JPH059164A - 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法Info
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- JPH059164A JPH059164A JP3161436A JP16143691A JPH059164A JP H059164 A JPH059164 A JP H059164A JP 3161436 A JP3161436 A JP 3161436A JP 16143691 A JP16143691 A JP 16143691A JP H059164 A JPH059164 A JP H059164A
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- cyclo
- phenylalanyl
- histidyl
- mandelonitrile
- aprotic
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（１）のベンズアルデヒド誘導体とシ
アン化水素とを反応させて、絶対立体配置が（Ｓ）また
は（Ｒ）に富んだ、一般式（２）のマンデロニトリルを
製造する方法において、あらかじめ触媒である一部もし
くは完全にラセミ化したシクロ［（Ｒ）−フェニルアラ
ニル−（Ｒ）−ヒスチジル］または一部もしくは完全に
ラセミ化したシクロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ヒスチジル］各１当量に対し、絶対立体配置が
各々（Ｓ）または（Ｒ）に富んだ、一般式（２）のマン
デロニトリルを０．５当量以上存在させる、光学活性マ
ンデロニトリル誘導体の製造方法。 〔ＸとＹは同一または相異なり、Ｘは水素、フッ素また
はクロル原子を表わし、Ｙは水素またはフッ素原子を表
わし、＊は不斉炭素原子を表わす。〕 【効果】 触媒のシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−
（Ｒ）−ヒスチジル］またはシクロ［（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ヒスチジル］の光学純度にかかわら
ず、光学活性マンデロニトリル誘導体が高収率、高光学
純度で得られる。
アン化水素とを反応させて、絶対立体配置が（Ｓ）また
は（Ｒ）に富んだ、一般式（２）のマンデロニトリルを
製造する方法において、あらかじめ触媒である一部もし
くは完全にラセミ化したシクロ［（Ｒ）−フェニルアラ
ニル−（Ｒ）−ヒスチジル］または一部もしくは完全に
ラセミ化したシクロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ヒスチジル］各１当量に対し、絶対立体配置が
各々（Ｓ）または（Ｒ）に富んだ、一般式（２）のマン
デロニトリルを０．５当量以上存在させる、光学活性マ
ンデロニトリル誘導体の製造方法。 〔ＸとＹは同一または相異なり、Ｘは水素、フッ素また
はクロル原子を表わし、Ｙは水素またはフッ素原子を表
わし、＊は不斉炭素原子を表わす。〕 【効果】 触媒のシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−
（Ｒ）−ヒスチジル］またはシクロ［（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ヒスチジル］の光学純度にかかわら
ず、光学活性マンデロニトリル誘導体が高収率、高光学
純度で得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性マンデロニトリ
ル誘導体の製造方法に関する。
ル誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、光学活性マンデロニトリル誘導体を製造する方法と
しては、例えば、特開昭 59-116256号公報、特開昭 60-
42359 号公報および特開昭 60-97052 号公報に記載の方
法が知られている。しかしながら、これらの方法におい
ては、目的物の光学活性マンデロニトリル誘導体の光学
純度は使用するジペプチド触媒の光学純度に依存するた
め、高光学純度で光学活性マンデロニトリル誘導体を得
るためには、触媒として高光学純度のシクロ［（Ｒ）−
フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］等のジペプチ
ドを必要とし、そのため、該触媒の回収、再生利用に際
しては、そのラセミ化による光学純度の低下を防ぐため
の操作および設備対応のみならず、該触媒自体の厳密な
品質管理が必要となり、工業的には不利であった。そこ
で、本発明者らは使用するジペプチド触媒の光学純度に
かかわらず、高い光学純度で光学活性マンデロニトリル
誘導体を製造し得る方法について鋭意検討した結果、本
発明の方法を完成するに至った。
来、光学活性マンデロニトリル誘導体を製造する方法と
しては、例えば、特開昭 59-116256号公報、特開昭 60-
42359 号公報および特開昭 60-97052 号公報に記載の方
法が知られている。しかしながら、これらの方法におい
ては、目的物の光学活性マンデロニトリル誘導体の光学
純度は使用するジペプチド触媒の光学純度に依存するた
め、高光学純度で光学活性マンデロニトリル誘導体を得
るためには、触媒として高光学純度のシクロ［（Ｒ）−
フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］等のジペプチ
ドを必要とし、そのため、該触媒の回収、再生利用に際
しては、そのラセミ化による光学純度の低下を防ぐため
の操作および設備対応のみならず、該触媒自体の厳密な
品質管理が必要となり、工業的には不利であった。そこ
で、本発明者らは使用するジペプチド触媒の光学純度に
かかわらず、高い光学純度で光学活性マンデロニトリル
誘導体を製造し得る方法について鋭意検討した結果、本
発明の方法を完成するに至った。
【０００３】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、ベ
ンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換さ
