KR20200128096A - 소분자 핵 수용체 조절제의 아미드 전구약물 - Google Patents

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토마스 에스 스캔런
스카일러 제이 페라라
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오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티
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Abstract

중추 신경계 장애에 유용한 약제학적 활성 제제의 신규한 아미드 전구약물 형태가 본원에서 제공된다.

Description

소분자 핵 수용체 조절제의 아미드 전구약물
본 발명은 완전한 혈뇌 장벽 통과에 대한 향상된 능력을 가진 중추 신경계 약물의 신규한 아미드 전구약물 형태에 관한 것이다.
핵 수용체 조절제는 스테로이드 호르몬을 위한 수용체를 포함하고, 친유성 비타민, 스테롤, 및 담즙 산은 미국 식품의약국에 의해 승인된 신규한 약물의 10 내지 15%를 포괄하는, 치료적 관심이 대단한 치료제의 중요한 부류용 표적이다. 가장 유의미한 관심 영역은 알츠하이머병, 파킨슨병, 탈수초화 장애, 및 교모세포종을 포함하는 중추 신경계 장애이다.
핵 수용체 조절제가 강력한 치료적 효과를 나타내는 반면, 다수가 주변에서 수용체 참여로부터 유해한 효과를 또한 특색으로 한다. 혈뇌 장벽 통과 능력을 가진 치료적 화합물에 대한 요구가 남아 있다.
중추 신경계(CNS) 장애의 치료에서 유용한 약제학적 활성 화합물의 신규한 아미드 전구약물이 본원에서 제공된다.
대부분의 핵 수용체 리간드는 원하는 수용체와의 표적 참여를 위한 작용기를 가진 무극성 소분자이다. 흔한 작용기는 카복실산이고, 이는 생리적 pH에서, 카복실레이트, 및 (포스페이트와 함께) 카복실레이트들이 가장 강력한 수소 결합 억셉터이고 그들의 지속적 음전하가 수용체와 강한 정전 상호작용을 형성함에 따라 탈양성자화된다. 하지만, 그들의 지속적인 음전하는 장벽의 표면에서 전하 반발로 인한 혈뇌 장벽 교차에 대하여 심각한 책임이 있다. 다른 한편으로는, 가장 최근의 강력한 조절제는 장벽을 통한 통과를 허용하는 다른 작용기로의 카복실레이트의 등배전자 대체를 갖지만, 이들은 바디 전체에 걸쳐서 같은 효력을 갖고, 주변에서 특이적 역효과로 인해 임상에서 실패한다.
특히 뇌를 비롯한 CNS에 활성 제제를 전달할 수 있는 활성 약제학적 제제의 아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
도 1은 활성 약제학적 제제로 전환하기 전에 혈뇌 장벽을 성공적으로 통과하는 강력한 핵 수용체 조절 화합물의 아미드 전구약물 형태를 묘사한다.
도 2A 및 2B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 NH3 및 NMRA-2에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 3A 및 3B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 트리악(Triac) 및 NMRA-1에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 4A 및 4B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 GW3965 및 NMRA-3에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 5A 및 5B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 벡사로텐(Bexarotene) 및 NMRA-4에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 6A 및 6B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 GW7604 및 NMRA-5에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 7A 및 7B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 GW501516 및 NMRA-6에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 8A 및 8B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 테사글리아자르(Tesagliazar) 및 NMRA-7에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 9A 및 9B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 베자피브레이트(Bezafibrate) 및 NMRA-8에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 10A 및 10B는 마우스 뇌 및 혈청에서 투여후 확인된 타자로텐산(Tazarotenic Acid) 및 NMRA-10에 대하여 개별 뇌(A) 및 혈청(B) AUC 비교를 나타낸다.
도 11A 및 11B는 3개의 약물 및 그들의 상응하는 메틸 아미드 전구약물의 뇌 AUC(A) 및 뇌/혈청 비(B)를 묘사한다.
도 12는 NH-3 전구약물이 FAAH 효소에 대한 기질이라는 생체내 검증을 묘사한다.
도 13은 시험된 화합물에 대하여 뇌 AUC 값의 비교를 묘사한다.
도 14는 시험된 화합물에 대하여 혈청 AUC 값의 비교를 묘사한다.
도 15는 시험된 화합물에 대하여 뇌/혈청 AUC 비를 나타낸다.
도 16은 시험된 화합물 및 조합에 대하여 FAAH 억제의 비교를 제공한다.
