MX2011003529A - Compuestos de tiazolil-pirazolopirimidina como intermediarios sinteticos y procesos sinteticos relacionados. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un intermediario sintético de la fórmula (I) (Ver fórmula (I)) y su uso en un proceso sintético para elaborar compuestos de fórmula (II) (Ver fórmula (II).

Description

COMPUESTOS DE TIAZOLIL-PIRAZOLOPIRIMIDINA COMO INTERMEDIARIOS SINTETICOS Y PROCESOS SINTETICOS RELACIONADOS Esta invención se refiere a intermediarios y procesos novedosos en la síntesis de compuestos tiazolil-pirazolopirimidina, cuyos compuestos finales son útiles como antagonistas del receptor CRF-1 para el tratamiento de ciertos trastornos siquiátricos y neuroendocrinos .

El factor de liberación de corticotropina (CRF) es una hormona hipotalámica peptídica que también tiene un amplio espectro de efectos fisiológicos consistentes con una función de neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. CRF se ha implicado en un amplio intervalo de trastornos siquiátricos y enfermedades neurológicas incluyendo abuso de alcohol y de sustancias y síntomas de abstinencia asociados, así como depresión y ansiedad. Antagonistas del receptor CRF-1 se han implicado particularmente para el tratamiento de dependencia de alcohol y depresión.

Ciertas tiazolil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidinas se han encontrado que son particularmente útiles como antagonistas de CRF-1, como por ejemplo 7- ( 1-etil-propil) -3- (4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a]pirimidina y 7- ( 1-propil-butil ) -3- ( 4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2 , 5-dimetil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina, como se describe en O 2008/036579. Recientes avances en reacciones de arilación catalizadas con cobre con diferentes sustratos se han descrito en J. Am. Chem. Soc, vol . 130, pg. 1128-1129 (2008) .

La presente invención provee intermediarios sintéticos novedosos y procesos sintéticos usando dichos intermediarios para elaborar antagonistas del receptor CRF-1 tiazolil-pirazolo [ 1, 5-a ] pirimidina CRF-1 más económicamente y con rendimientos más altos. Ciertas modalidades de los procesos reclamados en la actualidad también evitan el uso de materiales mutagénicos y catalizadores tóxicos para el ambiente, en comparación a los métodos sintéticos conocidos previamente, como por ejemplo, aquellos descritos en WO 2008/036579.

En un aspecto de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula I Fórmula I en donde: R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo. En una modalidad preferida, R1 y R2 son cada un una segunda modalidad preferida, R1 y R2 son ca uno n-propilo.

En otro aspecto de la presente invención, se provee un proceso sintético para la preparación de un compuesto de fórmula II en donde R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo, que comprende las etapas de i) la reacción de un compuesto de fórmula III, o una sal del mismo, con 2, 4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de 1, 10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de K3P04 y Cs2C03, para formar un compuesto de fórmula I (anterior), y (ii) la reacción del compuesto de fórmula I, con morfolina, o una sal del mismo, en presencia de una base inorgánica adecuada.

En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, R1 y R2 cada uno es etilo. En una segunda modalidad de este aspecto de la invención, R1 y R2 cada uno es n-propilo .

Catalizadores de haluro de cobre adecuados incluyen Cul, CuBr, y CuCl . CuCl se prefiere.

El uso de un ligando de cobre facilita la catálisis eficiente por el ion de cobre. 1, 10-fenantrolina y bipiridina son ligandos efectivos en el proceso presente. 1,10-fenantrolina se prefiere. Cuando se usa la bipiridina, porcentajes molares más altos de bipiridina y cobre se necesitan para rendimientos más altos, como por ejemplo de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 equivalentes, aproximadamente 1 equivalente de bipiridina, y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.1 equivalentes de la fuente de cobre, aproximadamente 1 equivalente de la fuente de cobre, con CuCl siendo preferido.

Cuando 1, 10-fenantrolina se usa, se puede usar efectivamente en cantidades catalíticas, y con cantidades catalíticas de la fuente de cobre, como por ejemplo de aproximadamente 5-50 por ciento en mol cada uno (0.05-0.50 equivalentes), con CuCl siendo la fuente de cobre preferida. En una modalidad, la 1, 10-fenantrolina y el catalizador de cobre, CuCl, se usan en aproximadamente 5-50 por ciento en mol (0.05-0.50 equivalentes). En otra modalidad, la 1,10- fenantrolina y el catalizador de cobre, CuCl, se usan en aproximadamente 10±1 por ciento en mol (0.10 equivalentes). En otra modalidad todavía, la 1, 10-fenantrolina y el catalizador de cobre, por decir CuCl, se usan en aproximadamente 30±1 por ciento en mol (0.30 equivalentes).

