KR20200099135A - Cea cd3 이중특이성 항체 및 pd-1 축 결합 길항제의 암 치료를 위한 투약 요법에서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료, 특히 CEA CD3 이중특이성 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 사용한 암 치료에 관한 것이다.

Description

CEA CD3 이중특이성 항체 및 PD-1 축 결합 길항제의 암 치료를 위한 투약 요법에서의 용도
본 발명은 암 치료, 특히 CEA CD3 이중특이성 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 사용한 암 치료에 관한 것이다.
T 세포 활성화 이중특이성 항체는 T 세포가 종양 세포를 상대하도록 고안된 암 치료의 신규한 부류이다. T 세포 상의 CD3 및 종양 세포 상에 발현된 항원에 대한 상기 항체의 동시적 결합은 종양 세포와 T 세포간의 일시적인 상호작용을 일으켜 T 세포의 활성화 및 후속으로 종양 세포의 용해를 야기할 것이다.
CEA TCB(RG7802, RO6958688, 시비사타맙(cibisatamab))은 종양 세포 상의 CEA 및 T 세포 상의 CD3ε을 표적으로 하는 신규한 T 세포 이중특이성 항체이다. 마우스(mouse) 모델에서, CEA TCB는 유력한 항종양 활성을 나타내고 종양내 T 세포 침투의 증가를 야기하고 PD-L1/PD-1 경로를 상향조절한다. 이는 진행된 CEA 양성 종양을 앓는 환자에서 단독 또는 아테졸리주맙(atezolizumab)과의 조합으로, 진행중인 2개의 투약량-증량 1상 연구에서 현재 시험되고 있다.
T 세포 활성화 이중특이성 항체를 위한 안전하고 효능있는 투약 요법은 매우 어려운 것으로 입증되어 왔다. 몇몇 T 세포 활성화 이중특이성 항체에 대해, 단계적 증량(step-up) 투약 요법이 보고되어 있다(예컨대 WO 2011/051307, WO 2016/081490, WO 2018/093821 및 블린사이토(Blincyto: 등록상표) 처방 정보(2017년 7월 버전; 2018년 11월 22일부로 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125557s008lbl.pdf에서 접속) 참고).
본 발명은 최적화된 효능 및 안전성을 갖는 암 치료를 위한 CEA CD3 이중특이성 항체, 예컨대 PD-1 축 결합 길항제, 예컨대 아테졸리주맙과 조합된 CEA TCB에 대한 투약 요법을 제시한다.
제1 양상에서, 본 발명은 CEA CD3 이중특이성 항체를 PD-1 축 결합 길항제, 특히 아테졸리주맙과의 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB를 제시하고, 상기 CEA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량, 특히 약 100 mg의 투약량으로 1주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 투여되고, PD-1 축 결합 길항제는 고정 투약량, 특히 약 1200 mg의 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB, 및 PD-1 축 결합 길항제, 특히 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제시하고, 상기 CEA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량, 특히 약 100 mg의 투약량으로 1주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 투여되고, PD-1 축 결합 길항제는 고정 투약량, 특히 약 1200 mg의 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 CEA CD3 이중특이성 항체를 PD-1 축 결합 길항제, 특히 아테졸리주맙과의 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 위한 약제의 제조에서 CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB의 용도를 제시하고, 상기 EA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량, 특히 약 100 mg의 투약량으로 1주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 투여되고, PD-1 축 결합 길항제는 고정 투약량, 특히 약 1200 mg의 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 CEA CD3 이중특이성 항체를 PD-1 축 결합 길항제, 특히 아테졸리주맙과의 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB를 제시하고, 상기 CEA CD3 이중특이성 항체는 증량된 투약량으로 1주마다(QW) 특정 횟수, 예컨대 3, 4, 5 또는 6회 초기 투여되고, 고정 투약량, 특히 최종 1회의 증량된 투약량과 동일한 투약량으로 매주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 후속 투여되고, PD-1 축 결합 길항제는 특히 고정 투약량, 보다 특히 약 1200 mg의 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB, 및 PD-1 축 결합 길항제, 특히 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제시하고, 상기 CEA CD3 이중특이성 항체는 증량된 투약량으로 1주마다(QW) 특정 횟수, 예컨대 3, 4, 5 또는 6회 초기 투여되고, 고정 투약량, 특히 최종 1회의 증량된 투약량과 동일한 투약량으로 매주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 후속 투여되고, PD-1 축 결합 길항제는 특히 고정 투약량, 보다 특히 약 1200 mg의 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 CEA CD3 이중특이성 항체를 PD-1 축 결합 길항제, 특히 아테졸리주맙과의 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 위한 약제의 제조에서 CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB의 용도를 제시하고, 상기 CEA CD3 이중특이성 항체는 증량된 투약량으로 1주마다(QW) 특정 횟수, 예컨대 3, 4, 5 또는 6회 초기 투여되고, 고정 투약량, 특히 최종 1회의 증량된 투약량과 동일한 투약량으로 매주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 후속 투여되고, PD-1 축 결합 길항제는 특히 고정 투약량, 보다 특히 약 1200 mg의 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다.
본원에 기재된 CEA CD3 이중특이성 항체, 방법 또는 용도는 (맥락에서 달리 지시되지 않는 한) 단독 또는 후술되는 임의의 특징과의 조합으로 혼입될 수 있다.
본원에서 CEA CD3 이중특이성 항체는 CD3 및 CEA에 특이적으로 결합하는 이중특이성 항체이다. 특히 유용한 CEA CD3 이중특이성 항체는 예컨대 PCT WO 2014/131712(이 전체는 본원에 참조로 혼입됨)에 기재되어 있다.
용어 "이중특이성"은 항체가 2개 이상의 별개의 항원 결정인자에 특이적으로 결합가능함을 의미한다. 전형적으로, 이중특이성 항체는 2개의 항원 결합 부위를 포함하고, 이 각각은 상이한 항원 결정인자에 대해 특이적이다. 특정 양태에서, 이중특이성 항체는 2개의 항원 결정인자, 특히 2개의 별개의 세포에 발현된 2개의 항원 결정인자에 동시에 결합가능하다.
본원에 사용된 용어 "항원 결정인자"는 "항원" 및 "에피토프"와 동의어이고, 폴리펩티드 거대분자 상의 부위(예컨대 아미노산의 연접 구간(contiguous stretch) 또는 비연접 아미노산의 상이한 영역들로 구성된 입체 구조)를 지칭하는데, 여기에 항원 결합 잔기가 결합하여 항원 결합 잔기-항원 복합체를 형성한다. 유용한 항원 결정인자는 예컨대 종양 세포의 표면, 바이러스 감염 세포의 표면, 기타 병든 세포의 표면, 면역 세포의 표면, 혈청의 유리물(free), 및/또는 세포외 기질(ECM)에서 발견될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 잔기"는 항원 결정인자에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드 분자이다. 하나의 양태에서, 항원 결합 잔기는 표적 부위, 예를 들어 항원 결정인자를 보유하는 특정 유형의 종양 세포에 부착되는 실체(예를 들어 제2 항원 결합 잔기)와 관련될 수 있다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 잔기는 이의 표적 항원, 예를 들어 T 세포 수용체 복합체 항원을 통해 신호전달을 활성화시킬 수 있다. 항원 결합 잔기는 본원에 추가로 정의되는 항체 및 이의 단편을 포함한다. 특정한 항원 결합 잔기는 항체 중쇄 가변부 및 항체 경쇄 가변부를 포함하는 항체의 항원 결합 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, 항원 결합 잔기는 본원에 추가로 정의되고 당업계에 공지되어 있는 항체 불변부를 포함할 수 있다. 유용한 중쇄 불변부는 5개의 이소형(isotype), 즉 α, δ, ε, γ 또는 μ 중 임의의 것을 포함한다. 유용한 결쇄 불변부는 2개의 이소형, 즉 κ 및 λ 중 임의의 것을 포함한다.
"특이적 결합"은 상기 결합이 항원 선택성이고 원치않거나 비특이적인 상호작용과는 차별화될 수 있음을 의미한다. 항원 결합 잔기가 특정한 항원 결정인자에 결합하는 능력은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 또는 당업자에게 친숙한 기타 기법, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기법(비아코어(BIAcore) 계기에서 분석됨)(문헌[Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)]) 및 종래의 결합 분석(문헌[Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)])을 통해 측정된다. 하나의 양태에서, 항원 결합 잔기의 비관련 단백질에 대한 결합 정도는, 예를 들어 SPR로 측정시 상기 항원 결합 잔기의 항원에 대한 결합의 약 10% 미만이다. 특정 양태에서, 항원에 결합하는 항원 결합 잔기, 또는 상기 항원 결합 잔기를 포함하는 항체는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 0.1 nM 이하, 0.01 nM 이하 또는 0.001 nM 이하(예를 들어 10-8 M이하, 10-8 내지 10-13 M, 예를 들어 10-9 내지 10-13 M)의 해리 상수(KD)를 갖는다.
