KR20200107271A

KR20200107271A - 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR20200107271A
Application number: KR1020190026141A
Authority: KR
Inventors: 장우순; 이보근
Original assignee: 주식회사 퓨처바이오웍스
Priority date: 2019-03-07
Filing date: 2019-03-07
Publication date: 2020-09-16
Also published as: KR102208921B1

Abstract

본 발명은 형상기억 특성, 생분해성, 및 생체적합성을 동시에 가져, 스텐트, 조직 접착제, 조직 봉합제, 지혈제, 유착 방지제, 또는 조직공학용 지지체 등의 의료용 소재에 적용 가능한 새로운 구조의 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 용도를 개시한다.

Description

형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 용도{Shape memory polymer, preparation method thereof, and the use of the same}

본 발명은 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

최근 병들고, 기능이 정지되어 적출된 장기 등의 역할을 대체할 수 있는 인공장기를 개발하기 위한 조직공학 연구가 각광을 받으면서 진행되고 있다. 주로 생체소재를 통해 제조되는 생체 이식재료는 손상된 조직, 기관, 장기를 재생하거나 대체하는 방향으로 연구가 진행되고, 이에 대한 관심이 집중된다.

과거에는 실리콘이나 금속을 이용하여 사용했지만, 이 재료들은 역할이 끝난 후에도 인체 내에 영구적으로 존재하여 염증 및 기타 질병을 일으키는 문제를 발생했다. 이를 극복하기 위하여 현재는 인체 내에서 분해가 진행되는 생분해성 고분자를 이용하고 있다.

생분해성 고분자는 천연 고분자와 합성 고분자로 나뉘며, 이 중 합성 고분자는 물성과 생체적합성, 생분해성을 조절할 수 있다는 장점으로 인해 많은 연구가 진행되고 있다.

2002년에는 미국의 Langer팀이 새로운 생분해성 폴리에스테르 고분자 PGS를 개발하였다[Y. Wang, G. A. Ameer, B. J. Sheppard and R. Langer, “A Tough Biodegradable Elastomer,” Nature Biotechnology, Vol. 20, No. 6, 2002, pp. 602-606]. 다른 폴리에스테르 고분자에 비해 높은 탄성을 가지고, 낮은 생분해 기간을 가지는 특성이 있어서 이를 이용할 수 있는 응용분야에서 많은 연구가 진행된다. 이때 Langer 연구팀은 생분해가 되면서 생체 적합한 폴리에스테르 탄성체인 폴리(글리세롤-세바식산)을 개발하였다. 상기 폴리(글리세롤-세바식산)은 in vitro와 in vivo에서 좋은 생체적합성을 보여주었고, 동물실험에서 2달이라는 생분해 기간을 보이는 연구 결과를 보였다. 이를 통해 많은 연구자들이 새로운 폴리에스테르를 응용하기 위해 연구하였다.

2008년, 이영하 외 3명은 대한민국 특허공개 제10-2008-0032029호에서 형상기억능력을 가지는 폴리(3-히드록시알카노에이트) 블록 공중합체에 대한 내용을 공개하였다. 이건 특허에서는 선택적으로 단량체의 비율을 조절하여 PHA 블록 공중합체를 만들 경우, 탄성과 온도 감응 형상기억 능력을 가져, 의료용 소재, 생활용품 소재, 산업용 소재로 사용이 가능하다고 기재하였다. 그러나, 상기 특허에서 개시된 공중합체는 형상기억 특성 실험 결과, 수축은 45℃ 이상에서 진행되므로, 체내 안에서 형상 기억 특성을 갖기는 어려운 단점이 있다.

한편, 대한민국 특허공개 제10-2016-0044339호에서 정찬희 외 2명은 기존 미용과 의료 목적으로 이용되는 피부 시술 방법인 매선로프 법의 체내 염증 부작용을 줄이기 위해, 형상 기억 특성을 가지고 있는 생분해성 고분자를 이용한 매선로프 제조 방법에 대해 공개하였다. 이 방법을 이용한다면, 체내에 남아있는 매선 로프의 형상 기억 능력을 이용해 피부가 당겨지며, 수개월 내에 매선 로프가 녹아서 체내에 흡수되어 2차 제거술을 할 필요가 없는 장점을 가진다. 하지만, 등록된 특허에는 제조 방법에 대한 내용만 기재되었고, 실제로 실험을 진행한 결과는 없다는 단점이 있다.

또한, 대한민국 특허공개 제10-2016-0069499호에서 김형일 외 1명은 형상 기억 능력을 가지는 생분해성 스텐트의 제조 방법을 공개하였다. 이 제조 방법에 따르면, 여러 생분해성 고분자들을 이용하여 원하는 스텐트를 제조하였고, 형상기억 결과를 보였다. 하지만, 체내 온도보다 높은 온도에서 형상 기억 능력의 결과를 보였기 때문에, 체내 안에서 형상 기억 능력을 보이기는 다소 어려운 단점이 있다.

더불어, 2016년에 Mohanty 연구팀은 글리세롤과 세바식산, 그리고 스테아르산을 중합하여 하기와 같은 공중합체를 제조하였다[A. K. Mohanty, M. Misra and G. Hinrichsen, “Biofibres, Biodegradable Polymers and Biocomposites: An Overview,” Macromolecular Materials and Engineering, Vol. 276-277, No. 1, 2000, pp. 1-24].

이 문헌에서는 여러 비율을 통하여 가교된 고분자가 형상 기억 특성을 보이는 것을 확인하였다. 하지만 가교를 진행할 때, 까다로운 조건에서 가교가 진행되는 단점을 보이고, 형상 복원율이 85%로 낮은 형상 복원율을 갖는 단점을 가진다.

