JP2021512121A - プリナブリンおよびg−csf製剤の投与による化学療法誘発性好中球減少症を軽減するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
熟を誘発し、一次T細胞に対するその能力を著しく増大することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、腫瘍内微小環境の免疫調節により腫瘍量減少を媒介し、抗腫瘍免疫増強効果を促進することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンをG−CSFと組み合わせる場合に、実質的治療相乗作用を得ることができる。
、グレード2または3の好中球減少症と比較して、グレード4の好中球減少症と共に併発する。規制認可のため、FDAおよび保健当局は、グレード4好中球減少症データに着目している。グレード4好中球減少症/重度好中球減少症は、<0.5×109/Lの好中球絶対数である。動物モデル試験では、プリナブリンは、異なる機序を有する化学療法によって引き起こされた好中球減少症を予防することが分かった:ドセタキセル、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、トポテカン、およびゲムシタビン。表1は、好中球減少症の治療または減弱のため、プリナブリンは、G−CSF製剤に勝る多くの利点を有することを示す。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、出願公開、および他の出版物は、その全文を参照することにより組み入れられる。本明細書中の用語に対して複数の定義がある場合、別段に指定されない限り、本セクション中のものが優先する。
技術分野において公知である。
プリナブリンは、化学療法関連(例えば、ドセタキセル、TAC、またはTC関連)重度好中球減少症(FNを含む)の寛解または治療に効果的であり得、より良好な安全プロファイルを有する。プリナブリン治療を受けている患者は、他の治療方法(例えば、G−CSF)と比較した場合、サイクル1において、より少ない骨痛、より低い入院頻度、およびグレード4好中球減少症のより低い頻度を示した。加えて、プリナブリン治療は、他の治療方法(例えば、G−CSF)と比較した場合、最小またはより少ない発熱性好中球減少症をもたらした。患者は、プリナブリンの優れた特性のおかげでより良好な生活の質を有することができる。
より小さい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、5超のNLR値を有する患者の罹患率を低下することができる。5超のNLRは、低い生存期間に関する負の予測因子である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、5超のNLR値を有する患者の罹患率を低下することができ、罹患率は少なくとも10%低下する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、5超のNLR値を有する患者の罹患率を低下することができ、罹患率は少なくとも10%、20%、30%、40%、または50%低下する。
合物を同時投与して患者における好中球減少を軽減または予防することを含む方法に関する。
、好中球減少症は、タキサン誘発性好中球減少症である。
を、週1回、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、または1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは5週間治療サイクル中毎日投与することができる。投与は、治療サイクルにおいて各週の同日または異なる日に行うことができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与前にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与と同時にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬投与後にプリナブリンを投与する。
の1日目、2日目および3日目に化学療法薬を投与し、第一化学療法薬を投与した後1日目にプリナブリンを投与してから、治療サイクル毎の4日目にG−CSFを投与する。いくつかの実施形態では、G−CSF製剤を、長時間作用性G−CSFを使用する場合に治療サイクル毎に1回投与するか、あるいは短時間作用性G−CSFを使用する場合に治療サイクル毎に複数回投与することができる。G−CSF製剤の投与を、化学療法薬投与後≧24時間に行う。
5時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、または12時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後約1分、5分、10分、15分、20分、25分、30分、45分、50分、1時間、75分、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、または24時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後約1分、5分、10分、15分、20分、25分、30分、45分、50分、1時間、75分、 1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、または24時間超にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、ドセタキセル投与後約1分〜5分、1分〜10分、1分〜15分、1分〜20分、1分〜25分、1分〜30分、1分〜45分、1分〜1時間、1分〜75分、1分〜90分、1分〜120分、0.25時間〜0.5時間、0.25〜0.75時間、15分〜45分、15分〜75分、15分〜90分、15分〜120分、0.25〜1時間、30分〜45分、30分〜75分、30分〜90分、0.5時間〜1時間、0.5時間〜2時間、0.5時間〜2.5時間、1時間〜2時間、1時間〜3時間、1時間〜5時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後30分に投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、ドセタキセル投与後1時間未満に投与する。