"친화도"는 분자의 단일 결합 부위(예를 들어 수용체)와 이의 결합짝(예를 들어 리간드)간의 비공유결합성 상호작용의 총합의 강도이다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 "결합 친화도"는 결합짝 구성원들(예를 들어 항원 결합 잔기 및 항원, 또는 수용체 및 이의 리간드)간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도이다. 분자 X의 이의 짝 Y에 대한 친화도는 일반적으로, 해리 속도 상수(koff)와 회합 속도 상수(kon)의 비인 해리 상수(KD)로 표시된다. 따라서, 등가의 친화도는 속도 상수의 비가 동일하게 유지되는 한, 상이한 속도 상수를 포함할 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 비롯한 당업계에 공지되어 있는 잘 확립된 방법에 측정될 수 있다. 친화도를 측정하는 특정 방법은 표면 플라즈몬 공명(SPR)이다.
"CD3"은 달리 지시되지 않는 한 임의의 척추동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어 인간), 비인간 영장류(예를 들어 사이노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)) 및 설치류(예를 들어 마우스 및 래트(rat)) 유래의 고유한 CD3 형태를 지칭한다. 상기 용어는 미처리된 CD3 및 세포에서 처리로부터 야기되는 임의의 형태의 전장(full-length) CD3을 포괄한다. 또한, 상기 용어는 CD3의 자연 발생 변형, 예를 들어 스플라이스 변형 또는 대립유전자 변형을 포괄한다. 하나의 양태에서, CD3은 인간 CD3, 특히 인간 CD3의 입실론 아단위(CD3ε)이다. 인간 CD3의 아미노산 서열은 유니프롯(UniProt, www.uniprot.org) 접근 번호 P07766(버전 144) 또는 NCBI(www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_000724.1에 제시되어 있다. 또한, 서열번호 22를 참고한다. 사이노몰구스[마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)] CD3ε은 NCBI 진뱅크(GenBank) 번호 BAB71849.1에 제시되어 있다. 또한, 서열번호 23을 참고한다.
"종양태아성 항원" 또는 "CEA"(종양태아성 항원-관련 세포 부착 분자 5(CEACAM5)로서 공지되어 있음)는 달리 지시되지 않는 한 임의의 척추동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어 인간), 비인간 영장류(예를 들어 사이노몰구스 원숭이) 및 설치류(예를 들어 마우스 및 래트) 유래의 임의의 고유한 CEA를 지칭한다. 상기 용어는 미처리된 CEA 및 세포에서 처리로부터 야기되는 임의의 형태의 전장 CEA을 포괄한다. 또한, 상기 용어는 CEA의 자연 발생 변형, 예를 들어 스플라이스 변형 또는 대립유전자 변형을 포괄한다. 인간 CEA의 아미노산 서열은 유니프롯(www.uniprot.org) 접근 번호 P06731 또는 NCBI(www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_004354.2에 제시되어 있다.
Fab 분자 등에 대해 본원에 사용된 용어 "제1", "제2" 또는 "제3"은 하나 초과의 각각의 유형의 잔기가 존재할 때 구별의 편의를 위해 사용된다. 상기 용어의 사용은 달리 언급되지 않는 한 이중특이성 항체의 특정 순서 또는 배향을 부여하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "가"는 항체에서 항원 결합 부위의 특정된 개수의 존재를 나타낸다. 따라서, 용어 "항원에 대한 1가 결합"은 항체에서 항원 특이성인 하나(하나 초과가 아님)의 항원 결합 부위의 존재를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "가"는 넓은 의미로 사용되고 다양한 항체, 예컨대 비한정적으로 단클론 항체, 다클론 항체, 다중특이성 항체(예를 들어 이중특이성 항체), 및 목적하는 항원 결합 활성을 나타내는 항원 단편을 포함한다.
용어 "전장 항체", "온전 항체" 및 "완전 항체"는 본원에서 상호대체가능하게 사용되어 고유한 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 항체를 지칭한다.
"항체 단편"은 온전 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전 항체의 부분을 포함하는 온전 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 비한정적으로 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2 및 다이항체(diabody), 선형 항체, 단일쇄 항체 분자(예를 들어 scFv) 및 단일 도메인 항체를 포함한다. 특정 항체 단편의 검토를 위해, 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003)]을 참고한다. scFv 항체의 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참고하고 WO 93/16185, US 5,571,894 및 US 5,587,458도 참고한다. 회수(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2의 논의를 위해, US 5,869,046을 참고한다. 다이항체는 2가 또는 이중특이성일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들어 EP 404,097; WO 1993/01161; 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003)]; 및 문헌[Hollinger et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448 (1993)]을 참고한다. 트라이항체 및 테트라항체도 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003)]에 기재되어 있다. 단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 양태에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다(미국 메사추세츠주 월탐 소재의 도만티스 인코포레이티드(Domantis, Inc.), 예를 들어 US 6,248,516 B1 참고). 항체 단편은 본원에 기재된 다양한 기법, 예컨대 비한정적으로 온전 항체의 단백분해성 소화 및 재조합 숙주 세포(예를 들어 E. coli 또는 파지)의 제조에 의해 제조될 수 있다.
용어 "가변부" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 연루되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 고유 항체의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 갖되, 각각의 도메인은 4개의 보존된 골격체부(FR, framework region) 및 3개의 초가변부(HVR)을 포함한다. 예를 들어 문헌[Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)]을 참고한다. 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 가변부 서열과 관련하여 본원에 사용되는 "카밧(Kabat) 번호부여"는 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 제시되어 있는 번호부여 체계를 지칭한다.
본원에 사용된 중쇄 및 경쇄의 모든 불변부 및 불변 도메인의 아미노산 위치는 문헌[Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 따라 번호부여되고, 본원에서 "카밧에 따른 번호부여" 또는 "카밧 번호부여"로서 지칭된다. 구체적으로는, 카밧 번호부여 체계(문헌[Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]의 647 내지 660 쪽 참고)는 카파(κ) 및 람다(λ) 아이소형의 경쇄 불변 도메인 CL에 사용되고, 카밧 EU 번호부여 체계(상기 문헌의 661 내지 723 쪽 참고)는 중쇄 불변 도메인(CH1, 경첩(hinge), CH2 및 CH3)에 사용되고, 이는 본원에서 이러한 경우 "카밧 EU 색인에 따른 번호부여"로 지칭함으로써 추가로 명시된다.
본원에 사용된 용어 "초가변부" 또는 "HVR"은 서열의 초가변부("상보성 결정부" 또는 "CDR")이고/거나 구조적으로 정의된 루프(loof)("초가변 루프")를 형성하고/거나 항원 접촉 잔기("항원 접촉부")를 함유하는 항체 가변 도메인의 각각의 부를 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR, 즉 VH에서 3개(H1, H2 및 H3), VL에서 3개(L1, L2 및 L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVR은 하기를 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 91-96(L3), 26-32(H1), 53-55 (H2) 및 96-101(H3)에서 나타나는 초가변 루프(문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)] 참고);
(b) 아미노산 잔기 24-34(L1), 50-56(L2), 89-97(L3), 31-35b(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3)에서 나타나는 CDR(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)] 참고);
(c) 아미노산 잔기 27c-36(L1), 46-55(L2), 89-96(L3), 30-35b(H1), 47-58(H2) 및 93-101(H3)에서 나타나는 항원 접촉부(문헌[MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)]); 및
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56(L2), 47-56(L2), 48-56(L2), 49-56(L2), 26-35(H1), 26-35b(H1), 49-65(H2), 93-102(H3) 및 94-102(H3)을 비롯한 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조합.
달리 지시되지 않는 한, 가변 도메인에서 HVR 잔기 또는 기타 잔기(예를 들어 FR 잔기)는 본원에서 상기 카밧 등의 문헌에 따라 번호부여된다.
"골격체" 또는 "FR"은 초가변부(HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 도메인, 즉 FR1, FR2, FR3 및 FR4로 이루어진다. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH(또는 VL)에서 FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4 순으로 나타난다.
항체 또는 면역글로불린의 "강(class)"은 이의 중쇄에 의해 보유되는 불변 도메인 또는 불변부의 유형을 지칭한다. 5개의 주요 강, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇몇은 아강(subclass)(아이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 구분될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 강에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭된다.
"Fab 분자는 면역글로불린의 중쇄("Fab 중쇄")의 VH 및 CH1 도메인 및 경쇄("Fab 경쇄")의 VL 및 CL로 이루어진 단백질을 지칭한다.
"교차 Fab 분자("크로스패브(Crossfab)"로도 지칭됨)"는 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환되는(즉 서로 대체되는) Fab 분자를 의미하는데, 즉 교차 Fab 분자는 경쇄 가변 도메인 VL 및 중쇄 불변 도메인 1 CH1로 구성된 펩티드 쇄(N-말단에서 C-말단 방향으로 VL-CH1), 및 중쇄 가변 도메인 VH 및 경쇄 불변 도메인 CL로 구성된 펩티드 쇄(N-말단에서 C-말단 방향으로 VH-CL)를 포함한다. 명확히 하면, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변 도메인이 서로 교환되는 교차 Fab 분자에서, 중쇄 불변 도메인 1 CH1을 포함하는 펩티드 쇄는 본원에서 (교차) Fab 분자의 "중쇄"로서 치칭된다. 반대로, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 불변 도메인이 교환되는 교차 Fab 분자에서, 중쇄 가변 도메인 VH를 포함하는 펩티드 쇄는 본원에서 (교차) Fab 분자의 "중쇄"로서 지칭된다.
