KR20200112881A

KR20200112881A - 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20200112881A
Application number: KR1020207023312A
Authority: KR
Inventors: 란 황; 라몬 모한랄; 조지 케네스 로이드
Original assignee: 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드.
Priority date: 2018-01-24
Filing date: 2019-01-23
Publication date: 2020-10-05
Also published as: WO2019147615A1; EP3743074A1; RU2020126288A; JP7350015B2; CN112135614A; IL276148A; US20210046068A1; BR112020014960A2; AU2019212118A1; JP2021512149A; SG11202006985TA; US11786523B2; EP3743074A4; CA3089226A1

Abstract

본원에는 임상적으로 관련된 방식으로, 대상체에 플리나불린을 투여함으로써 화학 요법 또는 방사선 요법에 의해 야기된 혈소판감소증을 감소 또는 예방하는 방법이 개시된다. 또한, 혈소판 생성을 증가시키고, 혈소판 형성을 자극하고, 혈소판 수를 증가시키고, 혈소판 생존을 자극하기 위한 플리나불린의 투여가 개시된다.

Description

플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법

본 발명은 화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 플리나불린(plinabulin)을 사용하여 혈소판감소증을 감소 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.

혈전구라고도 언급되는 혈소판은 포유동물 혈액에 존재하고 혈전 형성 및 지혈을 매개하는 무핵 세포 단편이다. 게다가, 혈소판은 결합 조직의 복구 및 재생에서 유의한 역할을 하고 상처 치유를 용이하는 성장 인자를 방출한다. 혈소판은 약 5 내지 10 일의 평균 수명을 가지며, 인간에서 그들의 생리학적 혈액 수준은 정상적으로 150,000 내지 450,000/uL이다. 환자의 순환 혈소판 수준이 생리학적 범위 미만으로 고갈될 때, 이 상태는 혈소판감소증으로 알려져 있다.

혈소판감소증은 전형적으로 지혈 플러그의 결함 형성 및 출혈과 연관되어 있으며, 여기서 출혈의 위험은 혈소판 수에 반비례한다. 암 환자의 경우, 중증 혈소판감소증은 종종 화학요법 레지멘의 변형을 필요하게 만들어, 항암 치료 계획의 궁극적인 성공을 위태롭게 한다. 따라서, 혈소판감소증을 치료하는 데 효과적인 약물 개발이 필요하다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판감소증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈소판 생성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈소판 생성을 자극하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법 또는 방사선 요법을 받는 대상체에서 혈소판 수를 정상 수준으로 유지하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈소판감소증의 발병률을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법 치료를 받는 환자에서 혈소판 수를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법 치료를 받는 대상체에서 혈소판감소증을 예방하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 젬시타빈(gemcitabine) 투여된 대상체에서 혈소판 수를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 유방암, 난소암, 비소세포 폐암, 췌장암, 또는 방광암을 갖는 환자를 식별하는 단계; 및 플리나불린을 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 젬시타빈 유도된 혈소판감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 플리나불린을 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 생존을 자극하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 플리나불린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예는 젬시타빈, 및 약 1 mg 내지 약 100 mg의 플리나불린을 포함하는 무균 용기에 관한 것이며, 여기서 젬시타빈 및 플리나불린은 2개의 별도의 무균 용기에 제공된다.

도 1은 젬시타빈-유도된 혈액학적 효과에 대한 플리나불린 및 페그필그라스팀(pegfilgrastim)의 효과를 도시한다.
도 2는 6mg의 페그필그라스팀이 투여된 그룹 및 20 mg/m²의 플리나불린이 투여된 그룹에 대한 1 일에서 15 일까지 혈소판 수의 변화를 도시한다.
도 3은 주기 1-4에서 기준선으로부터 30% 초과의 혈소판 감소를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
도 4는 플리나불린 5, 10 또는 20 mg/m²로 치료된 그룹 및 페그필그라스팀으로 치료된 그룹에 대한 혈소판감소증의 각각의 등급에서 환자의 백분율을 도시한다.
도 5는 플리나불린 20 mg/m²로 치료된 그룹 및 페그필그라스팀으로 치료된 그룹에 대한 혈소판 감소증의 각각의 등급에서 환자의 백분율을 도시한다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판감소증의 발병률을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 혈소판감소증은 하나 이상의 화학요법제의 투여 또는 방사선 요법의 투여에 의해 유도된다.

일부 구현예에서, 혈소판감소증은 하나 이상의 화학요법제의 투여에 의해 유도된다.

일부 구현예에서, 혈소판감소증은 젬시타빈 또는 젬시타빈을 포함하는 화학요법 조성물의 투여에 의해 유도된다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 젬시타빈 투여된 대상체에서 혈소판 수를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

혈소판감소증은 미국 국립암학회(National Cancer Institute) 표준 용어 기준(NCI-CTC)에 따라 분류될 수 있다. 환자에 대한 정상 혈소판 수는 150x10³ 내지 400x10³/mL 범위이다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 혈소판 수가 <150x10³/mL일 때 진단된다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 4개 등급으로 분류된 바 있다: 등급 1:75,000 내지 149,000/mL, 등급 2:50,000 내지 74,000/mL, 등급 3: 25,000 내지 49,000/mL; 및 등급 4: <25,000/mL

일부 구현예에서, 혈소판감소증은 경증(혈소판 수 Z100 및 <150x10⁹/L), 중등증(혈소판 수 ≥ 50 및 <100x10⁹/L), 및 중증(혈소판 수 <50x10⁹/L)으로 분류되었다.

일부 구현예에서, 환자는 진행성 또는 전이성 유방암, 초기 유방암, 비소세포 폐암, 불응성 전이성 전립선암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 두경부암, 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 교모세포종, 골수성 백혈병, 골수종, 림프종, 또는 백혈병을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 신세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 호지킨 림프종 또는 편평세포 암종을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종 및 골수종을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 고형 종양 또는 혈액암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신암, 기저 및 편평 세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 안암(안구 흑색종 및 림프종), 담낭암, 위장관 유암종, 위장관 간질 종양(GIST), 임신성 영양막 질환, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두 암, 백혈병, 간암, 폐암, 폐 유암종, 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 촉각 세포 피부암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 갖는다.

일부 구현예는 혈소판감소증(예를 들어 중증 혈소판감소증 또는 등급 3 또는 4 혈소판감소증)의 발병 위험이 있는 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자를 식별하는 단계; 및 약제학적 유효량의 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 유방암으로 진행된 대상체에서 화학요법(예를 들어, 도세탁셀(docetaxel), 젬시타빈) 유도된 혈소판감소증을 치료하는 것에 관한 것이다.

일부 구현예는 혈소판감소증(예를 들어 중증 혈소판감소증 또는 등급 3 또는 4 혈소판감소증)의 발병 위험이 있는 비소세포 폐암을 갖는 환자를 식별하는 단계; 및 약제학적 유효량의 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암을 갖는 대상체에서 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, 젬시타빈, TAC, 또는 TC) 혈소판감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 혈소판감소증(예를 들어 중증 혈소판감소증 또는 등급 3 또는 4 혈소판감소증)의 발병 위험이 있는 호르몬 불응성 전이성 전립선암을 갖는 환자를 식별하는 단계; 및 약제학적 유효량의 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 불응성 전이성 전립선암을 갖는 대상체에서 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, 젬시타빈, TAC, 또는 TC) 유도된 혈소판감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 혈소판감소증은 등급 3 또는 4 혈소판감소증이다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 약물-유도된 혈소판감소증이다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 화학요법 또는 방사선 요법 유도된 혈소판감소증이다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 탁산(taxane)-유도된 혈소판감소증이다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 탁산 또는 탁산을 포함하는 화학요법 조성물에 의해 유도되지 않는다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 도세탁셀에 의해 유도되지 않는다.

일부 구현예는 플리나불린을 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 생존을 자극하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 약 20 mg/m²의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 대상체는 등급 1 혈소판감소증을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 등급 2 혈소판감소증을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 등급 3 혈소판감소증을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 등급 4 혈소판감소증을 갖는다.

