KR20200109314A - 아미노-피리미딘 및 이의 중간체의 제조 공정 - Google Patents

아미노-피리미딘 및 이의 중간체의 제조 공정 Download PDF

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KR20200109314A
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매튜 패터슨
케빈 루
브래들리 모르간
데이비드 모르간스
토흐루 후쿠야마
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싸이토키네틱스, 인코포레이티드
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Abstract

아미노-피리미딘 및 이의 염의 제조를 위한 신규한 공정이 본 출원에 제공된다. 또한, 이러한 공정에서 사용되는 신규한 중간체 및 이들의 제조가 본 출원에 제공된다.

Description

아미노-피리미딘 및 이의 중간체의 제조 공정
본 출원은 아미노-피리미딘 및 이의 염의 제조를 위한 신규한 공정을 제공한다. 또한, 본 출원은 이러한 공정에 사용되는 신규 중간체 및 그들의 제조를 제공한다.
골격 및 심근 세포의 세포골격은 모든 다른 세포의 것과 비교하여 독특하다. 이는 근육원섬유마디(sarcomere)라 불리는 단단히 채워진 세포골격 단백질의 거의 결정질 배열로 이루어진다. 근육원섬유마디는 얇고 두꺼운 미세섬유(filament)가 서로 맞물린 배열로 우아하게 조직화되어 있다. 두꺼운 미세섬유는 ATP 가수분해의 화학적 에너지를 힘 및 방향성 운동으로 변환하는 것을 담당하는 운동 단백질인 미오신으로 구성된다. 얇은 미세섬유는 나선형 배열로 정렬된 액틴 단량체로 구성된다. 액틴 미세섬유에 결합된 4개의 조절 단백질이 있으며, 수축이 칼슘 이온에 의해 조절될 수 있게 한다. 세포내 칼슘의 유입은 근육 수축을 개시하며, 두껍고 얇은 미세섬유는 미오신 운동 도메인과 얇은 액틴 미세섬유의 반복적인 상호작용에 의해 구동되어 서로 미끄러져 통과한다.
인간 세포에서 13개의 별개의 미오신 클래스 중, 미오신-II 클래스는 골격근, 심근 및 평활근의 수축을 담당한다. 이러한 미오신 클래스는 아미노산 조성 및 전반적인 구조에서 다른 12개의 별개의 미오신 클래스와 상당히 상이하다. 미오신-II는 동종-이량체를 형성하여 2개의 구형 헤드 도메인을 긴 알파-나선형 코일-코일 테일(coiled-ciuled tail)에 의해 함께 연결시켜 근육원섬유마디의 두꺼운 미세섬유의 코어를 형성한다. 구형 헤드는 미오신의 액틴 결합 및 ATPase 작용이 일어나는 촉매 도메인을 갖는다. 일단 액틴 미세섬유에 결합되면, 포스페이트의 방출(예를 들어, ADP-Pi에서 ADP로)은 촉매 도메인의 구조적 형태의 변화를 나타내어 결국 구형 헤드로부터 연장되는 경쇄 결합 레버 암(lever arm) 도메인의 배향을 변경시키며, 이 운동은 파워스트로크(powerstroke)라 불린다. 액틴과 관련하여 미오신 헤드 배향의 이러한 변화는 결합된 얇은 액틴 미세섬유에 대해 이동하는 부분인 두꺼운 미세섬유를 야기한다. 촉매 도메인 및 경쇄를 그들의 출발 형태/배향으로 복귀시키는 것과 결부된 액틴 미세섬유(Ca2+ 조절됨)로부터 구형 헤드의 결합을 풀면 세포내 운동 및 근육 수축을 담당하는 촉매 사이클이 완료된다.
트로포미오신 및 트로포닌은 액틴 및 미오신에 대한 상호작용에서 칼슘 효과를 매개한다. 트로포닌 복합체는 3개의 폴리펩티드 쇄로 구성된다: 칼슘 이온에 결합하는 트로포닌 C; 액틴에 결합하는 트로포닌 I; 및 트로포미오신에 결합하는 트로포닌 T. 골격 트로포닌-트로포미오신 복합체는 한번에 여러 액틴 단위에 걸쳐 연장되는 미오신 결합 부위를 조절한다.
상술한 3개의 폴리펩티드의 복합체인 트로포닌은 척추동물 근육에서 액틴 미세섬유와 단단히 회합된 보조 단백질이다. 트로포닌 복합체는 근육 형태의 트로포미오신과 함께 작용하여 미오신 ATPase 활성의 Ca2+　의존성을 매개하고 이에 의해 근육 수축을 조절한다. 트로포닌 폴리펩티드 T, I, 및 C는 각각 그들의 트로포미오신 결합, 억제 및 칼슘 결합 활성으로 명명된다. 트로포닌 T는 트로포미오신에 결합하고 트로포닌 복합체를 근육의 얇은 미세섬유 상에 위치시키는 것을 담당하는 것으로 여겨진다. 트로포닌 I는 액틴에 결합하고, 트로포닌 I 및 T에 의해 형성된 복합체, 및 트로포미오신은 액틴과 미오신의 상호작용을 억제한다. 골격 트로포닌 C는 최대 4개의 칼슘 분자에 결합할 수 있다. 연구에 따르면 근육 내 칼슘 수준이 증가할 때, 트로포닌 C는 트로포닌 I에 대한 결합 부위를 노출시켜, 액틴으로부터 멀리 동원한다. 이는 트로포미오신 분자가 그의 위치도 이동시키게 하며, 이에 의해 미오신 결합 부위를 액틴 상에 노출시키고 미오신 ATPase 활성을 자극한다.
미국 특허 제8,962,632호는 신경근육 또는 비-신경근육 장애, 근육 약화, 및/또는 근육 피로와 연관된 쇠약성 질환 및 병태를 감수하는 사람들을 위한 잠재적인 치료로서 차세대 고속 골격근 트로포닌 활성제(FSTA)인 1-(2-((((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 개시한다.