이와는 대조적으로, "통상적인 Fab 분자"는 이의 자연 형식, 즉 중쇄 가변 도메인 및 불변 도메인으로 구성된 중쇄(N-말단에서 C-말단 방향으로 VH-CH1), 및 경쇄 가변 도메인 및 불변 도메인으로 구성된 경쇄(N-말단에서 C-말단 방향으로 VL-CL)을 포함하는 Fab 분자를 의미한다.
용어 "면역글로불린 분자"는 천연 발생 항체의 구조를 갖는 단백질을 지칭한다. 예를 들어 IgG 강의 면역글로불린은 다이설파이드 결합된 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 구성된 약 150,000 Da의 헤테로사량체 당단백질이다. N-말단에서 C-말단에, 각각의 중쇄는 가변 도메인(VH)(가변 중 도메인 또는 중쇄 가변부로도 지칭됨)에 이어서 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3)(중쇄 불변부로도 지칭됨)을 갖는다. 유사하게, N-말단에서 C-말단에, 각각의 경쇄는 가변 도메인(VL)(가변 경 도메인 또는 경쇄 가변부로도 지칭됨)에 이어서 불변 경(CL) 도메인(경쇄 불변부로도 지칭됨)을 갖는다. 면역글로불린의 중쇄는 α(IgA), δ(IgD), ε(IgE), γ(IgG) 또는 μ(IgM)로 지칭되는 5개의 유형(이 중 일부는 아형, 예를 들어 γ1(IgG1), γ2(IgG2), γ3(IgG3), γ4(IgG4), α1(IgA1) 및 α2(IgA2)로 추가로 구분될 수 있음) 중 하나에 속할 수 있다. 면역글로불린의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로 카파 및 람다로 지칭되는 2개의 유형 중 하나에 속할 수 있다. 면역글로불린은 면역글로불린 경첩부를 통해 연결된 2개의 Fab 분자 및 Fc 도메인으로 필수적으로 이루어진다.
본원에서 "Fc 도메인" 또는 "Fc부"는 불변부의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린의 C-말단부를 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 고유 서열 Fc부 및 가변 Fc부를 포함한다. IgG 중쇄의 Fc부의 경계는 약간 변경될 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc부는 통상적으로 Cys226 또는 Pro230에서 중쇄의 카복시-말단에 이어지는 것으로 정의된다. 그러나, 숙주 세포에서 생성된 항체는 중쇄의 C-말단으로부터의 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 아미노산의 번역후 절단을 겪을 수 있다. 따라서, 숙주 세포에 의해 전장 중쇄를 암호화하는 특정 헥산 분자의 발현으로써 생성되는 항체는 전장 중쇄를 포함할 수 있거나, 전장 중쇄의 절단된 변형을 포함할 수 있다. 이는 중쇄의 마지막 2개의 C-말단 아미노산이 글리세린(G446) 및 리신(K447, 카밧 EU 색인에 따른 번호부여)인 경우일 수 있다. 따라서, Fc부의 C-말단 리신(Lys447), 또는 C-말단 글리신(Gl446) 및 리신(K447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 달리 특정되지 않는 한, Fc부 또는 불변부에서 아미노산 잔기의 번호부여는 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991](상기 또한 참고)에 기재된 EU 색인으로도 지칭되는 EU 번호부여 체계에 따른다. 본원에 사용되는 Fc 도메인의 "아단위"는 이량체 Fc 도메인을 형성하는 2개의 폴리펩티드, 즉 면역글로불린 중쇄의 C-말단부를 포함하고 안정한 자체-회합이 가능한 폴리펩티드 중 하나를 지칭한다. 예를 들어 IgG Fc 도메인의 아단위는 IgG CH2 및 IgG3 불변 도메인을 포함한다.
"Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위의 회합 촉진 변형"은 Fc 도메인 아단위의 펩티드 골격의 조작 또는 번역후 변형이고, 이는 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드와 동일한 펩티드의 회합되어 동종이량체(homodimer)가 형성됨을 감소시키거나 방지한다. 본원에 사용된 회합 촉진 변형은, 특히 회합이 목적되는 2개의 Fc 도메인 아단위(즉 Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위) 각각에 수행되는 개별 변형을 포함하되, 상기 변형은 상기 2개의 Fc 도메인 아단위의 회합을 촉진하도록 서로 상보적이다. 예를 들어 회합 촉진 변형은 회합이 입체적 또는 정전기적으로 바람직하도록 Fc 도메인 아단위 중 하나 또는 둘다의 구조 또는 전하를 변경할 수 있다. 따라서, (이종)이량체화는 제1 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드와 제2 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드간에 나타나고, 이들은 상기 아단위 각각에 융합되는 추가의 구성요소(예를 들어 항원 결합 잔기)가 동일하지 않다는 점에서 동일하지 않은 것일 수 있다. 일부 양태에서, 회합 촉진 변형은 Fc 도메인에서의 아미노산 돌연변이, 구체적으로는 아미노산 치환을 포함한다. 특정 양태에서, 회합 촉진 변형은 Fc 도메인의 2개의 아단위 각각에서 개별 아미노산 돌연변이, 구체적으로는 아미노산 치환을 포함한다.
용어 "효과기 기능"은 항체에 대한 언급에 사용될 때 항체의 Fc부에 기인할 수 있는 생물 활성들을 지칭하고, 상기 활성들은 상기 항체 이형에 따라 변한다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식균작용(ADCP), 시토카인 분비, 항원 제공 세포에 의한 면역 복합체-매개된 항원 흡수, 세포 표면 수용체(예를 들어 B 세포 수용체)의 하향 조절, 및 B 세포 활성화를 포함한다.
참조 폴리펩티드 서열에 관한 "아미노산 서열 일치성 퍼센트(%)"는, 필요한 경우 최대의 서열 일치성 퍼센트를 성취하기 위해서, 및 상기 서열 일치성의 부분으로서 어떠한 보존적인 치환도 고려함 없이, 서열과 도입 틈을 정렬시킨 후, 참조 폴리펩티드 서열 중의 아미노산 잔기들과 일치하는 후보 서열 중의 아미노산 잔기들의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 일치성 퍼센트를 측정하기 위한 정렬은 당업계의 기술 내에 있는 다양한 방식들로, 예를 들어 공개적으로 입수할 수 있는 컴퓨터 소프트웨어, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, 클러스탈(Clustal) W, 메그얼라인(Megalign)(DNASTAR) 소프트웨어 또는 FASTA 프로그램 패키지를 사용하여 성취될 수 있다. 당업자는 서열들을 정렬시키기에 적합한 매개변수들, 예를 들어 비교하는 서열들의 전체길이에 대해 최대의 정렬을 성취하기 위해 필요한 임의의 연산을 결정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해서, 아미노산 서열 일치성%를 상기 FASTA 패키지 버전 36.3.8cdml ggsearch 프로그램을 사용하거나 또는 나중에 BLOSUM50 비교 행렬과 함께 생성시킨다. 상기 FASTA 프로그램 패키지는 문헌[W. R. Pearson and D. J. Lipman (1988), “Improved Tools for Biological Sequence Analysis”, PNAS 85:2444-2448]; 문헌[W. R. Pearson (1996) “Effective protein sequence comparison” Meth. Enzymol. 266:227- 258]; 및 문헌[Pearson et. al. (1997) Genomics 46:24-36]에 저술되었으며 http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_down.shtml로부터 공개적으로 입수할 수 있다. 한편으로, http://fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/index.cgi에서 접근가능한 공개 서버를 사용하여 서열들을 비교할 수 있고, 국소적이기보다는 전체적인 정렬을 보장하기 위해서 ggsearch(전체적인 단백질:단백질) 프로그램 및 디폴트 옵션(BLOSUM50; open: -10; ext: -2; Ktup = 2)을 사용하여 정렬을 수행한다. 아미노산 일치성 퍼센트는 출력 정렬 헤더에 제공된다.
"활성화 Fc 수용체"는 항체의 Fc 도메인에 의한 후속적인 맞물림이 수용체-보유 세포를 자극하여 효과기 기능을 수행하도록 하는 신호 전달 사건을 인식하는 Fc 수용체이다. 활성화 Fc 수용체는 FcγRIIIa(CD16a), FcγRI(CD64), FcγRIIa(CD32), 및 FcαRI(CD89)를 포함한다.
"감소된 결합", 예를 들어 Fc 수용체에 대한 감소된 결합은 각각의 상호작용에 대한 친화도의 감소이고, 이는, 예를 들어 SPR에 의해 측정된다. 명확하게는, 상기 용어는 0(또는 분삭 방법의 검출 한계치 미만)으로의 친화도 감소, 즉 상호작용의 완전한 중단도 포함한다. 반대로, "증가된 결합"은 각각의 상호작용에 대한 결합 친화도의 증가를 지칭한다.
"융합"은 구성요소(예를 들어 Fab 분자 및 Fc 도메인 아단위)가 펩티드 결합에 의해 직접 또는 하나 이상의 펩티드 링커(peptide linker)를 통해 연결됨을 의미한다.
CEA CD3 이중특이성 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 잔기, 및 CEA에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 잔기를 포함한다.
