DE19963266A1 - Steroidale Hemmstoffe der Lp(a)-Biosynthese - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft steroidale Verbindungen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 und ihre Wirkung als Hemmstoffe der Biosynthese von Lipoprotein(a) [Lp(a)], sowie die Herstellung der diese Steroide enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegen­ stand, das heißt steroidale Verbindungen und ihre Wirkung als Hemmstoffe der Biosynthese von Lipoprotein(a) [Lp(a)], sowie die Herstellung der diese Steroide enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein dem low density lipoprotein (LDL) ähnliches, chole­ sterinesterreiches Plasmalipoprotein. Im Lp(a) ist ein LDL-Partikel kovalent mit einem Molekül des plasminogenähnlichen Glykoproteins Apolipoprotein(a) [Apo(a)] verknüpft, das dem Lp(a) seine charakteristischen Eigenschaften ver­ leiht. Zwischen Individuen variieren die Lp(a)-Plasmaspiegel wie bei keinem anderen Lipoprotein über einen extrem weiten Bereich von <1 mg/l bis <1 g/l. In einem gegebenen Individuum andererseits sind die Lp(a)-Plasmaspiegel be­ merkenswert konstant und lassen sich weder durch Diät noch durch existierende lipidsenkende Therapien beeinflussen.

Lp(a)-Plasmaspiegel werden zu <95% genetisch durch die Allele des polymor­ phen Apo(a)-Genlocus auf dem menschlichen Chromosom 6 q26-27 bestimmt. Die Biosynthese von Apo(a) erfolgt gewebespezifisch in der Leber. Die große Variabilität von Lp(a)Plasmaspiegel kommt durch unterschiedliche Apo(a)-Bio­ syntheseraten zustande.

Zahlreiche epidemiologische Studien haben gezeigt, daß Lp(a) einen unabhän­ gigen Risikofaktor für Myokardinfarkt und Schlaganfall darstellt. Lp(a) wurde als Bestandteil arteriomatöser Läsionen nachgewiesen. Im Vergleich zu Kontrolltie­ ren zeigten menschliches Apo(a) exprimierende transgene Mäuse nach dreimonatiger Fütterung mit einer fettreichen Diät deutlich vermehrte arterio­ sklerotische Läsionen. In kaukasischen Populationen weisen 20-25% der Individuen einen Lp(a)-Plasmaspiegel von <300 mg/l auf, der mit einer erhöhten Inzidenz von Myokardinfarkt korreliert: ca. 27% der Myokardinfarkte bei Män­ nern im Alter von weniger als 60 Jahren wurden auf erhöhte Lp(a)- Plasmaspiegel zurückgeführt.

Erhöhte Spiegel von Lp(a) werden für ein erhöhtes Risiko an Herzkrankheiten oder Arteriosklerose zu erkranken, verantwortlich gemacht. Obwohl die geneti­ sche Regulation von Lp(a) relativ gut erforscht ist, waren die Fortschritte bei der Suche nach möglicher Beeinflussung des Plasma Lp(a) Spiegels enttäuschend gering.

Bo Angelin gibt in ihrem Review (Curr. Opin. Lipidol. (1997), 8(6), 337-341) an, daß Nicotinsäure, pharmakologische Dosen von Sexualhormonen und anabolen Steroiden so viel Senkung des Lp(a)-Spiegels bewirken könnten, daß eine Be­ wertung einer klinischen Antwort möglich sein müßte. Zumindest müsse ein erhöhter Lp(a)-Spiegel in Betracht gezogen werden, wenn Patienten starke Li­ pidsenker gegeben werden sollen.

Inzwischen ist Lp(a) auch als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von vaskularen Erkrankungen bei Patienten mit Nierenproblemen erkannt worden (B. G. Murphy, Nephrology, (1997), 3(2), 139-142).

Es wird von Zh. Li et al. (J. Lipid Res. (1996), 37(9), 1886-1896) berichtet, daß das Risiko, an koronaren Herzkrankheiten zu erkranken, bei Frauen niedriger ist als bei Männern, jedoch nach der Menopause ansteigt. Es wird unter anderem ein erhöhter Spiegel von Lp A-I verantwortlich gemacht.

W. Haenggi et al. beschreiben in Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. (1993), 31(10), 645-50 eine Studie mit Tibolon (Org OD14), einem synthetischen Ste­ roid mit gestagener, schwacher androgener und östrogener Wirkung. In der Studie wurden 28 Frauen für sechs Monate mit Tibolon behandelt und eine sig­ nifikante Senkung des Lp(a) Plasma-Spiegels erreicht. Tibolon in einer Tagesdosis von 2,5 mg war zu der Zeit das einzige nach der Menopause zur Hormon-Ersatz-Therapie eingesetzte Hormon, das den Lp(a)-Spiegel gesenkt hat.

Eine Lp(a)-senkende Wirkung wurde für hochdosiertes Niacin in Kombination mit Neomycin oder mit Fluvastin sowie für einige Estradiol-Derivate und das Antiestrogen Tamoxifen beschrieben.

Im Stand der Technik sind einige Verbindungen, die unter die allgemeine For­ mel I fallen, bereits beschrieben und wurden in Anspruch 13 ausgenommen:
3-Methyl-cholestan-3-ol ist in J. Chem. Soc. 1956, 3500, beschrieben.
3-α-Cholestan-3α-ol-acetat ist aus J. Chem. Soc. C, (1967), (11), 1102 bekannt.
3-Allyl-cholestan-3-ol, 3-Hydroxypropyl-cholestan-3-ol und 3-(2-Hydroxypro­ pyl)cholestan-3-ol sind Can. J. Chem. 65, 225 (1967) beschrieben.
2-[(3-Phenyl-5.alpha.-cholestan-3-yl]ethanol und 2-[(3-Methyl-5.alpha.-chole­ stan-3-yl]ethanol sind aus Chemical Abstracts Vol. 65, 1966, 13802 bekannt.
Die Synthese von 4α-Allyl-5α-cholestan-3-on ist von H.-S. Lin et al. in J. Med. Chem., 1995, 38, 277 beschrieben.
Stigmast-7-en-3β-ol wird von H. W. Kircher, F. U. Rosenstein in J. Org. Chem, 1973, 38, 2259 beschrieben.
Stigmast-7-en-3-on wird von C. Djerassi et al. in J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 6284 beschrieben.
Cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol ist von Clinton et al. in J. Org. Chem. beschrie­ ben.
3-Aza-4α-homocholest-4α-en-3-on ist aus Can. J. Chem. 1980, 58, 2666 bekannt.
4α-Homocholest-4α-3-en-3-on ist aus J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 989 be­ kannt.
5α-Cholestan-3α-azid und 5α-Cholestan-3α-amin sowie 5α-Cholestan-3α-yl- acetamid sind von A. K. Bose et al. in J. Org. Chem. 1962, 27, 2925 beschrieben.

Die entsprechenden Δ⁵-Azide sind von L. A. Freiberg in J. Org. Chem. 1965, 30, 2476; und A. Bertho in Liebigs Ann. Chem. 1968 714, 155 beschrieben. Die Δ⁵- Amine wurden von A. Cave et al. in Bull. Soc. Chim. Fr. 1967 701 publiziert.
4-Hydroxycholest-4-en-3-on wurde von P. G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar in Synthetic Commun. 1992, 22, 1949 beschrieben.
5α-Cholestan-4-on ist z. B. von D. H. R. Barton and W. J. Rosenfelder in J. Chem. Soc., 1951, 1409 beschrieben.

Die Verbindung N-Acetyl-anilino-cholest-5-en (betrifft in der allgemeinen Formel I die Bedeutungen: R²¹ = phenyl, R²² = COCH₃, R⁷ zusammen mit R eine Doppel­ bindung) ist in Liebigs Ann. Chem. 509, 22 (1934) beschrieben.
N-Methyl-3-amino-cholest-5-en ist in J. Chem Soc. 1955, 693 beschrieben.
Cholesterylamin ist bekannt aus vielen Literaturstellen z. B. aus WO 9905094. Keines dieser Dokumente enthält einen Hinweis darauf, daß die Verbindungen eine pharmakologische Wirkung aufweisen.

Aus WO 98/18429 sind 17-Difluormethylenestratriene zur Senkung des Lp(a)- Plasmaspiegels und zur Therapie von Schlaganfall, Diabetes Mellitus und Arteriosklerose bekannt.

Bisher wurden keine mit niedrigen Lp(a)-Plasmaspiegeln korrelierten Krank­ heitsbilder beschrieben.

Die oben genannten Substanzen erscheinen aufgrund der benötigten Mengen und der voraussehbaren Behandlungsdauer wegen ihrer bekannten uner­ wünschten Nebenwirkungen nicht zur Senkung von erhöhten Lp(a)- Plasmaspiegeln geeignet.

Es bestand daher die Aufgabe, neue Substanzen zur Senkung des Lp(a)-Spie­ gels zu finden, die die Nachteile, insbesondere die Nebenwirkungen der Verbindungen des Standes der Technik, nicht aufweisen.

1. Es wurde gefunden, daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin
X eine Bindung, eine <=O-Gruppe, eine NR¹⁴-Gruppe, oder eine CR¹⁵R¹⁶-Gruppe bedeutet,
wobei
R¹⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit R³ einen Tetrazolring bildet, und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine ε¹-CH₂-S-R²⁵-Gruppe stehen,
wobei R¹⁵ und R¹⁶ nicht gleichzeitig eine Hydroxygruppe oder eine ε¹-CH₂-S-R²⁵-Gruppe bedeuten dürfen, mit
R¹⁷ und R^17' unabhängig voneinander in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₁-C₄-Alke­ nylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Methoxygruppe, einer Aminogruppe, einer NH-Acetyl-Gruppe, einer N,N- Dimethylaminogruppe, oder einer Methylgruppe, und
ε¹ in der Bedeutung einer Bindung zum Kohlenstoffatom der CR¹⁵R¹⁶-Gruppe
R¹ ein Wasserstoffatom, eine α-CH₂-S-R²⁵-Gruppe oder die Reste

wobei
α die Bindung zum Kohlenstoffatom 2 des A-Ringes bedeutet, oder, für den Fall, daß X eine Bindung bedeutet, zusammen mit R³ einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring

wobei
2 und 3 das Kohlenstoffatom 2 und das Kohlenstoffatom 3 des A- Ringes kennzeichnen, und
R¹⁸ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine PO(OC₁-C₄-Alkyl)₂-Gruppe, eine CH₂-COOR¹⁹-Gruppe, eine -CO-R²⁰-Gruppe, eine -SO₂R²⁰-Gruppe oder eine Gruppe

bedeutet,
mit
R¹⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylgruppe und
R²⁰ in der Bedeutung einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer CH₂-O- CO-CH₃-Gruppe, einer CH₂COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe, einer CH₂SO₂(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe, einer NH-C₁-C₄- Alkylgruppe, einer N(CH₃)₂-Gruppe, einer NH(CO)(C₁-C₄- Alkyl)-Gruppe, einer gegebenenfalls unabhängig voneinander ein bis dreifach durch eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄- Alkoxy-, COOH-, CF₃-, OH-, NHCOCH₃-, CN-, NO₂- Gruppe und/oder Halogenatom(e)substituierten Phenylgruppe oder einer gegebenenfalls ein- bis dreifach durch eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, COOH-, CF₃-, OH-, NHCOCH₃-, CN-, NO₂-Gruppe und/oder Halogenatom(e) substituierten Phenyloxygruppe, und
ε² die Bindung zum Pyrrol-Stickstoffatom kennzeichnet,
R² ein Wasserstoffatom, oder zusammen mit R⁴ eine Bindung bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, gemeinsam mit R⁴ ein Carbonylsauerstoffatom, eine -O-CO-NH₂-Gruppe, eine NR²¹R²²- Gruppe,
wobei
R²¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₂- Alkenylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten und
R²² eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₂-Alkenylgruppe, eine -CO- R²⁴-Gruppe, eine -COR²³-Gruppe, eine -SO₂-R²⁵-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, eine gegebenenfalls durch C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, COOH, CF₃, OH, Halogen, NHCOCH₃, CN, NO₂ substituierte Benzolsulfonylgruppe bedeuten,
mit
R²³ in der Bedeutung der Gruppen

R²⁴ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer gegebe­ nenfalls ein oder mehrfach durch R¹⁷ substituierten Phenylgruppe, einer C₁-C₈-Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere CO-Gruppen enthält und/oder durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO-Gruppe, und/oder eine SO₂-Gruppe begonnen oder unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxygruppen, oder einer O-C₁-C₈-Alkyl-Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxygruppen,
R²⁵ in der Bedeutung einer C₁-C₄-Alkylgruppe, CF₃, einer gegebenenfalls ein oder mehrfach durch R¹⁷ substituierten Phenylgruppe, einer der folgenden Gruppen, in denen
ε³ die Bindungsstelle zum nächsten Atom des Restes kenn­ zeichnet,

und mit den Maßgaben, daß
wenn R²² Acetyl bedeutet und R⁷ mit R⁸ oder R⁹ eine Doppelbindung bedeutet, R²¹ nicht Phenyl sein darf,
wenn R²¹ Wasserstoff bedeutet und R⁷ mit R⁸ oder R⁹ eine Doppel­ bindung bedeutet, R²² nicht Methyl sein darf,
wenn R²² Wasserstoff bedeutet und R⁷ mit R⁸ oder R⁹ eine Doppel­ bindung bedeutet, R²¹ nicht Methyl sein darf,
wenn R²¹ und R²² Wasserstoff bedeuten, nicht gleichzeitig alle Reste R¹, R², R⁴-R¹³ auch Wasserstoff bedeuten dürfen,
wenn R²¹ Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Reste R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R²² nicht Acetyl sein darf
oder eine -CH₂-CO-NH₂-Gruppe, eine -CH₂-CO-N(CH₃)₂-Gruppe eine CH₂-NH-CO-C₆H₅-Gruppe,
eine Gruppe

oder zusammen mit R⁴ eine exocyclische Gruppe β=CR²⁶R²⁷ bedeutet,
wobei
β die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes kennzeichnet,
R²⁶ und R²⁷ E- oder Z-ständig sein können und unabhängig vonein­ ander Wasserstoff, ε⁴-CO-NH₂, ε⁴-CO-N(CH₃)₂ oder ε⁴-NH- (CO)-R²⁴ bedeuten,
wobei
ε⁴ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom der exocyclischen Gruppe β=CR²⁶R²⁷ bedeutet,
oder β=CR²⁶R²⁷ einen Ring

bedeutet,
oder gemeinsam mit R⁴ einen Ring

bedeutet, in dem
3 das Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes bezeichnet und
R²⁸ Wasserstoff oder eine P(O)(OH)₂-Gruppe oder eine P(O)(OC₁-C₄-Alkyl)₂-Gruppe oder eine COO(C₁-C₄-Alkyl)- Gruppe bedeutet,
oder gemeinsam mit R⁵ eine Doppelbindung bildet
oder gemeinsam mit R⁷ eine Bindung bildet, wenn R⁸ oder R⁹ δ-NH-CO- R²³ bedeuten,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine COOH-Gruppe, eine CONH₂-Gruppe, eine CF₃-Gruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig vonein­ ander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte (C₁-C₈)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)- Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte (C₂-C₄)-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄- Alkyl)-Gruppen und/oder Halogenatome substituierte, C₂-C₈-Alkinylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe,
oder eine der folgenden Gruppen, die gegebenenfalls zusätzlich 1-2 CO- Gruppen enthalten und/oder durch 1-2 Hydroxygruppen substituiert sind:

β-C₁-C₈-Alkylen-R²⁵, β-C₂-C₈-Alkinyl-R²⁵, β-C₁-C₈-Alkylen-(CO)-R²⁹,
β-C₂-C₈-Alkenylen-(CO)-R²⁹,
β-C₁-C₈-Alkylen-O-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-S-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO-R²⁵,
β C₁-C₈-Alkylen-SO₂-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CS-NH-R²⁵, β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CSO-NH-R²⁵,
β-O-(CO)-NH₂,
β-O-(CO)-R²³, β-NH-SO₂-R²⁵,
β-NH-SO₂-C₁-C₈-Alkyl,
β-NH-SO₂-C₁-C₈-Perfluoralkyl,
β-NH-SO₃-H,

wobei
β die Bindung zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes kennzeichnet, und
R²⁹ eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₈-Alkyl-Gruppe, eine Amino- Gruppe oder eine N,N-Dimethylamino-Gruppe bedeutet, oder gemeinsam mit dem Rest R³ ein Carbonylsauerstoffatom bedeutet oder zusammen mit R⁵ und R⁶ eine β=CH-NH-N=γ Gruppe bedeutet,
wobei
β die Bindung zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes und
γ die Bindung zum Kohlenstoffatom 4 des A-Ringes darstellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder zusammen mit R⁶ und dem A-Ring Kohlenstoffatom 4 einen gege­ benenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen, carbocyclischen C₃-C₆- Ring bedeutet,
oder zusammen mit R⁶ ein Carbonylsauerstoffatom
oder zusammen mit R⁷ eine Doppelbindung bedeutet,
R⁶ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte (C₂-C₈-Alkenyl)gruppe,
oder eine γ-(C₁-C₈-Alkyl)-S-R²⁵ Gruppe,
wobei
γ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 4 des A-Ringes be­ deutet,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch NO₂ substituierte Methylgruppe 817, 881, 749, 741, 748, 651, 655, 656
oder zusammen mit R⁸ oder R⁹ eine Doppelbindung bedeutet,
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder die Gruppe δ-NH-(CO)-R²³, bedeutet,
wobei
δ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 5 des A-Ringes be­ deutet,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine δ-CH₂-S-R²⁵-Gruppe oder die Reste

R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹¹ ein Carbonylsauerstoffatom bedeutet,
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R eine Doppelbindung bedeutet,
R¹² ein Wasserstoffatom
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine β-ständige Ethylgruppe bedeutet, mit den Maßgaben, daß,
wenn R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten und R³ eine Hydroxygruppe bedeutet, R⁴ nicht eine Methylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Hydroxypropylgruppe sein darf,
wenn R¹³ eine β-ständige Ethylgruppe bedeutet und alle übrigen Reste R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ Wasserstoff bedeuten, nicht gleichzeitig R¹¹ mit R¹² eine Doppelbindung und R³ eine Hydroxygruppe oder R³ mit R⁴ ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten darf,
wenn R¹ eine

bedeutet und alle übrigen Reste R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten, nicht gleichzeitig R³ mit R⁴ ein Carbonylsauerstoffatom und R⁵ mit R⁷ eine Doppelbindung bedeuten darf,
wenn X eine Bindung, eine CO-Gruppe, oder eine NH-Gruppe bedeutet R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ nicht gleichzeitig Wasser­ stoff und R⁵ mit R⁷ eine Doppelbindung bedeuten dürfen
wenn R⁵ mit R⁶ ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten, nicht alle übrigen Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen,
und wenn R¹ mit R³ einen Pyrazolring, R³ mit R⁵ eine Doppelbindung oder R³ mit R⁷ einen Dreiring bedeutet, nicht R² mit R⁴ eine Doppelbindung bedeuten darf,
und alle optisch aktiven Formen, Racemate, Diastereomeren und Diaste­ reomerengemische
die Lp(a)-Biosynthese inhibieren und die gestellte Aufgabe lösen. Sie sind grundsätzlich zur Senkung des Lp(a)-Plasmaspiegels und damit zur Therapie von Erkrankungen, deren Ursache ein erhöhter Lp(a)-Spiegel ist, zur Prophy­ laxe und zur Therapie von arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen geeignet, z. B. koronare Verschlußerkrankungen und Herzinfarkt, Verschluß nach PCTA, Hirninfarkt, Schlaganfall, Niereninfarkt, vascularen Erkrankungen bei Patienten mit Nierenproblemen etc.

Aufgrund der Vielzahl von experimentell belegten Verbindungen erscheint es gerechtfertigt, die Verwendung von Steroiden mit nicht aromatischem A-Ring zur Herstellung von Arzneimitteln für die oben genannten Indikationen ebenfalls als Erfindungsgegenstand zu bezeichnen.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie keine erkennbaren oder bekannten pharmakodynamischen Eigenschaften außer Lp(a)-Senkung zeigen.

Die Gruppe der Verbindungen der Formel I einschließlich der disclaimten Ver­ bindungen wird als Verbindungen der Formel II bezeichnet. Die in ihrer Bedeutung erweiterten Reste wurden mit R^n' bezeichnet:

Die für Formel I und nicht für Formel II gültigen Disclaimer beziehen sich nur auf die Bedeutungen der Reste R³ und R⁴. Folglich unterscheidet sich Formel II von Formel I nur in den Bedeutungen von R^3' und R^4'.

Bei der Definition der Verbindungen des Erfindungsgegenstandes wurde die für Steroide übliche Bezeichnungsweise der vier Ringe des Grundgerüstes mit A, B, C und D sowie die Nummerierung der Ringkohlenstoffatome berücksichtigt. Außerdem wurden abgebildete Bindungen von Resten zum Ringgerüst mit den griechischen Buchstaben α, β, γ, δ bezeichnet und Bindungen eines Substitu­ enten zu einem Atom innerhalb des Restes mit ε¹ für R¹ und R², ε² für R³ und R⁴, ε³ für R⁵ und R⁶ und ε⁴ für R⁸ und R⁹ bezeichnet.

Bedeuten zwei an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Reste Rⁿ gemein­ sam eine Bindung, so bildet diese zusammen mit der vorliegenden Bindung innerhalb des Steroidgerüstes eine Doppelbindung.

Bedeutet X eine Bindung und gleichzeitig R² zusammen mit R⁴ ebenfalls eine Bindung, so enthält das Grundgerüst eine 2,3-Doppelbindung.

Bilden zwei an demselben Kohlenstoffatom des Grundgerüstes stehende Reste gemeinsam ein spiro-verknüpftes Ringsystem, so wird das mit dem Grundgerüst gemeinsame Kohlenstoffatom des Spiroringes mit der entsprechenden Zahl (nach der Nummerierung der Ringkohlenstoffatome des Steroidgrundgerüstes) gekennzeichnet.

Stehen zwei an demselben Kohlenstoffatom des Ringgerüstes stehende Reste R gemeinsam für ein Carbonylsauerstoffatom, so ist dieses Sauerstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden.

Wenn R⁷ eine Methylgruppe bedeutet, sind Ring A und Ring B cis verknüpft.

Die C₁-C₄-, C₁-C₆-, C₁-C₈- oder C₁-C₁₂-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl bedeuten.

Die C₁-C₈-Alkylgruppe R²⁴ kann eine oder mehrere CO-Gruppen enthalten und/oder durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO-Gruppe und/oder eine SO₂-Gruppe unterbrochen sein und/oder durch 1-2 Hydroxygrup­ pen substituiert sein. Bevorzugt sind C₁-C₅-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine CO-Gruppe, ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom unter­ brochen sind und gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Besonders bevorzugt sind CH₂-S-CH₃, CH₂-O-CO-CH₃, CH₂-OH.

Sind Hydroxygruppen als Substituenten vorhanden, so können sie auch in der üblichen Weise geschützt zum Beispiel als Acetat, Acetonid, Trialkylsilylether, Alkyldiphenylsilylether oder Tetrahydropyranylether vorliegen, wobei die Alkylgruppen der Silylschutzgruppen geradkettig oder verzweigt sein können. Für die Spaltung werden ebenfalls die dem Fachmann geläufigen Methoden angewandt.

Als Alkylgruppen R⁴ werden C₁-C₄-Alkylgruppen bevorzugt, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₂-Alkoxygruppe, eine Nitro-, Azido, Nitrilo­ gruppe oder ein Halogenatom substituiert sind.

Besonders bevorzugt werden C₁-C₂-Alkylgruppen, die durch eine Hydroxy­ gruppe, eine C₁-C₂-Alkoxygruppe, eine Nitro-, Azido-, Nitrilogruppe oder ein Halogenatom substituiert sind.

Die O-C₁-C₈-Alkoxygruppe R²⁴ kann geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt wird eine O-C₁-C₅-Alkylgruppe.

Die C₂-C₁₂-Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und auch mehr als eine Doppelbindung enthalten wie z. B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Prope­ nyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1- propenyl, 3-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-propenyl.

Als Alkenylgruppen R⁴ werden geradkettige oder verzweigte C₂-C₆-Alkenylgrup­ pen bevorzugt, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, die gebenenfalls geschützt vorliegt, substituiert sind.

Die C₂-C₁₂-Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄- Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituiert sein.

Als Alkinylgruppen R⁴ werden C₂-C₆-Alkinylgruppen bevorzugt, die gegebenen­ falls durch eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt vorliegt, substituiert sind.

Die C₃-C₇-Cycloalkylgruppe kann Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl oder Cycloheptyl bedeuten. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Wenn R⁵ gemeinsam mit R⁶ und dem Kohlenstoffatom 4 des A-Ringes einen carbocyclischen Ring bedeutet, so wird der durch ein Sauerstoffatom unterbro­ chene Dreiring sowie der Cyclopropyl-, der Cyclopentyl- und der Cyclohexylring bevorzugt.

Eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe kann jede dem Fachmann be­ kannte aromatische Gruppe mit beliebigen Substituenten sein. Bevorzugt werden Phenyl und Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl. Die Zahl der Sub­ stituenten kann zwischen eins und drei liegen. Die Substituenten können an allen möglichen Positionen am Ring stehen.

Als Substituenten für Arylgruppen wie auch für Benzoyl- oder Benzoylsulfonyl­ gruppen kommen geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkyl-Reste, geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxy-Reste, die COOH-Gruppe, die CF₃-Gruppe, die Hydroxygruppe, Halogenatome, die NHCOCH₃-Gruppe, die CN-Gruppe, die NO₂-Gruppe in Frage.

