KR20040055695A - 의학용 가교결합된 알키드 폴리에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 가교결합 가능한 영역을 포함하는, 다염기성 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 친수성 폴리올의 반응 생성물인 생분해성이고 생물적합성인 합성 중합체 및 의료 장치 및 조성물에 관한 것이다.

Description

의학용 가교결합된 알키드 폴리에스테르{Crosslinked alkyd polyesters for medical applications}
본 발명은 의료 장치 및 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 생분해성이고 생물 적합성인 가교결합된 알키드 폴리에스테르 및 이의 블렌드에 관한 것이다.
단독중합체 및 공중합체를 포함하는, 생물 적합성이고 생체내 분해성인 천연 및 합성 중합체 둘 다는 체조직에 이식되어 시간 경과에 따라 분해되는 의료 장치의 제조용으로 공지되어 있다. 당해 의료장치의 예는 봉합선 고정 장치, 봉합선, 스테이플(staple), 수술 압정, 클립, 플레이트 및 나사, 약제 전달 장치, 접착 방지 필름 및 발포체 및 조직 접합제를 포함한다.
천연 중합체는 거트, 셀룰로스 유도체 및 콜라겐을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 체내 효소 분해 과정에 의해 국소적으로 분해된다.
합성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 폴리언하이드라이드 및 폴리(티오에스테르)를 포함할 수 있다. 분해성 합성 중합체는 가수분해 기작에 의해 국소적으로 분해된다. 당해 분해성 합성 중합체는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락티드), 폴리(ε-카프롤락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논)과 같은 단독중합체 및 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프롤락톤-코-글리콜라이드 및 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트)와 같은 공중합체를 포함한다. 중합체는 전략적으로 랜덤 공중합체, 절편 공중합체, 블록 공중합체 또는 그래프트 공중합체일 수 있다.
폴리올, 다산(polyacid) 및 지방산의 다중축합에 의해 제조되는 알키드형 폴리에스테르는 화학적 수지, 에나멜, 니스 및 페인트를 포함하는 다양한 제품으로 피복 산업에 사용된다. 이들 폴리에스테르는 또한 식품 산업에 사용되어 지방 대용으로서 직물화된 오일 및 에멀젼을 형성한다.
중합체 생물질 분야에서 많은 방법이 수행되어왔지만 당해 생물질이 체내에서 적합하게 사용되기 위해서는 추가로 개발되어야만 한다. 약제 전달, 조직 가공 및 의료 장치용 중합체로서 생분해성이고 생물적합성이며 가교결합되어 하이드로겔을 형성할 수 있는 중합체가 요구된다. 당해 하이드로겔은 단백질 및 올리고뉴클레오타이드와 같은 민감한 약제의 전달, 세포 캅셀화 및 전달, 의료 장치상의 피복, 상처 드레싱 및 수술 접착 방지를 위한 필름용으로 사용될 수 있다.
본 발명은 다염기성 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 친수성 폴리올의 반응 생성물을 포함하는. 생분해성이고 생물적합성이며 가교결합 가능한 합성 중합체 및 의료 장치 및 당해 중합체를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 당해 중합체는 하나 이상의 가교결합 가능한 영역을 갖는다.
알키드 중합체는 다양한 공지된 방법에 의해 제조되어 왔다. 예를 들어, 알키드형 중합체는 무수 숙신산과 글리세롤을 축합시켜 반 베멜렌(Van Bemmelen)에 의해 제조되었다[문헌참조: J. Prakt. Chem., 69(1856) 84]. "지방산" 방법[문헌참조: Parkyn, et al. Polyesters(1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York(1962)]에서는 지방산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하여 반응시킨다. "지방산-모노글리세라이드" 방법에서는 지방산을 글리세롤로 에스테르화시키는 제1 단계를 포함하고 제1 반응이 완료되는 경우 산 무수물을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 가열하고 중합반응을 수행한다. "오일-모노글리세라이드" 방법에서는 오일을 글리세롤과 반응시켜 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물을 형성한다. 이어서, 당해 혼합물을 산 무수물과 반응시켜 중합화시킨다.
본 발명에 기술된 생분해성이고 생물적합성이며 가교결합 가능한 합성 중합체는 다염기성 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 친수성 폴리올의 반응 생성물을 포함하고 당해 중합체는 하나 이상의 가교결합 가능한 영역을 갖는다. 이들 중합체는 가교결합 가능한 알키드 폴리에스테르로서 분류될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 사용되는 가교결합성 중합체는 다염기성 산 또는 이의 유도체 및 모노글리세라이드의 다중 축합에 의해 제조되고 이때, 모노글리세라이드는 반응성하이드록시 그룹 및 지방산 그룹을 포함한다. 예상되는 가수분해 부산물은 글리세롤, 디카복실산 및 지방산이고 이 모두는 생물적합성이다. 바람직하게, 본 발명에 사용되는 중합체는 겔 투과 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이 수평균 분자량이 약 1,000g/몰 내지 약 100,000g/몰이다. 중합체는 펜던트(pendant) 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방족 폴리에스테르 골격을 포함한다.
가교결합성 중합체를 제조하는데 사용될 수 있는 친수성 폴리올은 글리콜, 폴리글리세롤, 폴리글리세롤 에스테르, 글리세롤, 당 및 당알콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 글리세롤이 풍부하고 저렴하기 때문에 바람직한 친수성 다가 알콜이다.
본 발명에 사용되는 가교결합성 중합체를 제조하는데 사용될 수 있는 모노글리세라이드는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤 및 이의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 모노글리세라이드는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤을 포함한다.