하나의 양태에서, 제1 항원 결합 잔기는 서열번호 1의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 2의 HCDR2 및 서열번호 3의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부; 및 서열번호 4의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 5의 LCDR2 및 서열번호 6의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함한다.
하나의 양태에서, 제2 항원 결합 잔기는 서열번호 9의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 10의 HCDR2 및 서열번호 11의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부; 및 서열번호 12의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 13의 LCDR2 및 서열번호 14의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함한다.
특정한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는
(i) CD3에 특이적으로 결합하고, 서열번호 1의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 2의 HCDR2 및 서열번호 3의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부; 및 서열번호 4의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 5의 LCDR2 및 서열번호 6의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 제1 항원 결합 잔기; 및
(ii) CEA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 9의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 10의 HCDR2 및 서열번호 11의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부; 및 서열번호 12의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 13의 LCDR2 및 서열번호 14의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 제2 항원 결합 잔기
를 포함한다.
하나의 양태에서, 제1 항원 결합 잔기는 서열번호 7의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 8의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변부 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 제1 항원 결합 잔기는 서열번호 7의 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변부 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 제2 항원 결합 잔기는 서열번호 15의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 16의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변부 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 제2 항원 결합 잔기는 서열번호 15의 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변부 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 제1 및/또는 제2 항원 결합 잔기는 Fab 분자이다. 일부 양태에서, 제1 항원 결합 잔기는 Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변부 또는 불변부가 교환된 교차 Fab 분자이다. 이러한 양태에서, 제2 항원 결합 잔기는 바람직하게는 통상적인 Fab 분자이다.
일부 양태에서, 제1 및 제2 항원 결합 잔기는, 임의적으로는 펩티드 링커에 의해, 서로 융합된다.
일부 양태에서, 제1 및 제2 항원 결합 잔기는 각각 Fab 분자이고, (i) 제2 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 제1 항원 결합 잔기의 Fab 중쇄의 N-말단에 융합되거나; (ii) 제1 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 제2 항원 결합 잔기의 Fab 중쇄 N-말단에 융합된다.
일부 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 CD3에 결합하는 1가로 제공된다.
특정한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 항원 결합 잔기, 및 CEA에 특이적으로 결합하는 2개의 항원 결합 잔기를 포함한다. 따라서, 일부 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 CEA에 특이적으로 결합하는 제3 항원 결합 잔기를 포함한다. 일부 양태에서, 제3 항원 잔기는 제1 항원 결합 잔기와 동일다(예를 들어 마찬가지로 Fab 분자이고 동일한 아미노산 서열을 포함함).
특정한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 제1 및 제2 아단위로 구성된 Fc 도메인을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, Fc 도메인은 IgG Fc 도메인이다. 특정한 양태에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 또 다른 양태에서, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인이다. 보다 구체적인 양태에서, Fc 도메인은 위치 S228(카밧 EU 색인 번호부여)의 아미노산 치환, 바람직하게는 아미노산치환 S228P를 포함하는 IgG4 Fc 도메인이다(문헌[Stubenrauch et al., Drug Metabolism and Disposition 38, 84-91 (2010)] 참고). 추가의 특정한 양태에서, Fc 도메인은 인간 Fc 도메인이다. 특히 바람직한 양태에서, Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 인간 IgG1 Fc부의 예시적인 서열은 서열번호 21에 제시된다.
제1, 제2 및 존재하는 경우, 제3 결합 잔기가 Fab 분자인 일부 양태에서, (a) (i) 제2 항원 결합 잔기가 Fab 중쇄의 C-말단에서 제1 항원 결합 잔기의 Fab 중쇄의 N-말단에 융합되고, 제1 항원 결합 잔기가 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합되거나, (ii) 제2 항원 결합 잔기가 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합되고, 제2 항원 결합 잔기가 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합되고; (b) 제3 항원 결합 잔기가 존재하는 경우, 이는 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N-말단에 융합된다.
특정한 양태에서, Fc 도메인은 Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위의 회합 촉진 변형을 포함한다. 인간 IgG Fc 도메인의 2개의 아단위간의 가장 방대한 단백질-단백질 상호작용의 부위는 CH3 도메인이다. 따라서, 하나의 양태에서, 상기 변형은 Fc 도메인의 CH3 도메인에 존재한다.
구체적인 양태에서, 전술된 Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위의 회합 촉진 변형은 이른바 "놉-인투-홀(knob-into-hole)" 변형이고, 상기 Fc 도메인의 2개의 아단위 중 하나에 "놉(knob)" 변형을 포함하고 상기 Fc 도메인의 2개의 아단위의 다른 하나에 "홀(hole)" 변형을 포함한다. 상기 놉-인투-홀 기술은 예를 들어 US 5,731,168; US 7,695,936; 문헌[Ridgway et al., Prot Eng 9, 617-621 (1996)] 및 문헌[Carter, J Immunol Meth 248, 7-15 (2001)]에 기재되어 있다. 일반적으로, 상기 방법은 돌기가 이종이량체 형성을 촉진하고 동종이량체 형성을 방해하도록 공동 중에 위치할 수 있게 제1 폴리펩티드의 접촉면에 상기 돌기("놉")를 도입시키고 제2 폴리펩티드의 접촉면에 상응하는 공동("홀")을 도입시킴을 수반한다. 돌기는 상기 제1 폴리펩티드의 접촉면으로부터 작은 아미노산 측쇄를 보다 큰 측쇄(예를 들어 티로신 또는 트립토판)로 대체시킴으로써 구성된다. 상기 돌기와 동일하거나 유사한 크기의 보상의 공동을, 큰 아미노산 측쇄를 보다 작은 것(예를 들어 알라닌 또는 트레오닌)으로 대체시킴으로써 상기 제2 폴리펩티드의 접촉면에 생성시킨다.
따라서, 특정한 양태에서, 상기 면역접합체에 포함된 항체의 Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 잔기를 보다 큰 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기로 대체하고, 이에 의해 제2 아단위의 CH3 도메인내의 공동에 위치할 수 있는 상기 제1 아단위의 CH3 도메인내의 돌기를 생성시키고 상기 Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 잔기를 보다 작은 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기로 대체하고, 이에 의해 상기 제1 아단위의 CH3 도메인내의 돌기가 위치할 수 있는 상기 제2 아단위의 CH3 도메인내의 공동을 생성시킨다. 바람직하게 상기 보다 큰 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기는 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 트립토판(W)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게 상기 보다 작은 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기는 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T) 및 발린(V)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 돌기 및 공동을, 예를 들어 부위-특이적인 돌연변이유발에 의해서 또는 펩티드 합성에 의해서 상기 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 변경시킴으로써 만들 수 있다.
이러한 구체적인 양태에서, Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인에서 366번 위치의 트레오닌 잔기를 트립토판 잔기로 대체하고(T366W), 상기 Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인에서 407번 위치의 티로신 잔기를 발린 잔기로 대체시킨다(Y407V). 하나의 양태에서, 상기 Fc 도메인의 제2 아단위에서 추가로 366번 위치의 트레오닌 잔기를 세린 잔기로 대체하고(T366S), 368번 위치의 류신 잔기를 알라닌 잔기로 대체시킨다(L368A)(카밧 EU 색인에 따른 번호 부여). 추가의 양태에서, 상기 Fc 도메인의 제1 아단위에서 추가로 354번 위치의 세린 잔기를 시스테인 잔기로 대체하거나(S354C), 또는 356번 위치의 글루탐산 잔기를 시스테인 잔기로 대체하고(E356C)(특히 354번 위치의 세린 잔기를 시스테인 잔기로 대체시킨다), 상기 Fc 도메인의 제2 아단위에서 추가로 349번 위치의 티로신 잔기를 시스테인 잔기로 대체시킨다(Y349C)(카밧 EU 색인에 따른 번호 부여). 바람직한 양태에서, 상기 Fc 도메인의 제1 아단위는 아미노산 치환 S354C 및 T366W를 포함하고, 상기 Fc 도메인의 제2 아단위는 아미노산 치환 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V(카밧 EU 색인에 따른 번호 부여)를 포함한다.
일부 양태에서, Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
특정한 양태에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 하나의 양태에서, Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 하나의 양태에서, Fc 수용체는 활성 Fc 수용체이다. 구체적인 양태에서, Fc 수용체는 활성 인간 Fcγ 수용체, 보다 구체적으로는 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa, 가장 구체적으로는 FcγRIIIa이다. 하나의 양태에서, 효과기 기능은 보체 의존 세포독성(CDC), 항체 의존 세포-매개 세포독성(ADCC), 항체 의존 세포 식균작용(ADCP) 및 시토카인 분비의 군으로부터 선택되는 것 중 하나 이상이다. 특정 양태에서, 효과기 기능은 ADCC이다.
전형적으로, 동일한 하나 이상의 아미노산 치환은 Fc 도메인의 2개의 아단위 각각에 존재한다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 Fc 도메인의 Fc 수용체에 대한 결합 친화도를 감소시킨다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 Fc 도메인의 Fc 수용체에 대한 결합 친화도를 2배 이상, 5배 이상 또는 10배 이상 감소시킨다.