낮은 비용 및 높은 전체 수율 및 순도를 갖는 이러한 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이 필요하다.
일 측면에서, 본 출원은 하기 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00001
,
(i) 화학식 (1A)의 화합물을 2-클로로-3-플루오로피리딘과 반응시켜 화학식 (1B)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00002
;
(ii) 화학식 (1B)의 화합물을 수성 산과 반응시켜 화학식 (1C)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00003
; 및
(iii) 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (2A)의 화합물을 화학식 (2B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1A)의 화합물을 형성함으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00004
여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 이탈기이고,
Figure pct00005
여기서 R은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 독립적으로 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 또는 아세톡시이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 독립적으로 할로이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판을 tert-부틸 2-시아노아세테이트와 반응시켜 화학식 (1A)의 화합물을 형성함으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판과 tert-부틸 2-시아노아세테이트의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00006
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1D)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00007
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1E)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00008
.
일부 구현예에서, 단계 (i)은 염기의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
일부 구현예에서, 단계 (ii)의 수성 산은 수성 염산이다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1G)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00009
.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1H)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00010
.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1I)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00011
.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1I)의 화합물을
Figure pct00012
와 반응시켜 화학식 (1J)의 화합물을 형성하며, (여기서 X는 클로로 또는 플루오로이고,) 화학식 (1J)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00013
여기서 Z는 보호기 또는 수소이다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1J)의 화합물을
Figure pct00014
와 반응시켜 화학식 (1K)의 화합물을 형성하고, 화학식 (1K)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00015
여기서 Z는 보호기 또는 수소이다.
일부 구현예에서, Z는 Boc이다. 일부 구현예에서, Z는 수소이다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 단리하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화학식 (1B)의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00016
.
일부 구현예에서, 화학식 (1A)의 화합물을 2-클로로-3-플루오로피리딘과 반응시켜 화학식 (1B)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 (1B)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure pct00017
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판을 tert-부틸 2-시아노아세테이트와 반응시켜 화학식 (1A)의 화합물을 형성함으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판과 tert-부틸 2-시아노아세테이트의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00018
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1D)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00019
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1E)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00020
.
일부 구현예에서, 화학식 (1A)의 화합물과 2-클로로-3-플루오로피리딘의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
또 다른 측면에서, 본 출원에는 화학식 (1D)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다.
Figure pct00021
.
일부 구현예에서, 본 출원에는 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 (1D)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure pct00022
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1E)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00023
.
정의
본 출원에 사용되고 문맥상 달리 언급되거나 또는 암시되지 않는 한, 본 출원에 사용된 용어는 하기 정의된 의미를 갖는다. 예를 들어, 이러한 정의 및 본 명세서 전체에 걸쳐, 상호 배타적인 요소 또는 옵션을 포함함으로써, 달리 금지되거나 또는 암시되지 않는 한, 단수형 용어는 하나 이상을 의미하고 용어 "또는"은 문맥상 허용되는 경우 및/또는을 의미한다. 따라서, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본문의 개시내용의 다양한 위치에서, 예를 들어 임의의 개시된 구현예 또는 청구범위에서, 하나 이상의 명시된 성분, 요소 또는 단계를 "포함하는" 화합물, 조성물, 또는 방법이 언급된다. 구현예는 또한 구체적으로 이러한 명시된 성분, 요소 또는 단계이거나, 또는 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진 이러한 화합물, 조성물, 조성물 또는 방법을 포함한다. 용어 "로 구성된"은 용어 "포함하는"과 상호교환가능하게 사용되고 동등한 용어로 언급된다. 예를 들어, 성분 또는 단계를 "포함하는" 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법은 개방되어 있고 이러한 조성물 또는 방법 뿐만 아니라 추가적인 성분(들) 또는 단계(들)을 포함하거나 또는 판독한다. 그러나, 이들 용어는 의도된 목적을 위해 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법의 기능성을 파괴할 수 있는 언급되지 않은 요소를 포괄하지 않는다. 유사하게, 성분 또는 단계"로 이루어진" 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법은 폐쇄되어 있고 상당한 양의 추가적인 성분(들) 또는 추가적인 단계(들)를 갖는 이들 조성물 또는 방법을 포함하거나 또는 판독하지 않을 것이다. 또한, 용어 "로 본질적으로 이루어진"은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 의도된 목적을 위해 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법의 기능성에 실질적인 영향을 미치지 않는 언급되지 않은 요소의 포함을 인정한다. 본 출원에 사용된 섹션 제목은 체계적 목적만을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 출원에 사용된 "약"은 화합물 또는 조성물의 특정한 특성을 기재하기 위해 제공된 수치 값 또는 값의 범위와 함께 사용될 때 값 또는 값의 범위가 여전히 특정한 특성을 기재하면서 당업자에게 합리적으로 간주된 정도까지 벗어날 수 있음을 나타낸다. 합리적인 편차는 특정한 특성을 측정하거나, 결정하거나 또는 도출하는데 사용되는 기구(들)의 정확도 또는 정밀도 내에 있는 것들을 포함한다. 구체적으로, 용어 "약"은 이러한 맥락에서 사용될 때 수치 값 또는 값의 범위가 여전히 특정한 특성을 기재하면서 언급된 값 또는 값의 범위의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 또는 0.01%만큼, 예컨대 10% 내지 0.5%만큼 또는 5% 내지 1%만큼 달라질 수 있음을 나타낸다.
