KR20200081381A - P2x3 및/또는 p2x2/3 수용체 길항제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

[화학식(I)]
Figure pct00303

화학식 (I)의 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항체, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개된 질병을 예방 또는 치료용 약물의 제조에 사용하는 용도.

Description

P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
세포 표면 퓨리노셉터(purinoceptors)를 통해 작용하는 퓨린 화합물(purine compounds)은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 갖는 것으로 여겨져 왔다. ATP 및 더 작은 면적인 아데노신(adenosine)은 감각 신경 말단(sensory nerve endings)을 자극하여, 극심한 통증과 감각 신경 방출(sensory nerve discharge)의 현저한 증가를 유발할 수 있습니다. ATP 수용체는 분자 구조, 형질 도입 메커니즘 및 약리학적 특성에 기초하여 P2Y- 및 P2X-퓨리노수용체(purinoreceptors), 2가지 주요 패밀리로 분류되었다. P2Y-퓨리노셉터(purinoceptors)는 G-단백질 커플된 수용체(G-protein coupled receptors)인 반면, P2X-퓨리노셉터는 ATP-게이트된 양이온 채널(ATP-gated cation channels)의 패밀리이다. 퓨리노셉터, 특히 P2X 수용체는 동종다량체(homomultimers) 또는 이종다량체(heteromultimers)를 형성할 수 있다. 현재까지 다중 P2X 수용체 아형(6개의 상동 수용체: P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 및 P2X7 포함; 및 3개의 이종 수용체: P2X2/3, P2X4/6 및 P2X1/5)에 대한 cDNA가 복제되었다. 마우스 게놈 P2X3 수용체 서브유닛의 구조 및 염색체 맵핑이 또한 보고되었다.
연구에 따르면 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제는 통증 등과 같은 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 P2X 수용체 조절제, 특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제로서의 화합물을 제공한다.
본 발명은 P2X 수용체 조절제(특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제)로서 사용하기 위한 화합물을 제공하고, 이는 P2X 수용체(특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체)를 효과적으로 길항하고, 보다 우수한 물리 화학적 특성(예 : 용해도, 물리적 및/또는 화학적 안정성), 개선된 약학적 특성(예 : 향상된 생체 이용률(bioavailability), 적절한 반감기 및 작용 기간), 개선된 안전성(낮은 독성 및/또는 적은 부작용, 넓은 치료 기간) 등을 갖는다.
본 발명의 양태는
화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그(prodrug):
[화학식(I)]
Figure pct00001
L은 C(=O), CRR’, NR, O, S, S=O 및 S(=O);으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V1은 N,
Figure pct00002
및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V2는 CR6 및 C(=O)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
--- 는 단일 결합 또는 이중 결함을 나타내고, --- 이 단일결합인 경우에는 V1 은 NR이고 V2 는 C(=O)이며;
R 및 R’은 H, 할로겐(halogen), C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 원은 C(=O)이며;
R1, R2, R3 및 R6는 H, 할로겐(halogen), -CN, -NH2, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)3, C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl), C6-12 알랄킬(aralkyl), C1-6 할로알킬(haloalkyl), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)(=NR)Ra, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=S)NRaRb, -C(=NR)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알킬렌(alkylene)-C(=O)R, -C1-6 알케닐렌(alkenylene)-ORa, -O-C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb 및 -P(=O)RaRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 H, -C(=O)ORa, -NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알킬렌(alkylene)-O-C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 할로알킬(haloalkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
대안적으로, R1 및 R4는 함께 -NH-(C1-6 알킬렌(alkylene))-L-(C1-6 알킬렌(alkylene))-, 바람직하게는 -NHCH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하며;
상기 알킬(alkyl), 알킬렌(alkylene), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아랄킬(aralkyl)은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)3, C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl), C6-12 아랄킬(aralkyl), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알케닐렌(alkenylene)-ORa 및 -O-C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고,
상기 알킬(alkyl), 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아랄킬(aralkyl)은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -NRaRb, C1-6 알킬(alkyl), -O-C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에, H, -OH, C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고; 대안적으로 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로사이클(heterocycle) 또는 헤토로방향족 고리(heteroaromatic ring)를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), C1-6 알킬(alkyl), -O-C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그의 예방학적 또는 치료학적 유효량을 포함하며, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제의 형태이다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그의 용도 또는 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항체(antagonist)에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 본 발명의 약학적 조성물의 용도룰 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그 또는 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항체(antagonist)에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 본 발명의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그 또는 본 발명의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 개체에 투여하는 것을 포함한다.
정의
문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용 된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖도록 의도된다. 본 명세서에 사용 된 기술에 대한 언급은 해당 기술에 대한 변형 또는 당업자에게 명백한 동등한 기술의 대체를 포함하여 해당 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하도록 의도된다. 하기 용어는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 여겨지나, 하기 정의는 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 제시된다.