하나의 양태에서, Fc 도메인은 E233, L234, L235, N297, P331 및 P329(카밧 EU 색인에 따른 번호부여)의 군으로부터 선택되는 위치의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 양태에서, Fc 도메인은 L234, L235 및 P329(카밧 EU 색인에 따른 번호부여)의 군으로부터 선택되는 위치의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 양태에서, Fc 도메인은 아미노산 치환 L234A 및 L235A(카밧 EU 색인에 따른 번호부여)를 포함한다. 일부 양태에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 하나의 양태에서, Fc 도메인은 P329 위치의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 양태에서, 아미노산 치환은 P329A 또는 P329G, 특히 P329G(카밧 EU 색인에 따른 번호부여)이다. 하나의 양태에서, Fc 도메인은 P329 위치의 아미노산 치환 및 E233, L234, L235, N297 및 P331(카밧 EU 색인에 따른 번호부여)로부터 선택되는 위치의 추가의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 양태에서, 추가의 아미노산 치환은 E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D 또는 P331S이다. 특정한 양태에서, Fc 도메인은 위치 P329, L234 및 L235(카밧 EU 색인에 따른 번호부여)의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 특정한 양태에서, Fc 도메인은 아미노산 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G("P329G LALA", "PGLALA" 또는 "LALAPG")를 포함한다. 구체적으로, 바람직한 양태에서, Fc 도메인의 각각의 아단위는 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G(카밧 EU 색인 번호부여)를 포함하는데, 즉 즉 상기 Fc 도메인의 각각의 제1 및 제2 아단위에서 234 위치의 류신 잔기는 알라닌 잔기로 대체되고(L234A), 235 위치의 류신 잔기는 알라닌 잔기로 대체되고(L235A), 329 위치의 프롤린 잔기는 글리신 잔기로 대체된다(P329G)(카밧 EU 색인에 따른 번호 부여). 하나의 이러한 양태에서, 상기 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히 인간 IgG1 Fc 도메인이다.
바람직한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는
(i) 서열번호 1의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 2의 HCDR2 및 서열번호 3의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부; 및 서열번호 4의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 5의 LCDR2 및 서열번호 6의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하고, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 잔기로서, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변부 또는 불변부, 특히 불변부가 교환되는 교차 Fab 분자인 제1 항원 결합 잔기;
(ii) 서열번호 9의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 10의 HCDR2 및 서열번호 11의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부; 및 서열번호 12의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 13의 LCDR2 및 서열번호 14의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하고, CEA에 특이적으로 결합하는 제2 및 제3 항원 결합 잔기로서, 각각의 Fab 분자, 특히 통상적인 Fab 분자인 제2 및 제3 항원 결합 잔기; 및
(iii) 제1 및 제2 아단위로 구성된 Fc 도메인
을 포함하는 이중특이성 항체이되, 여기서 제2 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 제1 항원 결합 잔기의 Fab 중쇄의 N-말단에 융합하고, 제1 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합하고, 상기 제3 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N-말단에 융합된다.
하나의 양태에서, 제1 항원 결합 잔기는 서열번호 7의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 8의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변부 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 제1 항원 결합 잔기는 서열번호 7의 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변부 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 제2 및 제3 항원 결합 잔기는 서열번호 15의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 16의 아미노산 서열에 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변부 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 제2 및 제3 항원 결합 잔기는 서열번호 15의 중쇄 가변부 및 서열번호 16의 경쇄 가변부를 포함한다.
상기 양태에 따른 Fc 도메인은 Fc 도메인과 관련하여 상기 기재된 모든 특질을 단독 또는 조합으로 혼입할 수 있다.
하나의 양태에서, 항원 결합 잔기 및 Fc부는 펩티드 링커, 특히 서열번호 19 및 서열번호 20의 펩티드 링커에 의해 서로 융합된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 서열번호 17의 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 폴리펩티드(특히 2개의 폴리펩티드), 서열번호 18의 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 폴리펩티드, 서열번호 19의 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 폴리펩티드, 및 서열번호 20의 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.
특히 바람직한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 서열번호 17의 서열을 포함하는 폴리펩티드(특히 2개의 폴리펩티드), 서열번호 18의 서열을 포함하는 폴리펩티드, 서열번호 19의 서열을 포함하는 폴리펩티드, 및 서열번호 20의 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다(CEA TCB).
특히 바람직한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 CEA TCB이다.
본원의 CEA CD3 이중특이성 항체는 PD-1 축 결합 길항제, 특히 인간 PD-1 축 결합 길항제와의 조합으로 사용된다. 용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 PD-1 신호전달 축의 신호전달로부터 야기되는 T 세포 기능장애를 제거하여 T 세포 기능(예컨대 증식, 시토카인 생성 및 표적 세포 사살)이 회복되거나 강화되도록 PD-1 축 결합 길항제와 하나 이상의 결합짝의 상호작용을 억제한다. 본원에 사용된 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다. 인간 PD-1 축 결합 길항제는 인간 PD-1 신호전달 축에 전술된 효과를 갖는 PD-1 축 결합 길항제를 지칭한다.
일부 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-1과 이의 하나 이상의 결합짝, 예컨대 PD-L1 및 PD-L2의 상호작용으로부터 야기되는 신호변환을 감소시키거나 차단하거나 억제하거나 무효화시키거나 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 이의 하나 이상의 결합짝에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 결합을 억제한다. 예컨대, PD-1 결합 길항제는 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2의 상호작용으로부터 야기되는 신호변환을 감소시키거나 차단하거나 억제하거나 무효화시키거나 간섭하는 항-PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역 부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 기능장애 T 세포의 기능장애가 경감되도록(예컨대 항원 인식에 대한 효과기 응답을 강화시킴) PD-1을 통한 T 림프구-매개 신호전달에 발현되는 세포 표면 단백질에 의하거나 이를 통해 매개되는 음성 공동자극 신호를 감소시킨다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106(니볼루맙)이다. 또 다른 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 MK-3475(펨브롤리주맙)이다. 또 다른 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 CT-011(피딜리주맙)이다. 또 다른 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 MEDI-0680(AMP-514)이다. 또 다른 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 PDR001이다. 또 다른 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 REGN2810이다. 또 다른 특정 양상에서, PD-1 결합 길항제는 RGB-108이다. 용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1과 이의 하나 이상의 결합짝, 예컨대 PD-1 및 B7-1의 상호작용으로부터 야기되는 신호변환을 감소시키거나 차단하거나 억제하거나 무효화시키거나 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합짝에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양상에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1과 이의 하나 이상의 결합짝, 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1의 상호작용으로부터 야기되는 신호변환을 감소시키거나 차단하거나 억제하거나 무효화시키거나 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역 부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 기능장애 T 세포의 기능장애가 경감되도록(예컨대 항원 인식에 대한 효과기 응답을 강화시킴) PD-L1을 통한 T 림프구-매개 신호전달에 발현되는 세포 표면 단백질에 의하거나 이를 통해 매개되는 음성 공동자극 신호를 감소시킨다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정 양상에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70이다. 또 다른 특정 양상에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105이다. 또 다른 특정 양상에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A(아테졸리주맙)이다. 또 다른 특정 양상에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105이다. 또 다른 특정 양상에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736(듀르발루맙)이다. 또 다른 특정 양상에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C(아벨루맙)이다. 용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2와 이의 하나 이상의 결합짝, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 야기되는 신호변환을 감소시키거나 차단하거나 억제하거나 무효시키거나 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 이의 하나 이상의 결합짝에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양상에서, PD-L2 길항제는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-L2 길항제는 PD-L2과 이의 하나 이상의 결합짝, 예컨대 PD-1의 상호작용으로부터 야기되는 신호변환을 감소시키거나 차단하거나 억제하거나 무효화시키거나 간섭하는 항-PD-L2 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역 부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 하나의 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 기능장애 T 세포의 기능장애가 경감되도록(예컨대 항원 인식에 대한 효과기 응답을 강화시킴) PD-L2를 통한 T 림프구-매개 신호전달에 발현되는 세포 표면 단백질에 의하거나 이를 통해 매개되는 음성 공동자극 신호를 감소시킨다. 일부 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 면역 부착소이다. 일부 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 항체이다. 일부 양태에서, 항체는 인간화된 항체, 키메라 항체 또는 인간 항체이다. 일부 양태에서, 항체는 항원 결합 단편이다. 일부 양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제이다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 이의 리간드 결합짝에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L2에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2 둘다에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 항체이다. 일부 양태에서, PD-1 결합 길항제는 MDX 1106(니볼루맙), MK-3475(펨브롤리주맙), CT-011(피딜리주맙), MEDI-0680(AMP-514), PDR001, REGN2810 및 BGB-108로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제이다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 B7-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및 B7-1 둘다에 대한 결합을 억제한다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 MPDL3280A(아테졸리주맙), YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736(듀르발루맙) 및 MSB0010718C(아벨루맙)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이다. 일부 양태에서, 아테졸리주맙은 약 800 내지 약 1500 mg의 투약량으로 3주마다(예컨대 약 1000 내지 약 1300 mg의 투약량으로 3주마다, 예컨대 약 1100 내지 1200 mg의 투약량으로 3주마다) 투여된다. 바람직한 양태에서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 투약량으로 3주마다(Q3W), 특히 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기(C) 1일차에 투여된다.