"알킬"은 지정된 탄소 원자의 수를 갖는(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함), 포화된 선형 및 분지형 1가 탄화수소 구조 및 이의 조합을 지칭하고 포함한다. 특정한 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C20 알킬")이다. 보다 특정한 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C8 알킬"), 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들("C3-C8 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C6 알킬"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C5 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C1-C4 알킬")이다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 기, 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에 사용된 "알케닐"은 올레핀계 불포화의 적어도 하나의 부위를 갖고(즉, 화학식 C=C의 적어도 하나의 모이어티를 가짐) 지정된 탄소 원자의 수를 갖는(즉, C2-C10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함), 불포화된 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 이의 조합을 지칭한다. 알케닐 기는 "시스" 또는 "트랜스" 형태, 또는 대안적으로 "E" 또는 "Z" 형태일 수 있다. 특정한 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C20 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C4 알케닐")이다. 알케닐의 예는 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐과 같은 기, 이의 동족체 및 이성질체 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에 사용된 "알키닐"은 아세틸렌계 불포화의 적어도 하나의 부위를 갖고(즉, 화학식 C
Figure pct00024
C의 적어도 하나의 모이어티를 가짐) 지정된 탄소 원자의 수를 갖는(즉, C2-C10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함), 불포화된 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 이의 조합을 지칭한다. 특정한 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C20 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들("C2-C4 알키닐")이다. 알키닐의 예는 에티닐(또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(또는 프로파르길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐과 같은 기, 이의 동족체 및 이성질체 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에 사용된 "사이클로알킬"은 C3-C10 포화 또는 불포화된 비-방향족 탄화수소 고리 기를 지칭한다. 사이클로알킬은 가교를 가질 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에 사용된 "아릴"은 C6-C12 불포화된 방향족 탄화수소 고리 기를 지칭한다. 아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 비사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 아릴은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및/또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하나, 이에 제한되지 않는 고리(예를 들어 1 내지 3개의 고리)에 융합될 수 있다. 일 변형에서, 아릴 기는 6 내지 14개의 환형 탄소 원자를 함유한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에 사용된 "헤테로아릴"은 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함하나 이에 제한되지 않는, 적어도 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 불포화된 방향족 사이클릭 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의적으로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 환형 탄소 또는 환형 헤테로원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및/또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하나, 이에 제한되지 않는 고리(예를 들어, 1 내지 3개의 고리)에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소 등과 같은, 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화된 비-방향족 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의적으로 4차화된다. 헤테로사이클릴 기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있지만, 헤테로아릴 기를 제외한다. 1개 초과의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합, 스피로 또는 가교된 것, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 융합된 고리 시스템에서, 융합된 고리 중 하나 이상은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예는 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-2-일, 4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 할로는 플루오로이다. 또 다른 구현예에서, 할로는 브로모이다.
"헤테로알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 헤테로알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"옥소"는 모이어티 =O를 지칭한다.
본 출원에 사용된 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으면, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 치환기로 대체됨을 의미한다. 하나 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 하이드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에 사용된 "임의적으로 치환된"은 치환기가 동일할 수 있는 해당 기에 대해 열거된 치환기 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있음을 의미한다. 일 구현예에서, 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 임의적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 구현예에서, 임의적으로 치환된 기는 1 내지 2개, 2 내지 5개, 3 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 3 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 4개 또는 1 내지 5개의 치환기를 갖는다. 본 출원에서 화학적 모이어티가 "임의적으로 치환된" 경우, 개시내용은 모이어티가 치환된 구현예 및 모이어티가 비치환된 구현예를 포함함이 이해된다.
본 출원에 사용된 "보호기"는, 문맥상 달리 명시되거나 또는 암시되지 않는 한, 원자 또는 작용기가 원치않은 반응에 참여하는 것과 연결된 능력을 방지하거나 또는 실질적으로 감소시키는 모이어티를 지칭한다. 원자 또는 작용기에 대한 전형적인 보호기는 Greene(2014), "Protective groups in organic synthesis, 5th ed.", Wiley Interscience에 제시되어 있다. 산소, 황 및 질소와 같은 헤테로원자에 대한 보호기는 때때로 친전자성 화합물과의 원치않은 반응을 최소화하거나 또는 피하는데 사용된다. 다른 경우에 보호기는 보호되지 않은 헤테로원자의 친핵성 및/또는 염기성을 감소시키거나 또는 제거하는데 사용된다. 보호된 산소의 비제한적인 예는 -ORPR로 제시되며, 여기서 RPR은 하이드록실에 대한 보호기이며, 여기서 하이드록실은 일부 구현예에서 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트)로서 보호된다. 하이드록실에 대한 다른 보호기는 유기금속성 시약 또는 다른 매우 염기성 시약의 친핵성의 간섭을 피하며, 이 목적을 위해 하이드록실은 일부 구현예에서, 비제한적으로 알킬 또는 헤테로사이클릴 에테르(예를 들어, 메틸 또는 테트라하이드로피라닐 에테르), 알콕시메틸 에테르(예를 들어, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 에테르), 임의적으로 치환된 아릴 에테르, 및 실릴 에테르(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBS/TBDMS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸실릴(SEM))를 포함한 에테르로서 보호된다. 질소 보호기는 -NHRPR 또는 -N(RPR)2에서와 같이 1차 또는 2차 아민에 대한 것들을 포함하며, 여기서 RPR 중 적어도 하나는 질소 원자 보호기이거나 또는 두 RPR은 함께 질소 원자 보호기를 정의한다.
보호기는 분자의 다른 곳에서 바람직한 화학적 변환(들)을 실행하기 위해 요구되는 반응 조건 하에 및 바람직한 경우 새로이 형성된 분자의 정제 동안 보호기의 원치않은 부작용 및/또는 조기 손실을 예방하거나 또는 실질적으로 피할 수 있을 때 보호하기에 적합하고, 새로이 형성된 해당 분자의 구조 또는 입체화학적 완전성에 부정적인 영향을 미치지 않는 조건 하에 제거될 수 있다. 일부 측면에서, 적합한 보호기는 작용기를 보호하기 위해 이전에 기재된 것들이다. 예를 들어, 비사이클릭 또는 사이클릭 염기성 기의 염기성 질소 원자에 대한 적합한 보호기는 산-불안정한 카르바메이트 보호기 예컨대 t-부틸옥시카르보닐(Boc)이다.
본 출원에 개시된 각각의 화합물은 염 형태일 수 있다. 화합물은 적어도 하나의 아미노 기를 함유할 수 있고, 따라서 산 부가 염은 이러한 아미노 기로 형성될 수 있다. 예시적인 염은, 비제한적으로, 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다.
