KR20200120661A - 스테로이드 유도체 조절제, 그의 제조 방법 및 그의 용도 - Google Patents

스테로이드 유도체 조절제, 그의 제조 방법 및 그의 용도 Download PDF

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하이닝 덩
샤오포 첸
루디 바오
푸준 장
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Abstract

본 발명은 스테로이드 유도체 조절제, 이를 제조하는 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 우울증, 경련, 파킨슨병 및 신경계 질환의 치료를 위한 GABAA 수용체의 조절제로서 그의 용도에 관한 것으로서, 화학식 (I)의 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

스테로이드 유도체 조절제, 그의 제조 방법 및 그의 용도
본 발명은 약물 합성 분야에 속하고, 구체적으로 스테로이드 유도체 조절제, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
GABAA 수용체는 세포막 상의 화학적 게이팅 채널이고 이온성 수용체에 속한다. GABAA 수용체는 신경계에 널리 분포하고, 억제 신경전달물질 GABA(감마-아미노부티르산)에 결합하여, 염화물 채널의 개방 및 신경의 억제를 유발할 수 있다. GABAA 수용체 조절제(테트라하이드로프로게스테론)는 GABAA 수용체의 양성 조절제이다. 테트라하이드로프로게스테론과 시냅스내 GABAA 수용체 조절제의 결합은 상기 수용체 상의 염화물 채널의 개방 빈도 및 염화물 이온의 유입을 증가시킴으로써, 상 전류를 증가시킬 수 있고 신속한 억제 효과를 생성할 수 있고 신경 흥분성을 감소시킬 수 있고 항불안증 및 항우울증 효과를 제공할 수 있다. 테트라하이드로프로게스테론과 시냅스외 GABAA 수용체의 결합은 연속적인 염화물 이온 전류를 제공하고, 지속적인 일관된 억제 효과를 매개한다. 테트라하이드로프로게스테론은 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)의 함량도 증가시킬 수 있고, 시상하부 신경의 재생도 촉진할 수 있고, 신경보호 효과를 제공함으로써, 불안증 및 우울증 증상을 감소시킬 수도 있으나; 구체적인 작용 기작은 아직 명확하지 않다.
주요 우울 장애(MDD)는 흔한 만성 재발 질환이다. 이 장애에 의해 야기된 부담 및 불리한 결과는 점점 더 심각해지고 있다. 항우울증제의 연구 및 임상 적용은 지난 40년 동안 크게 발전되었다. 그러나, 대다수의 항우울제들(플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 플루복사민, 시탈로프람 등)은 효과를 나타내기 위해 2주 내지 4주가 소요된다. 주요 우울 장애 환자, 특히 자살 성향을 가진 환자의 임상 치료는 종종 즉각적이고 신속할 필요가 있으므로, 빨리 작용하는 항우울증제를 개발할 필요성이 절실하다.
지난 20년 동안 우울증 치료의 연구 및 개발에 있어서 혁신은 거의 없었다. GABAA 수용체 조절제의 개발 목적은 MDD의 치료법을 바꿈으로써 환자의 기대를 바꾸는 것이다. GABAA 수용체 조절제는 성공적으로 개발된다면 20여년 만에 우울증 치료를 위한 진정한 신규 작용 기작을 제공하는 첫 번째 약물이 될 수 있다. 현재, 세이지 테라퓨틱스(Sage Therapeutics) 및 마리너스(Marinus) 등을 비롯한 외국 제약 회사들은 GABAA 수용체 조절제를 개발하기 위해 최선을 다하고 있다.
GABAA 수용체 조절제와 관련된 공개된 특허 출원은 국제 특허 출원 공개 제WO2003077919호, 제WO2014169833호, 제WO2016061537호, 제WO2015180679호 및 제WO2015027227호를 포함한다.
GABAA 수용체 조절제는 제약 산업에서 인기 있는 표적으로서 현재 우수한 적용 가능성을 가진다.
첫째, GABAA 수용체 조절제는 주요 우울 장애(MDD)에 적용될 수 있다. 중국에서 MDD의 연간 발병률은 약 2%이므로, 엄청난 시장 잠재력이 있다.
둘째, 효과를 나타내기 위해 긴 시간, 통상적으로 3주 내지 4주가 소요되는 기존 항우울제는 40%까지 높은 실패율을 갖고 장기간 약물복용을 요구한다. GABAA 수용체 조절제는 24시간 이내에 상당한 항우울증 효과를 제공할 수 있고, 이 효과는 수일 내지 2주 동안 지속될 수 있다.
셋째, GABAA 수용체 조절제는 하루에 1회 경구 투여로 MDD 환자의 치료 필요성을 충족시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것으로서, 이때 화학식 (I)의 화합물의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 -CR17- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -CR23R24-, -S(CH2)n1-, -P(CH2)n1-, -O(CH2)n1-, -(CH2)n1NR22-,
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rx, Ry, Rz 및 Rf는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
Rx, Ry, Rz 및 Rf 중 임의의 2개의 인접 또는 비-인접 기들은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되거나;
Rx, Ry, Rz 및 Rf 중 임의의 2개의 인접 기들은 이중 결합을 형성할 수 있고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
X가 -CR17-일 때, R17은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
R17과 Rx, Ry, Rz 및 Rf 중 임의의 기는 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
R22는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R23, R24, R25 및 R26은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
m은 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이고;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
m1은 0, 1 또는 2의 정수이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
Y는 -S(CH2)n1-,
Figure pct00006
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R5, R6, R15a, R15b, R16a, R16b 및 R19는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
R5, R6, R15a, R15b, R16a, R16b 및 R19 중 임의의 2개의 인접 또는 비-인접 기들은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
R17은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
R17과 R16a 및 R16b 중 임의의 기는 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R22 내지 R26, m1 및 n1은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R3a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R15a, R15b, R16a 및 R16b는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고, R15a, R15b, R16a 및 R16b는 동시에 수소가 아니거나;
R15a, R15b, R16a 및 R16b 중 임의의 2개의 인접 또는 비-인접 기들은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
R19는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21, R23 내지 R26, m1 및 n1은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R15a, R16a 및 R21은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
Z는 -CR23R24-, -(CH2)n1NR23- 및 -(CH2)n1O(CH2)n2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸렌이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
Ra는 각각 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R15a는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R16a는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R15a와 R16a는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고, R15a와 R16a는 동시에 수소가 아니고;
R23 및 R24는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R25, R26, m1, n1 및 x는 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R15a는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
고리 A, Ra 및 x는 화학식 (IV)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
R15a, R16a, Ra 및 x는 화학식 (IV)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
R15a, R16a, Ra 및 x는 화학식 (V)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
Rd는 각각 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
y는 0, 1, 3 또는 4의 정수이고;
고리 A, Z, Ra, R23 내지 R26, m1, n1 및 x는 화학식 (IV)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00015
상기 식에서,
고리 A, Z, Ra, Rd, R23 내지 R26, m1, n1, x 및 y는 화학식 (VI)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
Y는 -S(CH2)n1-,
Figure pct00017
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R22 내지 R26, m1 및 n1은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R23 내지 R26, m1 및 n1은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00020
상기 식에서,
Y는 -S(CH2)n1-,
Figure pct00021
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R22 내지 R26, m1 및 n1은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00023
상기 식에서,
M은 -CR23- 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -S(CH2)n1-,
Figure pct00024
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R22 내지 R26, m1 및 n1은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에서 고리 A는 하기 고리들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00026
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의의 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에서,
Z는 -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2-, -NH- 및 -NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)O-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2O-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -P(O)R23-, -C(O)NH- 및 -C(O)NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 Ra는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1C(O)NR23R24 및 -(CH2)n1S(O)m1R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬은 수소 원자, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
Rd는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23과 R24는 동일하거나 상이하고 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴은 중수소 원자, 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)n1NR25R26, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의의 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에서,
R15a는 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소 원자, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -(CH2)n1NR25R26 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R16a는 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R15a와 R16a는 C3-8 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이때 C3-8 사이클로알킬은 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고, R15a와 R16a는 동시에 수소가 아니고;
R23과 R24는 동일하거나 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴은 중수소 원자, 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)n1NR25R26, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 GABAA 수용체 조절제 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중추신경계(CNS) 관련 질환을 치료하는 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 이때 CNS 관련 질환은 수면 장애, 기분 장애, 조현병 스펙트럼 장애, 연축성 장애, 기억 장애 및/또는 인지 장애, 운동이상증, 인격 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 또는 이명으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 CNS 관련 질환의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS 관련 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 언급되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어들은 이하에 기재된 의미를 가진다.
용어 "알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬인 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지된 이성질체들을 포함한다. 알킬 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다. 본 발명의 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시로 치환된 알킬 및 하이드록시로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 수소 원자가 추가 치환된 알킬을 지칭하고, 예를 들면, "메틸렌"은 -CH2-를 지칭하고, "에틸렌"은 -(CH2)2-를 지칭하고, "프로필렌"은 -(CH2)3-을 지칭하고, "부틸렌"은 -(CH2)4-를 지칭한다. 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성된, 상기 정의된 알킬, 예를 들면, 에테닐, 2-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 등을 지칭한다. 알케닐 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 추가로 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 단환형 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환형 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필이다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 1개의 공유된 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리들을 가진 5원 내지 20원 다환형 기를 지칭하고, 이때 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬은 고리들 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적 예는
Figure pct00033
를 포함하고; 사이클로알킬과 헤테로사이클릴이 1개의 스피로 원자를 통해 연결된 스피로 사이클로알킬도 포함하고, 이의 비제한적 예는
Figure pct00034
를 포함한다.
용어 "융합된 사이클로알킬"은 탄소만으로 구성된 5원 내지 20원 다환형 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자들을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합된 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적 예는 하기 융합된 사이클로알킬들을 포함한다:
Figure pct00035
용어 "가교된 사이클로알킬"은 탄소만으로 구성된 5원 내지 20원 다환형 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 모든 2개의 고리들은 2개의 연결되지 않은 탄소 원자들을 공유하고, 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적 예는 하기 가교된 사이클로알킬들을 포함한다:
Figure pct00036
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리와 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3원 내지 20원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환형 또는 다환형 탄화수소 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 고리 내의 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 제외한, N, O 및 S(O)m(이때 m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 10개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리 원자를 갖고, 이때 1개 내지 4개의 원자는 헤테로원자이다. 단환형 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 1,4-디아자사이클릴 등, 바람직하게는 테트라하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디아자사이클릴, 피페라지닐 및 피라닐을 포함한다. 다환형 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 헤테로사이클릴을 포함한다. 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 헤테로사이클릴은 임의적으로 단일 결합을 통해 다른 기에 결합되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 결합된다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 1개의 공유된 원자(스피로 원자로서 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리들을 가진 5원 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(이때 m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이고, 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴은 고리들 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 하기 스피로 헤테로사이클릴들을 포함한다:
Figure pct00037
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 5원 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 원자들을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(이때 m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이다. 융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합된 헤테로사이클릴이다. 융합된 헤테로사이클릴은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 하기 융합된 헤테로사이클릴들을 포함한다:
Figure pct00038
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 5원 내지 14원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 모든 2개의 고리들은 2개의 연결되지 않은 원자들을 공유하고, 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(이때 m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이다. 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 하기 가교된 헤테로사이클릴들을 포함한다:
Figure pct00039
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 이의 비제한적 예는
Figure pct00040
등을 포함한다.
헤테로사이클릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "아릴"은 공액된 π-전자 시스템을 가진, 탄소로만 구성된 6원 내지 14원 단환형 고리 또는 다환형 융합된 고리(즉, 시스템 내의 각각의 고리는 시스템 내의 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자들을 공유함), 바람직하게는 6원 내지 10원 아릴, 예를 들면, 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적 예는 하기 고리들을 포함한다:
Figure pct00041
아릴은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가진 5원 내지 12원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐, 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이미다졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적 예는 하기 고리들을 포함한다:
Figure pct00042
헤테로아릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 지칭하고, 이때 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시(들)로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기인, 알켄 기로서도 공지된 쇄 알케닐, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알케닐, 보다 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알케닐, 가장 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자를 가진 알케닐을 지칭한다. 알케닐은 다른 관련 기, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 추가 치환될 수 있다.
"알키닐"은 2개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기인 (CH≡C-), 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알키닐, 보다 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알키닐, 가장 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자를 가진 알키닐을 지칭한다. 알키닐은 다른 관련 기, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 추가 치환될 수 있다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"카르복시"는 -C(O)OH 기를 지칭한다.
"THF"는 테트라하이드로퓨란을 지칭한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
"MeOH"는 메탄올을 지칭한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 지칭한다.
"DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 지칭한다.
"Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭한다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 지칭한다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"NBS"는 N-브로모석신이미드를 지칭한다.
"NIS"는 N-요오도석신이미드를 지칭한다.
"Cbz-Cl"은 벤질 클로로포르메이트를 지칭한다.
"Pd2(dba)3"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 지칭한다.
"Dppf"는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센을 지칭한다.
"HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"KHMDS"는 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 지칭한다.
"LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭한다.
"MeLi"는 메틸 리튬을 지칭한다.
"n-BuLi"는 n-부틸 리튬을 지칭한다.
"NaBH(OAc)3"은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 지칭한다.
상이한 표현, 예컨대, "X는 A, B 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등은 동일한 의미를 표현한다. 즉, X는 A, B 및 C 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 수소 원자는 그의 동위원소 중수소로 치환될 수 있다. 본 발명의 실시예의 화합물들에서 수소 원자들 중 임의의 수소 원자도 중수소 원자로 치환될 수 있다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속 기재된 사건 또는 환경이 일어날 수 있으나 반드시 일어나는 것은 아니라는 것을 의미하고, 이러한 기재는 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않는 상황을 포함한다. 예를 들면, "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬 기가 존재할 수 있으나 반드시 존재하는 것은 아니라는 것을 의미하고, 이러한 기재는 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되는 상황 및 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개 이하, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 치환기가 오로지 그의 가능한 화학적 위치에 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 당분야에서 숙련된 자는 치환이 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 가능한지 아니면 불가능한지를 확인할 수 있다. 예를 들면, 불포화된 결합(예컨대, 올레핀성)을 가진 유리 수소 및 탄소 원자를 가진 아미노 또는 하이드록시의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 화합물들 중 하나 이상의 화합물 또는 그의 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과, 다른 화학적 성분 및 다른 성분, 예컨대, 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에게의 화합물의 투여를 용이하게 함으로써, 생물학적 활성을 발휘하도록 활성 성분의 흡수에 기여하는 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 포유동물에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 가진, 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
본 발명은 하기 실시예를 참고함으로써 더 기재될 것이나, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예
본 발명의 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정(LC-MS)에 의해 확인되었다. NMR 시프트(δ)는 백만분율(ppm)로 제공된다. NMR은 브루커(Bruker) AVANCE-400 기계에 의해 측정되었다. 측정을 위한 용매는 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화 클로로포름(CDCl3)이었고, 내부 표준물은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광측정(LC-MS)은 아질런트(Agilent) 1200 인피니티 시리즈(Infinity Series) 질량 분광계 상에서 측정되었다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 아질런트 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150X4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150X4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 상에서 측정되었다.
옌타이 후앙가이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카 겔 플레이트는 박층 실리카 겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 사용되었다. TLC에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이고, 생성물 정제에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이었다. 옌타이 후앙가이 200 내지 300 메쉬 실리카 겔은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피를 위한 담체로서 사용되었다.
본 발명의 실시예에서 사용된 원재료는 공지되어 있고 상업적으로 입수될 수 있거나, 당분야에서 공지된 방법을 채택하거나 이러한 방법에 따라 합성될 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본 발명의 모든 반응들은 건조 질소 또는 아르곤 대기 하에서 연속 자기 교반 하에서 수행되었고, 용매는 건조 용매이었고, 반응 온도는 섭씨 온도이었다.
실시예 1
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온
Figure pct00043
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-16-(페닐설피닐)헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온의 제조
Figure pct00044
칼륨 tert-부톡사이드(2.3 g, 20.7 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(200 ㎖)에 용해시켰고, 반응 시스템을 질소로 퍼징하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(3 g, 10.3 mmol)을 상기 용액에 첨가하여 주황색 용액을 수득한 후, 이 용액을 10분 동안 25℃에서 교반하였다. 메틸 벤젠설피네이트(3.2 g, 20.7 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 30분 동안 30℃에서 교반하였다. 물(100 ㎖)을 반응 용액에 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(100 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-16-(페닐설피닐)헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(3.5 g, 수율: 82%)을 수득하였다.
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온의 제조
Figure pct00045
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-16-(페닐설피닐)헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(3.5 g, 8.5 mmol)을 크실렌(50 ㎖)에 용해시켰고, 반응 시스템을 질소로 퍼징하였다. 탄산나트륨(24.7 g, 0.17 mol)을 첨가한 후, 반응 용액을 하룻밤 동안 140℃에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 유기 층을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1.5 g, 수율: 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 5H), 1.47 - 1.37 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 7H), 1.08 (s, 3H).
단계 3: (2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aS,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7(1H)-온의 제조
Figure pct00046
트리메틸 설폭사이드(0.92 g, 4.2 mmol)를 무수 디메틸 설폭사이드(10 ㎖)에 용해시켰고, 반응 시스템을 질소로 퍼징하였다. 수소화나트륨(168 mg, 4.2 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 디메틸 설폭사이드(5 ㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1.0 g, 3.5 mmol)의 용액을 첨가한 후, 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물(50 ㎖)을 반응 용액에 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 (2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aS,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7(1H)-온(0.75 g, 수율: 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 6H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 9H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.96 (s, 3H).
단계 4: (2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-7-에틸리덴-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-2-올의 제조
Figure pct00047
PPh3EtBr(14.8 g, 40 mmol)을 무수 디메틸 설폭사이드(50 ㎖)에 용해시켰고, 반응 시스템을 질소로 퍼징하였다. 수소화나트륨(1.6 g, 40 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. (2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aS,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7(1H)-온(0.6 g, 2.0 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(200 ㎖)을 반응 용액에 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(200 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 (2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-7-에틸리덴-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-2-올(0.5 g, 수율: 81%)을 수득하였다.
단계 5: (2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-7-(1-하이드록시에틸)-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-2-올의 제조
Figure pct00048
(2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-7-에틸리덴-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-2-올(0.4 g, 1.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, BH3/THF(12.7 ㎖, 12.7 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 3 M NaOH 수용액(4 ㎖)을 서서히 첨가한 후, H2O2(3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가한 후, 반응 용액을 포화된 Na2S2O3 수용액(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물(0.4 g, 수율: 100%, 미정제)을 수득하였다.
단계 6: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00049
(2R,4aS,4bR,6aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-7-(1-하이드록시에틸)-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-2-올(0.4 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. PCC(0.52 g, 40 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 유기 층을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(0.35 g, 수율: 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.74 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 7H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.21 (m, 15H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.44 - 0.36 (m, 1H).
실시예 2
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00050
단계 1: 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00051
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(70 mg, 0.21 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소 한 방울을 용액에 첨가한 후, 액체 브롬(41 mg, 0.25 mmol)을 첨가한 다음, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20 ㎖)을 반응 용액에 첨가하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물(87 mg, 수율: 100%, 미정제)을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00052
2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(87 mg, 0.21 mmol), 1H-피라졸-4-카르보니트릴(59 mg, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨(145 mg, 1.05 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(33 mg, 수율: 37%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 404.2 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 2.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 15H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.00 - 0.96 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.54 - 0.46 (m, 1H).
실시예 3 및 실시예 4
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(3), 및 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7R,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(4)의 제조
Figure pct00053
2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(80 mg, 0.19 mmol), 1H-피라졸-3-카르보니트릴(55 mg, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨(131 mg, 0.95 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(34.7 mg, 수율: 42%) 및 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7R,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(3.7 mg, 수율: 4.5%)을 수득하였다.
실시예 3:
MS m/z (ESI): 404.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 2.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 15H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H).