구현예는 하기 구조를 갖는 트리악, 트리아카나(Triacana) 및 2-(4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)아세트산으로도 알려진 티라트리콜(Tiratricol)의 아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이 그룹에서 아미드의 예는 본원에서 NRMA-1로도 지칭되는 하기 구조의 2-(4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-N-메틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
상기 화학식 (I) 및 (II)의 아미드 전구약물은 운동 신경 결함, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상, 탈수초성 질환, 및 척수증을 비롯한 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 유용하다. 각각의 개별 방법은 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예는 하기 구조를 가지며 NH-3(수용체 길항제) 및 2-(4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((4-니트로페닐)에티닐)벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세트산으로도 알려져 있는 NH-3의 아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이 그룹에서 아미드의 예는 본원에서 NRMA-2로도 지칭되는 하기 구조의 2-(4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((4-니트로페닐)에티닐)벤질)-3,5-디메틸페녹시)-N-메틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00004
상기 화학식 (III) 및 (IV)의 아미드 전구약물은 운동 신경 결함, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상, 탈수초성 질환, 및 척수증을 비롯한 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 유용하다. 각각의 개별 방법은 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예는, 하기 구조를 가지며 KB2115 및 3-((3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필페녹시)페닐)아미노)-3-옥소프로판산으로도 알려진 에프로티롬(Eprotirome)의 아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
상기 그룹에서 아미드의 예는 하기 구조의 N1-(3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필페녹시)페닐)-N3-메틸말론아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00006
.
상기 화학식 (V) 및 (VI)의 아미드 전구약물은 운동 신경 결함, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상, 탈수초성 질환(다발성 경화증 포함), 및 척수증을 비롯한 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 유용하다. 각각의 개별 방법은 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 구현예는 하기 구조를 갖는 벡사로텐의 아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00007
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이들 화합물의 특정 예는 본원에서 NRMA-4로도 지칭되는 하기 구조의 N-메틸-4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)비닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00008
.
상기 화학식 (VII) 및 (VIII)의 아미드 전구약물은 운동 신경 결함, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상, 탈수초성 질환, 및 척수증을 포함하는, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 유용하다. 각각의 개별 방법은 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 구현예는 하기 구조를 가지며 (E)-3-(4-((E)-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산으로도 알려진 GW7064의 아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00009
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이 그룹으로부터 화합물의 예는 본원에서 NRMA-5로도 지칭되는 하기 구조의 (E)-3-(4-((E)-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00010
.
상기 화학식 (IX) 및 (X)의 아미드 전구약물은 뇌를 비롯한 중추 신경계에서 전이성 유방암의 치료 방법에서 유용하다. 각각의 개별 방법은 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 구현예는 하기 구조를 가지며 GW3965A 및 2-(3-(3-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)(2,2-디페닐에틸)아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸아세트아미드로도 알려진 GW3965의 아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00011
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이 그룹의 화합물의 예는 본원에서 NMRA-3으로도 지칭되는 하기 구조의 2-(3-(3-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)(2,2-디페닐에틸)아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00012
.
상기 화학식 (XI) 및 (XII)의 아미드 전구약물은 파킨슨병, 헌팅턴병, 연령 관련 황반 변성(AMD), 그리고 루이체 치매(DLB)를 포함하는 치매, 시누클레인병증, 운동이상증(운동완서, 운동불능 및 긴장이상 포함), 알츠하이머병(AD), 샤이-드레이가 증후군을 포함하는 다계통 위축증(MSA), 순수 자율신경 부전(PAF), 또는 피크병(PiD)을 비롯한 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 유용하다. 각각의 개별 방법은 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
하기의 것들을 포함하는 PPAR 조절제의 아미드 전구약물이 또한 유용하다.
일 구현예에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 테사글리타자르(Tesaglitazar)의 유사체; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00013
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이 그룹의 예는 본원에서 NMRA-7로도 지칭되는 하기 구조의 화합물 (S)-4-(2-(4-(2-에톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)에틸)페닐 메탄설포네이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00014
.
추가적인 구현예는 하기 구조를 가지며 GW1516 및 2-(2-메틸-4-(((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)티오)페녹시)아세트산으로도 알려진 GW501516의 아미드 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00015
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이 그룹의 화합물의 예는 본원에서 NRMA-6으로도 지칭되는 하기 구조의 N-메틸-2-(2-메틸-4-(((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)티오)페녹시)아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00016
.
더욱 또 다른 구현예에서 화합물은 하기 구조를 갖는 BM 15075, 베피잘(Befizal), 벤조피브레이트(Benzofibrate), 및 2-[4-[2-[(4-클로로벤조일)아미노]에틸]페녹시]-2-메틸-프로판산으로도 알려진 베자피브레이트의 유사체; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00017
식중 R1은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
이 그룹으로부터 아미드 전구약물의 예는 본원에서 NMRA-8로도 지칭되는 하기 구조의 4-클로로-N-(4-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)옥시)페네틸)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00018
.