대한민국 특허공개 제10-2008-0032029호(2008.04.14), 형상기억능을 가진 폴리(3-히드록시알카노에이트) 블록공중합체 대한민국 특허공개 제10-2016-0044339호(2016.04.25), 형상 기억 생체 흡수성 고분자 소재를 이용한 의료용 매선로프 제조방법 및 그 제조장치와 그 제품 대한민국 특허공개 제10-2016-0069499호(2016.06.16), 생분해성 스텐트 및 이의 형상기억 확장방법

Y. Wang, G. A. Ameer, B. J. Sheppard and R. Langer, "A Tough Biodegradable Elastomer," Nature Biotechnology, Vol. 20, No. 6, 2002, pp. 602-606 A. K. Mohanty, M. Misra and G. Hinrichsen, "Biofibres, Biodegradable Polymers and Biocomposites: An Overview," Macromolecular Materials and Engineering, Vol. 276-277, No. 1, 2000, pp. 1-24.

이에 본 발명자들은 폴리(글리세롤-세바케이트) 중합체에 대한 연구를 지속하여, 상기 중합체 제조 시 글리세롤의 OH와 반응이 가능한 고급 지방산을 첨가하여 신규한 구조의 형상기억 고분자를 제조하였고, 이 제조된 형상기억 고분자가 온도에 의하여 변형이 가능하고, 임의의 형상 복원온도를 설정하여 변형을 조절할 수 있음을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 새로운 구조의 형상기억 고분자 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 형상기억 고분자의 용도를 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 반복 단위를 포함하는 형상기억 고분자를 제공한다:

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R₁, R₂, R₃ 및 n은 명세서 내 설명한 바와 같다.)

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,

(a) 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물은 반응시키는 단계; 및

(b) 얻어진 화학식 5의 폴리머를 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 형상기억 고분자의 제조방법을 제공한다.

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서, R₁, R₂ 및 n은 명세서 내 설명한 바와 같다.)

또한, 본 발명은 상기 형상기억 고분자의 의료용 소재로서의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 형상기억 고분자는 형상기억 특성, 생분해성, 및 생체적합성을 동시에 가져, 의료용 소재 뿐만 아니라 전자, 자동차, 식품, 화장품, 농업 분야에 다양하게 적용 가능하다.

도 1은 실시예 1에서 제조된 PGSS-S 공중합체의 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 2는 PGSS-S 필름의 경화를 보여주는 사진이다.
도 3은 가교화된 PGSS-S 필름과, PGS 필름의 DSC 분석 결과이다.
도 4는 샘플 C, 샘플 D 및 샘플 E의 형상기억 특성을 보여주는 사진이다.

본 발명에서는 새로운 구조를 갖는 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 용도를 제시한다.

구체적으로, 상기 형상기억 고분자는 하기 화학식 1로 표시된다.

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서,

R₁은 선형 또는 가지형의 C6~C25의 알킬기이고, 선형 또는 가지형의 C6~C25의 하이드록시 알킬기이고,

R₂는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-, CH₃(CH₂)rCOO-(6≤r≤25), 또는 -[A]a-[B]b-[C]c이고, 이때 A는 -OC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O- 또는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-이고, B는 -CH₂-CH(OH)CH₂- 또는 HOCH₂-CH(OH)CH₂-이고, C는 -(CH₂)rCOO- 또는 CH₃(CH₂)rCOO-(8≤r≤20)이고, 1≤a≤10, 1≤b≤10, 및 0≤c≤10이고,

n은 1 내지 100의 정수이다.)

상기 화학식 1에서, R₁은 고급 지방산에서 유래된 관능기로, 선형 또는 가지형의 C6~C25의 알킬기이고, 선형 또는 가지형의 C6~C25의 하이드록시 알킬기 중에서 선택된다. 바람직하기로 선형 또는 가지형의 C8~C20의 알킬기이고, 선형 또는 가지형의 C8~C20의 하이드록시 알킬기이다. 더욱 바람직하기로는 R₁은 카프릴기, 파트르기, 운데카닐기, 라우릴기, 트리데카닐기, 미리스틸기, 펜타데카닐기, 팔미트기, 팔미토레일기, 헵타데카닐기, 스테아릴기, 올레일기, 리시놀레닐기, 리놀레일기, 아라키딜기, 아라키도닐기, 트리코사노일기, 에루실기, 베헤닐기, 리그노세릴리, 또는 네르보닐기이고, 가장 바람직하기로 스테아릴기이다. 이때 상기 하이드록시 알킬기에서 하이드록시기는 1 내지 6개로 치환될 수 있다.

R₂는 열에 의해 가교가 가능한 관능기인 OH 및 CO₂H기를 갖는 것으로, 글리세롤, 세바식산 및 고급 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

구체적으로, 세바식산에서 유래된 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O- 또는 고급 지방산에서 유래된 CH₃(CH₂)rCOO-(8≤r≤20), 또는 글리세롤, 세바식산 및 고급 지방산를 포함하는 -[A]a-[B]b-[C]c일 수 있다. 이때 A는 -OC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O- 또는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-이고, B는 -CH₂-CH(OH)CH₂- 또는 HOCH₂-CH(OH)CH₂-이고, C는 -(CH₂)rCOO- 또는 CH₃(CH₂)rCOO-(8≤r≤20)이고, 1≤a≤10, 1≤b≤10, 및 0≤c≤10이고, 구체적으로 1≤a≤5, 1≤b≤5, 및 0≤c≤5이다.