실시예 4:
MS m/z (ESI): 404.2 [M- H2O +H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.51 (s, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 15H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H).
실시예 5
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00054
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00055
2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(60 mg, 0.15 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(60 mg, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨(104 mg, 0.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(22.2 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 465.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.25 - 5.09 (m, 2H), 2.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 15H), 1.15 - 0.95 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.52 - 0.44 (m, 1H).
실시예 6
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00056
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00057
2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(80 mg, 0.2 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(80 mg, 0.6 mmol) 및 탄산칼륨(138 mg, 1.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(17 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 447.3 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 2.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 15H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.52 - 0.45 (m, 1H).
실시예 7 및 실시예 8
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(7)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(8)
Figure pct00058
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(7) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(8)의 제조
Figure pct00059
2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(80 mg, 0.19 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(40 mg, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨(131 mg, 0.95 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(7)(9.2 mg, 수율: 12%) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(8)(17.8 mg, 수율: 23%)을 수득하였다.
실시예 7:
MS m/z (ESI): 380.3 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 5.55 - 5.36 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.47 - 1.26 (m, 14H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.52 - 0.43 (m, 1H).
실시예 8:
MS m/z (ESI): 398.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.52 - 5.35 (m, 2H), 2.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.23 (m, 15H), 1.15 - 0.98 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.56 - 0.45 (m, 1H).
실시예 9 및 실시예 10
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(9)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온(10)
Figure pct00060
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(9) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온(10)의 제조
Figure pct00061
2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(50 mg, 0.12 mmol), 1H-테트라졸(26 mg, 0.37 mmol) 및 탄산칼륨(83 mg, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(9)(11.6 mg, 수율: 24%) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온(10)(4.4 mg, 수율: 9%)을 수득하였다.
실시예 9:
MS m/z (ESI): 381.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 2H), 2.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 7H), 1.34 - 1.24 (m, 8H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.56 - 0.48 (m, 1H).
실시예 10:
MS m/z (ESI): 399.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 5.57 - 5.39 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 7H), 1.35 - 1.24 (m, 8H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.58 - 0.49 (m, 1H).
실시예 11
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00062
Figure pct00063
2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(50 mg, 0.12 mmol), 1-(메틸설포닐)피페라진(60 mg, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨(83 mg, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(13.7 mg, 수율: 23%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (br, 2H), 3.47 (br, 4H), 2.93 (br, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.41 (s, 5H), 1.34 - 1.22 (m, 10H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.73 (s, 3H), 0.49 - 0.39 (m, 1H).
실시예 12
1-((3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00064
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온의 제조
Figure pct00065
트리메틸실릴 트리플레이트(5.6 ㎖, 31.0 mmol)를 톨루엔(45 ㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(3 g, 10.3 mmol) 및 트리에틸아민(36.0 ㎖, 258.2 mmol) 의 용액에 적가하였고, 생성된 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고 n-헥산으로 추출하였다. 유기 층을 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물 (((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17-디일)비스(옥시)비스(트리메틸실란)을 수득하였다. 선택 불소 시약(4.0 g, 11.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중 (((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17-디일)비스(옥시)비스(트리메틸실란)의 용액에 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3,13-디메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온을 수득하였다. 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(11.4 ㎖, 1 M)을 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화된 식염수로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 6:4)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(2.0 g, 수율: 50.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 (dd, J = 50.6, 7.5 Hz, 1H), 2.18 - 1.58 (m, 10H), 1.54 - 1.01 (m, 14H), 0.92 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -192.59.
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-17-에틸리덴-16-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올의 제조
Figure pct00066
수소화나트륨(123 mg, 3.08 mmol, 60% w/w)을 질소 대기 하에서 디메틸 설폭사이드(20 ㎖) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.2 g, 3.24 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(200 mg,0.65 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 하룻밤 동안 질소 대기 하에서 70℃까지 가열하였다. 반응 용액을 냉각시켰고, 포화된 식염수를 첨가하였다. 1 N 염산을 첨가하여 pH를 6까지 조절하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화된 식염수로 세척하고 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 7:3)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-17-에틸리덴-16-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg, 수율: 38.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 - 5.59 (m, 1H), 5.12 (dt, J = 57.2, 7.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.92 - 1.24 (m, 21H), 1.22 - 1.09 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -153.69.
단계 3: (3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올의 제조
Figure pct00067
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-17-에틸리덴-16-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg, 0.25 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중 보란의 용액(1 M, 2.5 ㎖)을 실온에서 적가하였고, 생성된 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 빙수로 냉각시켰고, 수산화나트륨 용액(3 M, 1 ㎖)을 서서히 적가하여 다량의 기체를 방출시켰다. 과산화수소(25%, 0.58 ㎖)를 서서히 적가한 후, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 티오황산나트륨 용액 및 포화된 식염수로 세척하고 건조하여, 다음 단계에서 직접 사용된 (3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.47 - 5.16 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 0.93 (m, 27H), 0.87 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -178.27.
단계 4: 1-((3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00068
피리디늄 클로로크로메이트(102 mg, 0.47 mmol)를 아세톤(2 ㎖) 중 (3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg)의 용액에 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 6시간 동안 60℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:2)로 정제하여 1-((3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(22 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 - 5.35 (m, 1H), 2.44 - 2.09 (m, 6H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.00 (m, 20H), 0.98 - 0.68 (m, 2H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -168.20.
실시예 13
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00069
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온
Figure pct00070
3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드(8.5 ㎖, 25.5 mmol) 및 20 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란을 건조 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 질소로 퍼징하고 0℃까지 냉각시켰다. 요오드화구리(3.94 g, 20.7 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(2 g, 6.9 mmol)을 10 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰고, 생성된 용액을 반응 시스템에 서서히 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1.56 g, 수율: 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51-2.42 (m, 2H), 2.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.89-1.63 (m, 7H), 1.54-1.18 (m, 16H), 1.10 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H).
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-에틸리덴-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올
Figure pct00071
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(18.5 g, 50 mmol)를 무수 디메틸 설폭사이드(50 ㎖)에 용해시켰고, 반응 시스템을 질소로 퍼징하였다. 수소화나트륨(2.0 g, 50 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1.52 g, 5 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(200 ㎖)을 반응 용액에 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(200 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-에틸리덴-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(1.37 g, 수율: 86%)을 수득하였다.
단계 3: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-17-((R)-1-하이드록시에틸)-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올
Figure pct00072
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,E)-17-에틸리덴-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(1.37 g, 4.33 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, BH3/THF(43 ㎖, 43 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 3 M NaOH 수용액(40 ㎖)을 서서히 첨가한 다음, H2O2(30 ㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가한 후, 반응 용액을 포화된 Na2S2O3 수용액(30 ㎖) 및 (30 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물(1.37 g)을 수득하였다.
단계 4: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00073
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-17-((R)-1-하이드록시에틸)-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(1.37 g, 미정제)을 디클로로메탄(30 ㎖)에 용해시켰다. PCC(1.8 g, 8.66 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 유기 층을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 1/1)로 정제하여 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(780 mg, 두 단계의 수율: 54.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 5H), 1.95-1.79 (m, 5H), 1.69-1.06 (m, 18H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
단계 5: 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00074
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(333 mg, 1 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소 한 방울을 용액에 첨가한 후, 액체 브롬(176 mg, 1.1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20 ㎖)을 반응 용액에 첨가한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물(413 mg, 미정제)을 수득하였다.
단계 6: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00075
2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(82 mg, 0.2 mmol), 1H-피라졸-4-카르보니트릴(28 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(54 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(41 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.01 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.30-2.06 (m, 3H), 2.04-1.75 (m, 7H), 1.75-1.04 (m, 15H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 424.6 [M+H]+.
실시예 14 및 실시예 15
1-(2-((3R,5R,10S,13S,16R)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(14)
1-(2-((3R,5R,10S,13S,16S)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(15)
Figure pct00076
실시예 14 및 실시예 15를 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00077
실시예 14: MS m/z (ESI): 428.3 [M+1]+.
실시예 15: MS m/z (ESI): 428.3 [M+1]+.
실시예 16 및 실시예 17
1-(2-((3R,5R,10S,13S,16R)-3-하이드록시-3,13-디메틸-16-(트리플루오로메틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(16)
1-(2-((3R,5R,10S,13S,16S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-16-(트리플루오로메틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(17)
Figure pct00078
실시예 16 및 실시예 17을 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00079
실시예 16: MS m/z (ESI): 478.3 [M+1]+.
실시예 17: MS m/z (ESI): 478.3 [M+1]+.
실시예 18
2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온
Figure pct00080
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 4-클로로-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(21.9 mg, 수율: 26%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 431.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 2.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 14H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.51 - 0.44 (m, 1H).
실시예 19
(2R,4aS,4bR,6aS,7S,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸-N-페닐옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-카르복스아미드
Figure pct00081
실시예 19를 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00082
MS m/z (ESI): 408.3 [M+1]+.
실시예 20
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-15-(이소프로필아미노)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00083
실시예 20을 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00084
MS m/z (ESI): 467.3 [M+1]+.
실시예 21
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-하이드록시-15-(이소프로필설포닐)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00085
실시예 21을 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00086
MS m/z (ESI): 516.3 [M+1]+.
실시예 23
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2-(메톡시메틸)-6a-메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00087
실시예 23을 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00088
MS m/z (ESI): 452.3 [M+1]+.
실시예 24
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2-(메톡시메틸)-6a-메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00089
MS m/z (ESI): 441.3 [M+1]+.
실시예 25
1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-하이드록시메틸-4a-(메톡시메틸)-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00090
실시예 25를 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00091
MS m/z (ESI): 466.3 [M+1]+.
실시예 26
1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-하이드록시메틸-4a-(메톡시메틸)-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴
Figure pct00092
MS m/z (ESI): 466.3 [M+1]+.
실시예 33 및 실시예 34
3-사이클로프로필-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(33)
5-사이클로프로필-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(34)
Figure pct00093
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 5-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-사이클로프로필-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(33)(19.2 mg, 수율: 21%) 및 5-사이클로프로필-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(34)(3.0 mg, 수율: 3.3%)을 수득하였다.
실시예 33:
MS m/z (ESI): 462.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 2.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 7H), 1.33 - 1.20 (m, 7H), 1.14 - 0.92 (m, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.53 - 0.43 (m, 1H).
실시예 34:
MS m/z (ESI): 462.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 5.33 - 5.13 (m, 2H), 2.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 7H), 1.34 - 1.22 (m, 7H), 1.17 - 0.94 (m, 7H), 0.81 (s, 3H), 0.54 - 0.45 (m, 1H).
실시예 37A 및 실시예 37B
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴(37A)
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴(37B)
Figure pct00094
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 출발 물질로서 사용함으로써, 실시예 37A와 실시예 37B의 혼합물(대략 3:1)(25.9 mg, 백색 고체, 수율: 39.3%)을 수득하였다. 상기 혼합물을 분취 크로마토그래피로 추가 분리하여 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴(37A) 및 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴(37B)을 수득하였다.
실시예 37A: MS m/z (ESI): 436.3[M+H]+
실시예 37B: MS m/z (ESI): 436.3[M+H]+
실시예 40
2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온
Figure pct00095
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 2,4-디플루오로아닐린을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(3.9 mg, 백색 고체, 수율: 3.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 458.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84-6.75 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.12 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 24.8 Hz, 2H), 3.61-3.27 (br, 1H), 2.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.01-1.77 (m, 10H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 10H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.73 (m, 3H), 0.50-0.44 (m, 1H).
실시예 41 및 실시예 42
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)에탄-1-온
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00096
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)에탄-1-온(41)(5.4 mg, 수율: 6.2%) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)에탄-1-온(42)(7.0 mg, 수율: 8%)을 수득하였다.
실시예 41:
MS m/z (ESI): 448.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.08 ( d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.77 - 5.61 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 4H), 1.74 - 1.69 (m, 3H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 5H), 1.33 - 1.27 (m, 9H), 1.10 - 1.05 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 - 0.54 (m, 1H).
실시예 42:
MS m/z (ESI): 448.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 2H), 2.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 5H), 1.33 - 1.25 (m, 9H), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.56 - 0.50 (m, 1H).
실시예 46
2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온
Figure pct00097
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 4-플루오로피라졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(6.2 mg, 백색 고체, 수율: 7.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 415.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 6H), 1.41-1.32 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.50-0.44 (m, 1H).
실시예 51
에틸 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00098
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용함으로써, 에틸 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(29.6 mg, 백색 고체, 수율: 43%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 469.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 5.32 - 4.99 (m, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.72 - 1.52 (m, 6H), 1.49 - 1.16 (m, 17H), 1.14 - 0.96 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H).
실시예 53, 실시예 54A 및 실시예 54B
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(5-메톡시-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에탄-1-온(53)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온(54A)
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온(54B)
Figure pct00099
Figure pct00100
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(5-메톡시-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에탄-1-온(11.8 mg, 수율: 13.6%), 및 실시예 54A와 실시예 54B의 혼합물(대략 1:1)(34 mg, 수율: 39%)을 수득하였다. 상기 혼합물을 분취 크로마토그래피로 추가 분리하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온(54A) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온(54B)을 수득하였다.
실시예 53:
MS m/z (ESI): 478.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 5.73 - 5.59 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.25 (m, 15H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.53 - 0.45 (m, 1H).
실시예 54A:
MS m/z (ESI): 478.3 [M+H]+
실시예 54B:
MS m/z (ESI): 478.3 [M+H]+
실시예 59
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00101
Figure pct00102
2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(82 mg, 0.2 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(41 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(54 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(24.6 mg, 수율: 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 2H), 5.00 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 19H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 467.3 [M+H]+
실시예 60
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(60)
Figure pct00103
단계 1: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00104
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(12.5 mg, 수율: 20.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 424.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 2H), 2.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.33 - 1.06 (m, 25H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
실시예 61 및 실시예 132
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(61)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(132)
Figure pct00105
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온 및 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00106
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(9.5 mg, 수율: 16.3%) 및 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(13 mg, 수율: 22.3%)을 수득하였다.
실시예 61:
MS m/z (ESI): 400.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 1.29 (m, 24H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).
실시예 132:
MS m/z (ESI): 400.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.32 - 5.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.27 (m, 22H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
실시예 62
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(62)
Figure pct00107
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00108
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(4.7 mg, 수율: 7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 415.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.00 -198 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 5H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.52 - 1.30 (m, 12H), 1.11 (s, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H).
실시예 63
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온
Figure pct00109
2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(82 mg, 0.2 mmol), 2H-테트라졸(21 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(54 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(15.7 mg, 수율: 20%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 401.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.70-1.26 (m, 23H), 0.99 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H).
실시예 64
2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(64)
Figure pct00110
단계 1: 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(64)의 제조
Figure pct00111
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(34 mg, 수율: 45%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 461.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (ddd, J = 9.1, 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 16.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 4H), 1.36 - 1.18 (m, 6H), 1.21 - 1.00 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H).
실시예 69
3-사이클로프로필-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(69)
Figure pct00112
단계 1: 3-사이클로프로필-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(69)의 제조
Figure pct00113
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-사이클로프로필-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(30 mg, 수율: 41%)을 수득하였다
MS m/z (ESI): 464.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 4.82 (q, J = 17.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.51 - 1.29 (m, 8H), 1.18 - 1.03 (m, 3H), 1.02 - 0.95 (m, 7H), 0.82 (s, 3H).
실시예 71
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00114
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온
Figure pct00115