La reacción de la etapa i) es base activada y es sensible a la base seleccionada. El reactivo di-clorotiazol es base y la temperatura lábil y es susceptible a la degradación si la base seleccionada es muy fuerte y/o la temperatura de reacción es muy alta, como por ejemplo con t-butoxi litio o t-butoxi potasio y/o a temperaturas más altas que aproximadamente 120°C. Como tal, las bases adecuadas para la etapa i) son K3P04 y CS2CO3 con C S2CO3 siendo preferido. Así mismo, se prefiere que la reacción de la etapa i) se corra a una temperatura de aproximadamente 80 a 120 °C.

La reacción de la etapa i) es menos sensible al solvente seleccionado con solventes adecuados siendo solventes apróticos, como por ejemplo 1,4-dioxano, 2-MeTHF, DMAC, CPME, propanonitrilo, 2-MeTHF/DMAC, n-BuOAc y DMF. El sistema de co-solvente de 2 MeTHF/DMAC con proporciones en el intervalo de 70/30 a 80/20 siendo el preferido, como por ejemplo 80/20 2 MeTHF/DMAC.

La reacción de la etapa ii) es menos sensible a la base inorgánica y el solvente seleccionado. Bases adecuadas incluyen K2C03/ Cs2C03, Na2C03, K3P04, NaOH, y lo similar. K2C03 y K3PO4 se prefieren con K2CO3 siendo particularmente preferido .

Solventes adecuados para la reacción de la etapa ii) incluyen solventes más polares, tales como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, acetonitrilo, 2-MeTHF, y morfolina. Morfolina se prefiere ya que es un solvente excelente y un reactivo en la reacción de la etapa ü) · Las temperaturas de reacción preferidas para la reacción de la etapa ii) son de aproximadamente 60-120°C.

En una modalidad preferida de la presente invención, el proceso sintético comprende las etapas de: i) la reacción de un compuesto de fórmula III, o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo, con 2, -di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de CuCl, 1 , 10-fenantrolina, y una base seleccionada de K3PO4 y CS2CO3, para formar un compuesto de fórmula I (anterior) ; y ii) la reacción del compuesto de fórmula I, con morfolina, o una sal del mismo, en presencia de K2CO3.

Se prefiere además en esta modalidad del proceso que la reacción de la etapa i) uso de aproximadamente 5-50 por ciento en mol, particularmente aproximadamente 30 por ciento en mol, CuCl y de aproximadamente 5-50 por ciento en mol, particularmente aproximadamente 30 por ciento en mol, 1, 10-fenantrolina con 2-MeTHF/D AC (particularmente aproximadamente 80/20 2-MeTHF/DMAC) como un sistema de solvente y que la reacción se corre a aproximadamente 80 a 120°C, y que la reacción de la etapa ii) usa morfolina como un solvente y K2CO3 como la base.

En otro aspecto de la invención, se provee un proceso sintético para la preparación de un compuesto de la fórmula en do dependientemente etilo o n-propilo, que comprende las etapas de i) la reacción de un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con un exceso de morfolina o una sal de la misma, en presencia de un solvente adecuado.

Una modalidad de este aspecto de la invención provee un proceso sintético para la preparación de un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo, que comprende las etapas de i) la reacción de un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con 2 , -di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de 1 , 10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de K3PO4 y CS2CO3, para formar un compuesto de fórmula ii) la reacción del producto de la etapa i), con un exceso de morfolina, o una sal de la misma, en un solvente adecuado .

En este aspecto de la invención, varios solventes apróticos pueden ser adecuados, pero solventes preferidos son 2-MeTHF y 2-propanol. En una modalidad preferida, 2-propanol se usa como el solvente. Sorprendentemente se encuentra que el uso de 2-propanol reduce los tiempos de reacción alrededor de tres veces sobre los sistemas de solvente anterior analizados. También sorprendentemente se ha encontrado que el uso de 2-propanol provee el producto de aminación deseado con alta pureza aún en presencia de alcohol nucleófilo de competición. El uso de 2-propanol también simplifica además el tratamiento del producto final al permitir la cristalización directamente de este solvente, evitando de este modo un intercambio de solvente adicional antes de la cristalización .