전형적으로, 용어 "암"은 제어되지 않은 세포 증식으로 특징지어지는 포유류의 생리적 병태를 지칭한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평세포암, 폐암(예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암, 폐의 비편평세포 및 편평세포 암종), 복막암, 간세포암, 위암(위장소장암 포함), 췌장암(전이성 췌장암 포함), 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포종, 유방암(예컨대 국소 진행되거나 재발성이거나 전이성인 HER-2 음성 유방암, 및 국소 재발성이거나 전이성인 HER2 양성 유방암 포함), 결장암, 결장직장암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 콩팥암 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑성선암, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부암, 및 B 세포 림프종(저등급/소포 비호지킨 림프종(NHL); 소림프성(SL) NHL; 중등급/소포 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 소비절단 세포(small non-cleaved cell) NHL; 벌키 질환(bulky disease) NHL; 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수모구 백혈병 및 이식후 림프증식성 장애(PTLD)), 및 모반증 관련 이상 정맥 증식, 부종(예컨대 뇌종양 관련 부종), 및 메이그 증후군을 포함한다.
본 발명의 CEA CD3 이중특이성 항체, 제조 방법 및 용도의 일부양태에서, 암은 고형 종양암이다. "고형 종양암"은 환자의 신체내의 특정 위치에 위치하는 별개의 종양 질량물(종양 전이도 포함)을 형성하는 악성 종양, 예컨대 육종 또는 암종(예컨대 고형 종양을 형성하지 않는 혈액암, 예컨대 백혈병과 상반됨)을 의미한다. 고형 종양 암의 비한정적인 예는 방광암, 뇌암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 위암, 전립선암, 피부암, 편평세포 암종, 골암, 간암 및 콩팥암을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 고려되는 기타 고형 종양암은 비제한적으로 복부, 뼈, 유방, 소화계, 간, 췌장, 복막, 내분비선(부신, 부갑상선, 뇌하수체, 고환, 난소, 흉선, 갑상선), 안구, 두경부, 신경계(중추 및 말단), 림프계, 골반, 피부, 연조직, 근육, 비장, 흉부 및 비뇨계에 위치하는 신생물을 포함한다. 또한, 전암성 병태 또는 병반 및 암 전이가 포함된다.
일부 양태에서, 암은 CEA 양성 암이다. "CEA 양성 암" 또는 "CEA 발현 암"은 암세포에서의 CEA의 발현 또는 과발현으로 특징지어지는 암을 의미한다. CEA의 발현은 예컨대 면역조직화학(IHC) 또는 유동 세포 분석에 의해 측정될 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 암은 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상 또는 80% 이상의 CEA를 발현한다(CEA에 특이적인 항체를 사용하는 IHC에 의해 측정됨).
일부 양태에서, 환자내의 암세포는 PD-L1을 발현한다. PD-L1의 발현은 IHC 또는 유동 세포 분석에 의해 측정될 수 있다.
일부 양태에서, 암은 결장암, 폐암, 난소암, 위암, 방광암, 췌장암, 자궁내막암, 유방암, 콩팥암, 식도암, 전립선암 또는 본원에 기재된 기타 암이다.
특정 양태에서, 암은 결장직장암, 폐암, 췌장암, 유방암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, 암은 결장직장암(CRC)이다. 하나의 양태에서, 결장직장암은 전이성 결장직장암(mCRC)이다. 하나의 양태에서, 결장직장암은 미세부수체-안정성(MSS) 결장직장암이다. 하나의 양태에서, 결장직장암은 미세부수체-안정성 전이성 결장직장암(MSS mCRC)이다.
본원에서 "환자" 또는 "대상"은 하나 이상의 징후, 증상 또는 암의 기타 지표를 겪고 있거나 겪은, 치료에 적격인 임의의 단일 인간 대상이다. 일부 양태에서, 환자는 암이 있거나 암을 진단받는다. 일부 양태에서, 환자는 국소 진행되거나 전이성인 암이 있거나 국소 진행되거나 전이성인 암을 진단받는다. 상기 환자는 CEA CD3 이중특이성 항체 또는 또 다른 약물로 선행 치료받은 적이 있을 수 있거나 그렇게 치료받지 않았을 수 있다. 특정 양태에서, 환자는 CDA CD3 이중특이성 항체로 선행 치료받은 적이 없을 수 있다. 환자는 CEA CD3 이중특이성 항체 치료가 개시되기에 선행하여 CEA CD3 이중특이성 항체 이외의 하나 이상의 약물을 포함하는 치료로 치료받은 적이 있을 수 있다.
본원에 사용된 "치료(및 이의 문법적 변형, 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하는")은 치료받는 개체의 질환의 자연적 경로를 변경하는 시도로 임상적 중재를 지칭하고, 예방을 위해 또는 임상 병리학적 과정 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 비제한적으로 질환의 발병 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, 전이 예방, 질환 진행 속도 감소, 병태의 개선 또는 경감, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함한다.
CEA CD3 이중특이성 항체, 예컨대 CEA TCB와 조합하여 PD-1 축 결합 길항제, 예컨대 아테졸리주맙의 암 치료의 최적의 효능 및 안정성을 위해, 본 발명은 특정 투약 요법을 제시한다.
하나의 양태에서, 각각의 치료 주기(C)는 21일 기간이다.
바람직한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량으로 투여된다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 1주마다(QW) 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 1주마다(QW) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1), 8일차(D8) 및 15일차(D15)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량으로 1주마다(QW) 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량으로 1주마다(QW) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1), 8일차(D8) 및 15일차(D15)에 투여된다. 하나의 양태에서, 고정 투약량은 약 80 내지 160 mg, 특히 약 100 mg이다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 3주마다(Q3W) 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1)에 투여된다. 하나의 양태에서, 고정 투약량은 약 80 내지 160 mg, 특히 약 100 mg이다.
바람직한 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB는 약 100 mg의 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1)에 투여되고, PD-1 축 결합 길항제, 특히 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기(C)의 D1에 투여된다.
일부 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 증량된 투약량으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "증량된 투약량"은 CEA CD3 이중특이성 항체의 투여를 매회 증가시키는 투약량을 지칭한다(즉 제1 투약량을 초과하는 CEA CD3 이중특이성 항체의 제2 투약량, 상기 제2 투약량을 초과하는 제3 투약량 등). 일부 양태에서, 투여간(제1 투약과 제2 투약 사이, 또는 제2 투약과 제2 투약 사이 등) 투약량 증가율은 하위 투약량의 20% 이상, 특히 50% 이상이다(예컨대 제2 투약량은 제1 투약량을 20% 이상(또는 50% 이상) 초과하고, 제3 투약량은 제2 투약량을 20% 이상(또는 50% 이상) 초과함). 예컨대, 100 mg에서 150 mg으로의 증가율은 하위 투약량의 50%이다. 100 mg에서 200 mg으로의 증가율은 하위 투약량의 100%이다.
일부 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 증량된 투약량으로 1주마다(QW) 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 증량된 투약량으로 1주마다 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1), 8일차(D8) 및 15일차(D15)에 투연된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8) 및 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15)에 투여된다. 일부 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차, 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1), 약 900 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 8일차(C2D8) 및 약 1200 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 15일차(C2D15)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1), 약 900 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 8일차(C2D8), 약 1200 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 15일차(C2D15), 및 약 1200 mg의 투약량으로 제3 치료 주기의 1일차(C3D1) 및 후속 치료 주기들의 1일차에 투여된다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 하기 투약 요법에 따라 투여된다:
(i) 40 mg으로 C1D1;
(ii) 150 mg으로 C1D8;
(iii) 300 mg으로 C1D15;
(iv) 600 mg으로 C2D1;
(v) 900 mg으로 C2D15;
(vi) 1200 mg으로 C3D1;
(vii) 1200 mg으로 C3D1; 및
(viii) 1200 mg으로 각각의 후속 치료 주기의 D1 또는 이후로 1200 mg으로 약 3주마다(Q3W).
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8) 및 약 600 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 600 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차 및 약 1200 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 600 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 및 약 1200 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 치료 주기들의 1일차에 투여된다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 하기 투약 요법에 따라 투여된다:
(i) 40 mg으로 C1D1;
(ii) 150 mg으로 C1D8;
(iii) 600 mg으로 C1D15;
(iv) 1200 mg으로 C2D1; 및
(v) 1200 mg으로 각각의 후속 치료 주기의 D1 또는 이후로 1200 mg으로 약 3주마다(Q3W).
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 100 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8) 및 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 100 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차 및 약 150 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 100 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 및 약 150 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 치료 주기들의 1일차에 투여된다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 하기 투약 요법에 따라 투여된다:
(i) 40 mg으로 C1D1;
(ii) 100 mg으로 C1D8;
(iii) 150 mg으로 C1D15;
(iv) 150 mg으로 C2D1; 및
(v) 150 mg으로 각각의 후속 치료 주기의 D1 또는 이후로 150 mg으로 약 3주마다(Q3W).
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15) 및 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차, 및 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 치료 주기들의 1일차에 투여된다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 하기 투약 요법에 따라 투여된다:
(i) 40 mg으로 C1D1;
(ii) 150 mg으로 C1D8;
(iii) 300 mg으로 C1D15;
(iv) 600 mg으로 C2D1; 및
(v) 600 mg으로 각각의 후속 치료 주기의 D1 또는 이후로 600 mg으로 약 3주마다(Q3W).