施形態では、プリナブリン投与と同時にG−CSFを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリン投与後に、G−CSFを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリン投与後約10時間〜約72時間、約20時間〜約72時間、約20時間〜約70時間、約20時間〜約60時間、約20時間〜約50時間、約20〜約48時間、約20時間〜約40時間、約20時間〜約36時間、約20時間〜約30時間、または約20時間〜約24時間にG−CSFを投与する。いくつかのなお更なる実施形態では、プリナブリン投与後48時間以内、24時間以内、または12時間以内にG−CSFを投与する。
いくつかの実施形態は、プリナブリンを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、約1mg〜約100mgのプリナブリンを含む医薬組成物に関する。
Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams &
Wilkins(2005)(その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる)に開示されているものなど、本明細書に記載されている医薬組成物を製造するために標準的医薬製剤技術を使用することができる。したがって、いくつかの実施形態は、(a)プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩の安全かつ治療有効量と;および(b)薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せと、を含む医薬組成物を含む。
おいて周知である。錠剤は、通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤として従来の薬剤的に適合したアジュバント;デンプン、ゼラチンおよびショ糖などの結合剤;デンプン、アルギニン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して粉末混合物の流動特性を改善することができる。FD&C染料などの着色料を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、ショ糖、および果実フレーバーなどの甘味料および香料は、咀嚼錠にとって有用なアジュバントである。カプセル剤は、通常、上記開示されている1つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、あまり重要でない味、費用、保存性などの二次的考察に依存し、当業者により容易に製造することができる。
g、または約27mg〜約45mgであってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、または約200mg超であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、または約200mg未満であってよい。
ドセタキセル骨髄抑制化学療法を受けている固形腫瘍患者におけるプリナブリン対ペグフィルグラスチムを用いた重度好中球減少症を評価するための無作為化二重盲検試験を行った。患者を無作為に次の群に割り当てた(それぞれのサンプルの大きさで):群1:ドセタキセル(75mg/m2)+ペグフィルグラスチム(6mg)(n=14);群2:ドセタキセル(75mg/m2)+プリナブリン(20mg/m2)(n=14);群3:ドセタキセル(75mg/m2)+プリナブリン(10mg/m2)(n=14);および群4:ドセタキセル(75mg/m2)+プリナブリン(5mg/m2)(n=13)。試験結果を図1に示す。
G−CSFおよびプリナブリンに関する多施設無作為化試験を行った。フェーズ2部分は無作為化し、非盲検であった。非盲検として試験のフェーズ2部分を完了する決定は、試験実施の複雑さを減らし、G−CSFの翌日投与に対する同日のプリナブリン投与(すなわち、化学療法薬投与の日)のQoLによる評価を可能とするように行った。第一選択の乳がん患者を試験に登録した。
の単回投与(皮下注射)を受けた。
フェーズ3の多施設無作為化試験を行う。フェーズ3部分は二重盲検である。180名の乳がん患者の見込み総数を本試験のフェーズ3部に登録することができる。患者は地域(中国および日本対世界のその他の地域)によって層別化する。
ドセタキセル(75mg/m2)、ドキソルビシン(50mg/m2)、およびシクロホスファミド(500mg/m2)−タキソテール、アドリアマイシンおよびシクロホスファミド(TAC)を受ける。
G−CSF(例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム)およびプリナブリンの組合せを、化学療法または放射線療法によって誘発された好中球減少症の軽減におけるその効果に関して試験する。骨髄抑制化学療法または放射線療法を受けているがん患者を、次の群に割り当てる:群(1)約1mg〜25mg(例えば、0.1mg〜6mg、1mg〜5.5mg、2mg〜5.5mg、2mg〜4mg、3mg〜6mg、3mg〜5.5mg、4mg〜5.5mg、または6mg未満)の範囲のG−CSF(例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム)と約1mg/m2〜50mg/m2(例えば、1〜20、1〜30、5〜10、5〜30、5、10、20、30mg/m2)の範囲のプリナブリンとの組合せの投与;群(2)G−CSF(例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム)単独の投与;群(3)プリナブリン単独の投与;ならびに群(4)プラセボの投与。
Claims (69)
- プリナブリンおよび1つ以上のG−CSF製剤を同時投与することを含む、化学療法誘発性好中球減少症の治療方法。
- プリナブリンおよび1つ以上のG−CSF製剤を同時投与することを含む、好中球生存の刺激方法。