En este aspecto de la invención, también se ha encontrado sorprendentemente que morfoilina puede funcionar como una base adecuada para la reacción de aminación, eliminando de este modo la necesidad de una base adicional para dirigir la reacción. Adicionalmente, los rendimientos se mejoran mientras se mantiene la calidad del producto final. La reducción de la cantidad de morfolina usada también es de beneficio en el tratamiento final del producto. En una modalidad en donde se usa 2-MeTHF como el solvente, la reacción se corre entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 6.0 equivalentes, aproximadamente 5.35 equivalentes, de morfolina, o su sal. En otra modalidad en donde 2-propanol se usa como el solvente, la reacción se corre entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 4.0 equivalentes, aproximadamente 3.3 equivalentes de morfolina, o su sal.

De este modo en una modalidad de la invención, se provee un proceso sintético para la preparación de un compuesto de la fórmula que comprende las etapas de i) la reacción de un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con 2, -di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de cloruro de cobre, 1,10-fenantrolina, y CS2CO3, para formar un compuesto de la fórmula ii) la reacción del producto de la etapa i), con un exceso de morfolina, o una sal de la misma, en 2-propanol como un solvente.

Las abreviaturas usadas en esta solicitud son como siguen: CPME significa ciclopentil metil éter.

DMAC significa N, N-dimetilacetamida .

DMF significa dimetilformamida .

EtOAc significa acetato de etilo. 2-MeTHF significa 2-metiltetrahidrofurano .

Sistema 2-MeTHF/DMAC significa 2-metiltetrahidrofurano y N, -dimetilacetamida en un sistema de co-solvente en proporciones entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 80/20. n-BuOAc significa n-butilacetato .

XRPD significa difracción de polvo de rayos X.

DSC significa calorimetría de exploración diferencial .

Modalidades preferidas adicionales para el proceso sintético de la presente invención son como se describen en los ejemplos posteriores.

Ejemplos Ejemplo 1: 7- ( 1-etil-propil ) -3- (2 , 4-dicloro-tiazol-5-il) -2 , 5-dimetil-pirazólo [ 1, 5-a] pirimidina Se cargan 7- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (1.03 g, 3.00 mmoles), K3PO4 (1.95 g, 9.00 mmoles), 2 , 4-diclorotiazol (0.58 g, 3.75 mmoles), 1,10 fenantrolina (0.05 g, 0.30 mmoles) y DMAC anhidro (5 mi) a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética, un termopar térmico y entrada de N2. Se desgasifica la mezcla de reacción heterogénea amarilla con N2 (gas) durante 30 minutos y entonces se añade Cul (0.06 g, 0.30 mmoles) en una porción seguido por 30 minutos adicionales se desgasifica con N2 (gas) . Se agita la mezcla de reacción a 120°C por aproximadamente 6 horas. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se añade tolueno (10 mi) y se agita durante 1 hora. Se purifica la mezcla a través de gel de sílice eluyendo con tolueno (10 mi). Extracto con HC1 1M (10 mi), agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Se recristaliza el sólido de metanol (5 mi) para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo. (0.78 g, 70% rendimiento, >99% puro por LC) MS (ES) = 369 (M+l) .

½ NMR (CDC13)= 6.5 (1H, s); 3.6 (1H, m) ; 2.6 (3H, s); 2.5 (3H, s) ; 1.9 (4H, m) ; 0.9 (6H, t) .

Ejemplo 2: 7- ( 1-etil-propil ) -3- (4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Se cargan 7- (1-etil-propil) -3- (2, 4-dicloro-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (0.37 g, 1.00 mmoles), K2CO3 (0.28 g, 2.00 mmoles) y morfolina anhidra (3 mi) a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N2. Se agita la mezcla amarilla a 100°C por aproximadamente 4 horas, tiempo durante el cual la reacción se torna homogénea. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añade H20 (10 mi) y se agita la mezcla de reacción heterogénea durante la noche a temperatura ambiente. Se colecta el sólido amarillo por filtración, se lava con H20 y se deja secar al aire durante la noche para dar el compuesto crudo del titulo (391 mg) . Se recristaliza a partir de alcohol isopropilico (3 mi) para producir el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo claro (380 mg, 90.6% rendimiento, >99% por LC) . MS (ES) = 420 (M+l) . 1H NMR (CDC13)= 6.45 (1H, s) ; 3.81 (m, 4H) ; 3.62 (1H, m) ; 3.50 (m, 4H) ; 2.6 (3H, s); 2.45 (3H, s); 1.85 (4H, m) ; 0.9 (6H, t) .