염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대이온과 같은 또 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 그의 구조 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우에 다중 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 보유하는 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002에 기재된 것들로부터 선택된다. 염 선택은 가속화된 조건 하에 화학적 및 고체-상태 안정성을 결정함으로써(즉, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장될 때 분해 또는 고체-상태 변화를 결정하기 위해) 취급 및 필요한 저장 수명에 적합한 의도된 투여 경로(들), 유동 특성을 갖는 결정도 및 낮은 흡습성(즉, 물 흡수 대 상대 습도)에 따라, 다양한 pH 값에서 적절한 수성 용해도를 포함하여 약물 제품이 나타내야 하는 특성에 따른다.
방법
일 측면에서, 본 출원에는 하기 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure pct00025
,
(i) 화학식 (1A)의 화합물을 2-클로로-3-플루오로피리딘과 반응시켜 화학식 (1B)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00026
;
(ii) 화학식 (1B)의 화합물을 수성 산과 반응시켜 화학식 (1C)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00027
; 및
(iii) 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계.
일부 구현예에서, 단계 (i)은 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 무기 염기의 예는, 비제한적으로, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 하이드록시드, 칼륨 하이드록시드, 마그네슘 하이드록시드, 리튬 하이드록시드, 나트륨　tert-부톡시드, 칼륨　카르보네이트, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다. 유기 염기의 예는, 비제한적으로, N,N-디이소프로필에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 및 N-메틸글루카민을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
일부 구현예에서, 단계 (i)은 유기 용매에서 수행된다. 유기 용매의 예는, 비제한적으로, 헥산, 펜탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI),　아세트산, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 및 메탄올 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 본원에 예로서 제시된 것들과 같은 유기 용매의 임의의 상용성 혼합물이다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 물이 없다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (i)은 톨루엔에서 수행된다. 유기 용매의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 염기의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 단계 (i)은 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 톨루엔에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (i)은 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 약 0℃, 약 -10℃, 약 -20℃, 약 -30℃, 약 -40℃, 약 -50℃, 또는 약 -60℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (i)은 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 약 0℃, 약 -10℃, 약 -20℃, 약 -30℃, 약 -40℃, 약 -50℃, 또는 약 -60℃ 미만의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (i)은 적어도 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 약 0℃, 약 -10℃, 약 -20℃, 약 -30℃, 약 -40℃, 약 -50℃, 또는 약 -60℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (i)은 약 10℃ 내지 약 -60℃, 약 0℃ 내지 약 -60℃, 약 -10℃ 내지 약 -60℃, 약 10℃ 내지 약 -40℃, 약 0℃ 내지 약 -40℃, 약 -10℃ 내지 약 -40℃, 약 10℃ 내지 약 -30℃, 약 0℃ 내지 약 -30℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 -30℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (i)은 약 -20℃의 온도에서 수행된다. 온도의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 염기 및/또는 유기 용매의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 단계 (i)은 약 -20℃의 온도에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 톨루엔에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (ii)의 수성 산은 무기산이다. 무기산의 예는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (ii)의 수성 산은 유기산이다. 유기산의 예는 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 산은 본원에 예로서 제시된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물이다. 일부 구현예에서, 단계 (ii)의 수성 산은 염산이다.
일부 구현예에서, 단계 (ii)는 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 또는 약 0℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (i)은 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 또는 약 10℃ 미만의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (i)은 적어도 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 또는 약 0℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (ii)는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 온도의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 수성 산의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 단계 (ii)는 약 50℃의 온도에서 염산의 존재 하에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1G)의 화합물의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00028
.
일부 구현예에서, 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1G)의 화합물로 전환시키는 것은 DCM 및 메탄올의 혼합물에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1G)의 화합물로 전환시키는 것은 NaBH4의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1G)의 화합물로 전환시키는 것은 약 -78℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1H)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00029
.
일부 구현예에서, 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1H)의 화합물로 전환시키는 것은 DCM에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1H)의 화합물로 전환시키는 것은 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드(DAST)의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1H)의 화합물로 전환시키는 것은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1I)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00030
.
일부 구현예에서, 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1I)의 화합물로 전환시키는 것은 메탄올에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1I)의 화합물로 전환시키는 것은 레이니(Raney) 니켈의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1I)의 화합물로 전환시키는 것은 암모니아의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1I)의 화합물을
Figure pct00031
와 반응시켜 화학식 (1J)의 화합물을 형성하며, 여기서 X는 클로로 또는 플루오로이고, 화학식 (1J)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00032
여기서 Z는 보호기 또는 수소이다. 일부 구현예에서, X는 클로로이다. 일부 구현예에서, X는 플루오로이다. 일부 구현예에서, Z는 Boc이다. 일부 구현예에서, Z는 수소이다. 일부 구현예에서, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1J)의 화합물로 전환시키는 것은 NMP의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1J)의 화합물로 전환시키는 것은 DIPEA의 존재 하에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1J)의 화합물로 전환시키는 것은 DMAP의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1J)의 화합물로 전환시키는 것은 Boc2O의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1J)의 화합물로 전환시키는 것은 THF의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1J)의 화합물로 전환시키는 것은 약 60℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1J)의 화합물을
Figure pct00033
와 반응시켜 화학식 (1K)의 화합물을 형성하고, 화학식 (1K)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00034
여기서 Z는 보호기 또는 수소이다. 일부 구현예에서, Z는 Boc이다. 일부 구현예에서, Z는 수소이다. 일부 구현예에서, 화학식 (1J)의 화합물과
Figure pct00035
의 반응은 톨루엔에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1J)의 화합물과
Figure pct00036
의 반응은 구리 요오다이드의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1J)의 화합물과
Figure pct00037
의 반응은 칼륨 포스페이트의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1J)의 화합물과
Figure pct00038
의 반응은 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1J)의 화합물과
Figure pct00039
의 반응은 약 100℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 단리하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법은 화학식 (2A)의 화합물을 화학식 (2B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1A)의 화합물을 형성함으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00040
여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 이탈기이고,
Figure pct00041
여기서 R은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, X1 및 X2는 독립적으로 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 또는 아세톡시이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 독립적으로 할로이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 둘 다 플루오로이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 둘 다 클로로이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 둘 다 브로모이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 둘 다 요오도이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 상이하다. 일부 구현예에서 X1은 플루오로이다. 일부 구현예에서, X1은 클로로이다. 일부 구현예에서, X1은 브로모이다. 일부 구현예에서, X1은 요오도이다. 일부 구현예에서 X2는 플루오로이다. 일부 구현예에서, X2는 클로로이다. 일부 구현예에서, X2는 브로모이다. 일부 구현예에서, X2는 요오도이다. X1의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 X2의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다.