사용될 수 있는 다염기성 산은 천연 다작용성 카복실산(예: 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 및 세박산), 하이드록시산(예: 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산) 및 불포화산(예: 푸마르산, 말레산, 시트라콘산 및 이타콘산)을 포함한다. 다염기성 산 유도체는 무수 숙신산, 무수 디글리콜산, 무수 글루타르산 및 무수 말레산, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드와 같은 무수물을 포함한다. 상기 열거된 다작용성 카복실산이 바람직하다.
본 발명에 기술된 가교결합성 중합체는 하나 이상의 가교결합 가능한 영역을 갖는다. 가교결합성 중합체의 가교결합 가능한 영역은 상호작용하여 3차원 가교결합된 중합체 구조를 형성할 수 있다.
한 양태에서, 가교결합 가능한 영역은 알키드 폴리에스테르 중합체 골격 또는 측쇄의 일부일 수 있다. 불포화 결합, 예를 들어, 이중 결합은 가교결합 가능한 영역을 제공할 수 있고 하나 이상의 이중결합을 포함하는 모노글리세라이드 또는 다염기성 산을 사용하여 도입될 수 있다. 적합한 불포화 다염기성 산은 푸마르산, 말레산, 시트라콘산 및 이타콘산을 포함한다.
또한, 다작용성 다염기성 산 또는 친수성 폴리올은 가교결합 가능한 영역을 제공할 수 있고 다작용성 다염기성 산(예를 들어, 말산, 타르타르산 및 시트르산) 또는 다작용성 친수성 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 폴리글리세롤, 당 및 당알콜)을 중합체 골격으로 혼입하여 알키드 폴리에스테르 중합체 골격으로 도입될 수 있다.
또 다른 양태에서, 가교결합 가능한 영역은 알키드 폴리에스테르 중합체 골격상에 가교결합 가능한 말단 그룹을 포함할 수 있다. 이들 가교결합 가능한 말단 그룹은 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타크릴레이트 및 올리고메토아크릴레이트를 포함한다. 가교결합 가능한 말단 그룹은 알키드 폴리에스테르 중합체를 가교결합 가능한 말단 캡 그룹으로 말단 캡핑시켜 제조된다. 예를 들어, 아크릴로일 클로라이드 또는 메타크릴로일 클로라이드를 사용한 중합체의 말단 캡핑은 각각 아크릴레이트 에스테르 또는 메타크릴레이트 에스테르 말단 그룹을 산출한다. 이어서, 2개의 알키드 폴리에스테르 중합체 쇄상에 위치하는 경우 이들 말단 그룹은 함께 반응하여 2개의 중합체 사이에 가교결합을 형성할 수 있다.
본 발명에 사용되는 가교결합성 중합체를 제조하는데 있어서, 특정 용도를 위해 중합체에 요구되는 특정 화학적 및 기계학적 성질이 고려되어야만 한다. 예를 들어, 화학적 조성을 변화시켜 흡수 시간을 포함하는 물리적 및 기계적 성질을 다양화할 수 있다. 공중합체는 디올, 트리올, 친수성 폴리올, 디산, 트리산 및 상이한 모노알카노일 글리세라이드의 혼합물을 사용하여 목적하는 성질과 부합하도록 제조될 수 있다.
본원에 기술된 내용의 수혜자인 당업자는 특정 목적을 위해 요구되는 중합체의 특정 성질을 확실히 할 수 있고 당해 성질을 제공하는 중합체를 용이하게 제조할 수 있다.
가교결합성 알키드 폴리에스테르의 중합화는 바람직하게 승온에서 유기금속 촉매의 존재하에 용융 다중축합 조건하에서 수행된다. 유기금속 촉매는 바람직하게 주석 계열의 촉매, 예를 들어, 주석 옥토에이트이다. 촉매는 바람직하게 약 15,000/ℓ내지 80,000/ℓ범위의 폴리올 및 폴리카복실산 대 촉매의 몰비율로 혼합물중에 존재한다. 반응은 바람직하게 약 120℃의 온도에서 수행한다. 중합 온도가 높을 수록 공중합체의 분자량이 추가로 증가할 수 있고 이것은 다수의 응용을 위해 바람직할 수 있다. 선택된 정확한 반응 조건은 목적하는 중합체의 성질, 반응 혼합물의 점도 및 중합체의 용융 온도를 포함하는 다수의 인자에 의존한다. 온도, 시간 및 압력의 바람직한 반응 조건은 이들 및 기타 인자를 평가하여 용이하게 결정될 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 180℃에서 유지된다. 중합 반응은 목적하는 분자량 및 % 전환이 공중합체에 대해 성취될때까지 당해 온도에서 진행될 수 있고 이것은 전형적으로 약 15분 내지 24시간 소요된다. 일반적으로 반응 온도를 증가시킴으로써 특정 분자량을 성취하는데 필요한 반응 시간을 단축시킨다.
또 다른 양태에서, 가교결합성 알키드 폴리에스테르의 공중합체는 용융 다중축합 조건하에서 중합되는 가교결합성 알키드 폴리에스테르 전구 중합체를 형성함에 이어서 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 전구 중합체를 첨가하여 제조될 수 있다. 이어서 혼합물은 전구 중합체와 락톤 단량체를 공중합시키기 위해 목적하는 온도 및 시간 조건으로 처리된다.
전구 중합체의 분자량 및 이의 조성은 전구 중합체가 공중합체에 부여해야만 하는 목적하는 특성에 따라 다양할 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 알키드 폴리에스테르 전구 중합체가 또한 하나 이상의 디올 또는 디카복실산의 혼합물로 부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르 중합체는 가교결합 가능하다. 가교결합은 화학적이거나 물리적인 결합일 수 있다. 화학적으로 가교결합된 중합체 쇄는 가교결합 증진제 및/또는 방사선 조사(예를 들어, 감사선 조사)를 부가하여 중합체상에 포함된 반응 그룹에 의해 형성될 수 있는 공유 결합에 의해 결합된다. 한편, 물리적 가교결합은 비공유 결합, 예를 들어, 판데르 바알스 상호작용, 수소 결합 또는 소수성 상호작용을 통해 중합체 쇄를 연결시킨다. 특히, 가교결합은 가교결합성 중합체의 수 팽윤성을 조절하는데 사용될 수 있다.