본원에 사용된 용어 “함유하다(contain)”, “포함하다(include)”. “포함하다(comprise)”, “갖다(have)” 또는 “관련하여(relate to)”는 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 열거되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 “알킬렌(alkylene)”은 포화 2가 하이드로카빌(saturated divalent hydrocarbyl)을 의미하며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 탄소 원자를 갖는 포화 2가 하이드로카빌, 예를 들어, 메틸렌(methylene), 에틸렌(ethylene), 프로필렌(propylene) 또는 부틸렌(butylene)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 “알킬(alkyl)”은 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소로 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1-12개, 예를 들어 1-6개 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “C1-6 알킬(alkyl)”은 1-6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 그룹(메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 이소펜틸(isopentyl), 네오펜틸(neopentyl), 또는 n-헥실(n-hexyl)과 같음)을 의미하며, 이는 할로겐과 같은 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3) 적절한 치환기로 임의로 치환된다(이 경우에, 그룹은“할로알킬(haloalkyl)”로 지칭될 수 있음)(예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등). 상기 용어 “C1-4 알킬(alkyl)”은 1-4개 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다(즉, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl)).
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알케닐(alkenyl)”은 이중 결합 및 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 하이드로카빌(monovalent hydrocarbyl)(“C2-6 알케닐(alkenyl)”)을 의미한다. 상기 알케닐은 예를 들어 비닐(vinyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 2-프로페닐(2-propenyl), 2-부테닐(2-butenyl), 3-부테닐(3-butenyl), 2-펜테닐(2-pentenyl), 3-펜테닐(3-pentenyl), 4-펜테닐(4-pentenyl), 3-헥세닐(2-hexenyl), 3-헥세닐(3-hexenyl), 4-헥세닐(4-hexenyl), 5-헥세닐(5-hexenyl), 2-메틸-2-프로페닐(2-methyl-2-propenyl) 및 4-메틸-3-펜페닐(4-methyl-3-pentenyl)이다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌(alkenylene) 그룹을 함유하는 경우, 상기 화합물은 순수한 E(entgegen) 형태, 순수한 Z(zusammen) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알키닐(alkynyl)”은 하나이상의 삼중 결합, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소원자, 예를 들어, 에티닐(ethynyl) 또는 프로피닐(propynyl)을 함유하는 1가 하이드로카빌을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “사이클로알킬(cycloalkyl)”은 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 비사이클릭(bicyclic) 하이드로카본 고리(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 또는 사이클로노닐(cyclononyl), 또는 스피로(spiro)를 포함하는 비사이클릭(bicyclic)과 같은 모노사이클릭(monocyclic), 융합 또는 가교된 사이클릭 시스템(cyclic system)(such as 비사이클로[1.1.1]펜틸(bicyclo[1.1.1]pentyl), 비사이클로[2.2.1]헵틸(bicyclo[2.2.1]heptyl), 비사이클로[3.2.1]옥틸(bicyclo[3.2.1]octyl) 또는 비사이클로[5.2.0]노닐(bicyclo[5.2.0]nonyl), 또는 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene) 등과 같은)를 의미하며, 이는 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3) 적절한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 사이클로알킬은 3 내지 15 탄소원자를 갖는다. 예를 들어, 상기 용어 “C3-6 사이클로알킬(cycloalkyl)”은 3 내지 6 고리 형성 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 비사이클릭) 하이드로카본 고리(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl) 또는 사이클로(cyclohexyl))를 의미하며, 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3) 적절한 치환기, 예를 들어, 메틸 치환된 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “사이클릭 하이드로카빌렌(cyclic hydrocarbylene)”, “사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl)” 및 “하이드로카본 고리(hydrocarbon ring)”는 포화된(즉, “사이클로알킬렌(cycloalkylene)” 및 “사이클로알킬(cycloalkyl)”) 또는 불포화된(즉, 고리에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 하이드로카본 고리를 의미하며, 예를 들어, 3-10개(적절하게는 3-8을 갖고, 보다 적절하게는 3-6개를 갖는) 고리 탄소 원자를 가지며, 사이클로프로필(렌)(고리)(cyclopropyl(ene)(ring)), 사이클로부틸(렌)(고리)(cyclobutyl(ene)(ring)), 사이클로펜틸(렌)(고리)(cyclopentyl(ene)(ring)) 사이클로헥실(렌)(고리)(cyclohexyl(ene)(ring)), 사이클로헵틸(렌)(고리)(cycloheptyl(ene)(ring)), 사이클로옥틸(렌)(고리)(cyclooctyl(ene)(ring)), 사이클로노닐(렌)(고리)(cyclononyl(ene)(ring)), 사이클로헥세닐(렌)(고리)(cyclohexenyl(ene)(ring)) 등을 포함하나 이제 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로사이클릴(heterocyclyl)”, “헤테로사이클릴렌(heterocyclylene)” 및 “헤테로사이클(heterocycle)”은 포화된(즉, 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)) 또는 부분적으로 불포화된(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는), 예를 들어, 3 내지 10개(적절하게 3 내지 8개, 보다 적합하게는 3 내지 6개)고리 원자를 갖는 사이클릭 