CZ302125B6 - Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents

Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ302125B6
CZ302125B6 CZ20030615A CZ2003615A CZ302125B6 CZ 302125 B6 CZ302125 B6 CZ 302125B6 CZ 20030615 A CZ20030615 A CZ 20030615A CZ 2003615 A CZ2003615 A CZ 2003615A CZ 302125 B6 CZ302125 B6 CZ 302125B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrochloride salt
hydrochloride
ethoxy
pyridyl
benzyl
Prior art date
Application number
CZ20030615A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003615A3 (cs
Inventor
Simon Craig@Andrew
Millan@Michael
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ2003615A3 publication Critical patent/CZ2003615A3/cs
Publication of CZ302125B6 publication Critical patent/CZ302125B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Hydrochloridová sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vykazující alespon jednu z charakteristik zahrnujících i) infracervené spektrum; ii) Ramanovo spektrum; iii) difrakcní práškový rentgenogram a iv) .sup.13.n.C-NMR spektrum v tuhém stavu uvedených v nárocích. Zpusob prípravy této soli, pri nemž se 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sul, výhodne v dispergovaném nebo rozpušteném stavu ve vhodném rozpouštedle, nechá reagovat se zdrojem chloridových iontu; následne se izoluje hydrochloridová sul. Farmaceutická kompozice s obsahem výše uvedené hydrochloridové soli. Použití hydrochloridové soli pro prípravu léciva pro lécení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavu spojených s diabetes mellitus a nekterých komplikací diabetes mellitus.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká hydrochloridové soli 5-[4-[2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsobu její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem.
Dosavadní stav techniky
V Evropské patentové přihlášce, publikaci EP 0 306 228 jsou popsané některé thiazolidindionové deriváty u kterých byly zjištěné hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Sloučeninou podle i s příkladu 30 uvedené EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N~methyl-N-(2-pyndyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále označovaný jako „sloučenina I“).
V mezinárodní patentové přihlášce, publikaci WO 94/05659 jsou popsané některé soli sloučenin uvedených v EP 0 306 228, zejména soli s kyselinou maleinovou.
Autoři vynálezu zjistili, že sloučenina I tvoří novou hydrochloridovou sůl (dále rovněž označovanou jako „hydrochlorid“), která je zvláště stabilní a proto je vhodná pro přípravu suroviny a zpracování. Uvedený hydrochlorid má vysokou teplotu tání, má zvláště dobrou rozpustnost ve vodě a vykazuje dobré vlastnosti objemového toku.Uvedený hydrochlorid je proto překvapivě vhodný pro průmyslové farmaceutické zpracování a zejména mletí ve velkých objemech.
Uvedenou novou formuje možné připravit účinným, ekonomickým a reprodukovatelným způsobem vhodným zejména pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Uvedený nový hydrochlorid má prospěšné farmaceutické vlastnosti, zejména je vhodný pro léčbu a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací uvedené choroby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je hydrochloridová sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4~dionu vykazující alespoň jednu z následujících charakteristik;
i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1543, 1511, 1413,
1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737,
710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm'1;
ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými při 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm1;
iii) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
úhel relativní
2-Theta ° intenzita (%)
5,5 15, 4
6,7 14,1
-1 CZ 302125 B6
3,7 3,3
11,1 39,4
12,0 9,2
12,7 20,3
13,5 40,8
14,7 40,8
15,1 14,5
15,5 38,1
16,3 30,2
16,8 18,5
17,4 27,1
17,7 34,6
18,2 26,7
18,5 26
18,8 38,8
19,8 31
20,3 11,7
21,2 16,7
21,7 26, 4
21, 9 26
22, 5 14,7
23,2 26,2
23,6 90,8
24,2 100
25,1 49,6
25,5 68,5
25, 9 29,3
26,4 16,8
27,3 25,6
27,8 15,4
28,1 28,8
- 2 CZ 302125 B6
28, 8 21,6
29,3 44,1
29, 9 20,9
30,5 17,8
30, 9 16,8
31,8 24
32, 9 18,7
33, 1 22
34,3 22,7
iv) l3C-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a 177,9 ppm.