일부 구현예에서, 대상체는 150,000 /mm³ 미만의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 75,000 /mm³ 미만의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 50,000 /mm³ 미만의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 25,000 /mm³ 미만의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 150,000 /mm³ 미만 및 75,000 /mm³ 초과의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 75,000 /mm³ 미만 및 50,000 /mm³ 초과의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 50,000 /mm³ 미만 및 25,000 /mm³ 초과의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 25,000 /mm³ 미만의 혈소판 수를 갖는다.

일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 150,000 /mm³ 이상으로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 75,000 /mm³ 이상으로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 50,000 /mm³ 이상으로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 25,000 /mm³ 이상으로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 75,000 /mm³ 이상으로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 150,000/mm³ 내지 약 450,000/mm³ 범위로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 100,000/mm³ 내지 약 500,000/mm³ 범위로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 100,000/mm³ 내지 약 400,000/mm³ 범위로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 70,000/mm³ 내지 약 450,000/mm³ 범위로 유지하는 것을 돕는다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 투여는 환자의 혈소판 수를 약 70,000/mm³ 내지 약 400,000/mm³ 범위로 유지하는 것을 돕는다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 젬시타빈을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 화학요법 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제2 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제3 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제4 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제5 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제6 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제7 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제8 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 화학요법 조성물 및 각각의 추가의 화학요법 조성물은 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 화학요법 조성물 및 추가의 화학요법 조성물 중 적어도 하나는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 화학요법 조성물은 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물과 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 화학요법 조성물은 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물과 상이하다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 화학요법 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학요법 조성물은 플리나불린의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학요법 조성물은 플리나불린의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학요법 조성물은 플리나불린과 동시에 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 화학요법 조성물(예를 들어, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물)은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다: 메토트렉세이트(methotrexate), 빈블라스틴(vinblastine), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cisplatin), MVAC, 도세탁셀, 트라스투주맙(trastuzumab), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 파클리탁셀(paclitaxel), 용량-밀도가 높은 AC 이어서 T(즉, 독소루비신, 시클로포스파미드, 파클리탁셀), TAC(도세탁셀, 독소루비신, 시클로포스파미드), 플루오로우라실(fluorouracil), 블레오마이신(bleomycin), 에토포시드(etoposide), 빈크리스틴(vincristine), 프로카바진(procarbazine), 프레드니손(prednisone), BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손), 젬시타빈, 이포스파미드(ifosfamide), 카보플라틴(carboplatin), ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), 리툭시맙(rituximab), RICE(리툭시맙, 이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), CHOP-14(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 메스나(mesna), 노반트론(novantrone), MINE(메스나, 이포스파미드, 노반트론, 에토포시드), 덱사메타손(dexamethasone), 시타라빈(cytarabine) DHAP(덱사메타손, 시스플라틴, 시타라빈), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), ESHAP(에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시스플라틴, 시타라빈), HyperCVAD 및 리툭시맙(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 리툭시맙), 다카바진(dacarbazine), 빈블라스틴, 다카바진-기반 조합물(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴), 다카바진-기반 조합물과 IL-2 및 인터페론 알파(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴, IL-2, 인터페론 알파), 토포테칸(topotecan), MAID(메스나, 독소루비신, 이포스파민(ifosfamine), 다카바진), VeIP(빈블라스틴, 이포스파미드, 시스플라틴), VIP(에토포시드, 이포스파미드, 시스플라틴), TIP(파클리탁셀, 이포스파미드, 시스플라틴), 젬시타빈, CMF 클래식(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실), AC(독소루비신, 시클로포스파미드), FEC(플루오로우라실, 에피루비신(epirubicin), 시클로포스파미드), TC(도세탁셀, 시클로포스파미드), 시스플라틴/토포테칸, 파클리탁셀/시스플라틴, 이린코테칸(irincotecan), FOLFOX(플루오로우라실, 류코보린(leucovorin), 옥살리플라틴(oxaliplatin)), 이린코테칸/시스플라틴, 에피루비신/시스플라틴/5-플루오로우라실, 에피루비신/시스플라틴/카페시타빈(capecitabine), DT-PACE(덱사메타손/탈리도미드(thalidomide)/시스플라틴/독소루비신/시클로포스파미드/에토포시드), ET-PACE 및 보르테조밉(bortezomib), EPOCH(에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신), GDP(젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴), GDP 및 리툭시맙, FMR(플루다라빈, 미톡산트론(mitoxantrone), 리툭시맙, CHOP 및 리툭시맙(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙), 시스플라틴/파클리탁셀, 시스플라틴/비노렐빈(vinorelbine), 시스플라틴/도세탁셀, 시아플라틴(ciaplatin)/에토포시드, 카보플라틴/파클리탁셀, 카보플라틴/도세탁셀, FOLFIRINOX, 카바지탁셀, 에토포시드/카보플라틴, 에토포시드/시스플라틴. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 화학요법 조성물(예를 들어, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물)은 독립적으로 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, 도세탁셀, 트라스투주맙, 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 이포스파미드, 카보플라틴, 메스나, 노반트론, 시타라빈 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 다카바진, 빈블라스틴, 토포테칸, 젬시타빈, 이린코테칸, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 보르테조밉, 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.

일부 구현예는 플리나불린을 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 생존을 자극하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 1-50 mg/m²범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5, 1-25, 1-27.5, 1-30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7, 1.5-8, 1.5-9, 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14, 1.5-15, 1.5-16, 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25, 1.5-27.5, 1.5-30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14, 2.5-15, 2.5-16, 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25, 2.5-27.5, 2.5-30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22.5, 3-25, 3-27.5, 3-30, 3.5- 6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22.5, 5-25, 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13.75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7.5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5, 10-25, 10-27.5, 10-30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5-15.5, 15.5-24.5, 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-24.5, 27.5-32.5, 2-20, t 2.5-22.5, 또는 9.5-21.5 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m² 미만의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m² 초과의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 용량은 약 5 mg - 300 mg, 5 mg -200 mg, 7.5 mg - 200 mg, 10 mg - 100 mg, 15 mg - 100 mg, 20 mg - 100 mg, 30 mg - 100 mg, 40 mg - 100 mg, 10 mg - 80 mg, 15 mg - 80 mg, 20 mg - 80 mg, 30 mg - 80 mg, 40 mg - 80 mg, 10 mg - 60 mg, 15 mg - 60 mg, 20 mg - 60 mg, 30 mg - 60 mg, 또는 약 40 mg - 60 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 플리나불린은 약 20 mg - 60 mg, 27 mg - 60 mg, 20 mg - 45 mg, 또는 27 mg - 45 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 플리나불린은 약 5 mg-7.5 mg, 5 mg-9 mg, 5 mg-10 mg, 5 mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15 mg, 5 mg-16 mg, 5 mg-18 mg, 5 mg-20 mg, 5 mg-22 mg, 5 mg-24 mg, 5 mg-26 mg, 5 mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7 mg-7.7 mg, 7 mg-9 mg, 7 mg-10 mg, 7 mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15 mg, 7 mg-16 mg, 7 mg-18 mg, 7 mg-20 mg, 7 mg-22 mg, 7 mg-24 mg, 7 mg-26 mg, 7 mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9 mg-10 mg, 9 mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15 mg, 9 mg-16 mg, 9 mg-18 mg, 9 mg-20 mg, 9 mg-22 mg, 9 mg-24 mg, 9 mg-26 mg, 9 mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10 mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15 mg, 10 mg-16 mg, 10 mg-18 mg, 10 mg-20 mg, 10 mg-22 mg, 10 mg-24 mg, 10 mg-26 mg, 10 mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15 mg, 12 mg-16 mg, 12 mg-18 mg, 12 mg-20 mg, 12 mg-22 mg, 12 mg-24 mg, 12 mg-26 mg, 12 mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15 mg-16 mg, 15 mg-18 mg, 15 mg-20 mg, 15 mg-22 mg, 15 mg-24 mg, 15 mg-26 mg, 15 mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17 mg-18 mg, 17 mg-20 mg, 17 mg-22 mg, 17 mg-24 mg, 17 mg-26 mg, 17 mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20 mg-22 mg, 20 mg-24 mg, 20 mg-26 mg, 20 mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22 mg-24 mg, 22 mg-26 mg, 22 mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25 mg-26 mg, 25 mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27 mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg-48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, 또는 52mg-60mg이다. 일부 구현예에서, 플리나불린 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg 초과이다. 일부 구현예에서, 플리나불린 용량은 약 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg 미만이다.