그룹(cyclic group)을 의미하며, 상기 적어도 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 예를 들어, “3- 내지 10-원 헤테로사이클(heterocycle)”의 “3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(렌)(heterocyclyl(ene))”은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2-9개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9) 고리 탄소 원자 및 하나 이상의( 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴(렌) 또는 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클의 예는 옥시라닐(렌)(oxiranyl(ene)), 아지리디닐(렌)(aziridinyl(ene)), 아제티디닐(렌)(azetidinyl(ene)), 옥세타닐(렌)(oxetanyl(ene)), 테트라하이드로푸라닐(렌)(tetrahydrofuranyl(ene)), 디옥소리닐(렌)(dioxolinyl(ene)), 피롤리디닐(렌)(pyrrolidinyl(ene)), 피롤리도닐(렌)(pyrrolidonyl(ene)), 이미다졸리디닐(렌)(imidazolidinyl(ene)), 피라졸리디닐(렌)(pyrazolidinyl(ene)), 피롤리닐(렌)(pyrrolinyl(ene)), 테트라하이드로피라닐(렌)(tetrahydropyranyl(ene)), 피페리디닐(렌)(piperidinyl(ene)), 몰폴리닐(렌)(morpholinyl(ene)), 디티아닐(렌)(dithianyl(ene)), 티오몰폴리닐(렌)(thiomorpholinyl(ene)), 피페라지닐(렌)(piperazinyl(ene)) 또는 트리티아닐(렌)(trithianyl(ene))을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 그룹은 또한 스피로(spiro), 융합(fused), 또는 가교된 시스템(예를 들어, 8-아카스피로[4, 5]데칸(8-azaspiro[4.5]decane), 3, 9-디아자스피로[5.5]운데칸(3, 9-diazaspiro[5.5]undecane), 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(2-azabicyclo[2.2.2]octane) 등)을 포함하는 비사이클릭 시스템(bicyclic system)을 포함한다. 헤테로사이클렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 적절한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로아릴(렌)(heteroaryl(ene))”및 “헤테로아로마틱 고리(heteroaromatic ring)”는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 고리 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아로마틱 고리 시스템을 의미하며, 적어도 하나 이상의 서로 상이할 수 있는 헤테로원자(0, N 또는 S 같은)를 함유한다. 또한, 각각의 경우에, 벤조-융합(benzo-fused)될 수 있다. 특히, “헤테로아릴(렌))heteroaryl(ene))” 또는“헤테로아로마틱 고리(heteroaromatic ring)”는 is selected from the group consisting of 티에닐(렌)(thienyl(ene)), 푸릴(렌)(furyl(ene)), 피롤릴(렌)(pyrrolyl(ene)), 옥사졸릴(렌)(oxazolyl(ene)), 티아졸릴(렌)(thiazolyl(ene)), 이미다졸릴(렌)(imidazolyl(ene)), 피라졸릴(렌)(pyrazolyl(ene)), 이소옥사졸릴(렌)(isoxazolyl(ene)), 이소티아졸릴(렌)(isothiazolyl(ene)), 옥사디아졸릴(렌)(oxadiazolyl(ene)), 트리아졸릴(렌)(triazolyl(ene)), 티아디아졸릴(렌)(thiadiazolyl(ene)) 등, 및 이의 벤조 유도체(benzo derivatives); 또는 피리디닐(렌)(pyridinyl(ene)), 피리다지닐(렌)(pyridazinyl(ene)), 피리미디닐(렌)(pyrimidinyl(ene)), 피라지닐(렌)(pyrazinyl(ene)), 트리아지닐(렌)(triazinyl(ene)) 등, 및 이의 벤조 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아랄킬(aralkyl)”은 바람직하게는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl) 치환된 알킬(alkyl)을 의미하며, 여기서 아릴, 헤테로 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 상기 아릴기는 6-14 개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴기는 5-14 개의 고리 원자를 가질 수 있고, 상기 알킬기는 1-6 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아랄킬기는 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 페닐부틸(phenylbutyl)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “할로(halo)” 또는 “할로겐(halogen)”은 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이 상기 용어 “니트로젠 함유 헤테로사이클(nitrogen containing heterocycle)”은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개 탄소원자 및 고리에 적어도 하나 이상의 니트로젠 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 그룹을 의미하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4) 고리원을 추가 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 니트로젠 함유 헤테로사이클은 상기 니트로젠 함유 헤테로사이클에 임의의 다른 고리 원자 및 니트로젠 원자를 통해 나머지 분자에 부착된다. 상기 니트로젠 함유 헤테로사이클은 선텍적으로 벤조-융합되고, 바람직하게는 상기 니트로젠 함유 헤테로사이클에서 니트로젠 원자 및 상기 혼합된 벤젠 고리에서 임의의 탄소원자를 통해 나머지 분자에 부착된다.
상기 용어 “치환된(substituted)”은 기존 환경 하에서 지정된 원자의 정상 원자가가 존재하지 않는 한, 지정된 원자상의 하나 이상의 (예를 들어, 하나, 둘, 셋, 또는 네) 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 제공하며, 상기 치환은 안정적인 화합물을 야기한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기가 “선택적으로 치환된(optionally substituted)”것으로 기재되어 있는 경우, 상기 치환기는 (1)치환되지 않거나 (2)치환될 수 있다.치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 것으로 기재되어 있는 경우, 탄소상의 하나 이상의 수소(존재하는 한)는 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 독립적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록으로부터 하나 이상의 선택적으로 치환 된 것으로 기재되는 경우, 상기 질소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 한)는 각각 독립적으로 선택된 임의 치환기로 대체될 수 있다.