Výhodná provedení této soli zahrnují:
hydrochloridovou sůl podle hlavního provedení vykazující dvě nebo více z následujících charakteristik:
io i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902,817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm';
ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými při 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900,
840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm1;
i i i) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
-3CZ 302125 B6
úhel 2- relativní
Theta c intenzita (%)
5,5 15,4
6,7 14,1
8,7 3,3
n,i 39,4
12,0 9,2
12,7 20, 3
13,5 40,8
14,7 40,8
15, 1 14,5
15,5 38,1
16, 3 30,2
16, 8 18,5
17,4 27,1
17,7 34,6
18,2 26, 7
18,5 26
18,8 38,8
19,8 31
20,3 n,7
21, 2 16,7
21, 7 26,4
21, 9 26
22, 5 14,7
23,2 26,2
23,6 90, 8
24,2 100
25, 1 49, 6
-4CZ 302125 B6
25, 5 68,5
25,9 29,3
26,4 16,8
27,3 25, 6
27, 8 15,4
28,1 28,8
28,8 21, 6
29, 3 44,1
29, 9 20,9
30,5 17,8
30, 9 16,8
31, 8 24
32,9 18,7
33, 1 22
34,3 22,7
iv) nC-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39,0, 52,5, 54,9, 64,1,67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a 177,9 ppm, a
v) teplotu tání v rozmezí od 160 do 168 °C;
hydrochloridovou sůl podle některého z výše uvedených provedení v čisté formě, s výhodou v tuhé lékové formě, například ve farmaceuticky přijatelné formě umožňující zpracování mletím nebo v rozemleté formě, zvláště pak ve farmaceuticky přijatelné formě a vykazující Hausnerův poměr nižší nebo rovněž 1,5,
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy hydrochloridové soli, při němž se 5-[4-[2-{Nmethyl-N—(2-pyridyl)am i no)ethoxy] benzy l]th iazo lidin—2,4—d ion nebo jeho sůl, výhodně v dispergovaném nebo rozpuštěném stavu ve vhodném rozpouštědle, nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; následně se izoluje hydrochloridová sůl.
Předmětem vynálezu je i farmaceutická kompozice, která obsahuje hydrochloridovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále je předmětem vynálezu hydrochloridová sůl k použití jako účinná léčivá substance a použití výše uvedené hydrochloridové soli pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus.
Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu infračervené spektrum hydrochloridu v podstatě 25 odpovídá spektru znázorněnému na obr. 1.
Podle dalšího aspektu vynálezu Ramanovo spektrum hydrochloridu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr. 2.
-5CZ 302125 B6
Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu práškový difrakční rentgenogram (XRPD) hydrochloridu v podstatě odpovídá rentgenogramu znázorněnému na obr. 3.
Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu nC NMR spektrum v tuhém stavu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr. 4.
Uvedený hydrochlorid má teplotu tání v rozmezí od 160 do 168 °C, jako 163 až 167 °C, například 167°C.
io Vynález zahrnuje hydrochlorid izolovaný v čisté formě nebo hydrochlorid smíšený s dalšími materiály. Podle jednoho aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v izolované formě. Podle dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v přečištěné formě.
Podle ještě dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v krystalické formě.
Vynález rovněž poskytuje uvedený hydrochlorid v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je tuhá léková forma, zejména přizpůsobená pro orální podání.
Kromě toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě suroviny, kde uvedenou formuje zejména možné zpracovat mletím. Vynález proto také poskytuje hydrochlorid v rozemleté formě.
Kromě toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě suroviny, kde uvedená forma má dobré vlastnosti toku, zejména má dobré vlastnosti objemového toku.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy hydrochloridu charakterizovaný tím, že 5-[4-[2-(N methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolÍdin-2,4-dion (sloučenina I) nebo jeho sůl,
3o výhodně dispergovaný nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; pak se izoluje hydrochlorid.
Vhodně se v reakci použije sloučenina I, zejména v protonizované formě.
Vhodně se v reakci použije sůl sloučeniny I.
Sloučenina 1 je výhodně v protonizované formě.
Vhodným rozpouštědlem je alkanol, například propan-2-ol nebo uhlovodík jako toluen, keton jako aceton, ester jako ethylacetát, ether jako tetrahydrofuran, nitril jako acetonitril, halogenovaný uhlovodík jako dichlormethan, organická kyselina jako kyselina octová, nebo voda, nebo jejich směsi.
Vhodným zdrojem chloridových iontů je roztok chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle, obvykle v rozpouštědle použitím pro reakci jako je například propan-2-ol. Alternativně může být zdrojem chloridových iontů vodný roztok chlorovodíku jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková.
Alternativní zdroj chloridových iontů pro přípravu soli sloučeniny I poskytuje sůl kyseliny chlo50 rovodíkové s bází jako je například chlorid amonný nebo sůl kyseliny chlorovodíkové s aminem, například s ethylaminem nebo s diethylaminem.