이때 -[A]a-[B]b-[C]c는 랜덤으로 연결된 구조를 의미한다. 일 예로, -[A]a-[B]b-[C]c는 -A-B, -A-B-C, -A-B-A, -A-B-A-B, -A-B-A-B-A, -A-B-A-B-C, -A-B-A-B-A-B, -A-B-A-B-A-B-A, -A-B-A-B-A-B-C 등의 랜덤으로 연결된 구조를 가질 수 있다. 이때 A가 말단에 위치하는 경우 A는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-의 형태이고, B가 말단에 위치하는 경우 B는 HOCH₂-CH(OH)CH₂O-의 형태이고, C가 말단에 위치하는 경우 C는 CH₃(CH₂)rCOO-의 형태일 수 있다.

바람직하기로, 상기 화학식 1의 형상기억 고분자는 하기 화학식 2로 표시되며, 측쇄 및 말단에 반응성기(R₂)를 갖는 폴리(글리세롤-co-세바케이트-스테아레이트)(PGSS, poly(glycerol-co-sebacate)-stearate)이다.

[화학식 2]

(상기 화학식 2에서, R₂ 및 n은 상기에서 설명한 바를 따른다.)

보다 구체적으로 하기 화학식 1의 형상기억 고분자는 하기 화학식 2a 내지 2d로 표시되는 것 중 어느 하나일 수 있다.

[화학식 2a]

[화학식 2b]

[화학식 2c]

[화학식 2d]

본 발명에 따른 형상기억 고분자는 중량평균 분자량이 500 내지 5,000 g/mol, 600 내지 4,500 g/mol, 700 내지 4,000 g/mol, 1000 내지 4,000 g/mol, 2000 내지 4,000 g/mol일 수 있다.

상기 형상기억 고분자는 열경화 후 신장률이 40 % 이상일 수 있고, 구체적으로 80 % 이상일 수 있고, 보다 구체적으로 140 내지 200 %일 수 있다. 또한, 상기 형상기억 고분자는 열경화 후 변형 회복률이 80 내지 100 %일 수 있고, 구체적으로 87 내지 99 %일 수 있다. 상기 형상기억 고분자의 신장률과 변형 회복률의 개선은 상기 형상기억 고분자의 중량평균 분자량의 증가에 의한 결과일 수 있다.

본 발명에 따른 형상기억 고분자는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, (a) 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물은 반응시키는 단계; 및 (b) 얻어진 화학식 5의 폴리머를 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하여 제조한다.

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서, R₁ 및 R₂, 및 n은 명세서 내 설명한 바와 같다.)

이하 각 단계별로 상세히 설명한다.

먼저, 화학식 3으로 표시되는 화합물인 글리세롤을 개시제로 화학식 4로 표시되는 세바식산을 에스테르화 반응을 통해 화학식 5의 폴리머를 제조한다.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

화학식 3의 글리세롤과 화학식 4의 세바식산은 1:0.1 내지 1:10의 몰비, 1:0.5 내지 1:5의 몰비, 1:0.7 내지 1:3의 몰비, 바람직하기로는 1:1의 몰비로 수행한다.

반응은 통상 50 내지 180℃, 80 내지 170℃, 90 내지 160℃, 바람직하기로 140 내지 150℃에서 수행한다.

이때 반응 시간은 상기 에스테르화 반응이 충분히 일어날 수 있도록 1 내지 72시간, 5 내지 60시간, 10 내지 40시간, 15 내지 30시간, 바람직하기로 18 내지 25시간일 수 있다.

본 반응은 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기 하에 수행한다.

상기 에스테르화 반응에서 화학평형을 이동시켜 반응속도를 증가시키기 위해, 부생되는 물 및/또는 미반응 디올 화합물을 증발 또는 증류에 의해 반응계 밖으로 배출시킬 수 있다.

본 반응은 필요한 경우 용매를 사용한다.

용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디에틸에테르 등의 에테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수가 있으며, 그들은 혼합하여 사용하여도 좋다.

본 반응은 필요한 경우 촉매를 사용한다.

칼슘아세테이트, 망간아세테이트, 마그네슘아세테이트, 아연아세테이트, 모노부틸산화주석, 디부틸산화주석, 이염화디부틸주석(dibutyltin dichloride), 모노부틸히드록시 산화주석(monobutylhydroxy tin oxide), 옥틸틴(octyltin), 테트라부틸주석, 테트라페닐주석, 트리에틸티타네이트, 아세틸트리프로필티타네이트, 테트라메틸티타네이트, 테트라프로필티타네이트, 테트라이소프로필티타네이트, 테트라 n-부틸티타네이트 및 테트라(2-에틸헥실)티타네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 금속 화합물을 포함할 수 있다

필요한 경우, 상기 에스테르와 반응 후 얻어진 화학식 5의 폴리머는 별도의 정제 공정을 수행하여 다음 단계에 적용할 수 있다. 이때 정제 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 공지된 바의 투석, 여과, 전기영동 또는 크로마토그래피를 이용한 공정이 사용될 수 있다.

다음으로, 상기 단계에서 얻어진 화학식 5의 폴리머를 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 폴리머를 제조한다.

[화학식 6]

[화학식 1]

(상기 화학식 1 및 6에서, R₁ 및 n은 상기에서 언급한 바와 같다.)

화학식 1의 폴리머는 고급 지방산(화학식 6 유래, R₁COO-)이 말단기 또는 R₂ 위치에 존재하는 구조를 갖는다.