Die substituierte Phenylgruppe R²⁰ ist substituiert durch ein, zwei oder drei Substituenten.

Als Substituenten kommen geradkettige oder verzweigte Alkyl-Reste mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Reste von einer Kettenlänge mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die COOH-Gruppe, die CF₃- Gruppe, die Hydroxygruppe, Halogenatome, die NHCOCH₃-Gruppe, die CN- Gruppe, die NO₂-Gruppe, oder eine gegebenenfalls ein bis dreifach substituierte (Cl, CN) Phenyloxygruppe in Frage.

Als Substituenten für die Phenyloxygruppe kommen ebenfalls die oben ge­ nannten Substituenten, nämlich geradkettige oder verzweigte Alkyl-Reste mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Reste von einer Kettenlänge mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die COOH-Gruppe, die CF₃- Gruppe, die Hydroxygruppe, Halogenatome, die NHCOCH₃-Gruppe, die CN- Gruppe oder die NO₂-Gruppe in Frage.

Als Phenyloxygruppe wird eine durch Chlor und/oder CN substituierte Phenyloxygruppe bevorzugt.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Als Rest R²⁵ werden eine C₁-C₄-Alkylgruppe und die Gruppe bevorzugt.

Von den besonders aufgeführten Gruppen R⁴, die gegebenenfalls 1-2 CO- Gruppen enthalten und/oder durch 1-2 Hydroxygruppen substituiert sind, werden folgende Gruppen bevorzugt:

β-C₁-C₈-Alkylen-R²⁵, β-C₁-C₈-Alkylen-(CO)-R²⁹,
β-C₁-C₈-Alkylen-O-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-S-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO₂-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CS-NH-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CO-NH-R²⁵ und
β-O-(CO)-R²³.

Besonders bevorzugt werden

β-C₁-C₈-Alkylen-R²⁵, β-C₁-C₈-Alkylen-S-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO₂-R²⁵,
β-O-(CO)-R²⁵.

R⁵ bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R⁷ eine Dop­ pelbindung.
R⁷ bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R⁸ oder R⁹ eine Doppelbindung.
R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², und R¹³ bedeuten bevorzugt ein Wasserstoffatom.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der all­ gemeinen Formel I, worin X eine Bindung bedeutet, mit der allgemeinen Formel Ia

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine Bindung und R³ und R⁴ Wasserstoff be­ deuten, mit der allgemeinen Formel Ib

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin zusätzlich maximal eine Doppelbindung ent­ halten ist.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemei­ nen Formel I, worin X eine Bindung, R³ den Rest NR²¹R²² und R⁴ Wasserstoff bedeutet, mit der allgemeinen Formel Ic

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine Bindung und R³ oder R⁴ eine Hydroxy­ gruppe bedeuten mit der allgemeinen Formel Id

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine Bindung, R³ oder R⁴ eine Hydroxygruppe und R¹ und R² Wasserstoff bedeuten, mit der allgemeinen Formel Ie

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen, worin X eine Bindung bedeutet und R¹ mit R³ einen Pyrazolring bildet mit der all­ gemeinen Formel If

Bevorzugt werden die folgenden Verbindungen der Formel I:

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5β-cholestan-3β-yl)-ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholestan-3α-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester
2,2,-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3β-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5α-cholestan-3β-yl)-ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3β-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3β-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3β-yl)ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester
5α-Cholestan-3α-carbonsäure
5α-Cholestan-3β-carbonsäure
(E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäureamid
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester
Cholest-4-en-3α-ol
2-(5α-Cholestan-3-yl)essigsäuredimethylamid
3-(5α-Cholestan-3α-yl)propionsäureamid
3α-Hydroxymethyl-5α-cholestan
3-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl)]-5α-cholestan
3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan
3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyrimidylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyrimidylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan
3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan
3β-[(2-Pyrimidylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
3β-[(2-Pyrimidylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyridylsulfonylmethyl)]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyridylsulfinylmethyl))-5α-cholestan
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-4-en-3β-yl)ester
5α-Cholestan-3α-carbonsäureamid
3α-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Imidazoylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan
(5α-Cholestan-3α-yl)carbamat
2-(5α-Cholest-3-en-3-yl)essigsäureamid
3-(Benzoylamino)methyl-5α-cholest-2/3-en.
N-(Cholest-5-en-3α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-amid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)methylthioessigsäureamid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)acetoxyacetamid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)hydroxyacetamid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)-2,2,5-trimetrimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-amid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-amid
1-Methylimidazo4-4-sulfonsäure-(5α-cholestan-3α-yl)amid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)acetoxyacetamid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)hydroxyacetamid 3β-(tert-Butyloxycarbonyl)amino-3α-(2- pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan
3β-Amino-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 961
3β-Acetamido-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 969

3α-(N-Methyl-acetyl-amino)-cholest-5-en
3β(N-Methyl-acetyl-amino)cholest-5-en
3α-(N-Methyl-benzoyl-amino)cholest-5-en
3β-(N-Methyl-benzoyl-amino)cholest-5-en
3α-(N-Phenyl-acetyl-amino)-cholest-5-en
3β-(N-Phenyl-acetyl-amino)-cholest-5-en
3α-Acetylamino-cholest-5-en
3β-Acetylamino-cholest-5-en
3α-Benzoylamino-cholest-5-en
3β-Benzoylamino-cholest-5-en

3-Butyl-5α-cholestan-3α,β-ol
3-Ethylcholestan-3α,β-ol
3-Allylcholestan-3α,β-ol
3-(4'-Hydroxybutyl)cholestan-3α,β-ol
3-(5'-Hydroxypentyl)cholestan-3α,β-ol
3-(2'-Hydroxyethyl-1'-methyl)cholestan-3α,β-ol
3-(1'-Hydroxymethyl-vinyl)cholestan-3α,β-ol

3β-Azidomethyl-5α-cholestan-3α-ol
3β-(Ethylthiomethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(Ethylsulfonylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyridylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-(Nitromethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-Ethinyl-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3β-ol
2'-(Pyridin-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
3β-Vinyl-5α-cholestan-3α-ol
3α-Vinyl-5α-cholestan-3β-ol
3-(Methylsulfinylmethyl)-5α-cholestan-3-ol
3-(Methylsulfonylmethyl)-5α-cholestan-3-ol
(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)acetonitril
3β-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3β-ol
3β-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol
3β-[2-Oxo-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[2-Oxo-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol
3β-(2-Pyrimidylethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(2-Pyrimidylethinyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Methyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
β-[(4,6-Diamino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-(Nitromethyl)-5α-cholestan-3β-ol
3β-[(4-Amino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(1-Allyl-2-imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrimidyloxy)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-(1-Triazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(1-Imidazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(1-Pyrazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrazinyloxy)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Dimethylamino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrimidylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-Iodmethyl-5α-cholestan-3α-ol 7
3β-(Methylthiomethyl)-5α-cholestan-3β-ol
N-Phenyl-N'-(3α-hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methylthioharnstoff
N-(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methyl-N-ethylthioharnstoff
3α-Azidomethyl-5α-cholestan-3β-ol
(3β-Hydroxy-5α-cholestan-3α-yl)acetonitril
3β-[(Methansulfonylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Toluolsulfonylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol

3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol
5-Methyl-3α-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5β-cholestan-3β-ol
3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol
4β-(Hydroxymethyl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol
4β-(Hydroxymethyl)-5-methyl-5β-cholestan-3-on
4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3α-ol
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3β-ol
4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3α-trifluormethyl-4-cholesten-3β-ol
4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3β-trifluormethyl-4-cholesten-3α-ol
4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3α-ol
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3β-ol
4α-Allyl-3β-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5α-cholestan-3α-ol
4α-Allyl-3α-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5α-cholestan-3β-ol
4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-4-cholesten-3β-ol
6α-[(Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-3β,6β-diol
3β-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}stigmast-7-en-3α-ol
3α-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}stigmast-7-en-3β-ol
3β-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3α-ol
3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3β-ol
3β-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)stigmast-7-en-3α-ol
2'-(Benzothiazol-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(Dimethylsulfamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(Dimethylsulfamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(Acetoxyacetyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-Acetylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(Diethoxyphosphoryl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-Methylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-Methylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-[(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)methyl]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-[(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)methyl]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(Isopropylcarbamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(Isopropylcarbamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
Cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol-1'-ylessigsäure
Cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol-2'-ylessigsäure
1'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno-[3,2-c]pyrazol
1'-(Methoxycarbonylmethylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-[4-(3-Chlor-2-cyanophenyloxy)phenylsulfonyl]cholest-4-eno-[3,2-c]pyrazol
2'-[4-(3-Chlor-2-cyanophenyloxy)phenylsulfonyl]cholest-4-eno-[3,2-c]-pyrazol
2'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno-[3,2-c]pyrazol
1'-(Methylsulfonylmethylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(2,4-Dichlor-2-hydroxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(2,4-Dichlor-2-hydroxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(4-Nitrobenzoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(4-Carboxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(6-Chloropyridazin-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol

4-(5α-Cholestan-3-yliden)-2-phenyl-2-oxazolin-5-on
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
(Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid,
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
(Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäure-ethylester
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäuredimethylamid

5α-Cholestan-4-on
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2-yl)thio­ methyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
4α-Allyl-5α-cholestan-4β-ol
(4S)-Spiro[5α-cholestan-4,2'-oxiran]
4α-[(2-Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-4β-ol
3-Aza-4a-homocholest-4a-en-3-on
3-Aza-4a-homocholest-4a-eno[4,3-e]tetrazol
4a-Homocholest-4a-en-3-on
4a-Homocholest-4a-en-4-on
3-(2-Pyrimidin-2-ylthiomethyl)-4a-homocholest-4a-en-3-ol
2-(Hydroxymethylen)cholest-4-en-3-on
2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
{2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat
2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3-on
2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol
2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3-on
2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol
[2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3α-yl]carbamat
[2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3α-yl]carbamat
cis-2'-Oxo-3',4',5',6'-tetrahydro-1',3'-oxazino[5',6':2,3]-2α,3α,5α-cholestan
N-(3α,5-Cyclocholestan-6α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propion-säureamid
N-(3α,5-Cyclocholestan-6β-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propion-säureamid
N-(3α,5-Cyclocholestan-6α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäureamid
N-(3α,5-Cyclocholestan-6β-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäureamid
6α-[(Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-3β,6β-diol
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2-yl)thio­ methyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
2,2,5-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2-yl)thiome­ thyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3-on
5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3β-ol
5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3α-ol
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(7-oxo-5α-cholest-5-en-3-yl)ester
5α-Cholestano[3,4-c]pyrazol
Spiro[5α-cholestan-3α,5'-oxazolidin]-2'-thion
{3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat
Spiro[5α-cholestan-3α,2'-azetidin]-4'-on
Spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin]
3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-spiro[cholest-5-en-4,1¹-cyclopentan]-3β-olN- (Diethylphosphoryl)spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin]

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:

(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester
3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäure-ethylester
3α-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol
2'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno-[3,2-c]pyrazol
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
5α-Cholestan-3α-carbonsäureamid
(Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
3α-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3β-ol
(5α-Cholestan-3α-yl)carbamat
3β-[(4-Methyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Amino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
2,2,5-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2-yl)thiome­ thyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
3-Aza-4a-homocholest-4a-en-3-on
{2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat
2-(5α-Cholest-3-en-3-yl)essigsäureamid
3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-spiro[cholest-5-en-4,1¹-cyclopentan]-3β-ol
4α-Allyl- 3β-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3α-ol
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3β-ol
N-(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methyl-N-ethylthioharnstoff
3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3β-ol
cis-2'-Oxo-3',4',5',6'-tetrahydro-1',3'-oxazino[5',6':2,3]-2α,3α,5α-cholestan
3β-Acetamido-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 969

Die Erfindung betrifft außerdem eine Methode zur Senkung des Lp(a)-Plas­ maspiegels, die dadurch gekennzeichnet ist, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel II verab­ reicht werden.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel II sowie übliche Zusätze und pharmazeutisch verträgliche Träger.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der bean­ spruchten Verbindungen einschließlich der disclaimten Verbindungen (Verbindungen der allgmeinen Formel II) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Lp(a)-Biosynthese.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der bean­ spruchten Verbindungen der allgmeinen Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Lp(a)-Spiegels.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der bean­ spruchten Verbindungen der allgmeinen Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen, deren Ursache ein zu hoher Lp(a)-Spiegel ist.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der bean­ spruchten Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe arteriosklerotischer Gefäßerkran­ kungen.

Die beanspruchten Verbindungen, in denen R³ NR²¹R²² bedeutet, können bei­ spielsweise wie folgt hergestellt werden:
In an sich bekannter Weise wird ein Steroidderivat der allgemeinen Formel Ig

worin LG eine beliebige Abgangsgruppe bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel III

HNR²¹R²² (III)

worin R²¹ und R²² die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Hydrate, Solvate oder pharmakologisch verträgliche Salze überführt und/oder optisch aktive Formen getrennt werden.

Als Abgangsgruppen kommen die dem Fachmann bekannten Gruppen wie z. B. Halogenatome, insbesondere Iodatome, Tosylat, Mesylat, Triflat, Nonaflat in Frage.

Die Reaktion wird üblicherweise in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Diethylether durchgeführt. Für das Amin wird vorzugsweise ein Überschuß ein­ gesezt. Gegebenenfalls wird die Reaktion in einem Autoklaven bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R³ eine Hydroxygruppe be­ deutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
In an sich bekannter Weise wird ein Steroid der allgemeinen Formel (Ih),

in dem R³ und R⁴ gemeinsam ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten und gege­ benenfalls enthaltene acide Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen, mit der Maßgabe, daß X eine Bindung bedeutet, mit einer Verbindung der allgemei­ nen Formel IV

R³⁰-Met (IV)

worin
R³⁰ die Bedeutung von R⁴ hat,
mit der Maßgabe, daß acide und andere empfindliche Gruppen geschützt vorliegen, und daß R³⁰ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, und
Met Lithium, Natrium, Magnesium-Halogen, Trimethylsilyl und Halogen
Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
umgesetzt wird, und im Anschluß die Schutzgruppen wieder gespalten werden und COOH, CONH₂ und N3 nachträglich eingeführt werden.

Die Umsetzung erfolgt mit äquimolaren Mengen an Steroidketon und R³⁰Me in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran. Werden Grignardreagenzien eingesetzt, so wird vorzugsweise bei 0°C-25°C gearbeitet, bei Verwendung von Li-Organylen werden Temperaturen von -70°C bei der Umsetzung gehalten.

Enthält R³⁰ Hydroxygruppen, so liegen diese geschützt als Tetrahydropyranyl­ ether oder als Trialkylsilylether oder als Diphenylalkylsilylether vor, die nach der Reaktion in der dem Fachmann bekannten Weise unter sauren Bedingungen oder mit Fluorid gespalten werden.

Die nachträgliche Einführung von COOH, CONH₂ und N₃ erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden.

Die Reinigung der Rohprodukte erfolgt durch Kristallisation oder Säulenchro­ matographie. Wenn gewünscht, kann noch eine Diastereomerentrennung in der übliche 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019963266 00004 99880n Weise durchgeführt werden.

Für die übrigen Verbindungen wird auf den umfangreichen experimentellen Teil verwiesen. Unter Verwendung von homologen Reagenzien können nach den im experimentellen Teil offenbarten Methoden die Verbindungen im beanspruchten Umfang des Stoffanspruches vom Fachmann erhalten werden.

Die Substanzen der Formel I können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Herbei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Sus­ pensionen etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisie­ rungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmole­ kulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung.

Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vor­ zugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magne­ siumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spe­ zies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 10-200 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt einge­ nommen werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungs­ gegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

AAV bedeutet allgemeine Arbeitsvorschrift.

Übersicht 1

3β-(Nitromethyl)-5α-cholestan-3α-ol 349 3α-(Nitromethyl)-5α-cholestan-3β-ol 650

1.33 g (3.5 mmol) 5α-Cholestan-3-on wurden in 5 ml Tetrahydrofuran, 6 ml Acetonitril und 1.6 ml (30 mmol) Nitromethan gelöst, mit 0.45 ml (3 mmol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en versetzt und für 7d in einer Hochdruckapparatur bei 10 kbar eingebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N Salzsäure, 1M Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ein­ engen i. Vak. und Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan 1 : 10 erhielt man zwei Fraktionen:
F₁ 550 mg 349,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.77 s (3H, CH₃); 0.86 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 2.62 s (1H, OH); 4.38 s (2H, NCH₂).
F₂ 59 mg 650,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.63 ppm s (3H, CH₃); 0.83 s (3H, CH₃); 0.86 d (6H, CH₃); 0.90 d (3H, CH₃); 3.06 s (breit)(1H, OH); 4.58 s (2H, NCH₂).

5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3-on 651

1.35 g (3.5 mmol) Cholest-4-en-3-on wurden in 4 ml Tetrahydrofuran, 6 ml Acetonitril und 0.38 ml (7 mmol) Nitromethan gelöst, mit 0.52 ml (3.5 mmol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en versetzt und für 7 d in einer Hochdruckapparatur bei 10 kbar eingebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N Salzsäure, 1M Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ein­ engen i. Vak. und Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan 1 : 12 erhielt man 405 mg 651.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.68 ppm s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 1.02 s (3H, CH₃); 2.96 d (2H, H-4); 4.35-4.48 m (2H, NCH₂).

5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3β-ol 655 5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3α-ol 656

100 mg (0.22 mmol) 651 wurden in 20 ml Dichlormethan und 4 ml Methanol gelöst. Man setzte 68 mg (1.79 mmol) Natriumborhydrid zu, rührte 30 min und setzte dann 10 ml Wasser und 2 ml 4 N Salzsäure zu. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan 1 : 5 erhielt man zwei Fraktionen:
F₁ 39 mg 655,
1H-NMR (CDCl₃): δ = 0.68 ppm s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.90 s (3H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 2.62 s (breit)(1H, OH); 4.24 m (1H, H-3); 4.37 d (1H, NCH₂); 5.52 d (1H, NCH₂).
F₂ 54 mg 656,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.82 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.93 d (3H, CH₃); 4.08-4.20 m (1H, H-3); 4.27 d (1H, NCH₂); 4.74 d (1H, NCH₂).

(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)acetonitril 439 (3β-Hydroxy-5α-cholestan-3α-yl)acetonitril 940

Zu einer Lösung aus 86 mmol Lithiumdiisopropylamid in 170 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei -70°C eine Lösung aus 4.5 ml (86 mmol) Acetonitril in 40 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 min wurde eine Lösung aus 5 g (12.9 mmol) 5α- Cholestan-3-on in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man ließ die Reak­ tionstemperatur binnen 3½ h auf -40°C steigen, rührte ges. Ammoniumchlorid­ lösung ein und extrahierte mit Ethylacetat. Nach Waschen mit ges. Natriumchlo­ ridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan 1 : 50 → 1 : 4 chromatographiert.

Man erhielt zwei Fraktionen:
F₁ 790 mg 439,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.67 ppm s (3H, CH₃); 0.78 s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.93 d (3H, CH₃); 2.48 s (2H, CH₂CN).
F₂ 4.57 g 940,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.85 s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 2.66 s (2H, CH₂CN).

5-Methyl-5β-cholestan-3-on ist literaturbekannt. Es läßt sich beispielsweise durch Addition von Me₂CuLi mit Chlest-4-en-3-on darstellen R. A. J. Smith, D. J. Hannah, Tetrahedron, 1979, 35, 1183).

3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol 817 5-Methyl-3α-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5β-cholestan-3β- ol 881

Zu einer Lösung aus 0.6 ml (4.2 mmol) 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1- propin in 20 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 2.6 ml einer 1.6 M Lösung von n-Butyl­ lithium in Hexan getropft. Nach 30 min wurde bei 0°C eine Lösung aus 170 mg (0.42 mmol) 5-Methyl-5β-cholestan-3-on in 4 ml Tetrahydrofuran zugetropft und noch 2 h bei 0°C nachgerührt. Man rührte ges. Ammoniumchloridlösung ein, verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Nach Waschen mit ges. Natriumchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan 1 : 9 → 1 : 4 chromatographiert. Man erhielt 185 mg 881.
Fp. 198-200°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.64 ppm s (3H, CH₃); 0.83 s (3H, CH₃); 0.86 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 1.03 s (3H, CH₃); 2.00 d (1H, H-4); 2.38 d (1H, H-4); 3.50-3.59 m (1H, OCH₂); 3.82-3.90 m (1H, OCH₂); 4.22-4.38 m (2H, OCH₂); 4.82 t (1H, OCHO).

3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol 817

175 mg (0.32 mmol) 881 wurden in 12 ml Aceton gelöst, mit 0.3 ml 1N Salz­ säure versetzt und die Mischung 8 h gerührt. Man versetzte mit ges. Natrium­ hydrogencarbonatlösung, verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether digeriert. Man erhielt 126 mg 817.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.83 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.91 d (3H, CH₃); 1.07 s (3H, CH₃); 1.98 d (1H, H-4); 2.38 d (1H, H-4); 4.28-4.36 (2H, OCH₂).

3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol 749

Zu einer Lösung aus 208 mg (1.5 mmol) 2-Bromprop-2-en-1-ol in 5 ml Diethyl­ ether wurden bei -78°C 3 ml einer 1.5M Lösung von t-Butyllithium in Pentan getropft. Nach 20 min bei -78°C wurde auf 0°C erwärmt und 3 h bei 0°C gerührt. Anschließend tropfte man eine Lösung aus 200 mg (0.5 mmol) 5-Methyl-5β- cholestan-3-on in 5 ml Diethylether zu und rührte 2 h bei 0°C. Dann tropfte man langsam ges. Ammoniumchloridlösung zu, verdünnte mit Wasser, extrahierte dreimal mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Nach Chromatographie mit Ethylace­ tat/Hexan 1 : 20 → 1 : 9 erhielt man 220 mg 749.
Fp. 134-137°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.85 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.91 d (3H, CH₃); 1.10 s (3H, CH₃); 2.23 d (1H, H-4); 4.28 s (breit)(2H, OCH₂); 5.10 d (2H, C=CH₂).

413-(Hydroxymethyl)-5-methyl-5β-cholestan-3-on 741

Zu einer Suspension aus 495 mg (2.6 mmol) Kupfer(I)jodid in 7.5 ml Diethyl­ ether tropfte man bei 0°C 3.2 ml einer 1.6M Lösung von Methyllithium in Diethyether, rührte 1 h nach, tropfte dann eine Lösung aus 500 mg (1.3 mmol) Cholest-4-en-3-on in 5 ml Diethylether zu und ließ 20 min bei 0°C rühren. Zur Reaktionsmischung gab man anschließend 156 mg (5.2 mmol) Paraformaldehyd und ließ weitere 15 h bei 20°C rühren. Zur Aufarbeitung versetzte man mit ges. Ammoniumchloridlösung, verdünnte mit Wasser, extrahierte dreimal mit Ethyl­ acetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Nach Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan 1 : 20 → 1 : 4 er­ hielt man 120 mg 741.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.67 ppm s (3H, CH₃); 0.74 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 0.93 s (3H, CH₃); 3.52 dd (1H, OCH₂); 4.00 dd (1H, OCH₂).

4β-(Hydroxymethyl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol 748

50 mg (0.12 mmol) 741 wurden in 2.5 ml Dichlormethan und 2.5 ml Methanol gelöst. Man gab bei 0°C 18 mg (0.48 mmol) Natriumborhydrid zu, rührte 1 h, versetzte dann mit ges. Ammoniumchloridlösung, verdünnte mit Wasser, extra­ hierte dreimal mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Nach Chromatographie mit Ethylace­ tat/Hexan 1 : 9 → 1 : 4 erhielt man 12 mg 748.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.64 ppm s (3H, CH₃); 0.85 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.90 d (3H, CH₃); 1.02 s (3H, CH₃); 3.80-3.85 m (1H, OCH₂); 3.92-3.98 m (1H, OCH₂); 4.30-4.36 m (1H, H-3).

4α-Allyl-5α-cholestan-3-on läßt sich nach einem literaturbeschriebenen Verfah­ ren ausgehend von Cholest-4-en-3-on darstellen (H.-S. Lin et. al., J. Med. Chem., 1995, 38, 277).

4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3α-ol 883 4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3β-ol 884 4α-Allyl-3β-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5α-cholestan-3α- ol 819 4α-Allyl-3α-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5α-cholestan-3β- ol 880

Zu einer Lösung aus 0.67 ml (4.7 mmol) 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1- propin in 23 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 2.9 ml einer 1.6M Lösung von n-Butyl­ lithium in Hexan getropft. Nach 30 min wurde bei 0°C eine Lösung aus 200 mg (0.47 mmol) 4α-Allyl-5α-cholestan-3-on in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und noch 2 h bei 0°C nachgerührt. Man rührte ges. Ammoniumchloridlösung ein, verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Nach Waschen mit ges. Natriumchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan 1 : 9 → 1 : 4 chromatographiert. Man erhielt zwei Fraktionen:
F₁ 84 mg 819,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.83 s (3H, CH₃); 0.89 d (6H, CH₃); 0.90 d (3H, CH₃); 3.50-3.59 m (1H, OCH₂); 3.80-3.90 m (1H, OCH₂); 4.30 s (2H, OCH₂); 4.83 t (1H, OCHO); 5.03 d (1H, C=CH₂); 5.19 d (1H, C =CH₂); 5.94-6.10 m (1H, CH=C).
F₂ 135 mg 880,
1H-NMR (CDCl₃): δ = 0.67 ppm s (3H, CH₃); 0.85 s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 3.50-3.58 m (1H, OCH₂); 3.85-3.93 m (1H, OCH₂); 4.35 s (2H, OCH₂); 4.88 t (1H, OCHO); 5.01 d (1H, C=CH₂); 5.12 d (1H, C=CH₂); 5.93-6.09 m (1H, CH=C).