화학요법 조성물 또는 화학요법제는 치료에 적합한 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 화학요법제(예를 들어, 젬시타빈)를 2-5 일에 걸쳐 분할 용량으로 약 40-50 mg/kg 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 화학요법제를 주기 당 2-5 일에 걸쳐 약 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 또는 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300, 또는 100-200 mg/kg 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 화학요법제를 7-10 일에 걸쳐 분할 용량으로 약 10-15 mg/kg 범위의 용량으로 또는 매주 2 회 3-5 mg/kg으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 화학요법제를 매주 2 회 약 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 또는 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300, 또는 100-200 mg/kg 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 화학요법제를 초기 용량 및 유지 용량 둘 다에 대해 하루에 약 1-5 mg/kg 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 (예를 들어, 젬시타빈) 약 500 내지 약 1500 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법 상기 방법은 (예를 들어, 젬시타빈) 약 900 내지 약 1300 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (예를 들어, 젬시타빈) 약 500 내지 약 1500 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (예를 들어, 젬시타빈) 약 1000 mg/m² 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (예를 들어, 젬시타빈) 약 1250 mg/m² 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 젬시타빈은 21-일 주기의 각각 1 및 8 일에 투여된다. 일부 구현예에서, 젬시타빈은 21-일 주기의 각각 1, 8, 및 15 일에 투여된다. 일부 구현예에서, 젬시타빈은 1 주 동안 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 젬시타빈은 7 주 동안 매주 1 회, 이어서 1 주 휴식, 이어서 3 주 동안 매주 1 회 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 화학요법제(예를 들어, 젬시타빈)를 주기 당 5 일 동안 매일 약 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 또는 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300, 또는 100-200 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 화학요법제를 4 주마다 1 회 주기 당 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 또는 1000 mg/m²의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 화학요법제를 방사선 요법에 대한 이전 노출 및/또는 이전 화학요법의 정도에 따라 3 내지 4 주마다 1 회 주기 당 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 또는 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300, 또는 100-2000 mg/m²의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 화학요법제를 4 주마다 반복되는 주기 당 50 mg/m²의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 화학요법제(예를 들어, 시스플라틴)를 3 주마다 또는 4 주마다 주기 당 약 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 또는 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300, 또는 100-2000 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 화학요법제를 3 주마다 또는 4 주마다 1 회 주기 당 30-70 또는 40-60 mg/m²의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 초과의 화학요법제가 환자에 투여될 때, 투여되는 화학요법제 각각의 용량은 독립적으로 본원에 기재된 용량 범위 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 용량 당 약 10-30, 5-100, 10-500, 10-400, 10-300, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-500, 20-400, 20-300, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-500, 30-400, 30-300, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-500, 40-400, 40-300, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-500, 50-400, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-500, 60-400, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-500, 70-400, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-500, 80-400, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, 90-500, 90-400, 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300, 또는 100-200 mg의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물과 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물이 투여된 후에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 후 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 0.25-1 시간, 0.5 시간-1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 1 시간-5 시간에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린이 화학요법제 또는 화학요법 조성물 투여 전에 투여될 때, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 전 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 0.25- 1 시간, 0.5 시간- 1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 또는 1 시간-5 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여 전 약 30분에 투여된다.

일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 주기의 각각 1, 8 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 주기의 각각 1, 8, 15 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 주기의 각각 1 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 주기의 각각 1 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함하고, 치료는 2 주기 동안 반복된다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 주기의 각각 1 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함하고, 치료는 3 주기 동안 반복된다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 주기의 각각 1 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함하고, 치료는 4 주기 동안 반복된다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 주기의 각각 1 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함하고, 치료는 5 주기 동안 반복된다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 3 주마다 1 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 1 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 2 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 1 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 2 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1 일, 8 일, 및 15 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여는 플리나불린을 투여하기 전에 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여는 화학요법제 또는 조성물이 플리나불린 투여 전 약 30 분에 투여되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여는 화학요법제 또는 조성물이 플리나불린 투여 전 약 30 분 내지 1 시간에 투여되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여는 화학요법제 또는 조성물이 플리나불린 투여 전 약 30 분 내지 2 시간에 투여되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여는 플리나불린을 투여한 후에 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여는 화학요법제를 동시에 플리나불린과 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 화학요법 조성물은 독립적으로 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주 동안 매일 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 2 주, 3 주, 또는 4 주 동안 매일 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일 및 2 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 및 3 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 및 4 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 및 5 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 및 6 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 3 일, 및 5 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물 및 플리나불린의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 일 각각에 사용되는 화학요법 조성물은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물은 나머지 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물과 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물은 제2 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물과 동일하거나 또는 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물은 제3 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물과 동일하거나 또는 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물은 제4 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물과 동일하거나 또는 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물은 제5 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물과 동일하거나 또는 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물은 제6 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물과 동일하거나 또는 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물은 제7 투여 일에 사용되는 화학요법 조성물과 동일하거나 또는 상이하다.

일부 구현예에서, 치료 일정은 3 주마다 1 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물(예를 들어, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8)의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 1 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 2 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 1 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 2 회 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 매주 3 회(예를 들어, 1, 2, 3 일, 또는 1, 3, 5 일) 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1 일, 8 일, 및 15 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 기재된 화학요법 조성물은 독립적으로 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주 동안 매일 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 2 주, 3 주, 또는 4 주 동안 매일 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일 및 2 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 및 3 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 3 일, 5 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 및 4 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 및 5 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다. 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 및 6 일에 화학요법제 또는 화학요법 조성물의 투여를 포함한다.

일부 구현예에서, 치료 일정은 3 주마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 2 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 2 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 3 회(예를 들어, 1, 2, 3 일, 또는 1, 3, 5 일) 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1 일, 8 일, 및 15 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 본원에 기재된 화학요법 조성물은 독립적으로 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 1 주 동안 매일 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 2 주, 3 주, 또는 4 주 동안 매일 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일 및 2 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 및 3 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 3 일, 5 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 및 4 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 및 5 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 치료 일정은 매주 치료시 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 및 6 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 21 일 치료 주기에서 1 일에 화학요법제의 투여 후 약 30 분에 플리나불린의 투여를 포함한다.

치료 주기는 레지멘이 임상적으로 허용되는 한 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제 및 플리나불린에 대한 치료 주기는 n 회 동안 반복되며, 여기서 n은 2 내지 30 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 직후 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 일정 기간에 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 또는 7 주 후에 발생할 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 적어도 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 적어도 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 약 5% - 40%, 10%-40%, 12.5%-40%, 5% - 50%, 10%-50%, 12.5%-50%, 15%-50%, 17.5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27.5%-50%, 30%-50%, 5% - 60%, 10%-60%, 12.5%-60%, 15%-60%, 17.5%-60%, 20%-60%, 25%-60%, 27.5%-60%, 30%-60%, 35%-60%, 37.5%-60%, 40%-60%, 45%-70%, 또는 50%-80% 범위로 감소시킬 수 있다.

혈소판감소증(TP) 및 혈소판 수의 ≥30% 감소 둘 다는 J Pediatr Hematol Oncol, V33:8 (December 2011)에 기재된 바와 같이, 환자에 대해 증가된 사망률, 이환율, 및 체류 기간(LOS)과 연관되어 있으며, 상기 문헌은 전문이 참조로 포함된다. 플리나불린은 혈소판감소증의 발병률을 적어도 30%까지 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판 수가 30% 초과로 감소하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판 수가 30% 초과로 감소하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판 수가 30% 초과로 감소하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판 수가 20% 초과로 감소하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판 수가 40% 초과로 감소하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판 수가 50% 초과로 감소하는 것을 방지할 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 감소시키는 데 페그필그라스팀의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200% 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 감소시키는 데 페그필그라스팀의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 또는 300% 초과로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 감소시키는 데 페그필그라스팀의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 또는 500% 미만으로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증(예를 들어, 등급 1, 2, 3 또는 4)의 발병률을 감소시키는 데 페그필그라스팀의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 또는 500% 초과로 더 효과적일 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증의 지속기간을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증의 지속기간을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 초과로 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증의 지속기간을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판감소증의 지속기간을 약 5% - 15 배, 20% - 10 배, 또는 50%-500% 범위로 감소시킬 수 있다.