화학식 6의 화합물인 고급 지방산은 선형 또는 가지형의 C6~C25의 알킬기이고, 선형 또는 가지형의 C6~C25의 하이드록시 알킬기를 포함하는 화합물이 사용될 수 있다. 구체적으로, 사용 가능한 고급 지방산으로는 카프릴산(Caprylic acid), 카프르산(Capric acid), 운데칸산(Undecanoic acid), 라우릭산(Lauric acid), 트리데칸산(Tridecanoic acid), 미리스틴산(Myristic acid), 펜타데칸산(Pentadecanoic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 팔미토레인산(Palmitoleic acid), 헵타데칸산(Heptadecanoic acid), 스테아린산(Stearic acid), 올레인산(Oleic acid), 리시놀레인산(Ricinoleic acid), 리놀레인산(Linoleic acid), 아라키드산(Arachidic acid), 아라키돈산(Arachidonic acid), 트리코사노산(Tricosanoic acid), 에루스산(Erucic acid), 베헨산(Behenic acid), 리그노세르산(Lignoceric acid), 및 네르본산(Nervonic acid)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하기로 스테아린산을 사용한다.

본 반응에서 화학식 5의 폴리머와 화학식 6의 고급 지방산은 1:0.1 내지 1:5의 몰비, 1:0.5 내지 1:4의 몰비, 1:0.5 내지 1:3의 몰비, 바람직하기로는 1:2의 몰비로 수행한다.

반응은 사용하는 고급 지방산의 종류에 따라 달라지며, 통상 50 내지 180℃, 80 내지 170℃, 90 내지 160℃, 바람직하기로 140 내지 150℃에서 수행한다.

이때 반응 시간은 화학식 5의 폴리머와 화학식 6의 고급 지방산이 충분히 반응할 수 있는 시간 내에서 수행하며, 1 내지 72시간, 5 내지 60시간, 10 내지 40시간, 15 내지 30시간, 바람직하기로 18 내지 25시간일 수 있다.

필요한 경우, 상기 반응은 반응 도중 생성된 물의 제거를 위해 감압하에 수행하며, 이때 1 torr 내지 40 mtorr의 압력으로 조절하여 수행할 수 있다,

본 반응은 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기 하에 수행할 수 있으며, 필요한 경우 용매 및 촉매 존재 하에 수행할 수 있다. 구체적인 내용은 상기 언급한 바를 따른다.

구체적으로, 상기 화학식 1에서 상기 R₂는 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 및 이들의 중합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기일 수 있다.

일 구체예에 따르면, R₂는 화학식 4로 표시되는 세바식산에서 유래된 치환기일 수 있으며, 이 경우 화학식 2a로 표시되는 형상기억 고분자의 제조가 가능하다.

다른 구체예에 따르면, R₂는 화학식 6으로 표시되는 고급 지방산에서 유래된 치환기일 수 있으며, 이 경우 화학식 2b로 표시되는 형상기억 고분자의 제조가 가능하다.

또 다른 구체예에 따르면, R₂는 화학식 3, 화학식 4 및 화학식 6의 화합물을 함께 반응시켜 얻어진 중합물에서 유래된 치환기일 수 있으며, 이 경우 상기 화학식 2c 또는 화학식 2d로 표시되는 형상기억 고분자의 제조가 가능하다.

상기한 단계를 거쳐 제조된, 본 발명에 따른 화학식 1의 형상기억 고분자는 경화를 통해 다양한 형태로 성형이 가능하며, 이때 얻어진 성형품은 형상기억 특성, 생분해성, 및 생체적합성을 동시에 갖는다.

경화는 열경화 방식이 사용될 수 있다.

열경화는 열을 인가하여 가교화된(cross-linked, 또는 network) 구조를 형성하는 것으로, 화학식 1의 구조 내에 존재하는 카르복실기 및 하이드록시기 사이의 수소 결합이 다각적으로 일어나 상기 가교화된 구조를 형성한다.

열경화 공정은 화학식 1의 형상기억 고분자의 분자량 및 반복 단위의 조성에 따라 달라질 수 있으나, 60 내지 160℃, 바람직하기로 70 내지 160℃, 더욱 바람직하기로 75 내지 140℃에서 5시간 내지 72시간, 10시간 내지 48시간 동안 수행하여 이루어진다.

열경화된 형상기억 고분자는 20% 내지 97 %의 가교화도를 갖는다. 상기 가교화도는 가교 시간, 온도 또는 농도를 조절하여 달성할 수 있으며, 이러한 가교화도의 용이한 조절로 인해 다양한 분야에 적용이 가능하다.

열경화를 위해 필요한 경우, 열개시제를 더욱 포함할 수 있다.

이때 화학식 1의 형상기억 고분자는 기재 상에 코팅층을 형성하여 코팅막 형태로 적용하거나, 다양한 형태의 성형품으로 가공될 수 있다. 이때 성형품은 필름, 시트, 용기, 네트, 적층체, 3D 성형품 등 다양한 형태로 가공될 수 있다.

코팅 방식은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 분무 코팅, 스핀 코팅, 딥 코팅, 바 코팅, 그라비아 코팅 등 공지의 방법이 이용된다.

또한, 성형 시 성형 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 공지된 바의 사출 성형, 압출 성형, 압축 성형, 트랜스퍼 성형, 열 성형, 유동 성형, 압출 발포 성형, 압출 코팅, 블로우 성형, 캘린더 성형 또는 적층 성형 등이 가능하다.

일례로, 본 발명에 따른 화학식 1의 형상기억 고분자는 코팅층 또는 필름 형태로 가공되며, 열경화를 통해 경화된 형상기억 고분자는 형상기억 능력, 생분해성 및 생체 적합성 특성을 갖는다.