4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3α-ol 883

75 mg (0.13 mmol) 819 wurden in 7.5 ml Aceton gelöst, mit 0.15 ml 1N Salz­ säure versetzt und die Mischung 10 h gerührt. Man versetzte mit ges. Natrium­ hydrogencarbonatlösung, verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Das Rohprodukt wurde mit mit Ethylacetat/Hexan 1 : 4 chromatogra­ phiert. Man erhielt 50 mg 883.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.85 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.90 d (3H, CH₃); 4.31 s (2H, OCH₂); 5.05 dd (1H, C =CH₂); 5.20 dd (1H, C=CH₂); 5.95-6.10 m (1H, CH=C).

4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3β-ol 884

125 mg (0.22 mmol) 880 wurden in 12 ml Aceton gelöst, mit 0.25 ml 1N Salz­ säure versetzt und die Mischung 10 h gerührt. Man versetzte mit ges. Natrium­ hydrogencarbonatlösung, verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Das Rohprodukt wurde mit mit Ethylacetat/Hexan 1 : 9 → 1 : 4 chroma­ tographiert. Man erhielt 56 mg 884.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.85 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 2.65 s (1H, OH); 4.35 s (breit)(2H, OCH₂); 5.02 dd (1H, C=CH₂); 5.15 dd (1H, C=CH₂); 5.93-6.08 m (1H, CH=C).

4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3α-ol 583 4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3β-ol 584

Zu einer Lösung von 1.34 g (9.7 mmol) 2-Bromprop-2-en-1-ol in 30 ml Diethyl­ ether wurden bei -78°C 19.4 ml einer 1.5M Lösung von t-Butyllithium in Pentan zugetropft. Nach 3 Stunden wurde bei 0°C eine Lösung von 1.36 g (3.2 mmol) 4α-Allyl-5α-cholestan-3-on in 30 ml Diethylether zugetropft und noch 2 Stunden bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden 10 ml eines Methanol-Wasser Ge­ mischs zugetropft, mit Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 2 : 8 → 3 : 7 chromatographiert, wobei zwei Fraktionen erhalten wurden.
F₁ 0.90 g 583
Fp. 158-162°C
F₂ 0.05 g 584
Fp. 126-128°C.

Die Synthese des Naturstoffs Stigmast-7-en-3β-ol gelingt z. B. ausgehend von Stigmasterylacetat (H. W. Kircher, F. U. Rosenstein, J. Org. Chem., 1973, 38, 2259). Stigmast-7-en-3-on kann z. B. durch Oxidation von Stigmast-7-en-3β-ol dargestellt werden (C. Djerassi et. al., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 6284).

3β-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3α-ol 930 3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3β-ol 931 3β-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}stigmast-7-en-3α-ol 889 3α-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}stigmast-7-en-3β-ol 949

Zu einer Lösung aus 0.69 ml (4.9 mmol) 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1- propin in 23 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 3 ml einer 1.6M Lösung von n-Butyl­ lithium in Hexan getropft. Nach 30 min wurde bei 0°C eine Lösung aus 200 mg (0.49 mmol) Stigmast-7-en-3-on in 4.5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und noch 3 h bei 0°C nachgerührt. Man rührte ges. Ammoniumchloridlösung ein, ver­ dünnte mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Nach Wäschen mit ges. Natriumchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan 1 : 9 → 1 : 4 chromatographiert. Man erhielt zwei Frak­ tionen:
F₁ 82 mg 889,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.54 ppm s (3H, CH₃); 0.80 s (3H, CH₃); 0.84 d (6H, CH₃); 0.84 t (3H, CH₃); 0.94 d (3H, CH₃); 3.50-3.60 m (1H, OCH₂); 3.80-3.90 m (1H, OCH₂); 4.20-4.35 m (2H, OCH₂); 4.80-4.86 m (1H, OCHO); 5.14-5.20 m (1H, H-7).
F₂ 155 mg 949,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.53 ppm s (3H, CH₃); 0.80 s (3H, CH₃); 0.85d (6H, CH₃); 0.85 t (3H, CH₃); 0.95 d (3H, CH₃); 3.48-3.58 m (1H, OCH₂); 3.80-3.92 m (1H, OCH₂); 4.31 s (2H, OCH₂); 4.80 t (1H, OCHO); 5.15-5.21 m (1H, H-7).

3β-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3α-ol 930

73 mg (0.13 mmol) 889 wurden in 7.5 ml Aceton gelöst, mit 0.15 ml 1N Salz­ säure versetzt und die Mischung 10 h gerührt. Man versetzte mit ges. Natrium­ hydrogencarbonatlösung, verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether digeriert. Man erhielt 19 mg 930.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.54 ppm s (3H, CH₃); 0.80 s (3H, CH₃); 0.85d (6H, CH₃); 0.85 t (3H, CH₃); 0.95 d (3H, CH₃); 4.30 s (2H, OCH₂); 5.12-5.20 m (1H, H-7).

3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3β-ol 931

147 mg (0.27 mmol) 949 wurden in 15 ml Aceton gelöst, mit 0.3 ml 1N Salz­ säure versetzt und die Mischung 10 h gerührt. Man versetzte mit ges. Natrium­ hydrogencarbonatlösung; verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat digeriert. Man erhielt 64 mg 931.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.54 ppm s (3H, CH₃); 0.80 s (3H, CH₃); 0.85 d (6H, CH₃); 0.85 t (3H, CH₃); 0.95 d (3H, CH₃); 4.30 s (breit)(2H, OCH₂); 5.14-5.21 m (1H, H-7).

3β-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)stigmast-7-en-3α-ol 947

Zu einer Lösung aus 204 mg (1.47 mmol) 2-Bromprop-2-en-1-ol in 4.5 ml Di­ ethylether wurden bei -78°C 2.9 ml einer 1.5M Lösung von t-Butyllithium in Pentan getropft. Nach 20 min bei -78°C wurde auf 0°C erwärmt und 3 h bei 0°C gerührt. Anschließend tropfte man eine Lösung aus 200 mg (0.49 mmol) Stig­ mast-7-en-3-on in 5 ml Diethylether zu und rührte 2 h bei 0°C. Dann tropfte man langsam ges. Ammoniumchloridlösung zu, verdünnte mit Wasser, extra­ hierte dreimal mit Ethylacetat, wusch mit ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte i. Vak. ein. Nach Chromatographie mit Ethylace­ tat/Hexan 1 : 9 →3 : 7 erhielt man 117 mg 947.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.53 ppm s (3H, CH₃); 0.80 s (3H, CH₃); 0.85 d (6H, CH₃); 0.85 t (3H, CH₃); 0.93 d (3H, CH₃); 4.30 s (2H, OCH₂); 5.12 d (2H, C=CH₂); 5.16-5.22 m (1H, H-7).

3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-spiro[cholest-5-en-4,1¹-cyclopentan]-3β-ol 866

Zu einer Lösung von 2.00 g (15.0 mmol) 2-Bromprop-2-en-1-ol in 50 ml Diethyl­ ether wurden bei -78°C 30.0 ml einer 1.5M Lösung von t-Butyllithium in Pentan zugetropft. Nach 3 Stunden wurde bei 0°C eine Lösung von 2.20 g (5.0 mmol) Spiro[cholest-5-en-4,1¹-cyclopentan]-3-on (J. Org. Chem. 31, 2171 (1966)) in 50 ml Diethylether zugetropft und noch 24 Stunden bei Raumtemperatur nachge­ rührt. Anschließend wurden 10 ml eines Methanol-Wasser Gemischs zugetropft, mit Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethyl­ acetat/Hexan 1 : 9 → 3 : 7 chromatographiert, wobei 0.09 g 866 erhalten wurden.
Fp. 148-152°C.

3β-(Aminomethyl)-5α-cholestan-3α-ol kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung eines aus Cholest-4-en-3-on darstellbaren Cyanhydrins synthetisiert werden (P. J. Sykes et. al., J. Chem. Soc. (C), 1970, 736; M. W. Goldberg, H. Kirchensteiger, Helv. Chim. Acta, 1943, 26, 288).

3β-(Methansulfonylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 943

Zu einer Lösung aus 100 mg (0.24 mmol) 3β-(Aminomethyl)-5α-cholestan-3α-ol in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 40 µl (0.29 mmol) Triethylamin und da­ nach 33 mg (0.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Nach 2 h Rühren wusch man mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natrium­ sulfat und engte i. Vak. ein. Das Rohprodukt wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan digeriert. Man erhielt 67 mg 943.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.83 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.90 d (3H, CH₃); 3.00 s (3H, CH₃); 3.12-3.30 m (2H, NCH₂); 4.78-4.88 m (1H, NH).

3β-[(4-Toluolsulfonylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 948

Zu einer Lösung aus 100 mg (0.24 mmol) 3β-(Aminomethyl)-5α-cholestan-3α-ol in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 40 µl (0.29 mmol) Triethylamin und da­ nach 56 mg (0.29 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid gegeben. Nach 2 h Rühren wusch man mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung, trocknete über Natrium­ sulfat und engte i. Vak. ein. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat digeriert. Man erhielt 59 mg 948.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.62 ppm s (3H, CH₃); 0.78 s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.90 d (3H, CH₃); 2.43 s (3H, CH₃); 2.94-3.06 m (2H, NCH₂); 4.89 t (1H, NH); 7.33d (2H, arom. H); 7.76 d (2H, arom. H).

N-(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methyl-N-ethylthioharnstoff 885

Zu einer Lösung aus 100 mg (0.24 mmol) 3β-(Aminomethyl)-5α-cholestan-3α-ol in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 25 mg (0.29 mmol) Ethylisothiocyanat gegeben. Man ließ 15 h stehen, saugte vom ausgefallenen Produkt ab und er­ hielt 26 mg 885.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.78 s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 1.08 t (3H, CH₃); 3.35-3.46 m (4H, NCH₂); 4.60 s (breit) (1H, OH); 7.10 s (breit) (1H, NH); 7.68 s (breit) (1H, NH).

N-Phenyl-N'-(3α-hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methylthioharnstoff 872

Zu einer Lösung aus 100 mg (0.24 mmol) 3β-(Aminomethyl)-5α-cholestan-3α-ol in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 39 mg (0.29 mmol) Phenylisothiocyanat gegeben. Man ließ 15 h stehen, engte das Reaktionsgemisch i. Vak. ein und digerierte den Rückstand mit Ethylacetat. Man erhielt 70 mg 872.
¹H-NMR (D₆-DMSO): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃); 0.82 s (3H, CH₃); 0.87 d (6H, CH₃); 0.93 d (3H, CH₃); 4.08-4.20 m (1H, H-3); 4.27 d (1 , NCH₂); 4.74 d (1H, NCH₂).

Spiro[5α-cholestan-3α,5'-oxazolidin]-2'-thion 759

Zu einer Suspension aus 100 mg (0.24 mmol) 3β-(Aminomethyl)-5α-cholestan- 3α-ol in 5 ml Aceton tropfte man bei 0°C 0.15 ml (1 mmol) Triethylamin und 0.12 ml (2 mmol) Kohlenstoffdisulfid. Man ließ 2 h bei 20°C und 3 h bei 70°C rühren und engte das Reaktionsgemisch i. Vak. ein. Der Rückstand wurde mit Dichlor­ methan → Dichlormethan/Ethylacetat 95 : 5 chromatographiert. Man erhielt 23 mg 759.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.67 ppm s (3H, CH₃); 0.85 s (3H, CH₃); 0.89 d (6H, CH₃); 0.92 d (3H, CH₃); 3.55 s (2H, NCH₂).

087, 088, 352 und 353 wurden nach literaturbekannten Verfahren erhalten (Clinton et al., J. Org. Chem. 1962, 27, 2800).

1'-Methylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol und 2'-Methylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 323

200 mg (0.50 mmol) 088 wurden in 2 ml Ethanol gelöst und mit 0.2 ml (0.55 mmol) Natriumethanolat (21% in Ethanol) versetzt. Dazu wurden bei Raumtem­ peratur 85 mg (0.60 mmol) Methyliodid gegeben und 20 h zum Rückfluß erhitzt. Danach gab man nochmals jeweils die gleichen Mengen Natriumethanolat und Methyljodid zu und erhitzte weitere 8 h am Rückfluß. Nach Rühren bei Raum­ temperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung 1. Vak. eingeengt und chromatographiert (Ethylacetat/Hexan 1 : 4). Man erhielt 120 mg eines 1 : 1 Ge­ misches der 1'- und 2'-Isomeren.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 1)

1'-(Isopropylcarbamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol und 2'-(Isopropylcarbamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 350

200 mg (0.50 mmol) 088 wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 60 mg (0.70 mmol) Isopropylisocyanat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Abziehen des Lösemittels i. Vak. und Filtration über Kieselgel (Ethyl­ acetat/Hexan 1 : 1) ergab 270 mg weißen Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 1)

1'-(Dimethylsulfamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 318 2'-(Dimethylsulfamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 319

200 mg (0.50 mmol) 088 wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 0.10 ml (0.75 mmol) Dimethylsulfamoylchlorid versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach setzte man nochmals die gleiche Menge Säurechlorid zu und rührte 4 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 110 mg 318 als Schaum.
F₂ 60 mg 319 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 1)

1'-(Diethoxyphosphoryl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 322

200 mg (0.5 mmol) 088 wurden in 5 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 0.10 ml (0.75 mmol) Phosphorsäurediethylesterchlorid versetzt und 4 h bei Raumtempe­ ratur gerührt. Danach setzte man nochmals die gleiche Menge Säurechlorid zu und rührte über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab 50 mg 322 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 2)

1'-Acetylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 321

200 mg (0.5 mmol) 088 wurden in 5 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 0.10 ml (1.5 mmol) Acetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlo­ ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 9) ergab 140 mg 321 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 2)

1'-(Acetoxyacetyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 320

600 mg (1.5 mmol) 088 wurden in 15 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 0.50 ml (4.5 mmol) Acetoxyacetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 9) ergab 410 mg 320 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 1)

1'-[(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)methyl]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 328 2'-[(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)methyl]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 329

600 mg (1.5 mmol) 088 wurden mit 170 mg (1.5 mmol) Kalium-tert.-butylat in 10 ml tert.-Butanol versetzt und dann 0.44 g (2.3 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester zugetropft. Man rührte 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmisch­ ung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 9) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 170 mg 328 als Schaum.
F₂ 180 mg 329 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 2)

Cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol-1'-ylessigsäure 355

100 mg (0.20 mmol) 328 wurden in 1.0 ml Salzsäure (4 N in Dioxan) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vollständig ein­ geengt, der Rückstand mit Ethylacetat verrieben und filtriert. Man erhielt 27 mg 355.
¹H-NMR (D₆-Aceton): δ = 0.78 ppm s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.97 d (3H, CH₃); 1.04 s (3H, CH₃); 5.22 s (2H, NCH₂); 6.22 s (1H, H-4); 7.67 s (breit) (1H, Pyrazol-H).

Cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol-2'-ylessigsäure 356

100 mg (0.20 mmol) 329 wurden in 1.0 ml Salzsäure (4 N in Dioxan) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vollständig ein­ geengt, der Rückstand mit Ethylacetat verrieben und filtriert. Man erhielt 50 mg 356.
¹H-NMR (D₆-Aceton): δ = 0.78 ppm s (3H, CH₃); 0.88 d (6H, CH₃); 0.96 d (3H, CH₃); 1.06 s (3H, CH₃); 5.43d (2H, NCH₂); 6.37 s (1H, H-4); 7.72 s (breit) (1H, Pyrazol-H).

1'-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3.2-c]pyrazol 477 2'-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 478

410 mg (1.00 mmol) 088 wurden in 10 ml Pyridin bei 0°C mit 710 mg (3.00 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylsulfonylchlorid versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättig­ ter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 270 mg 477 als Schaum.
F₂ 160 mg 478 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 2)

1'-[4-(3-Chlor-2-cyanophenyloxy)phenylsulfonyl]cholest-4-eno[3,2-c]-pyr­ azol 479 2'-[4-(3-Chlor-2-cyanophenyloxy)phenylsulfonyl]cholest-4-eno(3,2-c]-pyr­ azol 480

410 mg (1.00 mmol) 088 wurden in 10 ml Pyridin bei 0°C mit 990 mg (3.00 mmol) 4-(3-Chlor-2-cyanophenoxy)phenylsulfonylchlorid versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser ge­ geben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur­ den mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 320 mg 479
Fp. 98°C.
F₂ 170 mg 480
Fp. 96°C.

1'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 470 2'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 481

1.06 g (2.65 mmol) 088 wurden in 27 ml Pyridin bei 0°C mit 1.86 g (7.95 mmol) N-Acetyl-sulfanilsäurechlorid versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Da­ nach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 290 mg 470 als Schaum.
F₂ 70 mg 481.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 3)

1'-(Methoxycarbonylmethylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 471

400 mg (1.00 mmol) 088 wurden in 10 ml Pyridin bei 0°C mit 510 mg (3.00 mmol) Methoxycarbonylmethylsulfonsäurechlorid versetzt und 1 h bei Raumtem­ peratur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab 35 mg 471 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 3)

1'-(Methylsulfonylmethylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 482

410 mg (1.00 mmol) 088 wurden in 10 ml Pyridin bei 0°C mit 580 mg (3.00 mmol) Methylsulfonylmethylsulfonsäurechlorid versetzt und 5 h bei Raumtempe­ ratur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 3) ergab 60 mg 482 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 3)

1'-(2,4-Dichlor-2-hydroxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 488 2'-(2,4-Dichlor-2-hydroxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 489

410 mg (1.00 mmol) 088 wurden in 10 ml Pyridin bei 0°C mit 780 mg (3.00 mmol) 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenylsulfonylchlorid versetzt und 4 h bei Raumtem­ peratur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 3) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 55 mg 488 als Schaum.
¹H-NMR (D₆-DMSO): δ = 0.69 ppm s (3H, CH₃); 0.86 d (6H, CH₃); 0.89 s (3H, CH₃); 0.91 d (3H, CH₃); 6.06 s (1H, H-4); 7.28 s (1H, arom. H); 7.35 s (1H, arom. H); 7.94 s (1H, Pyrazol-H).
F₂ 90 mg 489 als Schaum,
¹H-NMR (D₆-DMSO): δ = 0.70 ppm s (3H, CH₃); 0.85 d (6H, CH₃); 0.88 d (3H, CH₃); 0.90 s (3H, CH₃); 6.68 s (1H, H-4); 7.32 s (2H, arom. H); 7.40 s (1H, Pyr­ azol-H).

1'-(4-Carboxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 619

411 mg (1.00 mmol) 088 wurden in 10 ml Pyridin bei 0°C mit 662 mg (3.00 mmol) 4-Chlorsulfonylbenzoesäure versetzt und 18 h bei Raumtemperatur ge­ rührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 1) erhielt man 350 mg. 310 mg kristallin aus Diisopropylether.
Fp. 139°C.

1'-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 763

202 mg (0.50 mmol) 088 wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 344 mg (1.50 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 9) erhielt man 117 mg 763 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 4)

1'-(4-Nitrobenzoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 613

402 mg (1.00 mmol) 088 wurden in 10 ml Pyridin bei 0°C mit 561 mg (3.00 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen. Man erhielt 520 mg 613.
Fp. 185°C.

2-(Hydroxymethylen)cholest-4-en-3-on 087

19.23 g (50 mmol) Cholest-4-en-3-on wurden in 500 ml Toluol gelöst und 40 ml (50 mmol) Ameisensäureethylester zugegeben. Dazu wurde portionsweise 6.0 g (200 mmol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) zugegeben und 20 h bei Raumtem­ peratur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 1N Salzsäure gege­ ben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4) erhielt man 15.13 g 087. 13.85 g kristallin aus Hexan.
Fp. 112°C, [α]_D = +22° (c = 0.2% in Chloroform).

2'-(Pyridin-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 405

411 mg (1.00 mmol) 2-Hydroxymethylencholest-4-en-3-on 087 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 283 mg (1.30 mmol) 2-Hydrazinopyridinhydrat versetzt. Man erhitzte 1 h zum Rückfluß und goß die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Wasser. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na­ triumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert. Man erhielt 373 mg 405.
Fp. 164°C.

2'-(Benzothiazol-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 161

2.50 g (6.06 mmol) 2-Hydroxymethylencholest-4-en-3-on 087 wurden in 50 ml Toluol gelöst, mit 1.30 g (7.88 mmol) 2-Hydrazinobenzothiazol und einer Spa­ telspitze p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man erhitzte 5.5 h zum Rückfluß und goß die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Wasser. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 4). Man erhielt 296 mg 161.
Fp. 229-232°C.

2'-(6-Chloropyridazin-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol 906

2.54 g (6.06 mmol) 2-Hydroxymethylencholest-4-en-3-on 087 wurden in 40 ml Ethanol gelöst und mit 1.15 g (7.88 mmol) 3-Chlorpyridazin-6-ylhydrazin ver­ setzt. Man erhitzte 3.5 h auf 90°C und goß die Reaktionslösung nach dem Ab­ kühlen auf Wasser. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten or­ ganischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natri­ umsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand mit Ethyl­ acetat/Hexan ausgerührt und der erhaltene Feststoff chromatographiert (Hexan → Ethylacetat/Hexan 85 : 15). Man erhielt 188 mg 906.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 3)

Die Synthese von 827 ist literaturbekannt (V. Dave, J. B. Stothers, E. W. Warnhoff, Can. J. Chem. 1980, 58, 2666) und wurde analog einer Vorschrift für die Schmidt-Reaktion (C. V. Greco and R. P. Gray, Tetrahedron, 1970, 26, 4329) hergestellt. Das Keton 835 ist gleichfalls literaturbekannt (Johnson, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 989) und wurde nach einer neueren Vorschrift für die Wolff-Umlagerung (H. Yamamoto, A. B. Conception and K. Maraoka, Synthesis, 1994, 1284) zusammen mit 836 erhalten.

3-Aza-4a-homocholest-4a-en-3-on 827 3-Aza-4a-homocholest-4a-eno[4,3-e]tetrazol 828

3.03 g (7.87 mmol) Cholest-4-en-3-on wurden in 40 g Trichloressigsäure bei 60°C gelöst und 1.53 g (23.6 mmol) Natriumazid zugegeben. Vorsicht: Stick­ stoffwasserstoffsäure! Nach 24 h bei 60°C wurde abgekühlt, Wasser zuge­ setzt und mit Ammoniak neutralisiert. Extraktion mit Dichlormethan, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknung über Natriumsulfat und Einengen i. Vak. lieferte das Rohprodukt, das durch Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4) gereinigt wurde. Man erhielt zwei Fraktionen:
F₁ 167 mg 828, 116 mg nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan.
Fp. 248-250°C
F₂ 1.99 g 827, 1.73 g nach Kristallisation aus Ethylacetat.
Fp. 195°C.

4a-Homocholest-4a-en-3-on 835 4a-Homocholest-4a-en-4-on 836

11.5 g (30 mmol) Cholest-4-en-3-on wurden in 250 Dichlormethan bei -78°C gelöst und langsam mit 18 ml (36 mmol) Trimethylaluminium (2M in Hexan) ver­ setzt. Dann wurden 16.5 ml Trimethylsilyldiazomethan (2M in Hexan) zugetropft und noch 2 h bei -78°C gerührt. Man ließ die Reaktion über Nacht auftauen, gab auf 1N Salzsäure und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organi­ schen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 9) gereinigt. Man erhielt zwei Fraktionen:
F₁ 4.10 g 835 als Schaum,
F₂ 2.37 g 836 als Schaum.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 6)

3-(2-Pyrimidin-2-ylthiomethyl)-4a-homocholest-4a-en-3-ol 907/908

A: 3.31 g (15.0 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid wurden in 6 ml Dimethylsulf­ oxid suspendiert und 462 mg (15.0 mmol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) zu­ gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur gab man 1.20 g (3.00 mmol) 4a-Homocholest-4a-en-3-on 835 in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wurde die Reaktionslösumg filtriert, das Filtrat aus Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die verei­ nigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa­ schen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhielt 1.43 g (<100%) eines gelben Öls.
B: Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran gelöst, 1.01 g (9.00 mmol) 2-Mercapto­ pyrimidin und 9.0 ml (9.0 mmol) 1N Natronlauge zugegeben und 6 h am Rück­ fluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1N Natronlauge gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 4) gereinigt. Man erhielt 427 mg eines Ge­ misches der beiden Diastereomeren. Präparative HPLC (Chirapak AD, 350 × 50 mm, Hexan/EtOH 98 : 2, 6faches Recycling, 140 ml/min) lieferte:
H₁

118 mg Diastereomer A 907,
H₂

148 mg Diastereomer B 908
(¹³

C-NMR-Daten siehe Tabelle 6)

Die Herstellung der Verbindung 765 aus dem Tosylat über das Azid ist bekannt (A. K. Bose, J. K. Kistner and L. Farber, J. Org. Chem. 1962, 27, 2925). Dort ist auch die Acetylierung zu 5α-Cholestan-3α-ylacetamid beschrieben.