젬시타빈 치료를 받는 환자의 경우, 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판 수의 증가를 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 더 빠르게 초래할 수 있다. 젬시타빈 치료를 받는 환자의 경우, 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판 수의 증가를 적어도 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 더 빠르게 초래할 수 있다. 젬시타빈 치료를 받는 환자의 경우, 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판 수의 증가를 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 미만으로 초래할 수 있다. 젬시타빈 치료를 받는 환자의 경우, 일부 구현예에서, 플리나불린의 사용은 혈소판 수의 증가를 약 5% - 15 배, 20% - 10 배, 또는 50%-500% 범위로 초래할 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀(filgrastim))보다 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)보다 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 초과로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)보다 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 미만으로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 혈소판감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)보다 약 5% - 15 배, 20% - 10 배, 또는 50%-500% 범위로 더 효과적일 수 있다.

투여 기간은 종양이 제어 하에 유지되고 레지멘이 임상적으로 허용되는 한 수주 치료 주기일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1 주에 1 회, 바람직하게는 3-주(21 일) 치료 주기의 1 일 및 8 일에 각각 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1 주에 1 회, 1 주에 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 또는 1-주, 2-주, 3-주, 4-주, 또는 5-주 치료 주기 동안 매일 투여될 수 있다. 투여는 치료 주기에서 매주 동일하거나 상이한 날에 있을 수 있다.

치료 주기는 레지멘이 임상적으로 허용되는 한 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 주기는 n 회 반복될 수 있으며, 여기서 n은 2 내지 30 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 직후 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 일정 기간에 발생할 수 있다.

본원에 기재된 약제학적 조성물의 투여는 경구, 설하, 볼 점막, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 피내, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장, 또는 안구내를 포함하나 이에 제한되지 않는 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 구현예의 대상인 적응증을 치료하는 데 통상적이다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈소판감소증을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 화학요법-유도된다. 일부 구현예에서, 혈소판감소증은 화학요법 조성물의 투여에 의해 유도된다. 화학요법 조성물은 하나 이상의 화학요법제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 뉴클레오시드 유사체이다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 젬시타빈이다.

일부 구현예에서, 혈소판감소증은 방사선 요법에 의해 유도된다. 일부 구현예는 플리나불린을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈소판감소증의 발병 가능성을 감소시키거나, 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.

상기 방법의 일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 추가의 화학요법제는 시클로포스파미드, 독소루비신, 파클리탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 중 2개 이상의 조합, 또는 상기 중 하나 이상 및 도세탁셀의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 플리나불린 및 하나 이상의 추가의 화학요법제는 동시에 투여된다. 하나의 이러한 구현예에서, 조합 투여는 제제를 단일 투여 형태로 조합함으로써 달성된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서 제제는 경구 또는 정맥내와 같은 동일한 경로를 통해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 경구로 투여되는 것 및 i.v. 투여되는 또 다른 것과 같은 상이한 경로를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 제제의 투여와 공-투여된 하나 이상의 제제의 투여 사이의 기간은 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 5 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 14 일, 21 일, 28 일, 또는 30 일일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 하나 이상의 추가의 화학요법제의 투여 전에 투여된다. 다른 구현예에서, 추가의 화학요법제는 플리나불린 전에 투여된다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 화학요법제 및 플리나불린을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 2 종의 화학요법제 및 플리나불린을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 3 종의 화학요법제 및 플리나불린을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 4 종의 화학요법제 및 플리나불린을 공-투여하는 것을 포함한다. 플리나불린이 하나 이상의 화학요법제 또는 화학요법 조성물과 함께 투여되는 구현예의 경우, G-CSF가 또한 플리나불린과 조합하여 환자에 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 제2 및/또는 제3 화학요법제가 제1 화학요법제 및 플리나불린과 함께 투여될 때, 제2 또는 제3 화학요법제는 제1 화학요법제 및 플리나불린의 공투여 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 또는 제3 화학요법제의 투여 일정은 제1 화학요법제와 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 또는 제3 화학요법제의 투여 일정은 제1 화학요법제와 동일할 수 있다.

일부 구현예에서, 추가의 화학요법제는 도세탁셀을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 추가의 화학요법제는 탁산을 포함하지 않는다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, G-CSF, 및 방사선 요법을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 또한 혈소판 수혈을 받는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 또한 G-CSF를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 G-CSF를 투여하는 것을 포함하지 않는다.

일부 구현예는 대상체가 혈소판감소증을 앓고 있음을 식별한 다음 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예는 혈소판감소증의 검출 전에 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하여 이의 발병률 및 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예는 혈소판감소증이 생길 위험이 있지만(예를 들어, 골수억제성 화학요법 또는 방사선 요법으로 인해) 아직 혈소판감소증을 나타내지 않는 대상체를 식별한 다음, 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법제 또는 화학요법 조성물 또는 방사선 요법에 의해 야기된 혈소판감소증을 감소시키거나, 개선시키거나, 또는 예방하기 위해 G-CSF와 함께 사용될 수 있다.

상기 방법의 일부 구현예에서, 혈소판감소증을 감소시키는 작용을 하는 추가의 제제가 또한 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)를 투여하지 않고 실시된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 언급된 제제 이외에 임의의 추가의 활성제를 투여하지 않고 실시된다.

상기 구현예 중 일부에서, 대상체는 인간이다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 방법은 경구, 설하, 볼 점막, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 피내, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장, 또는 안구내를 포함하나 이에 제한되지 않는 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 플리나불린 및 임의의 추가의 화학요법제를 투여함으로써 달성될 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 구현예의 대상인 적응증을 치료하는 데 통상적이다.

투여 기간은 수주 치료 주기일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1 주에 1 회, 바람직하게는 3-주(21 일) 치료 주기의 1 일 및 8 일에 각각 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1 주에 1 회, 1 주에 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 또는 1-주, 2-주, 3-주, 4-주, 또는 5-주 치료 주기 동안 매일 투여될 수 있다. 투여는 치료 주기에서 매주 동일하거나 상이한 날에 있을 수 있다.

치료 주기는 레지멘이 임상적으로 허용되는 한 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 주기는 n 회 반복되며, 여기서 n은 2 내지 30 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 직후 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 일정 기간에 발생할 수 있다.