상기 화학식 (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), 및 (XVIII)의 아미드 전구약물은 알츠하이머병 및 파킨슨병, 운동 신경 결함을 포함하는 피크병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 손상, 탈수초성 질환, 척수증, 및 교모세포종을 포함하는 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 유용하다. 각각의 개별 방법은 필요로 하는 대상체에게 화학식 (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), 및 (XVIII)의 그룹의 것들로부터 선택된 약제학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
각각의 상기 구현예에서, 화합물은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자의 알킬 기를 가리키는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬을 포함하는 R1로서 정의된다. 이것은 선형 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 기뿐만 아니라 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 분지형 알킬 사슬을 포함하는 것으로 이해된다. 상기 각각의 구현예 내 별도의 구현예에서는 R1이 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬인 것으로 도시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 각각의 구현예내 또 다른 별도의 구현예에서는 R1이 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것으로 도시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
약제학적 유효량의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 상기 각각의 화합물 그룹 및 개별 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 별도의 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
의약의 제조에서, 임의의 화학식 (I) 내지 (XVIII)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다.
합성식
Figure pct00019
전구약물 N-메틸 아미드의 모듈식 합성이 개발되었다. 카보닐디이미다졸(CDI)를 이용한 모체 약물 카복실산의 활성화 이어서 THF내 과잉 메틸아민의 첨가는 중간-내지-양호 수율로 N-메틸 아미드 전구약물을 제공한다. 이 방법의 이점은 비싼 모체 약물 출발 물질보다는 이들의 아미드 커플링용 온건한 조건에 관련하고, 이는 전형적으로 아미드 생성물 및 출발 물질뿐인 생성물 혼합물을 생성한다.
모체 약물(Parent drug) 약어
모든 모체 약물은 우리 실험실에서 합성된 NH-3을 예외로 상업적 공급원으로부터 구매되었다.1
(티라트리콜 및 트리아카나로도 알려진) 트리악 = 2-(4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)아세트산:
Figure pct00020
.
NH-3 = 2-(4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((4-니트로페닐)에티닐)벤질)-3,5-디메틸페녹시)아세트산:
Figure pct00021
.
GW3965 = 2-(3-(3-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)(2,2-디페닐에틸)아미노)프로폭시)페닐)아세트산:
Figure pct00022
.
벡사로텐 = 4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)비닐)벤조산:
Figure pct00023
.
GW7604 = (E)-3-(4-((E)-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산:
Figure pct00024
.
GW501516 = 2-(2-메틸-4-(((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)티오)페녹시)아세트산:
Figure pct00025
.
테사글리타자르 = (S)-2-에톡시-3-(4-(4-((메틸설포닐)옥시)페네톡시)페닐)프로판산:
Figure pct00026
.
베자피브레이트 = 2-(4-(2-(4-클로로벤즈아미도)에틸)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00027
.
F3메틸AA = 2-(3-클로로-4-((3-((7-프로필-3-(트리플루오로메틸)벤조[d]이속사졸-6-일)옥시)프로필)티오)페닐)아세트산:
Figure pct00028
.
타자로텐산 = 6-((4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산:
Figure pct00029
.
1) Placzek, A. T., 및 Scanlan, T. S. (2015) 갑상선 호르몬 유사체: d6-소베티롬, 3H-소베티롬, 및 길항제 NH-3에 대한 신규한 합성 경로. Tetrahedron 71, 5946-5951.
실험
일반 합성 절차:
35 mg(1당량)의 모체 약물 카복실산은 카보닐디이미다졸(CDI, 1.2당량), 교반 바, 및 3mL의 건조 THF를 함유하는 두꺼운-벽이 있는 튜브에 배치되었다. 튜브는 밀봉되었고, 진공 하에 배치되었고, 그 다음 아르곤으로 3회 재충전되었다. 아르곤 하에 있는 동안, 혼합물은 50℃에서 2시간 동안 가열된 다음 실온으로 냉각되었다. 3개 추가의 진공/아르곤 재충전은 수행되었고 이어서 주사기로 과잉 메틸아민(~10 당량, THF내 2M)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었고, 그 다음 ~14시간 동안 50℃로 가열되었다. 냉각 시, 생성물 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되었고 1N HCl 및 염수로 세정되었다. 모든 유기 층은 조합되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 증발 건조되어 출발 물질 및 생성물만을 전형적으로 함유하는 미정제 생성물 혼합물을 제공하였다. 생성물은 일반적으로 제1 밴드로서 DCM내 1-10% MeOH가 있는 실리카상에 분리되었다.
Figure pct00030
NRMA-1
2-(4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-N-메틸아세트아미드
35 mg 트리악(0.056 mmol)은 30.45 mg(0.048 mmol, 87%) 생성물을 황백색 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C15H13I3N1O3 + 예상치 635.8024, 실측치 635.8049.