れていてもよいベンズアルデヒドと、シアン化水素と
を、シクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒス
チジル］の存在下またはシクロ［（Ｓ）−フェニルアラ
ニル−（Ｓ）−ヒスチジル］の存在下反応させて、絶対
立体配置が各々（Ｓ）に富んだまたは（Ｒ）に富んだ、
ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換
されていてもよいマンデロニトリルを製造する方法にお
いて、あらかじめ、各々一部もしくは完全にラセミ化し
たシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチ
ジル］１当量または一部もしくは完全にラセミ化したシ
クロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジ
ル］（以下、シクロ（Phe-His)と記す。）１当量に対
し、絶対立体配置が各々（Ｓ）に富んだまたは（Ｒ）に
富んだ、ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは
２個置換されていてもよいマンデロニトリル（以下、
（Ｓ）／（Ｒ）マンデロニトリル誘導体と記す。）を
０．５当量以上存在させることを特徴とする、光学活性
マンデロニトリル誘導体の製造方法（以下、本発明方法
と記す。）を提供する。換言すれば、本発明は、ベンゼ
ン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換されて
いてもよいベンズアルデヒドと、シアン化水素とを、シ
クロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジ
ル］の存在下反応させて、絶対立体配置が（Ｓ）に富ん
だ、ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個
置換されていてもよいマンデロニトリルを製造する方法
において、あらかじめ、一部もしくは完全にラセミ化し
たシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチ
ジル］１当量に対し、絶対立体配置が（Ｓ）に富んだ、
ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換
されていてもよいマンデロニトリルを０．５当量以上存
在させることを特徴とする、光学活性マンデロニトリル
誘導体の製造方法ならびに、ベンゼン環が非プロトン性
置換基で１もしくは２個置換されていてもよいベンズア
ルデヒドと、シアン化水素とを、シクロ［（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル］の存在下反応させ
て、絶対立体配置が（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が非プ
ロトン性置換基で１もしくは２個置換されていてもよい
マンデロニトリルを製造する方法において、あらかじ
め、一部もしくは完全にラセミ化したシクロ［（Ｓ）−
フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル］１当量に対
し、絶対立体配置が（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が非プ
ロトン性置換基で１もしくは２個置換されていてもよい
マンデロニトリルを０．５当量以上存在させることを特
徴とする、光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法
を提供する。
ンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換さ
れていてもよいベンズアルデヒドと、シアン化水素と
を、シクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒス
チジル］の存在下またはシクロ［（Ｓ）−フェニルアラ
ニル−（Ｓ）−ヒスチジル］の存在下反応させて、絶対
立体配置が各々（Ｓ）に富んだまたは（Ｒ）に富んだ、
ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換
されていてもよいマンデロニトリルを製造する方法にお
いて、あらかじめ、各々一部もしくは完全にラセミ化し
たシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチ
ジル］１当量または一部もしくは完全にラセミ化したシ
クロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジ
ル］（以下、シクロ（Phe-His)と記す。）１当量に対
し、絶対立体配置が各々（Ｓ）に富んだまたは（Ｒ）に
富んだ、ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは
２個置換されていてもよいマンデロニトリル（以下、
（Ｓ）／（Ｒ）マンデロニトリル誘導体と記す。）を
０．５当量以上存在させることを特徴とする、光学活性
マンデロニトリル誘導体の製造方法（以下、本発明方法
と記す。）を提供する。換言すれば、本発明は、ベンゼ
ン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換されて
いてもよいベンズアルデヒドと、シアン化水素とを、シ
クロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジ
ル］の存在下反応させて、絶対立体配置が（Ｓ）に富ん
だ、ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個
置換されていてもよいマンデロニトリルを製造する方法
において、あらかじめ、一部もしくは完全にラセミ化し
たシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチ
ジル］１当量に対し、絶対立体配置が（Ｓ）に富んだ、
ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換
されていてもよいマンデロニトリルを０．５当量以上存
在させることを特徴とする、光学活性マンデロニトリル