약제학적 조성물

일부 구현예는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염 및 추가의 화학요법제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 다양한 구현예에서, 추가의 화학요법제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, MVAC(메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 및 시스플라틴), 도세탁셀, 트라스투주맙, 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 용량-밀도가 높은 AC 이어서 T(즉, 독소루비신, 시클로포스파미드, 파클리탁셀), TAC(도세탁셀, 독소루비신, 시클로포스파미드), 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손), 젬시타빈, 이포스파미드, 카보플라틴, ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), 리툭시맙, RICE(리툭시맙, 이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), CHOP-14(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 메스나, 노반트론, MINE(메스나, 이포스파미드, 노반트론, 에토포시드), 덱사메타손, 시타라빈 DHAP(덱사메타손, 시스플라틴, 시타라빈), 메틸프레드니솔론, ESHAP(에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시스플라틴, 시타라빈), HyperCVAD 및 리툭시맙(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 리툭시맙), 다카바진, 빈블라스틴, 다카바진-기반 조합물(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴), 다카바진-기반 조합물과 IL-2 및 인터페론 알파(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴, IL-2, 인터페론 알파), 토포테칸, MAID(메스나, 독소루비신, 이포스파민, 다카바진), VeIP(빈블라스틴, 이포스파미드, 시스플라틴), VIP(에토포시드, 이포스파미드, 시스플라틴), TIP(파클리탁셀, 이포스파미드, 시스플라틴), 젬시타빈, CMF 클래식(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실), AC(독소루비신, 시클로포스파미드), FEC(플루오로우라실, 에피루비신, 시클로포스파미드), TC(도세탁셀, 시클로포스파미드), 시스플라틴/토포테칸, 파클리탁셀/시스플라틴, 이린코테칸, FOLFOX(플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴), 이린코테칸/시스플라틴, 에피루비신/시스플라틴/5-플루오로우라실, 에피루비신/시스플라틴/카페시타빈, DT-PACE(덱사메타손/탈리도미드/시스플라틴/독소루비신/시클로포스파미드/에토포시드), ET-PACE 및 보르테조밉, EPOCH(에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신), GDP(젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴), GDP 및 리툭시맙, FMR(플루다라빈, 미톡산트론, 리툭시맙, CHOP 및 리툭시맙(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙), 시스플라틴/파클리탁셀, 시스플라틴/비노렐빈, 시스플라틴/도세탁셀, 시아플라틴/에토포시드, 카보플라틴/파클리탁셀, 카보플라틴/도세탁셀, FOLFIRINOX(5-FU/류코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴), 카바지탁셀, 에토포시드/카보플라틴, 에토포시드/시스플라틴. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 화학요법 조성물(예를 들어, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 화학요법 조성물)은 독립적으로 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, 도세탁셀, 트라스투주맙, 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 젬시타빈, 이포스파미드, 카보플라틴, 메스나, 노반트론, 시타라빈 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 다카바진, 빈블라스틴, 토포테칸, 젬시타빈, 이린코테칸, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 보르테조밉, 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 제1 화학요법 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다: 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, MVAC(메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 및 시스플라틴), 트라스투주맙, 시클로포스파미드, 용량-밀도가 높은 AC 이어서 T(즉, 독소루비신, 시클로포스파미드, 파클리탁셀), 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손), 젬시타빈, 이포스파미드, 카보플라틴, ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), 리툭시맙, RICE(리툭시맙, 이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), CHOP-14(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 메스나, 노반트론, MINE(메스나, 이포스파미드, 노반트론, 에토포시드), 덱사메타손, 시타라빈 DHAP(덱사메타손, 시스플라틴, 시타라빈), 메틸프레드니솔론, ESHAP(에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시스플라틴, 시타라빈), HyperCVAD 및 리툭시맙(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 리툭시맙), 다카바진, 빈블라스틴, 다카바진-기반 조합물(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴), 다카바진-기반 조합물과 IL-2 및 인터페론 알파(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴, IL-2, 인터페론 알파), 토포테칸, MAID(메스나, 독소루비신, 이포스파민, 다카바진), VeIP(빈블라스틴, 이포스파미드, 시스플라틴), VIP(에토포시드, 이포스파미드, 시스플라틴), TIP(파클리탁셀, 이포스파미드, 시스플라틴). 일부 구현예에서, 젬시타빈, CMF 클래식(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실), AC(독소루비신, 시클로포스파미드), FEC(플루오로우라실, 에피루비신, 시클로포스파미드), 시스플라틴/토포테칸, 파클리탁셀/시스플라틴, 이린코테칸, FOLFOX(플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴), 이린코테칸/시스플라틴, 에피루비신/시스플라틴/5-플루오로우라실, 에피루비신/시스플라틴/카페시타빈, DT-PACE(덱사메타손/탈리도미드/시스플라틴/독소루비신/시클로포스파미드/에토포시드), ET-PACE 및 보르테조밉, EPOCH(에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신), GDP(젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴), GDP 및 리툭시맙, FMR(플루다라빈, 미톡산트론, 리툭시맙, CHOP 및 리툭시맙(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙), 시스플라틴/파클리탁셀, 시스플라틴/비노렐빈, 시아플라틴/에토포시드, 카보플라틴/파클리탁셀, FOLFIRINOX(5-FU/류코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴), 카바지탁셀, 에토포시드/카보플라틴, 에토포시드/시스플라틴. 일부 구현예에서, 제1 화학요법 조성물은 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, 트라스투주맙, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 젬시타빈, 이포스파미드, 카보플라틴, 메스나, 노반트론, 시타라빈 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 다카바진, 빈블라스틴, 토포테칸, 젬시타빈, 이린코테칸, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 및 보르테조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 약제학적 조성물은 혈소판감소증을 감소시키는 작용을 하는 추가의 제제를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립구-콜로니 자극 인자(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)를 포함한다. 과립구-콜로니 자극 인자 약물의 예는 뉴포겐(Neupogen)®(Amgen), 테바그라스팀(Tevagrastim)®(Teva), 비오그라스팀(Biograstim)®(CT Arzneimittel), 라티오그라스팀(Ratiograstim)®(Ratiopharm GmbH)), 자르시오(Zarxio)®(Sandoz GmbH), 필그라스팀 헥살(Filgrastim Hexal)®(Hexal AG), 뉴라스타(Neulasta)®(Amgen), 그라노사이트(Granocyte)® 및 뉴트로긴(Neutrogin)®(Chugai), 및 뉴-업(Neu-up)®(Kyowa Hakko), 롤론티스(Rolontis)®(Spectrum, 에플라페그라스팀(eflapegrastim)), 에이두오(Aiduo)(메카페그필그라스팀(mecapegfilgrastim), Hengrui)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 약제학적 조성물은 혈소판감소증을 감소시키는 작용을 하는 임의의 추가의 제제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 과립구-콜로니 자극 인자(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 상기 조성물에 언급된 제제 이외에 임의의 추가의 활성제를 포함하지 않는다.

다른 구현예는 2개 이상의 별도의 약제학적 조성물을 포함하며, 이 중 하나는 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 화학요법제를 포함하는 하나 이상의 다른 약제학적 조성물을 포함한다. 다양한 구현예에서, 추가의 화학요법제는 시클로포스파미드, 독소루비신, 파클리탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 콜리포르(kolliphor)®(폴리에틸렌 글리콜 (15)-히드록시스테아레이트)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 콜리포르® 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 콜리포르® 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 여기서 콜리포르®는 약 40 중량%이고 프로필렌 글리콜은 희석제의 총 중량을 기준으로 약 60 중량%이다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 호환될 수 없는 한, 치료 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 게다가, 당업계에서 흔히 사용되는 것과 같은 다양한 애쥬번트(adjuvant)가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물에 다양한 구성성분의 포함에 대한 고려는, 예를 들어, Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기재되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

약제학적으로-허용되는 담체 또는 이의 구성성분으로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음과 같다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 칼슘 술페이트; 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일; 폴리올 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 향미제; 정제화제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원-무함유수; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충 용액.

본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태"는 우수한 의료 실시에 따라, 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에 투여하기에 적합한 양의 화합물 또는 조성물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제조는 투여 형태가 하루에 1 회 또는 요법 과정 당 1 회 투여되는 것을 시사하지 않는다. 이러한 투여 형태는 하루에 1 회, 2 회, 3 회 또는 그 이상 투여되는 것으로 고려되고 일정 기간(예를 들어, 약 30 분에서 약 2-6 시간까지)에 걸쳐 주입으로 투여되거나, 또는 연속 주입으로 투여될 수 있고, 단일 투여가 구체적으로 배제되지는 않았지만 요법 과정 동안 1 회 초과로 주어질 수 있다. 당업자는 제형이 전체 요법 과정을 구체적으로 고려하지 않고 이러한 결정이 제형보다는 치료 분야의 숙련자에게 남겨진다는 것을 인식할 것이다.

본원에 기재된 약제학적 조성물은 Remington's The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 개시된 것과 같은 표준 약제학적 제형 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참조로 포함된다.