Koncentrace sloučeniny 1 je výhodně v rozmezí od 3 do 25 % hmotn ./obj., výhodněji v rozmezí od 5 do 20 %. Koncentrace roztoků kyseliny chlorovodíkové je výhodně v rozmezí od 3 do 50 % hmotn./obj.
-6CZ 302125 B6
Reakce se obvykle provede při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě ačkoliv je možné použít jakoukoliv teplotu která umožňuje přípravu požadovaného produktu. Výhodná teplota je v rozmezí od 20 do 120 °C jako je teplota 40 až 90 °C, například 70 °C.
Izolace požadované sloučeniny obvykle zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, vhodně z rozpouštědla použitého pro reakci, obvykle za chlazení na teplotu v rozmezí od 0 do 40 °C, například za chlazení na 20 °C. Hydrochlorid je například možné vykrystalizovat z alkoholu jako je propan-2-ol, nitrilu jako je acetonítril nebo z etheru jako je tetrahydrofuran.
io
Podle jednoho výhodného provedení izolace se nejprve provede první krystalizace při zvýšené teplotě jako je teplota 50 až 90 °C, výhodně teplota 65 až 75 °C, a pak se k dokončení krystalizace směs ochladí na druhou teplotu, kteráje vhodně v rozmezí 0 až 40 °C.
Krystalizaci je možné rovněž iniciovat naočkováním krystaly hydrochloridu ale tento stupeň není nezbytný.
Sloučenina I se připraví způsoby známými v oboru jakojsou způsoby popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Popisy vynálezů EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou včleněné do tohoto textu odkazem.
Výraz „Tonse,“ použitý v tomto popisu se obecně stanoví diferenční scanning kalorimetrií (DSC) a má význam obecně známý v tomto oboru vysvětlený například v práci „Pharmaceutical Thermai Analysis, Techniques and Applications“ Ford a Timmins, 1989 jako „teplota odpovídající průse25 číku linie před přechodovým stavem s extrapolovaným náběžným okrajem přechodu“.
Pokud je v tomto popisu vzhledem k vlastnostem určité sloučeniny použitý výraz „dobré vlastnosti toku“, tento výraz je možné vhodně charakterizovat tak, že uvedená sloučenina má Hausnerův poměr menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.
„Hausnerův poměr“ znamená výraz v oboru akceptovaný. Výraz „profylaxe stavů spojených s diabetes mellitus“ použitý v tomto popisu zahrnuje léčení stavů jakými jsou resistence na insulin, zhoršená tolerance vůči glukose, hyperinsulinémie a gestační diabetes.
Výraz diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.
Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykémii a resistenci na insulin a obesitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertensi, kardiovaskulární onemocnění zejména aterosklerózu, některé poruchy přijímání potravy zejména regulaci chutě kjídlu a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami vedoucími k nedostatečnému příjmu potravy jako je anorexia nervosa a poruchami spojenými s nadměrným příjmem potravy jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy související s diabetem zahrnují syndrom polycystických ovárií a steroidy indukovanou rezistenci na insulin.
Komplikace stavů spojených s diabetes mellitus zahrnují onemocnění ledvin, zejména onemocnění ledvin spojených s vývojem diabetů typu 2 zahrnující diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzivní nefrosklerózu a konečné stádium ledvinové choroby.
Jak je popsané výše sloučenina podle vynálezu má prospěšné terapeutické vlastnosti. Podle toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid k použití jako účinné terapeutické substance.
Specifičtěji vynález poskytuje uvedený hydrochlorid k použití při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací spojených s diabetes mellitus.
-7CZ 302125 Β6
Uvedený hydrochlorid je možné podávat per se nebo výhodně, ve formě farmaceutické kompozice rovněž obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Léčivý přípravek obsahující hydrochlorid je obecně obdobný jaký je popsaný pro sloučeninu (1) ve výše uvedených publikacích.
Podle výše uvedeného popisu, vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující hydrochlorid a farmaceutický přijatelný nosič.
Uvedený hydrochlorid se obvykle podává v jednodávkové lékové formě.
Účinnou sloučeninu je možné podávat každým vhodným způsobem, ale obvykle se podává orálně nebo parenterálně. V uvedených použitích se sloučenina podle vynálezu obvykle použije ve formě farmaceutické kompozice ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem a/nebo přísadou, přičemž přesné složení kompozice přirozeně závisí na způsobu podání.