Figure pct00031
NRMA-2
2-(4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((4-니트로페닐)에티닐)벤질)-3,5-디메틸페녹시)-N-메틸아세트아미드
35 mg NH-3(0.074 mmol)은 18.7 mg(0.038 mmol, 52%) 생성물을 황색 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.29 (칠중항, 1H), 2.94 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C29H31N2O5 + 예상치 487.2227, 실측치 487.2225.
Figure pct00032
NRMA-3
2-(3-(3-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)(2,2-디페닐에틸)아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸아세트아미드
35 mg GW3965(0.06 mmol)은 13.6 mg(0.023 mmol, 38%) 생성물을 무색 잔류물로서 산출하였다. 주석: 워크업 동안, 미정제 반응 혼합물은 0.5M NaOH(aq)로 세정되었고 칼럼에서 분리되어 전하 중성 종을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.29 (m, 12H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 1.88 (오중항, 2H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C34H35ClF3N2O2 + 예상치 595.2339, 실측치 595.2332.
Figure pct00033
NRMA-4
N-메틸-4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)비닐)벤즈아미드
35 mg 벡사로텐(0.1 mmol)은 29.3 mg(0.081 mmol) 생성물을 백색 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.01 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.69 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C25H32N1O1 + 예상치 362.2478, 실측치 362.2486.
Figure pct00034
NRMA-5
(E)-3-(4-((E)-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드
35 mg GW7604(0.094 mmol)은 8.3 mg(0.021 mmol, 23%) 생성물을 황색을 띤 잔류물로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.20-7.07 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.96 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 2.52 (q, 2H), 0.95 (t, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C26H26N1O2 + 예상치 384.1958, 실측치 384.1958.
Figure pct00035
NRMA-6
N-메틸-2-(2-메틸-4-(((4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)티오)페녹시)아세트아미드
35 mg GW501516(0.077 mmol)은 27.7 mg(0.059 mmol, 77%) 생성물을 회백색 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.94 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C22H22F3N2O2S2 + 예상치 467.1069, 실측치 467.1067.
Figure pct00036
NRMA-7
(S)-4-(2-(4-(2-에톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)페녹시)에틸)페닐 메탄설포네이트
35 mg 테사글리타자르(0.086 mmol)은 15.6 mg(0.037 mmol, 43%) 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.15 (t, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C21H28N1O6S1 + 예상치 422.1632, 실측치 422.1638.
Figure pct00037
NRMA-8
4-클로로-N-(4-((2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)옥시)페네틸)벤즈아미드
35 mg 베자피브레이트(0.097 mmol)은 29.8 mg(0.079 mmol, 82%) 생성물을 백색 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.67 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C20H24ClN2O3 + 예상치 375.1470, 실측치 375.1472.
Figure pct00038
NRMA-9
2-(3-클로로-4-((3-((7-프로필-3-(트리플루오로메틸)벤조[d]이속사졸-6-일)옥시)프로필)티오)페닐)-N-메틸아세트아미드
35 mg F3메틸AA(0.072 mmol)은 11.2 mg(0.022 mmol, 31%) 생성물을 백색 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (m, J = 3.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.24 (오중항, 2H), 1.72 (육중항, J = 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C23H25ClF3N2O3S1 + 예상치 501.1221, 실측치 501.1218.
Figure pct00039
NRMA-10
6-((4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐)-N-메틸니코틴아미드
35 mg 타자로텐산(0.11 mmol)은 29.2 mg(0.087 mmol, 79%) 생성물을 황색 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C20H21N2O1S1 + 예상치 337.1369, 실측치 337.1374.
정의
용어 "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은, 그와 같은 치료가 필요한 대상체(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)에게 투여된 경우, 아래 정의된 바와 같이, 치료를 유효화하는데 충분한 양을 지칭한다. 치료적 또는 약제학적 유효량은 치료되고 있는 대상체 및 질환 병태, 대상체의 중량 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여의 방식 등에 따라 다양할 것이고, 이는 당업계의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 기재된 화합물의 "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량" 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정은 의도된 생리적 표적의 발현 또는 활성을 조절하는데, 그리고 그것에 의해 징후를 앓고 있는 대상체(예를 들면, 인간)를 치료하는데 충분하거나, 징후의 실재 증상을 완화 또는 경감시키는데 충분한 양이다. 예를 들어, 치료적 또는 약제학적 유효량은 의도된 생리적 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 병태의 증상을 감소시키는데 충분한 양일 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 원하는 결과 수득을 위한 접근법이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하나 이상의 하기를 포함할 수 있다: (i) 질환 또는 병태의 억제 (예를 들면, 질환 또는 병태에서 비롯하는 하나 이상의 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 병태의 정도의 감소); (ii) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상 발달의 둔화 또는 저지(예를 들면, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태 악화 또는 진전의 예방 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태 확대(예를 들면, 전이)의 예방 또는 지연); 및/또는 (iii) 질환의 완화, 즉, 임상 증상 퇴행의 야기(예를 들면, 질환 상태의 개선, 질환 또는 병태의 부분적 또는 종합적 차도의 제공, 또 다른 약물 효과의 향상, 질환 진전의 지연, 삶의 질의 증가, 및/또는 지속적 생존).