가교결합 가능한 영역은 바람직하게 유리 라디칼 생성에 의한 광개시에 의해 중합될 수 있고 가장 바람직하게는 가시 영역 또는 장파장의 자외선 조사에 의해 중합될 수 있다. 바람직한 가교결합 가능한 영역은 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타크릴레이트, 올리고메토아크릴레이트 또는 기타 생물학적으로 허용가능한 광중합성 그룹으로 이루어진, 알키드 폴리에스테르상의 말단 그룹이다.
유용한 광개시제는 유리 라디칼을 생성시켜 세포독성 없이 짧은 시간내에, 바람직하게 분 단위 및 가장 바람직하게는 초 단위로 가교결합 가능한 영역의 중합을 개시하는 개시제이다. 장파장 자외선(LWUV) 또는 가시광선 개시를 위해 개시제로서 바람직한 염료는 에틸 에오신, 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 기타 아세토페논 유도체 및 캄포르퀴논이다. 가교결합은 광 활성화 유리 라디칼 중합 개시제(예를 들어, 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 기타 아세토페논 유도체 및 캄포르퀴논)에 의해 가교결합 가능한 영역중에서 개시될 수 있다. 또 다른 경우, 가교 결합은 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논 또는 에틸 에오신과 트리에탄올 아민의 배합물(0.001 내지 0.1M)과 같은 광 활성화된 유리 라디칼 중합 개시제에 의해 가교결합 가능한 영역중에서 개시된다.
대부분 광개시제는 광중합 가능한 영역에 따라 선택된다. 예를 들어, 가교결합 가능한 영역이 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 경우, 염료에 의한 광 흡수가 염료를 3가 상태가 되도록 할 수 있고 이어서 3가 상태는 아민과 반응하여 중합을 개시하는 유리 라디칼을 형성한다. 이들 물질과 함께 사용하기에 바람직한 염료는 에오신 염료 및 2,2-디메틸-2-페닐아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논 및 캄포르퀴논과 같은 개시제를 포함한다. 당해 개시제를 사용하여, 가교결합된 중합체는 LWUV 광 또는 레이저 광에 의해 원위치에서 제조될 수 있다.
가교결합은 약 200 내지 700nm 사이의 파장, 가장 바람직하게는 장파장 자외선 범위 또는 가시광선 범위인 320nm 이상의 파장, 가장 바람직하게는 약 514nm 또는 365nm의 파장에서 광으로 조사하여 개시된다. 가교결합을 개시하는데 사용될 수 있는 수개의 광산화성 및 광환원성 염료가 있다. 이들은 아크리딘 염료, 예를 들어, 아크리블라린, 티아진 염료, 예를 들어, 티오닌, 크산틴 염료, 예를 들어, 로제 벤갈 및 페나진 염료, 예를 들어, 메틸렌 블루를 포함한다. 이들은 예를 들어, 아민, 예를 들어, 트리에탄올아민, 황 화합물, 헤테로사이클, 예를 들어, 이미다졸, 에놀레이트, 유기금속 및 기타 화합물, 예를 들어, N-페닐 글라이신과 같은 공촉매와 함께 사용된다. 가타 개시제는 캄포르퀴논 및 아세토페논 유도체를 포함한다.
가교결합의 광개시에 대한 대안으로서, 열 가교결합 개시제 시스템이 사용될 수 있다. 열 개시제는 목적하는 온도에서 중합이 개시되도록 선택될 수 있다. 성형 과정동안과 같은 경우에는 고온을 사용하여 중합을 개시할 필요가 있을 수 있다. 많은 의학적 용도를 위해서는 생리학적 온도에서 유리 라디칼 중합을 개시할 시스템을 사용하는 것이 바람직한데 예를 들어, 테트라메틸 에틸렌디아민의 존재 또는 부재하의 칼륨 퍼설페이트, 트리에탄올아민의 존재 또는 부재하의 벤조일퍼옥사이드 및 중아황산나트륨 존재하의 암모늄 퍼설페이트를 포함한다.
광개시 뿐만 아니라 사용될 수 있는 기타 개시 화학 물질은 가교결합 가능한 영역으로서 사용되는 말단 그룹을 포함한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 물 및 아민 개시 배합물이다.
가교결합된 중합체(공중합체 포함) 및 블렌드(이후부터 중합체)는 많은 의학적 응용을 위해 사용될 수 있고 이것은 수술 및 조직 접착의 예방 및 조직 피복, 봉합 및 조직 가공을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 적용은 환자의 수술 과정후 접착의 형성을 감소시키는 방법이다. 당해 방법은 감광성 유리 라디칼 중합 개시제 수용액 및 가교결합 가능한 알키드 폴리에스테르를 함유하는 용액으로 환자의 손상된 조직 표면을 피복시킴을 포함한다. 피복된 조직 표면은 가교결합 가능한 영역을 중합시키는데 충분한 광에 노출된다. 감광성 유리 라디칼 중합 개시제는 단일 화합물(예를 들어, 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논) 또는 염료와 보조 촉매의 배합물(예를 들어, 에틸 에오신 및 트리에탄올 아민)일 수 있다.
추가로, 가교결합된 중합체는 대량의 물이 존재하는 3차원 네트워크의 친수성 중합체인 하이드로겔을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 하이드로겔에 존재하는 물의 양은 무수 중합체의 총량을 기준으로 20중량% 이상이다. 이들 하이드로겔의 가장 특징적인 성질은 물의 존재하에 팽윤되고 물 부재하에서는 수축된다는 것이다. 팽윤 정도(평형 물 함량)는 중합체 쇄의 특성(주로 친수성) 및 가교결합 밀도에 의해 결정된다.