상기 기재된 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 설하, 볼 점막, 비강, 직장, 국소(경피 및 피내 포함), 안구내, 뇌내, 두개내, 척추강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 투여 경로에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고, 이용가능한 방법론을 사용하여 제조된 조성물을 포함함을 이해할 것이다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 널리 알려진 다양한 약제학적으로-허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약제학적으로-허용되는 담체는 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피, 표면-활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물 또는 조성물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약제학적으로-활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물 또는 조성물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여용 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하는 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 모두 본원에 참조로 포함된다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).

정제, 캡슐(예를 들어, 액체 겔 캡슐 및 고체 겔 캡슐), 과립 및 벌크 분말과 같은 이러한 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제, 및 용융제를 함유하는 정제는 압축, 정제 분쇄, 장용성-코팅, 당-코딩, 필름-코팅, 또는 다중-압축될 수 있다. 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유하는 액체 경구 투여 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비-발포성 과립으로 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로 재구성된 발포성 제제를 포함한다.

경구 투여용 단위 투여 형태의 제제에 적합한 약제학적으로-허용되는 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제와 같은 통상적인 약제학적으로-호환성 애쥬번트, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 활택제(Glidant) 예컨대 이산화규소를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시킬 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미료 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 향미료는 저작성 정제에 유용한 애쥬번트이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 구성성분의 선택은 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 중요하지 않은 이차적인 고려사항에 따르고, 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.

경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로-허용되는 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액에 대한 담체의 전형적인 구성성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 향미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 구성성분을 함유할 수 있다.

이러한 조성물은 또한 통상적인 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅제로 코팅될 수 있어서, 대상 조성물이 바람직한 국소 적용 부근에서, 또는 바람직한 작용을 연장하는 다양한 시간에 위장관에서 방출되도록 한다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓(Eudragit) 코팅제, 왁스 및 셸락(shellac) 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

대상 화합물의 전신 전달을 달성하는 데 유용한 다른 조성물은 설하, 볼 점막 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 가용성 충전제 물질 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 예컨대 아카시아 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 산화방지제 및 향미제가 또한 포함될 수 있다.

국소 안과 용도로 제형화된 액체 조성물은 눈에 국소로 투여될 수 있도록 제형화된다. 때때로 제형 고려사항(예를 들어 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요하게 만들 수 있지만, 편안함은 되도록 많이 최대화될 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 액체는 국소 안과 용도로 환자에게 허용되도록 제형화될 수 있다. 추가적으로, 안과적으로 허용되는 액체는 단일 사용을 위해 포장될 수 있거나, 또는 다수 사용에 걸친 오염을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.

안과용 적용의 경우, 주요 비히클로 생리 염수 용액을 사용하여 용액 또는 약제가 종종 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템으로 편안한 pH로 유지될 수 있다. 제형은 또한 통상적인, 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.

본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과용 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

긴장성 조정제는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 만니톨 밀 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조정제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한, pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기를 사용하여 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조정할 수 있다.

안과적으로 허용되는 산화방지제는 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 히드록시아니솔 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 구성성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨(EDTA)이지만, 다른 킬레이트제가 또한 대신에 또는 이와 함께 사용될 수 있다.

국소 용도의 경우, 본원에 개시된 조성물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존제 시스템, 및 연화제로 구성될 수 있다.

정맥내 투여의 경우, 본원에 기재된 조성물은 염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용되는 희석제에 용해 또는 분산될 수 있다. 바람직한 pH를 달성하기 위해 NaOH, 나트륨 카보네이트, 나트륨 아세테이트, HCl, 및 시트르산을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7 범위이다. 산화방지제 부형제는 나트륨 비술파이트, 아세톤 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데히드, 술폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물 예컨대 덱스트로, 만니톨, 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가의 허용되는 부형제는 Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기재되어 있으며, 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 세균 발육 저지 또는 진균 발육 저지 용액을 달성하기 위해 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레솔, 및 클로로부탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 항미생물제가 또한 포함될 수 있다.

정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 무균수, 염수 또는 물 중 덱스트로스와 같은 적합한 희석제로 재구성된 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구로 투여할 준비가 된 용액 중에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석된 용액 중에 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 구현예에서, 상기 조합물은 혼합물로 간병인에게 제공될 수 있거나, 또는 간병인은 투여 직전에 2 종의 제제를 혼합할 수 있거나, 또는 2 종의 제제는 별도로 투여될 수 있다.

본원에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물, 및 치료될 상태에 따르며; 적절한 용량의 선택은 당업자의 지식 내에 널리 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 체표면적의 약 5 mg/m² 내지 약 150 mg/m², 체표면적의 약 5 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 80 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 40 mg/m²적, 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 30 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 80 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 40 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 30 mg/m², 체표면적의 약 15 mg/m² 내지 약 80 mg/m², 체표면적의 약 15 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 또는 체표면적의 약 15 mg/m² 내지 약 30 mg/m²일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 30 mg/m²일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 체표면적의 약 5 mg/m², 약 10 mg/m², 약 12.5 mg/m², 약 13.5 mg/m², 약 15 mg/m², 약 17.5 mg/m², 약 20 mg/m², 약 22.5 mg/m², 약 25 mg/m², 약 27.5 mg/m², 약 30 mg/m², 약 40 mg/m², 약 50 mg/m², 약 60 mg/m², 약 70 mg/m², 약 80 mg/m², 약 90 mg/m², 또는 약 100 mg/m²일 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 7.5 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 27 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 27 mg 내지 약 45 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg일 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 방사선 또는 생물학적 요법과 같은 다른 치료와 조합하여 투여되거나 또는 사용될 수 있다.

본 발명을 추가로 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 실시예는, 물론, 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 청구범위의 범위 내에서 이들 실시예의 변형은 당업자의 권한 내에 있으며 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용으로 무장된 당업자 및 당업계의 기술이 완전한 예시 없이 본 발명을 제조 및 사용할 수 있음을 인식할 것이다.

실시예

실시예 1

래트에서 젬시타빈 투여에 의해 유도된 변화 후 혈액학 파라미터에 대한 플리나불린의 효과를 평가하였다. 4개의 치료 그룹 및 각 그룹에 사용되는 제제는 표 1에 열거되어 있다. 비히클은 7.11% Tween 80(v/v): 25.5% 프로필렌 글리콜(v/v): 67.4% D5W(v/v)를 사용하여 제조하였다. D5W는 주사용수 중 5% 덱스트로스이다.

표 1. 4개의 시험된 그룹의 치료 조건

플리나불린 또는 페그필그라스팀을 먼저 Tween 80 - PG 혼합물에 용해시킨 다음 D5W로 희석하였다. 시험 항목을 전날에 Tween 80-PG 혼합물에 용해시키고 RF에서 저장하였다. D5W를 투약 일에 첨가하여 제형을 완성하였다.

동물은 체중 및/또는 절대 호중구 수에 기초하여 무작위화하고 그룹에 할당하였다. 투약 개시 전에, 연구에 사용하기에 적합하지 않다고 간주되는 임의의 할당된 동물은 동일한 수송품에서 수득한 동물로 대체하고 동일한 환경 조건 하에 유지하였다. 각 동물은 지워지지 않는 잉크를 사용하여 고유하게 식별하였다. 동물을 실험실 환경에 적응시키기 위해 최소 순응 기간 5일을 동물 수령과 치료 시작 사이에 허용하였다.

실험실 평가를 위해, 경정맥 천자에 의해 동물 혈액을 수집하였다. 샘플(0.3 mL)을 EDTA 튜브 내에 수집하였다. 허용가능한 샘플링 빈도 및 혈액량을 초과하지 않으면 추가의 혈액 샘플을 수득할 수 있다(예를 들어, 비-혈청 샘플의 응고로 인함). 수집 후, 샘플을 Advia를 사용하여 혈액학 분석을 위해 Clinical Laboratories로 옮기고 결과를 Provantis® 시스템에 입력하였다.

유도제의 투여

1. 젬시타빈; 그룹 1, 3 및 4

투약 레지멘: 1 일에 단일 투약

5mL/kg의 용량으로 ~1 분에 걸쳐 정맥내(IV 볼루스).

그룹 2는 비히클을 받았다.