1.0 M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(12.7 ㎖, 12.7 mmol) 및 20 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란을 건조 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 질소로 퍼징하고 0℃까지 냉각시켰다. 요오드화구리(1.97 g, 10.4 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1 g, 3.5 mmol)을 10 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰고, 생성된 용액을 반응 시스템에 서서히 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1.11 g, 96%)을 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.30 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 9H), 1.59-1.52 (m, 5H), 1.59-1.27 (m, 12H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H), 0.09-0.07 (m, 1H).
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-사이클로프로필-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올
Figure pct00116
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(12.5 g, 33 mmol)를 무수 디메틸 설폭사이드(50 ㎖)에 용해시켰고, 반응 시스템을 질소로 퍼징하였다. 수소화나트륨(1.32 g, 33 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1.1 g, 3.3 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(200 ㎖)을 반응 용액에 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(200 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-사이클로프로필-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(0.67 g, 수율: 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.09 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 2H), 1.90-1.07 (m, 28H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 1H), 0.38-0.32 (m, 1H), 0.12-0.02 (m, 2H).
단계 3: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-17-((R)-1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올
Figure pct00117
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,E)-15-사이클로프로필-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(0.67 g, 1.96 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, BH3/THF(9.8 ㎖, 9.8 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 3 M NaOH 수용액(10 ㎖)을 서서히 첨가한 다음, 30% 과산화수소(8 ㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가한 후, 반응 용액을 포화된 Na2S2O3 수용액(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물(0.71 g)을 수득하였다.
단계 4: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00118
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-17-((R)-1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(0.71 g, 미정제)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(1.27 g, 5.88 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 유기 층을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 1/1)로 정제하여 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(480 mg, 두 단계의 수율: 68.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.40 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.99-1.03 (m, 24H), 0.84-0.79 (m, 4H), 0.60-0.53 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 1H), 0.14-0.02 (m, 2H).
단계 5: 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00119
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(107 mg, 0.3 mmol)을 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소 한 방울을 용액에 첨가한 후, 액체 브롬(56 mg, 0.35 mmol)을 첨가한 다음, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20 ㎖)을 반응 용액에 첨가하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물(120 mg, 미정제)을 수득하였다.
단계 6: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00120
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(60 mg, 0.14 mmol), 1H-피라졸-4-카르보니트릴(28 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(54 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(31 mg, 수율: 49%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 450.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.09-1.71 (m, 9H), 1.48-1.10 (m, 16H), 0.90 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H), 0.14-0.11 (m, 1H), 0.05-0.02 (m, 1H).
실시예 72
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(72)
Figure pct00121
단계 1: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00122
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(20 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 432.2[M-H2O +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 40.0, 17.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.23 (m, 16H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 4H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.18 - 0.09 (m, 1H), 0.08 - 0.01 (m, 1H).
실시예 73 및 실시예 145
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(73)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(145)
Figure pct00123
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온 및 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00124
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(7.6 mg, 수율: 7.8%) 및 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(11.6 mg, 수율: 11.9%)을 수득하였다.
실시예 73:
MS m/z (ESI): 408.3[M-H2O +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.48 - 1.24 (m, 15H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 1H), 0.14 - 0.01 (m, 2H).
실시예 145:
MS m/z (ESI): 426.3[M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 47.1, 17.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 6H), 1.56 - 1.25 (m, 12H), 1.22 - 1.04 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 1H), 0.47 - 0.36 (m, 1H), 0.18 - 0.02 (m, 2H).
실시예 74
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(74)
Figure pct00125
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00126
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(8.5 mg, 수율: 9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 441.3[M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 15H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.17 - 0.02 (m, 2H).
실시예 81
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(81)
Figure pct00127
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온
Figure pct00128
테트라하이드로퓨란(15 ㎖)을 100 ㎖ 3구 플라스크에 첨가한 후, 에틸 마그네슘 브로마이드(10 ㎖, 1 M, 10 mmol)를 질소 대기 하에서 0℃에서 첨가한 다음, 요오드화구리(1.6 g, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(800 mg, 2.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 용액을 반응 용액에 서서히 적가한 후, 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 식염수(10 ㎖, 3회)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(750 mg, 수율: 84.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.31 (m, 17H), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.03 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-에틸-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올
Figure pct00129
디메틸 설폭사이드(20 ㎖)를 100 ㎖ 3구 플라스크에 첨가한 후, 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(8.7 g, 23.5 mmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 수소화나트륨(60%)(940 mg, 23.5 mmol)을 나누어 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(750 mg, 2.35 mmol)을 디메틸 설폭사이드(5 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 용액을 반응 용액에 서서히 적가한 후, 5시간 동안 80℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 식염수(20 ㎖, 3회)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-에틸-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(580 mg, 수율: 71.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.22 - 5.06 (m, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.78 - 1.59 (m, 6H), 1.55 - 1.33 (m, 11H), 1.26 (s, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 3: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-에틸-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올
Figure pct00130
실시예 71의 단계 3에 따라, (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R)-15-에틸-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올을 출발 물질로서 사용함으로써, (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-에틸-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(600 mg, 수율: 98.1%)을 수득하였다.
단계 4: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00131
실시예 71의 단계 4에 따라, (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17R)-15-에틸-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(500 mg, 수율: 83.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.00 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.25 - 1.00 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
단계 5: 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00132
실시예 71의 단계 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(500 mg, 수율: 81.4%)을 수득하였다.
단계 6: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00133
실시예 71의 단계 6에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(24 mg, 수율: 38.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 438.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.08 - 4.78 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.29 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.06 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H).
실시예 91
2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(91)
Figure pct00134
단계 1: 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00135
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(10 mg, 수율: 14%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 433.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.86 (q, J = 17.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 6H), 1.20 - 1.03 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H).
실시예 92 및 실시예 93
2-(5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(92)
2-(5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(93A) 및
2-(6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(93B)
Figure pct00136
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(11.5 mg, 백색 고체, 수율: 12.7%) 및 실시예 93A와 실시예 93B의 혼합물(약 3:2)(21.6 mg, 백색 고체, 수율: 23.9%)을 수득하였다. 상기 혼합물을 분취 크로마토그래피로 추가 분리하여 2-(5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 2-(6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 수득하였다.
실시예 92:
MS m/z (ESI): 466.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 5.73 (dd, J 1 = 17.6 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.57-1.38 (m, 10H), 1.30-1.11 (m, 6H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.53-0.48 (m, 1H).
실시예 93A:
MS m/z (ESI): 466.2[M+H]+
실시예 93B:
MS m/z (ESI): 466.2[M+H]+
실시예 94
2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온
Figure pct00137
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 2,4-디플루오로페놀을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(27.4 mg, 백색 고체, 수율: 38.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 441.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.80 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.77 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.89-1.76 (m, 5H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 6H), 1.27-1.11 (m, 9H), 0.98-0.95 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.46-0.39 (m, 1H).
실시예 95
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00138
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 4-메틸피라졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(12.6 mg, 백색 고체, 수율: 15.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 411.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.23( m, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 9H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 12H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.48-0.45 (m , 1H).
실시예 96
2-((4-플루오로페닐)아미노)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온
Figure pct00139
단계 1: 2-((4-플루오로페닐)아미노)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00140
2-브로모-1-((3R,5R,8R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(50 mg, 0.12 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시켰다. 4-플루오로아닐린(42 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민(60 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하였고, 생성된 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-플루오로페닐)아미노)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(7 mg, 백색 고체, 수율: 13%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 442.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.86 (m, 2H), 6.59-6.53 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.75-1.25 (m, 18H), 1.00 (d, J=8.0 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H).
실시예 97
2-((4-플루오로페닐)아미노)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온
Figure pct00141
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 p-플루오로아닐린을 출발 물질로서 사용하고, N,N-디메틸포름아미드를 용매로서 사용함으로써, 2-((4-플루오로페닐)아미노)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(14.9 mg, 황색 오일, 수율: 26.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 440.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.95 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.19 (dd, J 1 = 20.0 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.92-1.58 (m, 14H), 1.45-1.40 (m, 8H), 1.27 (s, 3H), 1.09-0.91 (m, 2H), 0.69 (s, 3H), 0.48-0.43 (m, 1H).
실시예 98
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 63에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 이미다졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온(23.3 mg, 백색 고체, 수율: 34.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 397.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.98-4.87 (m, 2H), 2.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.85-1.81(m, 4H), 1.70-1.53 (m, 10H), 1.41-1.28 (m, 9H), 1.13-0.95 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.52-0.46 (m, 1H).
실시예 99 및 실시예 100
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)에탄-1-온
Figure pct00144
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온(99)(5.5 mg, 백색 고체, 수율: 6.8%) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)에탄-1-온(100)(3.1 mg, 백색 고체, 수율: 3.8%)을 수득하였다.
실시예 99:
MS m/z (ESI): 415.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 5.14-5.05 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 12H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.43-1.21 (m, 13H), 1.11-0.94 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.48-0.42 (m, 1H).
실시예 100:
MS m/z (ESI): 415.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 5.74-5.35 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 8H), 1.40-1.22 (m, 19H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.51-0.45 (m, 1H).
실시예 101
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00145
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 5-메틸-1H-4-테트라졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온(19 mg, 백색 고체, 수율: 23.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 413.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 (dd, J 1 = 17.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 8H), 1.55-1.22 (m, 14H), 1.14-0.97 (m, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.47-0.53 (m, 1H).
실시예 102
2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온
Figure pct00146
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 아제티딘-1-일(1H-피라졸-4-일)메탄온을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온(10.0 mg, 수율: 14.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.53 - 4.10 (m, 4H), 2.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 2H), 1.44 - 1.24 (m, 15H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.51 - 0.44 (m, 1H).
실시예 103
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00147
Figure pct00148
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온 및 4-니트로-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(32.5 mg, 수율: 60%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H-H2O]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.56 - 1.52 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 7H), 1.34 - 1.24 (m, 7H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.55 - 0.47 (m, 1H).
실시예 104
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-아세틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴(104)
Figure pct00149
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-아세틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴의 제조
Figure pct00150
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(270 mg, 0.853 mmol), 염화암모늄(250 mg, 4.69 mmol) 및 18-크라운-6(23 mg, 0.853 mmol)을 85℃에서 디메틸 설폭사이드(7 ㎖)와 물(2 ㎖)의 혼합된 용액에 첨가한 후, 시안화나트륨(230 mg, 4.69 mmol), 디메틸 설폭사이드(4 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합된 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 포화된 식염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 감암 하에서 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 백색 고체(250 mg, 수율: 85%)로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-아세틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴을 수득하였다.
실시예 105
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14R,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-15-(니트로메틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00151
실시예 105를 하기 특정 반응식으로 합성하였다:
Figure pct00152
MS m/z (ESI): 469.3 [M+1]+.
실시예 121
3-사이클로프로필-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00153
단계 1: 3-사이클로프로필-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00154
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-사이클로프로필-1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(19.2 mg, 수율: 21%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 462.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 2.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.21 (m, 14H), 1.12 - 0.93 (m, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.51 - 0.43 (m, 1H).
실시예 122
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(122)
Figure pct00155
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00156
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(8.7 mg, 수율: 16%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 443.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 2.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.18 (m, 15H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.50 - 0.41 (m, 1H).
실시예 123 및 실시예 124
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(123) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(124)
Figure pct00157
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00158
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(80 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시켰고, 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. m-클로로퍼록시벤조산(55 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용액(10 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(17.2 mg, 수율: 20%) 및 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(20.4 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
실시예 123:
MS m/z (ESI): 441.3 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.30 - 5.09 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 8H), 1.47 - 1.21 (m, 12H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.54 - 0.45 (m, 1H).
실시예 124:
MS m/z (ESI): 457.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.18 (m, 16H), 1.15 - 0.96 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.55 - 0.46 (m, 1H).
실시예 125
3-플루오로-4-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(125)
Figure pct00159
단계 1: 3-플루오로-4-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴의 제조
Figure pct00160
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-플루오로-4-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(12.5 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 448.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.26 (m, 17H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.50 - 0.41 (m, 1H).
실시예 126
5-플루오로-2-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(126)
Figure pct00161
단계 1: 5-플루오로-2-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴의 제조
Figure pct00162
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 5-플루오로-2-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴(11.4 mg, 수율: 10%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 448.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 2H), 2.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.25 (m, 17H), 1.08 - 0.92 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.50 - 0.40 (m, 1H).
실시예 127
1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(127)
Figure pct00163
단계 1: 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴의 제조
Figure pct00164
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(18.0 mg, 수율: 31.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 429.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.38 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.26 (m, 15H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.58 - 0.48 (m, 1H).
실시예 128
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(128)
Figure pct00165
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00166
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(16.0 mg, 수율: 14%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 464.3 [M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 2.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 11H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 11H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H).
실시예 129
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(피리다진-4-일옥시)에탄-1-온(129)
Figure pct00167
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(피리다진-4-일옥시)에탄-1-온의 제조
Figure pct00168
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-(피리다진-4-일옥시)에탄-1-온(16.0 mg, 수율: 26%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 425.3 [M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.85 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 10H), 1.46 - 1.25 (m, 10H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.55 - 0.46 (m, 1H).
실시예 130
1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온
Figure pct00169
단계 1: 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온의 제조
Figure pct00170
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온(23.0 mg, 수율: 38.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 493.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.75 (dm, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.38 (m, 8H), 1.31 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.48 (m, 1H).
실시예 131
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(131)
Figure pct00171
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00172
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(20.5 mg, 수율: 30.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 467.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.85 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.57 - 1.19 (m, 14H), 1.21 - 1.04 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
실시예 133
2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(133)
Figure pct00173
단계 1: 2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00174
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(12.0 mg, 수율: 21%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 482.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 2H), 5.00-4.77 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 3H), 1.69-1.62(m, 5H), 1.48-1.42 (m, 4H), 1.38-1.26 (m, 9H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
실시예 134
3-클로로-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(134)
Figure pct00175
단계 1: 3-클로로-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00176
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 3-클로로-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(37 mg, 수율: 55.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 456.2[M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 5.03 - 4.75 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.06 (m, 23H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H).
실시예 135
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(135)
Figure pct00177