하이드로겔 팽윤의 동력학은 무수 하이드로겔의 외부층을 통한 물의 확산에 의해 제한된다. 따라서, 하이드로겔은 물에서 크게 팽윤되지만 평형 팽윤에 도달하는데 소요되는 시간은 하이드로겔의 크기 및 형태에 따라 상당할 수 있다. 하이드로겔이 평형에 도달하는데 소요되는 시간의 양을 줄이기 위해, 하이드로겔 발포체가 사용될 수 있다. 하이드로겔 발포체는 가스 기포의 존재하에 중합체를 가교결합시킴에 의해 제조될 수 있다. 거시적 가스 셀과 함께 제조되는 하이드로겔 발포체는 스폰지와 유사한 개방된 셀 구조를 갖지만 공극 크기는 일반적으로 보다 크다.
가교결합된 하이드로겔은 내구성이 있고 비항원성이며 수증기 및 대사물질에 대해 투과성이면서 세균 감염을 예방하기 위해 상처를 안전하게 보호하기 때문에 상처 드레싱 재료로서 사용될 수 있다. 하이드로겔은 또한 일반적으로 피복 및 특히, 의학적 피복을 위해 사용될 수 있다. 하이드로겔 피복은 연한 매끄러운 표면을 제공할 수 있어 의학적 기구 표면상에 세균의 군락형성을 예방한다. 예를 들어, 하이드로겔은 비뇨기 카테터 표면상에 피복물로서 사용되어 이의 생물적합성을 개선시킬 수 있다. 하이드로겔은 또한 하이드로겔의 기계적 팽윤이 예를 들어, 생물적합성 탄성체와 함께 블렌드 성분으로서 카테터내에서 유용한 다양한 응용 분야에 사용될 수 있다. 추가로, 하이드로겔은 약제 전달 또는 효소 기질의 고정화 또는 세포 캅셀화를 위해 사용될 수 있다.
가교결합된 구조를 형성하기 위한 가교 결합 단계는 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 가교결합성 중합체는 예를 들어, 다중작용성 단량체 또는 올리고머를 사용함에 의해 합성되면서 가교결합될 수 있다. 그러나, 또 다른 시점에서의 가교결합이 또한 유리하다. 예를 들어, 가교결합은 장치를 사출성형하기 전에 열 개시제를 중합체에 첨가함에 의해 장치 제조동안에 가교결합될 수 있다. 추가로, 광개시제와 함께 중합 가능한 영역의 가교결합은 입체석판인쇄술동안에 수행하여 장치를 형성할 수 있다. 이전에 논의된 바와 같이, 광개시는 접착 방지 및 상처 봉합과 같은 다양한 상처 치료용 본 발명의 중합체를 가교결합하기 위해 생체내에서 사용될 수 있다. 피복물은 또한 장치에 도포될 수 있고 제위치에서 가교결합되어 장치의 표면과 조화된 필름을 형성할 수 있다.
본 발명의 가교결합성 알키드 폴리에스테르의 이로운 성질중 하나는 에스테르 결합이 가수분해적으로 불안정하여 중합체가 습한 체조직에 노출되는 경우 작은 절편으로 용이하게 분해되기 때문에 생분해성이라는 것이다. 이와 관련하여, 보조 반응물이 알키드 폴리에스테르의 형성을 위해 다염기성 산과 디올의 반응 혼합물에 혼입될 수 있는 것으로 사료되지만 반응 혼합물은 특정 농도의 임의의 보조 반응물을 함유하지 않는 것이 바람직한데 이는 보조 반응물이 후속적으로 제조되는 중합체를 분해될 수 없도록 하기때문이다. 바람직하게, 수득한 중합체가 비분해성이 되는 경우 반응 혼합물은 실질적으로 임의의 당해 보조 반응물을 함유하고 있지 않다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 가교결합성 알키드 폴리에스테르는 약제 전달 매트릭스에서 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 본 발명의 가교결합성 중합체와 연계하여 사용될 수 있는 치료제는 다양하다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통해 투여될 수 있는 치료제는 감염 억제제(예를 들어, 항생제 및 바이러스 억제제), 진통제 및 진통제 배합물, 식욕감퇴제, 구충제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제, 항염증제, 편두통 억제제, 구토유발 억제제, 항신생물제, 파킨슨병 억제제, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린제, 교감신경유사작용제, 크산틴 유도체, 핀돌롤 및 핀돌롤과 같은 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제 및 항부정맥제를 포함하는 심혈관 제제, 항고혈압제, 이뇨제, 일반 관상, 말초 및 뇌를 포함하는 혈관확장제, 중추 신경계 자극제, 출혈완화제를 포함하는 기침 감기 제제, 코르티코스테로이드를 포함하는 에스트라디올 및 기타 스테로이드와 같은 호르몬, 수면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경억제제, 정신자극제, 진정제, 신경안정제, 천연적으로 유도되거나 유전학적으로 가공된 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질 또는 지질단백질, 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항원, 콜린성 약물, 화학치료제, 지혈제, 응고 용해제, 방사능 제제 및 성장억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 악제 전달 매트릭스에 사용될 수 있는 여러 생활성 제제로서는 라파마이신, 리스페리돈 및 에리트로포이에틴이 있다.
약제 전달 매트릭스는 이식물로서 경구, 비경구, 피하, 또는 좌제로서 질내와 같은 임의의 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다. 치료제는 액체, 미분 고체 또는 임의의 기타 적합한 물리적 형태로서 존재할 수 있다. 통상적이지만 임의로 매트릭스는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제등과 같은 비독성 보조 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 기타 적합한 첨가제는 가교결합된 중합체 및 약제학적으로 활성인 제제 또는 화합물과 제형화될 수 있다.