誘導体の製造方法ならびに、ベンゼン環が非プロトン性
置換基で１もしくは２個置換されていてもよいベンズア
ルデヒドと、シアン化水素とを、シクロ［（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル］の存在下反応させ
て、絶対立体配置が（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が非プ
ロトン性置換基で１もしくは２個置換されていてもよい
マンデロニトリルを製造する方法において、あらかじ
め、一部もしくは完全にラセミ化したシクロ［（Ｓ）−
フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル］１当量に対
し、絶対立体配置が（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が非プ
ロトン性置換基で１もしくは２個置換されていてもよい
マンデロニトリルを０．５当量以上存在させることを特
徴とする、光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法
を提供する。
【０００４】本発明方法において、非プロトン性置換基
としては、例えば、フェノキシ基（ハロゲン原子で置換
されていてもよい）、フェニル基（Ｃ1 〜Ｃ10のアルキ
ル基で置換されていてもよいフェニル基で置換されてい
てもよい）、Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10の
アルキル基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基（Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置
換されていてもよい）およびハロゲン原子があげられ
る。ここで、ハロゲン原子としては、フッソ原子、クロ
ロ原子、ブロモ原子、ヨウソ原子があげられる。尚、生
成物の単離の点で、本発明方法において用いられるベン
ゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換され
ていてもよいマンデロニトリルの置換基は、ベンゼン環
が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換されていて
もよいベンズアルデヒドの置換基と同一である方が好ま
しい。本発明方法の１実施態様として、一般式 化３
としては、例えば、フェノキシ基（ハロゲン原子で置換
されていてもよい）、フェニル基（Ｃ1 〜Ｃ10のアルキ
ル基で置換されていてもよいフェニル基で置換されてい
てもよい）、Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10の
アルキル基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基（Ｃ1 〜Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置
換されていてもよい）およびハロゲン原子があげられ
る。ここで、ハロゲン原子としては、フッソ原子、クロ
ロ原子、ブロモ原子、ヨウソ原子があげられる。尚、生
成物の単離の点で、本発明方法において用いられるベン
ゼン環が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換され
ていてもよいマンデロニトリルの置換基は、ベンゼン環
が非プロトン性置換基で１もしくは２個置換されていて
もよいベンズアルデヒドの置換基と同一である方が好ま
しい。本発明方法の１実施態様として、一般式 化３
【化３】
〔式中、ＸおよびＹは同一または相異なり、Ｘは水素原
子、フッ素原子またはクロル原子を表わし、Ｙは水素原
子またはフッ素原子を表わす。〕で示されるベンズアル
デヒド誘導体と、シアン化水素とを、シクロ［（Ｒ）−
フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］の存在下反応
させて、一般式 化４
子、フッ素原子またはクロル原子を表わし、Ｙは水素原
子またはフッ素原子を表わす。〕で示されるベンズアル
デヒド誘導体と、シアン化水素とを、シクロ［（Ｒ）−
フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］の存在下反応
させて、一般式 化４
【化４】
〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表わし、＊は不
斉炭素原子を表わす。〕で示される絶対立体配置が
（Ｓ）に富んだマンデロニトリル誘導体を製造する方法
において、あらかじめ、一部もしくは完全にラセミ化し
たシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチ
ジル］１当量に対し、前記一般式 化４で示される絶対
立体配置が（Ｓ）に富んだマンデロニトリル誘導体を
０．５当量以上存在させることを特徴とする、光学活性
マンデロニトリル誘導体の製造方法があげられる。
斉炭素原子を表わす。〕で示される絶対立体配置が
（Ｓ）に富んだマンデロニトリル誘導体を製造する方法
において、あらかじめ、一部もしくは完全にラセミ化し
たシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチ
ジル］１当量に対し、前記一般式 化４で示される絶対
立体配置が（Ｓ）に富んだマンデロニトリル誘導体を
０．５当量以上存在させることを特徴とする、光学活性
マンデロニトリル誘導体の製造方法があげられる。
【０００５】本発明方法において、反応は通常溶媒中で
行ない、反応温度の範囲は通常−２０〜２５℃、好まし
くは−５〜１０℃であり、反応時間の範囲は反応温度や
使用するシクロ（Phe-His)の量によっても異なるが、通
常0.5〜２０時間、好ましくは４〜１０時間である。反
応に供される試剤の量は、ベンゼン環が非プロトン性置
換基で１もしくは２個置換されていてもよいベンズアル
デヒド１モルに対して、シクロ（Phe-His)は通常１〜５
モル％であり、（Ｓ）／（Ｒ）マンデロニトリル誘導体
は０．５モル％以上であればさしつかえないが、通常
0.5〜２０モル％（但し、シクロ（Phe-His)１モルに対
して少なくとも 0.5モル）、シアン化水素は通常１〜５