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 무기 산을 가진 염 및 유기 산을 가진 염을 포함한다. 염의 예는 하이드로클로라이드, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로마이드, 설페이트, 설피네이트, 니트레이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤젠수플로네이트(베실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-히드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 및 알카노에이트(예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH(식중 n은 0 내지 4임))를 포함할 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기이면, 부가 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염 제조를 위한 종래의 절차에 따라, 적합한 유기 용매에서 유리 염기를 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다. 당업계의 숙련가는 비독성 약제학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 객체이었거나 객체일 동물, 예컨대 포유동물을 지칭한다. 본원에서 기재된 방법은 인간 요법 및 수의과 적용 둘 모두에서 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이고; 일부 구현예에서 대상체는 인간이고; 일부 구현예에서 대상체는 고양이 및 개로부터 선택된다. "필요로 하는 대상체" 또는 "필요로 하는 인간"은 특정 치료; 예를 들어, 본원에서 기재된 화합물, 또는 본원에서 기재된 바와 같이, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정을 이용한 치료로부터 유익할 질환 또는 병태를 가질 수 있거나 갖는 것으로 의심되는, 대상체, 예컨대 인간을 지칭한다. 이것은 그와 같은 질환 또는 병태의 위험에 처하거나 상기에 취약한 것으로 결정될 수 있는 대상체를 포함하여, 이로써 치료는 질환 또는 병태가 발생되는 것을 방지할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 비제한적으로, 임의의 및 모든 담체, 용매, 분산매, 코팅물, 항균 및 항진균 제제, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비히클이다. 약제학적 활성 서브스턴스용 제제 및 그와 같은 매체는 종래 기술에서 널리 공지된다. 임의의 종래의 매체 또는 제제가 활성 성분과 양립불가능한 것을 제외하고, 치료적 조성물에서 그것의 용도는 고려된다. 보충의 활성 성분은 조성물에 또한 편입될 수 있다.
용어 "담체"는 화합물이 이와 함께 투여되는 비제한적으로 희석제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 등을 포함하는 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 담체는 일반적으로 본원에서 그리고 또한 E. W. Martin 저 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재된다. 담체의 예는 비제한적으로, 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴록사머(poloxamer) 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀션을 포함한다. 하지만, 약제학적 조성물용으로 선택된 담체, 및 조성물에서 그와 같은 담체의 양이 제형화(예를 들면, 건조 과립화 제형화, 고체 분산물 제형화)의 방법에 따라 다양할 수 있음이 이해되어야 한다.
약제학적 조성물 및 투여
본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정은 약제학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여된다. 본 개시내용은 따라서, 활성 성분으로서, 하나 이상의 기재된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 약제학적으로 허용가능한 공-결정 또는 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클, 예컨대 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한, 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는, 희석제, 투과 향상제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 치료적 제제와 조합으로 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 기술분야에서 널리 공지된 방식으로 제조된다(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.를 참고한다)
약제학적 조성물은, 직장, 볼, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주입으로, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 함침된 또는 코팅된 디바이스 예컨대 스텐트, 예를 들어, 또는 동맥-삽입된 원통형 폴리머를 통해를 포함하는, 예를 들어 참고로 편입된 그들 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 임의의 투여 방식으로 단일 또는 다중 용량 어느 한쪽으로 투여될 수 있다.
하나의 투여 방식은 비경구, 특히 주입에 의한 것이다. 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정이 주입에 의한 투여용으로 편입될 수 있는 형태는 참께 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클이 있는 수성 또는 오일 서스펜션, 또는 에멀션을 포함한다. 염수내 수용액은 또한 종래에 주입용으로 사용될 수 있다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등(및 이의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일은 또한 이용될 수 있다. 적절한 유체성은, 예를 들어, 코팅물, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 제제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 초래될 수 있다.
멸균 주입가능 용액은, 요구된 경우, 상기 열거된 바와 같이, 다양한 다른 성분이 있는 적절한 용매에서 필요한 양으로 본 개시내용에 따라 화합물의 편입, 이어서 여과된 멸균으로 제조된다. 일반적으로, 분산물은 염기성 분산매를 함유하는 멸균 비히클 속에 다양한 멸균된 활성 성분 그리고 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 편입시킴으로써 제조된다. 멸균 주입가능 용액의 제조용 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분 더하기 활성 성분의 분말을 산출하는 진공-건조 및 냉동-건조 기술이다. 일부 구현예에서, 비경구 투여용으로, 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정의 치료적 유효량, 예를 들면, 0.1 내지 1000 mg을 함유하는 멸균 주입가능 용액은 제조된다. 하지만, 실제로 투여된 화합물의 양이 일반적으로, 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 그것의 상대 활성, 개별 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 대상체의 증상의 중증도, 등을 포함하는, 관련된 상황의 면에서, 의사에 의해 결정될 것이 이해될 것이다.