치료제의 양은 사용되는 특정 약제 및 치료될 의학적 증상에 따라 다양하다. 전형적으로, 약제의 양은 매트릭스의 약 0.001중량% 내지 약 70중량%, 보다 전형적으로 약 0.001중량% 내지 약 50중량%, 가장 바람직하게는 약 0.001중량% 내지 약 20중량%를 차지한다.
비경구적으로 혼입되는 가교결합성 알키드 폴리에스테르의 양 및 유형은 목적하는 방출 프로필 및 사용되는 약제의 양에 따라 다양할 것이다. 제품은 폴리에스테르의 블렌드를 함유하여 소정의 제형에 목적하는 방출 프로필 또는 점도를 부여할 수 있다.
혈액등을 포함하는 체액과 접촉시 가교결합성 알키드 폴리에스테르는 등장성 식염 용액의 방출과 비교하여 주로 가수분해를 통해 지연 또는 확장된 기간동안 점차적으로 분해된다. 이것은 전달을 지연시킬 수 있는데 예를 들어, 약제의 유효량, 예를 들어, 0.0001mg/kg/시간 내지 10mg/kg/시간을 약 1 내지 약 2,000시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800시간을 지연시킨다. 이러한 투여 형태는 치료될 환자, 증상의 중증도 및 담당 의사의 판단등에 따라 필요한 만큼 투여될 수 있다.
약제 및 가교결합성 알키드 폴리에스테르의 각각의 제형은 시험관내 및 생체내 모델에 적합하게 시험되어 목적하는 약제 방출 프로필을 성취할 수 있다. 예를 들어, 약제는 가교결합성 알키드 폴리에스테르로 제형화될 수 있고 동물에게 경구적으로 투여될 수 있다. 이어서 약제 방출 프로필은 적합한 수단, 예를 들어, 특정 시간에 혈액 샘플의 채취 및 약제 농도에 대한 샘플의 분석에 의해 모니터될 수 있다. 이러한 과정 또는 유사한 과정에 따라, 당업자는 다양한 제제를 제형화할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 중합체 및 이의 블렌드는 조직 가공 응용분야, 예를 들어, 세포에 대한 지지체로서 사용될 수 있다. 적합한 조직 발판 구조는 미국 특허 제5,306,311호에 기재된 보철 관절 연골, 국제공개특허공보 제WO 94/25079호에 기재된 혈관화 전구 이식물(당해 문헌 모두는 본원에 참조문헌으로서 인용된다)과 같은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 조직 발판에 세포를 접종하고 배양하는 방법은 또한 본원에 참조문헌으로 인용되는 문헌[참조: EPO 422 209 B1, WO 88/03785, WO 90/12604 및 WO 95/33821]에 기재된 방법과 같이 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
또 다른 양태에서, 중합체는 의료 장치에 도포되는 피복물을 제조하는데 사용될 수 있다. 당해 장치는 봉합선, 메쉬, 조직 가공 발판, 핀, 클립, 스테이플, 쉬트, 발포체, 앵커, 나사, 플레이트, 필름, 봉합 매듭 클립, 핀, 클램프, 고리, 단추, 걸쇠, 못, 내시경 기구, 골 대용물, 보철, 자궁내 장치, 혈관 이식물 또는지지체, 예를 들어, 스텐트 또는 그래프트, 또는 이의 조합물, 척추 디스크, 신장 및 심장 폐 기계를 위한 체외 튜브관 및 인공 피부를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사용되는 특정 중합체에 적합한 용매, 추가의 피복 성분 및 각각의 피복 성분의 농도의 선택을 포함하여, 피복물의 정확한 제형 및 피복물을 장치에 도포시키는 방법 및 특정 의료 장치상의 피복물의 농도는 본원에 기재된 내용의 수혜자인 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
한 양태에서, 중합체를 함유한 피복물은 봉합재의 표면에 도포되어 피복된 표면의 윤활성을 증진시킬 수 있다. 중합체는 통상적인 기술을 사용하여 피복물로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 중합체는 아세톤, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔과 같은 휘발성 유기 용매의 희석 용액중에 용해될 수 있고 이어서 제품이 용액중에 침지되어 이의 표면이 피복될 수 있다. 일단 표면이 피복된 후 수술용 제품이 용액으로 부터 제거되고 용매와 임의의 잔여 반응물이 제거될때까지 승온에서 건조시킬 수 있다.
다수의 수술용 제품이 본 발명의 가교결합성 알키드 폴리에스테르로 피복되어 제품의 표면 성질이 개선될 수 있는 것으로 사료되지만 바람직한 수술용 제품은 수술용 봉합선 및 니들이다. 가장 바람직한 수술용 제품은 봉합선이고 가장 바람직하게는 니들에 부착된 봉합선이다. 바람직하게, 봉합선은 분해 가능한 합성 봉합선이다. 이들 봉합선은 예를 들어, 단독중합체, 및 글리콜리드, 락티드(L-락티드, D-락티드, 메소-락티드 및 rac-락티드를 포함), ε-카프롤락톤, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 트리메틸렌 카보네이트의공중합체로부터 유도된다. 바람직한 봉합선은 폴리글리콜리드 또는 폴리(글리콜리드-코-락티드)로 이루어진 묶인 다중필라멘트 봉합선이다.
묶인 봉합선의 표면에 도포되는 피복 중합체의 양은 경험적으로 용이하게 결정될 수 있고 특정 공중합체 및 선택된 봉합선에 따라 다양하다. 이상적으로, 봉합선의 표면에 도포되는 피복 공중합체의 양은 피복된 봉합선 약 0.5 내지 약 30중량%, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 약 5중량%이다. 봉합선상의 피복 양이 약 30중량%를 초과하는 경우, 봉합선이 조직을 통과할 시점에 피복물이 박리될 위험성이 증가될 수 있다.