형상기억 능력을 갖는 고분자는 형상기억 고분자(SMP, shape memory polymer)라 한다. 형상기억 능력은 특정 조건(온도, 빛, pH, 습도 등)에서 외부의 물리적인 힘(응력)을 가해 일정한 형상으로 고정하고, 다시 외부의 물리적인 힘이 제거된 경우 원래의 상태로 복원되는 능력을 의미한다.

형상기억 소재에 있어서 형성기억 특성을 발휘하는 전이온도는 일반적으로 유리전이온도(glass transition temperature, Tg) 혹은 용융온도(melting temperature, Tm) 이상의 온도에서 고무상과 같은 탄성을 가지므로, 형상 기억 특성을 발휘하는 전이온도 범위를 아는 것이 중요하다.

이에 본 발명에 따른 가교화된 형상기억 고분자는 온도변화에 따른 저장탄성률(storage modulus)을 측정한 경우, 상 전이 온도로 유리전이온도(Tg) 및 용융온도(Tm)를 모두 갖고, 용융온도(Tm) 이상에서 저장탄성률(storage modulus)이 일정한 값으로 유지되는 것을 포함하고 있다.

구체적으로, 가교화된 형상기억 고분자의 사용 방법은 용융 온도(Tm) 이상에서 외부로부터 가해진 힘에 의해 형상기억 고분자를 1차 변형한 후, 유리전이온도(Tg)로 냉각하고, 상기 1차 변형을 일으킨 힘을 제거할 경우 상기 1차 변형된 형상을 유지한다. 이때 복원은 용융온도(Tm) 이상으로 가열함으로써 수행할 수 있다.

필요한 경우, 추가로 유리전이온도(Tg)에서 다시 힘을 가해 2차 변형을 시킨 후, 상온으로 냉각한 다음 2차 변형을 일으킨 힘을 제거할 경우 2차 변형된 형상을 유지하고, 다시 유리전이온도(Tg)로 온도를 가열하여 복원할 수 있다.

일 실시예에 따르면, 본 발명의 열경화 후 가교화된 형상기억 고분자는 7 내지 40℃, 바람직하기로 생체 온도와 유사한 20℃ 내지 40℃의 용융온도(Tm), -40 내지 -25 ℃의 유리전이온도(Tg)를 갖는다. 상기 가교화된 형상기억 고분자의 융점이 상기 범위 미만인 경우에는 상온에서 재료의 형태 변형이 일어나기 때문에 생리학의 응용기구로써 적용에 한계가 있으며, 반대로 상기 범위를 초과하게 되면 변형회복율이 저하되어 재료의 형상기억 능력이 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.

특히, 본 발명의 일 실시예에 따른 열경화 후 가교화된 형상기억 고분자는 체온의 온도를 포함하고 있는 7 내지 40℃에서 70% 이상, 바람직하기로 70% 내지 100%의 변형회복율, 바람직하기로 20 내지 40℃의 온도에서 80% 내지 100%, 더욱 바람직하기로 87% 내지 99%의 변형회복율을 나타내기 때문에 생리의학 응용기구 또는 의료용 소재 등에 다양한 적용이 가능하다.

한편, 본 발명에 따른 형상기억 고분자 및 이의 가교화된 형상기억 고분자는 인체 내에서 서서히 분해되는 생분해성 특성을 가져 생분해성 고분자라 명명할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, “생분해성(biodegradable)”이라 함은 용해, 분해, 흡수 및 배출과 같은 소멸이 일어나는 반응기전과는 독립적으로 생체 내에 도입(예: 주입, 삽입 또는 이식)되고 난 후에 소멸하도록 선택된 물질임을 나타낸다. 이와 같은 물질의 종류는 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 선택할 수 있다. 이들 물질은 소멸되는 반응기전에 따라서 “bioresorbable”, “bioabsorbable” 또는 “biodegradable”과 같은 다른 용어로 언급되기도 한다. 여기서, “생(bio)”이라 함은 고온, 강산 또는 강염기, 자외선 또는 기후조건과 같은 요인에 의해 발생하는 기타 침식(erosion) 과정과는 반대 개념으로, 일정한 생리적 조건 하에 침식이 발생하는 것을 나타낸다.

또한, 본 발명에 따른 형상기억 고분자 및 이의 가교화된 형상기억 고분자는 생체에 대한 특이 반응이 일어나지 않는 생체적합성 특성을 가져 생체적합성 고분자라 명명할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, “생체적합성”이라 함은 일정한 이용의 목적으로 조성된 체내 조건에서 실질적으로 무독성이고, 환자의 생리학적 체계에 의해 실질적으로 거부되지 않는(즉, 비항원성인) 물질임을 나타낸다. 생체적합성은 국제표준화기구(ISO) 10993호 및/또는 미국약전(USP) 23 및/또는 미국식품의약청(FDA) blue book memorandum G95-1 호(원제:“Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part-1: Evaluation and Testing”)에 나와있는 생체적합성 시험을 통과하는지 여부에 따라 평가된다. 통상적으로, 이들 시험은 물질의 독성, 감염성, 발열성, 자극가능성, 반응성, 용혈활성, 발암성 및/또는 면역원성을 측정하는 것이다. 생체적합성 구조 또는 물질은 대부분의 환자의 생체에 도입되었을 때 장시간 지속적이거나 상승적인 유해한 생물학적 반응을 일으키지 않으며, 통상적으로 수술 또는 생물체에 이물질을 도입하였을 때 수반하는 가벼운 일시적인 염증과는 구별되는 것이다.