경구 투여는 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정의 또 다른 투여 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제, 또는 기타 등등을 통해서일 수 있다. 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정을 포함하는 약제학적 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 부형제로 희석되고/거나 캡슐, 샤세트, 종이 또는 다른 컨테이너의 형태일 수 있는 그와 같은 담체 내에서 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매체로서 작용할 수 있는, (상기와 같이) 고체, 반-고체, 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, (고체로서 또는 액체 배지에서) 에어로졸, 예를 들어, 활성 화합물의 최대 10중량%를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주입가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
경구 제형에서 적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 하기를 추가로 포함할 수 있다: 윤활 제제 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤 제제; 유화 및 현탁화 제제; 보존 제제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제 제제; 및 풍미 제제.
본원에서 기재된 바와 같이 약제학적 조성물은 종래 기술에서 공지된 절차를 이용함으로써 대상체에게 투여후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여용 조절 방출 약물 전달 시스템은 폴리머-코팅된 저장소 또는 약물-폴리머 매트릭스 제형을 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 조절 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에서 주어진다. 본 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 전달 장치(패치)를 이용한다. 그와 같은 경피 패치는 제어된 양으로 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달용 경피 패치의 작제 및 사용은 종래 기술에서 널리 공지된다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139. 그와 같은 패치는 약제학적 제제의 연속적, 맥동성, 또는 요구시 전달용으로 작제될 수 있다.
일부 구현예에서, 비경구 투여에 대하여 각각의 투약량 단위는 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정의 0.1 mg 내지 1 g, 0.1 mg 내지 700 mg, 또는 0.1 mg 내지 100 mg을 함유한다.
그러나, 본원에서 기재된 바와 같이 임의의 투약량 단위에 대하여 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 그것의 상대 활성, 개별 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황의 견지에서 의사에 의해 일반적으로 결정될 것임이 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위하여 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정의 동종 혼합물을 함유하는 고체 사전제형화 조성물을 형성한다. 동종으로서 이들 사전제형화 조성물을 지칭하는 경우, 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산되어 이로써 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투약 형태 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있다는 것이 의미된다.
본원에서 기재된 바와 같이 정제 또는 알약은 장기적인 작용의 이점을 주는 투약 형태를 제공하도록 또는 위의 산 상태로부터 보호하도록 코팅 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약량 및 외부 투약량 구성요소를 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에서 외피의 형태이다. 2개의 성분은 위에서 붕괴를 저항하는 그리고 내부 성분이 십이지장에 온전하게 통과하도록 하거나 방출에서 지연되도록 하는 작용을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 그와 같은 장용 층 또는 코팅물에 사용될 수 있고, 그와 같은 물질은 수많은 폴리머 산 그리고 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 폴리머 산의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물내 용액 및 현탁액, 그리고 분말을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정을 포함하는 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게 약제학적으로 허용가능한 용매내 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 분무 장치는 페이스마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
제조 물품 및 키트
본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정을 포함하는(예를 들어, 제형 및 단위 투약량을 포함하는) 조성물은 제조될 수 있고 적절한 컨테이너에 배치될 수 있고, 표시 병태의 치료를 위하여 표지화될 수 있다. 따라서, 제조 물품, 예컨대 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정의 단위 투약 형태, 및 화합물의 사용 지침을 함유하는 표지를 포함하는 컨테이너가 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 제조 물품은 화학식 I의 화합물의 단위 투약 형태, 또는 이의약제학적으로 허용가능한 염 또는 공-결정, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 컨테이너이다. 제조 물품은, 본 개시내용에서 제공된 약제학적 조성물을 함유하는 병, 바이알, 앰풀, 단일-용도 일회용 도포기 등일 수 있다. 컨테이너는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고 일 양태에서 또한 암 또는 염증성 병태의 치료에서 사용상의 주의사항을 표시하는 컨테이너 상에 또는 이와 회합된 표지가 들어있다. 활성 성분이 화학적 및 물리적 안정성을 개선할 수 있는 임의의 물질, 예컨대 알루미늄 포일 백에서 포장될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 일부 구현예에서, 표지상에 표시된 질환 또는 병태는 예를 들어 암의 치료를 포함할 수 있다.