- 前記G−CSF製剤は、ペグフィルグラスチムである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記G−CSF製剤は、Neupogen(登録商標)、Tevagrastim(登録商標)、Biograstim(登録商標)、Ratiograstim(登録商標)、Zarxio(登録商標)、Filgrastim Hexal(登録商標)、Neulasta(登録商標)、Granocyte(登録商標)、Neutrogin(登録商標)、Neu−up(登録商標)、Rolontis(登録商標)、Aiduo(メカペグフィルグラスチム、ハンルイ)、およびFulphila(登録商標)から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 21日サイクルで使用される前記G−CSF製剤の総投与量は、約0.1mg〜約20mgの範囲である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルで使用される前記G−CSF製剤の総投与量は、約6mg未満である、請求項5に記載の方法。
- 21日サイクルで使用される前記G−CSF製剤の総投与量は、約1.5mgである、請求項5に記載の方法。
- 21日サイクルにおける前記G−CSF製剤の総投与量は、約3mgである、請求項5に記載の方法。
- 21日サイクルにおける前記G−CSF製剤の総投与量は、約6mgである、請求項5に記載の方法。
- 前記G−CSF製剤を、21日サイクルにおいて単回投与する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記G−CSF製剤を、21日サイクルにおいて2回以上投与する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記G−CSF製剤を、オンボディ型インジェクターを使用して投与する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記G−CSF製剤を、皮下投与する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬投与後少なくとも24時間において前記G−CSF製剤を投与することを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬投与後24時間以内に前記G−CSF製剤を投与することを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が約1.5×109/Lより低い好中球絶対数を有する場合に前記G−CSF製剤を投与することを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記G−CSF製剤を2回以上投与することを含み、前記化学療法薬投与後約24時間〜48時間に前記G−CSF製剤の第一用量を投与する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬投与後24時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬投与後2時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬投与後1時間以内にプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 21日治療サイクルにおいてプリナブリンを単回投与することを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて約1mg/m2〜約50mg/m2の範囲の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて40mg/m2以下の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて約10mg/m2の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて約20mg/m2の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて約30mg/m2の総投与量でプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて約10mg〜約60mgの範囲の総量でプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 21日サイクルにおいて約40mgの総量でプリナブリンを投与することを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法は、ドセタキセルの投与を含み、他の化学療法薬を含まない、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法は、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド(TAC);ドセタキセルおよびシクロホスファミド(TC);ドキソルビシンおよびシクロホスファミド(AC);ドセタキセルおよびドキソルビシン(TA);ドセタキセル;ドキソルビシン;またはシクロホスファミドを投与することを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法は、ドセタキセルを含まない、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、進行性または転移性乳がん、早期乳がん、非小細胞肺がん、抵抗性転移性前立腺がんに罹患している、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、頭頸部がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、乳がん、腎がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮頸がん、メラノーマ、神経膠芽腫、骨髄性白血病、骨髄腫、リンパ腫、または白血病に罹患している、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬投与後1時間未満に前記プリナブリンを投与する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬投与後約30分で前記プリナブリンを投与する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記好中球減少症は、グレード3または4の好中球減少症である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記好中球減少症は、グレード4の好中球減少症である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- グレード3または4の好中球減少症の罹患率を、少なくとも5%低減することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- グレード3または4の好中球減少症の持続期間を、少なくとも約2倍短縮することを含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 化学療法薬、約1mg〜約80mgのプリナブリン、および約0.1mg〜約20mgのG−CSFを含むキットであって、化学療法薬、G−CSF、およびプリナブリンを個別の滅菌容器で提供する、キット。
