BR112020017934A2 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Abstract

são fornecidas neste documento novas formas de pró-drogas de amida de agentes farmaceuticamente ativos úteis para distúrbios do sistema nervoso central.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO”
[0001] A presente invenção refere-se a novas formas de pró-droga de amida de drogas do Sistema Nervoso Central com capacidade aumentada para completar a passagem da barreira hematoencefálica. Fundamentos da invenção
[0002] Os moduladores de receptores nucleares incluem receptores para hormônios esteroides, vitaminas lipofílicas, esteróis e ácidos biliares, e são alvos de uma importante classe de terapêuticas de grande interesse terapêutico, abrangendo 10-15% dos novos medicamentos aprovados pela U.S. Food and Drug Administration. Entre as áreas de interesse mais significativas estão os distúrbios do sistema nervoso central, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios de desmilenação e glioblastomas.
[0003] Embora os moduladores do receptor nuclear exibam efeitos terapêuticos potentes, muitos também apresentam efeitos deletérios do envolvimento do receptor na periferia. Permanece a necessidade de compostos terapêuticos com capacidade de passagem pela barreira hematoencefálica. Sumário da invenção
[0004] São fornecidas neste documento novas pró-drogas de amida de compostos farmaceuticamente ativos úteis no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC).
[0005] A maioria dos ligantes de receptor nuclear são pequenas moléculas não polares com grupos funcionais para engajamento do alvo com o receptor desejado. Um grupo funcional comum é o ácido carboxílico, que em pH fisiológico é desprotonado como o carboxilato, e os carboxilatos (junto com os fosfatos) são os aceitadores de ligações de hidrogênio mais fortes e sua carga negativa persistente forma fortes interações eletrostáticas com o receptor. No entanto, sua carga negativa persistente é um sério risco para cruzar a barreira hematoencefálica devido à repulsão de carga na superfície da barreira. Por outro lado, os moduladores potentes mais recentes possuem reposição isostérica do carboxilato por outros grupos funcionais que permitem a passagem pela barreira -
porém, são equipotentes em todo o corpo, e falham na clínica devido a efeitos adversos específicos na periferia.
[0006] São fornecidos neste documento derivados de amida de agentes farmacêuticos ativos, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, capazes de distribuir agentes ativos ao SNC, incluindo particularmente o cérebro. Breve descrição das figuras
[0007] A FIGURA 1 representa formas de pró-droga amida de compostos moduladores de receptores nucleares potentes que passam com sucesso pela barreira hematoencefálica antes da conversão em agente farmacêutico ativo.
[0008] As FIGURAS 2A e 2B representam comparações de AUC de cérebro (A) e soro (B) individuais para NH3 e NMRA-2 identificados após administração em cérebro e soro de camundongo.
[0009] As FIGURAS 3A e 3B representam as comparações de AUC de cérebro (A) e soro (B) individuais para Triac e NMRA-1 identificados após a administração em cérebro e soro de camundongo.
[0010] As FIGURAS 4A e 4B representam comparações de AUC de cérebro (A) e soro (B) individuais para GW3965 e NMRA-3 identificados após administração em cérebro e soro de camundongo.
[0011] As FIGURAS 5A e 5B representam as comparações de AUC de cérebro (A) e soro (B) individuais para Bexaroteno e NMRA-4 identificados após administração em cérebro e soro de camundongo.
[0012] As FIGURAS 6A e 6B representam as comparações de AUC de cérebro (A) e soro (B) individuais para GW7604 e NMRA-5 identificados após a administração em cérebro e soro de camundongo.
[0013] As FIGURAS 7A e 7B representam comparações individuais de AUC do cérebro (A) e soro (B) para GW501516 e NMRA-6 identificadas após administração em cérebro e soro de camundongo.
[0014] As FIGURAS 8A e 8B representam comparações individuais de AUC do cérebro (A) e soro (B) para Tesagliazar e NMRA-7 identificadas após administração em cérebro e soro de camundongo.
[0015] As FIGURAS 9A e 9B representam comparações individuais de AUC do cérebro (A) e soro (B) para Bezafibrato e NMRA-8 identificadas após administração em cérebro e soro de camundongo.
[0016] As FIGURAS 10A e 10B representam comparações individuais da AUC do cérebro (A) e do soro (B) para o ácido tazarotênico e o NMRA-10 identificados após administração em cérebro e soro de camundongo.
[0017] As FIGURAS 11A e 11B representam as AUCs do cérebro (A) e as razões Cérebro/Soro (B) de três drogas e sua pró-droga de metilamida correspondente.
[0018] A FIGURA 12 representa a validação in vivo de que a pró-droga NH-3 é um substrato para a enzima FAAH.
[0019] A FIGURA 13 representa a comparação dos valores de AUC do cérebro para os compostos testados.
[0020] A FIGURA 14 representa a comparação dos valores de AUC no soro para os compostos testados.
[0021] A FIGURA 15 representa as razões de AUC cérebro/soro para os compostos testados.