본 개시내용에서 제공된 임의의 약제학적 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 제조 물품에서 사용하기 위하여 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 제조 물품에서 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 공-결정, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물을 각각 포함하는, 개별 키트가 또한 제공된다. 키트는 필요로 하는 대상체(예를 들면, 인간)에서 질환 또는 병태의 치료에서 화합물의 표지 및/또는 사용 지침을 포함할 수 있다.
샘플 수집 및 가공
동물 연구
실험 프로토콜은 실험실 동물의 케어 및 사용을 위한 미국 국립보건원 가이드(National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)을 준수하였고 오레곤 건강 및 과학 대학 기관의 동물 케어 및 사용 위원회(Oregon Health & Science University Institutional Animal Care & Use Committee)에 의해 승인되었다. 8 내지 10 주령인 야생형 숫컷 C57Bl/6 마우스는 음식 및 물에 선택적으로 접근하는 12시간 명-암 사이클이 있는 공조실에서 하우징되었다. 마우스는 9.14 μmol/kg으로 모체 약물 또는 전구약물을 사용하여 복강내로(i.p.) 1회 주입되었다. 안락사는 하기 시점: 0.5시간, 2시간, 및 6시간(달리 언급된 경우 제외)에서 시점당 3마리 마우스에 수행되었고 조직 및 혈액은 수확되었다. 조직은 즉시 냉동되었고 혈액은 최소 30 분 동안 빙상에 유지되었고 그 다음 15 분 동안 7500×g로 스핀 다운되었다. 혈청(100 μL)이 수집되었고 샘플이 가공된 때까지 -80 ℃에서 조직과 함께 보관되었다.
혈청 가공
혈청 샘플은 실온으로 가온되었고 10 μL의 2.99 μM 내부 표준(d 6-소베티롬)은 이들에 첨가되었다. 아세토니트릴(500 μL)는 첨가되었고 샘플은 20 초 동안 와동되었다. 샘플은 그 다음 4℃에서 15분 동안 10,000g로 원심분리되었다. 다음으로, 상위 상청액의 90%는 유리 시험관으로 이전되었고 45℃에서 1.5시간 동안 스피드백(speedvac)을 사용하여 농축되었다. 건조된 샘플은 그 다음 ACN내 400 μL의 10% DMF에 용해되었고 20초 동안 와동되었다. 수득한 혼합물은 에펜도르프로 이전되었고 15분 동안 10,000g로 원심분리되었다. 상청액은 0.22 μm 원심 필터로 여과되었고 LC-MS/MS 분석을 위하여 제출되었다. 표준 곡선은 비히클(DMSO)만으로 주입된 8 내지 10 주령 마우스로부터 100 μL의 혈청을 이용하여 만들어졌다. 가공은 필터링 후 샘플이 7개의 바이알 중으로 분할되는 것을 제외하고 정확히 동일하게 수행되었다. 7개의 바이알 중 6개에 모체 약물이 첨가되어 (0.1 pg/μL, 0.5 pg/μL, 1 pg/μL, 10 pg/μL, 100 pg/μL, 및 500 pg/μL)의 매트릭스로 최종 농도를 만들었다.
뇌 가공
뇌 샘플은 실온으로 가온되었고 3개의 GoldSpec 1/8 크롬 강철 볼을 함유하는 사전칭량된 균질기 튜브(Applied Industrial Technologies)로 옮겨졌다. 수득한 튜브는 칭량되었고 그 다음 1 mL의 H2O는 첨가되었고, 이어서 10 μL의 2.99 μM 내부 표준(d 6-소베티롬)이 첨가되었다. 튜브는 30초 동안 비드 버그(Bead Bug)로 균질화되었고 그 다음 3 mL의 ACN을 함유하는 팔콘 튜브로 이전되었다. ACN(1 mL)은 균질기 튜브를 세정하는데 사용되었고 용액은 팔콘 튜브에 역으로 옮겨졌다. 샘플은 그 다음 45℃에서 4시간 동안 스피드백을 사용하여 유리관에서 샘플이 농축된 것을 제외하고 혈청 가공을 위한 동일한 방법을 사용하여 가공되었다.
FAAH 억제 연구
3마리 마우스의 2개 코호트는 9.14 μmol/kg으로 전구약물을 사용하여 복강내로(i.p.) 1회 주입되었다. 하나의 코호트는 전구약물 투여에 1시간 앞서 FAAH 억제제 PF-3845의 1 mg/kg 용량으로 주입되었다. 안락사는 전구약물을 사용하여 주입 1시간 후 각각의 코호트에서 수행되었고 조직 및 혈액은 수확되었다. 조직은 즉시 냉동되었고 혈액은 최소 30분 동안 빙상에서 유지되었고 그 다음 15분 동안 7500×g로 스핀 다운되었다. 혈청(100 μL)은 수집되었고 샘플이 가공된 때까지 -80 ℃에서 조직과 함께 보관되었다. 샘플은 상기 기재된 바와 같이 가공되었다.