단계 1: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴의 제조
Figure pct00178
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(18 mg, 수율 27.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 447.2[M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 1.36 (m, 21H), 1.28 (s, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H).
실시예 136
3-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온(136)
Figure pct00179
단계 1: 3-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pct00180
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온(24.0 mg, 수율: 31.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 430.2 [M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (s, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 15H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H).
실시예 137
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(137)
Figure pct00181
단계 1: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00182
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(16 mg, 수율: 25.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 438.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 - 4.78 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 4H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H).
실시예 138
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(138)
Figure pct00183
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00184
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(23 mg, 수율: 33.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 481.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J =4.0Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.0 Hz 1H), 5.07 - 4.89 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.20 - 1.29 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.03 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).
실시예 139
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(139)
Figure pct00185
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00186
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(13.5 mg, 수율: 22.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 429.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.29 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 4H), 0.87 - 0.81 (m, 6H).
실시예 140 및 실시예 141
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(140)
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(141)
Figure pct00187
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 및 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온
Figure pct00188
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(17 mg, 수율: 29.1%) 및 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온(9.2 mg, 수율: 15.7%)을 수득하였다.
실시예 140:
MS m/z (ESI): 414.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.37 - 5.09 (m, 2H), 2.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 - 1.20 (m, 25H), 1.16 - 1.05 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).
실시예 141:
MS m/z (ESI): 414.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.23 (m, 25H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 6H).
실시예 142
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(142)
Figure pct00189
단계 1: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴의 제조
Figure pct00190
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(5 mg, 수율: 9.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 463.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.29 - 5.02 (m, 2H), 2.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.24 - 1.34 (m, 19H), 1.28 (s, 3H), 1.26 - 1.02 (m, 5H), 0.92 - 0.76 (m, 6H).
실시예 143
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(143)
Figure pct00191
단계 1: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴의 제조
Figure pct00192
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-디카르보니트릴(19.6 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 473.2[M- H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.22 (m, 16H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.56 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.18 - 0.02 (m, 2H).
실시예 144
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(144)
Figure pct00193
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00194
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(18.0 mg, 수율: 23%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 491.3[M- H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.22 (m, 15H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H), 0.65 - 0.54 (m, 1H), 0.48 - 0.36 (m, 1H), 0.18 - 0.00 (m, 2H).
실시예 146
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(146)
Figure pct00195
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00196
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(12.9 mg, 수율: 13.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 409.3[M-H2O+ H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.24 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.21 (m, 15H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.17 - 0.01 (m, 2H).
실시예 147
3-클로로-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(147)
Figure pct00197
단계 1: 3-클로로-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00198
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-클로로-1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(13.5 mg, 수율: 17.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 482.2[M- H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 5.01 - 4.76 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.24 (m, 15H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.17 - 0.02 (m, 2H).
실시예 148
3-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온(148)
Figure pct00199
단계 1: 3-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pct00200
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온(10.0 mg, 수율: 13%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 456.2[M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 4H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 15H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 1H), 0.62 - 0.53 (m, 1H), 0.46 - 0.36 (m, 1H), 0.15 - 0.01 (m, 2H).
실시예 149
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(149)
Figure pct00201
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00202
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 생성물 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-15-에틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온(11 mg, 백색 고체, 수율: 18.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 397.2[M-H2O+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.29 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 4H), 0.85 - 0.82 (m, 6H).
실시예 150
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온(150)
Figure pct00203
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온의 제조
Figure pct00204
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-하이드록시-3,13,15-트리메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온(16.1 mg, 수율: 19%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 477.3[M-H2O+ H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.48 - 1.23 (m, 15H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).
실시예 151
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온(151)
Figure pct00205
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온의 제조
Figure pct00206
실시예 5에 따라, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15S,17S)-15-사이클로프로필-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-온(22.9 mg, 수율: 27.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 503.3[M-H2O+ H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 4.87 - 4.69 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.23 (m, 15H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.02 (m, 2H).
실시예 152
3-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온(152)
Figure pct00207
단계 1: 3-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pct00208
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 3-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR)-2-하이드록시-2,6a-디메틸옥타데카하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-7-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2,4-디온(7.1 mg, 수율: 9.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 446.2[M + H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 11H), 1.44 - 1.24 (m, 12H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.49 - 0.41 (m, 1H).
실시예 157
1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(157)
Figure pct00209
단계 1: (8R,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온의 제조
Figure pct00210
(8R,9S,13S,14S)-3-하이드록시-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(4.1 g, 15 mmol) 및 디클로로메탄/메탄올(1/1, 50 ㎖)의 용액을 100 ㎖ 3구 플라스크에 첨가한 후, 탄산칼륨(6.2 g, 45 mmol) 및 벤질 브로마이드(7.6 g, 45 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 65℃에서 환류시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 여과하고 메탄올로 세척하였다. 상기 반응 용액을 농축하였고, 생성된 잔사를, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/3)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8R,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(5 g, 수율: 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.29 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 4H), 1.63 - 1.40 (m, 6H), 0.91 (s, 3H).
단계 2: (8S,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-17-에틸리덴-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌의 제조
Figure pct00211
칼륨 tert-부톡사이드(7.8 g, 70 mmol)를 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)에 현탁시켰다. 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(26.3 g, 70 mmol)를 0℃에서 느리게 첨가하였고, 반응 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. (8R,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(5 g, 14 mmol)을 상기 반응 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 60℃에서 반응시킨 후, 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화된 식염수로 세척하고 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를, 석유 에테르를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8S,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-17-에틸리덴-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌(5 g, 수율: 96%)을 수득하였다.
단계 3: 1-((8S,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00212
(8S,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-17-에틸리덴-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌(2.5 g, 6.9 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중 보란의 용액(1 M, 20 ㎖)을 실온에서 적가하였고, 생성된 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 빙수로 냉각시켰고, 수산화나트륨 용액(10%, 15 ㎖)을 서서히 적가하여 다량의 기체를 방출시켰다. 과산화수소(30%, 20 ㎖)를 서서히 적가하였고, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 티오황산나트륨 용액 및 포화된 식염수로 세척하고 건조하여, 다음 단계에서 직접 사용된 생성물(2.5 g)을 수득하였다.
단계 4: 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00213
1-((8S,9S,13S,14S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-올(2.5 g, 6.5 mmol)을 디클로로메탄(30 ㎖)에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(2.06 g, 9.6 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 잔사를, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/5)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(1.6 g, 수율: 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.61 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.96 - 1.27 (m, 9H), 0.65 (s, 3H).
단계 5: 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00214
1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(200 mg, 0.52 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란(5 ㎖/5 ㎖)에 용해시켰다. 활성 탄소 상 수산화팔라듐(30 mg, 20%)을 첨가하였고, 반응 용액을 12시간 동안 45℃에서 수소 대기 하에서 반응시켜 최종 생성물 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(50 mg, 수율: 32%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 298.1 [M]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.62 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.95 - 1.30 (m, 9H), 0.65 (s, 3H).
실시예 158
1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(158)
Figure pct00215
단계 1: 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-2-브로모-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-브로모에탄-1-온의 제조
Figure pct00216
1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(300 mg, 0.78 mmol)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소 용액 5 방울을 첨가한 후, 액체 브롬(255 mg, 1.6 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 300 mg의 생성물 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-2-브로모-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-브로모에탄-1-온을 수득하였다.
단계 2: 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-2-브로모-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00217
1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-2-브로모-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-브로모에탄-1-온(300 mg, 0.55 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘(536 mg, 1.65 mmol) 및 1,2,3-트리아졸(190 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 5시간 동안 35℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-2-브로모-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(70 mg, 황색 고체, 수율: 20%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 534.1/536.1(50/50) [M+H]+.
단계 3: 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00218
1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-(벤질옥시)-2-브로모-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(70 mg, 0.13 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란(5 ㎖/5 ㎖)에 용해시켰다. 활성 탄소 상 수산화팔라듐(30 mg, 20%)을 첨가하였고, 반응 용액을 12시간 동안 45℃에서 수소 대기 하에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 여과하고 농축하여 1-((8S,9S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온(30 mg, 백색 고체, 수율: 62.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 366.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 5.40-5.15 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.89-2.70 (m, 3H), 2.40-2.21 (m, 3H), 1.96-1.27 (m, 10H), 0.71 (s, 3H).
실시예 159
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물(159)
Figure pct00219
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온의 제조
Figure pct00220
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(5 g, 17 mmol)(Shanghai Yinling Pharmaceutical Technology Co., Ltd.), 2,6-루티딘(4.5 g, 42.5 mmol) 및 무수 디클로로메탄(80 ㎖)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 빙수조에서 0℃까지 냉각시켰고, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(9 g, 34 mmol)를 적가하였다. 반응 시스템을 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(6.2 g, 수율: 90.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 (dd, J = 18.8, 8.0 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 5H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.47-0.89 (m, 17H), 0.80 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (m, 6H).
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure pct00221
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(1.2 g, 3 mmol) 및 50 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 -78℃까지 냉각시켰고, 테트라하이드로퓨란 중 칼륨 헥사메틸디실라자이드의 용액(3 ㎖, 3 mmol)을 반응 시스템에 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 5 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해된 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(1.29 g, 3.6 mmol)를 반응 시스템에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온까지 자연적으로 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.4 g, 수율: 87%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.56 (s, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 7H), 1.49-1.23 (m, 15H), 0.97 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 3: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물의 제조
Figure pct00222
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일 트리플루오로메탄설포네이트(840 mg, 1.57 mmol), 디메틸포스핀 산화물(146 mg, 1.89 mmol), 디아세트산팔라듐(35 mg, 0.16 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(69 mg, 0.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 g, 12.6 mmol) 및 10 ㎖의 무수 디메틸 설폭사이드를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 질소로 퍼징하고 120℃까지 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물(642 mg, 수율: 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (dd, J =10.8, 1.6 Hz, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 12H), 1.48-1.1.13 (m, 15H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 4: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물의 제조
Figure pct00223
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물(642 mg, 1.38 mmol)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 5 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰고, 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액(5 ㎖)을 반응 시스템에 첨가하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물(170 mg, 수율: 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57-6.54 (m, 1H), 2.45 (br, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.67-1.14 (m, 23H), 1.00 (s, 3H).
단계 5: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물의 제조
Figure pct00224
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물(100 mg, 0.29 mmol), 탄소 상 팔라듐(100 mg, 10%) 및 10 ㎖의 에틸 아세테이트를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하고 하룻밤 동안 1 대기압에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 셀라이트를 통해 반응 용액을 여과하여 여분의 탄소 상 팔라듐을 제거하였고, 여과액을 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디메틸포스핀 산화물(39.5 mg, 수율: 39%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 353.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13-1.62 (m, 22H), 1.35-1.27 (m, 8H), 1.16-1.06 (m, 4H), 0.99 (s, 3H).
실시예 160
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물(160)
Figure pct00225
단계 1: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물의 제조
Figure pct00226
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일 트리플루오로메탄설포네이트(350 mg, 0.65 mmol), 디페닐포스핀 산화물(158 mg, 0.78 mmol), 디아세트산팔라듐(35 mg, 0.16 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(69 mg, 0.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(660 mg, 5.2 mmol) 및 10 ㎖의 무수 디메틸 설폭사이드를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 질소로 퍼징하고 120℃까지 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물(290 mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.59-7.40 (m, 6H), 6.01-5.98 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.89-1.10 (m, 21H), 1.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물의 제조
Figure pct00227
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물(270 mg, 0.46 mmol)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 5 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰고, 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액(5 ㎖)을 반응 시스템에 첨가하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물(120 mg, 수율: 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57-6.54 (m, 1H), 2.45 (br, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.67-1.14 (m, 26H), 1.00 (s, 3H).
단계 3: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물의 제조
Figure pct00228
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물(120 mg, 0.25 mmol), 탄소 상 팔라듐(120 mg, 10%) 및 10 ㎖의 에틸 아세테이트를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하고 하룻밤 동안 1 대기압에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 셀라이트를 통해 반응 용액을 여과하여 여분의 탄소 상 팔라듐을 제거하였고, 여과액을 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)디페닐포스핀 산화물(40 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 477.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.83 (m, 4H), 7.54-7.44 (m, 6H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 6H), 1.84-1.04 (m, 22H).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 30.00.
실시예 161
1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(161)
Figure pct00229
단계 1: (8R,10R,13S,14S)-10,13-디메틸-17-옥소-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 아세테이트의 제조
Figure pct00230
(8R,10R,13S,14S)-10,13-디메틸-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온(19.0 g, 66.43 mmol)을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해시켰고 무수 아세트산(100 ㎖) 및 과염소산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 포화된 탄산나트륨 용액(300 ㎖)을 반응 용액에 첨가하였다. 유기 층을 포화된 탄산나트륨 용액(300 ㎖, 2회) 및 포화된 식염수(300 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0% 내지 40%)로 정제하여 (8R,10R,13S,14S)-10,13-디메틸-17-옥소-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 아세테이트(13.0 g, 수율: 59.7%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.71 (s, 1H), 5.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 5H), 2.00-1.69 (m, 6H), 1.62-1.27 (m, 5H), 1.13-1.06 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
단계 2: (8R,10R,13S,14S)-6-하이드록시-10,13-디메틸-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온의 제조
Figure pct00231
(8R,10R,13S,14S)-10,13-디메틸-17-옥소-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 아세테이트(5.0 g, 15.24 mmol)를 에탄올(180 ㎖)에 용해시켰고, m-클로로퍼록시벤조산(5.0 g, 24.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, LC/MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 포화된 탄산나트륨 용액(200 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 탄산나트륨 용액(200 ㎖, 2회) 및 포화된 식염수(200 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 (8R,10R,13S,14S)-6-하이드록시-10,13-디메틸-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온(3.5 g, 수율: 76.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 303.0 [M+H]+.
단계 3: (8R,10R,13S,14S)-6-하이드록시-10,13-디메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온의 제조
Figure pct00232
(8R,10R,13S,14S)-6-하이드록시-10,13-디메틸-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온(8.0 g, 26.5 mmol)을 피리딘(50 ㎖)에 용해시켰고, 10% Pd 린들라(Lindlar) 촉매(2.0 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 시스템에 수소 풍선을 장착시키고, 이 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 1 N 염산(100 ㎖, 2회)으로 세척하였다. 유기 층을 포화된 식염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:1)로 정제하여 (8R,10R,13S,14S)-6-하이드록시-10,13-디메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온(2.0 g, 수율: 25.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.60 (s, 1H), 3.51(m, 1H), 2.45-2.31 (m, 3H), 2.06-1.82 (m, 7H), 1.69-1.51 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
단계 4: (6R,8R,10S,13S,14S)-13-메틸테트라데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17-디온의 제조
Figure pct00233
(8R,10R,13S,14S)-6-하이드록시-10,13-디메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온(1.0 g, 3.29 mmol)을 벤젠(50 ㎖)/피리딘(0.8 ㎖)에 용해시켰고, 테트라아세트산납(7.3 g, 16.5 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 백열 전구(500W) 하에서 교반한 후, 반응을 중단시켰다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 반응 용액에 첨가하여 다량의 고체를 침전시킨 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과액을 1 N 염산(50 ㎖, 2회)으로 세척하였다. 유기 층을 포화된 식염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:2)로 정제하여 (6R,8R,10S,13S,14S)-13-메틸테트라데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17-디온(600 mg, 수율: 60.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.25-4.22 (m, 1H), 4.06 (d, J = 8.4Hz, 1H,), 3.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.63-2.44 (m, 3H), 2.35-2.06 (m, 5H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.72-1.24 (m, 8H), 0.96 (s, 3H).
단계 5: (3R,6R,8R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17(1H)-온의 제조
Figure pct00234