일부 구현예에서, R은 임의적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 비치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 임의적으로 치환된 선형 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 임의적으로 치환된 분지형 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 임의적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 임의적으로 치환된 분지형 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 tert-부틸이다.
X1 및/또는 X2의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 R의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물은 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판이고, 화학식 (2B)의 화합물은 tert-부틸 2-시아노아세테이트이다.
일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 무기 염기의 예는, 비제한적으로, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 하이드록시드, 칼륨 하이드록시드, 마그네슘 하이드록시드, 리튬 하이드록시드, 나트륨　tert-부톡시드, 칼륨　카르보네이트, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다. 유기 염기의 예는, 비제한적으로, N,N-디이소프로필에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 및 N-메틸글루카민을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 본원에 예로서 제시된 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물이다. 일부 구현예에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다. 염기의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 X1, X2, 및/또는 R의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물은 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판이고; 화학식 (2B)의 화합물은 tert-부틸 2-시아노아세테이트이고; 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다.
일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 유기 용매에서 수행된다. 유기 용매의 예는, 비제한적으로, 헥산, 펜탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄, 아세톤, 디메틸아세트아미드(DMAc), 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI),　N-메틸피롤리돈(NMP), 아세트산, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 및 메탄올 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 본원에 예로서 제공된 것들과 같은 유기 용매의 임의의 상용성 혼합물이다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 물이 없다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 DMI, DMAc, DMSO, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 DMI이다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 DMAc이다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 DMSO이다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 NMP이다. 유기 용매의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 X1, X2, R, 및/또는 염기의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물은 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판이고; 화학식 (2B)의 화합물은 tert-부틸 2-시아노아세테이트이고; 염기는 칼륨 tert-부톡시드이고; 유기 용매는 DMI이다.
일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 약 200℃, 약 190℃, 약 180℃, 약 170℃, 약 160℃, 약 150℃, 약 140℃, 약 130℃, 약 120℃, 약 110℃, 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 약 0℃, 약 -10℃, 약 -20℃, 또는 약 -30℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 약 200℃, 약 190℃, 약 180℃, 약 170℃, 약 160℃, 약 150℃, 약 140℃, 약 130℃, 약 120℃, 약 110℃, 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 약 0℃, 약 -10℃, 약 -20℃, 또는 약 -30℃ 미만의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 적어도 약 200℃, 약 190℃, 약 180℃, 약 170℃, 약 160℃, 약 150℃, 약 140℃, 약 130℃, 약 120℃, 약 110℃, 약 100℃, 약 90℃, 약 80℃, 약 70℃, 약 60℃, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃, 약 20℃, 약 10℃, 약 0℃, 약 -10℃, 약 -20℃, 또는 약 -30℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 약 200℃ 내지 약 100℃, 약 200℃ 내지 약 110℃, 약 200℃ 내지 약 120℃, 약 200℃ 내지 약 130℃, 약 200℃ 내지 약 140℃, 약 180℃ 내지 약 100℃, 약 180℃ 내지 약 110℃, 약 180℃ 내지 약 120℃, 약 180℃ 내지 약 130℃, 약 180℃ 내지 약 140℃, 약 160℃ 내지 약 100℃, 약 160℃ 내지 약 110℃, 약 160℃ 내지 약 120℃, 약 190℃ 내지 약 130℃, 또는 약 160℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 약 150℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응은 약 160℃의 온도에서 수행된다. 온도의 각각의 설명은 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 X1, X2, R, 염기 및/또는 유기 용매의 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물은 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판이고; 화학식 (2B)의 화합물은 tert-부틸 2-시아노아세테이트이고; 염기는 칼륨 tert-부톡시드이고; 염기는 DMI이고; 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판 및 tert-부틸 2-시아노아세테이트의 반응은 약 150℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판), 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트), 및 염기는 유기 용매에 순차적으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판), 염기, 및 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)은 유기 용매에 순차적으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트), 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판), 및 염기는 유기 용매에 순차적으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트), 염기 및 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)은 유기 용매에 순차적으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판) 및 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)은 유기 용매에 순차적으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기, 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트) 및 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)은 유기 용매에 순차적으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판), 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트), 및 염기는 유기 용매에 동시에 첨가된다.
일부 구현예에서, 화학식 (2A)의 화합물(예를 들어, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판)과 화학식 (2B)의 화합물(예를 들어, tert-부틸 2-시아노아세테이트)의 반응 생성물은 단계 (i)에서 사용되기 전에 증류된다.
일부 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법은 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00042
.
일부 구현예에서, 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시키는 것은 톨루엔에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시키는 것은 TEA의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시키는 것은 TFAA의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시키는 것은 약 0℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1D)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00043
.
일부 구현예에서, 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시키는 것은 메탄올에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시키는 것은 암모니아의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시키는 것은 약 40℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1E)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00044
.
일부 구현예에서, 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시키는 것은 메탄올에서 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시키는 것은 Amberlyst-15의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시키는 것은 트리메톡시메탄의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시키는 것은 약 55 ℃의 온도에서 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 출원에는 화학식 (1B)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다.
Figure pct00045
.
또 다른 측면에서, 본 출원에는 화학식 (1B)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원에는 화학식 (1D)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다.
Figure pct00046
.
또 다른 측면에서, 본 출원에는 화학식 (1D)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본 출원에 기재된 바와 같다.