전술한 바의 형상기억 능력, 생분해성 및 생체적합성의 특성에 의해, 본 발명에 따른 화학식 1의 형상기억 고분자 및 이의 가교화된 형상기억 고분자는 전자, 자동차, 식품, 화장품, 농업 및 의료 분야 등에 폭넓게 활용될 수 있다.

구체적으로 의료용 소재에 적용될 수 있다.

일 응용 예로, 상기 의료용 소재는 이식형 의료 장치로서 적용될 수 있다. 상기 이식형 의료 장치는 체내에 이식되는 의료 장치로서, 협착증(stenoses) 치료용 혈관 내 스텐트(intravascular stents), 비뇨기(urinary), 담즙(biliary), 기관기관지(tracheobronchial), 식도(oesophageal), 신장(renal)의 관(tract)들 및 하대정맥(inferior vena cava)의 개구부를 유지하기 위한 스텐트 등으로 사용될 수 있다.

다른 하나의 응용 예로는 조직 접착제, 조직 봉합제, 또는 지혈제일 수 있다.

조직 접착제나 조직 봉합제로서 외과 수술용 봉합사를 대체 할 수 있고, 불필요한 혈관을 폐색하는데 사용될 수 있으며, 안면조직, 연골 등의 연조직과 뼈, 치아 등의 경조직 지혈 및 봉합에 이용될 수 있고, 피부, 혈관, 소화기, 뇌신경, 성형외과, 정형외과 등의 여러 영역에서 사용할 수 있다.

또한, 조직의 손상된 부분을 접착시키거나 조직에서 공기/유체가 누출되는 것을 봉합하거나, 의료기구를 조직에 접착시키거나 또는 조직의 결함부분을 채우는데 이용될 수 있다. 용어 "생체 조직"은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 피부, 뼈, 신경, 액손, 연골, 혈관, 각막, 근육, 근막, 뇌, 전립선, 유방, 자궁내막, 폐, 비장, 소장, 간, 정소, 난소, 경부, 직장, 위, 림프절, 골수 및 신장 등을 포함한다.

또한, 혈관과 같은 관 구조의 봉합 및 누출을 방지하는 데에도 이용될 수 있다.

또 다른 하나의 응용 예로, 유착 방지제로 이용될 수 있다. 유착이란 모든 수술 부위에서 발생하는 것으로 수술 부위의 주변에서 다른 조직들이 상처 주위에 달라붙는 현상이다. 예컨대 수술 후에 노출된 조직에 적용되어 그 조직과 주위의 조직 사이에 발생되는 유착을 방지하는 데 이용될 수 있다. 예컨대 장기 유착 방지제, 특히 장 유착 방지제로 사용될 수 있다.

또 다른 하나의 응용 예로, 조직공학용 지지체로 사용될 수 있다. 조직공학 기술이란 환자의 조직으로부터 분리된 세포를 지지체에 배양하여 세포-지지체 복합체를 제조한 후 체내 이식하는 기술을 말하며, 조직공학 기술은 인공피부, 인공뼈, 인공연골, 인공각막, 인공혈관, 인공근육 등 인체의 거의 모든 장기의 재생에 적용되고 있다. 본 발명의 형상기억 고분자 및 이의 가교화된 폴리에스테르는 다양한 생체 분자에 접착이 가능하므로 조직공학용 지지체로 사용될 수 있으며, 나아가 화장품, 상처피복재, 치과용 매트릭스 등의 의료용 소재로도 활용될 수 있다.

그 외에도, 천공, 열창, 절개 등의 치료, 각막 이식, 인공 각막 삽입과 같은 안과적 접합; 보정장치, 가공의치, 치관 장착, 흔들리는 치아 고정, 부러진 치아 치료 및 충진제 고정과 같은 치과적 접합; 혈관 접합, 세포조직 접합, 인공재료이식, 상처 봉합과 같은 외과적 치료; 뼈, 인대, 힘줄, 반월(meniscus) 및 근육 치료 및 인공재료 이식과 같은 정형외과적 치료; 또는 약물 전달용 담체 등으로 이용될 수 있다.

[실시예]

이하에서는, 본 발명을 한정하지 않는 실시예에 따라 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아님은 물론이다. 따라서, 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다.

실시예 1 : 말단 및 측쇄에 스테아릴기를 갖는 폴리(글리세롤-co-세바케이트-스테아르산) 공중합체(PGSS-S)의 제조

질소 분위기 하에 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 세바식산 92.7 g(0.46 mol)을 녹이기 위해 150℃에서 교반을 시작하였다. 세바식산이 녹은 후 주사기를 통하여 글리세롤 42.2 g(0.46 mol)을 주입한 다음, 이 상태에서 23시간동안 교반하였다.

다음으로, 23시간이 지난 후 종이 깔대기를 통하여 스테아르산 65.2 g(0.23 mol)을 주입하였다. 스테아르산을 넣은 후 한시간 정도 교반을 하고, 감압 펌프를 통하여 500 mmHg에서 1시간동안 감압 하에서 교반을 진행해주었다. 반응 후 제조된 PGSS-S 공중합체를 회수하였다.

상기 제조된 PGSS-S 공중합체의 중량평균 분자량 및 구조 분석을 위해 겔 투과크로마토그래피(GPC; Gel Permeation Chromatography) 장비 및 핵자기공명분광기(1H-NMR Spectroscopy)를 이용하였다.

중량평균 분자량(MW)은 agilent 사의 겔 투과크로마토그래피(GPC; Gel Permeation Chromatography)장비를 이용하여 측정하였으며, 이때 사용된 컬럼은 Shodex 802, 803, 804이며, 사용된 용매는 클로로포름이고, 유속은 1mL/min 로 측정하였다.