Ejemplo 3: Las reacciones del ejemplo 1 se corren con otros varios catalizadores, ligandos, bases y solventes, que se encuentran por tener los siguientes efectos en el rendimiento de 7- (1-etil-propil) -3- (2, -dicloro-tiazol-5-il ) -2, 5-dimetil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina . (Ver los cuadros 1-4).

Tabla 1 Evaluación de diferentes ligandos (Reacciones se realizan en reactores paralelos con 1.2 mmol 2 , -diclorotiazol, 1 mmol 7- ( 1-etil-propil ) -3-yodo-2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina, 0.5 mmol Cul, 0.5 mmol ligando y 2.1 mmol CS2CO3 en 4 mi DMAC. Las reacciones se desgasifican bajo N2 durante 30 minutos y después se calientan entre 80 y 100°C durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje de área total bajo la curva de HPLC para el producto pico. Los tiempos de reacción más grandes se muestran en paréntesis) .

Tabla 2 Evaluación de varios solventes (Reacciones se realizan en reactores paralelos con 1.2 mmol 2 , 4-diclorotiazol, 1 mmol 7- ( 1-etil-propil ) -3-yodo-2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a ] irimidina , 0.25 mmol Cul, 0.25 mmol 1, 10-fenantrolina y 2.1 mmol Cs2C03 en 3 mi de solvente especificado. Las reacciones se desgasifican bajo N2 durante 30 minutos y después se calientan a 100°C durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje de área total bajo la curva de HPLC para el producto pico) .

Tabla 3 Evaluación de diferentes fuentes de cobre (Reacciones se realizan en reactores paralelos con 1 mmol 2 , 4-diclorotiazol , 1 mmol 7- ( 1-etil-propil ) -3-yodo-2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina, 0.05 mmol CuX, 0.01 mmol 1, 10-fenantrolina y 3 equivalentes de K3PO4 en 3 mi DMAC. Las reacciones se desgasifican bajo 2 durante 30 minutos y después se calientan a 100°C durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje de área total bajo la curva de HPLC para el producto pico) .

Tabla 4 Evaluación de varias bases inorgánicas (Reacciones se realizan en reactores paralelos con 1 mmol 2 , 4-diclorotiazol, 1 mmol 7- ( 1-etil-propil ) -3-yodo-2, 5-dimetil-pirazolo [ 1, 5-a]pirimidina, 0.1 mmol Cul, 0.1 mmol 1, 10-fenantrolina y 2.1 mmol de base y se desgasifica durante 30 minutos antes de la adición de 3 mi DMAC . Las reacciones se desgasifican bajo N2 durante 10 minutos y después se calientan a 100°C durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje de área total bajo la curva de HPLC para el producto pico) .

Ejemplo 4: Uso de morfolina como un reactivo y base en 2-MeTHF como el solvente 7- (1-etil-propil) -3- (2, 4-dicloro-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (15.2 g, 41.16 mmoles) se carga en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi, seguido por adición de 2-MeTHF (61 mi, 4.0 volúmenes), la suspensión pardo amarillenta se agita a aproximadamente 20 °C durante 5 minutos. Después morfolina (19 g, 218.18 mmoles) se añade durante 2-5 minutos. Los contenidos se calientan a reflujo y se mantienen a reflujo durante 12 horas. La suspensión se enfria a 25°C, seguido por la adición de 2-MeTHF (53 mi, 3.5 volúmenes) y agua (38 mi, 2.5 volúmenes). La mezcla de reacción se calienta a 40°C, donde se forma una solución homogénea con dos distintas capas. Las capas se separan, la capa orgánica se filtra y se concentra a ~3 volúmenes a presión atmosférica. Cuatro volúmenes de 2-propanol (61 mi) se añaden. La solución se concentra a ~3 volúmenes seguido por la adición de 4 volúmenes de 2-propanol (61 mi), se re-concentra a ~3 volúmenes, seguido por la adición de otros 6 volúmenes de 2-propanol (91 mi), y se refluye durante 15 minutos. La solución clara se enfria gradualmente a 75°C, se siembra con 0.45 g 7- ( 1-etil-propil ) -3- ( 4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il ) -2, 5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina que forma suspensión en 2 mi de 2-propanol, se enjuaga con 2 mi adicionales de 2-propanol y se transfiere a un matraz de cristalización. La suspensión se enfria entre 0-5°C, se mantiene durante 1 hora, se filtra y el producto se enjuaga con 2-propanol (30 mi, 2 volúmenes). El sólido se seca a 60°C en un horno de vacio para producir 16.92 g de 7- ( 1-etil-propil ) -3- ( 4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-1 ) -2 , 5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina . La pureza del producto por un ensayo de HPLC es de 100.00%. Datos de XRPD y DSC de producto es consistente con la muestra de referencia. MS(ES) = 420 (M+l).