치환기가 그룹으로부터 “독립적으로 선택된(independently selected)”것으로 기재되어 있는 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 그러므로 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "하나 이상(one or more)"은 합리적으로 하나 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 10)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 특정되지 않는 한, 치환기의 부착 지점은 상기 치환기의 임의의 적절한 위치에 있을 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우, 그러한 치환기는 고리에서 치환 가능한 임의의 고리-형성 원자(ring-forming atoms)에 결합될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 상기 원자 질량 또는 자연에서 우세한 질량수와 상이한 원자 질량으로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 것과 동일한 모든 약학적으로 허용되는 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적절한 동위 원소의 예는 2H, 3H와 같은 수소 동위 원소; 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소; 36Cl과 같은 염소(chlorine); 18F와 같은 플루오르(fluorine); 123I 및 125I와 같은 요오드(iodine); 13N 및 15N과 같은 질소; 15O, 17O 및 18O와 같은 산소; 32P와 같은 인(phosphorus); 및 35S와 같은 황(sulfur)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 동위 원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위 원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예를 들어, 분석(assays))에 유용하다. 방사성 동위 원소 삼중 수소(tritium), 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 편이 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 대해 특히 유용하다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자-방출 동위 원소(positron-emitting isotopes)로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용함으로써, 첨부 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위 원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤 -d 6 또는 DMSO-d 6을 포함한다.
상기 용어 “입체 이성질체(stereoisomer)”는 적어도 하나 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 갖는 이성질체를 의미한다. 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물(lacemic mixture), 단일 거울상 이성질체(single enantiomer), 부분 입체 이성질체 혼합물(diastereomer mixture) 및 개별 부분 입체 이성질체(individual diastereomer)를 야기할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하 이성질체(geometric isomers)(시스(cis)/트랜스(trans))로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 급속 평형(rapid equilibrium)(일반적으로 호변 이성질체(tautomer)로 지칭됨)에서 2 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 호변 이성질체의 전형적인 예는 케토-에놀 호변 이성질체(keto-enol tautomer), 페놀-케토 호변 이성질체(phenol-keto tautomer), 니트로소-옥심 호변 이성질체(nitroso-oxime tautomer), 이민-에나민 호변 이성질체(imine-enamine tautomer) 등을 포함한다. 임의의 비율(예를 들어 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%)의 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 화학적 결합은 본원에서 실선 (
Figure pct00003
), 실선 쐐기(
Figure pct00004
) 또는 점선 쐐기 (
Figure pct00005
)를 사용하여 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내는 실선의 사용은 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예를 들어, 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하기 위해 고체 또는 점선 쐐기의 사용은 도시된 입체 이성질체가 존재하는 것을 나타내기 위한 것이다. 라세미 화합물에 존재할 때, 고체 및 점선 쐐기는 절대적인 입체 화학보다는 상대적인 입체 화학을 정의하는 데 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체와 같은 광학 이성질체(optical isomers), 부분 입체 이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers), 회전 이성질체(rotational isomers), 입체 이성질체(conformational isomers), 호위성 이성질체(atropisomers) 및 이의 혼합물을 포함하는 입체 이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있으며, 이들의 혼합물(라세미체(racemates) 및 부분 입체 이성질체 쌍(diastereomeric pairs))로 이루어진다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질(crystalline) 형태 또는 다 형체(polymorph)를 임의의 비율로 단일 다형체 또는 하나 이상의 다형체 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 약학적으로 허용되는 유도체의 형태가 없거나 또는 적절한 경우 치료에 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명에서, 상기 약학적으로 허용되는 유도체는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르(ester), 용매화물(solvate), N- 옥사이드(N-oxide), 대사산물(metabolite) 또는 프로드러그(prodrug)를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본 발명의 화합물 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여 한 후. 대사산물 또는 이의 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 그러므로, 본원에 언급된 “본 발명의 화합물(the compound of the present invention)”은 또한 상기 언급된 바와 같은 다양한 유도체 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 이의 산 부가 염(acid addition salt) 및 이의 염기 부가 염(base addition salt)을 포함한다.
적절한 산 부가 염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 특정 예는 아세테이트(acetate), 아디페이트(adipate), 아스파르테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 베실레이트(besylate), 비카보네이트(bicarbonate)/카보네이트(carbonate), 바이설페이트(bisulfate)/설페이트(sulfate), 보레이트(borate), 캄포르설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 사이클라메이트(cyclamate), 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 헥사플루오로포스페이트(hexafluorophosphate), 하이벤즈에이트(hibenzate), 하이드로클로라이드(hydrochloride)/클로라이드(chloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide)/브로마이드(bromide), 하이드로요오드(hydroiodide)/요오드(iodide), 이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메실레이트(mesylate), 메틸설페이트(methylsulfate), 나프탈레이트(naphthylate), 2-납실레이트(2-napsylate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 오로테이트(orotate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 포스페이트(phosphate)/하이드로젠 포스페이트(hydrogen phosphate)/디하이드로젠 포스페이트(dihydrogen phosphate), 파이로글루타메이트(pyroglutamate), 사카레이트(saccharate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 테네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 토실레이트(tosylate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate) 및 시노포에이트(xinofoate) 염을 포함한다.
적절한 염기 부가 염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 특정 예는 알루미늄(aluminum), 아르기닌(arginine), 벤즈아틴(benzathine), 칼슘(calcium), 콜린(choline), 디에틸아민(diethylamine), 디올아민(diolamine), 글리신(glycine), 리신(lysine), 마그네슘(magnesium), 메글루민(meglumine), 올라민(olamine), 포타슘(potassium), 소듐(sodium), 트로메타민(tromethamine) 및 아연(zinc) 염을 포함한다.