[0022] A FIGURA 16 fornece uma comparação da inibição de FAAH para compostos e combinações testadas. Descrição detalhada da invenção
[0023] Uma modalidade fornece análogos de amida de Tiratricol, também conhecido como Triac, Triacana e ácido 2-(4-(4-hidroxi-3-iodofenoxi)-3,5- diiodofenil) acético, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, tendo a estrutura: ; 1 em que R é um alquil C1-C4 linear ou ramificado.
[0024] Um exemplo das amidas neste grupo é 2-(4-(4-hidroxi-3-iodofenoxi)-3,5- diiodofenil)-N-metilacetamida, estrutura abaixo, também referida neste documento como NRMA-1, ou um farmaceuticamente sal aceitável respectivo.
.
[0025] As pró-drogas de amida de Fórmulas (I) e (II) acima são úteis em métodos de tratamento para distúrbios neurodegenerativos, incluindo defeitos do neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doenças desmielinizantes e mielopatias. Cada método individual compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0026] Uma modalidade fornece análogos de amida de NH-3, também conhecido como NH 3 (antagonista do receptor) e ácido 2-(4-(4-hidroxi-3-isopropil-5-((4- nitrofenil)etinil)benzil)-3,5-dimetilfenoxi) acético, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, tendo a estrutura:
em que R1 é um alquil C1-C4 linear ou ramificado.
[0027] Um exemplo de amidas neste grupo inclui 2-(4-(4-hidroxi-3-isopropil-5-((4- nitrofenil)etinil)benzil)-3,5-dimetilfenoxi)-N-metilacetamida, estrutura abaixo, também referido neste documento como NRMA-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
.
[0028] As pró-drogas de amida de Fórmulas (III) e (IV) acima são úteis em métodos de tratamento para distúrbios neurodegenerativos, incluindo defeitos do neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doenças desmielinizantes e mielopatias. Cada método individual compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0029] Outra modalidade fornece análogos de amida de Eprotiroma, também conhecido como KB2115 e ácido 3-((3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3- isopropilfenoxi)fenil)amino)-3-oxopropanoico, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, tendo a estrutura:
em que R1 é um alquil C1-C4 linear ou ramificado.
[0030] Um exemplo de amidas no grupo acima é N1-(3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3- isopropilfenoxi)fenil)-N3-metilmalonamida, estrutura abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo. Br
O
O O HO Br N N
H H (VI)
[0031] As pró-drogas de amida de Fórmulas (V) e (VI) acima são úteis em métodos de tratamento para distúrbios neurodegenerativos, incluindo defeitos do neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doenças desmielinizantes (incluindo Esclerose Múltipla) e mielopatias. Cada método individual compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0032] Uma modalidade adicional fornece análogos de amida de bexaroteno ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, com a estrutura:
; 1 em que R é um alquil C1-C4 linear ou ramificado.
[0033] Um exemplo específico desses compostos é N-metil-4-(1-(3,5,5,8,8- pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil)benzamida, estrutura abaixo, também referida neste documento como NRMA-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0034] As pró-drogas de amida de Fórmulas (VII) e (VIII) acima são úteis em métodos de tratamento para distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Alzheimer e doença de Parkinson, incluindo defeitos do neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doenças desmielinizantes e mielopatias. Cada método individual compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0035] Uma outra modalidade fornece análogos de amida de GW7064, também conhecidos como ácido (E)-3-(4-((E)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenil)acrílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, tendo a estrutura:
em que R1 é um alquil C1-C4 linear ou ramificado.
[0036] Um exemplo de um composto deste grupo é (E)-3-(4-((E)-1-(4-hidroxifenil)- 2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)-N-metilacrilamida, estrutura abaixo, também referido neste documento como NRMA-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0037] As pró-drogas de amida de Fórmulas (IX) e (X) acima são úteis em métodos de tratamento para câncer de mama metastático no sistema nervoso central, incluindo o cérebro. Cada método individual compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0038] Uma outra modalidade fornece análogos de amida de GW3965, também conhecido GW3965A e 2-(3-(3-((2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)(2,2-
difeniletil)amino)propoxi)fenil)-N-metilacetamida, ou um sal farmaceuticamente respectivo, tendo a estrutura: em que R1 é um alquil C1-C4 linear ou ramificado.
[0039] Um exemplo de compostos deste grupo é 2-(3-(3-((2-cloro-3- (trifluorometil)benzil)(2,2-difeniletil)amino)propoxi)fenil)-N-metilacetamida, estrutura abaixo, também referido neste documento como NMRA-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0040] As pró-drogas de amida de Fórmulas (XI) e (XII) acima são úteis em métodos de tratamento para distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Parkinson, doença de Huntington, degeneração macular relacionada à idade (AMD) e demências, incluindo demência com corpos de Lewy (DLB), sinucleinopatias, discinesia (incluindo bradicinesia, acinesia e distonia), doença de Alzheimer (DA), atrofia de múltiplos sistemas (MSA) incluindo síndrome de Shy-
Drager, insuficiência autonômica pura (PAF) ou doença de Pick (PiD). Cada método individual compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0041] Também úteis são pró-droga de amida de moduladores de PPAR, incluindo os abaixo.