상기 반응을 통하여, 중량평균분자량이 각각 1,486 g/mole(샘플 A), 1,756 g/mole(샘플 B), 2,738 g/mole(샘플 C), 3,157 g/mole(샘플 D), 3,710 g/mole(샘플 E)인 PGSS-S 공중합체를 제조하였다.

도 1은 PGSS-S 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼으로, 1H-NMR 분석을 통하여 상기 PGSS-S 공중합체가 제조되었음을 확인하였다. 참고로, 상기 도 1에서 상기 글리세롤(Glycerol)의 OH기는 중량평균분자량 및 가교도에 따라 글리세롤, 세바식산, 스테아르산 및 이들의 중합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 것이다.

실험예 1 : 열가교 반응 및 물성 분석

(1) 가교화된 PGSS-S 필름 제조

상기 실시예 1에서 제조한 PGSS-S 공중합체를 80℃에 30분간 방치하여 용해하였다.

이어, 필름을 제조하기 위하여 가로 15 mm, 세로 50 mm, 두께 0.9 mm로 가공된 테프론 몰드에 고분자 1 ml을 마이크로 피펫을 이용하여 부었다. 그렇게 준비된 몰드를 진공 오븐에 넣어 120℃, 1 torr에서 48시간 동안 감압을 진행하였다. 감압을 진행하는 동안 고분자에서는 가교 반응이 진행되면서 물이 생성되어 기포가 발생되는 것을 확인하였다. 가교 반응이 끝난 후 도 2와 같이, 투명한 노란색 필름이 생성되는 것을 확인하였다.

(2) 가교화도 분석

상기 (1)에서 PGSS-S 공중합체 용액의 농도 및 온도를 달리하여 열경화를 수행하였고, 이에 따른 가교화도를 측정하여 하기 표 1 및 도 2에 나타내었다. 이때 가교화도는 KSC3004 28항을 참고하여 PGSS-MA 필름을 녹일 수 있는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 측정하였다.

No	분자량(g/mol)	온도(℃)	시간(hr)	압력(torr)	가교도(%)
샘플 A	1,486	120	48	1	58.2
샘플 B	1,756				60.1
샘플 C	2,738				72.8
샘플 D	3,517				68.1
샘플 E	3,710				90.5

상기 표 1을 보면, 분자량이 증가함에 따라 가교화도가 증가하는 경향을 보였다.

또한, 도 2를 보면, PGSS-S 공중합체가 기판 상에 필름 상태로 존재하며, 바닥면에 붙어서 떨어지지 않는 것으로 보아 열처리를 통해 열가교가 발생함을 알 수 있다.

(3) Tm 및 융해열 측정

융점 및 융해열은 TA Instrument 사의 시차주사 열량분석기(DSC; Differential Scanning Calorimetry) 장비를 이용하여 알루미늄 팬 내에 2 내지 5mg 사이의 샘플 질량을 가지고 측정하였다. 그리고, 램프의 속도는 10℃/min으로 3분 등온을 포함하여 -50℃부터 100℃까지 한번 반복하여 측정하였다.

비교를 위하여 기존의 PGS(폴리(글리세롤-세바케이트))를 합성하고 이를 비교군으로 측정하였고, 가교된 필름을 실험군으로 측정하였다.

도 3은 가교화된 PGSS-S 필름과, PGS 필름의 DSC 분석 결과이다. 도 3을 보면, 본 발명에 따른 가교화된 PGSS-S 필름의 Tm이 29.7℃를 가지고, PGS 필름은 7.5℃를 가짐을 알 수 있다.

또한, 융해열(Hm; melting enthalpy)은 본 발명에 따른 가교화된 PGSS-S 필름이 27.4 J/g을 가지고, PGS 필름은 21.2 J/g을 가짐을 알 수 있다.

실험예 2 : 형상기억 특성 분석

본 발명에 따라 가교화된 PGSS-S 공중합체 필름(농도 300wt/v %, 30분 광조사)의 형상기억 특성을 확인하기 위해 하기와 같이 수행하였고, 얻어진 결과를 도 4에 나타내었다.

	실험군(experiment)
초기	초기 필름 길이 측정
변형	- 50℃의 3차 증류수에 넣고 연신 후 길이 측정 - 10℃의 3차 증류수에 1분간 방치
복원	38℃의 3차 증류수에 2분간 방치 후 길이 측정

도 4는 샘플 C, 샘플 D 및 샘플 E의 형상기억 특성을 보여주는 사진으로, 본 발명에 따른 가교화된 PGSS-S 필름은 (a) 초기상태(Initial), (b) 변형된 상태(Stretched), (c) 복원된 상태(Recovery)를 확인한 결과, 초기 온도로 다시 온도 조절하였더니 초기 상태로 그 형상이 다시 복원된 것을 확인할 수 있었다.

보다 구체적으로, 가교화된 PGSS-S 필름의 변형 회복율을 측정하였다.

상기 변형 회복율은 아래와 같은 계산식 1로 정의되며, 고분자 수지의 형상기억 거동의 지표로 사용될 수 있다.