モルである。用いられる溶媒としては、例えば、エチル
エーテル，イソプロピルエーテル，ベンゼン，トルエン
等の非プロトン性溶媒があげられる。反応終了後の反応
液は、希塩酸等の無機酸等で処理したのち、過剰のシア
ン化水素および溶媒を減圧下に除去する等、通常の後処
理を施すことにより、目的の光学活性マンデロニトリル
誘導体を得ることができる。必要ならば、クロマトグラ
フィー等の操作によって精製することもできる。
行ない、反応温度の範囲は通常−２０〜２５℃、好まし
くは−５〜１０℃であり、反応時間の範囲は反応温度や
使用するシクロ（Phe-His)の量によっても異なるが、通
常0.5〜２０時間、好ましくは４〜１０時間である。反
応に供される試剤の量は、ベンゼン環が非プロトン性置
換基で１もしくは２個置換されていてもよいベンズアル
デヒド１モルに対して、シクロ（Phe-His)は通常１〜５
モル％であり、（Ｓ）／（Ｒ）マンデロニトリル誘導体
は０．５モル％以上であればさしつかえないが、通常
0.5〜２０モル％（但し、シクロ（Phe-His)１モルに対
して少なくとも 0.5モル）、シアン化水素は通常１〜５
モルである。用いられる溶媒としては、例えば、エチル
エーテル，イソプロピルエーテル，ベンゼン，トルエン
等の非プロトン性溶媒があげられる。反応終了後の反応
液は、希塩酸等の無機酸等で処理したのち、過剰のシア
ン化水素および溶媒を減圧下に除去する等、通常の後処
理を施すことにより、目的の光学活性マンデロニトリル
誘導体を得ることができる。必要ならば、クロマトグラ
フィー等の操作によって精製することもできる。
【０００６】本発明方法における原料化合物であるアル
デヒド誘導体は、市販されているものを用いるか、公知
の方法により得ることができる。本発明方法で使用され
るシクロ（Phe-His)は、通常のペプチド合成に準じて調
製することができる。例えば、シクロ［（Ｒ）−フェニ
ルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］は、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラニンと（Ｒ）−
ヒスチジンメチルエステルとを縮合させ、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジンメチルエステルを得、次いで、これをパラ
ジウム−炭素の存在下に加水素分解反応を行った後、メ
タノール中で還流加熱し環化反応を施すことにより製造
することができる。このようにして得られたシクロ（Ph
e-His)はそのままでも使用できるが、さらに、特開昭６
０−９７０５２号公報やＳｙｎｌｅｔｔ，１９９１，２
６３に記載の方法に準じて活性化することが好ましい。
該シクロ（Phe-His)は一部もしくは完全にラセミ化した
もの、即ち、光学純度９０％ee以下、さらには、７０％
ee以下のものを用いることができるため、本発明方法
は、その回収、再生利用に際して光学純度の低下に注意
を払うことなく繰り返し使用することができるという利
点を有する。本発明方法において用いられる（Ｓ）／
（Ｒ）マンデロニトリル誘導体は、特開昭 59-116256号
公報等に記載の反応により得られる。該（Ｓ）／（Ｒ）
マンデロニトリル誘導体は単離した後用いてもよいし、
単離することなくこれを含有した反応液のまま用いても
よいが、高光学純度のもの、すなわち、光学純度８０％
ee以上のものを用いる方が好ましい。本発明方法により
製造される光学活性マンデロニトリル誘導体は強誘電性
液晶、医薬および農薬等の製造原料、中間体等に用いら
れる。例えば、光学活性マンデロニトリルの４−アセト
キシ体等は強誘電性液晶の原料として（日本化学会春季
年会予稿集、２０１５〜２０１７（１９９０））、
（Ｒ）−マンデロニトリルはセファロスポリン系抗生物
質であるセファマンドールの中間体として、（Ｒ）−マ
ンデロニトリルの４−メトキシ体、４−アセトキシ体お
よび４−ベンジルオキシ体は心機能改善剤であるデノパ
ミンの中間体として、ー般式 化４で示される光学活性
マンデロニトリル誘導体は例えばピレスロイド系殺虫剤
の中間体として有用である。
デヒド誘導体は、市販されているものを用いるか、公知
の方法により得ることができる。本発明方法で使用され
るシクロ（Phe-His)は、通常のペプチド合成に準じて調
製することができる。例えば、シクロ［（Ｒ）−フェニ
ルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］は、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラニンと（Ｒ）−
ヒスチジンメチルエステルとを縮合させ、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジンメチルエステルを得、次いで、これをパラ
ジウム−炭素の存在下に加水素分解反応を行った後、メ
タノール中で還流加熱し環化反応を施すことにより製造
することができる。このようにして得られたシクロ（Ph
e-His)はそのままでも使用できるが、さらに、特開昭６
０−９７０５２号公報やＳｙｎｌｅｔｔ，１９９１，２
６３に記載の方法に準じて活性化することが好ましい。
該シクロ（Phe-His)は一部もしくは完全にラセミ化した
もの、即ち、光学純度９０％ee以下、さらには、７０％
ee以下のものを用いることができるため、本発明方法
は、その回収、再生利用に際して光学純度の低下に注意
を払うことなく繰り返し使用することができるという利
点を有する。本発明方法において用いられる（Ｓ）／
（Ｒ）マンデロニトリル誘導体は、特開昭 59-116256号
公報等に記載の反応により得られる。該（Ｓ）／（Ｒ）
マンデロニトリル誘導体は単離した後用いてもよいし、
単離することなくこれを含有した反応液のまま用いても
よいが、高光学純度のもの、すなわち、光学純度８０％
ee以上のものを用いる方が好ましい。本発明方法により
製造される光学活性マンデロニトリル誘導体は強誘電性
液晶、医薬および農薬等の製造原料、中間体等に用いら
れる。例えば、光学活性マンデロニトリルの４−アセト
キシ体等は強誘電性液晶の原料として（日本化学会春季
年会予稿集、２０１５〜２０１７（１９９０））、
（Ｒ）−マンデロニトリルはセファロスポリン系抗生物
質であるセファマンドールの中間体として、（Ｒ）−マ