[0042] Numa modalidade, os compostos são análogos de Tesaglitazar com a estrutura: em que R1 é um alquil C1-C4 linear ou ramificado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0043] Um exemplo deste grupo inclui o composto (S)-4-(2-(4-(2-etoxi-3- (metilamino)-3-oxopropil)fenoxi)etil)fenil metanossulfonato, estrutura abaixo, também referido neste documento como NMRA-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0044] Uma outra modalidade fornece análogos de amida de GW501516, também conhecido GW1516 e ácido 2-(2-metil-4-(((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5- il)metil)tio)fenoxi)acético, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, tendo a estrutura:
em que R1 é um alquil C1-C4 linear ou ramificado.
[0045] Um exemplo de compostos deste grupo é N-metil-2-(2-metil-4-(((4-metil-2- (4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)metil)tio)fenoxi)acetamida, estrutura abaixo, também referida neste documento como NRMA-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável resepectivo.
[0046] Em ainda outra modalidade, os compostos são análogos de Bezafibrato, também conhecido como BM 15075, Befizal, Benzofibrato e ácido 2-[4-[2-[(4- clorobenzoil)amino]etil]fenoxi]-2-metil-propanoico, tendo a estrutura: em que R1 é um alquil C1-C4 linear ou ramificado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0047] Um exemplo de uma pró-droga de amida deste grupo inclui 4-cloro-N-(4- ((2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)oxi)fenetil)benzamida, estrutura abaixo, também referida neste documento como NMRA-8, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável respectiva.
[0048] As pró-drogas de amida de Fórmulas (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), e (XVIII) acima são úteis em métodos de tratamento para distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Alzheimer e doença de Parkinson, Doença de Pick, incluindo defeitos do neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doenças desmielinizantes, mielopatias e glioblastomas. Cada método individual compreende a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado dentre aqueles do grupo de Fórmulas (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) e (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0049] Em cada uma das modalidades acima, os compostos são definidos como R1 compreendendo alquil C1-C4 linear ou ramificado, indicando um grupo alquil de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Entende-se que isso inclui grupos lineares de metil, etil, propil e butil, bem como cadeias alquil ramificadas de isopropil, isobutil, sec-butil e terc-butil. Uma modalidade separada dentro de cada uma das modalidades acima inclui os compostos descritos em que R1 é alquil C1-C3 linear ou ramificado, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo. Em outra modalidade separada dentro de cada uma das modalidades acima, compreende os compostos representados em que R1 é selecionado a partir de metil e etil, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0050] Também são fornecidas composições farmacêuticas separadas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de cada um dos grupos de compostos e compostos individuais acima das Fórmulas (I) a (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0051] Também é fornecida a utilização de um composto selecionado de qualquer uma das fórmulas (I) a (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, na preparação de um medicamento. Esquema Sintético 1) CDI THF seco, 50 ºC 2h 2) H2NMe 2M em THF temperatura ambiente → 50 ºC 16h
[0052] Foi desenvolvida uma síntese modular de pró-drogas de N-metilamidas. A ativação do ácido carboxílico da droga original com carbonildiimidazol (CDI) seguida pela adição de excesso de metilamina em THF fornece as pró-drogas de N-metilamida com rendimentos de moderados a bons. A vantagem deste método relaciona-se com as condições suaves para o acoplamento de amida destas matérias-prima de droga parental algo caras, que normalmente geram misturas de produtos que são apenas produto de amida e matéria-prima. Abreviações de drogas parentais
[0053] Todos os medicamentos foram adquiridos de fontes comerciais, com exceção do NH-3, que foi sintetizado em nosso laboratório.1
[0054] Triac (também conhecido como tiratricol e Triacana) = ácido 2-(4-(4-hidroxi- 3-iodofenoxi)-3,5-diiodofenil)acético
[0055] NH-3 = ácido 2-(4-(4-hidroxi-3-isopropil-5-((4-nitrofenil)etinil)benzil)-3,5- dimetilfenoxi)acético
[0056] GW3965 = ácido 2-(3-(3-((2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)(2,2- difeniletil)amino)propoxi)fenil)acético
F
F F Cl
N O OH O
[0057] Bexaroteno = ácido 4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)vinil)-benzoico
[0058] GW7604 = ácido (E)-3-(4-((E)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenil)acrílico
[0059] GW501516 = ácido 2-(2-metil-4-(((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5- il)metil)tio)fenoxi)acético
[0060] Tesaglitazar = ácido (S)-2-etoxi-3-(4-(4- ((metilsulfonil)oxi)fenetoxi)fenil)propanoico
[0061] Bezafibrato = ácido 2-(4-(2-(4-clorobenzamido)etil)fenoxi)-2- metilpropanoico
[0062] F3MetilAA = ácido 2-(3-cloro-4-((3-((7-propil-3- (trifluorometil)benzo[d]isoxazol-6-il)oxi)propil)tio)fenil) acético
[0063] Ácido tazarotênico = ácido 6-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)nicotínico 1) Placzek, A. T., e Scanlan, T. S. (2015) New synthetic routes to thyroid hormone analogs: d6-sobetirome, 3H-sobetirome, and the antagonist NH-3. Tetrahedron 71, 5946−5951. Experimentos Procedimento sintético geral:
[0064] 35 mg (1 equivalente) do ácido carboxílico da droga original foram colocados em um tubo de parede espessa contendo carbonildiimidazol (CDI, 1,2 equivalentes), uma barra de agitação e 3 mL de THF seco. O tubo foi vedado, colocado sob vácuo e então recarregado com argônio três vezes. Enquanto sob argônio, a mistura foi aquecida por 2 h a 50 °C, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Três recargas adicionais de vácuo/argônio foram realizadas seguidas pela adição de excesso de metilamina (~ 10 equivalentes, 2M em THF) por meio de seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois aquecida a 50 °C durante ~14 h. Após arrefecimento, a mistura do produto foi diluída com diclorometano e lavada com HCl 1 N e salmoura. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e evaporadas à secura para dar a mistura de produto bruto contendo tipicamente apenas a matéria-prima e o produto. O produto foi separado em sílica com 1-10% MeOH em DCM geralmente como a primeira banda.