2,6-디-tert-부틸-p-메틸페놀(3.5 g, 15.9 mmol) 및 톨루엔(35 ㎖)을 3구 플라스크에 첨가하였다. 2 M 트리메틸알루미늄(4 ㎖, 8 mmol)을 질소 대기 하에서 0℃ 내지 10℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 드라이아이스/아세톤 욕조에서 -78℃까지 냉각시켰고, 톨루엔(30 ㎖)에 용해된 (6R,8R,10S,13S,14S)-13-메틸테트라데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17-디온(0.8 g, 2.65 mmol)을 적가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 -78℃에서 반응시켰다. 3 M 메틸마그네슘 브로마이드(2.3 ㎖, 6.9 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 -78℃에서 반응시켰다. 포화된 염화암모늄 용액(50 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(120 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 식염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:1)로 정제하여 (3R,6R,8R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17(1H)-온(400 mg, 수율: 47.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.15-4.12 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 5H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.60-1.43 (m, 6H), 1.38-1.10 (m, 7H), 0.92 (s, 3H).
단계 6: (3R,6R,8S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올의 제조
Figure pct00235
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(11.65 g, 31.4 mmol)를 디메틸 설폭사이드(25 ㎖)에 용해시켰다. 60% 수소화나트륨(1.26 g, 31.4 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 질소 대기 하에서 실온에서 교반하였다. 디메틸 설폭사이드(5 ㎖)에 용해된 (3R,6R,8R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸테트라데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17(1H)-온(0.5 g, 1.57 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 60℃까지 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 포화된 염화암모늄 용액(50 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 탄산나트륨 용액(50 ㎖, 2회) 및 포화된 식염수(50 ㎖)로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:3)로 정제하여 (3R,6R,8S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(350 mg, 수율 67.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.12-5.09 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39-2.13 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 12H), 1.30-1.07 (m, 8H), 0.91 (s, 3H).
단계 7: (3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올의 제조
Figure pct00236
(3R,6R,8S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(250 mg, 0.76 mmol)을 테트라하이드로퓨란(8 ㎖)에 용해시켰고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중 보란의 용액(1 M, 15 ㎖, 15 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시켰고, 수산화나트륨(3 M, 10 ㎖)을 적가하였다. 적가를 완료한 후, 과산화수소(30%, 8 ㎖)를 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고 포화된 티오황산나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 포화된 식염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된 (3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(260 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 8: 1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00237
(3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(260 mg, 0.75 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시켰고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. PCC(322 mg, 1.5 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 여과하였고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고 포화된 티오황산나트륨 용액(30 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 포화된 식염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:2)로 정제하여 1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(150 mg, 수율: 57.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.14-4.12 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 5H), 1.91-1.86 (m, 3H), 1.70-1.49 (m, 10H), 1.34-1.49 (m, 8H), 0.66 (s, 3H).
실시예 162
1-(2-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(162)
Figure pct00238
단계 1: 2-브로모-1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00239
1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(135 mg, 0.39 mmol)을 메탄올(6 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소 한 방울을 첨가한 후, 실온에서 교반 하에서 5 방울의 액체 브롬을 첨가한 다음, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 포화된 중탄산나트륨 용액(30 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 식염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된 2-브로모-1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(160 mg, 수율: 96.5%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00240
2-브로모-1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(85 mg, 0.2 mmol) 및 4-시아노피라졸(92 mg, 1.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 탄산칼륨(138 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 분취 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(29.7 mg, 수율: 34.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 438.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.60 (t, J =6.8 Hz, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.91-1.49 (m, 13H), 1.39-1.24 (m, 6H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).
실시예 163
1-(2-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(163)
Figure pct00241
1-(2-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00242
2-브로모-1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(80 mg, 0.19 mmol) 및 3-시아노피라졸(88 mg, 0.95 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 탄산칼륨(130 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 분취 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(36.5 mg, 수율: 44.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 438.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J =8.8 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.91-1.50 (m, 13H), 1.39-1.24 (m, 6H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).
실시예 164
1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(164)
Figure pct00243
1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00244
2-브로모-1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(80 mg, 0.19 mmol) 및 4-트리플루오로메틸피라졸(128 mg, 0.95 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰고, 탄산칼륨(130 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였고, TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 분취 크로마토그래피로 정제하여 1-((3R,6R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-6,10-(에폭시메타노)사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(29.5 mg, 수율: 32.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 481.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (s, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J =8.8 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.91-1.49 (m, 13H), 1.39-1.24 (m, 6H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).
실시예 165
1-(2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(165)
Figure pct00245
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-디메틸-17-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 아세테이트의 제조
Figure pct00246
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(580 mg, 2.0 mmol)을 무수 아세트산(15 ㎖)에 용해시켰다. 피리딘(158 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 하룻밤 동안 80℃에서 N2 대기 하에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 무수 아세트산을 제거하였다. H2O(20 ㎖)을 생성된 잔사에 첨가한 후, 혼합물을 EA(15 ㎖, 3회)로 추출하였다. EA 층을 모아 H2O(20 ㎖) 및 포화된 식염수(20 ㎖)로 연속적으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-디메틸-17-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 아세테이트(560 mg, 수율: 84%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (dd, J = 19.2, 8.1 Hz, 1H), 2.24-2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 8H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.55 - 0.99 (m, 10H), 0.87 (s, 3H).
단계 2: 에틸 2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-아세톡시-17-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-디아조아세테이트의 제조
Figure pct00247
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-디메틸-17-옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 아세테이트(400 mg, 1.2 mmol) 및 에틸 디아조아세테이트(206 mg, 1.8 mmol)를 THF(15 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 -70℃까지 냉각시켰고, LDA(2 ㎖)를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 용액을 1시간 동안 상기 온도에서 반응시켰다. 에테르 중 AcOH(400 mg)의 용액(20 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 실온까지 가온하였고, H2O(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 에테르(25 ㎖, 2회)로 추출하였다. 에테르 층을 모아 H2O(50 ㎖), 포화된 NaHCO3 용액(30 ㎖) 및 포화된 식염수(30 ㎖)로 연속적으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 건조될 때까지 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-아세톡시-17-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-디아조아세테이트(500 mg, 수율: 93%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (bs, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.83(m, 4H), 1.74 - 1.58 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 4H), 1.17 - 0.94 (m, 5H), 0.92 (s, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 1H).
단계 3: 에틸 (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-아세톡시-8,12a-디메틸-1-옥소옥타데카하이드로크리센-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00248
에틸 2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-아세톡시-17-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-디아조아세테이트(500 mg, 1.1 mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산로듐 이량체(5.0 mg)를 첨가하였고, 반응 용액을 0.5시간 동안 실온에서 N2 대기 하에서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-아세톡시-8,12a-디메틸-1-옥소옥타데카하이드로크리센-2-카르복실레이트(436 mg, 수율: 93%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.35 (s, 0.82H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 0.15H), 2.27 (dd, J = 16.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 7H), 1.58 (dd, J = 20.4, 10.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.36 - 1.13 (m, 8H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 3H).
단계 4: (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸헥사데카하이드로크리센-1(2H)-온의 제조
Figure pct00249
KOH(4.0 g)을 메탄올(60 ㎖)에 용해시켰다. 에틸 (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-아세톡시-8,12a-디메틸-1-옥소옥타데카하이드로크리센-2-카르복실레이트(400 mg)를 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 N2 대기 하에서 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 빙수(150 ㎖)에 부었다. 20분 동안 교반한 후, 반응 용액을 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 물 및 아세톤으로 세척하고 건조하여 (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸헥사데카하이드로크리센-1(2H)-온(320 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61 (td, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 5H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 7H), 1.26 (s, 3H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 2H).
단계 5: (2R,4aS,4bR,6aS,10aS,10bR,12aR)-7-에틸리덴-2,6a-디메틸옥타데카하이드로크리센-2-올의 제조
Figure pct00250
실시예 1의 단계 4에 따라, (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸헥사데카하이드로크리센-1(2H)-온을 출발 물질로서 사용함으로써, (2R,4aS,4bR,6aS,10aS,10bR,12aR)-7-에틸리덴-2,6a-디메틸옥타데카하이드로크리센-2-올(288 mg)을 수득하였다.
단계 6: (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-(1-하이드록시에틸)-2,6a-디메틸옥타데카하이드로크리센-2-올의 제조
Figure pct00251
실시예 1의 단계 5에 따라, (2R,4aS,4bR,6aS,10aS,10bR,12aR)-7-에틸리덴-2,6a-디메틸옥타데카하이드로크리센-2-올을 출발 물질로서 사용함으로써, 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된 (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-(1-하이드록시에틸)-2,6a-디메틸옥타데카하이드로크리센-2-올(150 mg, 소량의 불순물을 함유함)을 수득하였다.
단계 7: 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00252
실시예 1의 단계 6에 따라, (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-(1-하이드록시에틸)-2,6a-디메틸옥타데카하이드로크리센-2-올을 출발 물질로서 사용함으로써, 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)에탄-1-온(80 mg, 소량의 불순물을 함유함)을 수득하였다.
단계 8: 2-브로모-1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00253
실시예 2의 단계 1에 따라, 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된 2-브로모-1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)에탄-1-온(50 mg, 소량의 불순물을 함유함)을 수득하였다.
단계 9: 1-(2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00254
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 1-(2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-하이드록시-8,12a-디메틸옥타데카하이드로크리센-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(5.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 2H), 2.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 5H), 1.58 -1.50 (m, 6H), 1.41 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 1.24 (m, 9H), 0.99 (s, 3H), 0.96 - 0.83 (m, 3H).
실시예 166
1-((2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴(166)
Figure pct00255
단계 1: 1-((2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 제조
Figure pct00256
2-브로모-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(80 mg, 0.2 mmol), 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴(29 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(138 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(3 ㎖)에 용해시켰고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 물(20 ㎖)을 반응 용액에 첨가하였고, 물 층을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 50/1 내지 3/1)로 정제하여 1-((2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)-2-옥소에톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴(10 mg, 수율: 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.49 - 1.40 (m, 5H), 1.34 - 1.26 (m, 13H), 1.10 - 1.04 (m, 4H), 0.63 (s, 3H).
실시예 167
1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00257
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-티온의 제조
Figure pct00258
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-티온(1.2 g, 3 mmol), 2,4-비스(p-메톡시페닐)-1,3-디티아디포스페탄-2,4-설파이드(971 mg, 2.4 mmol) 및 20 ㎖ 무수 톨루엔을 건조 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 아르곤으로 퍼징하고 가열하여 환류시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 중성 알루미나를 통해 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-티온(860 mg, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.90 (dd, J = 8.4, 21.6 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.73-1.17 (m, 22H), 0.84 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-티올의 제조
Figure pct00259
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-티온(860 mg, 2 mmol) 및 30 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란을 건조 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 0℃까지 냉각시켰고, 1.0 M 트리-tert-부톡시 리튬 알루미늄 하이드라이드(6 ㎖, 6 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 조심스럽게 켄칭하였고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 모으고 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하여, 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60-2.58 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.72-0.98 (m, 25H), 0.79 (s, 9H), 0.64 (s, 3H), 0.04(s, 6H).
단계 3: 1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00260
1H-피라졸-4-카르보니트릴(930 mg, 10 mmol), 30% 포름알데하이드 수용액(8 g, 100 mmol) 및 10 ㎖의 메탄올을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 회전 증발로 농축하여 1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(900 mg, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.96-4.80 (m, 2H).
단계 4: 1-(클로로메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00261
1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(900 mg, 7.3 mmol), 트리에틸아민(1.5 g, 14.6 mmol) 및 20 ㎖의 디클로로메탄을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. P-톨루엔설포닐 클로라이드(2.1 g, 11 mmol)를 교반 하에서 나누어 첨가하였고, 반응 시스템을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 1-(클로로메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(790 mg, 76.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.87 (s, 2H).
단계 5: 1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00262
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-티올(210 mg, 0.5 mmol), 1-(클로로메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(72 mg, 0.6 mmol), 탄산칼륨(136 mg, 1 mmol), 요오드화나트륨(10 mg, 촉매량) 및 5 ㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드를 건조 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 60℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(170 mg, 수율: 64.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 14.4, 19.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.90-0.90 (m, 24H), 0.86 (s, 9H), 0.72 (s, 3H), 0.07 (s, 6H).
단계 6: 1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00263
1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(170 mg, 0.32 mmol)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 5 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰고, 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액(5 ㎖)을 반응 시스템에 첨가하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(100 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.28-5.02 (m, 2H), 2.58 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.89-0.94 (m, 26H), 0.72 (s, 3H).
실시예 168 및 실시예 169
1-(((S)-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)설피닐)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(168)
1-(((R)-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)설피닐)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(169)
Figure pct00264
1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(25 mg, 0.06 mmol)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 5 ㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. M-클로로퍼록시벤조산(15 mg, 0.073 mmol)을 -20℃에서 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(((S)-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)설피닐)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(7.5 mg, 29%) 및 1-(((R)-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)설피닐)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(6.5 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
실시예 168:
MS m/z (ESI): 430.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.85-1.02 (m, 25H), 0.89 (s, 3H).
실시예 169:
MS m/z (ESI): 430.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.85-1.12 (m, 25H), 1.05 (s, 3H).
실시예 170
1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(170)
Figure pct00265
단계 1: 1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00266
1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)티오)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(25 mg, 0.06 mmol)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 5 ㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. M-클로로퍼록시벤조산(30 mg, 0.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였고, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(9.1 mg, 34%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 446.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 3H), 1.84-1.00 (s, 26H).
실시예 171
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물(171)
Figure pct00267
단계 1: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물의 제조
Figure pct00268
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일 트리플루오로메탄설포네이트(230 mg, 0.43 mmol), 메틸페닐포스핀 산화물(92 mg, 0.64 mmol), 디아세트산팔라듐(10 mg, 0.04 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(18 mg, 0.04 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(443 mg, 3.4 mmol) 및 10 ㎖ 무수 디메틸 설폭사이드를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 시스템을 질소로 퍼징하고 120℃까지 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물(170 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 6.53-6.50 (m, 1H), 2.44-1.16 (m, 27H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 2: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물의 제조
Figure pct00269
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물(170 mg, 0.32 mmol)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 5 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰고, 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액(5 ㎖)을 반응 시스템에 첨가하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물(50 mg, 38%)을 수득하였다.
단계 3: ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물의 제조
Figure pct00270
((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물(50 mg, 0.12 mmol), 탄소 상 팔라듐(50 mg, 10%) 및 10 ㎖의 에틸 아세테이트를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하고 하룻밤 동안 1 대기압에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 셀라이트를 통해 반응 용액을 여과하여 여분의 탄소 상 팔라듐을 제거하였고, 여과액을 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)메틸페닐포스핀 산화물(10 mg, 20%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 415.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.74 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.03-1.60 (m, 12H), 1.55-0.73 (m, 21H).
실시예 172
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-메틸-3-(메틸아미노)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드
Figure pct00271
단계 1: (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-13-메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온의 제조
Figure pct00272
(5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-메틸테트라데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17(2H)-디온(5.90 g, 21.50 mmol)을 -78℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(150 ㎖)에 용해시켰다. 반응 시스템을 질소로 퍼징하였고, 칼륨 트리이소부틸보로하이드라이드(THF 중 1.0 M, 32.25 ㎖, 32.25 mmol)를 반응 시스템에 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 -78℃에서 반응시켰다. 수산화나트륨 수용액(10 wt%, 56.6 ㎖) 및 과산화수소(82.6 ㎖)를 연속적으로 적가한 후, 반응 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 티오황산나트륨(100 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트: 4:1)로 정제하여 (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-13-메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(5.0 g, 백색 고체, 수율: 84%)을 수득하였다.
단계 2: (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올의 제조
Figure pct00273
수소화나트륨(1.45 g, 36.18 mmol, 광유 중 60%)을 질소 대기 하에서 디메틸 설폭사이드(100 ㎖) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(13.44 g, 36.18 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 디메틸 설폭사이드(40 ㎖) 중 (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-13-메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(2.0 g, 7.24 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 포화된 식염수(200 ㎖)를 첨가한 후, 반응 용액을 디클로로메탄(50 ㎖, 3회)으로 추출하였다. 유기 층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트: 10:1)로 정제하여 (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(1.60 g, 백색 고체, 수율: 76.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.14-5.08 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.28-2.11(m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 8H), 1.47-1.38 (m, 5H), 1.38-1.34 (m, 2H), 1.29-1.07 (m, 7H), 0.88 (s, 3H).
단계 3: (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 메탄설포네이트의 제조
Figure pct00274
(3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(0.40 g, 1.39 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. 피리딘(0.33 g, 4.16 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.32 g, 2.77 mmol)를 연속적으로 적가한 후, 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 디클로로메탄(40 ㎖)으로 희석하고 포화된 식염수(10 ㎖, 3회)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트: 10:1)로 정제하여 (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 메탄설포네이트(0.30 g, 백색 고체, 수율: 59%)를 수득하였다.
단계 4: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-N,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-아민의 제조
Figure pct00275
(3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-13-메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-일 메탄설포네이트(0.20 g, 0.55 mmol)를 실온에서 마이크로파 반응 튜브(10 ㎖)에 첨가하였고, 메틸아민 알코올 용액(3 ㎖)을 반응 시스템에 적가하였다. 마이크로파 반응 튜브를 밀봉하고 하룻밤 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화된 식염수(20 ㎖, 3회)로 세척하고 모으고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민: 300:10:3)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-N,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-아민(70 mg, 무색 오일, 수율: 42.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 302.5 [M+H]+.
단계 5: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-메틸-3-(메틸아미노)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00276
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-N,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-아민(0.07 g, 0.23 mmol)을 빙욕조 내의 무수 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시킨 후, 테트라하이드로퓨란 중 보란의 용액(THF 중 1.0 M, 2.32 ㎖, 2.32 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 반응시켰다. 수산화나트륨 용액(3 N, 1 ㎖) 및 과산화수소(0.3 ㎖)를 연속적으로 적가한 후, 반응 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 포화된 식염수(10 ㎖, 3회)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하여 미정제 생성물 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-메틸-3-(메틸아미노)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-올(40 mg, 무색 오일, 미정제 생성물)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 320.5 [M+H]+.