Uvedené kompozice se připraví míšením ajsou příslušně upravené pro orální, parenterální nebo topické podání, a mohou být pro tato podání zpracované do formy tablet, tobolek, tekutých přípravků pro orální podání, prášků, granulí, pilulek, pastilek, prášků určených k rekonstituci, roztoků nebo suspenzí pro injekci a infúzi, čípků a transdermálních systémů. Výhodné jsou kompozice určené pro orální podání, zejména kompozice zpracované tvarováním pro orální podání, které jsou pro všeobecné použití nej výhodnější.
Tablety a tobolky pro orální podání jsou obvykle v jednodávkové formě a obvykle obsahují běžně užívané přísady jako jsou pojivá, plniva, ředidla, tabletovací přísady, prostředky podporující rozpadavost, barviva, aromatizující přísady a smáčecí přísady. Tablety je možné potahovat způsoby obecně v oboru známými.
Vhodná plniva zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobné prostředky. Vhodné prostředky podporující rozpadavost zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako je sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodné kluzné prostředky zahrnují například magnesium-stearát. Vhodné farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky zahrnují laurysulfát sodný.
Tuhé kompozice pro orální podání je možné připravit obvyklými způsoby zahrnujícími míšení, plnění, tabletování nebo podobně. V kompozicích ve kterých se užije velký podíl plniv je možné použít opakovaných míšení k docílení dokonalé distribuce účinné látky v těchto kompozicích. Uvedené způsoby zpracování jsou samozřejmě v oboru obecně známé.
Tekuté přípravky pro orální podání mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo mohou být ve formě suchých produktů určených k rekonstituci pomocí vody nebo jiného vhodného vehikula před použitím. Uvedené tekuté přípravky mohou obsahovat běžně používaná aditiva jako jsou suspendační prostředky jako je například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační prostředky jako je například lecitin, sorbitan-monooleát nebo arabská guma; nevodná vehikula (mezi která patří poživatelné oleje) jako je například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu, nebo ethylalkoholu; konzervační prostředky jako je například methy 1nebo propyl-p~hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a je-lí to žádoucí aromatizující přísady nebo barviva.
Pro parenterální podání se připraví jednodávkové lékové formy obsahující sloučeninu podle vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina podle vynálezu může být v závislosti na použitém vehikulu ve vehikulu buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Roztoky pro parenterální podání se obvykle připraví rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizaci filtrací před rozplněním roztoku do vhodných lahviček nebo ampulí ajejich uzavřením. Výhodně se ve vehikulu rovněž rozpustí adjuvantní přísady jako lokální anestetika, konzervační přísady a tlumicí přísady. Ke
-8CZ 302125 B6 zvýšení stabilita je možné kompozici po rozplnění do lahviček vymrazit a vodu odstranit ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že účinná slouče5 ni na se místo rozpouštění ve vehikulu suspenduje a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním do sterilního vehikula. Výhodně kompozice obsahuje povrchově aktivní nebo smáčecí prostředek aby se usnadnila homogenní distribuce účinné sloučeniny.
Jakje obvykle, kompozice je obvykle opatřená písemnými nebo tištěnými instrukcemi týkající se io jejího použití v léčbě pro kterou je určená.
Výraz „farmaceuticky přijatelný“ použitý v tomto popisu zahrnuje sloučeniny, kompozice a přísady určená jak pro humánní, tak pro veterinární použití. Například výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus, u savce jako je člověk nebo jiný savec, který zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrochloridu člověku nebo jinému savci kterého je potřebné léčit.
Kompozice podle vynálezu se připraví obvykle používanými způsoby jako jsou způsoby popsané ve standardní literatuře jako je například British Pharmacopoeia, U.S, Pharmacopoeia, Remington s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complet Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) a Harry s Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Účinnou složku je možné výhodně podávat ve formě farmaceutické kompozice popsané výše, a uvedené kompozice tak tvoří zvláštní aspekt vynálezu.
Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje použití hydrochloridu pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých kom30 plikací diabetes mellitus.
Při léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus je možné uvedený hydrochlorid podávat v takových množstvích aby poskytl vhodné dávky sloučeniny I jakými jsou dávky popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659.
Výše uvedené způsoby léčení s použitím sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné nežádoucí toxikologické účinky.