NRMA-1 2-(4-(4-hidroxi-3-iodofenoxi)-3,5-diiodofenil)-N-metilacetamida
[0065] 35 mg de triac (0,056 mmol) renderam 30,45 mg (0,048 mmol, 87%) do produto como um pó esbranquiçado.
[0066] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 2,9, 1,1 Hz, 1H), 6,94 – 6,87 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,57 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C15H13I3N1O3 + requer 635,8024, encontraram-se 635,8049.
NRMA-2 2-(4-(4-hidroxi-3-isopropil-5-((4-nitrofenil)etinil)benzil)-3,5-dimetilfenoxi)-N- metilacetamida
[0067] 35 mg de NH-3 (0,074 mmol) renderam 18,7 mg (0,038 mmol, 52%) do produto como um pó amarelo.
[0068] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,29 (septeto, 1H), 2,94 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,26 (s, 6H), 1,26 (t, J = 6,1 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C29H31N2O5 + requer 487,2227, encontraram-se 487,2225.
NRMA-3 2-(3-(3-((2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)(2,2-difeniletil)amino)propoxi)fenil)-N- metilacetamida
[0069] 35 mg GW3965 (0,06 mmol) renderam 13,6 mg (0,023 mmol, 38%) do produto como um resíduo incolor. Nota: durante o processamento, a mistura de reação em bruto foi lavada com NaOH 0,5 M (aq) e separada na coluna para dar a espécie de carga neutra.
[0070] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,16-7,29 (m, 12H), 6,96 (t, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 – 6,64 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,16 (t, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,17 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 1,88 (penteto, 2H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C34H35ClF3N2O2 + requer 595,2339, encontraram-se 595,2332.
NRMA-4 N-metil-4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil)benzamida
[0071] 35 mg de bexaroteno (0,1 mmol) renderam 29,3 mg (0,081 mmol) do produto como um pó branco.
[0072] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,67 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,01 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,69 (s, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,27 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C25H32N1O1 + requer 362,2478, encontraram-se 362,2486.
NRMA-5 (E)-3-(4-((E)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)-N-metilacrilamida
[0073] 35 mg GW7604 (0,094 mmol) renderam 8,3 mg (0,021 mmol, 23%) do produto como um resíduo amarelado.
[0074] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,20-7,07 (m, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,96 (d, J = 19,8 Hz, 3H), 2,52 (q, 2H), 0,95 (t, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C26H26N1O2 + requer 384,1958, encontraram-se 384,1958.
NRMA-6 N-metil-2-(2-metil-4-(((4-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5- il)metil)tio)fenoxi)acetamida
[0075] 35 mg GW501516 (0,077 mmol) renderam 27,7 mg (0,059 mmol, 77%) do produto como um pó esbranquiçado.
[0076] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,94 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C22H22F3N2O2S2 + requer 467,1069, encontraram-se 467,1067.
NRMA-7
Metanossulfonato de (S)-4-(2-(4-(2-etoxi-3-(metilamino)-3- oxopropil)fenoxi)etil)fenil
[0077] 35 mg de Tesaglitazar (0,086 mmol) renderam 15,6 mg (0,037 mmol, 43%) do produto como um óleo amarelo.
[0078] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,79 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,15 (t, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C21H28N1O6S1 + requer 422,1632, encontraram-se 422,1638.
NRMA-8 4-cloro-N-(4-((2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)oxi)fenetil)benzamida
[0079] 35 mg de Bezafibrato (0,097 mmol) renderam 29,8 mg (0,079 mmol, 82%) do produto como um pó branco.
[0080] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,67 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,48 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C20H24ClN2O3 + requer 375,1470, encontraram-se 375,1472.
NRMA-9 2-(3-cloro-4-((3-((7-propil-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-6-il)oxi)propil)tio)fenil)- N-metilacetamida
[0081] 35 mg F3MetilAA (0,072 mmol) renderam 11,2 mg (0,022 mmol, 31%) do produto como um pó branco.