Die Herstellung der Δ⁵-Azide ist gleichfalls literaturbekannt (L. A. Freiberg, J. Org. Chem. 1965, 30, 2476; A. Bertho, Liebigs Ann. Chem. 1968 714, 155). Die Mischung der Azide wurde nach Bose et al. reduziert und die literaturbekannten Verbindungen 473 (A. Cave et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1967 701) sowie eine Mischung der ebenfalls bekannten Cycloamine (D. E. Evans and G. H. R. Summers, J. Chem. Soc. 1957, 906) erhalten.

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure

13.5 g (0.10 mol) 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure (Fa. Aldrich) wurden in 50 ml 2,2-Dimethoxypropan suspendiert und 1 ml wasserfreie Salzsäure (4N in Dioxan) zugegeben. Nach 45 min bei Raumtemperatur ist die Reaktionslösung homogen, man ließ noch 17 h bei Raumtemperatur rühren. Nach Abziehen des Lösemittels i. Vak. und Kristallisation des Rückstands aus 100 ml Dichlormethan und 350 ml Hexan erhielt man 12.62 g Produkt. Weitere 2.18 g gewann man durch Kristallisation der Mutterlauge. Beim Versuch der Trocknung (100°C/0.01 torr) sublimierte die Substanz völlig.
Fp. Sintert ab 115°C, 121-123°C.

N-(Cholest-5-en-3α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäureamid 475

568 mg (1.47 mmol) 473 wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und 1.27 g (7.30 mmol) 2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure sowie 986 mg (7.30 mmol) N- Hydroxybenzotriazol zugegeben. Zuletzt wurden 2.51 g (12.2 mmol) Dicyclo­ hexylcarbodiimid zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtrierte vom Harnstoff ab, engte den Rückstand i. Vak. ein und chromatographierte an Kieselgel (Hexan → Ethylacetat/ Hexan 5 : 95). Man erhielt 600 mg 475.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 4)

N-(Cholest-5-en-3α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid 483

400 mg 475 wurden nach AAV 4 umgesetzt. Nach Chromatographie (Ethylace­ tat/Hexan 1 : 9 → 1 : 2) erhielt man 212 mg. Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 148 mg 483.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 4)

N-(5α-Cholestan-3α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäureamid 762

1.20 g (3.09 mmol) 765 wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und 2.09 g (12.0 mmol) 2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure sowie 1.46 g (12.0 mmol) 4-Di­ methylaminopyridin zugegeben. Zuletzt wurden 2.87 g (15.0 mmol) N-(3-Di­ methylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (EDC) zugegeben und 4.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 1). Man erhielt 1.23 g 762.
Fp. 146°C aus Hexan.

N-(5α-Cholestan-3α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid 710

419 mg (0.77 mmol) 762 wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 5 Tropfen Salzsäure (4 N in Dioxan) zugegeben. Nach 6 h bei Raumtemperatur wurde auf 1N Natronlauge gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Ethylacetat 4 : 1 →2 : 1). Man erhielt 199 mg 710.
Fp. 181°C aus Diisopropylether.

N-(Cholest-5-en-3α-yl)methylthioessigsäureamid 529

192 mg (0.50 mmol) 473 wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst und 57 µl (0.50 mmol) Methylthioessigsäure sowie 137 mg (1.00 mmol) N-Hydroxybenzotriazol und 630 mg (3.10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 20 h bei Raumtemperatur filtrierte man vom Harnstoff ab, verteilte das Filtrat zwischen Wasser und Dichlormethan und extrahierte nochmals mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatogra­ phie des Rückstands an Kieselgel (Hexan → Ethylacetat/ Hexan 1 : 1) ergab 162 mg 529.
Fp. 138-140°C aus Diisopropylether.

N-(Cholest-5-en-3α-yl)acetoxyacetamid 700

292 mg (0.76 mmol) 473 wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 86 µl (0.80 mmol) Acetoxyacetylchlorid sowie 93 mg (0.76 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 3 h bei Raumtemperatur gab man die Reaktionsmischung auf 1N Natronlauge und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Kristallisation aus Diisopropylether er­ gab 161 mg 700.
Fp. 130°C.

N-(5α-Cholestan-3α-yl)acetoxyacetamid 896

271 mg (0.70 mmol) 765 wurden in 10 ml Pyridin gelöst und 75 µl (0.70 mmol) Acetoxyacetylchlorid zugegeben. Nach 20.5 h bei Raumtemperatur gab man die Reaktionsmischung auf eiskalte 2 N Salzsäure und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chroma­ tographie des Rückstands an Kieselgel (Hexan → Ethylacetat/ Hexan 1 : 1) ergab 220 mg 896.
Fp. 151°C aus Hexan.

N-(Cholest-5-en-3α-yl)hydroxyacetamid 709

131 mg (0.27 mmol) 700 wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und 76 mg (2.00 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach 22 h bei Raumtempera­ tur gab man die Reaktionsmischung auf gesättigte NaCl und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat ge­ trocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 4 → 4 : 1) ergab 52 mg 709.
Fp. 175°C aus Diisopropylether.

N-(5α-Cholestan-3α-yl)hydroxyacetamid 902

180 mg (0.37 mmol) 896 wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und 84 mg (2.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach 68 h bei Raumtemperatur gab man die Reaktionsmischung auf eiskalte 1N Kaliumhydrogensulfatlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan ergab 63 mg 902.
Fp. 191-193°C.

1-Methylimidazol-4-sulfonsäure-(5α-cholestan-3α-yl)amid 893

271 mg (0.70 mmol) 765 (wurden in 60 ml Pyridin gelöst und 632 mg (3.50 mmol) 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid zugegeben. Nach 20 h bei Raumtem­ peratur gab man die Reaktionsmischung auf eiskalte 6 N Salzsäure und extra­ hierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Hexan → Ethylacetat/Hexan 2 : 1) ergab 265 mg 893.
Fp. 196-197°C aus Ethylacetat/Hexan.

N-(3α,5-Cyclocholestan-6α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure­ amid 719 N-(3α,5-Cyclocholestan-6β-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure­ amid 760

647 mg (1.68 mmol) 3α,5-cyclocholestan-6-ylamin (als Diastereomerenge­ misch), 1.75 g (10.1 mmol) 2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure und 1.36 g (10.1 mmol) N-Hydroxybenzotriazol wurden in 20 ml Dioxan gelöst und 2.77 g (13.4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dichlormethan gelöst zugegeben. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren, filtrierte den ausgefallenen Harnstoff ab und engte das Filtrat i. Vak. ein. Chromatographie (Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol/Eisessig 290 : 8 : 2) ergab:
F₁ 345 mg 719 als Öl,
F₂ 325 mg 760 als Öl.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 4)

N-(3α,5-Cyclocholestan-6α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid 605

246 mg (0.39 mmol) 719 wurden zu einer Suspension von 50 mg Kieselgel in 18 ml Dichlormethan gegeben, der vorher 6 Tropfen 4N Salzsäure in Dioxan zuge­ geben worden waren. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde die Suspension auf Wasser gegeben, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus siedendem Ethylacetat um­ kristallisiert. Man erhielt 95 mg 605.
Fp. 205-206°C.

N-(3α,5-Cyclocholestan-6β-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid 606

246 mg (0.37 mmol) 760 wurden zu einer Suspension von 50 mg Kieselgel in 18 ml Dichlormethan gegeben, der vorher 6 Tropfen 4N Salzsäure in Dioxan zuge­ geben worden waren. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde die Suspension auf Wasser gegeben, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ethylacetat ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 1). Man erhielt 80 mg 606.
Fp. 127-128°C.

Die Verbindung 474 wurde nach literaturbekannten Verfahren gewonnen (P. G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Synthetic Commun. 1992, 22, 1949). Die Ver­ bindung 512 ist bekannt (z. B. D. H. R. Barton and W. J. Rosenfelder J. Chem. Soc., 1951, 1409), wurde aber auf einem neuen Weg hergestellt. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu 704 wurde nach R. Stevenson and L. F. Fieser, J. Chem. Soc., 1956, 1409 durchgeführt. Die Addition von Allylmagnesiumbro­ mid zu 707 wurde analog B. R. Brown and D. M. L. Sandbach, J. Chem. Soc., 1963, 5313 ausgeführt.

5α-Cholestan-4-on 512

18.7 g (46.7 mmol) 4-Hydroxycholest-4-en-3-on 474 wurden in 190 ml Eisessig gelöst und mit 47 ml 57%iger Iodwasserstoffsäure versetzt. Nach 2 h Erhitzen am Rückfluß wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die ver­ einigten organischen Phasen wurden mit 1M Natriumbisulfitlösung und gesättig­ ter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Man er­ hielt 13.4 g 512.

5α-Cholestan-4β-ol 704

1.16 g (3.00 mmol) 5α-Cholestan-4-on 512 wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 33 mg (0.80 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft. Man ließ 18 h bei Raumtemperatur rühren, gab auf Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chro­ matographiert (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 5). Man erhielt 448 mg 704.
Fp. 121°C.

4α-Allyl-5α-cholestan-4β-ol 707

331 mg (0.86 mmol) 5α-Cholestan-4-on 512 wurden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0.50 ml Allylmagnesiumchlorid (2M in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur zugetropft. Man ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren, gab auf Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und i. Vak. eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 274 mg 707.
Fp. 81°C.

5α-Cholestano[3,4-c]pyrazol 528

A. 650 mg (1.70 mmol) 5α-Cholestan-4-on 512 wurden in 17 ml Toluol gelöst, 1.40 ml (1.70 mmol) Ameisensäureethylester und 221 mg (7.40 mmol) Natrium­ hydrid (80% in Paraffin) zugegeben und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 1N Salzsäure gegeben und mit Ethyl­ acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. ein­ geengt. Man erhielt 583 mg eines dunkelorangefarbenen Öls.
B. 319 mg (0.77 mmol) dieses Öls wurden in 6 ml Ethanol gelöst, 60 µl (1.0 mmol) Hydrazinhydrat (99%) zugegeben und 2.5 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten orga­ nischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 254 mg 528.
Fp. 106°C.

(4S)-Spiro[5α-cholestan-4,2'-oxiran] 769

1.23g (6.00 mmol) Trimethylsulfoniumiodid wurde in 10 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, 183 mg (6.00 mmol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dazu gab man eine Lösung von 581 mg (1.50 mmol) 5α-Cholestan-4-on 512 in 5 ml Tetrahydrofuran und rührte noch 18 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättig­ ter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Hexan → Ethyl­ acetat/Hexan 1 : 9) ergab 322 mg 769.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 4)

4α-[(2-Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-4β-ol 779

202 mg (0.50 mmol) Oxiran 769 wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, 166 g (1.50 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 1.50 ml (1.50 mmol) 1N Natronlauge zu­ gegeben und 6 h am Rückfluß gerührt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 1N Natronlauge gegeben und mit Ethylacetat extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlo­ ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Hexan → Ethylace­ tat/Hexan 1 : 5) gereinigt. Man erhielt 108 mg 779.
Fp. 148°C.

Die Synthese von 522 aus Cholesterin wurde nach literaturbekanntem Verfah­ ren vorgenommen (M. Morisaki, A. Saika, K. Bannai, M. Sawamura, J. Rubia- Lightbourn and N. Ikekawa; Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 3272). Lediglich die abschließende Oxidation wurde abweichend nach dem modernen Verfahren von S. Ley (Synthesis, 1994, 639) durchgeführt.

6α-[(Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-3β,6β-diol 601

A. 2.88 g (13.1 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid wurde in 27 ml Dimethylsulf­ oxid suspendiert, 530 mg (13.2 mmol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) zugege­ ben und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dazu gab man eine Lösung von 1.30 g (2.67 mmol) 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5α-Cholestan-3β,6β-diol (522) in 11 ml Tetrahydrofuran und rührte noch 18 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde auf 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge­ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 6) ergab 865 mg Oxiran.
B. 580 mg (1.15 mmol) des unter A beschriebenen Oxirans wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, 535 g (4.77 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 4.70 ml (4.70 mmol) 1N Natronlauge zugegeben und 22 h am Rückfluß gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 1N Natronlauge gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhielt 662 mg des Thioethers als weißen Schaum.
C. Dieser wurde in 12 ml Methanol und 3 ml Dichlormethan und 1.5 ml (1.5 mmol) 1N Salzsäure zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösemittel i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Isopropanol/tert.-Butylmethylether umkristalli­ siert. Man erhielt 189 mg 601. Die Mutterlauge wurde weiter umgesetzt.
Fp. 160-162°C.

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2-yl)- thiomethyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester 702

230 mg (0.43 mmol) der bei der Kristallisation von 601 erhaltenen Mutterlauge, 300 mg (1.72 mmol) 2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure und 451 mg (1.72 mmol) Triphenylphosphin wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 270 µl Azodicarbonsäurediethylester zugetropft. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten orga­ nischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rück­ stands (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 2) ergab 158 mg 702.
Fp. 74-76°C.

2,2,5-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2-yl)- thiomethyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester 772

62 mg (0.090 mmol) 702 wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und 0.50 ml (2.00 mmol) wasserfreie Salzsäure (4N in Dioxan) zugegeben. Nach 1.5 h bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der erhaltene Feststoff enthielt noch Hydrazindicarbon­ säurediethylester, der durch zweimalige präparative DC (1. Dichlormethan/Me­ thanol/Eisessig 90 : 8 : 2; 2. Ethylacetat/Hexan 4 : 1) abgetrennt wurde. Man erhielt 18 mg 772, 11 mg kristallin aus Ethylacetat/Hexan.
Fp. 114-115°C.

Cholest-4-en-3α-ol 360

1.15 g (3.00 mmol) Cholest-4-en-3-on wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -75°C 3.3 ml Lithiumtrisiamylborhydrid (L-Selectrid, 1M in Tetrahydro­ furan) zugetropft. Man ließ auf bei Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung aus Eis gegeben, mit 1N Salzsäure angesäuert, 1 h gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Man erhielt 766 mg als Gemisch der 3-Epimeren. Chro­ matographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 4) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 373 mg 360, 146 mg kristallin aus Ethylacetat/Methanol.
[α]_D = +117° (c = 1.0% in Chloroform).
F₂ 306 mg Cholest-4-en-3β-ol, 213 mg kristallin aus Ethanol.
[α]_D = +50° (c = 1.0% in Chloroform).

Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 für die Mitsunobu-Veresterung

1 mmol Steroid wird in Toluol gelöst und 4 mmol 2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5- carbonsäure sowie 4 mmol Triphenylphosphin zugegeben. Dann tropft man 4 mmol Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) so zu, daß die Temperatur nicht merklich ansteigt. Nach Rühren über Nacht wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand chromatographiert.

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester 262 2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester 248

3.82 g Cholesterin wurden nach AAV 1 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 2 : 98) ergab zwei Fraktionen:
F₁ 1.40 g 248
Fp. 128-130°C aus Methanol, [α]_D = -28° (c = 0.5% in Chloroform).
F₂ 503 mg 262
Fp. 66-68°C, [α]_D = -4° (c = 0.5% in Chloroform).

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholestan-3α-yl)ester 242

583 mg 5α-Cholestan-3β-ol wurden nach AAV 1 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 15 : 85) ergab 400 mg 242, 370 mg kristallin aus Hexan/Methanol.
Fp. 66-68°C, [α]_D = -4° (c = 0.5% in Chloroform).

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5β-cholestan-3β-yl)ester 240

382 mg 5β-Cholestan-3α-ol wurden nach AAV 1 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 1 : 5) ergab 592 mg gelben Öls. Kristallisation aus Diisopropylether/Methanol lieferte 384 mg 240 als weiße Kristalle.
Fp. 85-87°C, [α]_D = +18° (c = 0.2% in Chloroform).

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester 311

167 mg 5β-Cholestan-3β-ol wurden nach AAV 1 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 5 : 95) ergab 105 mg 311, 38 mg kristallin aus Ethanol.
Fp. 53°C, [α]_D = +24° (c = 1.0% in Chloroform).

2,2,5-Trimethyl-1.3-dioxan-5-carbonsäure-(7-oxo-5α-cholest-5-en-3-yl)ester 761

120 mg 7-Ketocholesterin wurde nach AAV 1 umgesetzt. Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 9 → 3 : 6) ergab 24 mg 761.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 5)

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber unter Zusatz eines Equivalents Pyridin erhielt man 20% 761.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 für die DMAP katalysierte Veresterung

1 mmol Steroid, 4 mmol Ketalsäure 31 und 5 mmol Dimethylaminopyridin (DMAP) werden in Dioxan gelöst und 6 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Dioxan gelöst zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert den ausgefallenen Harnstoff ab und engt das Filtrat i. Vak. ein. Der Rückstand wird chromatographiert.

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester 248

387 mg Cholesterin wurden nach AAV 2 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 2 : 98) ergab 251 mg 248.
Fp. 128-130°C (Methanol), [α]_D = -28° (c = 0.5% in Chloroform).

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5α-cholestan-3β-yl)ester 260

1.16 g 5α-Cholestan-3β-ol wurden nach AAV 2 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 16 : 84) ergab 1.00 g 260.
Fp. 95-96°C (Hexan/Methanol), [α]_D = +13° (c = 1.0% in Chloroform).

2,2,5-Trimethyl-1.3-dioxan-5-carbonsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester 311

167 mg 5β-Cholestan-3α-ol wurden nach AAV 2 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 5 : 95) ergab 423 mg 311, 329 mg kristallin aus Methanol.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 5)

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-4-en-3β-yl)ester 472

115 mg Cholest-4-en-3β-ol wurden nach AAV 2 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethylacetat/Hexan 5 : 95) ergab 60 mg 472, 45 mg kristallin aus Ethanol.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 5)

Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 für die Ketalspaltung mit wasserfreier Salz­ säure

1 mmol Steroid wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und 2.5 ml wasserfreie Salz­ säure (4N in Dioxan) zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rüh­ ren und zieht dann das Lösemittel i. Vak. ab.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 für die Ketalspaltung mit Trimethylsilyl­ iodid

1 mmol Steroid wird in 7 ml Acetonitril gelöst (Anm. 1) und 6 mmol Natriumiodid sowie 6 mmol Trimethylsilylchorid zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raum­ temperatur rühren, gibt die Mischung zur Aufarbeitung in Natriumhydrogencar­ bonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1M Natriumdithionitlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ge­ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Anmerkung 1: Falls das Steroid sich schlecht löst, wird Hexan als Cosolvens verwendet.

2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester 268

290 mg 248 wurden nach AAV 3 umgesetzt. Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan ergab 252 mg 268.
Fp. 202-206°C, [α]_D = -30° (c = 1.0% in Chloroform).

2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester 310

280 mg 262 wurden nach AAV 3 umgesetzt. Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan ergab 184 mg 310.
Fp. 141-142°C, [α]_D = -12° (c = 1.0% in Chloroform).

2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3β-yl)ester 263

380 mg 260 wurden nach AAV 4 umgesetzt. Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat ergab 296 mg 263.
Fp. 210°C, [α]_D = +13° (c = 1.0% in Chloroform).

2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester 261

207 mg 242 wurden nach AAV 4 umgesetzt. Kristallisation des Rückstands aus Diisopropylether/Methanol ergab 127 mg 261.
Fp. 137-140°C, [α]_D = +24° (c = 1.0% in Chloroform).

2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3β-yl)ester 249

380 mg 240 wurden nach AAV 4 umgesetzt. Chromatographie (Ethylacetat/Hex­ an 1 : 2) ergab 79 mg 249, 60 mg kristallin aus Diisopropylether/Hexan.
Fp. 167-168°C.

2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester 315

283 mg 311 wurden nach AAV 4 umgesetzt. Chromatographie (Ethylacetat/Hex­ an 1 : 9 → 1 : 1) ergab 129 mg 315, 94 mg kristallin aus Diisopropylether/Metha­ nol.
Fp. 161-162°C, [α]_D = +40° (c = 1.0% in Chloroform).

Allgemeine Arbeitsvorschrift 5 für die Acylierung

1 mmol Steroid wird in 3 ml Dichlormethan gelöst, 10 mmol Triethylamin und 6 mmol Acetanhydrid und 0.03 mmol 4-Dimethylaminopyridin zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Danach wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand chromatographiert oder kristallisiert.

2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester 314

137 mg 268 wurden nach AAV 5 umgesetzt. Kristallisation des Rückstands aus Methanol ergab 131 mg 314.
Fp. 90-91°C, [α]_D = -23° (c = 1.1% in Chloroform).

2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester 317

108 mg 310 wurden nach AAV 5 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethyl­ acetat/Hexan 1 : 1) ergab 100 mg 317, 63 mg kristallin aus Methanol.
Fp. 49-50°C, [α]_D = -6° (c = 0.5% in Chloroform).

2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3β-yl)ester 264

139 mg 263 wurden nach AAV 5 umgesetzt. Chromatographie (Ethylacetat/Hex­ an 1 : 2) und Kristallisation aus Diisopropylether/Methanol ergab 133 mg 264.
Fp. 98°C, [α]_D = +12° (c = 0.5% in Chloroform).

2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester 313

73 mg 261 wurden nach AAV 5 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethyl­ acetat/Hexan 1 : 9) ergab 80 mg 313, 63 mg kristallin aus Diisopropylether/Me­ thanol.
Fp. 74°C.

2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3β-yl)ester 265

33 mg 249 wurden nach AAV 5 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethyl­ acetat/Hexan 1 : 4) ergab 48 mg 265 als gelbliches Öl.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 5)

2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester 326

60 mg 315 wurden nach AAV 5 umgesetzt. Chromatographie (Hexan → Ethyl­ acetat/Hexan 1 : 1) und Kristallisation aus Methanol ergab 62 mg 326.
(¹³C-NMR-Daten siehe Tabelle 5)

3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 296 Spiro[5α-cholestan-3α,2'-oxiran]

Zu einer Suspension von 2.0 g (50 mmol) Natriumhydrid (60%) in Dimethyl­ sulfoxid (100 mL) wurden 11.0 g (50 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 3.86 g (10 mmol) 5α-Cholestan-3-on in Tetrahydrofuran (40 ml) dazugetropft. Der Ansatz wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit ges. Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands mit Hexan → Hexan/Diethylether 9 : 1 lieferte 3.38 g Epoxid.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.82 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.61 s (2H, OCH₂).

3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 296

Eine Lösung von 400 mg (1.0 mmol) Spiro[5α-cholestan-3α,2'-oxiran], 170 mg (1.5 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 2 ml (2.0 mmol) 1M Natronlauge in 20 ml Tetrahydrofuran wurde 28 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat und Wasser aufge­ nommen. Die org. Phase wurde abgetrennt, mit ges. Natriumchloridlösung ge­ waschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Nach Säulenchro­ matographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 fielen 370 mg Produkt an.
Fp. 139-40°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 s (3H, CH₃), 0.77 s (3H, CH₃), 0.86 d (6H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 3.30 m (2H, SCH₂), 3.97 s (1H, O_H), 7.00 t (1H, Pyrim-CH), 8.50 d (2H, Pyrim-CH).

{3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat 808

Eine Lösung von 114 mg (0.22 mmol) 3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan- 3α-ol 296 in (5 ml) Dichlormethan wurde mit 95 mg (0.80 mmol) Tri­ chloracetylisocyanat versetzt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurden 110 mg (1.0 mmol) Triethylamin und 5 ml Methanol dazugegeben. Nach 2 h wurde der Ansatz i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan/Ethylacetat 5 : 1 → 1 : 1 gereinigt: 119 mg Produkt.
Fp. 207-9°C.

3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3β-ol 402 Spiro[5α-cholestan-3α/β,2'-oxiran] 3β-(Methylthiomethyl)-5α-cholestan-3β-ol 848 3α-Iodmethyl-5α-cholestan-3α-ol 847

10.2 g (50 mmol) Trimethylsulfoniumiodid wurden in 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 31 ml (50 mmol) n-Butyllithium (1.6M in Hexan) versetzt. Nach 0.5 h Rühren bei 0°C wurde eine Lösung von 9.6 g (25 mmol) 5α-Cholestan-3-on in 150 ml Diethylether dazugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0°C gerührt, mit Diethylether verdünnt und auf 200 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. einge­ engt. Säulenchromatographie des Rückstands mit Hexan → Diethylether lie­ ferte:
2.54 g Spiro[5α-cholestan-3α/β,2'-oxiran],
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.82 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.56 (β) und 2.61 (α) s (2H, OCH₂);
0.49 g 3α-Iodmethyl-5α-cholestan-3β-ol 848, Fp. 120°C;
0.73 g 3β-(Methylthiomethyl)-5α-cholestan-3α-ol 847, Fp. 98-100°C.

3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3β-ol 402

Analog zur Synthese von 296 wurden 270 mg (0.67 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α/β,2'-oxiran], 120 mg (1.0 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 2 ml (2.0 mmol) 1M Natronlauge in 20 ml Tetrahydrofuran (24 h Rückfluß) umgesetzt. Nach Säu­ lenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 fielen 100 mg Produkt an.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.85 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.46 m (2H, SCH₂), 4.59 s (1H, OH), 7.01 t (1H, Pyrim-CH), 8.49 d (2H, Pyrim-CH).

3β-[(4-Methyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 628

Analog zur Synthese von 296 wurden 200 mg (0.5 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran], 163 mg (1.0 mmol) 2-Mercapto-4-methylpyrimidin-Hydrochlorid und 2 ml (2.0 mmol) 1M Natronlauge in 30 ml Ethanol (3.5 h Rückfluß) umge­ setzt. Nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 10 : 1 → 3 : 1 fielen 164 mg Produkt an,
Fp. 126-8°C.