Vynález je dále znázorněný níže uvedenými příklady, které však vynález žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[4-[2-(N-methy l-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]th iazo lidin-2,4-dion-hydroch lorid
Směs 5-[4-[2-(N-methyí-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyJbenzy l]thiazolidin-- 2,4-dionu (9,0 g) a propan-2-olu (180 ml) se míchá a zahřeje se na 75 °C. Pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (7,5 mol, 5-6 mol/1) a směs se míchá 1 hodinu při 75 °C a pak se ochladí na 21 °C. Získaný produkt se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (25 ml) a suší se 16 hodin ve vakuu nad oxidem fosforečným a ve formě bílé krystalické tuhé hmoty se tak získá titulní slou55 cenina (9,8 g).
-9CZ 302125 B6
Obsah chloru v iontové formě: 8,7 % hmotn./hmotn.
Obsah vody (Karl-Fischer): 0,3 % hmotn./hmotn.
'H-NMR (d6-DMSO): odpovídá spektru 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyrÍdyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu obsahujícího 2,1 % hmotn./hmotn. propan-2-olu.
io Příklad 2
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]thiazolidin-2,4-dion-hydroch lorid
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzy l]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a i ? propan-2-olu (120 ml) se zahřeje na 50 °C a pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (5,0 ml, 5-6 mol/l). Pak se reakční teplota zvýší na 70 °C a reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny během kterých začne krystalizace. Po ochlazení na 21 °C se produkt oddělí filtrací, promyje se propan-2-olem (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4~[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu (6,31 g).
Příklad 3
5-[4-[2-{N~methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid
Směs 5-[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolÍdin-2,4—dionu (6,0 g) a acetonitrilu (120 ml) se míchá a zahřeje se 50 °C a pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2olu (5,0 ml, 5-6 mol/l). Pak se reakční teplota zvýší na 70 °C a reakční směs se míchá při této teplotě 60 minut během kterých začne krystalizace. Po ochlazení na 21 °C se produkt oddělí filtrací, promyje se acetonitrilem (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid (5,7 g).
Příklad 4
5-[4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid
Směs 5-[4-[2-(N-methy l-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy Ijthiazolidin—2,4—di onu (6,0 g) a tetrahydrofuranu (120 ml) se míchá a zahřeje se 65 °C. Pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (5,0 ml, 5-6 moi/1) a reakční směs se míchá při 65 °C 2 hodiny a pak se ochladí na 21 °C. Produkt se oddělí filtrací, promyje se tetrahydrofu raném (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4-[2-(N45 methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydroch lorid (6,25 g).
Příklad 5 o 5-[4-[2-(N-m ethy l-N-(2-py r idy 1 )am i n o)eth oxy] benzy 1 ]th i azo lidi n-2,4-d ion-hy d roc h I o ri d
K míchanému roztoku 5-[4—[2-CN-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazoridin-2,4d i onu (3,0 g) v propan-2-olu (90 ml) se při teplotě zpětného toku přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,85 ml). Roztok se pak ponechá 15 minut při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na 0 °C, přičemž se počne srážet olej. Pak se směs ohřeje na 55 °C a získá se tak čirý
- 10 CZ 302125 B6 roztok který se ochladí na 50 °C k iniciaci krystalizace. Směs se pak dále ochladí na 21 °C tuhý podíl se odfiltruje a ve formě bílého krystalického tuhého produktu se tak získá 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-’2,4-dion-hydrochlorid (2,61 g).
s Charakteristické hodnoty získané pro produkt připravený v příkladu I.
Infračervené absorpční spektrum bylo zaznamenané s použitím disperze produktu v minerálním oleji na spektrometru Nicolet 710 FT-1R při rozlišení 2 cm'1 (obr.l). Digitalizace dat byla provedená v intervalech 1 cm1. Absorpční pásy byly zjištěné při: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, io 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028,996,973,925,902,
817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, 505 cm1.
Infračervené spektrum produktu v tuhém stavu bylo zaznamenané na spektrometru Perkin-Elmer
Spectrum One FT-IR opatřeném univerzálním příslušenstvím ATR. Absorpční pásy byly zjištěné i? při: 2748, 1742, 1687, 1639, 1603, 1543, 1510, 1461, 1413, 1328, 1301, 1250, 1231, 1205, 1179,
1156, 1056, 1028, 996, 973, 925, 901, 817, 762, 738, 709, 661 cm'1.
Romanovo spektrum produktu (obr. 2) bylo zaznamenané ve skleněné lahvičce s použitím spektrometru Perkin-Elmer 2000R FT-Raman s rozlišením 4 cm'1 a excitaci laserem Nd:YAG (1064) o výstupním výkonu 400 mW. Pásy byly zjištěné pri: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544,
1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900,
840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469,430, 397, 340, 300 cm'1.