[0082] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (m, J = 3,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,24 (penteto, 2H), 1,72 (sexteto, J = 7,5 Hz, 2H), 0,98 (t, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C23H25ClF3N2O3S1 + requer 501,1221, encontraram-se 501,1218.
NRMA-10 6-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-N-metilnicotinamida
[0083] 35 mg de ácido tazarotênico (0,11 mmol) renderam 29,2 mg (0,087 mmol, 79%) do produto como um pó amarelo.
[0084] 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,95 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,64 – 7,54 (m, 2H), 7,31 – 7,21 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,10 – 3,02 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,00 – 1,92 (m, 2H), 1,34 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+1]+ C20H21N2O1S1 + requer 337,1369, encontraram-se 337,1374. Definições
[0085] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade que é suficiente para efetuar o tratamento, conforme definido abaixo, quando administrada a um sujeito (por exemplo, um mamífero, como um humano) em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz irá variar dependendo do sujeito e condição de doença a ser tratada, o peso e idade do sujeito, a gravidade da condição de doença, a forma de administração e semelhantes, que podem ser facilmente determinados por um daqueles versados na técnica. Por exemplo, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" de um composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, é uma quantidade suficiente para modular a expressão ou atividade do alvo fisiológico pretendido e, assim, tratar um sujeito (por exemplo, um ser humano) que sofre uma indicação, ou para melhorar ou aliviar os sintomas existentes da indicação. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir um sintoma de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade fisiológica pretendida.
[0086] "Tratamento" ou "tratar" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir um ou mais dos seguintes: (i) inibir a doença ou condição (por exemplo, diminuindo um ou mais sintomas resultantes da doença ou condição, e/ou diminuindo a medida da doença ou condição); (ii) retardar ou interromper o desenvolvimento de um ou mais sintomas clínicos associados à doença ou condição (por exemplo, estabilizar a doença ou condição, prevenir ou retardar o agravamento ou progressão da doença ou condição, e/ou prevenir ou retardar a propagação (por exemplo, metástase) da doença ou condição); e/ou (iii) aliviar a doença, isto é, causar a regressão dos sintomas clínicos (por exemplo, melhorando o estado de doença, proporcionando remissão parcial ou total da doença ou condição, aumentando o efeito de outra medicação, retardando a progressão da doença, aumentando a qualidade de vida e/ou prolongando a sobrevivência).
[0087] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos e sais com um ácido orgânico. Exemplos de sais podem incluir cloridrato, fosfato, difosfato, bromidrato, sulfato, sulfinato, nitrato, malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato (mesilato), benzenossuflonato (besilato), p-toluenossulfonato (tosilato), 2- hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato e alcanoato (como acetato, HOOC--(CH.sub.2).sub.n--COOH em que n é 0-4). Além disso, se os compostos descritos neste documento forem obtidos como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal ácido. Inversamente, se o produto é uma base livre, pode ser produzido um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, dissolvendo-se a base livre num solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos básicos. Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser utilizadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0088] O termo "sujeito", conforme usado neste documento, refere-se a um animal, normalmente um mamífero ou um humano, que será ou foi objeto de tratamento, observação e/ou experimento. Os métodos descritos neste documento podem ser úteis para a terapia humana e aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o sujeito é um mamífero; em algumas modalidades, o sujeito é humano; e em algumas modalidades, o sujeito é escolhido entre cães e gatos. "sujeito com necessidade" ou "humano com necessidade disso" refere-se a um sujeito, como um ser humano, que pode ter ou é suspeito de ter doenças ou condições que se beneficiariam de certo tratamento; por exemplo, tratamento com um composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, como descrito neste documento. Isso inclui um sujeito que pode ser determinado como estando em risco ou suscetível a tais doenças ou condições, de modo que o tratamento evite o desenvolvimento da doença ou condição.
[0089] Tal como utilizado neste documento, "excipiente farmaceuticamente aceitável" é um veículo farmaceuticamente aceitável que inclui, sem limitação, todos e quaisquer transportadores, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardantes de absorção e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[0090] O termo "carreador" refere-se a um excipiente ou veículo que inclui, sem limitação, diluentes, desintegrantes, inibidores de precipitação, surfactantes, deslizantes, ligantes, lubrificantes e semelhantes com os quais o composto é administrado. Os carreadores são geralmente descritos neste documento e também em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Exemplos de carreadores incluem, sem limitação, monoestearato de alumínio, estearato de alumínio, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, crospovidona, isostearato de gliceril, monoestearato de gliceril, hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxioctanosanil hidroxiestereato, hidroxipropil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 407, povidona, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, silicone, adesivo de silicone 4102 e emulsão de silicone. Deve ser entendido, no entanto, que os carreadores selecionados para as composições farmacêuticas e as quantidades de tais carreadores na composição podem variar dependendo do método de formulação (por exemplo, formulação de granulação a seco, formulação de dispersão sólida). Composições Farmacêuticas e Administração
[0091] Os compostos descritos neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Esta divulgação, portanto, fornece composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável ou éster farmaceuticamente aceitável respectivo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como excipientes, carreadores, incluindo diluentes sólidos inertes e cargas, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser administradas sozinhas ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17a. Ed. (1985); e Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.