ンデロニトリルの４−メトキシ体、４−アセトキシ体お
よび４−ベンジルオキシ体は心機能改善剤であるデノパ
ミンの中間体として、ー般式 化４で示される光学活性
マンデロニトリル誘導体は例えばピレスロイド系殺虫剤
の中間体として有用である。
【０００７】
【実施例】次に、実施例にて本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものでは
ない。尚、下記実施例および比較例において、シクロ
［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］お
よび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシフ
ェニル）アセトニトリルの光学純度（鏡像体過剰率％e
e）は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）にて決定し
たが、その分析条件は、各々、〔カラム，Ｕｌｔｒｏｎ
ＥＳ−ＯＶＭ；移動相，２０ｍＭＫＨ2 ＰＯ4 （ｐＨ
７．５）；流速，１．０ｍｌ／ｍｉｎ；検出，ＵＶ２５
４ｎｍ〕および〔カラム，Ｓｕｍｉｐａｘ ＯＡ−４１
００；移動相，ヘキサン／ジクロロエタン／エタノール
／酢酸エチル＝８００／２００／１０／１；流速，１．
０ｍｌ／ｍｉｎ；検出，ＵＶ２５４ｎｍ〕である。 実施例１ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９１，２６３に
記載の方法に準じて活性化したもの、すなわち、メタノ
ールに溶解した後、該溶液を強攪拌下にエチルエーテル
へ注ぐことにより沈澱させ、それをろ過、乾燥したも
の） 0.308ｇ（1.1mmol)、３−フェノキシベンズアルデ
ヒド10.2ｇ（50mmol) 、92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−２−（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリル
1.0ｇ（4.4mmol)及びトルエン４０mlを５℃で混合した
後、同温度で１時間攪拌を行った。同温度でシアン化水
素 3.8ml（99mmol) を滴下した後、同温度で４時間攪拌
を続けた。次いで、この反応液に 0.5％塩酸水２０mlを
加え３０分攪拌した後、分液を行ない、水層を更に２０
mlのトルエンで２回抽出した。こうして得られたすべて
の有機層を合し、減圧下に過剰のシアン化水素及びトル
エンを留去することにより、目的の光学活性な（Ｓ）−
２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシフェニル）アセ
トニトリルが化学収率７９％、光学純度86.6％eeで得ら
れた。 実施例２ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、２％eeの
それを用いる以外は実施例１と同様の操作を行ったとこ
ろ、目的の光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−
（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学収率
４３％、光学純度81.6％eeで得られた。 実施例３ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、４０％ee
のそれを用いる以外は実施例１と同様の操作を行ったと
ころ、目的の光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−
（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学収率
９０％、光学純度90.2％eeで得られた。 実施例４ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、６６．８
％eeのそれを用いる以外は実施例１と同様の操作を行っ
たところ、目的の光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２−（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学
収率８９％、光学純度96.0％eeで得られた。 実施例５ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、84.6％ee
のそれを用いる以外は実施例１と同様の操作を行ったと
ころ、光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−
フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学収率９６
％、光学純度94.8％eeで得られた。 実施例６ 12.2％eeのシクロ（フェニルアラニルヒスチジル） 0.3
08ｇ（1.1mmol)に代えて、ラセミ体のそれを用い、かつ
92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)に代え
て、９６％eeのそれを0.25ｇ（1.1mmol)を用いる以外は
実施例１と同様の操作を行ったところ、光学活性な
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシフェニ
ル）アセトニトリルが化学収率７９％、光学純度８０％
eeで得られた。
するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものでは
ない。尚、下記実施例および比較例において、シクロ
［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］お
よび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシフ
ェニル）アセトニトリルの光学純度（鏡像体過剰率％e
e）は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）にて決定し
たが、その分析条件は、各々、〔カラム，Ｕｌｔｒｏｎ
ＥＳ−ＯＶＭ；移動相，２０ｍＭＫＨ2 ＰＯ4 （ｐＨ
７．５）；流速，１．０ｍｌ／ｍｉｎ；検出，ＵＶ２５