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 100 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15) 및 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1)에 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 약 100 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차, 및 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 치료 주기들의 1일차에 투여된다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 하기 투약 요법에 따라 투여된다:
(i) 100 mg으로 C1D1;
(ii) 150 mg으로 C1D8;
(iii) 300 mg으로 C1D15;
(iv) 600 mg으로 C2D1; 및
(v) 600 mg으로 각각의 후속 치료 주기의 D1 또는 이후로 600 mg으로 약 3주마다(Q3W).
전형적으로, CEA CD3 이중특이성 항체는 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다.
하나의 양태에서, PD-1 축 결합 길항제 3주마다(Q3W) 투여된다. 하나의 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 각각(21일)의 치료 주기(C)의 1일차(D1)에 투여된다. 하나의 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다. 하나의 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 1200 mg의 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다. 하나의 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 하나의 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 정맥내(IV) 주입에 의해 1200 mg의 투약량으로 3주마다(Q3W) 투여된다. 바람직한 양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 정맥내(IV) 주입에 의해 1200 mg의 투약량으로 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1)에 투여된다.
하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체 및 PD-1 축 결합 길항제가 투여되는 각각의 치료 주기(C)의 1일차에, CEA CD3 이중특이성 항체는 PD-1 축 결합 길항제가 투여된 후 투여된다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체는 PD-1 축 결합 길항제 주입이 종료된지 30분 이상 후 투여된다.
치료제 투여, 예컨대 CEA CD3 이중특이성 항체 또는 PD-1 축 결합 길항제 투여가 1주마다(QW) 수행되는 경우, 계획된 투여의 정확한 날(예컨대 1일차, 8일차 또는 15일차)로부터 ±1일의 편차가 존재할 수 있다. 치료제, 예컨대 CEA TCB 또는 아테졸리주맙 투여가 3주마다(Q3W) 수행되는 경우, 계획된 투여의 정확한 날(예컨대 치료 주기의 1일차)로부터 ±2일의 편차가 존재할 수 있다.
특정 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체에 대해 본원에 기재된 투약 요법(예컨대 CEA CD3 이중특이성 항체를 40 mg으로 C1D1, 150 mg으로 C1D8, 300 mg으로 C1D15, 600 mg으로 C2D1, 및 이후로 600 mg으로 Q3W에 투여)은 PD-1 축 결합 길항제의 투여 없이 수행될 수도 있고, 이는 CEA CD3 이중특이성 항체의 단일 치료가 지시되거나 바람직한 경우이다.
본원의 CEA CD3 이중특이성 항체, 방법 또는 용도의 특정 양태에서, 치료는 CEA CD3 이중특이성 항체의 제1 투여에 선행하여 II형 항-CD20 항체의 투여를 추가로 포함한다. "II형 항-CD20 항체"는 문헌[Cragg et al., Blood 103 (2004) 2738-2743]; 문헌[Cragg et al., Blood 101 (2003) 1045-1052, Klein et al., mAbs 5 (2013), 22-33] 및 하기 표 1에 정리된 II형 항-CD20 항체의 결합 특성 및 생물학적 활성을 갖는 항-CD20 항체를 의미한다.
I형 및 II형 항-CD20 항체의 특성
I형 항-CD20 항체 II형 항-CD20 항체
I 클래스 CD20 에피토프에 결합 II 클래스 CD20 에피토프에 결합
CD20을 지질 래프트(lipid raft)에 위치시킴 CD20을 지질 래프트에 위치시키지
않음
높은 CDC* 낮은 CDC*
ADCC 활성* ADCC 활성*
B 세포에 대한 완전한 결합 능력 B 세포에 대한 대략 절반의 결합 능력
약한 동형 응집(homotypic aggregation) 동형 응집
약한 세포 사멸 유도력 강한 세포 사멸 유도력
*IgG1 동형인 경우
II형 항-CD20 항체의 예는 예컨대 오비누투주맙(obinutuzumab)(GA101), 토시투무맙(tositumumab)(B1), 인간화된 B-Ly1 항체 IgG1(키메라 인간화된 IgG1 항체, WO　2005/044859에 개시되어 있음), 11B8 IgG1(WO 2004/035607에 개시되어 있음) 및 AT80 IgG1을 포함한다. I형 항-CD20 항체의 예는 예컨대 리툭시맙(rituximab), 오파투무맙(ofatumumab), 벨투주맙(veltuzumab), 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), PRO131921, 우블리툭시맙(ublituximab), HI47 IgG3(ECACC, 하이브리도마), 2C6 IgG1(WO　2005/103081에 기재되어 있음), 2F2 IgG1(WO　2004/035607 및 WO　2005/103081에 기재되어 있음) 및 2H7 IgG1(WO　2004/056312에 기재되어 있음)을 포함한다.
하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 서열번호 24의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 25의 HCDR2 및 서열번호 26의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부; 및 서열번호 27의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 28의 LCDR2 및 서열번호 29의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함한다. 보다 특정한 양태에서, II형 항-CD20 항체는 서열번호 30의 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 31의 경쇄 가변부 서열을 포함한다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 IgG 항체, 특히 IgG1 항체이다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 전장 항체이다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 Fc 영역, 특히 IgG Fc 영역, 보다 특히 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 미변형된 항체에 비해 Fc 영역에 비푸코실화 부분의 증가를 갖도록 변형된다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체의 Fc 영역의 N-연결된 올리고사카라이드의 약 40% 이상은 비푸코실화된다.
바람직한 양태에서, II형 항-CD20 항체는 오비누투주맙(obinutuzumab)(권장되는 비전매 명칭(INN), 문헌[WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453])이다. 본원에 사용된 오비누투주맙은 GA101의 동의어이다. 상표명은 가자이바(GAZYVA: 등록상표) 또는 가자이바로(GAZYVARO: 등록상표)이다. 이는 모든 선행 버전을 대체하고(예컨대 문헌[WHO Drug Information] Vol. 25, No. 1, 2011, p.75-76), 앞서 아푸투주맙(afutuzumab)(권장되는 INN, 문헌[WHO Drug Information, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176] 및 문헌[WHO Drug Information, Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124])으로서 공지되어 있었다.
일부 양태에서, II형 항-CD20 항체의 투여는 단일 투여이다. 일부 양태에서, II형 항-CD20 항체는 CEA CD3 이중특이성 항체의 제1 투여 약 10 내지 15일 전, 특히 약 12 내지 14일 전에 투여된다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 CEA CD3 항체의 제1 투여 약 13일 전(D-13일)에 단일 투여된다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 약 2000 mg의 투약량으로 단일 투여된다. 바람직한 양태에서, II형 항-CD20 항체, 특히 오비니투주맙은 CEA CD3 이중특이성 항체, 특히 CEA TCB의 제1 투여 약 13일 전에 약 2000 mg의 투약량으로 투여된다. 본원에 기재된 바와 같이, CEA CD3 이중특이성 항체의 제1 투여는 전형적으로 제1 치료 주기(C1)의 1일차에 투여된다.
따라서, 바람직한 양태에서, II형 항-CD20 항체, 특히 오비니투주맙은 (i) CEA CD3 이중특이성 항체의 제1 투여 약 13일 전에 약 2000 mg의 투약량, 또는 (ii) CEA CD3 이중특이성 항체의 투여 약 13일 전 및 약 12일 전 각각에 약 1000 mg의 투약량으로 투여된다.
하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체의 추가 투여는 CEA CD3 이중특이성 항체의 투여 전 또는 후에 대상에게 수행되지 않는다. 하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체의 투여는 단일 투여, 또는 연속된 2일에 2회 투여이고, II형 항-CD20 항체의 추가의 투여는 수행되지 않는다. 하나의 양태에서, CEA CD3 이중특이성 항체의 투여는 (적어도 동일한 치료 과정 내에는) II형 항-CD20 항체의 투여에 선행하여 대상에게 수행되지 않는다.
하나의 양태에서, II형 항-CD20 항체는 경구, 특히 정맥내, 예컨대 정맥내 주입에 의해 투여된다.
이론에 얽메이려는 것은 아니되, CEA CD3 이중특이성 항체의 투여에 선행하는 II형 항-CD20 항체의 투여는 (대상의 B 세포 수의 감소를 통해) CEA CD3 이중특이성 항체에 대한 항-약물 항체(ADA)의 형성을 감소시키거나 방지함에 따라 치료의 효능 및/또는 안정성을 더욱 향상시킬 것이다.
실시예
하기는 본 발명의 방법 및 조성물의 실시예들이다. 다양한 다른 양태들이 상기 제시된 일반적인 설명으로 실시될 수 있음이 이해된다.
실시예 1: 아테졸리주맙과 조합한 CEA TCB(RG7802, RO6958688)의 오픈 라벨(open-label), 멀티센터(multicenter), 투약량-증량 및 확대 Ib상 임상 연구
오픈 라벨, 멀티센터, 투약량-증대 및 확대 Ib상 임상 연구를 수행하여 국소 진행되고/거나 전이성인 CEA 양성 고형 종양을 갖는 환자에서 아테졸리주맙과 조합된 CEA-TCB(RG7802, RO6958688)의 안전성, 약동학 및 치료 활성을 평가하였다.