Charakteristický práškový difrakční rentgenogram produktu (obr. 3) byl zaznamenaný s použitím 25 následujících akvizičních parametrů: anodová trubice: Cu, generátorové napětí: 40 kV, generátorový proud: 40 mA, počáteční úhel: 2,0 °20, velikost stupně: 0,2 θ2θ. trvání stupně: 2.5 sekundy.
Charakteristické úhly XRPD a relativní intenzity jsou uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
úhel 2-Theta ° relativní intenzita (%)
5,5 15,4
6,7 14,1
9,7 3,3
11,1 39, 4
12,0 9,2
12,7 20, 3
13,5 40,8
14,7 40, 8
15, 1 14,5
15,5 38,1
16,3 30,2
- II CZ 302125 B6
Tabulka 1 - pokračování
úhel 2-Theta ° relativní intenzita {%)
16, 8 18,5
17,4 27,1
17,7 34,6
18,2 26,7
18,5 26
18,8 38,8
19,8 31
20,3 llř7
21,2 16,7
21,7 26, 4
21,9 26
22,5 14,7
23,2 26,2
23,6 90,8
24,2 100
25,1 49,6
25,5 68,5
25,9 29, 3
26,4 16, 8
27,3 25,6
27,8 15,4
28,1 28,8
28,8 21,6
29, 3 44,1
29,9 20,9
30,5 17,8
30,9 16, 8
31,8 24
- 12 CZ 302125 B6
Tabulka 1 - pokračování
úhel 2-Theta relativní intenzita (%)
32,9 18,7
33,1 22
34,3 22,7
NMR spektrum produktu (obr. 4) v tuhém stavu bylo změřené na zařízení Bruker AMX36 pracujícím při 90,55 MHz. Tuhý produkt byl vpraven do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného víčkem KEL-F při rotaci rotoru asi 10 kHz. I3C MAS spektrum bylo získané příčnou polarizací prostřednictvím Hartmann-Hahn protonů (CP kontaktní čas 3 ms, repetiční čas 15 s) s dekaplingem protonů během akvizice dvoupulzní fázově modulovanou (TPPM) kompozitní io sekvencí. Chemické posuny byly externě vztažené na karboxylátový signál glycinu při 176,4 ppm vzhledem k TMS a byly zjištěné následující hodnoty: 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4,
131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, 177,9 ppm.
Stabilita hydrochloridu v tuhém stavu zjištěná na hydrochloridu připraveném podle příkladu 1
Stabilita léčiva v tuhém stavu byla zjištěná skladováním asi 1,0 g produktu ve skleněné lahví za podmínek a) 40 °C/75% relativní vlhkosti (RH), vystavení venkovnímu prostředí, doba 1 měsíce a b) 50 °C, uzavřená láhev a doba 1 měsíce. V obou případech byl skladovaný produkt analyzovaný metodou HPLC na obsah účinné složky a na obsah rozkladných produktů.
a) 40 °C/75% RH: nebyly zjištěné žádné rozkladné produkty (při stanovení metodou HPLC byl zjištěný 100% obsah vzhledem k původnímu).
b) 50 °C: nebyly zjištěné žádné rozkladné produkty (při stanovení metodou HPLC byl zjištěný
101 % obsah vzhledem k původnímu).
Rozpustnost hydrochloridu
Rozpustnost produktu byla zjišťovaná přídavky vody v množstvích od 1 do 1000 ml k asi 100 mg léčiva až do rozpuštění získaného produktu. Vizuálně zjištěná rozpustnost byla potvrzena HPLC stanovením nasyceného roztoku.
Rozpustnost: 25 mg/ml.
Teplota tání hydrochloridu
Teplota tání hydrochloridu byla stanovená způsobem popsaným v U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> „Melting range of temperature, Proceduře f‘Class la“ s použitím bodotávku Buchi 545.
Teplota tání; 167 °C.
Stanovení Tonset hydrochloridu
Hodnota Tonse, léčiva byla stanovená diferenční scanning kalorimetrií s použitím přístroje PerkinElmer DSC.
- 13CZ 302125 B6
Produkt podle příkladu 1: Tonse, (10 °C/mínuta, otevřená nádobka): 165 °C. Produkt podle příkladu 2: Tonset (10 °C/minuta, otevřená nádobka): 163 °C.