４ｎｍ〕および〔カラム，Ｓｕｍｉｐａｘ ＯＡ−４１
００；移動相，ヘキサン／ジクロロエタン／エタノール
／酢酸エチル＝８００／２００／１０／１；流速，１．
０ｍｌ／ｍｉｎ；検出，ＵＶ２５４ｎｍ〕である。 実施例１ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９１，２６３に
記載の方法に準じて活性化したもの、すなわち、メタノ
ールに溶解した後、該溶液を強攪拌下にエチルエーテル
へ注ぐことにより沈澱させ、それをろ過、乾燥したも
の） 0.308ｇ（1.1mmol)、３−フェノキシベンズアルデ
ヒド10.2ｇ（50mmol) 、92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−２−（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリル
1.0ｇ（4.4mmol)及びトルエン４０mlを５℃で混合した
後、同温度で１時間攪拌を行った。同温度でシアン化水
素 3.8ml（99mmol) を滴下した後、同温度で４時間攪拌
を続けた。次いで、この反応液に 0.5％塩酸水２０mlを
加え３０分攪拌した後、分液を行ない、水層を更に２０
mlのトルエンで２回抽出した。こうして得られたすべて
の有機層を合し、減圧下に過剰のシアン化水素及びトル
エンを留去することにより、目的の光学活性な（Ｓ）−
２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシフェニル）アセ
トニトリルが化学収率７９％、光学純度86.6％eeで得ら
れた。 実施例２ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、２％eeの
それを用いる以外は実施例１と同様の操作を行ったとこ
ろ、目的の光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−
（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学収率
４３％、光学純度81.6％eeで得られた。 実施例３ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、４０％ee
のそれを用いる以外は実施例１と同様の操作を行ったと
ころ、目的の光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−
（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学収率
９０％、光学純度90.2％eeで得られた。 実施例４ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、６６．８
％eeのそれを用いる以外は実施例１と同様の操作を行っ
たところ、目的の光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２−（3'−フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学
収率８９％、光学純度96.0％eeで得られた。 実施例５ 12.2％eeのシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）
−ヒスチジル］ 0.308ｇ（1.1mmol)に代えて、84.6％ee
のそれを用いる以外は実施例１と同様の操作を行ったと
ころ、光学活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−
フェノキシフェニル）アセトニトリルが化学収率９６
％、光学純度94.8％eeで得られた。 実施例６ 12.2％eeのシクロ（フェニルアラニルヒスチジル） 0.3
08ｇ（1.1mmol)に代えて、ラセミ体のそれを用い、かつ
92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)に代え
て、９６％eeのそれを0.25ｇ（1.1mmol)を用いる以外は
実施例１と同様の操作を行ったところ、光学活性な
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシフェニ
ル）アセトニトリルが化学収率７９％、光学純度８０％
eeで得られた。
【０００８】比較例１
92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例１と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率２７％、光学純度
11.0％eeで得られた。 比較例２ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例２と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率４％、光学純度
3.4％eeで得られた。 比較例３ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例３と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率６２％、光学純度
37.2％eeで得られた。 比較例４ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例４と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率８１％、光学純度
64.6％eeで得られた。 比較例５ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例５と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率８９％、光学純度
80.0％eeで得られた。
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例１と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率２７％、光学純度
11.0％eeで得られた。 比較例２ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例２と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率４％、光学純度