합성 반응식
본 출원에 제공된 특정 공정은 하기 제시된 예시적인 합성 반응식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 기재된다. 본 출원에 기재된 특정 반응 및 전환은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제8962632호, WO 2011/133920, WO 2011/133888, 및 WO 2011/133882는 본원에 개시된 특정 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 방법 및 시약을 기재한다. 당업자는 본출원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 궁극적으로 바람직한 치환기가 바람직한 생성물을 수득하기에 적절한 경우 보호가 있거나 또는 없는 반응 반응식을 통해 전달되도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 바람직한 치환기 대신에, 반응 반응식을 통해 전달될 수 있고 적절한 경우 바람직한 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 보호기가 반응 조건으로부터 특정 작용기(아미노, 카르복시, 또는 측쇄 기)를 보호하는데 사용될 수 있고, 이러한 기가 적절한 경우 표준 조건 하에 제거됨을 인식할 것이다.
화합물의 특정한 거울상이성질체를 수득하는 것이 바람직한 경우, 이는 거울상이성질체를 분리 또는 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 및 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있고 바람직한 거울상이성질체가 회수될 수 있다. 또 다른 분해 공정에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 바람직한 경우 특정한 거울상이성질체는 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
크로마토그래피, 재결정화 및 다른 통상적인 분리 절차는 또한 화합물의 특정한 이성질체를 수득하거나 또는 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 경우 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 약어는 하기 표에 설명되어 있다.
약어
Figure pct00047
반응식 1
반응식 1은 화학식 (1C)의 화합물을 합성하는 반응식을 예시한다.
Figure pct00048
반응식 2
반응식 2는 화학식 (1C)의 화합물을 합성하는 대안적인 반응식을 예시한다.
Figure pct00049
반응식 3
반응식 3은 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1I)의 화합물로 전환시키는 반응식을 예시한다.
Figure pct00050
반응식 4
반응식 4는 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물로 전환시키는 반응식을 예시한다.
Figure pct00051
실시예
실시예 1. 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00052
플라스크에 N-메틸피롤리돈(30 mL), tert-부틸 시아노아세테이트(8.08 g)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액에 칼륨 tert-부톡시드(7.71 g), 1,3-디브로모-2,2-디메톡시 프로판(5.00 g)을 0℃에서 첨가하였다. 또 다른 플라스크에, 칼륨 요오다이드(158 mg), 2,6-디-tert-부틸-p-크레솔(42 mg), N-메틸피롤리돈(25 mL)을 실온에서 첨가한 다음 생성된 용액을 165℃로 가열하였다. 이 용액에, 이전에 제조된 혼합물을 140~165℃에서 적가한 다음, 165℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물(65 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 톨루엔(40 mL, 3회)으로 추출한 다음 합한 유기 층을 물(20 mL, 3회) 및 1N NaOH 수성(20 mL)으로 세척하였다. 생성된 유기 층을 감압 하에 50℃ 미만으로 농축하여 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴(66% 수율, GC 검정)을 톨루엔 용액으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.17 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H).
실시예 2 메틸 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00053
반응기를 0.02 MPa 이하로 진공 상태로 만든 다음 질소를 사용하여 대기로 3회 불활성화시켰다. MeOH(339.00 kg), 3-옥소사이클로부탄카르복실산(85.19 kg, 746.6 mol, 1.0 eq.), Amberlyst-15 이온 교환 수지(8.90 kg, 10% w/w), 및 트리메톡시메탄(196.00 kg, 1847.3 mol, 2.5 eq.)을 반응기 내로 충전하고 생성된 혼합물을 55±5℃로 가열하고 6시간 동안 반응시켜 MeOH 중 메틸 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르복실레이트 용액을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 4H).
실시예 3 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00054
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 MeOH 중 메틸 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르복실레이트 용액을 25℃ 미만으로 냉각시키고 원심분리하였다. 필터 케이크를 MeOH(7.00 kg)로 세척하고 여액을 반응기로 펌핑하였다. 시스템이 2 부피 이하가 될 때까지 용액을 진공 하에 55℃ 미만으로 농축하였다. MeOH(139.40 kg)를 반응기로 충전시키고 시스템이 2 부피 이하가 될 때까지 용액을 진공 하에 55℃ 미만으로 농축하였다. MeOH(130.00 kg)를 반응기로 충전시키고 시스템이 2 부피 이하가 될 때까지 용액을 진공 하에 55℃ 미만으로 농축하였다. 생성된 용액의 절반을 MeOH(435.00 kg)로 희석하고 30℃ 미만으로 냉각시켰다. NH3 가스(133.80 kg)를 24시간 동안 35℃ 미만으로 반응기 내로 주입하였다. 혼합물을 72시간 동안 40±5℃에서 교반하였다. 시스템이 2 부피 이하가 될 때까지 생성된 용액을 진공 하에 50℃ 미만으로 농축하였다. MTBE(181.00 kg)를 반응기 내로 충전시켰다. 시스템이 2 부피 이하가 될 때까지 생성된 용액을 진공 하에 50℃ 미만으로 농축하였다. PE(318.00 kg)를 반응기 내로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 5±5℃로 냉각시키고, 4시간 동안 5±5℃에서 교반하고, 원심분리하였다. 필터 케이크를 PE(42.00 kg)로 세척하고 습식 필터 케이크를 진공 오븐 내에 넣었다. 필터 케이크를 적어도 8시간 동안 30±5℃에서 건조시켜 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르복사미드를 회백색 고체로서 수득하였다(112.63 kg, 94.7% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.76 (bs, 1H), 5.64 (bs, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 4H).