Ejemplo 5: Uso de morfolina como reactivo y base en propanol como el solvente 7- (1-etil-propil) -3- (2, 4-dicloro-tiazol-5-il) -2, 5 dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina (11.64 mmoles) se carga un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 ml, seguido por adición de 2-propanol (16 ml, 3.72 volúmenes) . La suspensión pardo amarillezca se agita a aproximadamente 20°C durante 5 minutos. Después morfolina (3.3 g, 37.84 mmoles) se añade durante 2-5 minutos. Los contenidos se calientan a reflujo durante 6 horas. La suspensión se enfria a 25°C. 2-Propanol (32 ml, 7.44 volúmenes) y agua (8.6 ml, 2.0 volúmenes) se añaden y la mezcla se calienta a 70-75°C, se filtra y se concentra a ~9 volúmenes a presión atmosférica. La solución clara se enfria gradualmente a 55°C, se siembra con 0.06 g de 7- ( 1-etil-propil ) -3- ( 4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina cristalina que forma suspensión en 0.5 ml de 2-propanol, se enjuaga con 0.5 ml adicionales de 2-propanol y se transfiere a un matraz de cristalización. La suspensión se enfria a 0-5°C, se mantiene durante 1 hora, se filtra y el producto se enjuaga con 2-propanol (9 ml, 2.1 volúmenes). Se seca bajo vacio a 60°C para producir 4.6 g de 7- ( 1-etil-propil ) -3- ( 4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2, 5-dimetil-pirazolo [1,5-a]pirimidina seca (88.8% de rendimiento, pureza por ensayo de HPLC es de 99.88%). MS(ES) = 420 (M+l) .

Ejemplo 6: 7- ( 1-etil-propil ) -3- (2 , 4-dicloro-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina 7- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 5-dimetil-pirazolo [1,5- a] pirimidina (10 g, 29.17 mmoles) , 2, -diclorotiazol (5.2 g, 33.76 mmoles), carbonato de cesio (19.9 g, 61.07 mmoles) y 1, 10-fenantrolina (1 g, 5.5 mmoles) se cargan en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi, seguido por 2- eTHF (36 mi, 3.6 volúmenes). La mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y después se evacúa. Cloruro cuproso (0.57 g, 5.7 mmoles), DMAC (10 mi, 1 volumen) y 2-MeTHF (4 mi, 0.4 volúmenes) se añaden en sucesión. La mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y después se evacúa. Los contenidos se refluyen durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfria a ~70°C y 2-MeTHF (100 mi, 10 volúmenes) se añade. Los contenidos se filtran a ~70°C y la torta residual se lava con 2-MeTHF (80 mi, 8 volúmenes) en aproximadamente 65-72°C. El filtrado se transfiere en un embudo separador y se extrae con agua. La capa orgánica se separa y se lava con HC1 diluido. La capa orgánica resultante se trata con Darco G60, se filtra en caliente (60°C). El filtrado se concentra a presión atmosférica a ~2.8 volúmenes. 25 mi de 2-propanol se añaden, seguido de re-concentración a ~2.8 volúmenes. 25 mi adicionales de 2-propanol se añaden, seguido nuevamente de re-concentración a ~2.8 volúmenes. Finalmente, 48 mi de 2-propanol se añaden. Los contenidos se enfrian a -7°C, se mantienen a -7°C durante 1 hora, se filtran y se enjuagan con 20 mi de 2-propanol enfriado. El producto se seca por succión y después de seca al vacío a 60°C para dar 9.41 g de 7-(l-etil-propil ) -3- ( 2 , 4-dicloro-tiazol-5-il ) -2 , 5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina (pureza del producto por ensayo de HPLC es de 95.88 %). MS(ES) = 369 (M+l).