3.4％eeで得られた。 比較例３ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例３と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率６２％、光学純度
37.2％eeで得られた。 比較例４ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例４と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率８１％、光学純度
64.6％eeで得られた。 比較例５ 92.0％eeの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノ
キシフェニル）アセトニトリル 1.0ｇ（4.4mmol)を加え
ずに実施例５と同様の操作を行ったところ、目的の光学
活性な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（3'−フェノキシ
フェニル）アセトニトリルが化学収率８９％、光学純度
80.0％eeで得られた。
【０００９】
【発明の効果】本発明方法を用いることにより、触媒の
シクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジ
ル］またはシクロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ヒスチジル］の光学純度の高低にかかわらず、光学活
性マンデロニトリル誘導体が高化学収率、高光学純度で
得られる。
シクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジ
ル］またはシクロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ヒスチジル］の光学純度の高低にかかわらず、光学活
性マンデロニトリル誘導体が高化学収率、高光学純度で
得られる。
Claims (4)
- 【請求項１】ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もし
くは２個置換されていてもよいベンズアルデヒドと、シ
アン化水素とを、シクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−
（Ｒ）−ヒスチジル］の存在下またはシクロ［（Ｓ）−
フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル］の存在下反応
させて、絶対立体配置が各々（Ｓ）に富んだまたは
（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が非プロトン性置換基で１
もしくは２個置換されていてもよいマンデロニトリルを
製造する方法において、あらかじめ、各々一部もしくは
完全にラセミ化したシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル
−（Ｒ）−ヒスチジル］１当量または一部もしくは完全
にラセミ化したシクロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ヒスチジル］１当量に対し、絶対立体配置が各
々（Ｓ）に富んだまたは（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が
非プロトン性置換基で１もしくは２個置換されていても
よいマンデロニトリルを０．５当量以上存在させること
を特徴とする、光学活性マンデロニトリル誘導体の製造
方法。 - 【請求項２】ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もし
くは２個置換されていてもよいベンズアルデヒドと、シ
アン化水素とを、シクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−
（Ｒ）−ヒスチジル］の存在下反応させて、絶対立体配
置が（Ｓ）に富んだ、ベンゼン環が非プロトン性置換基
で１もしくは２個置換されていてもよいマンデロニトリ
ルを製造する方法において、あらかじめ、一部もしくは
完全にラセミ化したシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル
−（Ｒ）−ヒスチジル］１当量に対し、絶対立体配置が
（Ｓ）に富んだ、ベンゼン環が非プロトン性置換基で１
もしくは２個置換されていてもよいマンデロニトリルを
０．５当量以上存在させることを特徴とする、光学活性
マンデロニトリル誘導体の製造方法。 - 【請求項３】ベンゼン環が非プロトン性置換基で１もし
くは２個置換されていてもよいベンズアルデヒドと、シ
アン化水素とを、シクロ［（Ｓ）−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ヒスチジル］の存在下反応させて、絶対立体配
置が（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が非プロトン性置換基
で１もしくは２個置換されていてもよいマンデロニトリ
ルを製造する方法において、あらかじめ、一部もしくは
完全にラセミ化したシクロ［（Ｓ）−フェニルアラニル
−（Ｓ）−ヒスチジル］１当量に対し、絶対立体配置が
（Ｒ）に富んだ、ベンゼン環が非プロトン性置換基で１
もしくは２個置換されていてもよいマンデロニトリルを
０．５当量以上存在させることを特徴とする、光学活性
マンデロニトリル誘導体の製造方法。 - 【請求項４】一般式 化１ 【化１】 〔式中、ＸおよびＹは同一または相異なり、Ｘは水素原
子、フッ素原子またはクロル原子を表わし、Ｙは水素原
子またはフッ素原子を表わす。〕で示されるベンズアル
デヒド誘導体と、シアン化水素とを、シクロ［（Ｒ）−
フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチジル］の存在下反応
させて、一般式 化２ 【化２】 〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表わし、＊は不