3β-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 629

Analog zur Synthese von 296 wurden 200 mg (0.5 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran], 140 mg (1.0 mmol) 2-Mercapto-4,6-dimethylpyrimidin und 1 ml (1.0 mmol) 1M Natronlauge in 30 ml Ethanol (0.5 h Rückfluß) umgesetzt. Nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 10 : 1 → 3 : 1 fielen 223 mg Pro­ dukt an,
IR (KBr) ν = 3400 cm^-1 (br.), 2925, 2870, 1575, 1535, 1450, 1270.

3β-[(4-Amino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 721

Analog zur Synthese von 296 wurden 401 mg (1.0 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran], 300 mg (2.6 mmol) 4-Amino-2-mercaptopyrimidin und 2 ml (2.0 mmol) 1M Natronlauge in 50 ml Ethanol (1.5 h Rückfluß) umgesetzt. Nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 5 : 1 → 3 : 2 fielen 496 mg Produkt an.
Fp. 173-5°C.

3β-[(4,6-Diamino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 633

Analog zur Synthese von 296 wurden 200 mg (0.5 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran], 142 mg (1.0 mmol) 4,6-Diamino-2-mercaptopyrimidin und 1 ml (1.0 mmol) 1M Natronlauge in 30 ml Ethanol (1 h Rückfluß) umgesetzt. Nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 5 : 1 → 1 : 1 fielen 206 mg Produkt an.
Fp. 282-4°C (Zers.).

3β-[(4-Dimethylamino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 806

200 mg (0.38 mmol) 3β-[(4-Amino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 721 wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 50 mg (1.25 mmol) Natrium­ hydrid (60%) wurden dazugegeben und nach 1 h 91 mg (0.64 mmol) Spiro[5α- cholestan-3α,2'-oxiran]. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Methyl-tert-butylether verdünnt und mit Wasser und ges. Natri­ umchloridlösung gewaschen. Die org. Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands mit Hexan/Ethylacetat 5 : 1 → 2 : 1 lieferte 65 mg Produkt.
Fp. 140-4°C,
IR (KBr): ν = 3250 cm^-1 (br.), 2940, 2880, 2850, 1600, 1380, 1180, 1000.

3β-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 295

Analog zur Synthese von 296 wurden 400 mg (1.0 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran], 160 mg (1.5 mmol) 2-Mercaptopyridin und 2 ml (2.0 mmol) 1M Natronlauge in 20 ml Tetrahydrofuran (3 h Rückfluß) umgesetzt. Nach Säulen­ chromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 4 : 1 fielen 480 mg Produkt an,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.77 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.24 m (2H, SCH₂), 5.15 s (1H, OH), 7.02 dd (1H, Py-CH), 7.30 d (1H, Py-CH), 7.49 td (1H, Py-CH), 8.35 dd (1H, Py-CH).

3β-[(2-Pyridylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 302

200 mg (0.4 mmol) 3β-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol in 20 ml Dichlormethan wurden bei -40°C mit 190 mg (0.8 mmol) m-Chlorperbenzoe­ säure (70%) versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C erwärmt, 1 h bei 5°C gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumsulfitlösung und ges. Natriumchlo­ ridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands mit Hexan → Diethyl­ ether lieferte 160 mg Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.76 s (3H, CH₃), 0.89 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.34 s (1H, OH), 3.62 m (2H, SO₂CH₂), 7.58 ddd (1H, Py-CH), 8.00 td (1H, Py-CH), 8.12 dt (1H, Py-CH), 8.77 dt (1H, Py-CH).

3β-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 297

Analog zur Synthese von 296 wurden 400 mg (1.0 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran], 150 mg (1.5 mmol) 2-Mercaptoimidazol und 2 ml (2.0 mmol) 1M Natronlauge in 20 ml Tetrahydrofuran (22 h Rückfluß) umgesetzt. Nach Säulen­ chromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 fielen 360 mg Produkt an,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0 : 76 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.06 s (2H, SCH₂), 6.99 s (2H, Im-CH).

3β-[(1-Allyl-2-imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 727

200 mg (0.4 mmol) 3β-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 297 wurden mit 310 mg (0.96 mmol) Caesiumcarbonat in 10 ml N,N-Dimethylformamid 0.5 h gerührt. Nach Zugabe von 96 mg (0.8 mmol) Allylbromid wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Diethylether verdünnt, mit 10%iger Zitronensäurelösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, ge­ trocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Nach säulenchromatogra­ phischer Reinigung des Rückstands mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 fielen 160 mg Produkt an.
Fp. 113-5°C.

3β-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 399

Zu einer Lösung von 280 mg (0.56 mmol) 3β-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α- cholestan-3α-ol in 20 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 280 mg (1.12 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) gegeben. Nach 5 d bei Raumtem­ peratur wurden weitere 280 m-Chlorperbenzoesäure hinzugefügt. Der Ansatz wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und 5 d bei Raumtemperatur belassen. Er wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit ges. Natriumsulfitlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands mit Diethylether lieferte 126 mg Produkt, das noch leicht mit m- Chlorbenzoesäure verunreinigt war. Daher wurde das Produkt in Ethylacetat gelöst und 0.5 h mit 2M Natronlauge gerührt. Die wäßrige Phase wurde abge­ trennt und 0.5 h mit Dichlormethan gerührt. Die organische Phase wurde abge­ trennt, mit der Ethylacetat-Phase vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt: 110 mg Produkt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.75 s (3H, CH₃), 0.89 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.44 s (2H, SO₂CH₂), 7.20 s (2H, Im-CH).

3-(Methylsulfinylmethyl)-5α-cholestan-3-ol 437

0.32 g (3.15 mmol) Diisopropylamin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran bei -20°C vorgelegt und 1.9 ml (3.04 mmol) n-Butyllithium (1.6 M in Hexan) dazugetropft. Nach 0.5 h Rühren bei -20°C wurde die Reaktionslösung auf -70°C abgekühlt, mit einer Lösung von 0.23 g (3.0 mmol) Dimethylsulfoxid in 1 ml Tetra­ hydrofuran versetzt und 1 h bei -70°C gerührt. Eine Lösung von 0.38 g (1.0 mmol) 5α-Cholestan-3-on in 9 ml Tetrahydrofuran wurde dazugegeben. Nach 2.5 h bei -70°C fügte man 10 ml ges. Natriumchloridlösung hinzu und ließ den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen. Der Ansatz wurde mit Diethylether ex­ trahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. einge­ engt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Dichlormethan → Dichlormethan/ Methanol 20 : 1 gereinigt und lieferte 0.40 g Produkt.
IR (KBr): ν = 3350 cm^-1 (br.), 2930, 2880, 1470, 1440, 1380, 1040, 1020.

3-(Methylsulfonylmethyl)-5α-cholestan-3-ol 438

0.2 g (0.43 mmol) 3-(Methylsulfinylmethyl)-5α-cholestan-3-ol wurden in 40 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 0.21 g (0.86 mmol) m-Chlorperben­ zoesäure (70%) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und mit ges. Natriumsulfitlösung gewa­ schen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Dichlormethan -20°C Dichlormethan/Methanol 20 : 1 gereinigt: 0.19 g Produkt.
IR (KBr): ν = 3460 cm^-1, 2930, 2880, 1470, 1380, 1300, 1280, 1130, 970.

3β-(Ethylthiomethyl)-5α-cholestan-3α-ol 286

Analog zur Synthese von 296 wurden 500 mg (1.25 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran], 300 mg (5.0 mmol) Ethanthiol und 1 ml (1.0 mmol) 1M Natron­ lauge in 30 ml Tetrahydrofuran (5 h Rückfluß) umgesetzt. Nach Säulenchro­ matographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 9 : 1 fielen 510 mg Produkt an.
Fp. 106-7°C.

3β-(Ethylsulfonylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol 287

92 mg (0.2 mmol) 3β-(Ethylthiomethyl)-5α-cholestan-3α-ol in 10 ml Dichlor­ methan wurden bei -70°C mit 73 mg (0.3 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) versetzt. Nach 2 h bei -70°C ließ man den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen (Suspension → Lösung), verdünnte mit Diethylether und wusch mit ges. Natriumsulfitlösung und ges. Natriumchloridlösung, trocknete (Natriumsulfat) und engte i. Vak. ein. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 lieferte 60 mg Produkt,
IR (KBr): ν = 3500 cm^-1, 3420, 2930, 2880, 2840, 1470, 1440, 1320, 1300, 1130,
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.78 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 1.41 t (3H, CH₃), 3.06 q (2H, SCH₂), 3.08 s (1H, OH).

3α-Azidomethyl-5α-cholestan-3β-ol 926 3β-Azidomethyl-5α-cholestan-3α-ol 285

2.3 g (5.74 mmol) Spiro[5α-cholestan-3α/β,2'-oxiran] wurden mit 1.87 g (28.7 mmol) Natriumazid und 0.31 g (5.74 mmol) Ammoniumchloridlösung in 200 ml Tetrahydrofuran/Ethanol/Wasser (4 : 2 : 1)20 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reak­ tionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Diethylether und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit ges. Natriumchlo­ ridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 19 : 1 lieferte:
0.75 g 3β-Azidomethyl-5α-cholestan-3α-ol 285,
IR (KBr): ν = 3560 cm^-1, 3440, 2940, 2870, 2850, 2120, 2100, 1470, 1450, 1390, 1370, 1290, 1280,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.74 s (3H, CH₃), 0.89 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 3.22 s (2H, N₃CH₂);
und 1.40 g 3α-Azidomethyl-5α-cholestan-3β-ol 926, Fp. 106-7°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.83 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.43 s (2H, N₃CH₂).

3β-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3α-ol 446 3α-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3β-ol 447 3β Vinyl-5α-cholestan-3α-ol 432 3α-Vinyl-5α-cholestan-3β-ol 433

Eine Lösung von 5 g (12.93 mmol) 5α-Cholestan-3-on in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei -70°C mit 25.9 ml (25.9 mmol) einer 1M etherischen Vinylmagnesi­ umbromid-Lösung versetzt. Nach 1 h bei -70°C wurden 30 ml ges. Ammonium­ chloridlösung dazugegeben und der Ansatz aufgetaut. Man verdünnte mit 250 ml Diethylether, trennte die organische Phase ab, wusch sie mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung, trocknete (Natriumsulfat) und engte i. Vak. ein. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan → Hexan/Diethylether 2 : 3 gereinigt. Das unpolarere 3β-Vinyl-5α-cholestan-3α-ol 432, fiel in 2.07 g an.
Fp. 114°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.77 s (3H, CH₃), 0.85 d (3H, CH₃), 0.86 d (3H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 4.98 dd (1H, Vinyl-CH), 5.22 dd (1H, Vinyl- CH), 5.92 dd (1H, Vinyl-CH);
das polarere 3α-Vinyl-5α-cholestan-3β-ol 433 in 1.79 g, Fp. 109°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.84 s (3H, CH₃), 0.86 d (3H, CH₃), 0.87 d (3H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 5.14 dd (1H, Vinyl-CH), 5.31 dd (1H, Vinyl- CH), 6.10 dd (1H, Vinyl-CH).

3β-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3α-ol 446

Eine Lösung von 1.0 g (2.41 mmol) 3β-Vinyl-5α-cholestan-3α-ol 432 in 100 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1.19 g (4.82 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 0°C und 24 h bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 300 ml Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumsulfitlösung, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in 43 ml Tetra­ hydrofuran gelöst und mit 0.84 g (7.38 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 9.8 ml (9.8 mmol) 1M Natronlauge 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml ges. Ammoniumchloridlösung versetzt und mit 350 ml Diethyl­ ether verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. einge­ engt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands mit Hexan → Ethylacetat lieferte 0.69 g Produkt,
IR (KBr): ν = 3430 cm^-1, 2940, 2880, 1570, 1550, 1470, 1440, 1420, 1380, 1210.

3α-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3β-ol 447

Analog zur Synthese des Diastereomers 446 wurden aus 1.0 g (2.41 mmol) 3α- Vinyl-5α-cholestan-3β-ol 433, 1.19 g (4.82 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%), 0.84 g (7.38 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 9.8 ml (9.8 mmol) 1M Natron­ lauge 0.51 g Produkt synthetisiert,
IR (KBr): ν = 3430 cm^-1, 2920, 2880, 1570, 1550, 1470, 1420, 1380, 1210.

3β-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3α-ol 452 3α-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol 453 3β-Allyl-5α-cholestan-3α-ol 3α-Allyl-5α-cholestan-3β-ol

Eine Lösung von 3.87 g (10.0 mmol) 5α-Cholestan-3-on in 100 ml Diethylether wurde bei 0°C innerhalb von 0.5 h mit 15 ml (28.5 mmol) einer 1.9 M etheri­ schen Allylmagnesiumbromid-Lösung versetzt. Nach 1 h bei 0°C wurden 50 ml ges. Ammoniumchloridlösung dazugegeben und der Ansatz mit 200 ml Methyl- tert-butylether verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 20%iger Zitronensäurelösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromato­ graphisch mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 10 : 1 gereinigt. Das unpolarere 3β- Allyl-5α-cholestan-3α-ol fiel in 2.00 g an.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.73 s (3H, CH₃), 0.86 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.19 d (2H, Allyl-CH₂), 5.10 dd (1H, Allyl-CH), 5.16 dd (1H, Allyl-CH), 5.90 ddt (1H, Allyl-CH);
das polarere 3α-Allyl-5α-cholestan-3β-ol in 2.02 g,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.83 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.33 d (Allyl-CH₂), 5.12 dd (1H, Allyl-GH), 5.18 dd (1H, Allyl- CH), 5.88 ddt (1H, Allyl-CH).

3β-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3α-ol 452

Eine Lösung von 857 mg (2.0 mmol) 3β-Allyl-5α-cholestan-3α-ol in 20 ml Dichlormethan wurde mit 986 mg (4.0 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 100 ml Methyl-tert-bu­ tylether verdünnt, mit ges. Natriumsulfitlösung, ges. Natriumhydrogencar­ bonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natrium­ sulfat) und i. Vak. eingeengt. Vom Rückstand (930 mg) wurden 430 mg (≈ 0.97 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 336 mg (3.0 mmol) 2-Mercapto­ pyrimidin und 4 ml (4.0 mmol) 1M Natronlauge 6.5 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, die organische Phase abge­ trennt, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan/Ethylacetat 5 : 1 → 1 : 1 gereinigt: 260 mg Produkt,
IR (KBr): ν = 3400 cm^-1(br.), 2930, 2860, 1570, 1550, 1380,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.75 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 7.02 t (1H, Pyrim-CH), 8.53 d (2H, Pyrim-CH).

3α-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol 453

Analog zur Synthese von 452 wurden aus 857 mg (2.0 mmol) 3α-Allyl-5α- cholestan-3β-ol und 986 mg (4.0 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) 890 mg rohes Epoxid erhalten. 445 mg (≈ 1.0 mmol) davon ergaben mit 336 mg (3.0 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 4 ml (4.0 mmol) 1M Natronlauge in 40 ml Tetrahydrofuran 210 mg Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.83 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 7.04 t (1H, Pyrim-CH), 8.52 d (2H, Pyrim-CH).

3β-[2-Oxo-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3α-ol 454

1.39 g (5.40 mmol) Collins Reagenz (J. C. Collins, W. W. Hess, F. J. Frank, Tetra­ hedron Lett. 1968, 3363) und 2 g Celite wurden 10 min in 50 ml Dichlormethan gerührt. 300 mg (0.54 mmol) 3β-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α- cholestan-3α-ol wurden bei 0°C dazugegeben. Nach 0.5 h wurde der Ansatz mit 20 ml Hexan/Diethylether 1 : 1 behandelt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde auf Kieselgel aufgezogen und lieferte nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 6 : 1 → 2 : 1 155 mg Produkt,
IR (KBr): ν = 3430 cm^-1 (br.), 2930, 2875, 2840, 1720, 1570, 1550, 1390,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.75 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.76 m (2H, CH₂), 3.74 s (1H, OH), 3.99 s (2H, SCH₂), 7.02 t (1H, Pyrim-CH), 8.49 d (2H, Pyrim-CH).

3α-[2-Oxo-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol 548

Eine Lösung von 320 mg (0.57 mmol) 3α-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]- 5α-cholestan-3β-ol in 3 ml Dichlormethan wurde bei 0°C portionsweise mit 1.46 g (5.7 mmol) Collins Reagenz (J. C. Collins, W. W. Hess, F. J. Frank, Tetrahedron Lett. 1968, 3363) versetzt. Nach 1 h bei 0°C wurden 100 ml Hexan/Diethylether 2 : 3 dazugegeben und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan → Diethylether gereinigt: 53 mg Produkt,
IR (KBr): ν = 3490 cm^-1, 2940, 2880, 1710, 1570, 1550, 1380,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.64 ppm s (3H, CH₃), 0.82 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.95 m (2H, CH₂), 3.98 s (2H, SCH₂), 4.31. s (1H, OH), 7.02 t (1H, Pyrim-CH), 8.50 d (2H, Pyrim-CH).

3β-(2-Pyrimidylethinyl)-5α-cholestan-3α-ol 623 3β-Ethinyl-5α-cholestan-3α-ol 396

Aus 7.6 g (75 mmol) Diisopropylamin in 140 ml Tetrahydrofuran wurde mit 45 ml (71.5 mmol) n-Butyllithium (1.6M in Hexan) bei -20°C eine Lithiumdiisopro­ pylamid-Lösung hergestellt. Nach Abkühlen auf -70°C wurden 50 ml 1,3-Di­ methyltetrahydropyrimidon und 6.3 g (65 mmol) Trimethylsilylacetylen dazuge­ geben. Nach 1 h bei -70°C wurde eine Lösung von 5.0 g (13 mmol) 5α- Cholestan-3-on in 60 ml Tetrahydrofuran dazugetropft. Der Ansatz wurde 2 h bei -70°C und 1 h bei -70 → 10°C gerührt, mit Diethylether verdünnt, mit 10%iger Zitronensäurelösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, ge­ trocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands mit Hexan → Hexan/Diethylether 9 : 1 ergab 4.65 g (9.6 mmol) 3β- Trimethylsilylethinyl-5α-cholestan-3α-ol. Es wurde mit 6.05 g (19.2 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid in 50 ml Tetrahydrofuran 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewa­ schen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphische Reinigung des Rückstands mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 lieferte 3.24 g Produkt.
Fp. 163-5°C (Hexan/Diethylether).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.80 s (3H, CH₃), 0.85 d (3H, CH₃), 0.86 d (3H, CH₃), 0.90 62227 00070 552 001000280000000200012000285916211600040 0002019963266 00004 62108d (3H, CH₃).

3β-(2-Pyrimidylethinyl)-5α-cholestan-3α-ol 623

0.21 g (1.0 mmol) 2-Iodpyrimidin [synthetisiert nach D. J. Brown, P. Waring, Aust. J. Chem. 1973, 26, 443 (Fp. 29-30°C (Hexan), Lit. 30-2°C)], 0.49 g (1.2 mmol) 3β-Ethinyl-5α-cholestan-3α-ol, 7 mg (0.01 mmol) (Bistriphenylphos­ phin)palladiumdichlorid und 1 mg (5 µmol) Kupferiodid wurden in Triethylamin nach sorgfältigem Entgasen 15 h bei Raumtemperatur und 22 h bei 50°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Weitere 7 mg (0.01 mmol) (Bistriphenyl­ phosphin)palladiumdichlorid und 1 mg (5 µmol) Kupferiodid wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch weitere 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der An­ satz wurde in Diethylether und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphische Reinigung des Rückstands mit Hexan → Ethylacetat lieferte 0.38 g Produkt.
Fp. 193-4°C.

3β-(2-Pyrimidylethyl)-5α-cholestan-3α-ol 620

0.36 g (0.73 mmol) 3β-(2-Pyrimidylethinyl)-5α-cholestan-3α-ol 623 und 3 mg Pd/C (10%) wurden in 50 ml Ethylacetat/Diethylether 3 : 2 15 h unter Wasser­ stoffatmosphäre gerührt. Der Ansatz wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands mit Ethyl­ acetat → Ethylacetat/Ethanol 9 : 1 ergaben 0.26 g Produkt.
Fp. 193-5°C.

3β-[(2-Pyrimidyloxy)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 728 3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan-3α-ol 726

3.0 g (7.5 mmol) Spiro[5α-cholestan-3α,2'-oxiran] und 188 ml (375 mmol) 2M Kaliumhydroxidlösung wurden in 450 ml Dimethylsulfoxid/tert-Butanol (2 : 1) 24 h bei 70°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Methyl-tert-butylether (3 × 300 ml) ex­ trahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands mit Diethylether/Hexan 1 : 1 → Diethylether lieferten 2.47 g Produkt, Fp. 182-3°C.

3β-[(2-Pyrimidyloxy)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 728

260 mg (0.62 mmol) 3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan-3α-ol 726 und 50 mg (1.25 mmol) Natriumhydrid (60%) wurden 1 h bei Raumtemperatur in 25 ml N,N-Di­ methylformamid gerührt. Nach Zugabe von 100 mg (0.93 mmol) 2-Chlorpyrimi­ din wurde der Ansatz 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Er wurde mit Diethyl­ ether verdünnt, mit 10%iger Zitronensäurelösung, Wasser und ges. Natrium­ chloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan → Diethylether gereinigt: 210 mg Produkt, Fp. 180-2°C.

3β-[(2-Pyrazinyloxy)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 803

210 mg (0.5 mmol) 3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan-3α-ol 726 und 40 mg (1.0 mmol) Natriumhydrid (60%) wurden 0.5 h bei Raumtemperatur in 20 ml N,N- Dimethylformamid gerührt. Nach Zugabe von 86 mg (0.75 mmol) 2-Chlorpyrazin wurde der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur und 5 h bei 50°C gerührt. Er wurde mit Diethylether verdünnt, mit 10%iger Zitronensäurelösung, Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. einge­ engt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 gereinigt: 140 mg Produkt, Fp. 173-5°C.

3β-[(2-Pyrimidylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 807

951 mg (10.0 mmol) 2-Aminopyrimidin und 200 mg (5.0 mmol) Natriumhydrid (60%) wurden 1 h bei Raumtemperatur in 50 ml N,N-Dimethylformamid gerührt. Nach Zugabe von 200 mg (0.5 mmol) Spiro[5α-cholestan-3α,2'-oxiran] wurde der Ansatz 4 h auf 120°C erhitzt. In der Kälte wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, mit 20%iger Zitronensäurelösung, Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan/Ethylacetat 3 : 1 → 1 : 1 gereinigt: 159 mg Produkt, Fp. 195-7°C.

3β-(1-Triazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol 733

345 mg (5.0 mmol) Triazol und 200 mg (5.0 mmol) Natriumhydrid (60%) wurden 1 h bei Raumtemperatur in 20 ml N,N-Dimethylformamid gerührt. Nach Zugabe von 100 mg (0.25 mmol) Spiro[5α-cholestan-3α,2'-oxiran] wurde der Ansatz 2 h auf 120°C erhitzt. In der Kälte wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml ges. Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Methyl-tert-butylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natrium­ sulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 10 : 1 gereinigt: 83 mg Produkt, Fp. 229-30°C.

3β-(1-Imidazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol 734

Analog zur Synthese von 733 wurden aus 170 mg (2.5 mmol) Imidazol, 100 mg (2.5 mmol) Natriumhydrid (60%) und 100 mg (0.25 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran] in 20 ml N,N-Dimethylformamid nach Säulenchromatographie mit Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 10 : 1 93 mg Produkt erhalten, Fp. 228-30°C.

3β-(1-Pyrazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol 735

Analog zur Synthese von 733 wurden aus 170 mg (2.5 mmol) Pyrazol, 100 mg (2.5 mmol) Natriumhydrid (60%) und 100 mg (0.25 mmol) Spiro[5α-cholestan- 3α,2'-oxiran] in 20 ml N,N-Dimethylformamid nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 10 : 1 → 3 : 1 101 mg Produkt erhalten, Fp. 147-8°C.

3β-Amino-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 961 3β-Azido-3α-iodmethyl-5α-cholestan

Eine Suspension von 2.54 g (39.0 mmol) Natriumazid in 100 ml Acetonitril wurde bei 0°C innerhalb von 20 min mit 2.92 g (18.0 mmol) Iodmonochlorid versetzt. Nach 0.5 h bei 0°C wurde innerhalb von 15 min eine Lösung aus 6.0 g (15.6 mmol) 3-Methylen-5α-cholestan (D. H. R. Barton, A. Da S. Campos-Neves, R. C. Cookson, J. Chem. Soc. 1956, 3500) in 100 ml Dichlormethan dazugege­ ben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 200 ml Methyl-tert-butylether verdünnt, mit ges. Natriumsulfitlösung und ges. Natrium­ chloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt (Badtemperatur < 30°C). Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Methyl­ tert-butylether 10 : 1 lieferte 8.68 g Produkt,
IR (KBr): ν = 2940 cm^-1, 2860, 2100, 1470, 1440, 1260.

Spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin 858

Eine Lösung von 3.0 g (5.4 mmol) 3β-Azido-3α-iodmethyl-5α-cholestan in 80 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 0.51 g (13.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Der Ansatz wurde 15 min bei 0°C und 3 h bei Raumtemperatur ge­ rührt, mit ges. Natriumchloridlösung versetzt und mit Methyl-tert-butylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographia mit Dichlor­ methan → Dichlormethan/Methanol 10 : 1 lieferte 1.57 g Produkt,
IR (KBr): ν = 3230 cm^-1, 2930, 2870, 2850, 1470, 1440, 1380,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.84 s (3H, CH₃), 0.86 d (3H, CH₃), 0.87 d (3H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃).