실시예 4 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00055
반응기를 0.02 MPa 이하로 진공 상태로 만든 다음 질소를 사용하여 대기로 3회 불활성화시켰다. 톨루엔(500.00 kg), 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르복사미드(112.54kg, 706.9 mol, 1.0 eq.), 및 TEA(158.00 kg, 1561.3 mol, 2.20 eq)를 반응기 내로 충전시키고 생성된 혼합물을 0±5℃로 냉각시켰다. TFAA(164.00 kg, 781 mol, 1.10 eq.)를 0±5℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 10시간 동안 20±5℃에서 교반하고 5±5℃ 미만으로 냉각시켰다. H2O(110.00 kg)를 15℃ 미만에서 반응기 내로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고 수 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔(190.00 kg)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고 H2O(111.00 kg)로 세척하였다. 수분 함량이 0.03% 이하가 될 때까지 H2O를 공비 혼합물에 의해 제거하였다. 생성된 용액을 20℃ 미만으로 냉각시켜 톨루엔 중 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴 용액을 수득하였다(17.83% 검정 함량을 갖는 492.00 kg, 87.9% 수율).
실시예 5 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00056
반응기를 0.02 MPa 이하로 진공 상태로 만든 다음 질소를 사용하여 대기로 3회 불활성화시켰다. 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 톨루엔 중 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴 용액(톨루엔 중 3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴의 17.8% 용액의 246.00 kg, 1.05 eq.) 및 2-클로로-3-플루오로피리딘(39.17 kg, 297.9 mol, 1.00 eq.)을 반응기 내로 충전시켰다. 반응기를 0.02 MPa 이하로 진공 상태로 만든 다음 질소를 사용하여 대기로 3회 불활성화시켰다. 혼합물을 -20±5℃로 서서히 냉각시켰다. NaHDMS(THF 중 2M)(165.71 kg, 1.20 eq)를 -20±5℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -15±5℃에서 교반하였다. HPLC에 의해 측정시 2-클로로-3-플루오로피리딘의 함량이 2% 이하가 될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응기 온도를 유지하면서 연수(16.00 kg)를 0℃ 미만에서 적가하였다. 생성된 용액을 또 다른 반응기로 옮겼다. 반응기 온도를 유지하면서 수성(Aq.) NH4Cl(10% w/w, 88.60 Kg)을 0℃ 미만에서 적가하였다. 연수(112.00 kg)를 반응기 내로 충전시키고 수성 상을 분리하고 수집하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(70.00 kg)로 추출하고 유기 상을 수집하였다. 유기 상을 sat. NaCl(106.00 kg)로 세척하고 수집하였다. 상기 단계를 반복하여 유기 상의 또 다른 배치를 수득하였다. 시스템이 2 부피 이하가 될 때까지 유기 상의 2개의 배치를 진공 하에 70℃ 미만으로 농축하였다. 생성된 용액을 30℃ 미만으로 냉각시켜 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴 용액을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42-8.38 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3 H), 3.13 (s, 3H), 3.09-3.05 (m, 4H).
실시예 6 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소사이클로부탄카르보니트릴의 합성
Figure pct00057
반응기를 0.02 MPa 이하로 진공 상태로 만든 다음 질소를 사용하여 대기로 3회 불활성화시켰다. 물(603.00 kg)을 반응기에 첨가하고 교반하였다. 농축 HCl(157.30 kg)을 35℃ 미만에서 반응기 내로 충전시켰다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴 용액(206.00 kg)을 반응기 내로 충전시키고 생성된 혼합물을 50±5℃로 가열하고 3시간 동안 50±5℃에서 반응시켰다. HPLC에 의해 측정시 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,3-디메톡시사이클로부탄-1-카르보니트릴의 함량이 2.0% 이하가 될 때까지 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(771.00 kg)로 추출하였다. 수성 상을 수집하고 에틸 아세테이트(770.00 kg)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 합한 유기 상을 연수(290.00 kg) 및 염수(385.30 kg)로 세척하였다. 시스템이 2 부피 이하가 될 때까지 유기 상을 진공 하에 60℃ 미만에서 농축하였다. 프로판-2-올(218.00 kg)을 반응기 내로 충전시켰다. 시스템이 1 부피 이하가 될 때까지 유기 상을 진공 하에 60℃ 미만에서 농축하였다. PE(191.00 kg)를 40±5℃에서 반응기 내로 충전시키고 생성된 혼합물을 60±5℃로 가열하고 1시간 동안 60±5℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 5±5℃로 서서히 냉각시키고 5시간 동안 5±5℃에서 교반하였다. 혼합물을 원심분리하고 필터 케이크를 PE(48.00 kg)로 세척하고 습식 필터 케이크를 수집하였다. 물(80.00 kg), 농축 HCl(2.20 kg), 프로판-2-올(65.00 kg), 및 습식 필터 케이크를 이 순서로 드럼 내에 충전시켰다. 생성된 혼합물을 10분 동안 20±5℃에서 교반하였다. 혼합물을 원심분리하고 필터 케이크를 18.00 kg의 프로판-2-올, 22.50 kg의 연수 및 0.60 kg의 농축 HCl을 함유하는 혼합물 용액으로 세척하였다. 필터 케이트를 진공 오븐에 넣고 적어도 10시간 동안 30±5℃에서 건조시켰다. 중량이 변하지 않을 때까지 필터 케이크를 건조시켜 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소사이클로부탄카르보니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다(77.15 kg, 68.0% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45-8.42 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H).
실시예 7 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카르보니트릴의 합성
Figure pct00058
DCM(2 L) 및 MeOH(200 mL)의 혼합물 중 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소사이클로부탄카르보니트릴(231 g, 1.22 mol)의 용액에 NaBH4를 -78℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 메탄올 및 물의 혼합물(1:1)로 급랭시켰다. 유기 층을 물(500 mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일로서 제공하였다(185.8 g, 77.5%). 저분해능 질량 분석법(LRMS) (M+H) m/z 193.2.
실시예 8 (1s,3s)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00059
DCM(1 L) 중 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로부탄카르보니트릴(185 g, 0.96 mol)의 용액에 DAST를 0-10℃에서 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 sat. NaHCO3 용액 위에 부었다. 혼합물을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(100% DCM) 상에서 정제하여 8:1 트랜스:시스 혼합물 중 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(116g). 상기 갈색 오일(107 g)을 70℃에서 톨루엔(110 mL) 및 헥산(330mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 0℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 트랜스 이성질체를 백색 고체로서 제공하였다(87.3 g). LRMS (M+H) m/z 195.1.