[계산식 1]

변형 회복률(Rr, %)={(Ie-Ir)/(Ie-Io)}×100

Io: 초기 샘플의 길이

Ie: 변형된 샘플의 길이

Ir: 회복 후의 샘플의 길이

	샘플 C	샘플 D	샘플 E
Io	5.0cm	5.0cm	5.0cm
Ie	9.0cm	11.9cm	7.0cm
Ir	5.0cm	5.4cm	5.0cm
변형 회복율	100.0%	91.5%	100.0%

상기 표 3에 따르면, 가교화된 PGSS-S 샘플 C 필름은 Io가 5.0cm, Ie가 9.0cm, Ir이 5.0cm로 측정되어, 신장률 80.0 %, 변형 회복율이 약 100.0 %로 계산되고, PGSS-S 샘플 D 필름은 Io가 5.0cm, Ie가 11.9cm, Ir이 5.4cm로 측정되어, 신장률 147.9 %, 변형 회복율이 약 91.5%로 계산되며, PGSS-S 샘플 E 필름은 Io가 5.0cm, Ie가 7.0cm, Ir이 5.0cm로 측정되어, 신장률 40.0 %, 변형 회복율이 약 100.0 %로 기존 연구의 변형 회복률 85.0% 대비 복원력이 우수한 것을 확인할 수 있었으며, 융점이 낮아 생체재료로 적합한 것으로 판단된다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 반복 단위를 포함하는 형상기억 고분자:
[화학식 1]

(상기 화학식 1에서,
R₁은 선형 또는 가지형의 C6~C25의 알킬기이고, 선형 또는 가지형의 C6~C25의 하이드록시 알킬기이고,
R₂는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-, CH₃(CH₂)rCOO-(6≤r≤25), 또는 -[A]a-[B]b-[C]c이고, 이때 A는 -OC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O- 또는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-이고, B는 -CH₂-CH(OH)CH₂- 또는 HOCH₂-CH(OH)CH₂-이고, C는 -(CH₂)rCOO- 또는 CH₃(CH₂)rCOO-(8≤r≤20)이고, 1≤a≤10, 1≤b≤10, 및 0≤c≤10이고,
n은 1 내지 100의 정수이다.)
제1항에 있어서,
R₁은 선형 또는 가지형의 C8~C20의 알킬기이고, 선형 또는 가지형의 C8~C20의 하이드록시 알킬기이고,
R₂는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-, CH₃(CH₂)rCOO-(6≤r≤25), 또는 -[A]a-[B]b-[C]c이고, 이때 A는 -OC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O- 또는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-이고, B는 -CH₂-CH(OH)CH₂- 또는 HOCH₂-CH(OH)CH₂-이고, C는 -(CH₂)rCOO- 또는 CH₃(CH₂)rCOO-(8≤r≤20)이고, 1≤a≤5, 1≤b≤5, 및 1≤c≤5이며, -[A]a-[B]b-[C]c는 랜덤으로 연결된 구조를 가지고,
n은 5 내지 70의 정수인, 형상기억 고분자.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 형상기억 고분자는 하기 화학식 2로 표시되며, 말단 및 측쇄에 반응성기(R₂)를 갖는 폴리(글리세롤-세바케이트-스테아레이트)인, 형상기억 고분자.
[화학식 2]

(상기 화학식 2에서, R₂ 및 n은 상기에서 설명한 바를 따른다.)
제1항에 있어서,
상기 형상기억 고분자는 중량평균 분자량이 500 내지 5,000 g/mol인, 형상기억 고분자.
제1항에 있어서,
상기 형상기억 고분자는 열경화 후 신장률이 40 % 이상이고,
변형 회복률이 80 내지 100 %인, 형상기억 고분자.
제1항에 있어서,
상기 형상기억 고분자는 열가교 이후 7 내지 40℃의 융점을 갖는, 형상기억 고분자.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
(a) 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물은 반응시키는 단계; 및
(b) 얻어진 화학식 5의 폴리머를 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 형상기억 고분자의 제조방법:
[반응식 1]

(상기 반응식 1에서,
R₁은 선형 또는 가지형의 C6~C25의 알킬기이고, 선형 또는 가지형의 C6~C25의 하이드록시 알킬기이고,
R₂는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-, CH₃(CH₂)rCOO-(6≤r≤25), 또는 -[A]a-[B]b-[C]c이고, 이때 A는 -OC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O- 또는 HOC(=O)(CH₂)₈-C(=O)O-이고, B는 -CH₂-CH(OH)CH₂- 또는 HOCH₂-CH(OH)CH₂-이고, C는 -(CH₂)rCOO- 또는 CH₃(CH₂)rCOO-(8≤r≤20)이고, 1≤a≤10, 1≤b≤10, 및 0≤c≤10이고,
n은 1 내지 100의 정수이다.)
제7항에 있어서,
상기 화학식 6의 화합물은 카프릴산(Caprylic acid), 카프릭산(Capric acid), 운데칸산(Undecanoic acid), 라우릭산(Lauric acid), 트리데칸산(Tridecanoic acid), 미리스틴산(Myristic acid), 펜타데칸산(Pentadecanoic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 팔미토레인산(Palmitoleic acid), 헵타데칸산(Heptadecanoic acid), 스테아린산(Stearic acid), 올레인산(Oleic acid), 리시놀레인산(Ricinoleic acid), 리놀레인산(Linoleic acid), 아라키드산(Arachidic acid), 아라키돈산(Arachidonic acid), 트리코사노산(Tricosanoic acid), 에루스산(Erucic acid), 베헨산(Behenic acid), 리그노세르산(Lignoceric acid), 및 네르본산(Nervonic acid)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 형상기억 고분자의 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 형상기억 고분자는 열가교 반응을 더욱 수행하는, 형상기억 고분자의 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 형상기억 고분자를 포함하는 의료용 소재.
제10항에 있어서,
상기 의료용 소재는 스텐트, 조직 접착제, 조직 봉합제, 지혈제, 유착 방지제, 또는 조직공학용 지지체인 의료용 소재.