적절한 염에 대한 리뷰는 “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002) 참조. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “에스테르(ester)”는 생리 학적으로-가수 분해성 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수 분해되어 유리 산 또는 알코올 형태로 본 발명의 화합물을 방출할 수 있음)를 포함하는 본 명세서의 다양한 화학식의 화합물로부터 유도된 것을 의미한다. 또한 본 발명의 화합물 자체는 에스테르일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (바람직하게는 수화물)로서 존재할 수 있으며, 상기 본 발명의 화합물은, 예를 들어 상기 화합물의 결정 격자(crystal lattice)의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량적(stoichiometric) 또는 비-화학량적 비율로 존재할 수 있다.
당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 니트로젠이이 산화물로의 산화를 위해 이용 가능한 단일-쌍 전자를 필요로하기 때문에, 모든 니트로젠 함유 헤테로사이클이 N- 옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니며; 당업자는 N- 옥사이드를 형성할 수 있는 니트로젠 함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 당업자는 또한 3차 아민이 N- 옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 이들은 퍼라세틱 산(peracetic acid)과 m-클로로퍼벤조 산(m-chloroperbenzoic acid)(MCPBA)과 같은 퍼옥시 산(peroxy acids), 하이드로젠 퍼옥사이드(hydrogen peroxide), tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)와 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드(alkyl hydroperoxides), 소듐 퍼보레이트(sodium perborate), 및 디메틸디옥시란(dimethyldioxirane)과 같은 디옥시란(dioxiranes)으로 헤테로사이클 및 3차 아민의 산화를 포함한다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 다음 문헌에 광범위하게 기술되고 검토되었다, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; and G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press. 참조.
본 발명의 화합물의 대사산물, 즉 본 발명의 화합물의 투여시 생체 내에서 형성된 물질은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화(oxidation), 환원(reduction), 가수 분해(hydrolysis), 아미드화(amidation), 탈-아미드화(de-amidation), 에스테르화(esterification), 효소 분해(enzymolysis) 등으로 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 화합물을 포유 동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
또한 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 프로드러그가 있으며, 이는 약리학적 활성 그 자체가 거의 또는 전혀 없을 수 있으나, 신체 내로 또는 신체상에 투여될 때, 예를 들어 가수 분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 상기 프로드러그의 사용에 대한 추가 정보는 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 프로드러그는, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 기능기를 예를 들어 “Design of Prodrugs” by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 “프로-모이어티(pro-moieties)”와 같이, 당업자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 보호기(protecting group)를 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정에서, 임의의 관련된 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 요구할 수 있으므로, 본 발명이 화합물이 화학적으로 보호된 형태를 야기한다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 본원에 참고로 인용된 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, 에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 상기 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
상기 용어 “약(about)”은 명시된 값의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내, 보다 바람직하게는 ±2% 이내의 범위를 의미한다.
특정 실시양태
화합물
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그(prodrug)를 제공한다:
[화학식(I)]
Figure pct00006
L은 C(=O), CRR’, NR, O, S, S=O 및 S(=O);으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V1은 N,
Figure pct00007
및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V2는 CR6 및 C(=O)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
--- 는 단일 결합 또는 이중 결함을 나타내고, --- 이 단일결합인 경우에는 V1 은 NR이고 V2 는 C(=O)이며;
R 및 R’은 H, 할로겐(halogen), C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 원은 C(=O)이며;
R1, R2, R3 및 R6는 H, 할로겐(halogen), -CN, -NH2, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)3, C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl), C6-12 알랄킬(aralkyl), C1-6 할로알킬(haloalkyl), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)(=NR)Ra, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=S)NRaRb, -C(=NR)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알킬렌(alkylene)-C(=O)R, -C1-6 알케닐렌(alkenylene)-ORa, -O-C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb 및 -P(=O)RaRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 H, -C(=O)ORa, -NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알킬렌(alkylene)-O-C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 할로알킬(haloalkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
대안적으로, R1 및 R4는 함께 -NH-(C1-6 알킬렌(alkylene))-L-(C1-6 알킬렌(alkylene))-, 바람직하게는 -NHCH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하며;
상기 알킬(alkyl), 알킬렌(alkylene), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아랄킬(aralkyl)은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)3, C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl), C6-12 아랄킬(aralkyl), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알케닐렌(alkenylene)-ORa 및 -O-C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고,
상기 알킬(alkyl), 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아랄킬(aralkyl)은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -NRaRb, C1-6 알킬(alkyl), -O-C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에, H, -OH, C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고; 대안적으로 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-월 헤테로사이클(heterocycle) 또는 헤토로방향족 고리(heteroaromatic ring)를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), C1-6 알킬(alkyl), -O-C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, L은 CH2, 0, S, 및 NH로 이루어진 그룹에서 선택된다.
바람직한 실시양태에서, V1은 N 및 NCH3로 이루어진 그룹에서 선택된다.