N-(tert-Butyloxycarbonyl)spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin]

300 mg (0.75 mmol) Spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin] und 330 mg (1.5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat wurden in 30 ml Dichlormethan 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Nach Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 4 : 1 fiel 306 mg Produkt an,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.87 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 1.47 s (9H, CH₃), 2.01 s (2H, NCH₂).

3β-(tert-Butyloxycarbonyl)amino-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 925

400 mg (3.6 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 140 mg (3.6 mmol) Natriumhydrid (60%) wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid 0.5 h bei Raumtemperatur ge­ rührt. Nach Zugabe von 360 mg (0.72 mmol) N-(tert-Butyloxycarbonyl)spiro[5α- cholestan-3β,2'-aziridin] wurde der Ansatz 4 h auf 120°C erhitzt und anschlie­ ßend 4 d bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Diethylether verdünnt, mit 10%iger Zitronensäurelösung und ges. Natrium­ chloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 7 : 3 lieferte 150 mg Produkt, Fp. 75-7°C.

3β-Amino-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 961

Eine Lösung von 80 mg (0.13 mmol) 3β-(tert-Butyloxycarbonyl)amino-3α-(2-py­ rimidylthio)methyl-5α-cholestan 925 in 2 ml Dichlormethan wurde mit 1.5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt, Reste an Trifluoressigsäure mit Toluol azeotrop abde­ stilliert, und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsul­ fat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 4 : 1 lieferten 54 mg Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.82 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 3.43 d (1H, SCH), 3.57 d (1H, SCH), 6.96 t (1H, Pyrim-CH), 8.52 d (2H, Pyrim-CH).

3β-Acetamido-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 969

Eine Lösung von 350 mg (0.57 mmol) 3β-(tert-Butyloxycarbonyl)amino-3α-(2- pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 925 in 3 ml Dichlormethan wurde mit 3 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und Reste an Trifluoressigsäure mit Toluol azeotrop ab­ destilliert. 172 mg (≈ 0.28 mmol) des Rückstands wurden in 7 ml Dichlormethan gelöst und mit 113 mg (1.12 mmol) Triethylamin und 57 mg (0.56 mmol) Acet­ anhydrid versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösunggewa­ schen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan → Ethylacetat lieferten 80 mg Produkt, Fp. 125°C.

3-(Benzoylamino)methyl-5α-cholest-2/3-en 927

Eine Lösung von 400 mg (1.0 mmol) Spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin] in 10 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 281 mg (2.0 mmol) Benzoylchlorid und 202 mg (2.0 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 1 h bei 0°C wurde der Ansatz ein­ geengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Hexan/Ethylacetat 20 : 1 → 5 : 1 gereinigt: 147 mg Produkt,
IR (KBr): ν = 3320 cm^-1 (br.), 2940, 2880, 1640, 1540, 1490, 1470, 1440, 1390, 1310, 1290.

N-(Diethylphosphoryl)spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin] 920

540 mg (1.35 mmol) Spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin], 280 mg (1.62 mmol) Diethylphosphorylchlorid und 164 mg (1.62 mmol) Triethylamin wurden in 20 ml Dichlormethan 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und säulenchromatographisch mit Hexan/Ethylacetat 10 : 1 → 2 : 1 gereinigt: 303 mg Produkt,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2870, 2840, 1470, 1440, 1390, 1380, 1260, 1160, 1100, 1040, 1000, 970.

3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan 430 3α-Hydroxymethyl-5α-cholestan 408 5α-Cholestan-3-carbaldehyd

Eine Suspension von 88.7 g (259 mmol) Methoxymethyltriphenylphosphonium­ chlorid in 1 l Diethylether wurde mit 29.0 g (259 mmol) Kalium-tert-butylat bei Raumtemperatur versetzt. Nach 0.5 h wurden 10.0 g (25.9 mmol) 5α-Cholestan- 3-on dazugegeben und 0.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 l Diethylether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Diethylether gelöst und mit 26 ml Perchlorsäure (70%) behandelt. Nach 0.5 h Rühren bei Raumtempe­ ratur wurde der Ansatz mit 1.5 l Diethylether verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und 1. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands mit Hexan → Hexan/Diethylether 4 : 1 ergab 14 g Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.63 ppm s und 0.65 s (3H, CH₃), 0.78 s und 0.80 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.26 tm (H-3α) und 2.41 m (H-3β) (1H), 9.60 d und 9.70 s (1H, CHO).

5α-Cholestan-3α-carbonsäure 280 5α-Cholestan-3β-carbonsäure 281

Analog wurden 26 g roher 5α-Cholestan-3-carbaldehyd aus 115.3 g (336.2 mmol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid, 37.7 g (336.2 mmol) Kali­ um-tert-butylat, 13.0 g (33.6 mmol) 5α-Cholestan-3-on und 34 ml Perchlorsäure (70%) gewonnen. Davon wurden 20 g in 600 ml tert-Butanol und 400 ml 5%iger Natriumdihydrogenphosphatlösung (pH 4-5) gelöst. Nach Zugabe von 600 ml (600 mmol) 1M Kaliumpermanganat wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 l ges. Natriumsulfat verdünnt, mit 10%iger Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und mit Ethylacetat (3 × 1 L) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands mit Hexan → Ethylacetat lieferte:
4.54 g 5α-Cholestan-3α-carbonsäure 280, Fp. 158-63°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.80 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 2.71 m (1H, H-3β);
3.31 g 5α-Cholestan-3β-carbonsäure 281, Fp. 208-9°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.81 s (3H, CH₃), 0.85 d (3H, CH₃), 0.86 d (3H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.35 tt (1H, H-3α).

3α-Hydroxymethyl-5α-cholestan 408

Eine Lösung von 1.0 g (2.4 mmol) 5α-Cholestan-3α-carbonsäure 280 in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 286 mg (2.64 mmol) Chlorameisensäure­ ethylester und 267 mg (2.64 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min wurden 454 mg (12.0 mmol) Natriumborhydrid und innerhalb von 10 min 20 ml Methanol dazugegeben. Nach 0.5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz vor­ sichtig mit 10%iger Schwefelsäure angesäuert und die organischen Lösungs­ mittel und i. Vak. abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlo­ ridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Diethylether lieferte 920 mg Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 s (3H, CH₃), 0.80 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.65 d (2H, OCH₂).

3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan 430

Analog wurden 900 mg des 3β-Epimers erhalten,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.77 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 3.48 d (2H, OCH₂).

3-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl)]-5α-cholestan 409

1.5 g (3.9 mmol) 5α-Cholestan-3-carbaldehyd wurden in 37 ml Diethylether ge­ löst und innerhalb von 0.5 h in eine Lösung eingetragen, die aus 1.65 g (7.5 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid und 4.7 ml (7.5 mmol) n-Butyllithium (1.6M in Hexan) in 56 ml Tetrahydrofuran bereitet worden war (0.5 h bei Raumtempera­ tur gerührt). Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 30 ml Wasser versetzt und mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 4 : 1 lieferte 470 mg Epoxid. Es wurde in 20 ml Tetrahydro­ furan gelöst und mit 386 mg (3.4 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 4.5 ml (4.5 mmol) 1M Natronlauge 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach 48 h bei Raumtempe­ ratur wurden 500 mg (4.4 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 5.0 ml (5.0 mmol) 1M Natronlauge hinzugefügt und der Ansatz 24 h unter Rückfluß erhitzt. In der Kälte wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Diethylether verdünnt, mit ges. Ammoniumchloridlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Nach Säulenchromatographie (SiO₂) mit Hexan → Diethylether wurde 500 mg Produkt erhalten,
IR (KBr): ν = 3400 cm^-1 (br.), 2920, 2870, 2850, 1570, 1540, 147 0, 1440, 1380.

3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan 431

800 mg (1.99 mmol) 3α-Hydroxymethyl-5α-cholestan wurden in 3.4 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 760 mg (3.97 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, 2 h mit 1 ml Wasser behandelt, mit 200 ml Diethylether verdünnt, mit 10%iger Schwefelsäure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Natrium­ sulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran ge­ löst und in eine 2-Pyrimidinthiolat-Lösung eingetragen, die aus 1.09 g (9.6 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 384 mg (9.6 mmol) Natriumhydrid (60%) in 25 ml N,N-Dimethylformamid bereitet worden war (1 h bei Raumtemperatur ge­ rührt). Der Ansatz wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, in der Kälte mit 300 ml Diethylether verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und. i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Diethylether lieferte 800 mg Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.80 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.08 m (1H, H-3β), 3.28 m (2H, SCH₂), 6.94 t (1H, Pyrim-CH), 8.50 d (2H, Pyrim-CH).

3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan 436

Analog wurden aus 770 mg (1.91 mmol) 3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan, 730 mg (3.82 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid, 3.3 ml Pyridin, 1.07 g (9.43 mmol) 2- Mercaptopyrimidin, 377 mg (9.43 mmol) Natriumhydrid (60%), 25 ml N,N-Di­ methylformamid und 2 ml Tetrahydrofuran nach Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 1 : 1 870 mg Produkt erhalten, Fp. 115°C.

3α-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan 444

Analog wurden aus 542 mg (1.4 mmol) 3α-Hydroxymethyl-5α-cholestan, 515 mg (2.7 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid, 2 ml Pyridin, 804 mg (7.2 mmol) 2-Mer­ captopyridin, 288 mg (7.2 mmol) Natriumhydrid (60%), 20 ml N,N-Di­ methylformamid und 2 ml Tetrahydrofuran nach Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 7 : 3 670 mg Produkt erhalten, Fp. 98°C.

3α-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan 549

Analog wurden aus 633 mg (1.55 mmol) 3α-Hydroxymethyl-5α-cholestan, 601 mg (3.14 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid, 4 ml Pyridin, 901 mg (9.0 mmol) 2-Mer­ captoimidazol, 360 mg (9.0 mmol) Natriumhydrid (60%), 25 ml N,N-Di­ methylformamid und 2.5 ml Tetrahydrofuran nach Säulenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat 620 mg Produkt erhalten, Fp. 157°C.

3α-[(2-Pyrimidylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan 434 3α-[(2-Pyrimidylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan 435

Eine Lösung von 220 mg (0.44 mmol) 3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan 431 in 30 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 218 mg (0.89 mmol) m-Chlor­ perbenzoesäure (70%) versetzt. Nach 1 h bei 0°C wurde der Ansatz mit 150 ml Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumsulfitlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 9 : 1 → Ethylacetat lieferte:
100 mg Sulfon 434,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2880, 2850, 1700, 1560, 1470, 1440, 1380, 1320, 1210, 1120, 990.

Weitere Elution mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 ergab 98 mg Sulfoxid 435,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2870, 2850, 1560, 1470, 1440, 1380, 1060.

3β-[(2-Pyrimidylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan 442 3β-[(2-Pyrimidylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan 443

Analog wurden aus 400 mg (0.81 mmol) 3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α- cholestan 436 und 396 mg (1.61 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) in 54 ml Dichlormethan nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 9 : 1 → Ethylacetat 120 mg Sulfon 442 erhalten, Fp. 201°C,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2880, 2850, 1570, 1470, 1380, 1310, 1210, 1130; und nach weiterer Elution mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 270 mg Sulfoxid 443,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2880, 2860, 1560, 1470, 1440, 1380, 1060.

3α-[(2-Pyridylsulfonylmethyl]-5α-cholestan 458 3α-[(2-Pyridylsulfinylmethyl]-5α-cholestan 459

Analog wurden aus 550 mg (1.11 mmol) 3α-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan 444 und 546 mg (2.22 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) in 50 ml Dichlor­ methan nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 9 : 1 → Ethylacetat 440 mg Sulfon 458, Fp. 122°C,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2880, 2850, 1580, 1470, 1450, 1420, 1380, 1310, 1160, 1110, 1080;
und 110 mg Sulfoxid 459 gewonnen,
IR (KBr): ν = 3060 cm^-1, 2930, 2880, 1580, 1560, 1470, 1450, 1420, 1380, 1080, 1060, 1040, 990.

3α-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan 556 3α-[(2-Imidazoylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan 557

Analog wurden aus 500 mg (1.03 mmol) 3α-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α- cholestan 549 und 506 mg (2.06 mmol) m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Dichlormethan nach Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 9 : 1 → Ethylacetat 410 mg Sulfon 556, Fp. 190°C,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-12880, 1470, 1450, 1380, 1370, 1330, 1270, 1140, 1120, 1110;
und 70 mg Sulfoxid 557 gewonnen,
IR (KBr): ν = 3120 cm^-1, 2930, 2880, 1470, 1450, 1390, 1340, 1140, 1100, 1030.

5α-Cholestan-3α-carbonsäureamid 541 5α-Cholestan-3α-carbonsäureethylester

530 mg (1.27 mmol) 5α-Cholestan-3α-carbonsäure und 221 mg (1.27 mmol) Azodicarbonsäurediethylester wurden in 30 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Dazu wurde eine Lösung aus 333 mg (1.27 mmol) Triphenylphosphin und 88 mg (1.91 mmol) Ethanol in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 20 : 1 ergab 450 mg Produkt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.81 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 1.28 t (3H, CH₃), 2.63 m (1H, H-3β), 4.16 q (2H, CH₂).

5α-Cholestan-3α-carbonsäureamid 541

Zu einer Suspension von 535 mg (10.0 mmol) Ammoniumchloridlösung in 20 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 5 ml (10.0 mmol) Trimethylaluminium (2M in Toluol) getropft. Nach 0.5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 450 mg (1.01 mmol) 5α-Cholestan-3α-carbonsäureethylester in 20 ml Dichlormethan dazugetropft. Der Ansatz wurde 2 h gerührt und 6 d bei Raum­ temperatur belassen, vorsichtig mit 5 ml Wasser und 20 ml 10% Schwefelsäure behandelt und mit 100 ml Methyl-tert-butylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10% Schwefelsäure und ges. Natriumchloridlösung ge­ waschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan/Ethylacetat 10 : 1 → 1 : 1 lieferte 200 mg Produkt, Fp. 164-6°C.

(E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäureamid 308 (E)-2-(5α-Cholestan-3-yl)acrylsäureethylester

Eine Suspension von 0.60 g (14.9 mmol) Natriumhydrid (60%) in 15 ml 1,2-Di­ methoxyethan wurde bei 0°C mit einer Lösung von 3.36 g (15.0 mmol) Phos­ phonoessigsäure-triethylester in 15 ml 1,2-Dimethoxyethan versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 1.2 g (3.0 mmol) 5α- Cholestan-3-carbaldehyd in 15 ml 1,2-Dimethoxyethan dazugetropft. Der Ansatz wurde 2 h bei 50°C gerührt, mit 10 ml ges. Ammoniumchloridlösung versetzt und mit 200 ml Diethylether verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulen­ chromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 4 : 1 lieferte 0.76 g Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s und 0.66 s (3H, CH₃), 0.77 s und 0.82 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.90 d und 0.91 d (3H, CH₃), 1.28 t und 1.30 t (3H, CH₃), 2.16 m (H-3α) und 2.60 m (H-3β) (1H), 4.18 q und 4.20 q (2H, OCH₂), 5.76 dd und 5.83 dd (1H, Acryl-CH), 6.91 dd und 7.12 dd (1H, Acryl-CH).

(E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäure

0.76 g (1.6 mmol) (E)-2-(5α-Cholestan-3-yl)acrylsäureethyiester wurden mit 8.1 ml (8.1 mmol) 1M Natronlauge in 20 ml Tetrahydrofuran/Methanol 1 : 1 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 10% Schwefelsäure auf pH 5 angesäuert, mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und. i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 3 : 7 lieferte:
0.23 g (E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäure,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.81 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 2.64 m (1H, H-3β), 5.88 dd (1H, Acryl-CH), 7.25 dd (1H, Acryl- CH);
0.28 g (E)-2-(5α-Cholestan-3β-yl)acrylsäure,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.77 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.00 m (1H, H-3α), 5.78 dd (1H, Acryl-CH), 7.03 dd (1H, Acryl- CH).

(E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäureamid 308

Zu einer Lösung von 230 mg (0.52 mmol) (E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäure in 3 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C 56 mg (0.52) Chlorameisensäureethyl­ ester und 53 mg (0.52 mmol) Triethylamin gegeben. Nach 10 min wurden 0.2 ml (3.3 mmol) Ammoniakwasser (25%) hinzugefügt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 150 ml Diethylether verdünnt, mit 10% Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat ergab 160 mg Produkt, Fp. 210°C,
¹H-NMR (CD₂Cl₂) δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.82 s (3H, CH₃), 0.85 d (3H, CH₃), 0.86 d (3H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 2.58 m (1H, H-3β), 5.84 dd (1H, Acryl-CH), 6.97 dd (1H, Acryl-CH).

3-(5α-Cholestan-3α-yl)propionsäureamid 394

620 mg (1.4 mmol) (2E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäureamid und 61 mg Pd/C (10%) wurden in 30 ml Ethylacetat 24 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Säulenchro­ matographie mit Hexan → Ethylacetat lieferte 530 mg Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.78 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 2.20 t (2H, CH₂), 5.41 br. (2H, NH₂).

(5α-Cholestan-3α-yl)carbamat 626 5α-Cholestan-3α-ol

3.66 g (30.0 mmol) Benzoesäure und 5.22 g (30.0 mmol) Azodicarbonsäure-di­ ethylester wurden in 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Zugabe einer Lö­ sung von 7.87 g (30.0 mmol) Triphenylphosphan und 11.66 g (30.0 mmol) 5α- Cholestan-3β-ol in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurde der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Methyl-tert-butylether verdünnt, mit 10% Schwe­ felsäure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie des Rückstands mit Hexan → Diethylether lieferte 8.0 g Benzoesäure- (5α-cholestan-3α-yl)ester. 7 g (14.2 mmol) davon wurden in 200 ml Toluol ge­ löst und bei 0°C mit 26.6 ml (31.9 mmol) DIBAH (1.2 M in Toluol) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurden 10 ml 2-Propanol und 13 ml Wasser hinzu­ gefügt. Nach 2 h wurden der Ansatz filtriert, der Filterrückstand mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate i. Vak. eingeengt. Säulenchromatogra­ phie mit Hexan/Ethylacetat 9 : 1 → Ethylacetat lieferte 4.91 g Produkt, Fp. 182°C, [Lit.: 187.5-188.5 (M. Ishige, M. Shiota, Synthesis 1973, 171); 186-187°C , C. W. Shoppee, J. Chem. Soc. 1946, 1138)],
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.78 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 4.03 m (1H, H-3β).

(5α-Cholestan-3α-yl)carbamat 626

Eine Lösung von 200 mg (0.51 mmol) 5α-Cholestan-3α-ol in 20 ml Dichlor­ methan wurde mit 117 mg (0.62 mmol) Trichloracetylisocyanat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 200 ml Diethylether ver­ dünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 1 : 1 ergaben 160 mg (Trichloracetyl­ amino)kohlensäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester, der aus Ethanol umkristallisiert wurde: 124 mg, Fp. 173-5°C. 120 mg (0.21 mmol) davon wurden in 8 ml Methanol/Tetrahydrofuran 5 : 3 gelöst und mit 145 mg (1.05 mmol) Kaliumcar­ bonat versetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 80 ml Diethylether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 3 : 7 ergab 250 mg verunreinigtes Produkt. 100 mg davon wurden aus Ethanol umkristallisiert: 22 mg Produkt, Fp. 185-187°C (Ethanol).

(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 388 (Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 542 (E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 543 (E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureethylester

Zu einer Suspension von 1.03 g (25.8 mmol) Natriumhydrid (60%) in 25 ml 1,2- Dimethoxyethan wurde bei 0°C eine Lösung von 5.8 g (25.9 mmol) Phos­ phonoessigsäure-triethylester in 25 ml 1,2-Dimethoxyethan getropft. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus 2.0 g (5.2 mmol) 5α- Cholestan-3-on in 25 ml 1,2-Dimethoxyethan dazugegeben. Nach 24 h Rühren bei 50°C wurde der Ansatz mit ges. Ammoniumchloridlösung versetzt, mit 200 ml Diethylether verdünnt, mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 4 : 1 ergab 2.38 g Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.64 ppm s (3H, CH₃), 0.85 d (6H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 0.91 s (3H, CH₃), 1.28 t (3H, CH₃), 4.12 q (2H, OCH₂), 5.56 m (Acryl-CH).

(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 388 (Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 542 (E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 543

Eine Lösung von 2.38 g (5.2 mmol) (E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäure­ ethylester und 26 ml (26.0 mmol) 1M Natronlauge in 66 ml Tetrahydro­ furan/Methanol (1 : 1) wurden 24 h bei 50°C gerührt und 5 d bei Raumtemperatur belassen. Mit 10% Schwefelsäure wurde der Ansatz auf pH 4 eingestellt, mit 800 ml Diethylether verdünnt, mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Diethylether lieferten 1.62 g (3.78 mmol) (E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäure. Diese wurden in 28 ml Tetrahydro­ furan gelöst und bei 0°C mit 410 mg (3.78 mmol) Chlorameisensäureethylester und 382 mg (3.78 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min wurden 1.4 ml Ammoniakwasser (25%) dazugegeben und 20 min bei 0°C und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 300 ml Diethylether verdünnt, mit 10% Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 9 : 1 → Ethylacetat lieferte 820 mg (E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 388. Eine HPLC-Trennung (Chiralpak AD, Hexan/2-Propanol/Ethanol 60 : 1 : 1) lieferte: 250 mg (Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 542,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.67 ppm s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.89 d (3H, CH₃), 0.90 s (3H, CH₃), 2.08 dm (1H, H-2α), 2.33 td (1H, H-2β), 3.44 dm (1H, H-4α), 5.23 m (1H, NH), 5.28 m (1H, NH), 5.54 s (1H, Acryl-CH); 390 mg (E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid 543, Fp. 217°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 0.91 s (3H, CH₃), 2.01 td (1H, H-2β), 2.18 t (1H, H-4β), 3.71 dm (1H, H-2α), 5.27 br. (2H, NH₂), 5.53 s (1H, Acryl-CH).

(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäuredimethylamid 390

Analog zur Synthese von 388 wurden aus 1.03 g (2.4 mmol) (E/Z)-2-(5α- Cholestan-3-yliden)essigsäure, 260 mg (2.4 mmol) Chlorameisensäureethyl­ ester, 243 mg (2.4 mmol) Triethylamin und 1.5 ml (13.3 mmol) wäßrige Di­ methylaminlösung (40%) in 18 ml Tetrahydrofuran nach Säulenchromatogra­ phie mit Hexan → Ethylacetat 740 mg Produkt erhalten,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.89 s (3H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.60 dm und 2.82 dm (1H, H-2/4β), 2.90 s (3H, NCH₃), 3.03 s (3H, NCH₃), 5.67 s und 5.69 s (1H, Acryl-CH).

2-(5α-Cholestan-3-yl)essigsäuredimethylamid 392

Eine Mischung aus 620 mg (1.36 mmol) (E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yli­ den)essigsäuredimethylamid 390 und 62 mg Pd/C (10%) in 20 ml Ethylacetat wurden 24 h in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat lieferten 580 mg Produkt,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2880, 2850, 1640, 1460, 1440, 1390, 1370, 1120.

(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid, 235 (Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid, 537 (E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid, 538 4-(5α-Cholestan-3-yliden)-2-phenyl-2-oxazolin-5-on 230

Eine Suspension von 5.0 g (12.9 mmol) 5α-Cholestan-3-on, 11.6 g (64.7 mmol) Hippursäure, 19.8 g (194.0 mmol) Acetanhydrid und 14.3 g (21.3 mmol) Blei­ tetraacetat in 100 ml Tetrahydrofuran wurde 30 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Diethylether (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden ge­ trocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 7 : 3 lieferten 2.1 g Produkt,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2870, 1790, 1660, 1570, 1490, 1470, 1450, 1380, 1320, 1290, 1160, 1010.

(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid 235 (Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid 537 (E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid 538

Eine Lösung von 1.0 g (1.89 mmol) 4-(5α-Cholestan-3-yliden)-2-phenyl-2-oxa­ zolin-5-on in 250 ml Ammoniakwasser (25%)/Tetrahydrofuran/Ethanol 2 : 2 : 1 wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 l Diethylether verdünnt und mit 10% Schwefelsäure angesäuert (pH 2, Eisküh­ lung), mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat lieferte 780 mg (E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid, 235.

Eine HPLC-Trennung (Chiralpak AD, Hexan/2-Propanol/Ethanol 45 : 2 : 2) lieferte: 340 mg (Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid, 537,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.86 d (3H, CH₃), 0.87 d (3H, CH₃), 0.88 s (3H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 2.17 td (1H, H-4β), 2.20 dm (1H, H-4α), 2.95 dm (1H, H-2α), 5.54 br. (1H, NH), 6.64 br. (1H, NH), 7.46 t (2H, ArH), 7.54 t (1H, ArH), 7.75 br. s (1H, NH), 7.87 d (2H, ArH);
300 mg (E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid, 538, Fp. 213°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.86-0.88 s und 2 d (9H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 2.48 dm (1H, H-2α), 2.71 dm (1H, H-4α), 5.48 br. (1H, NH), 6.61 br. (1H, NH), 7.47 t (2H, ArH), 7.55 t (1H, ArH), 7.65 s (1H, NH), 7.88 d (2H, ArH).