상기 연구의 투약량 증대 파트(파트 1A)에서, CEA TCB의 권장 투약량 및 계획이 결정될 때까지, CEA TCB를 각각의 21일 치료 주기의 1일차, 또는 각각의 21일 치료 주기의 1, 8 및 15일차에, 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기의 1일차의 1200 mg의 고정 투약량의 아테졸리주맙과의 조합으로 IV 주입에 의해 투여하였다.
연구의 투약/계획 탐색 파트(파트 IB)에서, 하기 코호트가 존재하였다. CEA TCB를 코호트 A에게 100 mg의 고정 투약량으로 (각각의 21일 치료 주기의 1일에 시작하여) 1주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 투여하였다.
코호트 B1에서, CEA TCB를 하기 투약 요법에 따라 투약하였다:
40 mg으로 C1D1,
150 mg으로 C1D8,
300 mg으로 C1D15,
600 mg으로 C2D1,
900 mg으로 C2D8,
1200 mg으로 C2D15,
1200 mg으로 C3D1, 및
이후로 1200 mg으로 3주마다(Q3W).
코호트 B2에서, CEA TCB를 하기 투약 요법에 따라 투약하였다:
40 mg으로 C1D1,
150 mg으로 C1D8,
600 mg으로 C1D15,
1200 mg으로 C2D1, 및
이후로 1200 mg으로 3주마다(Q3W).
2개의 추가적인 단계적-증량 투약 요법을 코호트 C1 및 C2에서 연구하였다. CEA TCB를 하기 투약 요법에 따라 코호트 C1에게 투여하였다:
40 mg으로 C1D1,
100 mg으로 C1D8,
150 mg으로 C1D15,
150 mg으로 C2D1, 및
이후로 150 mg으로 3주마다(Q3W).
CEA TCB를 하기 투약 요법에 따라 코호트 C2에게 투여하였다:
40 mg으로 C1D1,
150 mg으로 C1D8,
300 mg으로 C1D15,
600 mg으로 C2D1, 및
이후로 600 mg으로 3주마다(Q3W).
임의적으로, CEA TCB를 하기 투약 요법에 따라 추가 코호트인 코호트 C3에게 투여하였다:
100 mg으로 C1D1,
150 mg으로 C1D8,
300 mg으로 C1D15,
600 mg으로 C2D1, 및
이후로 600 mg으로 3주마다(Q3W).
모든 코호트에서, 아테졸리주맙을 1200 mg의 고정 투약량으로 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기의 1일차에 투여하였다.
결과
아테졸리주맙과 조합으로 CEA TCB에 대한 다회의 투약량 수준 및 계획을 전술한 연구의 파트 1B에서 시험하였다.
이용가능한 효능, 안전성 PK 데이터를 근거로 100 mg의 고정 투약량으로 Q3W를 추가의 연구에 채택하였다.
상기 고정 투약량 요법은 40 mg의 투약량으로 시작하여 1200 mg의 투약량으로 증량되는 단계적-증량 투약 요법에 비해 더 바람직한 유익-유해 프로파일을 갖는 것으로 나타났다.
아테졸리 주맙과 조합된 CEA TCB는 100 mg의 고정 투약량으로 QW 또는 Q3W에서 일반적으로 관리가능한 안정성 프로파일을 나타냈다.
상기 투약 요법들의 안전성 프로파일 및 임상적 효능은 서로 필적하였지만, 100 mg으로 Q3W의 계획이 낮은 빈도의 투약에 기인하여 QW보다 편리한 접근성을 나타냈고 CEA TCB 투여간의 더 긴 회복 기간을 허용하였다.
100 mg으로 Q3W의 요법은 아테졸리주맙과 조합된 CEA TCB를 평가하는 추가의 1b상 연구에 사용될 것이다.
전술된 본 발명은 이해의 명확성을 위해 설명 및 예시로써 다소 상세히 설명되었지만, 상기 설명 및 예시가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 특정 문헌의 개시는 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> USE OF A CEA CD3 BISPECIFIC ANTIBODY AND A PD-1 AXIS BINDING ANTAGONIST IN A DOSAGE REGIME TO TREAT CANCER <130> P34585 <140> PCT/EP2018/084652 <141> 2018-12-13 <150> EP 17207423.9 <151> 2017-12-14 <150> EP 18160044.6 <151> 2018-03-05 <160> 31 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3 HCDR1 <400> 1 Thr Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3 HCDR2 <400> 2 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3 HCDR3 <400> 3 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3 LCDR1 <400> 4 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3 LCDR2 <400> 5 Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> 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Claims (22)

  1. CEA CD3 이중특이성 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 투여하되, 상기 CEA CD3 이중특이성 항체를 고정 투약량으로 1주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 투여하고, 상기 PD-1 축 결합 길항제를 3주마다(Q3W) 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 1주마다(QW) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1), 8일차(D8) 및 15일차(D15)에 투여하거나, 3주마다(Q3W) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1)에 투여하는 암 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체의 고정 투약량이 약 80 mg 내지 약 160 mg, 특히 약 100 mg인, 암 치료 방법.
  4. CEA CD3 이중특이성 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 투여하되, 상기 CEA CD3 이중특이성 항체를 증량된 투약량으로 1주마다(QW) 투여되는 특정 횟수의 초기 투여하고, 고정 투약량으로 1주마다(QW) 또는 3주마다(Q3W) 후속 투여하고, 상기 PD-1 축 결합 길항제를 3주마다(Q3W) 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 증량된 투약량으로 1주마다(QW) 3, 4, 5 또는 6회 초기 투여하는 암 치료 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 최종 1회의 증량된 투약량과 동일한 투약량으로 후속 투여하는 암 치료 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 증량된 투약량으로 1주마다(QW) 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1), 8일차(D8) 및 15일차(D15)에 투여하는 암 치료 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1), 약 900 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 8일차(C2D8), 약 1200 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 15일차(C2D15), 및 약 1200 mg의 투약량으로 제3 치료 주기의 1일차(C3D1) 및 후속 치료 주기들의 1일차에 투여하는 암 치료 방법.
  9. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 600 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 및 약 1200 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 주기들의 1일차에 투약하는 암 치료 방법.
  10. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 100 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 및 약 150 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 주기들의 1일차에 투약하는 암 치료 방법.
  11. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 약 40 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 및 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 주기들의 1일차에 투약하는 암 치료 방법.
  12. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체를 약 100 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 1일차(C1D1), 약 150 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 8일차(C1D8), 약 300 mg의 투약량으로 제1 치료 주기의 15일차(C1D15), 및 약 600 mg의 투약량으로 제2 치료 주기의 1일차(C2D1) 및 후속 주기들의 1일차에 투약하는 암 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    PD-1 축 결합 길항제를 고정 투약량, 특히 약 1200 mg의 고정 투약량으로 투여하는 암 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    PD-1 축 결합 길항제를 각각의 치료 주기(C)의 1일차(D1)에 투여하는 암 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 치료 주기가 21일 동안인, 암 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제를 정맥내 주입에 의해 투여하는 암 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체가
    (i) 서열번호 1의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 2의 HCDR2 및 서열번호 3의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부, 및 서열번호 4의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 5의 LCDR2 및 서열번호 6의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 잔기로서, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변부 또는 불변부, 특히 불변부가 교환되는 교차 Fab 분자인 제1 항원 결합 잔기;
    (ii) 서열번호 9의 중쇄 CDR(HCDR)1, 서열번호 10의 HCDR2 및 서열번호 11의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변부, 및 서열번호 12의 경쇄 CDR(LCDR)1, 서열번호 13의 LCDR2 및 서열번호 14의 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 CEA에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 잔기 및 제3 항원 결합 잔기로서, 각각 Fab 분자, 특히 통상적인 Fab 분자인 제2 항원 결합 잔기 및 제3 항원 결합 잔기; 및
    (iii) 제1 아단위 및 제2 아단위로 구성된 Fc 도메인
    을 포함하되, 상기 제2 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 상기 제1 항원 결합 잔기의 Fab 중쇄의 N-말단에 융합되고, 상기 제1 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합되고, 상기 제3 항원 결합 잔기는 Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N-말단에 융합되는, 암 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    제1 항원 결합 잔기가 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변부 서열을 포함하고/거나;
    제2 항원 결합 잔기 및 제3 항원 결합 잔기가 서열번호 15의 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변부 서열 및 서열번호 16의 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변부 서열을 포함하는,
    암 치료 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    Fc 도메인이 Fc 도메인의 제1 아단위 및 제2 아단위의 회합을 촉진하는 변형을 포함하고/거나;
    Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는,
    암 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    CEA CD3 이중특이성 항체가 CEA TCB인, 암 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    PD-1 축 결합 길항제가 아테졸리주맙(atezolizumab)인, 암 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 결장직장암, 폐암, 췌장암, 유방암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 치료 방법.



KR1020207015873A 2017-12-14 2018-12-13 Cea cd3 이중특이성 항체 및 pd-1 축 결합 길항제의 암 치료를 위한 투약 요법에서의 용도 KR20200099135A (ko)

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