단계 6: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-메틸-3-(메틸아미노)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00277
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-메틸-3-(메틸아미노)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-올(40 mg, 0.125 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(54 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 희석하고 포화된 티오황산나트륨(10 ㎖, 3회)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 건조될 때까지 회전 증발로 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올: 30:1)로 정제하여 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-메틸-3-(메틸아미노)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(15 mg, 백색 고체, 수율: 37.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 318.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61-3.55 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.78-1.56 (m, 8H), 1.43-1.01 (m, 13H), 0.61 (s, 3H).
실시예 173
1-((3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(173)
Figure pct00278
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온의 제조
Figure pct00279
트리메틸실릴 트리플레이트(5.6 ㎖, 31.0 mmol)를 톨루엔(45 ㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(3 g, 10.3 mmol) 및 트리에틸아민(36.0 ㎖, 258.2 mmol)의 용액에 적가하였고, 생성된 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고 n-헥산으로 추출하였다. 유기 층을 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물 (((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17-디일)비스(옥시)비스(트리메틸실란)을 수득하였다. 선택 불소 시약(4.0 g, 11.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중 (((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3,17-디일)비스(옥시)비스(트리메틸실란)의 용액에 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3,13-디메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온을 수득하였다. 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(11.4 ㎖, 1 M)을 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화된 식염수로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 6:4)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(2.0 g, 수율: 50.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 (dd, J = 50.6, 7.5 Hz, 1H), 2.18 - 1.58 (m, 10H), 1.54 - 1.01 (m, 14H), 0.92 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -192.59.
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-17-에틸리덴-16-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올의 제조
Figure pct00280
수소화나트륨(123 mg, 3.08 mmol, 60% w/w)을 질소 대기 하에서 디메틸 설폭사이드(20 ㎖) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.2 g, 3.24 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-온(200 mg,0.65 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 하룻밤 동안 질소 대기 하에서 70℃까지 가열하였다. 반응 용액을 냉각시켰고, 포화된 식염수를 첨가하였다. 1 N 염산을 첨가하여 pH를 6까지 조절하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화된 식염수로 세척하고 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 7:3)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-17-에틸리덴-16-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg, 수율: 38.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 - 5.59 (m, 1H), 5.12 (dt, J = 57.2, 7.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.92 - 1.24 (m, 21H), 1.22 - 1.09 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -153.69.
단계 3: (3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올의 제조
Figure pct00281
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R)-17-에틸리덴-16-플루오로-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg, 0.25 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중 보란의 용액(1 M, 2.5 ㎖)을 실온에서 적가하였고, 생성된 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 빙수로 냉각시켰고, 수산화나트륨 용액(3 M, 1 ㎖)을 서서히 적가하여 다량의 기체를 방출시켰다. 과산화수소(25%, 0.58 ㎖)를 서서히 적가하였고, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 티오황산나트륨 용액 및 포화된 식염수로 세척하고 건조하여, 다음 단계에서 직접 사용된 (3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.47 - 5.16 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 0.93 (m, 27H), 0.87 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -178.27.
단계 4: 1-((3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00282
피리디늄 클로로크로메이트(102 mg, 0.47 mmol)를 아세톤(2 ㎖) 중 (3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-17-(1-하이드록시에틸)-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-올(80 mg)의 용액에 첨가하였고, 생성된 반응 용액을 6시간 동안 60℃에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:2)로 정제하여 1-((3R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-16-플루오로-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(22 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 - 5.35 (m, 1H), 2.44 - 2.09 (m, 6H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.00 (m, 20H), 0.98 - 0.68 (m, 2H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -168.20.
실시예 174
1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온(174)
Figure pct00283
단계 1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-브로모-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00284
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(600 mg, 1.872 mmol)을 사염화탄소(10 ㎖)에 용해시켰다. N-브로모석신이미드(666 mg, 3.744 mmol) 및 벤조일 퍼록사이드(48 mg, 0.187 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-브로모-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(밝은 황색 고체, 400 mg, 수율: 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.09-3.01 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 7H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 0.94 (m, 15H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.76 (s, 3H).
단계 2: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00285
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-브로모-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(400 mg, 1 mmol)을 무수 톨루엔(10 ㎖)에 용해시켰다. 1,8-디아자비사이클로운덱-7-엔(913 mg, 6 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(무색 오일, 160 mg, 수율: 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 3H), 1.71 - 1.69 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 5H), 1.37 - 1.29 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.07 (m, 3H), 0.89 (s, 3H).
단계 3: 1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00286
수소화나트륨(45 mg, 1.136 mmol, 60%)을 디메틸 설폭사이드(2 ㎖)에 현탁시켰다. 트리메틸 설폭사이드(100 mg, 0.451 mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(90 mg, 0.284 mmol)과 테트라하이드로퓨란(2 ㎖)의 혼합된 용액을 첨가한 후, 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온(무색 오일, 40 mg, 수율: 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 5H), 1.46 - 1.29 (m, 7H), 1.29 - 1.17 (m, 7H), 1.16 - 1.00 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 2H).
실시예 175
1-(2-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(175)
Figure pct00287
단계 1: 2-브로모-1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00288
1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온(40 mg, 0.121 mmol)을 메탄올(2 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소 한 방울 및 액체 브롬 두 방울을 첨가한 후, 반응 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 2-브로모-1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온(50 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00289
2-브로모-1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온(40 mg, 0.098 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰다. 4-시아노피라졸(11 mg, 0.0118 mmol) 및 탄산칼륨(27 mg, 0.196 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(18 mg, 수율: 44%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 422.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.11 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.68 - 1.5 (m, 7H), 1.45 - 1.35 (m, 5H), 1.34 - 1.01 (m, 7H), 0.65 (s, 3H).
실시예 176
1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(176)
Figure pct00290
단계 1: 1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00291
2-브로모-1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)에탄-1-온(40 mg, 0.098 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시켰다. 3-시아노피라졸(11 mg, 0.0118 mmol) 및 탄산칼륨(27 mg, 0.196 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aS,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-a]페난쓰렌-8b(2H)-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(18 mg, 수율: 44%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 465.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.90 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.32 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.19 - 1.00 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (m, 2H).
실시예 177
1-(2-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(177)
Figure pct00292
단계 1: 1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00293
1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(80 mg, 0.242 mmol)을 메탄올(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 과산화수소(1.3 ㎖) 및 수산화나트륨(30 mg, 0.75 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 16시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(15 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)에탄-1-온(60 mg, 수율: 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 4H), 1.35 - 1.30 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.17 - 1.07 (m, 3H), 1.03 (s, 3H).
단계 2: 2-브로모-1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00294
1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)에탄-1-온(50 mg, 0.15 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화수소 한 방울 및 액체 브롬 두 방울을 첨가한 후, 반응 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 2-브로모-1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)에탄-1-온(60 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다.
단계 3: 1-(2-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00295
2-브로모-1-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)에탄-1-온(60 mg, 0.146 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 용해시켰다. 4-시아노피라졸(20 mg, 0.219 mmol) 및 탄산칼륨(60 mg, 0.438 mmol)을 첨가한 후, 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(15 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((2aR,4R,6aS,6bR,8aS,8bS,9aR,10aS,10bR)-4-하이드록시-4,8a-디메틸헥사데카하이드로-8bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-b]옥시렌-8b-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(18 mg, 수율: 29%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 424.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.07 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.03 (dd, J = 13.1, 5.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.52 - 1.28 (m, 10H), 1.26 (s, 4H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 178
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-17-(2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴(178)
Figure pct00296
단계 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-브로모아세틸)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴의 제조
Figure pct00297
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-아세틸-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴(120 mg, 0.349 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 용해시켰다. 액체 브롬(83 mg, 0.524 mmol) 및 브롬화수소 한 방울을 첨가한 후, 반응 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 감압 하에서 농축하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-브로모아세틸)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴(140 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다.
단계 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-17-(2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴의 제조
Figure pct00298
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-브로모아세틸)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴(100 mg, 0.23 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(63 mg, 0.46 mmol), 탄산칼륨(95 mg, 0.69 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 층을 모으고 포화된 식염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸-17-(2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세틸)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-16-카르보니트릴(25 mg, 수율: 23%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 478.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 77.6, 18.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 1H), 2.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 5H), 1.69 - 1.60 (m, 5H), 1.46 - 1.39 (m, 5H), 1.32 - 1.25 (m, 5H), 1.24 - 1.03 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).
실시예 179
2-(1-하이드록시-4-아미노아다만탄)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(179)
Figure pct00299
단계 1: 2-(1-하이드록시-4-아미노아다만탄)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00300
실시예 5에 따라, 2-브로모-1-((3R,5R,8R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용함으로써, 2-(1-하이드록시-4-아미노아다만탄)-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-17-일)에탄-1-온(7.5 mg, 수율: 10.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29 - 0.93 (m, 40H), 0.64 (s, 3H).
생물학적 어세이 및 평가
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아닌 하기 시험 실시예와 함께 이하에 추가로 기재된다.
I. 본 발명의 화합물의 GABA A 수용체 결합 능력 시험
1.1 실험 목적: 이 시험 실시예의 목적은 이온 채널 차단제(tert-부틸비사이클로포스포로티오네이트(TBPS))와 GABA-A 수용체의 결합을 알로스테릭하게 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
실험 기구:
Figure pct00301
1.2 실험 절차
1.2.1 대뇌 피질 세포막의 추출:
1. 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 대뇌 피질을 단리하였다.
2. 미리 냉각된 0.32 M 수크로스 용액(100 ㎖당 프로테아제 억제제 한 알이 첨가됨)을 상기 대뇌 피질에 첨가하였다(수크로스 용액의 부피는 대뇌 피질의 부피의 10배이었다). 혼합물을 50 ㎖ 유리 조직 균질화기로 나누어 분쇄하고 잘 혼합하였다.
3. 혼합물을 10분 동안 1500 g, 4℃에서 원심분리하였고, 상청액을 회수하였다.
4. 상기 혼합물을 30분 동안 20000 g, 4℃에서 원심분리하였고, 상청액을 버렸다.
5. 침전물을 미리 냉각된 인산염 완충제 식염수(PBS)로 재현탁시켰다(100 ㎖당 프로테아제 억제제 한 알이 첨가됨). 래트당 평균 4 ㎖의 PBS를 첨가하였고, 혼합물을 유리 조직 균질화기로 잘 혼합하였다.
6. 상기 혼합물을 10분 동안 10000 g, 4℃에서 원심분리하였고, 상청액을 버렸다.
7. 단계 5 및 6을 3회 반복하였다.
8. 마지막으로, 침전물을 4배 부피의 PBS로 재현탁시켰다. 생성된 용액을 분배하고 액체 질소에서 냉동시키고 -80℃에서 저장하였다.
9. 단백질 농도를 비신초닌산(BCA) 방법으로 측정하였다.
1.2.2 35S-TBPS 결합 어세이
1. 230 ㎕의 PBS를 1.1 ㎖ 부피로 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다.
2. 60 ㎕의 대뇌 피질 세포막(5 ㎍/㎕) 용액을 각각의 웰에 첨가하였고, 혼합물을 잘 혼합하였다.
3. 시험 화합물(웰당 3 ㎕)을 첨가하였고, 플레이트를 5분 동안 25℃에서 항온처리하였다. DMSO 농도는 1%이었다. 초기 화합물 농도는 1 μM이었고, 3배 구배 희석을 수행하여 총 8개의 구배 및 2개의 레플리케이트(replicate)를 수득하였다. 1% DMSO를 음성 대조군으로서 사용하였고, 10 μM P026-2를 양성 대조군으로서 사용하였다.
4. GABA를 5 μM의 최종 농도로 첨가하고 5분 동안 25℃에서 항온처리하였다. 1 mM GABA 용액을 제제화하였고, 1.5 ㎕의 상기 용액을 각각의 웰에 첨가하였다.
5. 35S-TBPS를 2 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 동위원소 모용액의 농도는 9.7 μM이었다. PBS로 100배 희석한 후, 6 ㎕의 희석된 동위원소 용액을 각각의 웰에 첨가하였다.
6. 플레이트를 20시간 동안 4℃에서 항온처리하였다.
7. 필터메이트(FilterMate) GF/C 플레이트를 0.5% PEI로 전처리하고 1시간 동안 4℃에서 항온처리하였다.
8. 필터메이트 GF/C 플레이트를 유니버살 하베스터로 2회(매회 50 ㎖ PBS) 세척하였다.
9. 반응 용액을 GF/C 플레이트로 옮겼고, 각각의 웰을 900 ㎕의 PBS로 4회 세척하였다.
10. 세척된 GF/C 플레이트를 55℃에 놓고 10분 동안 건조하였다.
11. 40 ㎕의 신틸레이션 용액을 각각의 웰에 첨가하였고, CPM 값을 탑카운트(TopCount)로 판독하였다.
1.2.3 실험 데이터 프로세싱 방법:
실험에서, CPM(분당 카운트) 값을 탑카운트로 판독하였다. 높은 대조(DMSO) 실험군 및 낮은 대조(10 μM 양성 화합물) 실험군의 판독치에 따라, 하기 식에 근거하여 % 억제를 계산하였다:
% 억제제 = 100 X (CPM높은 대조 - CPM샘플)/(CPM높은 대조 - CPM낮은 대조)
화합물의 IC50을 하기 4-파라미터 비선형 논리식에 따라 계산하였다:
Y = 하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*경사기울기)),
상기 식에서,
X는 화합물 농도의 로그를 나타내고,
Y는 % 억제를 나타낸다.
TBPS 결합 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 상기 시험으로 측정하였고, 측정된 IC50 값은 표 1에 표시되어 있다.
Figure pct00302
결론: 본 발명의 실시예의 화합물들은 TBPS 결합 활성에 대한 유의미한 억제 효과를 가진다.
II. Balb/c 마우스에서의 약물동력학 어세이
1. 시험 목적:
Balb/c 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 마우스에서 5 mg/kg의 용량으로 경구 투여된 실시예 2, 3, 5, 6, 9, 13, 59, 60, 61, 63, 71 내지 74, 81, 103, 130, 134, 135, 137, 138, 140, 141, 143, 145 및 146의 화합물들의 약물동력학 거동을 연구하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 화합물:
본 출원인에 의해 제조된, 본 발명의 실시예 59, 60, 61, 63, 71 내지 74, 81, 103, 130, 134, 135, 137, 138, 140, 141, 143, 145 및 146의 화합물들.
2.2 시험 동물:
인증 번호가 SCXK(Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794인 수컷 Balb/c 마우스를 상하이 지에시지에 레이보레이토리 애니멀 컴파니 리미티드(Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD)로부터 구입하였다.
2.3 투여:
각각의 군은 24마리의 수컷 Balb/c 마우스들을 가졌다. 하룻밤 동안 금식시킨 후, 5 mg/kg의 투여 용량 및 10 ㎖/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 Balb/c 마우스에게 비경구 투여하였다.
2.4 샘플 채취:
투여 전, 및 투여 후 0시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에서 심장으로부터 0.2 ㎖의 혈액을 채취하였다. 샘플을 EDTA-K2 튜브에 저장하고 4℃, 6000 rpm에서 6분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 마우스를 CO2로 희생시켰고, 전체 뇌 조직을 채취하고 중량을 측정하고 2 ㎖ 원심분리 튜브에 넣고 -80℃에서 저장하였다.
2.5 샘플 프로세싱:
1) 침전시키기 위해 160 ㎕의 아세토니트릴을 40 ㎕의 혈장 샘플에 첨가한 후, 혼합물을 3500 X g에서 5분 내지 20분 동안 원심분리하였다.
2) 침전시키기 위해 90 ㎕의 아세토니트릴 함유 내부 표준물(100 ng/㎖)을 30 ㎕의 혈장 및 뇌 균질화물 샘플에 첨가한 후, 혼합물을 13000 rpm에서 8분 동안 원심분리하였다.
3) 70 ㎕의 처리된 상청액을 채취하여 70 ㎕의 물에 첨가하고 10분 동안 볼텍스로 혼합하였다. 시험 화합물의 농도를 LC/MS/MS로 분석하기 위해 20 ㎕의 혼합물을 채취하였다. LC/MS/MS 분석 기구: 에이비 사이엑스(AB Sciex) API 4000 Qtrap.
2.6 액체 크로마토그래피 분석
Figure pct00303
액체 크로마토그래피 조건: 시마주(Shimadzu) LC-20AD 펌프.
Figure pct00304
크로마토그래피 컬럼: 아질런트 ZORBAX XDB-C18(50X2.1 mm, 3.5 ㎛);
Figure pct00305
이동상: 용출제 A는 물 중 0.1% 포름산이었고, 용출제 B는 아세토니트릴이었다.
Figure pct00306
유속: 0.4 ㎖/분
Figure pct00307
용출 시간: 0분 내지 4.0분, 용출제는 다음과 같다:
Figure pct00308
3. 시험 결과 및 분석
약물동력학의 주요 파라미터를 윈놀린(WinNonlin) 6.1로 계산하였다. 마우스에서의 약물동력학 시험의 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다:
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
본 발명의 실시예의 화합물들이 우수한 대사 성질을 보여주었고, 노출 양 AUC 및 최대 혈중 약물 농도 Cmax 둘 다가 우수하였다는 것을 표의 마우스 약물동력학 시험의 결과로부터 알 수 있다.
III. 마우스에서 강제된 수영 모델에서의 생체내 약물력학 시험
3.1 실험 목적
화합물의 항우울증 효과를 마우스에서 강제된 수영 모델로 평가하였다.
3.2 실험의 주요 기구 및 시약
3.2.1 기구
강제된 수영 디바이스(JLBehv-FSC-4, 상하이 지리앙 소프트웨어 테크놀로지 컴파니 리미티드(Shanghai Jiliang Software Technology Co., Ltd.)).
3.2.2 시약
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(CMC-Na, SLBV9664, 시그마(Sigma))
Tween 80(BCBV8843, 시그마)
3.2.3 시험 화합물
본 출원인에 의해 제조된, 본 발명의 실시예 2, 실시예 3, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 9, 실시예 13, 실시예 59 내지 63, 실시예 71 내지 74, 실시예 103, 실시예 135, 실시예 137, 실시예 145 및 실시예 146의 화합물들.
3.3 실험 절차
3.3.1 적응:
강제된 수영 시험 전에 3일 동안 수컷 ICR 마우스(25 내지 35 g)를 시험 환경에 적응시켰다.
시험 디자인에 따라, 시험 전날 마우스들을 체중에 따라 무작위 나누었고, 이때 각각의 군은 12마리의 마우스들을 가졌다. 시험 전, 각각의 실시예의 화합물을 다음과 같이 마우스 약물동력학 시험에서 측정된, 뇌에서의 그의 Tmax에 따라 위장내로 투여하였다:
1) 모델 군(0.5% CMC-Na -1% Tween 80 용액, 비경구, 10 ㎖/kg);
2) 실시예 2, 실시예 3, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 9, 실시예 59 내지 63, 실시예 71 내지 73, 실시예 103, 실시예 135, 실시예 137, 실시예 145 및 실시예 146(10 mg/kg, 비경구, 10 ㎖/kg); 실시예 13 및 실시예 74의 화합물들(5 mg/kg, 비경구, 5 ㎖/kg).
투여할 때, 각각의 실시예의 화합물을 원하는 농도에 따라 0.5% CMC-Na + 1% Tween 80 용액에 현탁하였다.
3.3.2 강제된 수영 시험:
투여한 지 0.5시간 내지 1시간 후, ICR 마우스들을 강제된 수용 디바이스(투명 유리 드럼(수심 18 cm, 수온 25℃ 내지 26℃), 탱크당 한 마리 마우스)에 넣고 6분 동안 강제로 수영시켰다. 강제된 수용 디바이스는 전체 6분 동안 ICR 마우스의 부유 시간을 기록하였고, 후반 4분의 데이터가 데이터 분석을 위해 사용되었다. 마우스들을 수영 시험 직후 꺼내고 닦아 건조하고 그들의 원래의 우리에 다시 넣었다.
주의: 부동 시간을 측정하기 위한 기준은 마우스가 물에서 발버둥치는 것을 멈추고 부유하고, 물에서 머리 부유를 유지하기 위한 약간의 사지 움직임만이 있는 것이다.
3.4 데이터 분석
부유 시간 백분율 = 100 * 부유 시간/240초.
3.5 시험 데이터:
Figure pct00312
3.6 시험 결과
본원의 실시예의 화합물들이 강제된 수영 마우스의 누적 부동 시간을 유의미하게 단축시킬 수 있고 유의미한 항우울제 효과를 가진다는 것을 상기 결과로부터 알 수 있다.
실시예 3, 실시예 60, 실시예 61, 실시예 72, 실시예 73, 실시예 137 및 실시예 146의 화합물들의 후반 4분 동안 부동 시간은 모델 군의 부동 시간에 비해 매우 유의미한 차이를 가졌다.
IV. PTZ에 의해 유도된 뇌전증 마우스 모델에서의 생체내 약물력학 시험
4.1 시험 목적
CD-1 마우스에서 PTZ에 의해 유도된 뇌전증 모델을 확립하였고, 이 모델을 사용하여 실시예 3, 실시예 60, 실시예 61 및 실시예 74의 화합물들의 항뇌전증 효과를 평가하였다.
4.2 시험 방법
4.2.1 시험 동물
50마리의 수컷 CD-1 마우스들을 베이징 바이탈 리버 레이보레이토리 애니멀 테크놀로지 컴파니 리미티드(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd)로부터 구입하였다. 시험 전 7일 동안 시험 동물들을 상하이 켐파트너 컴파니 리미티드(Shanghai ChemPartner Co., Ltd)의 세 번째 건물 내의 동물 실험실에서 적응시켰다. 시험 당일 동물들의 평균 체중은 32.2±0.2 그램이었다. 사육 환경: 5마리 동물/우리, 실내 온도 23±2℃, 12/12시간의 명암 주기, 음식 및 물에의 자유로운 접근.
시험 당일 시험을 위해 마우스들을 무작위로 나누었다.
4.2.2 시험 화합물
실시예 3, 실시예 60, 실시예 61 및 실시예 74의 화합물들(본 출원인에 의해 제조됨). 시험 화합물들을 4℃에서 냉장고에서 저장하였다.
Figure pct00313
4.2.1 시험 장치
Figure pct00314
바늘을 가진 1 ㎖ 멸균 일회용 주사기(제지앙 캉델라이 메디칼 디바이시스 컴파니 리미티드(Zhejiang Kangdelai Medical Devices Co., Ltd)로부터 구입됨).
Figure pct00315
피펫: 에펜도르프 리서치 플러스(Eppendorf Research Plus)(100 내지 1000 ㎕)
Figure pct00316
볼텍스 혼합기: 카일린-벨(Kylin-Bell) 볼텍스 5
Figure pct00317
초음파 기구: JL-360 초음파 세정기
Figure pct00318
저울: METTLER TOLEDO XS204 정밀 저울
Figure pct00319
저울: METTLER TOLEDO XS6002S 전자 저울
Figure pct00320
플렉시글라스 박스: 쑤저우 펑시 레이보레이토리 애니멀 이퀴프먼트 컴파니 리미티드(Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd)에 의해 주문제작된, 1개의 불투명한 측벽을 가진 25 cm 길이 * 15 cm 폭 * 15 cm 높이.
Figure pct00321
3-채널 타이머: 오레곤(Oregon)/모델 번호 WB-388.
4.2.2 시험 동물 분류
1) 비히클/PTZ: PTZ를 투여하기 0.5시간 전에 투여된 0.5% CMC-Na+1% Tween-80(10 ㎖/kg, 비경구); 시험 전에 투여된 PTZ(120 ㎖/kg, 피하);
2) 3 mg/kg의 실시예의 화합물들/PTZ: PTZ를 투여하기 0.5시간 전에 투여된 실시예 3, 실시예 60, 실시예 61 및 실시예 74의 화합물들(3 mg/kg, 10 ㎖/kg, 비경구); 시험 전에 투여된 PTZ(120 ㎖/kg, 피하).
4.3 실험 절차
4.3.1 용매 제제
1) 0.5% CMC-Na + 1% Tween-80(투여 부피: 10 ㎖/kg):
1 g의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 정밀하게 계량하여 250 ㎖ 용매 병에 첨가한 후, 150 ㎖의 이중 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 자기 교반기로 4시간 동안 실온에서 교반하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다. 2 ㎖의 Tween-80을 서서히 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 200 ㎖ 부피 플라스크로 서서히 옮겼고, 이중 증류수를 200 ㎖의 일정한 부피까지 첨가하였다. 용액을 250 ㎖ 용매 병으로 옮기고 자기 교반기로 1시간 동안 교반하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다.
2) 30% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린:
30.6122 g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(순도: 98%)을 정밀하게 계량하여 100 ㎖ 용매 병에 첨가한 후, 60 ㎖의 이중 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 볼텍스로 혼합하고 15분 동안 실온에서 초음파로 처리하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다. 이중 증류수를 100 ㎖의 일정한 부피까지 첨가하고 1분 동안 볼텍스로 혼합하고 5분 동안 실온에서 초음파로 처리하여 균일하고 투명한 용액을 수득하였다.
4.3.2 시험 화합물 제제
1) 12 mg/㎖ PTZ(용량: 120 mg/kg; 투여 부피: 10 ㎖/kg):
248 mg의 PTZ를 정밀하게 계량하여 40 ㎖ 갈색 플라스크에 첨가한 후, 20.667 ㎖의 생리 식염수를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 볼텍스로 혼합하고 2분 동안 실온에서 초음파로 처리하여 균일하고 투명한 용액(농도: 12 mg/㎖)을 수득하였다.
2) 0.3 mg/㎖의 실시예 5 또는 실시예 23의 화합물(용량: 3 mg/kg; 투여 부피: 10 ㎖/kg):
일정 양의 0.5% CMC-Na + 1% Tween-80을 덜어, 특정 양의 실시예 5 또는 실시예 23의 화합물을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 볼텍스로 혼합하고 15분 동안 실온에서 초음파로 처리하여 균일한 현탁액을 수득하였다(농도: 0.3 mg/㎖).
4.3.3 시험 방법
1) 시험 1시간 전에 시험 동물을 작업실로 옮겨 환경에 적응시켰고;
2) 동물들을 무작위로 나누고 표시하고 체중을 측정하였고;
3) 실시예 3, 실시예 60, 실시예 61 및 실시예 74의 화합물들을 PTZ 투여 1시간 전에 각각 투여하였거나, 0.5% CMC-Na + 1% Tween-80, 실시예 3, 실시예 60, 실시예 61 및 실시예 74의 화합물들을 PTZ 투여 0.5시간 전에 각각 투여하였고;
4) PTZ(120 mg/kg)를 시험 관찰 전에 피하 투여하고, 이 시점을 관찰 시작점으로서 기록하였고;
5) PTZ의 투여 후, 동물을 관찰 박스 내에 즉시 넣고 30분 동안 관찰하였고, 하기 사항들을 기록하였다: a) 첫 번째 간대 발작의 잠복기, b) 첫 번째 전신 강직 발작의 잠복기, c) 간대 발작의 수, d) 전신 강직 발작의 수, e) 동물이 사망하였을 때 시간, f) 동물이 30분 관찰 시간 동안 발작을 갖지 않은 경우, 잠복기는 1800초로서 기록되었고, 발작의 수는 0으로서 기록되었다.
Figure pct00322
간대 발작: 동물에서의 전신 간대 발작은 3초 이상 동안 지속되고, 하락을 동반함;
Figure pct00323
강직 발작: 사지는 몸통에 대해 90o로 뻗음;
6) 4개의 수준으로 나누어질 수 있는, 투여 후 약물에 의해 유도된 가능한 부작용을 관찰하고 기록하였다:
Figure pct00324
없음: 정상
Figure pct00325
경미한 진정
Figure pct00326
중등도 진정
Figure pct00327
심각한 진정
7) 시험은 오전 12:00부터 오후 16:30까지 수행되었다.
4.4 환경에의 적응
시험 1시간 전에 시험 동물을 작업실로 옮겨 환경에 적응시켰다.
4.5 분류 및 투여
마우스들을 무작위로 나누고 표시하고 체중을 측정하였다: 군당 10마리 마우스들. PTZ 투여 30분 내지 60분 전에 시험 화합물을 10 ㎖/kg의 투여 부피로 경구 투여하였다.
4.6 PTZ 모델링 및 시험
시험 관찰 전에 PTZ(120 mg/kg)를 피하 투여하였고, 이 시점을 관찰 출발점으로서 기록하였고; PTZ의 투여 후, 동물을 관찰 박스에 즉시 넣고 30분 동안 관찰하였고, 하기 사항들을 기록하였다: a) 첫 번째 간대 발작의 잠복기, b) 첫 번째 전신 강직 발작의 잠복기, c) 간대 발작의 수, d) 전신 강직 발작의 수, e) 동물이 사망하였을 때 시간. 동물이 30분 관찰 시간 동안 발작을 갖지 않은 경우, 잠복기는 1800초로서 기록되었고, 발작의 수는 0으로서 기록되었다.
4.7 데이터 분석
모든 측정 데이터를 평균 ± SEM으로서 표현하였고, 프리즘 6.0 통계학 소프트웨어로 분석하였다.
4.7 시험 데이터:
Figure pct00328
4.9 시험 결과
실시예의 화합물들은 대조군에 비해 간대 발작 및 전신 강직 발작의 잠복기를 유의미하게 연장시켰고 간대 발작 및 전신 강직 발작의 수를 감소시켰다. 실시예의 화합물들은 사망으로부터 60% 내지 100%의 동물들을 보호할 수 있고, 사망의 잠복기를 유의미하게 연장시킬 수 있고 우수한 항뇌전증 효과를 가질 수 있다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00329