3a. Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)
[0092] As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes com utilidades semelhantes, por exemplo, conforme descrito nas patentes e pedidos de patente incorporados por referência, incluindo as vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, como um inalante, ou através de um dispositivo impregnado ou revestido, como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.
[0093] Um modo de administração é parenteral, particularmente por injeção. As formas em que os compostos descritos neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, podem ser incorporados para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos semelhantes. As soluções aquosas em solução salina também podem ser convencionalmente utilizadas para injeção. Etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser empregados. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pela utilização de surfactantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes.
[0094] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando um composto de acordo com a presente divulgação na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões podem ser preparadas pela incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril o qual contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferenciais são técnicas de secagem a vácuo e liofilização que produzem um pó de um ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução deste previamente filtrada até tornar-se estéril. Em algumas modalidades, para administração parenteral, soluções injetáveis estéreis são preparadas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz, por exemplo, 0,1 a 1000 mg, do composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efetivamente administrado será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto efetivamente administrado e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do sujeito individual, a gravidade dos sintomas do sujeito e semelhantes.
[0095] A administração oral é outra via de administração do composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo. A administração pode ser feita através de cápsula ou comprimidos com revestimento entérico, ou semelhantes. Ao fazer as composições farmacêuticas que incluem o composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, o ingrediente ativo é geralmente diluído por um excipiente e/ou encerrado dentro de um tal carreador que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser na forma de um material sólido, semissólido ou líquido (como acima), o qual atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso, do composto ativo, capsulas de gelatina macias e duras, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[0096] Alguns exemplos de excipientes apropriados em uma formulação oral incluem, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope, e metilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metil e propil; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes.
[0097] As composições farmacêuticas como descritas neste documento podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao sujeito, empregando procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de liberação controlada de drogas para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de droga-polímero. Exemplos de sistemas de liberação controlada são fornecidos nas Pat. U.S. Nºs. 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Outra formulação para uso nos métodos da presente divulgação emprega dispositivos de distribuição transdérmica (adesivos). Esses emplastros transdérmicos podem ser usados para prover infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente divulgação em quantidades controladas. A construção e utilização de pensos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Pat. U.S. Nºs. 5.023.252, 4.992.445 e
5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para fornecimento contínuo, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
[0098] Em algumas modalidades, para administração parenteral, cada unidade de dosagem contém de 0,1 mg a 1 g, 0,1 mg a 700 mg ou 0,1 mg a 100 mg de um composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0099] Para qualquer uma das unidades de dosagem como descritas neste documento, será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efetivamente administrado será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto efetivamente administrado e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do sujeito individual, a gravidade dos sintomas do sujeito e semelhantes.
[0100] Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea do composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longo de toda a composição, de forma que a composição possa ser facilmente subdividida igualmente em formas de dosagem unitárias efetivas, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[0101] Os comprimidos ou pílulas como descritos neste documento podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[0102] As composições para inalação ou insuflação podem incluir soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas compreendendo o composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Preferivelmente, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições em solventes de preferência farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixado a uma tenda de máscara de rosto, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas, de preferência oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma forma apropriada. Artigos de Manufatura e Kits
[0103] As composições (incluindo, por exemplo, formulações e dosagens unitárias) compreendendo um composto descrito neste documento, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, podem ser preparadas e colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada. Consequentemente, é fornecido também um artigo de fabricação, tal como um recipiente que compreende uma forma de dosagem unitária do composto, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, e um rótulo contendo instruções para o uso dos compostos. Em algumas modalidades, o artigo de fabricação é um recipiente que compreende uma forma de dosagem unitária do composto de Fórmula I, ou um sal ou cocristal farmaceuticamente aceitável respectivo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O artigo de fabricação pode ser uma garrafa, frasco, ampola, aplicador descartável de uso único ou semelhante, contendo a composição farmacêutica fornecida na presente divulgação. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais, como vidro ou plástico e em um aspecto também contém uma etiqueta no recipiente, ou associada a ele, que indica instruções para uso no tratamento de câncer ou condições inflamatórias. Deve ser entendido que o ingrediente ativo pode ser embalado em qualquer material capaz de melhorar a estabilidade química e física, como um saco de folha de alumínio. Em algumas modalidades, as doenças ou condições indicadas no rótulo podem incluir, por exemplo, o tratamento do câncer.
[0104] Qualquer composição farmacêutica fornecida na presente divulgação pode ser usada nos artigos de manufatura, da mesma forma como se cada composição fosse específica e individualmente listada para uso em um artigo de manufatura.