- 前記プリナブリンの量は、50mg未満である、請求項40に記載のキット。
- 前記プリナブリンの量は、約10mgである、請求項40に記載のキット。
- 前記プリナブリンの量は、約20mgである、請求項40に記載のキット。
- 前記プリナブリンの量は、約30mgである、請求項40に記載のキット。
- 前記プリナブリンの量は、約40mgである、請求項40に記載のキット。
- 前記G−CSFの量は、10mg未満である、請求項40〜45のいずれか一項に記載のキット容器。
- 前記G−CSFの量は、約6mgである、請求項40〜46のいずれか一項に記載のキット。
- 前記G−CSFの量は、約3mgである、請求項40〜46のいずれか一項に記載のキ
ット。 - 前記G−CSFの量は、約1.5mgである、請求項40〜46のいずれか一項に記載のキット。
- プリナブリンの効果量を投与することを含む、G−CSF製剤によって誘発された骨痛の軽減方法。
- プリナブリンの効果量を投与することを含む、G−CSF製剤によって誘発された免疫抑制効果の軽減方法。
- 1サイクル以上の化学療法レジメンを含む、化学療法誘発性好中球減少症の治療方法または好中球生存の刺激方法であって、前記化学療法レジメンの各サイクルは:
1日目に1つ以上の化学療法薬を投与すること;
1日目にプリナブリンを投与すること;および
2日目に1つ以上のG−CSF製剤を投与すること、
を独立して含み、
前記1つ以上の化学療法薬の投与後12時間以内、4時間以内、2時間以内、または1時間以内にプリナブリンを投与する、
方法。 - 前記1つ以上のG−CSF製剤を、前記プリナブリンの投与後24時間以内に投与する、請求項52に記載の方法。
- 2〜4サイクルの前記化学療法レジメンを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルは、30日まで独立して継続する、請求項52に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルは、21日継続する、請求項55に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記1つ以上の化学療法薬は、ドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドから成る群から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記1つ以上の化学療法薬の投与後約10〜50分、または約20〜40分に、約40mg/m2以下で前記プリナブリンを単回投与または反復投与する、請求項56に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記1つ以上の化学療法薬の投与後約25〜35分、または約28〜32分、または約30分に、約5mg/m2、約10mg/m2、または約20mg/m2で前記プリナブリンを単回投与する、請求項56に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記1つ以上のG−CSF製剤は、Neupogen(登録商標)、Tevagrastim(登録商標)、Biograstim(登録商標)、Ratiograstim(登録商標)、Zarxio(登録商標)、Filgrastim Hexal(登録商標)、Neulasta(登録商標)、Granocyte(登録商標)、Neutrogin(登録商標)、Neu−up(登録商標)、Rolontis(登録商標)、Aiduo(メカペグフィルグラスチ
ム、ハンルイ)、およびFulphila(登録商標)から成る群から選択される、請求項52に記載の方法。 - 前記1つ以上のG−CSF製剤は、ペグフィルグラスチムである、請求項52に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記1つ以上の化学療法薬の投与後少なくとも約24時間に、約6mg以下で前記1つ以上のG−CSF製剤を単回投与または反復投与する、請求項52に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記プリナブリンの投与後約20〜約50時間に、約6mg以下で前記1つ以上のG−CSF製剤を単回投与または反復投与する、請求項52に記載の方法。
- 前記化学療法レジメンの各サイクルにおいて、独立して、前記プリナブリンの投与後約20〜約30時間に、約1.5mg、約3.0mg、または約6mgで前記1つ以上のG−CSF製剤を単回投与する、請求項52に記載の方法。
- 化学療法誘発性好中球減少症の治療のための1つ以上のG−CSF製剤と組み合わせて使用するためのプリナブリン。
- 好中球生存の刺激のための1つ以上のG−CSF製剤と組み合わせて使用するためのプリナブリン。
- G−CSF製剤によって誘発された骨痛の軽減において使用するためのプリナブリン。
- G−CSF製剤によって誘発された免疫抑制効果の軽減において使用するためのプリナブリン。
- 1サイクル以上の化学療法レジメンにおける化学療法誘発性好中球減少症の治療または好中球生存の刺激のために1つ以上のG−CSF製剤と組み合わせて使用するためのプリナブリンであって、前記化学療法レジメンの各サイクルは:
1日目に1つ以上の化学療法薬を投与すること;
1日目にプリナブリンを投与すること;および
2日目に1つ以上のG−CSF製剤を投与すること、
を独立して含み、
前記1つ以上の化学療法薬の投与後12時間以内、4時間以内、2時間以内、または1時間以内にプリナブリンを投与する、
プリナブリン。
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