    상기 식에서,
    X는 -CR17- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -CR23R24-, -S(CH2)n1-, -P(CH2)n1-, -O(CH2)n1-, -(CH2)n1NR22-,
    Figure pct00330
    Figure pct00331
    Figure pct00332
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rx, Ry, Rz 및 Rf는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
    Rx, Ry, Rz 및 Rf 중 임의의 2개의 인접 또는 비-인접 기들은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되거나;
    Rx, Ry, Rz 및 Rf 중 임의의 2개의 인접 기들은 이중 결합을 형성할 수 있고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    X가 -CR17-일 때, R17은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
    R17과 Rx, Ry, Rz 및 Rf 중 임의의 기는 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
    R22는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R23, R24, R25 및 R26은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    m은 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
    m1은 0, 1 또는 2의 정수이고; 및
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00333

    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18 및 R19는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
    R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18 및 R19 중 임의의 2개의 인접 또는 비-인접 기들은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
    R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    X, Y, R21 내지 R26, n, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    화학식 (III)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00334

    상기 식에서,
    Y는 -S(CH2)n1-,
    Figure pct00335
    Figure pct00336
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R5, R6, R15a, R15b, R16a, R16b 및 R19는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
    R5, R6, R15a, R15b, R16a, R16b 및 R19 중 임의의 2개의 인접 또는 비-인접 기들은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
    R17은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
    R17과 R16a 및 R16b 중 임의의 기는 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고; 및
    R22 내지 R26, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (IV)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00337