Claims (10)

1. Hydrochloridová sůl 5-[4—[
2-(N-methyl-N-(2—pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu vykazující alespoň jednu z následujících charakteristik:
i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm’1;
ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými pri 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm’1;
iii) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
úhel 2-Theta 0 Telativní intenzita (%) 5,5 15,4 6,7 14,1 8,7 3,3 11,1 39,4 12,0 9,2 12,7 20,3 13,5 40,8 14,7 40,8 15,1 14,5 15,5 38,1 16,3 30,2
- 14CZ 302125 B6
16,8 18,5 π,4 27,1 17,7 34,6 18,2 26,7 18,5 26 18,8 38,8 19,8 31 20,3 11,7 21,2 16,7 21,7 26,4 21,9 26 22,5 14,7 23,2 26,2 23,6 90,8 24,2 100 25,1 49,6 25,5 68,5 25,9 29,3 26,4 16,8 27,3 25,6 27,8 15,4 28,1 28,8 28,8 21,6 29,3 44,1 29,9 20,9 30,5 17,8 30,9 16,8 31,8 24 32,9 18,7 33,1 22 34,3 22,7
- 15 CZ 302125 B6 iv) l?C· NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39,0, 52,5, 54,9, 64,1,67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a
177,9 ppm.
5 2. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 vykazující dvě nebo více z následujících charakteristik:
i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm’1;
io ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými při 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm’1;
15 iii) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
úhel 2-Theta 0 relativní intenzita (%) 5,5 15,4 6,7 14,1 8,7 3,3 11,1 39,4 12,0 9,2 12,7 20,3 13,5 40,8 14,7 40,8 15,1 14,5
- 16CZ 302125 B6
15,5 38,1 16,3 30,2 ! 16,8 18,5 17,4 27,1 17,7 34,6 18,2 26,7 18,5 26 18,8 38,8 19,8 31 20,3 11,7 21,2 16,7 21,7 26,4 21,9 26 22,5 14,7 23,2 26,2 23,6 90,8 24,2 100 25,1 49,6 25,5 68,5 25,9 29,3 26,4 16,8 27,3 25,6 27,8 15,4 28,1 28,8 28,8 21,6 29,3 44,1 29,9 20,9 30,5 17,8 i 30,9 16,8 31,8 24 32,9 18,7 33,1 22 34,3 22,7
- 17CZ 302125 B6 iv) 1 C-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39.0, 52,5, 54,9, 64,1,67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a 177,9 ppm, a
v) teplotu tání v rozmezí od 160 do 168 °C.
3. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 v čisté formě.
i»
4. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 v tuhé lékové formě.
5. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 ve farmaceuticky přijatelné formě umožňující zpracování mletím nebo v rozemleté formě.
(5
6. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 ve farmaceuticky přijatelné formě a vykazující
Hausnerův poměr nižší nebo rovný 1,5.
7. Způsob přípravy hydrochloridové soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že 5[4-[2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dion nebo jeho sůl,
20 výhodně v dispergovaném nebo rozpuštěném stavu ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; následně se izoluje hydrochloridová sůl.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochloridovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 k použití jako účinná léčivá substance.
10. Použití hydrochloridové soli podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes
30 mellitus.
CZ20030615A 2000-09-06 2001-09-05 Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ302125B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0021865.1A GB0021865D0 (en) 2000-09-06 2000-09-06 Novel pharmaceutical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003615A3 CZ2003615A3 (cs) 2003-11-12
CZ302125B6 true CZ302125B6 (cs) 2010-11-03

Family

ID=9898953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030615A CZ302125B6 (cs) 2000-09-06 2001-09-05 Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (35)

Country Link
US (3) US20040034066A1 (cs)
EP (1) EP1315723B1 (cs)
JP (1) JP2004508369A (cs)
KR (1) KR100770513B1 (cs)
CN (1) CN100558717C (cs)
AP (1) AP1715A (cs)
AT (1) ATE300538T1 (cs)
AU (2) AU8428401A (cs)
BG (1) BG107607A (cs)
BR (1) BR0113713A (cs)
CA (1) CA2421213A1 (cs)
CY (1) CY1105252T1 (cs)
CZ (1) CZ302125B6 (cs)
DE (1) DE60112310T2 (cs)
DK (1) DK1315723T3 (cs)
DZ (1) DZ3475A1 (cs)
EA (1) EA004296B1 (cs)
EC (1) ECSP034505A (cs)
ES (1) ES2244647T3 (cs)
GB (1) GB0021865D0 (cs)
HK (1) HK1057749A1 (cs)
HU (1) HUP0300938A3 (cs)
IL (2) IL154724A0 (cs)
MA (1) MA25908A1 (cs)
MX (1) MXPA03001956A (cs)
NO (1) NO324020B1 (cs)
NZ (1) NZ524548A (cs)
OA (1) OA12375A (cs)
PL (1) PL360578A1 (cs)
PT (1) PT1315723E (cs)
SI (1) SI1315723T1 (cs)
SK (1) SK2632003A3 (cs)
UA (1) UA74003C2 (cs)
WO (1) WO2002020519A1 (cs)
ZA (1) ZA200301809B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
JP5063714B2 (ja) * 2010-01-29 2012-10-31 シャープ株式会社 画像読取装置及び画像形成装置
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
RU2487132C1 (ru) * 2012-07-23 2013-07-10 Общество с ограниченной ответственностью "Метаген" Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
WO1998051305A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Warner-Lambert Company Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
CZ20023074A3 (cs) * 2000-03-14 2003-02-12 Smithkline Beecham Plc Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
ES2175230T3 (es) * 1997-07-17 2002-11-16 Interlemo Holding Sa Sistema conector.