실시예 9 ((1r,3r)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메탄아민의 합성
Figure pct00060
메탄올(700 mL) 중 (1s,3s)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(71 g, 0.37 mol) 및 7N 암모니아 중 레이니 니켈(~7 g)의 혼합물을 2일 동안 수소(60 psi)로 충전시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 고진공 하에 농축하여 표제 화합물을 연녹색 오일로서 제공하였다(70 g, 97.6%). LRMS (M+H) m/z 199.2.
실시예 10 t-부틸 5-브로모피리미딘-2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00061
((1r,3r)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메탄아민(37.6 g, 190 mmol), 5-브로모-2-플루오로피리미딘(32.0 g, 181 mmol), DIPEA(71 mL, 407 mmol), 및 NMP(200 mL)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(1500 mL)로 희석하고 포화된 나트륨 비카르보네이트(500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 고체를 용액을 THF(600 mL)에 용해시킨 후, DMAP(14 g, 90 mmol) 및 Boc2O(117.3 g, 542 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/hex)로 정제하여 59.7 g의 t-부틸 5-브로모피리미딘-2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11 t-부틸 5-(3-시아노-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00062
15 mL의 톨루엔(질소로 가스 제거됨) 중 t-부틸 5-브로모피리미딘-2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸) 카르바메이트(1.0 g, 2.8 mmol)의 용액에 구리 요오다이드(100 mg, 0.6 mmol), 칼륨 포스페이트(1.31 g, 6.2 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(320 mg, 2.2 mmol), 및 3-시아노피롤(310 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 1.1 g의 t-부틸 5-(3-시아노-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)카르바메이트를 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 12 1-(2-((((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00063
DMSO(10 mL) 중 t-부틸 5-(3-시아노-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)카르바메이트(1.1 g, 3.1 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트(1.3 g, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과산화수소(3 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 rt로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고 염수(50 mL)로 3회 세척하였다. 이어서 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 고체를 수득하고 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 1.07 g의 백색 고체 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 25% TFA/CH2Cl2에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트(75 mL)에 용해시키고, 포화된 칼륨 카르보네이트 용액으로 3회 세척하였다. 이어서 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 고체를 수득하고 75% 에틸 아세테이트/헥산으로 마쇄하였다. 생성된 슬러리를 초음파처리하고 여과하여 500 mg의 1-(2-((((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로부틸)메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (M+H=385).
본문에 기재된 방법, 화합물 및 조성물의 상기 기재된 설명은 당업자가 본원에 기재된 방법, 화합물, 및 조성물을 제조 및 사용할 수 있게 하지만, 당업자는 본원의 특정 구현예, 방법, 반응식, 및 실시예의 변경, 조합, 및 등가물의 존재를 이해하고 인식할 것이다. 따라서 본문에 제공된 방법, 화합물, 및 조성물은 상기 기재된 구현예, 방법, 반응식, 또는 실시예로 제한되지 않아야 하며, 오히려 본문에 제공된 방법, 화합물, 및 조성물의 범위 및 사상 내에서 모든 구현예 및 방법을 포함한다.
본문에 개시된 각각의 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법.
    Figure pct00064
    ,
    (i) 화학식 (1A)의 화합물을 2-클로로-3-플루오로피리딘과 반응시켜 화학식 (1B)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00065
    ;
    (ii) 화학식 (1B)의 화합물을 수성 산과 반응시켜 화학식 (1C)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00066
    ; 및
    (iii) 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판을 tert-부틸 2-시아노아세테이트와 반응시켜 화학식 (1A)의 화합물을 형성함으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판과 tert-부틸 2-시아노아세테이트의 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염기가 칼륨 tert-부톡시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00067
    .
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1D)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00068
    .
  7. 제6항에 있어서, 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1E)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00069
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (i)는 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염기가 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 수성 산이 수성 염산인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (iii)가 화학식 (1C)의 화합물을 화학식 (1G)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00070
    .
  12. 제11항에 있어서, 상기 단계 (iii)가 화학식 (1G)의 화합물을 화학식 (1H)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00071
    .
  13. 제12항에 있어서, 상기 단계 (iii)이 화학식 (1H)의 화합물을 화학식 (1I)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (1I)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00072
    .
  14. 제13항에 있어서, 상기 단계 (iii)이 화학식 (1I)의 화합물을
    Figure pct00073
    와 반응시켜 화학식 (1J)의 화합물을 형성하며, (여기서 X는 클로로 또는 플루오로임), 화학식 (1J)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00074

    (여기서 Z는 보호기 또는 수소임).
  15. 제14항에 있어서, 상기 단계 (iii)이 화학식 (1J)의 화합물을
    Figure pct00075
    와 반응시켜 화학식 (1K)의 화합물을 형성하고, 화학식 (1K)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00076

    (여기서 Z는 보호기 또는 수소임).
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 (iii)이 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 화학식 (1B)의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00077
    .
  18. 화학식 (1A)의 화합물을 2-클로로-3-플루오로피리딘과 반응시켜 화학식 (1B)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 (1B)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00078
    .
  19. 제18항에 있어서, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판을 tert-부틸 2-시아노아세테이트와 반응시켜 화학식 (1A)의 화합물을 형성함으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판과 tert-부틸 2-시아노아세테이트의 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 염기가 칼륨 tert-부톡시드인, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1A)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1A)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00079
    .
  23. 제22항에 있어서, 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1D)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00080
    .
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1E)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00081
    .
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1A)의 화합물과 2-클로로-3-플루오로피리딘의 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 염기가 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드인, 방법.
  27. 화학식 (1D)의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00082
    .
  28. 화학식 (1E)의 화합물을 화학식 (1D)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 (1D)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00083
    .
  29. 제28항에 있어서, 화학식 (1F)의 화합물을 화학식 (1E)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 (1E)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00084
    .
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