2. 페그필그라스팀; 그룹 2 및 4

투약 레지멘: 2 일에 단일 투약, 젬시타빈 후 24 시간

투여 경로: 피하(SC) 주사.

투여량: 가장 최근의 체중 측정을 기준으로, 10 mL/kg

3. 플리나불린; 그룹 3

투약 레지멘: 1 일에 단일 투약, 젬시타빈 후 1 시간

투여 경로: 복강내(IP) 주사.

투여량: 가장 최근의 체중 측정을 기준으로, 10 mL/kg

그룹 1은 비히클을 받았다.

그룹 1 내지 4에 대한 투약 시점은 -3, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 일을 포함한다. 허용가능한 샘플링 빈도 및 혈액량을 초과하지 않으면 추가의 혈액 샘플을 수득할 수 있다(예를 들어, 비-혈청 샘플의 응고로 인함). 수집 후, 샘플을 Advia를 사용하여 혈액학 분석을 위해 Clinical Laboratories로 옮길 것이고 결과를 Provantis® 시스템에 입력하였다.

시험 결과는 도 1에 제시되어 있다. 플리나불린은 젬시타빈 단독으로 관찰된 혈소판감소증을 감소시켰고, 혈소판 수는 항상 500 x 10³ 세포/μL 초과였으며, 이는 플리나불린이 혈소판 수의 빠른 감소를 피하고 중증 혈소판감소증의 발생을 예방하는 데 도움이 된다는 것을 나타낸다. 8 및 9 일에 혈소판 수는 젬시타빈 단독 그룹에서 보다 젬시타빈 및 플리나불린 그룹에서 통계적으로 더 높았다. 젬시타빈-유도된 혈소판감소증으로부터의 회복은 젬시타빈 단독보다 젬시타빈 및 플리나불린 그룹에서 더 빨랐다.

실시예 2

혈소판감소증에 대한 플리나불린의 효과를 페그필그라스팀과 비교하여 연구하였다. 도세탁셀 골수억제성 화학요법을 받는 고형 종양이 있는 환자에서 플리나불린 대 페그필그라스팀을 평가하는 2/3 상, 다기관, 무작위화, 이중 맹검 연구를 수행하였다. 환자는 스크리닝, 치료, 및 추적을 포함하여, 대략 5 개월 동안 연구 중이다.

연구 설계: 이것은 공개(open label) 2 상 부분 및 이중 맹검 3 상 부분을 갖는 다기관, 무작위화 연구이다. 대략 190 명의 환자가 이 연구에 등록한다. 모든 환자는 도세탁셀을 75 mg/m²의 용량으로 받는다.

2 상에서, 백금-기반 요법 실패 후 진행성 또는 전이성 NSCLC가 있는 환자만이 등록한다. 3 상에서, 다음 진단 중 하나가 있는 환자가 등록한다: < 5 이전 라인의 화합요법에 실패한 진행성 또는 전이성 유방암; 이전에 백금-기반 요법을 받았고 질환 진행이 백금-기반 요법을 허용하지 않거나, 또는 조사자의 의견으로, 도세탁셀 화학요법으로부터 이익을 억을 수 있는 진행성 또는 전이성 NSCLC; 또는 호르몬 불응성(안드로겐 독립적) 전이성 전립선암.

모든 환자의 적격성은 28-일 스크리닝 기간 동안 결정될 것이다.

2 상(공개): 진행성 또는 전이성 NSCLC가 있는 대략 40 명의 환자가 등록한다. 환자는 각각의 아암(arm)에 등록된 대략 10 명의 환자를 무작위로 할당하고 다음과 같이 아암을 지정하고 개입을 계획한다:

아암 1: 도세탁셀(75 mg/m²) + 페그필그라스팀(6 mg)

아암 2: 도세탁셀(75 mg/m²) + 플리나불린(20 mg/m²)

아암 3: 도세탁셀(75 mg/m²) + 플리나불린(10 mg/m²)

아암 4: 도세탁셀(75 mg/m²) + 플리나불린(5 mg/m²)

일단 연구가 2 상에서 등록을 위해 일시적으로 중단되면, PK/PD 분석을 수행하여 RP3D를 결정한다. PK/PD 분석은 2 상에서 40 명의 환자가 적어도 주기 1을 완료하는 시점에 독립적인 당사자에 의해 수행한다.

3 상(이중 맹검): 3 상은 RP3D가 상기 언급된 바와 같은 2 상 PK/PD 분석에 기초하여 결정될 때까지 시작하지 않을 것이다.

3 상에 대한 포함 기준은 < 5 이전 라인의 화학요법에 실패한 진행성 또는 전이성 유방암(연구 치료가 진행성 또는 전이성 암에 대한 제1 화학요법 치료일 수 있음을 유의함); 이전에 백금 기반 요법을 받았고 질환 진행이 백금-기반 요법을 허용하지 않거나, 또는 조사자의 의견으로, 도세탁셀 화학요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 진행성 또는 전이성 NSCLC; 호르몬 불응성(안드로겐 독립적) 전이성 전립선암(HRPC)을 포함한다.

2 상 PK/PD 분석 후 RP3D로서 40 mg의 고정 용량을 선택하였다. 다음 진단 중 하나가 있는 대략 150 명의 환자가 3 상에 등록할 계획이다: < 5 이전 라인의 화학요법에 실패한 진행성 또는 전이성 유방암; 이전에 백금-기반 요법을 받았고 질환 진행이 백금-기반 요법을 허용하지 않거나, 또는 조사자의 의견으로, 도세탁셀 화학요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 진행성 또는 전이성 NSCLC; 또는 호르몬 불응성(안드로겐 독립적) 전이성 전립선암. 각각의 적격한 환자를 그들의 종양 유형(유방암, NSCLC 또는 HRPC) 및 지역(아시아, 비-아시아)에 따라 계층화한다. 환자를 동일한 확률(1:1 비) 또는 75:75로 각각의 계측(진단) 내에서 할당하며, 다음과 같이 아암을 지정하고 개입을 계획한다: 아암 1: 도세탁셀(75 mg/m²) + 페그필그라스팀(6 mg) + 위약 매칭 플리나불린; 아암 2: 도세탁셀(75 mg/m²) + 플리나불린(40 mg) + 위약 매칭 페그필그라스팀.

모든 환자는 체액 보유의 발병률 및 중증도 뿐만 아니라 과민증 반응의 중증도를 감소시키기 위해 도세탁셀 투여 1 일 전에 시작하여 3 일 동안 하루에 덱사메타손 16 mg(예를 들어, 8 mg bid)과 같은 경구 코르티코스테로이드(탁소테레(Taxotere)®라고 지칭됨(처방 정보))를 사전투약 받아야 한다. 호르몬-불응성 전이성 전립선암의 경우, 프레드니손의 동시 사용을 고려하면, 권장되는 사전투약 레지멘은 도세탁셀 주입 전 12 시간, 3 시간 및 1 시간에 경구 덱사메타손 8 mg이다.

2 상 및 3 상에서 RP3D 플리나불린 용량을 받는 모든 환자로부터의 데이터는 1차 및 2차 연구 종점을 평가하기 위해 풀링되지 않지만, 별도로 분석될 것이다.

투여된 치료: 2 상 및 3 상 둘 다, 주기 1 내지 4는 21 일마다 60 분(±5 분)에 걸쳐 1 일에 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는 도세탁셀 75 mg/m²로 이루어진다. 2 상 부분에서, 도세탁셀 주입의 시작 시간 후 1.5 시간(± 10 분)(즉, 도세탁셀 주입 종료 후 대략 30 분)인 각 주기의 1 일, 플리나불린 아암(아암 2-4)에 할당된 환자는 30 분(± 5 분)에 걸쳐 할당된 용량으로 플리나불린의 단일 정맥내 주입을 받는다. 따라서, 도세탁셀 주입 종료 및 플리나불린 주입 시작 사이의 대기 시간은 대략 30 분이다. 화학요법 완료 후 ≥24 시간인 각 주기의 2 일, 페그필그라스팀(아암 1)에 할당된 환자는 단일 용량의 페그필그라스팀(6 mg)(피하 주입)을 받는다.