    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18, R19, R21 및 n은 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  5. 청구항 4에 있어서,
    화학식 (IV-1)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00338

    상기 식에서,
    Z는 -CR23R24-, -NR23- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸렌이고;
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    Ra는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    x는 0, 1, 3, 4 또는 5의 정수이고; 및
    Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18, R19, R23 내지 R26, n, m1 및 n1은 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 4에 있어서,
    화학식 (IV-A) 또는 (IV-B)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00339

    상기 식에서,
    R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R17, R18, R19, R21 및 n은 청구항 3에서 정의된 바와 같고;
    고리 A, Z, Ra 및 x는 청구항 4에서 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 4에 있어서,
    화학식 (IV-2), (IV-3), (IV-4) 또는 (IV-5)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (IV)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00340

    Figure pct00341

    상기 식에서,
    R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R17, R18, R19, R21 및 n은 청구항 4에서 정의된 바와 같고;
    고리 A, Z, Ra 및 x는 청구항 5에서 정의된 바와 같다.
  8. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (V)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00342

    상기 식에서,
    Z는 -CR23R24-, -(CH2)n1NR23- 및 -(CH2)n1O(CH2)n2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸렌이고;
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    Ra는 각각 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R15a는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R16a는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R15a와 R16a는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고, R15a와 R16a는 동시에 수소가 아니고;
    R23 및 R24는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    x는 0, 1, 3, 4 또는 5의 정수이고; 및
    R25, R26, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  9. 청구항 1 또는 청구항 8에 있어서,
    화학식 (V-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00343

    상기 식에서,
    R15a는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    고리 A, Z, Ra, R23, R24, m1, n1 및 x는 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  10. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (VI)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00344

    상기 식에서,
    R3a는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 티올, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R15a, R15b, R16a 및 R16b는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고, R15a, R15b, R16a 및 R16b는 동시에 수소가 아니거나;
    R15a, R15b, R16a 및 R16b 중 임의의 2개의 인접 또는 비-인접 기들은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
    R19는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21, R23 내지 R26, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (VII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00345

    상기 식에서,
    R15a, R16a 및 R21은 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  12. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (VIII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00346

    상기 식에서,
    R15a, R16a, Ra 및 x는 청구항 5에서 정의된 바와 같다.
  13. 청구항 1 또는 청구항 12에 있어서,
    화학식 (VIII-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00347

    상기 식에서,
    R15a, R16a, Ra 및 x는 청구항 5에서 정의된 바와 같다.
  14. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (IX)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00348

    상기 식에서,
    Rd는 각각 동일하거나 상이하고 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(NR23)R24, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    y는 0, 1, 3 또는 4의 정수이고;
    고리 A, Z, Ra, R23 내지 R26, m1, n1 및 x는 청구항 5에서 정의된 바와 같다.
  15. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (X-A)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00349

    상기 식에서,
    고리 A, Z, Ra, Rd, R23 내지 R26, m1, n1, x 및 y는 청구항 14에서 정의된 바와 같다.
  16. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (X)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00350

    상기 식에서,
    Y는 -S(CH2)n1-,
    Figure pct00351
    Figure pct00352
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R22 내지 R26, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  17. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (XI)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00353

    상기 식에서,
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R23 내지 R26, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  18. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (XII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00354

    상기 식에서,
    Y는 -S(CH2)n1-,
    Figure pct00355
    Figure pct00356
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    R22 내지 R26, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  19. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (XIII)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00357

    상기 식에서,
    M은 -CR23- 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -S(CH2)n1-,
    Figure pct00358
    Figure pct00359
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 및 -(CH2)n1NR23S(O)m1R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소 원자, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 및 -(CH2)n1NR25S(O)m1R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R22 내지 R26, m1 및 n1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  20. 청구항 5 내지 청구항 9, 청구항 14, 및 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 A는 하기 고리들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00360

    Figure pct00361
  21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2-, -NH- 및 -NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)O-, -C(O)CH2NH-, -C(O)CH2O-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -P(O)R23-, -C(O)NH- 및 -C(O)NHSO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1C(O)NR23R24 및 -(CH2)n1S(O)m1R23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬이 수소 원자, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    Rd는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23 및 R24는 동일하거나 상이하고 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이 중수소 원자, 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)n1NR25R26, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되는 것인 임의의 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
    R15a는 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 및 -(CH2)n1NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴이 수소 원자, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -(CH2)n1NR25R26 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R16a는 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R15a와 R16a는 C3-8 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬이 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고, R15a와 R16a가 동시에 수소가 아니고;
    R23 및 R24는 동일하거나 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이 중수소 원자, 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)n1NR25R26, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 추가 치환되는 것인 임의의 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  23. 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00362

    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368
  24. 치료 유효량의 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. GABAA 수용체 조절제 의약의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 청구항 24에 따른 약학적 조성물의 용도.
  26. CNS 관련 질환을 치료하는데 있어서의 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 청구항 24에 따른 약학적 조성물의 용도로서, 상기 CNS 관련 질환은 수면 장애, 기분 장애, 조현병 스펙트럼 장애, 연축성 장애, 기억 장애 및/또는 인지 장애, 운동이상증, 인격 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
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