바람직한 실시양태에서, V2는 CH, C-NHCH3, C-OCH3, C-F 및 C(=O)로 이루어진 그룹에서 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 Ra 및 Rb는 각각의 경우에, 각각 H, -OH, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl), 메톡시(methoxy) 및 에톡시(ethoxy)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로 Ra 및 Rb는 원자와 함께 이들이 부착되어 있는 5- 내지 8-원 헤테로사이클(5- to 8-membered heterocycle) 또는 헤테로 방향족 고리(heteroaromatic ring)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 R1, R2, R3 및 R6 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH, -SH, -Se-CH3, -Si(CH3)3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), 3차-부틸(tert-butyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 알릴(allyl), 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아세틸(acetyl), -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CF3, -N(CH3)2, -N(CH3)(C2H5), -N(C2H5)2, -NHCH2CH2OH, -NH-C(=O)CH3, -NH-C(=O)CH=CH2, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 페닐(phenyl), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SC(CH3)3, -SBn, -S(=O)CH3, -S(=O)Bn, -S(=O)2CH3, -S(=O)2Bn, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)(=NH)CH3, -P(=O)(CH3)2, -P(=O)(C2H5)2,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
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Figure pct00014
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Figure pct00018
,
Figure pct00019
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Figure pct00020
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Figure pct00021
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Figure pct00022
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Figure pct00023
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Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
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Figure pct00032
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Figure pct00033
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Figure pct00034
,
Figure pct00035
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Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
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,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
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,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
및
Figure pct00055
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그를 제공한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -C(=O)OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHPh, -NHC(=O)CH3, -NHBoc, methyl, ethyl, -CH2CF3, n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl),
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
및
Figure pct00069
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물은 하기 화학식
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 또는
Figure pct00072
중 어느 하나의 구조를 가지며;
바람직하게는 하기 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
.
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
.
다양한 실시양태의 임의의 조합에 의해 수득된 화합물은 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
248.
약학적 조성물 및 치료 방법
일부 실시양태에서, 본 발명은 예방적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N- 옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사 산물 또는 프로드러그 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 제형이다. 일부 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N- 옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사 산물 또는 프로드러그의 용도를 제공하거나 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로하는 대상에게 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사 산물 또는 프로드러그 또는 본 발명의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환은 감소된 방광용적(reduced bladder capacity), 빈번한 배뇨(frequent micturition), 절박성 요실금(urge incontinence), 스트레스성 요실금(stress incontinence), 방광 과민반응(bladder hyperreactivity), 양성 전립성 비대증(benign prostatic hypertrophy), 전립선염(prostatitis), 배뇨근반사항진(detrusor hyperreflexia), 야뇨증(nocturia), 급뇨(urinary urgency), 골반 과민증(pelvic hypersensitivity), 요도염(urethritis), 골반 통증 증후군(pelvic pain syndrome), 전립샘통증(prostatodynia), 방광염(cystitis), 및 특발성 방광 과민증(idiopathic bladder hypersensitivity)으로부터 선택된 요로 질환(urinary tract disease); 염증성 통증(inflammatory pain), 수술 통증(surgical pain), 내장 통증(visceral pain), 치통(dental pain), 월경 전 통증(premenstrual pain), 중추성 통증(central pain), 화상으로 인한 통증(pain due to burns), 편두통(migraine) 및 군발성 두통(cluster headaches), 신경 손상(nerve injury), 신경염(neuritis), 신경통(neuralgia), 중독(poisoning), 허혈손상(ischemic injury), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 암성 통증(cancer pain), 바이러스(viral), 기생충(parasitic) 또는 박테리아 감염(bacterial infection), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)과 관련된 외상-후 손상 및 통증으로부터 선택된 통증 질환; 심혈관계 질환(cardiovascular system disease), 바람직하게는 고혈압(hypertension); 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 천식(asthma) 및 기관지 경련(bronchospasm)으로부터 선택된 호흡기 질환(respiratory disease); 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome)(바람직하게는 설사형 과민성 대장 증후군(diarrhea-dominant irritable bowel syndrome)), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 담도성 통증(biliary colic), 신산통(renal colic), 및 위장관 팽창(gastrointestinal distension)과 관련된 통증으로부터 선택된 위장관 질환(gastrointestinal disease)으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에서 상기 용어 “약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”는 치료제가 투여되는 희석제, 보조 물질, 부형제 또는 비히클(vehicle)을 의미하며, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간의 조직과의 접촉에 적절하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없는 존재 및 동물은 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 물과 예를 들어, 땅콩 기름, 콩기름, 미네랄 기름, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함하는 기름과 같은 멸균 액체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 약학적 조성물이 정맥 내 투여 될 때 물은 예시적인 담체이다. 생리 식염수뿐만 아니라 덱스트로즈(dextrose) 및 글리세롤 수용액도 액체 담체로서, 특히 주사용 용액에 사용될 수 있다. 적절한 약학적 부형제는 전분(starch), 글루코스(glucose), 락토오스(lactose), 수크로스(sucrose), 젤라틴(gelatin), 말토오스(maltose), 초크(chalk), 실리카 겔(silica gel), 스테아르산 나트륨(sodium stearate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 탈크(talc), 염화나트륨(sodium chloride), 건조 탈지유(dried skim milk), 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 약학적 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 경구 제형은 제약 등급의 만니톨(mannitol), 락토스(lactose), 전분, 스테아르산 마그네슘(sodium stearate), 사카린 나트륨(sodium saccharine), 셀룰로오스(cellulose), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate) 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적절한 약학적 담체의 예는 Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 전신 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육 내 주사, 적하(dripping) 포함) 또는 경피 투여와 같은 적합한 경로를 통해 투여되거나, 경구, 협측, 코, 경 점막, 국소, 안과용 제형 또는 흡입을 통해 투여될 수있다.