斉炭素原子を表わす。〕で示される絶対立体配置が
（Ｓ）に富んだマンデロニトリル誘導体を製造する方法
において、あらかじめ、一部もしくは完全にラセミ化し
たシクロ［（Ｒ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ヒスチ
ジル］１当量に対し、前記一般式 化２で示される絶対
立体配置が（Ｓ）に富んだマンデロニトリル誘導体を
０．５当量以上存在させることを特徴とする、光学活性
マンデロニトリル誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3161436A JPH059164A (ja) | 1991-07-02 | 1991-07-02 | 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3161436A JPH059164A (ja) | 1991-07-02 | 1991-07-02 | 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH059164A true JPH059164A (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=15735079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3161436A Pending JPH059164A (ja) | 1991-07-02 | 1991-07-02 | 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH059164A (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6713480B2 (en) | 1998-11-12 | 2004-03-30 | Nereus Pharmaceuticals Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
| US7026322B2 (en) | 1998-11-12 | 2006-04-11 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
| US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| US7935704B2 (en) | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| US7956058B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-06-07 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| US8129527B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-03-06 | Nereus Pharmacuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| US10076518B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-09-18 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| US10155748B2 (en) | 2015-07-13 | 2018-12-18 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Plinabulin compositions |
| US10238650B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-03-26 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer associated with a RAS mutation |
| US10912748B2 (en) | 2016-02-08 | 2021-02-09 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing tucaresol or its analogs |
| US11229642B2 (en) | 2016-06-06 | 2022-01-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing neutropenia |
| US11633393B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-04-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
| US11786523B2 (en) | 2018-01-24 | 2023-10-17 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia |
-
1991
- 1991-07-02 JP JP3161436A patent/JPH059164A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
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| US7956058B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-06-07 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
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| US11857522B2 (en) | 2016-02-08 | 2024-01-02 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing tucaresol or its analogs |
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