[0105] Também são fornecidos kits individuais, cada um incluindo um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, ou mistura de estereoisômeros ou tautômero, respectivos. O kit pode compreender um rótulo e/ou instruções para o uso do composto no tratamento de uma doença ou condição em um sujeito (por exemplo, humano) com necessidade dele. Coleta e processamento de amostras Estudos em animais
[0106] Os protocolos experimentais estavam de acordo com National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals e foram aprovados pelo Oregon Health & Science University Institutional Animal Care & Use Committee. Camundongos do tipo selvagem macho C57Bl/6, com idades entre 8 e 10 semanas, foram alojados em uma sala climatizada com um ciclo claro-escuro de 12 horas com acesso ad libitum a comida e água. Os camundongos foram injetados uma vez por via intraperitoneal (i.p.) com a droga original ou pró-droga a 9,14 μmol/kg. A eutanásia foi realizada em três camundongos por ponto de tempo nos seguintes tempos: 0,5 h, 2 h e 6 h (exceto onde indicado de outra forma) e os tecidos e sangue foram colhidos. Os tecidos foram imediatamente congelados e o sangue foi mantido em gelo por um período mínimo de 30 minutos e depois girado a 7500×g por 15 minutos. Soro (100 μL) foi coletado e armazenado com tecidos a -80 °C até o processamento das amostras. Processamento de soro
[0107] As amostras de soro foram aquecidas à temperatura ambiente e 10 μL de padrão interno de 2,99 μM (d6‐sobetirome) foram adicionados a elas. Adicionou- se acetonitrila (500 μL) e a amostra foi submetida a vórtice durante 20 segundos. A amostra foi então centrifugada a 10.000 g por 15 min a 4 °C. Em seguida, 90% do sobrenadante superior foi transferido para um tubo de ensaio de vidro e concentrado usando um speedvac por 1,5 h a 45 °C. A amostra seca foi então dissolvida em 400 μL de DMF 10% em ACN e agitada em vórtice por 20 s. A mistura resultante foi transferida para um eppendorf e centrifugada a 10.000g durante 15 min. O sobrenadante foi filtrado com filtros centrífugos de 0,22 μm e submetido à análise por LC‐MS/MS. As curvas padrão foram feitas com 100 μL de soro de um camundongo com 8 a 10 semanas de idade, injetado apenas com veículo (DMSO). O processamento foi realizado exatamente da mesma forma, exceto pelo fato de que, após a filtragem, a amostra foi dividida em 7 frascos. A 6 dos 7 frascos foi adicionado a droga original para fazer as concentrações finais na matriz de (0,1 pg/μL, 0,5 pg/μL, 1 pg/μL, 10 pg/μL, 100 pg/μL e 500 pg/μL). Processamento cerebral
[0108] As amostras do cérebro foram aquecidas à temperatura ambiente e transferidas para um tubo homogeneizador pré-pesado contendo 3 esferas de aço cromado GoldSpec 1/8 (Tecnologias Industriais Aplicadas). O tubo resultante foi pesado e em seguida 1 mL de H2O foi adicionado, seguido de 10 μL de 2,99 μM de padrão interno (d6‐sobetirome). O tubo foi homogeneizado com um Bead Bug por 30 segundos e depois transferido para um tubo Falcon contendo 3 mL de ACN. ACN (1 mL) foi usada para lavar o tubo homogeneizador e a solução foi transferida de volta para o tubo Falcon. A amostra foi então processada usando o mesmo método para o processamento de soro, exceto que a amostra foi concentrada em um tubo de vidro usando uma velocidade vac por 4 h a 45 °C. Estudo de inibição de FAAH
[0109] Duas coortes de três camundongos foram injetadas uma vez por via intraperitoneal (i.p.) com pró-droga a 9,14 μmol/kg. Uma coorte foi injetada 1 h antes da administração da pró-droga com uma dose de 1 mg/kg de inibidor de FAAH PF-3845. A eutanásia foi realizada em cada coorte 1 h após a injeção com a pró-droga e os tecidos e sangue foram coletados. Os tecidos foram imediatamente congelados e o sangue foi mantido em gelo por um período mínimo de 30 minutos e depois girado a 7500×g por 15 minutos. O soro (100 μL) foi coletado e armazenado com tecidos a -80 °C até o processamento das amostras. As amostras foram processadas como descrito acima. LC‐MS/MS análise de drogas parentais e pró-drogas
[0110] Todos as drogas parentais e o padrão interno d6-sobetirome foram analisados usando um espectrômetro de massa QTRAP 4000 híbrido/triplo quadrupolo com armadilha de íons linear (Applied biosystems) com ionização por eletrospray (ESI) em modo negativo. O espectrômetro de massa foi conectado a um amostrador automático Shimadzu (Columbia, MD) SIL-20AC XR seguido por 2 bombas LC-20AD XR LC e análise em um instrumento Applied Biosystems/SCIEX QTRAP 4000 (Foster City, CA). O instrumento foi operado com as seguintes configurações: tensão de fonte -4500 kV, GS1 50, GS2 60, CUR 15, TEM 650 e CAD MEDIUM. As transições de monitoramento de reação múltipla (MRM) programadas são baseadas no íon precursor m/z e seus íons de produto de diagnóstico correspondentes. Os compostos foram infundidos individualmente e os parâmetros do instrumento otimizados para cada transição MRM. Os parâmetros MRM são mostrados nas informações de Suporte de Suporte. A fase móvel de gradiente foi entregue a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min e consistiu em dois solventes, A: formiato de amônio a 10 mM em água e B: formiato de amônio a 10 mM em acetonitrila a 90%, água a 10%. Um Imtakt Scherzo SS ‐ C18 50 x 2 mm 3 μm (produto # SS022) foi usado com uma pré-coluna de cartucho Imtakt Guard Scherzo SS ‐ C18 5 × 2 mm 3 μm (produto # GCSS0S) e mantido a 40 °C, e o amostrador automático foi mantida a 30 °C. O gradiente foi o seguinte, a concentração inicial de B foi de 10%, mantida por 0,5 min, seguida por um aumento para 98% B ao longo de 4,5 min, mantido por 0,9 min, caindo de volta para 10% B ao longo de 0,1 min, e mantido a 10% B por 2 min para um tempo total de execução de 8 min. Os dados foram adquiridos usando o software SCIEX Analyst 1.6.2 (Framingham, MA, EUA) e analisados usando Multiquant 3.0.2.