CN1183130C (zh) * 1999-09-24 2005-01-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑烷类衍生物及其医药用途
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
WO1998051305A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Warner-Lambert Company Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
CZ20023074A3 (cs) * 2000-03-14 2003-02-12 Smithkline Beecham Plc Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Also Published As

Publication number Publication date
PL360578A1 (en) 2004-09-06
ZA200301809B (en) 2004-04-19
ATE300538T1 (de) 2005-08-15
KR100770513B1 (ko) 2007-10-25
DE60112310T2 (de) 2006-02-09
IL154724A0 (en) 2003-10-31
CZ2003615A3 (cs) 2003-11-12
IL154724A (en) 2009-07-20
CN1366520A (zh) 2002-08-28
ES2244647T3 (es) 2005-12-16
AP1715A (en) 2007-02-28
CY1105252T1 (el) 2010-03-03
AU8428401A (en) 2002-03-22
US20040034066A1 (en) 2004-02-19
EP1315723A1 (en) 2003-06-04
CN100558717C (zh) 2009-11-11
SK2632003A3 (en) 2003-12-02
NO20031020D0 (no) 2003-03-05
US20050282867A1 (en) 2005-12-22
US20070191435A1 (en) 2007-08-16
GB0021865D0 (en) 2000-10-18
WO2002020519A1 (en) 2002-03-14
NO20031020L (no) 2003-05-06
EP1315723B1 (en) 2005-07-27
ECSP034505A (es) 2003-06-25
MA25908A1 (fr) 2003-10-01
BR0113713A (pt) 2004-07-06
CA2421213A1 (en) 2002-03-14
HUP0300938A3 (en) 2005-04-28
EA004296B1 (ru) 2004-02-26
MXPA03001956A (es) 2003-06-24
OA12375A (en) 2004-03-19
AP2003002758A0 (en) 2003-06-30
NZ524548A (en) 2004-10-29
KR20030027118A (ko) 2003-04-03
NO324020B1 (no) 2007-07-30
HK1057749A1 (en) 2004-04-16
BG107607A (bg) 2003-12-31
DE60112310D1 (de) 2005-09-01
DK1315723T3 (da) 2005-10-24
AU2001284284B2 (en) 2005-08-04
PT1315723E (pt) 2005-11-30
UA74003C2 (en) 2005-10-17
JP2004508369A (ja) 2004-03-18
HUP0300938A2 (hu) 2003-11-28
EA200300345A1 (ru) 2003-08-28
DZ3475A1 (fr) 2002-03-14
SI1315723T1 (en) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13302002A3 (sk) V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino) etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
SK9182000A3 (en) A hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, process for its preparation, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US7291740B2 (en) 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione Mesylate salt
SK286618B6 (sk) Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
US20070191435A1 (en) Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
SK9102000A3 (en) Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
CZ300653B6 (cs) Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US20040048899A1 (en) Tartrate salts of thiazollidnedione derivative
EP1446404B1 (en) Rosiglitazone edisylates and their use as antidiabetics
EP1315721B1 (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
CZ300934B6 (cs) Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho výroby, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití
AU2001292034B2 (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
KR20030022356A (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
CZ2003313A3 (cs) Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné
EP1448559B1 (en) 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione benzenesulfonate; process for its preparation; polymorphs i, ii and iii thereof; and its use as pharmaceutical active ingredient
US20040029926A1 (en) Thiazolidinone nitrate salt
US20040087629A1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
WO2003050111A1 (en) Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative
WO2003050116A1 (en) A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus
WO2003050114A1 (en) Sulfate salt of a thiazolidinedione derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110905