모체 약물 및 전구약물에 대한 LC-MS/MS 분석
모든 모체 약물 및 d6-소베티롬 내부 표준은 음성 방식으로 전기분무 이온화(ESI)가 있는 QTRAP 4000 하이브리드/삼중 사중극자 선형 이온 트랩 질량 분광분석기(Applied biosystems)를 사용하여 분석되었다. 질량 분광분석기는 Shimadzu(Columbia, MD) SIL-20AC XR 오토- 샘플러 이어서 2개의 LC-20AD XR LC 펌프에 접속되었고 Applied Biosystems/SCIEX QTRAP 4000 기구(Foster City, CA)에서 분석되었다. 기구는 하기 설정으로 작동되었다: 공급원 전압 -4500 kV, GS1 50, GS2 60, CUR 15, TEM 650, 및 CAD MEDIUM. 계획된 다중-반응-모니터링(MRM) 전이는 전구체 이온 m/z 및 그들의 상응하는 진단 생성물 이온에 기초한다. 화합물은 개별적으로 주입되었고 기구 파라미터는 각각의 MRM 전이에 대하여 최적화되었다. MRM 파라미터는 서포팅 서포팅(Supporting Supporting) 정보에서 나타난다. 구배 이동상은 0.5 mL/분의 유량으로 전달되었고 2개의 용매, A: 물에서 10 mM 암모늄 포르메이트 및 B: 90% 아세토니트릴, 10% 물내 10 mM 암모늄 포르메이트로 이루어졌다. Imtakt Scherzo SSC-18 50 x 2 mm 3 μm(prod# SS022)는 Imtakt Guard cartridge Scherzo SS-C18 5 × 2 mm 3 μm 전치칼럼(prod# GCSS0S)과 함께 사용되었고 40 ℃에서 유지되었고, 자동시료주입기는 30℃에서 유지되었다. 구배는 아래와 같았고, 8 분의 총 실행 시간 동안 B의 초기 농도는 10%이었고, 0.5분 동안 유지되었고, 이어서 4.5분 동안 98% B까지 증가되었고, 0.9분 동안 유지되었고, 0.1분 동안 10% B로 역으로 적하되었고, 2분 동안 10% B 유지되었다. 데이터는 SCIEX Analyst 1.6.2 소프트웨어(Framingham, MA, USA)를 사용하여 획득되었고 Multiquant 3.0.2를 사용하여 분석되었다.
통계
통계적 분석은 언급된 경우 또는 적절한 비히클 그룹과 개별 그룹을 비교하는 2-테일드 스튜던트(Student)　t　시험을 사용하여 수행되었다. 유의 수준은 하기 기호로 설명된 P　값을 사용하여 <0.05로 설정되었다: ns = 무의미, *P　≤0.05, **P　≤0.01, 및 ***P　≤0.001. 모든 데이터는 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 동물 그룹 수는 실험에 따라 적절한 경우 총 동물 수를 최소화하기 위해 이전의 작업에 의해 통보되었다. AUC 값은 계산되었고 데이터는 플롯팅되었고 GraphPad Prism 7을 사용하여 분석되었다.
도 16은 전구약물의 투여에 1시간 앞서 주어진 전구약물 또는 전반적인 FAAH 억제제 PF-3845가 있는 전구약물 중 어느 하나를 사용하여 투약된 마우스 코호트(n = 3)간 비교를 제공한다. 모든 경우에, FAAH 억제제의 부재 하에서 전구약물 투여는 1시간 용량후 시점에서 뇌에 더 많은 모체 약물을 전달한다. 대부분의 비교는 뇌에 모체 약물의 전달이 전구약물의 FAAH 절단을 통해 작동하는 것을 시사하는 동일-전구약물 코호트 사이 통계적인 차이를 산출한다.
Figure pct00040
표 2는 3개의 약물 및 그들의 상응하는 메틸 아미드 전구약물의 뇌 AUC, 혈청 AUC, 및 뇌/혈청 비를 묘사한다.
Figure pct00041
표 3은 NH3, NH-3 전구약물, 및 테사글리타자르의 뇌 AUC, 혈청 AUC, 및 뇌/혈청 비를 묘사한다.
Figure pct00042

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (I), 화학식 (III), 화학식 (V), 화학식 (VII), 화학식 (IX), 화학식 (XI), 화학식 (XIII), 화학식 (XV), 및 화학식 (XVII)의 군으로부터 선택된 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00043

    Figure pct00044

    식중 각각의 경우에서 R1은 독립적으로 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047
  3. 약제학적 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 제 2 항에서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의, 의약의 제조에서의 용도.
  6. 의약의 제조에서 사용된 화합물이 제 2 항에서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 군으로부터 선택되는, 제 3 항의 용도.
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