Estatísticas
[0111] As análises estatísticas foram realizadas usando o teste t de Student bicaudal, comparando grupos individuais com o grupo veículo apropriado ou conforme observado. O nível de significância foi definido como <0,05 com valores de P ilustrados com os seguintes símbolos: ns = não significativo, *P ≤ 0,05, **P ≤ 0,01 e ***P ≤ 0,001. Todos os dados representam média ± SEM. Os números de grupos de animais foram informados pelo trabalho anterior para minimizar o número total de animais, conforme apropriado por experimento. Os valores de AUC foram calculados e os dados foram plotados e analisados usando GraphPad Prism 7.
[0112] A Figura 16 fornece uma comparação entre coortes de camundongos (n = 3) doseados com pró-droga ou pró-droga com o inibidor de FAAH global PF-3845 dado 1 h antes da administração do pró-droga. Em todos os casos, a administração do pró-drogas na ausência do inibidor de FAAH entrega mais droga original ao cérebro no ponto de tempo 1 h pós-dose. A maioria das comparações produz uma diferença estatística entre as coortes do mesmo pró-droga, o que sugere que a entrega da droga parental ao cérebro opera através da clivagem da pró-droga por FAAH.
Tabela 1
[0113] Tabela de valores de AUC da droga parental e da pró-droga Composto (9,14 AUC do cérebro0,5 – 6 AUC do soro0,5 – 6 Razão mmol/kg, ip) h (ng/g*h) h (ng/g*h) Cérebro/Soro Triac 88,9 5108 0,017 NRMA-1 155,8 4020 0,039 NH-3 11,9 756,9 0,016 NRMA-2 73,8 49,5 1,5 GW501516 41,8 2330 0,018 NRMA-6 146,3 2705 0,054 Tesaglitazar 7,3 2107 0,004 NRMA-7 21,9 374,1 0,06 Bezafibrato 5,5 420,7 0,013 NRMA-8 26,3 470,6 0,06 Ácido tazarotênico 38,5 314,5 0,12 NRMA-10 104 51,34 2,03
[0114] A Tabela 2 descreve as AUCs do cérebro, AUCs do soro e as Razões Cérebro/Soro de três drogas e suas pró-drogas correspondente de metilamida. Tabela 2 Composto (9,14 mmol/kg, AUC do AUC sérica Razão ip) cérebro Cérebro/Soro NH-3 11,9 756,9 0,016 Pró-droga de NH-3 73,8 49,5 1,5 Tesaglitazar 7,3 2107 0,004 Pró-droga de Tesaglitazar 21,9 374,1 0,06 Bexaroteno 665,5 639 1,04 Pró-droga de bexaroteno 1,6 1,7 0,9
[0115] A Tabela 3 mostra as AUCs do cérebro, as AUCs do soro e Razões Cérebro/Soro de NH3, pró-droga de NH‐3, e Tesaglitazar.
Tabela 3 Composto (9,14 mmol/kg, ip) AUC do cérebro AUC sérica Razão (ng/g*h) (ng/g*h) Cérebro/Soro NH-3 11,9 756,9 0,016 Pró-droga de NH-3 73,8 49,5 1,5 Tesaglitazar 7,3 2107 0,004

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, tendo uma fórmula selecionada a partir do grupo de Fórmula (I), Fórmula (III), Fórmula (V), Fórmula (VII), Fórmula (IX), Fórmula (XI), Fórmula (XIII), Fórmula (XV), e Fórmula (XVII): ; ; ; ;
; ;
O
O O R1
S N
H
O O O (XIII) ; ;e ; caracterizado pelo fato de R1 em cada ocorrência ser, independentemente, um alquil C1-C4 linear ou ramificado, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo de: ; ; ; ; ;
;
O
O
O
S N
H
O O O ;
O
O
N
H
S S CF 3
N ; ; ;e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o composto ser selecionado a partir do grupo de compostos, conforme definidos na reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
5. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o composto usado na preparação do medicamento ser selecionado do grupo de compostos na reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
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