3 상 부분에서, 도세탁셀 주입 시작 시간 후 1.5 시간(± 10 분)(즉, 도세탁셀 주입 종료 후 대략 30 분)인 각 주기의 1 일에, 환자는 30 분(± 5 분)에 걸쳐 정맥내로 단일 용량의 플리나불린 또는 위약을 받는다. 화학요법 완료 후 ≥24 시간인 각 주기의 2 일에, 환자는 단일 용량의 페그필그라스팀(6 mg) 또는 위약(피하 주사)을 받는다.

모든 환자는 연구 약물의 마지막 용량 후 30 일(± 2 일)에 안전성 추적 방문을 완료한다. 조사자의 의견에 따라, 환자가 4 주기 초과의 도세탁셀 및 개방 페그필그라스팀으로부터 이익을 얻는다면, 제5 주기는 안전성 추적 방문이 완료될 때까지 시작하지 않을 것이다(이 경우, 안전성 추적 방문은 4 주기 21 일임). 추적 방문은 지속적인 치료-관련 AE를 모니터링하는 데 필요할 것이다. 치료 방문 종료시 ≥ 등급 2의 약물-관련 독성을 경험하는 모든 환자를 AE(들)가 ≤ 등급 1로 해결되거나, 사건이 만성인 것으로 간주되거나, 또는 환자가 다른 항암 요법을 받을 때까지 적어도 매월 추적해야 한다. 추적 평가 방법은 조사자의 재량(예를 들어, 환자 현장 방문 또는 전화 통화)에 따를 것이다. 연구 약물과의 관계에 상관없이 연구 약물 투여의 30 일 이내에 발생하는 모든 사망은 사건을 인지하게 되는 즉시 및 24 시간 이내에 후원자에게 보고해야 한다.

실험실 시험 결과(혈액학 및 혈청 화학)는 중앙 실험실을 통해 수집한다. 안전성 실험실 시험은 각 주기의 1 일에 치료 전에 필요하고 지역 실험실에 의해 수집할 수 있지만; 중앙 실험실 평가를 위해 일정 평가 및 절차 표에 따라 모든 다른 예정된 혈액 샘플을 또한 수득해야 한다. 소변검사는 스크리닝에서만 수행한다. CD34+ 수는 형광-활성화 세포 분류(FACS) 방법을 통해 확립한다.

치료 지속기간: 환자는 본 연구에서 최대 4 주기 동안 연구 약물로 치료를 받았고, 치료 주기는 21 일이며; 이 후, 환자는 조사자의 재량에 따라 도세탁셀 및 페그필그라스팀을 계속 받을 수 있다. 4 주기 완료 후, 환자는 연구 약물의 마지막 용량 후 30 일(± 2 일)에 안전성 추적 방문을 완료하였다. 조사자의 의견에 따라, 환자가 4 주기 초과의 도세탁셀 및 개방 페그필그라스팀으로부터 이익을 얻는다면, 제5 주기는 안전성 추적 방문이 완료될 때까지 시작하지 않을 것이다(이 경우, 안전성 추적 방문은 4 주기 21 일임).

약동학: 비-구획 약동학 분석을 사용하여 연구의 2 상 부분의 주기 1에서 5 mg/m², 10 mg/m², 및 20 mg/m² 용량의 플리나불린 및 도세탁셀의 혈장 농도를 계산한다. 3 상에서 환자는 2 상으로부터의 플리나불린 및 도세탁셀 PK 샘플링 일정을 따른다.

예비 결과는 도 2-4에 제시된다. 도 2는 6mg의 페그필그라스팀이 투여된 그룹 및 20 mg/m²의 플리나불린이 투여된 그룹에 대해 1 일에서 15 일까지 혈소판 수의 변화를 제시하며; 도 3은 주기 1-4에서 기준선으로부터 30% 초과의 혈소판 감소가 있는 환자의 백분율을 제시한다. 도 4는 6 mg 페그필그라스팀과 비교하여 5, 10, 20 mg/m² 플리나불린에서 혈소판감소증의 각각의 등급에서 환자의 백분율을 제시하고, 도 5는 20 mg/m²의 플리나불린이 투여된 그룹 및 6 mg 페그필그라스팀이 투여된 그룹에 대해 혈소판감소증의 각각의 등급에서 환자의 백분율을 제시한다.

도 2에서, 페그필그라스팀 그룹에서의 혈소판 백분율 변화는 플리나불린 그룹보다 더 높았으며, 이는 플리나불린이 화학요법을 받는 환자에서 혈소판 수를 유지하는 데 더 효과적이었음을 나타낸다. 두 그룹 사이의 혈소판 퍼센트 변화의 차이가 또한 도 2에 제시된다. 도 3은 페그필그라스팀 그룹의 거의 85% 환자가 기준선으로부터 30% 초과의 혈소판 감소를 경험하였지만, 플리나불린 그룹은 그러한 감소를 경험한 환자의 백분율이 더 낮다는 것을 제시한다. 도 4에서, 다양한 투여량(예를 들어 5, 10 및 20 mg/m²)의 플리나불린 치료는 페그필그라스팀 그룹보다 혈소판감소증의 발병률이 더 낮다는 것을 제시하였다. 도 5에서, 플리나불린 그룹(20 mg/m²)의 환자는 혈소판감소증이 생기지 않았지만, 페그필그라스팀 그룹의 일부 환자는 혈소판감소증이 생겼다. 연구 결과는 플리나불린이 혈소판감소증의 발병률을 감소시키는 데 효과적이었음을 입증하였다.

Claims

혈소판감소증을 감소시키는 방법으로, 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 혈소판감소증이 하나 이상의 화학요법제의 투여 또는 방사선 요법의 투여에 의해 유도되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈소판감소증이 하나 이상의 화학요법제의 투여에 의해 유도되는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판감소증이 젬시타빈 또는 젬시타빈을 포함하는 화학요법 조성물의 투여에 의해 유도되는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판감소증이 도세탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 화학요법 조성물의 투여에 의해 유도되는, 방법.
환자에서 혈소판 생성을 증가시키는 방법으로, 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
환자에서 혈소판 형성을 자극하는 방법으로, 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
화학요법 치료를 받는 환자에서 혈소판 수를 증가시키는 방법으로, 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
화학요법 치료를 받는 대상체에서 혈소판감소증을 예방하는 방법으로, 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
젬시타빈 투여된 대상체에서 혈소판 수를 증가시키는 방법으로, 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
대상체에서 젬시타빈 유도된 혈소판감소증을 치료하는 방법으로서,
유방암, 난소암, 비소세포 폐암, 췌장암, 또는 방광암을 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
플리나불린을 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
혈소판 생존을 자극하는 방법으로서, 플리나불린을 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 등급 1 혈소판감소증을 갖는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 등급 2 혈소판감소증을 갖는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 등급 3 혈소판감소증을 갖는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 등급 4 혈소판감소증을 갖는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린이 약 2.5 mg/m²내지 약17.5 mg/m²범위의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린이 약 8.5 mg/m² 내지 약 32.5 mg/m² 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린이 약 9.5 mg/m² 내지 약 15.5 mg/m² 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린이 약 15.5 mg/m² 내지 약 24.5 mg/m² 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린이 약 22.5 mg/m² 내지 약 32.5 mg/m² 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 플리나불린을 투여하기 전에 젬시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제22항에 있어서, 상기 젬시타빈이 플리나불린 투여 전 약 1 시간에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제23항중 어느 한 항에 있어서, 혈소판감소증의 발병률을 적어도 10%까지 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판감소증의 발병률을 적어도 30%까지 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판감소증의 지속기간을 적어도 2 배까지 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판감소증의 지속기간을 적어도 30%까지 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
약 1 mg 내지 약 100 mg의 플리나불린을 포함하는 약제학적 조성물.
제26항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
젬시타빈, 및 약 1 mg 내지 약 100 mg의 플리나불린을 포함하는 무균 용기로서, 상기 젬시타빈 및 플리나불린은 2개의 별도의 무균 용기에 제공되는, 무균 용기.