Spiro[5α-cholestan-3α,2'-azetidin]-4'-on 850 2-(5α-Cholest-3-en-3-yl)essigsäureamid 855

Eine Lösung von 3.85 g (10.0 mmol) 3-Methylen-5α-cholestan (D. H. R. Barton, A. Da S. Campos-Neves, R. C. Cookson, J. Chem. Soc. 1956, 3500) in 100 ml Diethylether wurde bei 0°C innerhalb von 20 min mit 1.56 g (11.0 mmol) Chlor­ sulfonylisocyanat versetzt. Nach 3 h Rühren bei 0°C und 2 h bei Raumtempe­ ratur wurden 100 ml ges. Natriumsulfitlösung dazugegeben. Nach 20 h wurde der Ansatz mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchlo­ ridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat lieferte:
1.24 g Spiro[5α-cholestan-3α,2'-azetidin]-4'-on 850, Fp. 223-5°C,
IR (KBr): ν = 3190 cm^-1, 2930, 2870, 2850, 1760, 1740, 1470, 1450, 1440, 1380, 1290; und 18 mg 2-(5α-Cholest-3-en-3-yl)essigsäureamid 855,
IR (KBr) ν = 3200 cm^-1, 2930, 2870, 2840, 1660, 1470, 1440, 1380.

4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-4-cholesten-3β-ol 631 4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-4-cholesten-3-on

Eine Suspension von 0.77 g (2.0 mmol) 4-Cholesten-3-on, 6.73 g (60.0 mmol) 2-Mercaptopyrimidin, 3.0 g (100.0 mmol) Paraformaldehyd und 3.04 g (30.0 mmol) Triethylamin in 100 ml Ethanol wurden 48 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde i. Vak. eingeengt, in 100 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Methyl-tert-butylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die verei­ nigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säu­ lenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 10 : 1 → 3 : 1 lieferte 0.35 g Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70 ppm s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 1.22 s (3H, CH₃), 2.21 td (1H, H-2β), 2.96 dt (1H, H-2α), 4.39 m (2H, SCH₂), 6.95 t (1H, Pyrim-CH), 8.51 d (2H, Pyrim-CH).

4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-4-cholesten-3β-ol 631

204 mg (0.4 mmol) 4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-4-cholesten-3-on und 22 mg (0.06 mmol) Certrichlorid-Heptahydrat wurden 0.5 h in 6 ml Metha­ nol/Tetrahydrofuran 2 : 1 gerührt. Der Ansatz wurde auf -70°C abgekühlt und mit 23 mg (0.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h Rühren bei -70°C wurde 1 ml Aceton hinzugefügt. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Methyl-tert-butylether und 30 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit Methyl-tert-butylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatogra­ phie mit Hexan/Ethylacetat 5 : 1 → 2 : 1 ergaben 159 mg Produkt, Fp. 138-40°C.

4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3β-trifluormethyl-4-cholesten-3α-ol 732 4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3α-trifluormethyl-4-cholesten-3β-ol 731

Zu einer Lösung von 150 mg (0.29 mmol) 4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-4- cholesten-3-on und 111 mg (0.6 mmol) (Trifluormethyl)triethylsilan in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 208 mg (0.66 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihy­ drat gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 100 ml Methyl-tert-butylether verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan/Ethylacetat 10 : 1 → 3 : 1 ergaben:
19 mg 4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3β-trifluormethyl-4-cholesten-3α-ol 732,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.68 ppm s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.90 d (3H, CH₃), 1.05 s (3H, CH₃), 2.55 dt (1H, H-2α), 3.73 d (1H, SCH), 4.21 d (1H, SCH), 7.02 t (1H, Pyrim-CH), 7.07 br. s (1H, OH), 8.54 d (2H, Pyrim-CH);
72 mg 4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3α-trifluormethyl-4-cholesten-3β-ol 731, Fp. 201-3°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.68 ppm s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 1.04 s (3H, CH₃), 2.55 dt (1H, H-2α) 3.83 d (1H, SCH), 4.25 d (1H, SCH), 6.39 s (1H, OH), 7.02 t (1H, Pyrim-CH), 8.53 d (2H, Pyrim-CH).

2α-[(2-Pyrimidylthiolmethyl]-5α-cholestan-3α-ol 853 2-Hydroxymethyl-5α-cholestan-3-ol

Eine Lösung von 10.5 g (27.2 mmol) 5α-Cholestan-3-on und 20.1 g (272 mmol) Ameisensäure-ethylester in 1 l Toluol wurde vorsichtig mit 5.4 g (136 mmol) Natriumhydrid (60%) und 6.5 g (57.8 mmol) Kalium-tert-butylat versetzt. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 3 l Diethylether ver­ dünnt, vorsichtig mit 10% Schwefelsäure und ges. Natriumchloridlösung ge­ waschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in 900 ml Tetrahydrofuran/Ethanol 2 : 1 gelöst und bei C °C innerhalb von 20 min portionsweise mit 5.8 g (154 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 3 h Rühren bei 0°C und 18 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 10% Schwefelsäure auf pH 8 eingestellt, eingeengt, in 200 ml Wasser auf­ genommen und mit 300 ml Dichlormethan und 1.5 l Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat ergab 6.0 g Produkt, das so­ fort tosyliert wurde.

2-[(4-Toluolsulfonyloxy)methyl]-5α-cholestan-3-ol

Eine Lösung von 6.3 g (15.0 mmol) 2-Hydroxymethyl-5α-cholestan-3-ol in 350 ml Dichlormethan wurde bei -70°C mit 3.2 g (16.6 mmol) p-Toluolsulfonylchlo­ rid, 1.7 g (16.6 mmol) Triethylamin und 0.35 g (2.9 mmol) DMAP versetzt. Nach 4 h Rühren unter Erwärmung auf Raumtemperatur und 1 h bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 200 ml Diethylether verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. einge­ engt. Säulenchromatographie mit Hexan → Diethylether lieferte 3.6 g Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.77 s (3H, CH₃), 0.89 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃}, 1.75 d (1H, OH), 2.46 s (3H, CH₃), 3.45 sept (1H, H-3α), 4.02 dd und 4.08 dd (1H, OCH), 4.26 dd und 4.37 dd (1H, OCH), 7.35 d (2H, ArH), 7.81 d (2H, ArH).

2-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3-ol

Eine Suspension von 596 mg (5.2 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 210 mg (5.2 mmol) Natriumhydrid (60%) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 1.50 g (2.6 mmol) 2-[(4-Toluol­ sulfonyloxy)methyl]-5α-cholestan-3-ol versetzt, 3 h auf 60°C erhitzt, mit Di­ ethylether verdünnt, mit 10% Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 3 : 7 lieferte 1.20 g Produkt,
IR (KBr): ν = 3500 cm^-1, 2930, 2870, 2850, 1570, 1550, 1470, 1460, 1440, 1380, 1200.

2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3-on

Zu einer Lösung von 400 mg (3.15 mmol) Oxalylchlorid in 2.5 ml Dichlormethan wurde bei -70°C eine Lösung von 531 mg (6.79 mmol) Dimethylsulfoxid in 2 ml Dichlormethan getropft. Nach 10 min wurde eine Lösung aus 1.20 g (2.34 mmol) 2-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3-ol in 2 ml Dichlormethan hin­ zugefügt. Der Ansatz wurde 2 h bei -70°C gerührt, mit 715 mg (7.02 mmol) Triethylamin versetzt, 1 h bei -70°C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Diethylether verdünnt, mit 10% Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 1 : 1 ergab 1.01 g Produkt, Fp. 123-8°C,
IR (KBr): ν = 2930 cm^-1, 2870, 1710, 1570, 1550, 1470, 1440, 1380, 1180,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.67 ppm s (3H, CH₃), 0.89 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 1.05 s (3H, CH₃), 2.84 dq (1H, H-2β), 3.05 dd (1H, SCH), 3.61 dd (1H, SCH), 6.95 t (1H, Pyrim-CH), 8.50 d (2H, Pyrim-CH).

2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol 853

Eine Lösung von 1.01 g (1.98 mmol) 2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan- 3-on in 60 ml Tetrahydrofuran wurde bei -70°C mit 3.0 ml (3.0 mmol) L- SelectrideTM (1M in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 2 h bei -70°C wurde der Ansatz mit ges. Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Diethylether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulen­ chromatographie mit Hexan → Hexan/Diethylether 3 : 7 lieferte 380 mg Produkt, Fp. 135-8°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.80 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 2.82 dd (1H, SCH), 3.43 dd (1H, SCH), 3.99 m (1H, H-3β), 4.58 d (1H, OH), 7.00 t (1H, Pyrim-CH), 8.50 d (2H, Pyrim-CH).

{2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat 854

Eine Lösung von 200 mg (0.39 mmol) 2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α- cholestan-3α-ol 853 in 10 ml Dichlormethan wurde mit 268 mg (1.42 mmol) Trichloracetylisocyanat versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der An­ satz wurde mit 179 mg (1.77 mmol) Triethylamin und 10 ml Methanol versetzt, 2 h bei Raumtemperatur gerührt und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 3 : 7 ergab 210 mg Produkt, Fp. 184-5°C.

2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol 923 2-Azidomethyl-5α-cholestan-3-ol

Eine Lösung von 2.0 g (3.5 mmol) 2-[(4-Toluolsulfonyloxy)methyl]-5α-cholestan- 3-ol, 0.45 g (70.0 mmol) Natriumazid und 45 mg (0.3 mmol) Natriumiodid in 65 ml N,N-Dimethylformamid wurde 4 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit Diethylether verdünnt, mit 10% Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulen­ chromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 3 : 2 ergab 1.52 g Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.81 s und 0.83 s (3H, CH₃), 0.89 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 3.45 d, 3.02 dd und 3.73 dd (2H, N₃CH₂).

Benzoesäure-[2-(benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3-yl]ester

Eine Lösung von 1.52 g (3.42 mmol) 2-Azidomethyl-5α-cholestan-3-ol in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 324 mg (8.55 mmol) Lithiumaluminiumhy­ drid versetzt. Nach 0.5 h wurde der Ansatz vorsichtig mit 10 ml Wasser versetzt und mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt (1.3 g 2-Aminomethyl-5α-cholestan-3-ol). 500 mg (1.2 mmol) des Rückstands wurden in 15 ml Pyridin gelöst, mit 675 mg (4.8 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 ml Wasser 2 h bei Raumtemperatur behandelt, mit Diethyl­ ether verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 1 : 1 lieferte 480 mg Produkt, das sofort weiterverabeitet wurde.

2-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3β-ol

Eine Lösung von 480 mg (0.77 mmol) Benzoesäure-[2-(benzoylamino)methyl- 5α-cholestan-3-yl]ester in 30 ml Tetrahydrofuran/Methanol 1 : 1 wurde mit 213 mg (1.54 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und Wasser gewa­ schen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 3 : 7 ergab 350 mg Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.85 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 2.96 ddd (1H, NCH), 3.35 tt (1H, H-3α), 3.53 d (1H, OH), 4.22 ddd (1H, NCH), 6.95 dd und 7.22 dd (1H, NH), 7.37-7.54 m (3H, ArH), 7.72 d und 7.79 d (2H, ArH).

2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3-on 919

Analog zur Synthese von 2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3-on wurden 350 mg (0.67 mmol) 2-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3β-ol, 114 mg (0.90 mmol) Oxalylchlorid, 152 mg (1.94 mmol) Dimethylsulfoxid und 204 mg (2.0 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach Säulenchro­ matographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 1 : 1 wurden 280 mg Produkt er­ halten, Fp. 160-3°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.69 ppm s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 1.09 s (3H, CH₃), 2.10 dd (1H, H-4α), 2.36 t (1H, H-4β), 2.71 m (1H, H-2β), 3.30 ddd (1H, NCH), 3.75 ddd (1H, NCH), 7.01 dd (1H, NH), 7.42 t (2H, ArH), 7.48 t (1H, ArH), 7.75 d (2H, ArH).

2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol 923

Zu einer Lösung von 200 mg (0.38 mmol) 2α-(Benzoylamino)methyl-5α- cholestan-3-on in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei -70°C 0.85 ml (0.85 mmol) L-Selectride™ (1M in Tetrahydrofuran) getropft. Nach 2 h Rühren bei -70°C wurde der Ansatz mit 15 ml ges. Ammoniumchloridlösung versetzt und mit 150 ml Diethylether verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 1 : 1 lieferte 200 mg Produkt, Fp. 190-2°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.66 ppm s (3H, CH₃), 0.79 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 3.00 dt (1H, NCH), 3.83 m (3H, NCH, OH, H-3β), 6.56 dd (1H, NH), 7.44 t (2H, ArH), 7.52 t (1H, ArH), 7.79 d (2H, ArH).

[2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3α-yl]carbamat 963

Eine Lösung von 240 mg (0.46 mmol) 2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan- 3α-ol 923 in 12 ml Chloroform wurde mit 200 mg (1.06 mmol) Trichlor­ acetylisocyanat versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 120 mg (0.37 mmol) Caesiumcarbonat und 12 ml Methanol wurden zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz i. Vak. ein­ geengt, der Rückstand in 200 ml Diethylether aufgenommen, mit Wasser ge­ waschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 1 : 1 lieferte 320 mg Produkt, das aus Aceton umkristallisiert wurde: 161 mg, Fp. 190°C.

2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol 962 2-(Benzyfoxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3β-ol

Eine Lösung von 5.76 g (13.0 mmol) 2-Azidomethyl-5α-cholestan-3-ol in 110 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 1.23 g (32.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und, 0. 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig mit 30 ml Wasser versetzt und mit 1.5 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt: (5.76 g 2- Aminomethyl-5α-cholestan-3-ol). 4.87 g (11.6 mmol) des Rückstands wurden in 240 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 240 ml 1M Natriumhydrogencarbonat­ lösung versetzt. 2.99 g (17.5 mmol) Chlorameisensäurebenzylester wurden vor­ sichtig dazugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reakti­ onsgemisch mit Diethylether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 3 : 7 ergab 5.31 g Produkt,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.79 s und 0.82 s (3H, CH₃), 0.87 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.90 ddd und 3.36 td (1H, NCH), 3.11 d (1H, OH), 3.30 tt (1H, H-3α), 3.69 ddd und 3.90 m (1H, NCH), 5.09 s und 5.11 s (2H, Ben­ zyl-CH₂), 5.24 dd und 5.51 m (1H, NH), 7.30-7.40 m (5H, ArH).

2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3-on 960

Analog zur Synthese von 2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3-on wurden 5.31 g (9.6 mmol) 2-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3β-ol, 1.65 g (13.0 mmol) Oxalylchlorid, 2.18 g (27.9 mmol) Dimethylsulfoxid und 2.92 g (28.9 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach Säulen­ chromatographie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 7 : 3 wurden 4.13 g Produkt erhalten,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.68 ppm s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 1.07 s (3H, CH₃), 2.32 t (1H, H-4β), 2.58 m (1H, H-2β), 3.19 m (1H, NCM), 3.33 m (1H, NCH), 5.07 s (Benzyl-CH₂), 5.41 m (1H, NH), 7.20-7.40 m (5H, ArH).

2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol 962

Analog zur Synthese von 923 wurden 4.13 g (7.51 mmol) 2α-(Benzyloxycar­ bonylamino)methyl-5α-cholestan-3-on und 16.5 ml (16.5 mmol) L-Selectride™ (1M in Tetrahydrofuran) in 250 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Säulenchromato­ graphie mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 3 : 7 lieferte 2.60 g Produkt.
Fp. 145-6°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.78 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.92 d (3H, CH₃), 2.87 dt (1H, NCH), 3.16 m (1H, OH), 3.40 ddd (1H, NCH), 3.85 m (1H, H-3β), 4.99 dd (1H, NH), 5.12 s (2H, Benzyl-CH₂), 7.30-7.40 m (5H, ArH).

[2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3α-yl]carbamat 964

Analog zur Synthese von 963 wurden 270 mg (0.49 mmol) 2α-(Benzyloxycar­ bonyl)aminomethyl-5α-cholestan-3α-ol mit 213 mg (1.1 mmol) Trichlor­ acetylisocyanat in 14 ml Chloroform (24 h Reaktionszeit) und 135 mg (0.41 mmol) Caesiumcarbonat in 14 ml Methanol (2 h Reaktionszeit) umgesetzt. Säu­ lenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat ergab 110 mg Produkt.
Fp. 113-4°C.

cis-2'-Oxo-3',4',5',6'-tetrahydro-1',3'-oxazino[5',6':2,3]-2α,3α,5α-cholestan 967

Eine Lösung von 4.14 g (7.5 mmol) 2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α- cholestan-3α-ol und 3.26 g (17.3 mmol) Trichloracetylisocyanat in 200 ml Chloroform wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. 2.06 g (6.3 mmol) Caesi­ umcarbonat in 200 ml Methanol wurden dazugegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde der Ansatz eingeengt und säulenchromatographisch mit Hexan → Hexan/Ethylacetat 1 : 1 aufgearbeitet. Dabei wurden zwei Verbindun­ gen isoliert, von denen die unpolarere in 200 ml Chloroform-Methanol (1 : 1) ge­ löst und mit 1.0 g (3.1 mmol) Caesiumcarbonat 24 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 50°C gerührt wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rück­ stand über Säulenchromatographie mit Hexan → Ethylacetat → Dichlormethan- Methanol 4 : 1 gereinigt: 710 mg Produkt,
Fp. 270°C,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65 ppm s (3H, CH₃), 0.85 s (3H, CH₃), 0.88 d (6H, CH₃), 0.91 d (3H, CH₃), 2.99 dd (1H, H-4'β), 3.55 dd (1H, H-4'α), 4.40 m (1H, H-3β), 5.50 d (1H, NH).

Tabelle 1

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 2

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 2 (Fortsetzung)

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 3

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 3 (Fortsetzung)

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 4

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 4 (Fortsetzung)

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 5

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

Tabelle 6

¹³C-NMR-Daten (Verschiebungen in ppm)

3-Butyl-5α-cholestan-3α,β-ol (Epimerengemisch) 1001

38.5 mg (0.1 mmol) 5α-Cholestan-3-on (Sigma-Chemie) wurden im vorgetrock­ neten Eppendorf-Gefäß mit 0,5 ml Ether abs. versetzt, kurz gemischt und bei 20°C vorsichtig mittels Pipette mit 0,1 ml der metallorganischen Reagenzlösung (Butylmagnesiumchlorid, 1M-Lösung in Ether; ALDRICH-Chemie) versetzt.

Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur zersetzt man mit wenigen Tropfen wäßriger Ammonchloridlösung, filtert ab, wäscht mit wenig Ether nach und filtert das Rohprodukt über eine kleine Kieselgelsäule, die mit Ether eluiert wird (DC- Kontrolle zeigt praktisch kein Ausgangsmaterial mehr).

Nach Entfernen des Ethers im Vakuum erhält man 37.8 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung als schwach gelbes Öl.

In analoger Weise wurden hergestellt aus der 5α-Cholestan-3-on-Reihe:

3-Ethylcholestan-3α,β-ol 1002
3-Allylcholestan-3α,β-ol 1003
3-(4'-Hydroxybutyl)cholestan-3α,β-ol 1004
3-(5 -Hydroxypentyl)cholestan-3α,β-ol 1005
3-(2'-Hydroxyethyl-1'-methyl)cholestan-3α,β-ol 1006
3-(1'-Hydroxymethyl-vinyl)cholestan-3α,β-ol 1007.

Ebenso herstellbar sind die analogen 5β-Cholestan-3-on-Derivate.

3α-(N-Methyl-acetyl-amino)-cholest-5-en 1008

0.4 g (1 mmol) N-Methyl-cholesterylamin (Rohprodukt, hergestellt nach Pierce et al., J. Chem. Soc. 1955, 693) wurden mit einem Überschuß von 2 ml Acetan­ hydrid 3 Stunden bei 60°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde mit 5 ml Ethanol zersetzt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch chromatographische Reinigung an RP-Material (C-18 Phase) fraktioniert.
83 mg (18% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 135-38°C.

In analoger Weise wurden erhalten:

• a) 3β(N-Methyl-acetyl-amino)cholest-5-en 1009
• b) 3α-(N-Methyl-benzoyl-amino)cholest-5-en 1010
• c) 3β-(N-Methyl-benzoyl-amino)cholest-5-en 1011
• d) 3α-(N-Phenyl-acetyl-amino)-cholest-5-en 1012
• e) 3β-(N-Phenyl-acetyl-amino)-cholest-5-en 1013
• f) 3α-Acetylamino-cholest-5-en 1014
• g) 3β-Acetylamino-cholest-5-en 1015
• h) 3α-Benzoylamino-cholest-5-en 1016
• i) 3β-Benzoylamino-cholest-5-en 1017

Claims (18)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
X eine Bindung, eine <=O-Gruppe, eine NR¹⁴-Gruppe, oder eine CR¹⁵R¹⁶-Gruppe bedeutet,
wobei
R¹⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit R³ einen Tetrazolring bildet, und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine ε¹-CH₂-S-R²⁵-Gruppe stehen,
wobei R¹⁵ und R¹⁶ nicht gleichzeitig eine Hydroxygruppe oder eine ε¹-CH₂-S-R²⁵-Gruppe bedeuten dürfen,
mit
R¹⁷ und R^17' unabhängig voneinander in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₁-C₄-Alke­ nylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Methoxygruppe, einer Aminogruppe, einer NH-Acetyl-Gruppe, einer N,N- Dimethylaminogruppe oder einer Methylgruppe und
ε¹ in der Bedeutung einer Bindung zum Kohlenstoffatom der CR¹⁵R¹⁶-Gruppe
R¹ ein Wasserstoffatom, eine α-CH₂-S-R²⁵-Gruppe oder die Reste
wobei
α die Bindung zum Kohlenstoffatom 2 des A-Ringes bedeutet, oder, für den Fall daß X eine Bindung bedeutet, zusammen mit R³ einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring
wobei
2 und 3 das Kohlenstoffatom 2 und das Kohlenstoffatom 3 des A- Ringes kennzeichnen, und
R¹⁸ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine PO(OC₁-C₄-Alkyl)₂-Gruppe, eine CH₂-COOR¹⁹-Gruppe, eine -CO-R²⁰ Gruppe, eine -SO₂R²⁰-Gruppe oder eine Gruppe
bedeuten,
mit
R¹⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylgruppe und
R²⁰ in der Bedeutung einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer CH₂-O- CO-CH₃-Gruppe, einer CH₂COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe, einer CH₂SO₂(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe, einer NH-C₁-C₄- Alkylgruppe, einer N(CH₃)₂-Gruppe, einer NH(CO)(C₁-C₄- Alkyl)-Gruppe, einer gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- bis dreifach durch eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄- Alkoxy-, COOH-, CF₃-, OH-, NHCOCH₃-, CN-, NO₂- Gruppe und/oder Halogenatom(e)substituierten Phenylgruppe oder einer gegebenenfalls ein- bis dreifach durch eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, COOH-, CF₃-, OH-, NHCOCH₃-, CN-, NO₂-Gruppe und/oder Halogenatom(e) substituierten Phenyloxygruppe, und
ε² die Bindung zum Pyrrol-Stickstoffatom kennzeichnet,
R² ein Wasserstoffatom, oder zusammen mit R⁴ eine Bindung bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, gemeinsam mit R⁴ ein Carbonylsauerstoffatom, eine -O-CO-NH₂-Gruppe, eine NR²¹R²²- Gruppe,
wobei
R²¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₂- Alkenylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten und
R²² eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₂-Alkenylgruppe, eine -CO-R²⁴- Gruppe, eine -COR²³-Gruppe, eine -SO₂-R²⁵-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, eine gegebenenfalls durch C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, COOH, CF₃, OH, Halogen, NHCOCH₃, CN, NO₂ substituierte Benzolsulfonylgruppe bedeuten,
mit
R²³ in der Bedeutung der Gruppen
R²⁴ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer gegebenenfalls ein oder mehrfach durch R¹⁷ substituierten Phenylgruppe, einer C₁-C₈-Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere CO-Gruppen enthält und/oder durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO-Gruppe, und/oder eine SO₂-Gruppe begonnen oder unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxygruppen, oder einer O-C₁-C₈- Alkyl-Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxygruppen,
R²⁵ in der Bedeutung einer C₁-C₄-Alkylgruppe, CF₃, einer gegebenenfalls ein oder mehrfach durch R¹⁷ substituier­ ten Phenylgruppe, einer der folgenden Gruppen, in denen
ε³ die Bindungsstelle zum nächsten Atom des Restes kennzeichnet,
und mit den Maßgaben, daß
wenn R²² Acetyl bedeutet und R⁷ mit R⁸ oder R⁹ eine Doppelbindung bedeutet, R²¹ nicht Phenyl sein darf,
wenn R²¹ Wasserstoff bedeutet und R⁷ mit R⁸ oder R⁹ eine Doppel­ bindung bedeutet, R²² nicht Methyl sein darf,
wenn R²² Wasserstoff bedeutet und R⁷ mit R⁸ oder R⁹ eine Doppel­ bindung bedeutet, R²¹ nicht Methyl sein darf,
wenn R²¹ und R²² Wasserstoff bedeuten, nicht gleichzeitig alle Reste R¹, R², R⁴-R¹³ auch Wasserstoff bedeuten dürfen,
wenn R²¹ Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Reste R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R²² nicht Acetyl sein darf
oder eine -CH₂-CO-NH₂-Gruppe, eine -CH₂-CO-N(CH₃)₂-Gruppe eine CH₂-NH-CO-C₆H₅-Gruppe,
eine Gruppe
oder zusammen mit R⁴ eine exocyclische Gruppe β=CR²⁶R²⁷ bedeutet,
wobei
β die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes kennzeichnet,
R²⁶ und R²⁷ E- oder Z-ständig sein können und unabhängig vonein­ ander Wasserstoff, ε⁴-CO-NH₂, ε⁴-CO-N(CH₃)₂ oder ε⁴-NH- (CO)-R²⁴ bedeuten,
wobei
ε⁴ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom der exocyclischen Gruppe β=CR²⁶R²⁷ bedeutet,
oder β=CR²⁶R²⁷ einen Ring
bedeutet,
oder gemeinsam mit R⁴ einen Ring
bedeutet, in dem
3 das Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes bezeichnet und
R²⁸ Wasserstoff oder eine P(O)(OH)₂-Gruppe oder eine P(O)(OC₁-C₄Alkyl)₂-Gruppe oder eine COO(C₁-C₄-Alkyl)- Gruppe bedeutet,
oder gemeinsam mit R⁵ eine Doppelbindung bildet
oder gemeinsam mit R⁷ eine Bindung bildet, wenn R⁸ R⁹ δ-NH-CO- R²³ bedeuten,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine COOH-Gruppe, eine CONH₂-Gruppe, eine CF₃-Gruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig vonein­ ander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte (C₁-C₈)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)- Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte (C₂-C₈)-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄- Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte, C₂-C₈-Alkinylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe,
oder eine der folgenden Gruppen, die gegebenenfalls zusätzlich 1-2 CO- Gruppen enthalten und/oder durch 1-2 Hydroxygruppen substituiert sind:
β-C₁-C₈-Alkylen-R²⁵,
β-C₂-C₈-Alkinyl-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-(CO)-R²⁹,
β-C₂-C₈-Alkenylen-(CO)-R²⁹,
β-C₁-C₈-Alkylen-O-R²⁵,
β-C1-C₈-Alkylen-S-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO₂-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CS-NH-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CO-NH-R²⁵,
β-O-(CO)-NH₂,
β-O-(CO)-R²³, β-NH-SO₂-R²⁵,
β-NH-SO₂-C₁-C₈-Alkyl,
β-NH-SO₂-C₁-C₈-Perfluoralkyl,
β-N H-SO₃-H
wobei
β die Bindung zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes kennzeichnet, und
R²⁹ eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₈-Alkyl-Gruppe, eine Amino- Gruppe oder eine N,N-Dimethylamino-Gruppe bedeutet,
oder gemeinsam mit dem Rest R³ ein Carbonylsauerstoffatom bedeutet
oder zusammen mit R⁵ und R⁶ eine β=CH-NH-N=γ Gruppe bedeutet,
wobei
β die Bindung zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes und
γ die Bindung zum Kohlenstoffatom 4 des A-Ringes darstellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder zusammen mit R⁶ und dem A-Ring Kohlenstoffatom 4 einen gege­ benenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen carbocyclischen C₃-C₆- Ring bedeutet,
oder zusammen mit R⁶ ein Carbonylsauerstoffatom
oder zusammen mit R⁷ eine Doppelbindung bedeutet,
R⁶ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte (C₂-C₈-Alkenyl)gruppe,
oder eine γ-(C₁-C₈-Alkyl)-S-R²⁵ Gruppe,
wobei
γ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 4 des A-Ringes be­ deutet,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch NO₂ substituierte Methylgruppe 817, 881, 749, 741, 748, 651, 655, 656 oder zusammen mit R⁸ oder R⁹ eine Doppelbindung bedeutet,
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder die Gruppe δ-NH-(CO)-R²³, bedeutet,
wobei
δ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 5 des A-Ringes be­ deutet,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine δ-CH₂-S-R²⁵-Gruppe oder die Reste
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹¹ ein Carbonylsauerstoffatom bedeutet,
R¹¹ ein Wasserstoffatom, oder zusammen mit R¹² eine Doppelbindung bedeutet,
R¹² ein Wasserstoffatom
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine β-ständige Ethylgruppe bedeutet,
mit den Maßgaben, daß
wenn R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten und R³ eine Hydroxygruppe bedeutet, R⁴ nicht eine Methylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Hydroxypropylgruppe sein darf, wenn R¹³ eine β-ständige Ethylgruppe bedeutet und alle übrigen Reste R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ Wasserstoff bedeuten, nicht gleichzeitig R¹¹ mit R¹² eine Doppelbindung und R³ eine Hydroxygruppe oder R³ mit R⁴ ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten darf,
wenn R¹ eine
bedeutet und alle übrigen Reste R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten, nicht gleichzeitig R³ mit R⁴ ein Carbonylsauerstoffatom und R⁵ mit R⁷ eine Doppelbindung bedeuten darf,
wenn X eine Bindung, eine CO-Gruppe, oder eine NH-Gruppe bedeutet R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ nicht gleichzeitig Wasser­ stoff und R⁵ mit R⁷ eine Doppelbindung bedeuten dürfen,
wenn R⁵ mit R⁶ ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten, nicht alle übrigen Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen,
und wenn R¹ mit R³ einen Pyrazolring, R³ mit R⁵ eine Doppelbindung oder R³ mit R⁷ einen Dreiring bedeutet, nicht R² mit R⁴ eine Doppelbindung bedeuten darf,
und alle optisch aktiven Formen, Racemate, Diastereomeren und Diaste­ reomerengemische.

2. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
X eine Bindung, eine <=O-Gruppe, eine NR¹⁴-Gruppe oder eine CR¹⁵R¹⁶-Gruppe bedeutet,
wobei
R¹⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit R³ einen Tetrazolring bildet, und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine ε¹-CH₂-S-R²⁵-Gruppe stehen,
wobei R¹⁵ und R¹⁶ nicht gleichzeitig eine Hydroxygruppe oder eine ε¹-CH₂-S-R²⁵-Gruppe bedeuten dürfen,
mit
R¹⁷ und R^17' unabhängig voneinander in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₁-C₄-Alke­ nylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Methoxygruppe, einer Aminogruppe, einer NH-Acetyl-Gruppe, einer N,N- Dimethylaminogruppe, oder einer Methylgruppe, und
ε¹ in der Bedeutung einer Bindung zum Kohlenstoffatom der CR¹⁵R¹⁶-Gruppe
R¹ ein Wasserstoffatom, eine α-CH₂-S-R²⁵-Gruppe oder die Reste
wobei
α die Bindung zum Kohlenstoffatom 2 des A-Ringes bedeutet, oder, für den Fall daß X eine Bindung bedeutet, zusammen mit R³ einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring
wobei
2 und 3 das Kohlenstoffatom 2 und das Kohlenstoffatom 3 des A- Ringes kennzeichnen, und
R¹⁸ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine PO(OC₁-C₄-Alkyl)₂-Gruppe, eine CH₂-COOR¹⁹-Gruppe, eine -CO-R²⁰-Gruppe, eine -SO₂R²⁰-Gruppe oder eine Gruppe
bedeutet,
mit
R¹⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylgruppe und
R²⁰ in der Bedeutung einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer CH₂-O- CO-CH₃-Gruppe, einer CH₂COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe, einer CH₂SO₂(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppe, einer NH-C₁-C₄- Alkylgruppe, einer N(CH₃)₂-Gruppe, einer NH(CO)(C₁-C₄- Alkyl)-Gruppe, einer gegebenenfalls unabhängig voneinander ein bis dreifach durch eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄- Alkoxy-, COOH-, CF₃-, OH-, NHCOCH₃-, CN-, NO₂- Gruppe und/oder Halogenatom(e)substituierten Phenylgruppe oder einer gegebenenfalls ein bis dreifach durch eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, COOH-, CF₃-, OH-, NHCOCH₃-, CN-, NO₂-Gruppe und/oder Halogenatom(e) substituierten Phenyloxygruppe, und
ε² die Bindung zum Pyrrol-Stickstoffatom kennzeichnet,
R² ein Wasserstoffatom, oder zusammen mit R⁴ eine Bindung bedeutet,
R^3' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, gemeinsam mit R^4' ein Carbonylsauerstoffatom, eine -O-CO-NH₂-Gruppe, eine NR²¹R²²- Gruppe,
wobei
R²¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₂- Alkenylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten und
R²² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₂- Alkenylgruppe, eine -CO-R²⁴-Gruppe, eine -COR²³-Gruppe, eine -SO₂-R²⁵-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, eine gegebenenfalls durch C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄- alkoxy, COOH, CF₃, OH, Halogen, NHCOCN₃, CN, NO₂ substituierte Benzolsulfonylgruppe bedeuten,
mit
R²³ in der Bedeutung der Gruppen
R²⁴ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer gegebe­ nenfalls ein oder mehrfach durch R¹⁷ substituierten Phenylgruppe, einer C₁-C₈-Alkylgruppe, die gegebenen­ falls eine oder mehrere CO-Gruppen enthält und/oder durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO- Gruppe, und/oder eine SO₂-Gruppe begonnen oder unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls substi­ tuiert ist mit 1-2 Hydroxygruppen, oder einer O-C₁-C₈- Alkyl-Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxygruppen,
R²⁵ in der Bedeutung einer C₁-C₄-Alkylgruppe, CF₃, einer ge­ gebenenfalls ein oder mehrfach durch R¹¹ substituierten Phenylgruppe, oder eine der folgenden Gruppen, in de­ nen,
ε³ die Bindungsstelle zum nächsten Atom des Restes kenn­ zeichnet,
oder eine -CH₂-CO-NH₂-Gruppe, eine -CH₂-CO-N(CH₃)₂-Gruppe, eine CH₂-NH-CO-C₆H₅-Gruppe,
eine Gruppe
oder zusammen mit R⁴ eine exocyclische Gruppe β=CR²⁶R²⁷ bedeutet,
wobei
β die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes kennzeichnet,
R²⁶ und R²⁷ E- oder Z-ständig sein können und unabhängig vonein­ ander Wasserstoff, ε⁴-CO-NH₂, ε⁴-CO-N(CH₃)₂ oder ε⁴-NH- (CO)-R²⁴ bedeuten,
wobei
ε⁴ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom der exocyclischen Gruppe β=CR²⁶R²⁷ bedeutet,
oder β=CR²⁶R²⁷ einen Ring
bedeutet,
oder gemeinsam mit R⁴ einen Ring
bedeutet, in dem
3 das Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes bezeichnet und
R²⁸ Wasserstoff oder eine P(O)(OH)₂-Gruppe oder eine P(O)(OC₁-C₄Alkyl)₂-Gruppe oder eine COO(C₁-C₄-Alkyl)- Gruppe bedeutet,
oder gemeinsam mit R⁵ eine Doppelbindung bildet
oder gemeinsam mit R⁷ eine Bindung bildet, wenn R⁸ oder R⁹ δ-NH-CO-R²³ bedeuten,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine COOH-Gruppe, eine CONH₂-Gruppe, eine CF₃-Gruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig vonein­ ander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte (C₁-C₈)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)- Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄-Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte (C₂-C₈)-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Nitro-, Azido-, Nitrilo-, COO(C₁-C₄- Alkyl)-Gruppen, und/oder Halogenatome substituierte, C₂-C₈-Alkinylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe,
oder eine der folgenden Gruppen, die gegebenenfalls zusätzlich 1-2 CO- Gruppen enthalten und/oder durch 1-2 Hydroxygruppen substituiert sind:
β-C₁-C₈-Alkylen-R²⁵,
β-C₂-C₈-Alkinyl-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-(CO)-R²⁹,
β-C₂-C₈-Alkenylen-(CO)-R²⁹,
β-C₁-C₈-Alkylen-O-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-S-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-SO₂-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CS-NH-R²⁵,
β-C₁-C₈-Alkylen-NH-CO-NH-R²⁵,
β-O-(CO)-NH₂,
β-O-(CO)-R²³,
wobei
β die Bindung zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes kennzeichnet, und
R²⁹ eine OH-, eine C₁-C₈-Alkyl-, eine NH₂- oder N(CH₃)₂-Gruppe bedeutet,
oder gemeinsam mit dem Rest R³ ein Carbonylsauerstoffatom bedeutet
oder zusammen mit R⁵ und R⁶ eine β=CH-NH-N=γ Gruppe bedeutet,
wobei
β die Bindung zum Kohlenstoffatom 3 des A-Ringes und
γ die Bindung zum Kohlenstoffatom 4 des A-Ringes darstellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder zusammen mit R⁶ und dem A-Ring Kohlenstoffatom 4 einen gege­ benenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen carbocyclischen C₃-C₆- Ring bedeutet,
oder zusammen mit R⁶ ein Carbonylsauerstoffatom
oder zusammen mit R⁷ eine Doppelbindung bedeutet,
R⁶ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte (C₂-C₈-Alkenyl)gruppe,
oder eine γ-(C₁-C₈-Alkyl)-S-R²⁵ Gruppe,
wobei
γ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 4 des A-Ringes be­ deutet,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch NO₂ substituierte Methylgruppe 817, 881, 749, 741, 748, 651, 655, 656 oder zusammen mit R⁸ oder R⁹ eine Doppelbindung bedeutet,
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder die Gruppe δ-NH-(CO)-R²³ bedeutet,
wobei
δ die Bindungsstelle zum Kohlenstoffatom 5 des A-Ringes be­ deutet,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine δ-CH₂-S-R²⁵-Gruppe oder die Reste
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹¹ ein Carbonylsauerstoffatom bedeutet,
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹² eine Doppelbindung bedeutet,
R¹² ein Wasserstoffatom,
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine β-ständige Ethylgruppe bedeutet,
mit der Maßgabe,
und daß nicht R² mit R⁴ eine Doppelbindung bedeuten darf, wenn R¹ mit R³ einen Pyrazolring, R³ mit R⁵ eine Doppelbindung oder R³ mit R⁷ einen Dreiring bedeutet
und alle optisch aktiven Formen, Racemate, Diastereomeren und Diaste­ reomerengemische.

3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie Zusätze und pharmazeutische verträgliche Träger.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Bindung bedeutet.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich R³ oder R⁴ Wasserstoff bedeuten.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich höchstens eine Doppelbindung im Grundgerüst enthalten ist.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich R³ die Gruppe NR²¹R²² und R⁴ Wasserstoff bedeutet.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich R³ eine Hydroxygruppe bedeutet.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich R¹ und R² Wasserstoff bedeuten.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich R¹ zusammen mit R³ einen fünfgliedrigen Ring
bedeutet, wobei
2,3 und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 1
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5β-cholestan-3β-yl)-ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholestan-3α-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester
2,2,-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3β-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5α-cholestan-3β-yl)-ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3β-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3β-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3β-yl)ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester
5α-Cholestan-3α-carbonsäure
5α-Cholestan-3β-carbonsäure
(E)-2-(5α-Cholestan-3α-yl)acrylsäureamid
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3β-yl)ester
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure(cholest-5-en-3α-yl)ester
2,2-Bis(acetoxymethyl)propionsäure-(5β-cholestan-3α-yl)ester
Cholest-4-en-3α-ol
2-(5α-Cholestan-3-yl)essigsäuredimethylamid
3-(5α-Cholestan-3α-yl)propionsäureamid
3α-Hydroxymethyl-5α-cholestan
3-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl)]-5α-cholestan
3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan
3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyrimidylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyrimidylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan
3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan
3β-[(2-Pyrimidylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
3β-[(2-Pyrimidylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyridylsulfonylmethyl)]-5α-cholestan
3α-[(2-Pyridylsulfinytmethyl)]-5α-cholestan
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure(cholest-4-en-3β-yl)ester
5α-Cholestan-3α-carbonsäureamid
3α-[(2-1 midazoylthio)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
3α-[(2-Imidazoylsulfinyl)methyl]-5α-cholestan
(5α-Cholestan-3α-yl)carbamat
2-(5α-Cholest-3-en-3-yl)essigsäureamid
3-(Benzoylamino)methyl-5α-cholest-2/3-en. N-(Cholest-5-en-3α-yl)-2,2,5- trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-amid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)methylthioessigsäureamid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)acetoxyacetamid
N-(Cholest-5-en-3α-yl)hydroxyacetamid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propionsäureamid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-amid
1-Methylimidazol-4-sulfonsäure-(5α-cholestan-3α-yl)amid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)acetoxyacetamid
N-(5α-Cholestan-3α-yl)hydroxyacetamid
3α-(N-Methyl-acetyl-amino)-cholest-5-en
3β(N-Methyl-acetyl-amino)cholest-5-en
3α-(N-Methyl-benzoyl-amino)cholest-5-en
3β-(N-Methyl-benzoyl-amino)cholest-5-en
3α-(N-Phenyl-acetyl-amino)-cholest-5-en
3β-(N-Phenyl-acetyl-amino)-cholest-5-en
3α-Acetylamino-cholest-5-en
3β-Acetylamino-cholest-5-en
3α-Benzoylamino-cholest-5-en
3β-Benzoylamino-cholest-5-en-3-Butyl-5α-cholestan-3α,β-ol
3-Ethylcholestan-3α,β-ol
3-Allylcholestan-3α,β-ol
3-(4'-Hydroxybutyl)cholestan-3α,β-ol
3-(5'-Hydroxypentyl)cholestan-3α,β-ol
3-(2'-Hydroxyethyl-1'-methyl)cholestan-3α,β-ol
3-(1'-Hydroxymethyl-vinyl)cholestan-3α,β-ol
3β-Azidomethyl-5α-cholestan-3α-of
3β-(Ethylthiomethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(Ethylsulfonylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyridylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyridylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-(Nitromethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-Ethinyl-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3β-ol
2'-(Pyridin-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
3β-Vinyl-5α-cholestan-3α-ol, nicht im Inhaltsverzeichnis?
3α-Vinyl-5α-cholestan-3β-ol, nicht im Inhaltsverzeichnis?
3-(Methylsulfinylmethyl)-5α-cholestan-3-ol
3-(Methylsulfonylmethyl)-5α-cholestan-3-ol
(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)acetonitril
3β-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[1-Hydroxy-2-(2-pyrimidylthio)ethyl]-5α-cholestan-3β-ol
3β-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol
3β-[2-Oxo-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-[2-Oxo-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol
3β-(2-Pyrimidylethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(2-Pyrimidylethinyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Methyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
β-[(4,6-Diamino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-(Nitromethyl)-5α-cholestan-3β-ol
3β-[(4-Amino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-Hydroxymethyl-5α-cholestan-3α-ol nicht im Inhaltsverzeichnis?
3β-[(1-Allyl-2-imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrimidyloxy)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-(1-Triazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(1-Imidazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-(1-Pyrazoylmethyl)-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrazinyloxy)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Dimethylamino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Pyrimidylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-Iodmethyl-5α-cholestan-3α-ol 7
3β-(Methylthiomethyl)-5α-cholestan-3β-ol
N-Phenyl-N'-(3α-hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methylthioharnstoff
N-(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methyl-N-ethylthioharnstoff
3α-Azidomethyl-5α-cholestan-3β-ol
(3β-Hydroxy-5α-cholestan-3α-yl)acetonitril
3β-[(Methansulfonylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Toluolsulfonylamino)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol
5-Methyl-3α-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5β-cholestan- 3β-ol
3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol
4β-(Hydroxymethyl)-5-methyl-5β-cholestan-3β-ol
4β-(Hydroxymethyl)-5-methyl-5β-cholestan-3-on
4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3α-ol
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3β-ol
4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3α-trifluormethyl-4-cholesten-3β-ol
4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-3β-trifluormethyl-4-cholesten-3α-ol
4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3α-ol
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3β-ol
4α-Allyl-3β-{3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5α-cholestan- 3α-ol
4α-Allyl-3α-{3-3[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}-5α-cholestan- 3β-ol
4-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-4-cholesten-3β-ol
6α-[(Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-3β,6β-diol
3β-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}stigmast-7-en-3α-ol
3α-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propinyl}stigmast-7-en-3β-ol
3β-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3α-ol
3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3β-ol
3β-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)stigmast-7-en-3α-ol
2'-(Benzothiazol-2-yl)cholest-4-eno(3,2-c]pyrazol
1'-(Dimethylsulfamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(Dimethylsulfamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(Acetoxyacetyf)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-Acetylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(Diethoxyphosphoryl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-Methylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-Methylcholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-[(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)methyl]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-[(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)methyl]cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(Isopropylcarbamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(Isopropylcarbamoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
Cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol-1'-ylessigsäure
Cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol-2'-ylessigsäure
1'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno-[3,2-c]pyrazol
1'-(Methoxycarbonylmethylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-[4-(3-Chlor-2-cyanophenyloxy)phenylsulfonyl]cholest-4-eno- [3,2-c]pyrazol
2'-[4-(3-Chlor-2-cyanophenyloxy)phenylsulfonyl]cholest-4-eno-[3,2-c]-pyr­ azol
2'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno-[3,2-c]pyrazol
1'-(Methylsulfonylmethylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(2,4-Dichlor-2-hydroxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(2,4-Dichlor-2-hydroxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(4-Nitrobenzoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(4-Carboxyphenylsulfonyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
1'-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
2'-(6-Chloropyridazin-2-yl)cholest-4-eno[3,2-c]pyrazol
4-(5α-Cholestan-3-yliden)-2-phenyl-2-oxazolin-5-on
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
(Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid,
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
(Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäure-ethylester
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäuredimethylamid
5α-Cholestan-4-on
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2- yl)thio-methyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
4α-Allyl-5α-cholestan-4β-ol
(4S)-Spiro[5α-cholestan-4,2'-oxiran]
4α-[(2-Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-4β-ol
3-Aza-4a-homocholest-4a-en-3-on
3-Aza-4a-homocholest-4a-eno[4,3-e]tetrazol
4a-Homocholest-4a-en-3-on
4a-Homocholest-4a-en-4-on
3-(2-Pyrimidin-2-ylthiomethyl)-4a-homocholest-4a-en-3-ol
2-(Hydroxymethylen)cholest-4-en-3-on
2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
{2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat
2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3-on
2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol
2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3-on
2α-(Benzyloxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3α-ol
[2α-(Benzoylamino)methyl-5α-cholestan-3α-yl]carbamat
[2α-(Benzyfoxycarbonylamino)methyl-5α-cholestan-3α-yl]carbamat
cis-2'-Oxo-3',4',5',6'-tetrahydro-1',3'-oxazino[5',6':2,3]-2α,3α,5α- cholestan
N-(3α,5-Cyclocholestan-6α-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propion-säureamid
N-(3α,5-Cyclocholestan-6β-yl)-2,2-bis(hydroxymethyl)propion-säureamid
N-(3α,5-Cyclocholestan-6α-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure­ amid
N-(3α,5-Cyclocholestan-6β-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-carbon-säu­ reamid
6α-[(Pyrimidin-2-yl)thiomethyl]-5α-cholestan-3β,6β-diol
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2- yl)thio-methyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
2,2,5-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2- yl)thiomethyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3-on
5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3β-ol
5-(Nitromethyl)-5β-cholestan-3α-ol
2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-(7-oxo-5α-cholest-5-en-3- yl)ester
5α-Cholestano[3,4-c]pyrazol
Spiro[5α-cholestan-3α,5'-oxazolidin]-2'-thion
{3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat
Spiro[5α-cholestan-3α,2'-azetidin]-4'-on
Spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin]
3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-spiro[cholest-5-en-4,1¹-cyclopentan]-3β-ol
N-(Diethylphosphoryl)spiro[5α-cholestan-3β,2'-aziridin]
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-(5α-cholestan-3α-yl)ester
3β-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(2-Imidazoylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
(E/Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäure-ethylester
3α-[2-Hydroxy-3-(2-pyrimidylthio)propyl]-5α-cholestan-3β-ol
2'-[(4-Methylcarbonylamino)benzolsulfonyl)]cholest-4-eno-[3,2-c]pyrazol
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)hippursäureamid
5α-Cholestan-3α-carbonsäureamid
(Z)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
(E)-2-(5α-Cholestan-3-yliden)essigsäureamid
3α-[(2-Imidazoylsulfonyl)methyl]-5α-cholestan
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propen-2-yl)-5α-cholestan-3β-ol
(5α-Cholestan-3α-yl)carbamat
3β-[(4-Methyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
3β-[(4-Amino-2-pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-ol
2,2,5-Bis(hydroxymethyl)propionsäure-[6β-hydroxy-6α-[(pyrimidin-2- yl}thiome-thyl]-5α-cholestan-3α-yl]ester
3-Aza-4a-homocholest-4a-en-3-on
{2α-[(2-Pyrimidylthio)methyl]-5α-cholestan-3α-yl}carbamat
2-(5α-Cholest-3-en-3-yl)essigsäureamid
3α-(3-Hydroxy-1-propen-2-yl)-spiro[cholest-5-en-4,1¹-cyclopentan]-3β-ol
4α-Allyl-3β-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3α-ol
4α-Allyl-3α-(3-hydroxy-1-propinyl)-5α-cholestan-3β-ol
N-(3α-Hydroxy-5α-cholestan-3β-yl)methyl-N-ethylthioharnstoff
3α-(3-Hydroxy-1-propinyl)stigmast-7-en-3β-ol
cis-2'-Oxo-3',4',5',6'-tetrahydro-1',3'-oxazino[5',6':2,3]-2α,3α,5α- cholestan
3β-Acetamido-3α-(2-pyrimidylthio)methyl-5α-cholestan 969.

12. Methode zur Senkung des Lp(a)-Plasmaspiegels, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2 gegeben werden.

13. Verwendung von Steroiden mit nicht aromatischem A-Ring zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Krankheiten, deren Ursache ein zu hoher Lp(a)-Spiegel ist.

14. Verwendung von Steroiden mit nicht aromatischem A-Ring zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen.

15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Lp(a)-Biosynthese.

16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Senkung des Lp(a)- Plasmaspiegels.

17. Verwendung gemäß Anspruch 15 und 16 zur Therapie von Krankheiten, deren Ursache ein zu hoher Lp(a)-Spiegel ist.

18. Verwendung gemäß Anspruch 15 und 16 zur Therapie von arterio­ sklerotischen Gefäßerkrankungen.