본 발명의 중합체로 피복된 봉합선은 이들이 보다 매끄러운 촉감을 갖고 있어 수술자가 봉합선을 따라 수술 외상 부위로 매듭을 만들기가 용이하기 때문에 바람직하다. 추가로, 봉합선은 보다 유연하고 따라서 수술자가 사용동안에 조작하기가 용이하다. 이들 장점은 본 발명의 중합체로 피복된 표면을 갖지 않는 봉합선과 비교하는 경우 나타난다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 제품이 수술용 니들인 경우, 당해 제품의 표면에 도포되는 피복의 양은 니들상의 피복이 바람직하게 약 2 내지 약 20마이크론이고 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8마이크론인 층을 형성하는 양이다. 니들상의 피복 양이 피복 층의 두께가 약 20마이크론을 초과하는 양이거나 두께가 2마이크론 이하인 경우 조직을 통과하는 니들의 목적하는 수행능이 성취될 수 없다.
또 다른 양태에서, 의료 장치는 가교결합성 알키드 폴리에스테르 및 무기 충전제를 포함하는 골 대용 물질을 포함한다. 무기 충전제는 알파 인산삼칼슘,베타-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨, 하이드록시애퍼타이트 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 무기 충전제는 인산칼슘의 다형체를 포함한다. 바람직하게, 무기 충전제는 하이드록시애퍼타이트이다. 골 대용 물질은 추가로 치료학적 유효량으로 골 조직의 성장을 촉진시키는 성장 인자와 같은 치료제를 추가로 포함한다. 추가로, 골 대용 물질은 탈염된 골, 혈소판 풍부 혈장, 골수 흡인 및 골 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적으로 유도된 물질을 포함할 수 있다. 가교결합성 알키드 폴리에스테르 및 무기 충전제의 상대적 양은 당해 기재된 내용의 수혜자인 당업자가 통상적인 실험후에 용이하게 결정될 수 있다.
하기 실시예는 단지 설명할 목적으로 제시되고 어떠한 방식이로든지 청구된 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 범위 및 취지하에 다수의 추가의 양태가 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
하기 실시예에서, 합성된 가교결합성 중합체의 특징은 차등 스캐닝 열량계(DSC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 및 핵 자기 공명(NMR) 분광계를 통해 밝혀졌다. DSC 측정은 알루미늄 샘플 팬 및 5 내지 10mg의 샘플 중량을 사용하는 제조원[TA Instruments]의 2920 모듈 차등 스캐닝 열량계상에서 수행된다. 샘플은 분당 10℃로 실온에서 100℃로 가열되고 분당 30℃로 -40℃에 이어서 분당 10℃에서 100℃로 가열된다. GPC에 대해, 밀레니엄 32 소프트웨어 및 410 굴절 지수 검출기를 장착한 워터스 시스템이 사용된다. 분자량은 용매로서 THF를 사용하는 폴리스티렌 표준물과 비교하여 측정된다. 양성자 NMR 값은 바리안 소프트웨어를 사용하는 400MHz NMR 분광계상에서 중수소화된 클로로포름중에서 수득된다.
실시예 1: 모노올레오일 글리세라이드 및 무수 말레산을 함유하는 중합체의 합성
모노레오일 글리세롤 142.6g을 건조된 250ml들 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조중에 놓고 질소 가스 블랭킷을 개시한다. 플라스크를 140℃로 가열하고 무수 말레산 39.2g을 첨가한다. 온도를 190℃로 승온시키고 3시간동안 유지한다. 3시간 후에, 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1383이고 중량 평균 분자량이 6435임을 결정한다.
실시예 2: 모노올레오일 글리세라이드 및 무수 말레산 및 5몰%의 PEG400을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세라이드 40.1g 및 PEG400의 5.00g을 건조된 100ml들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도를 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서, 무수 말레산 12.2g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 7시간동안 180℃에서 유지시킨다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1122이고 중량 평균 분자량이 5647임을 결정한다.
실시예 3: 모노올레오일 글리세라이드 및 무수 말레산 및 25몰%의 PEG400을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세롤 17.8g 및 PEG400의 20.0g을 건조된 100ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도는 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서, 무수 말레산 9.8g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 7시간동안 유지한다. 오일 욕조로부터 플라스크를 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1230이고 중량 평균 분자량이 4481임을 결정한다.
실시예 4: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 45몰%의 PEG400을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세롤 3.6g 및 PEG400의 36.0g을 건조된 100ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도를 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서 무수 말레산 9.8g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 7시간동안 유지한다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1305이고 중량 평균 분자량이 3521임을 결정한다.
실시예 5: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 5몰%의 PEG600을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 32.1g 및 PEG600 6.0g을 건조된 100ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도는 140℃로 상승시키고 일단 140℃에서, 무수 말레산 9.8g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 7시간동안 유지한다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1165이고 중량 평균 분자량이 5667임을 결정한다.
실시예 6: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 10몰%의 PEG600을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세롤 28.5g 및 PEG600 12.0g을 건조된 100ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도를 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서, 무수 말레산 9.8g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 7시간동안 유지한다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1202이고 중량 평균 분자량이 3601임을 결정한다.
실시예 7: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 20몰%의 PEG600을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세롤 21.4g 및 PEG600 24.0g을 건조된 100ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도를 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서, 무수 말레산 9.81g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 7시간동안 유지한다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1245이고 중량 평균 분자량이 3197임을 결정한다.
실시예 8: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 40몰%의 PEG600을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세롤 5.9g 및 PEG600 40.0g을 건조된 100ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도를 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서, 무수 말레산 8.2g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 7시간동안 유지한다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1455이고 중량 평균 분자량이 3692임을 결정한다.