이러한 투여 경로에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
이러한 투여 형태는 정제, 캡슐, 로젠지(lozenges), 경질 사탕, 분말, 스프레이, 크림, 고약(salves), 좌약(suppositories), 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서(elixirs) 및 시럽을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “유효량(effective amount)”은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 치료하는데 어느 정도 감소시킬 수 있게 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
투여량 요법(dosage regimens)은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 투여량이 시간이 지남에 따라 투여될 수 있거나, 상기 정량은 치료 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있으며, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있다는 것을 유의해야 한다. 임의의 특정 개체에 대해, 특정 투여량 용법은 상기 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 개인적 필요 및 전문적 판단에 따른 시간에 따라 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해되어야한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료받는 개체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 유효 투여량은 1회 또는 분할 용량으로 1일 체중kg 당 약 0.0001 내지 약 50mg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10mg/kg/day의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.007 mg 내지 약 3500 mg/day, 예를 들어 약 0.7 mg 내지 약 700 mg/day일 것이다.
일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준은 적절한 수준보다 높을 수 있지만, 다른 경우에, 이러한 큰 투여량은 하루 동안투여를 위해 먼저 몇 개의 작은 용량으로 나뉘어 질 경우, 유해한 부작용을 유발하지 않으면 서 여전히 더 큰 용량이 사용될 수있다. 하루 종일 관리합니다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준은 적절한 수준보다 높을 수 있으나, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않고 더 많은 투여량을 사용할 수 있으며, 이러한 큰 투여량은 하루 종일 투여하기 위해 몇 개의 작은 용량으로 먼저 나뉜다.
상기 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 적절하게는 0.1-500mg, 바람직하게는 0.5-300mg, 보다 바람직하게는 1-150mg, 특히 바람직하게는 1-50mg, 예를 들어, 1.5mg, 2mg, 4mg, 10mg, 25mg 등이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “치료하는(treating)”또는 “치료(treatment)”는 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행을 방해 또는 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “개체(subject)”는 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 개체는 질환(본 명세서에 기재된 바와 같은)을 갖는 인간 개체(환자로서 지칭됨), 또는 정상 개체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “비-인간 동물(non-human animal)”은 비-포유동물(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류)과 같은 모든 척추 동물 및 비-인간 영장류, 가축(livestock) 및/또는 길들여진 동물(domesticated animals)(예 : 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유 동물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명되며, 본 발명의 범위를 제한하기 위해 제공되지는 않는다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR) 또는 질량 스펙트럼 (mass spectrum, MS)에 의해 확인되었다.
화학적 이동 (δ)은 백만 분의 일(ppm)로 표시된다. 1H NMR을 Bruker 400 또는 Varian 300 분광계에 기록하고, 시험 용매를 중수소화 메탄올(deuterated methanol)(CD3OD), 중수소화 클로로포름( deuterated chloroform)(CDCl3) 또는 6 중수소화 디메틸 설폭 사이드(hexadeuterated dimethyl sulfoxide)(DMSO-d 6)로하고, 내부 표준은 테트라메틸실란(tetramethylsilane)(TMS)이었다.
LC-MS 분석은 Agilent LC-MS-1110 액체 크로마토그래피-질량 분석기(liquid chromatography-mass spectrometer), Agilent LC-MS-6110 액체 크로마토그래피-질량 분석기, Agilent LC-MS-6120 액체 크로마토그래피-질량 분석기(제조업체 : Agilent) 또는 Shimadzu LC-MS-2020에서 수행되었다.
분취 고-성능 액체 크로마토그래피는 MS 유도 자동정제 시스템(MS induced AutoPurification system)(Waters), Gilson GX-281 (Gilson) 또는 세미-정제 액체 크로마토그래피(semi-preparative liquid chromatograph)(Tong Heng Innovation Technology Co., Ltd., LC3000 (Ddlsogel, C18, 30mm×250 mm 10 μm). 에서 수행되었다.
박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography, TLC)는 Huanghai HSGF 254 (5×20cm) 실리카 겔 플레이트로 수행하였고, 연태에서 생산된 GF 254 (0.4 ~ 0.5nm) 실리카 겔 플레이트를 사용하여 분취 박막 크로마토그래피를 수행하였다.
반응은 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 발현 용매 시스템(developing solvent system)은 디클로로메탄(dichloromethane) 및 메탄올 시스템(methanol system), n-헥산(n-hexane) 및 에틸 아세테이트 시스템(ethyl acetate system)뿐만 아니라 석유 에테르(petroleum ether) 및 에틸 아세테이트 시스템(ethyl acetate system)을 포함하였고, 분리될 화합물의 극성에 따라 조정되었다(용매의 부피비율을 조정하거나, 트리에틸아민(triethylamine) 등을 첨가하여).
마이크로파 반응(microwave reaction)은 CEM Discovery Sp (400W, RT ~ 300℃) 마이크로파 반응기에 의해 수행되었다.
Yucheng Chemical Co., Ltd에서 생산한 실리카겔(200 ~ 300 메쉬(mesh))은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피에서 정지상으로 사용되었다. 용리제 시스템(eluent system)은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템뿐만 아니라 디클로로메탄 및 메탄올 시스템을 포함하였고, 분리될 화합물의 극성에 따라 조정되었다(용매의 부피비율을 조정하거나, 트리에틸아민(triethylamine) 등을 첨가).