Ejemplo 7: Síntesis de 7- ( 1-etil-propil) -3- (2, 4-dicloro-tiazol-5-il)-2, 5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina usando solvente 1,4-dioxano y catalizador de CuCl Se añade dioxano (9.06X), Cs2C03 (2.00X), 7-(l-etil-propil) -3-yodo-2 , 5-dimetil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (1.0 equivalente), 2, -diclorotiazol (0.54 equivalente) a un reactor bajo 2. Se purga el reactor con 2 tres veces, se desgasifica con N2 durante 0.5-1 hora, y después se añade 1,10-fenantrolina (0.3 equivalentes) y CuCl (0.3 equivalentes) bajo 2, se desgasifica con N2 durante 0.5~1 hora. Se calienta el reactor a 100°C~110°C bajo N2. Se agita la mezcla durante 22-24 horas a 100°C~110°C. Se enfría a 10~20°C y se añade agua (10V) y CH3OH (5V) , se agita la mezcla durante 1-1.5 horas a 10~20°C. Se filtra la suspensión, se re-suspende la torta húmeda en agua, se agita durante 1~1.5 horas a 10~20°C, y se filtra la suspensión nuevamente. Se carga la torta húmeda a n-heptano (16V) y EtOAc (2V) bajo N2. Se calienta el reactor a 40°C~50°C bajo N2.

Se añade carbón activo (0.1X) a 40°C~50°C. El reactor se calienta a 55°C~65°C bajo N2 y se agita a 55°C~65°C durante 1~1.5 horas. La suspensión se filtra a 40°C~55°C a través de diatomita (0.4X). La torta se lava con n-heptano (2.5V). El filtrado se transfiere a otro reactor. EtOAc (10V) se añade y la capa orgánica se lava con HC1 2N (10V) tres veces, seguido por lavado dos veces con agua (10X, 10V) . La capa orgánica se concentra a 3~4V debajo de 50°C. La mezcla se calienta a 80~90°C. La mezcla se agita a esta temperatura durante 40~60 minutos. La mezcla se enfria a 0~5°C, se agita durante 1~1.5 horas a 0~5°C y se filtra. La torta se lava con n-heptano (IV) y se seca bajo vacio a 45~50°C durante 8~10 horas. El producto crudo se disuelve en 2-propanol (7.5V) bajo N2, y se re-cristaliza con 2-propanol. La torta se seca en un horno de vacío a 45°C~50°C durante 10-12 horas (55~80% de rendimiento) .

XH NMR56.537 (s, 1H) 3.591-3.659 (m, 1H, J=6.8Hz), 2.593 (s, 3H) , 2.512 (s, 3H) , 1.793-1.921 (m, 4H) , 0.885-0.903 (m, 6H) .

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula en donde: R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo; o una sal del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, caracterizado porque R1 y R2 cada uno es etilo.

3. Un proceso sintético para la preparación de un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo; que comprende las etapas de i) la reacción de un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con 2, 4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de 1 , 10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de K3PO4 y CS2CO3, para formar un compuesto de fórmula (ii) la reacción del producto de la etapa i), con morfolina, o una sal del mismo, en presencia de una base inorgánica adecuada .

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R2 cada uno es etilo.

5. El proceso de conformidad con cualquier reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el haluro de cobre es CuCl.

6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, caracterizado porque el ligando es 1, 10-fenantrolina .

7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, caracterizado porque la base en la etapa i) es CS2CO3.

8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, caracterizado porque la base en la etapa ii) es K2CO3.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R2 cada uno es etilo, el haluro de cobre es CuCl, el ligando es 1 , 10-fenantrolina, la base en la etapa i) es Cs2C03, y la base en la etapa ii) es K2C03.

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente para la etapa i) es 1,4-dioxano o 2- eTHF/DMAC y el solvente para la etapa ii) es morfolina, 2-MeTHF, o 2-propanol.

11. Un proceso sintético para la preparación de un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo, que comprende las etapas de i) la reacción de un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con exceso de morfolina o su sal, en presencia de un solvente adecuado.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente es 2-metil tetrahidrofurano .

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente es 2-propanol

14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizado porque R1 y R2 cada uno es etilo.

15. Un proceso sintético para la preparación de un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo, que comprende las etapas de o una sal del mismo, con 2 , -di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de 1 , 10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de K3P04 y CS2CO3, para formar un compuesto de fórmula ii) la reacción del producto de la etapa i) , con un exceso de morfolina, o una sal de la misma, en un solvente adecuado.

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el solvente es 2-metil tetrahidrofurano .

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el solvente es 2-propanol.

18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-17 caracterizado porque R1 y R2 cada uno es etilo.