실시예 9: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 10몰%의 PEG600을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세롤 89.1g 및 PEG1000 62.5g을 건조된 250ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도를 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서, 무수 말레산 30.6g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 7시간동안 유지한다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 1474이고 중량 평균 분자량이 4112임을 결정한다.
실시예 10: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 25몰%의 PEG400을 함유하는 중합체의 합성
모노올레오일 글리세롤 49.0g 및 PEG400 50.0g을 건조된 100ml 들이 일목 환저 플라스크에 첨가한다. 교반 막대를 첨가하고 질소 주입구 어댑터를 부착한다. 반응 플라스크를 실온 오일 욕조에 넣고 질소 블랭킷을 적용한다. 오일 욕조 온도를 140℃로 상승시킨다. 일단 140℃에서, 무수 말레산 25.0g을 첨가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 180℃에서 24시간동안 유지한다. 플라스크를 오일 욕조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색 점성 액체이다.
GPC 측정을 통해 수 평균 분자량이 948이고 중량 평균 분자량이 2276임을 결정한다.
실시예 11: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 25몰%의 PEG400을 함유하는 중합체의 아크릴레이트 말단캡핑
실시예 10에 기재된 중합체 25.3g, 75ml의 메틸렌 클로라이드 및 트리에틸아민 4.0g을 3목 300ml 들이 환저 플라스크에 첨가하고 테플론 패들, 격막, N2주입구/배출구 니들 및 온도계와 함께 유리 교반막대를 장착한다. 한편, 글로브 박스에서, 아크릴로일 클로라이드 3.6g을 칭량하여 주사기에 넣고 니들을 고무 마개를 사용하여 막는다. 메틸렌 클로라이드 용액을 습윤 냉/NaCl 슬러쉬 욕조를 사용하여 교반시키면서 0℃로 냉각시킨다. 아크릴로일 클로라이드를 적가하면서 온도는 2 내지 7℃로 조정한다. 슬러쉬 욕조를 제거하고 담황색 현탁액을 서서히 실온으로 가온시킨다. 에탄올 2ml을 용액에 첨가하고 1시간동안 교반시켜 임의의 과량의 아크릴로일 클로라이드와 반응시킨다. 교반을 중단하고 반응 플라스크를 막고 냉장고에 밤새 보관한다.
트리에틸아민 하이드로클로라이드 염을 진공 여과하여 제거하고 여과 케이크를 냉각 메틸렌 클로라이드 25ml로 2회 세척한다. 여과 케이크를 포장된 알루미늄 팬에 첨가하고 실온에서 중량이 일정해질때까지 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 500ml 분리 깔때기에 옮기고 동일한 용적의 1.0M HCl로 2회 세척하고 동일한 용적의 염수로 2회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 황산마그네슘을 셀라이트를 통해 진공 여과하여 제거하고 메틸렌 클로라이드를 회전 증발시켜 제거한다. 오일을 실온으로 냉각시키고 80℃의 진공 오븐에서 중량이 일정해질때까지 진공 건조시킨다.
실시예 12: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 PEG를 함유하는 중합체의 열 경화
모노올레오일 글리세라이드, 무수 말레산 및 PEG 400(25몰 %)을 함유하는 중합체 2g을 실시예 3의 과정에 따라 합성하고 PEG 디아크릴레이트(Mn= 575) 1g을 칭량하여 섬광계수 바이엘에 넣는다. 여기에 아스코르브산(0.1M) 및 암모늄 퍼설레이트(0.1M)을 함유하는 용액 1g을 첨가한다. 용액을 교반시키고 알루미늄 팬에 붓고 질소하에 60℃에서 경화시켜 가교결합된 하이드로겔을 수득한다.
실시예 13: 모노올레오일 글리세라이드, 무수 숙신산 및 PEG의 아크릴레이트 말단캡핑된 공중합체의 광경화
모노올레오일 글리세라이드, 무수 숙신산 및 PEG400(25몰%)의 아크릴레이트 말단 캡핑된 중합체 0.75g을 실시예 10의 과정에 따라 합성하고 PEG 디아크릴레이트(Mn = 575) 0.75g을 칭량하여 섬광계수 바이엘에 첨가한다. 여기에, 트리에탄올아민(0.1M), 에일 에오신(0.5mM) 및 비닐 피롤리돈(0.1%)을 함유하는 용액 5ml을 첨가한다. 용액을 교반시키고 알루미늄 팬에 붓고 가시광선(514nm, 광섬유와 함께 제논 광원)을 사용하여 경화시켜 가교결합된 하이드로겔을 수득한다.
본 발명의 중합체는 의료 장치의 표면에 피복되어 윤활성을 증진시켜 매끄러운 촉감을 갖게하고 이의 표면이 유연해져 의료 장치의 조작을 용이하게 한다.

Claims (52)

  1. 다염기성 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 친수성 폴리올의 반응 생성물을 포함하고 하나 이상의 가교결합 가능한 영역을 갖는, 생분해성이고 생물적합성인 합성 중합체를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 다염기성 산 또는 이의 유도체가 숙신산, 무수 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 무수 디글리콜산, 글루타르산, 무수 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 시트라콘산, 이타콘산, 무수 말레산, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 다염기성 산 유도체가 무수 숙신산인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 다염기성 산이 무수 말레산인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 불포화 다염기성 산을 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 불포화 다염기성 산이 푸마르산, 말레산, 시트라콘산 및 이타콘산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 다작용성 다염기성 산 또는 친수성 폴리올을 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 다작용성 다염기성 산 또는 친수성 폴리올이 말산, 타르타르산, 시트르산, 글리세롤, 폴리글리세롤, 당 및 당알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 가교결합성 말단 그룹을 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 가교결합성 말단 그룹이 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타크릴레이트 및 올리고메토아크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 공중합체가 모노글리세라이드, 친수성 폴리올, 및 숙신산, 시트라콘산, 이타콘산, 무수 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 무수 디글리콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 이상의 다염기성 산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 공중합체가 다염기성 산 또는 이의 유도체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드, ε-카프롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 제조되는 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 유효량의 생물 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 생물 활성제가 감염 억제제, 진통제, 식욕감퇴제, 구충제,항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제, 항염증제, 편두통 억제제, 구토유발 억제제, 항신생물제, 파킨슨병 억제제, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린제, 교감신경유사작용제, 크산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제, 중추 신경계 자극제, 출혈완화제, 호르몬, 스테로이드, 수면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경억제제, 정신자극제, 진정제, 신경안정제, 천연적으로 유도되거나 유전학적으로 가공된 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질 또는 지질단백질, 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항원, 콜린성 약물, 화학치료제, 지혈제, 응고 용해제, 방사능 제제 및 성장억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 생물 활성제가 리스페리돈인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 생물 활성제가 에리트로포이에틴인 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 생물 활성제가 라파마이신인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 중합체 및 하이드로겔 형성 유효량의 물을 포함하는 하이드로겔을 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 다염기성 산 또는 이의 유도체가 숙신산, 무수 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 무수 디글리콜산, 글루타르산, 무수 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 시트라콘산, 이타콘산, 무수 말레산, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하이드로겔.
  22. 제20항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하이드로겔.
  23. 제22항에 있어서, 다염기성 산 유도체가 무수 숙신산인 하이드로겔.
  24. 제22항에 있어서, 다염기성 산이 무수 말레산인 하이드로겔.
  25. 제1항에 있어서, 피복물을 제공하는 유효량의 중합체 및 당해 중합체에 적합한 용매를 포함하는 피복물을 포함하는 조성물.
  26. 다염기성 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 친수성 폴리올의 반응 생성물을 포함하고 하나 이상의 가교결합 가능한 영역을 갖는 합성 중합체.
  27. 제26항에 있어서, 다염기성 산 또는 이의 유도체가 숙신산, 무수 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 무수 디글리콜산, 글루타르산, 무수 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 시트라콘산, 이타콘산, 무수 말레산, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
  28. 제26항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
  29. 제28항에 있어서, 다염기성 산 유도체가 무수 숙신산인 중합체.
  30. 제28항에 있어서, 다염기성 산이 무수 말레산인 중합체.
  31. 제26항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 불포화 다염기성 산을 포함하는 중합체.
  32. 제31항에 있어서, 불포화 다염기성 산이 푸마르산, 말레산, 시트라콘산 및 이타콘산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
  33. 제26항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 다작용성 다염기성 산 또는 친수성 폴리올을 포함하는 중합체.
  34. 제33항에 있어서, 다작용성 다염기성 산 또는 친수성 폴리올이 말산, 타르타르산, 시트르산, 글리세롤, 폴리글리세롤, 당 및 당알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
  35. 제26항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 가교결합성 말단 그룹을 포함하는 중합체.
  36. 제35항에 있어서, 가교결합성 말단 그룹이 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타크릴레이트 및 올리고메토아크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체.
  37. 제36항에 있어서, 공중합체가 모노글리세라이드, 친수성 폴리올, 및 숙신산, 시트라콘산, 이타콘산, 무수 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 무수 디글리콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 이상의 다염기성 산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 중합체.
  38. 제36항에 있어서, 공중합체가 다염기성 산 또는 이의 유도체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 이상의 모노글리세라이드를 포함하는 중합체.
  39. 다염기성 산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및 친수성 폴리올의 반응 생성물을 포함하는, 하나 이상의 가교결합 가능한 영역을 포함하는 합성 중합체 및
    당해 중합체에 적합한 용매를 포함하는 피복물을 포함하는 의료 장치.
  40. 제39항에 있어서, 다염기성 산 또는 이의 유도체가 숙신산, 무수 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 무수 디글리콜산, 글루타르산, 무수 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 시트라콘산, 이타콘산, 무수 말레산, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  41. 제39항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  42. 제40항에 있어서, 다염기성 산 유도체가 무수 숙신산인 의료 장치.
  43. 제40항에 있어서, 다염기성 산이 무수 말레산인 의료 장치.
  44. 제39항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 불포화 다염기성 산을 포함하는 의료 장치.
  45. 제44항에 있어서, 불포화 다염기성 산이 푸마르산, 말레산, 시트라콘산 및 이타콘산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  46. 제39항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 다작용성 다염기성 산 또는 친수성 폴리올을 포함하는 의료 장치.
  47. 제46항에 있어서, 다작용성 다염기성 산 또는 친수성 폴리올이 말산, 타르타르산, 시트르산, 글리세롤, 폴리글리세롤, 당 및 당알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  48. 제39항에 있어서, 가교결합 가능한 영역이 가교결합성 말단 그룹을 포함하는 의료 장치.
  49. 제48항에 있어서, 가교결합성 말단 그룹이 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타크릴레이트 및 올리고메토아크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
  50. 제1항에 있어서, 유효량의 생물 활성제를 추가로 포함하는 의료 장치.
  51. 제39항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, 메소-락티드, rac-락티드, ε-카프롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, p-디옥사논, 1,4-디옥사논, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 제조되는 지방족 폴리에스테르를 추가로 포함하는 의료 장치.
  52. 제39항에 있어서, 봉합선, 메쉬, 조직 가공 발판, 핀, 클립, 스테이플, 쉬트, 발포체, 앵커, 나사, 플레이트, 필름, 봉합선 매듭 클립, 핀, 클램프, 고리, 단추, 걸쇠, 못, 내시경 장치, 골 대용물질, 보철, 자궁내 장치, 스텐트, 그래프트, 척추 디스크, 신장 및 심장-폐 기구를 위한 체외 튜브관 및 인공 피부로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 장치.
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