하기 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온(20℃~30℃)이었다.
실시예에서 사용된 시약은 Aldrich Chemical Company, Shanghai Bide Pharmatech Co. Ltd., Beijing Greenchem Co. Ltd., Shanghai Shaoyuan Co. Ltd. or Ables Technology Co. Ltd. 등과 같은 회사에서 구입하였다.
본 발명에 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다.
Figure pct00103
실시예 1: 5-((2-브로모-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4디아민( 5-((2-bromo-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine)(C2, 화합물 2)의 제조
Figure pct00104
1단계:
화합물 C2-1 (100 g, 0.54 mol)을 1, 4-디옥산(1, 4-dioxane)(700 mL)에 용해시켰고, 시작 물질 SM2 (136 g, 0.81 mol), K2CO3(149 g, 1.08 mol) 및 Pd(PPh3)4(6.2 g, 5.4 mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 정제수 (35 mL)를 첨가하고, 질소 퍼지를 3 회 수행하였다. 질소의 보호하에, 상기 반응을 100℃에서 18 시간 동안 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 1, 4- 디옥산 (200 mL)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 농축하여 1, 4- 디 옥산을 제거한 후, 정제수 (200 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(400 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 조합하였고, 무수 소듐 설페이트(100 g)상에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 10 : 1)로 정제하여 화합물 C2-2(79 g, 황색 오일, 수율: 99.75%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]+
2단계:
화합물 C2-2 (79 g, 0.53 mol)를 무수 메탄올 (700 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 (16 g)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 수소(0.4 MPa)하에 수행하였다. LC-MS는 소량의 시작 물질이 남아 있음을 나타냈다. 팔라듐(palladium)/탄소(carbon)(4g)를 보충하였고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 수소(0.4MPa)하에 지속하였다. LC-MS는 상기 시작 물질의 반응이 완료된 것을 나타냈다. 상기 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(100mL)로 세척하였고, 상기 여과액을 감압 농축하여 조생성물인 화합물 C2-3(80g, 오렌지색 오일 액체, 수율: 99.96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
3단계:
화합물 N, N-디메틸에탄올아민(N, N-dimethylethanolamine)(46.3 g, 0.52 mol)을 n-헥산(n-hexane)(400 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에, 상기 반응물을 -15 ℃ 내지 -20℃로 냉각시키고, 2.4 M/L n-부틸 리튬(n-butyl lithium)(434mL, 1.04mol)을 느리게 드롭방식(dropwise)으로 추가하였다. 상기 드롭방식 추가가 완료된 후, 반응 30 분 동안 상기 온도에서 유지한 다음, 톨루엔(toluene)(200mL)중의 화합물 C2-3(40g, 0.26mol)의 용액을 -15℃ 내지 -20℃에서 느리게 드롭방식(dropwise)으로 추가하였다. 드롭방식 추가가 완료된 후, 상기 반응물을 30 분 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 반응 용액을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔(500 mL) 중 테트라브로마이드(tetrabromide)(172.4 g, 0.52 mol)의 용액을 느리게 드롭방식으로 추가하였고, 상기 온도를 -70℃ 내지 -75℃로 조절하였다. 드롭방식 추가가 완료된 후, 상기 반응물을 1 시간 동안 상기 온도에서 유지시켰다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물은 물 (500 mL)을 첨가하여 켄칭되었고(quenched), 에틸 아세테이트(500 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하였고, 포화 염수(saturated brine)(500 mL)로 1회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (400 g)상에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 200 : 1 ~ 50 : 1)로 분리하여 화합물 C2-4 (25 g, 담황색 오일 액체, 수율: 41.81%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9 [M+H]+.
4단계:
화합물 C2-4 (25 g, 0.11 mol)를 디클로로메탄(dichloromethane)(300 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에, 상기 반응물을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드(boron tribromide)(140.3 g, 0.55 mol)을 느리게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응 용액을 가열 환류시키고, 18 시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 500g에 느리게 드롭방식으로 추가하였다. 드롭방식으로 추가가 완료된 후, 소듐 비카보네이트의 포화 용액을 드롭방식으로 추가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 상기 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(400 mL)로 3 회 세척하고, 여과액을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(400 mL x 3)로 다시 추출하였다. 모든 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트(500 g)에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 화합물 C2-5(20 g, 담황색 고체, 수율: 84.17 %)를 수득하였다 .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]+.
5단계:
화합물 C2-5 (10 g, 0.047 mol)를 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(12.8 g, 0.093 mol) 및 브로모아세토니트릴(bromoacetonitrile)(8.4 g, 0.07 mol)을 순차적으로 첨가하였고, 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물은 물 (500 mL)을 첨가하여 켄칭되었고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 4)로 추출 하였다. 조합된 유기상을 포화 염수(50 mL x 3)로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과 하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 분리하여 화합물 C2-6(4g, 담황색 고체, 수율: 33.38 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 254.8 [M+H]+.
6단계:
화합물 C2-6 (4 g, 0.016 mol)을 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄 (8.2 g, 0.048 mol)을 첨가하고, 반응물을 100 ℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하여 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 염수 (50 mL x 3)로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과 하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 분리하여 화합물 C2-7 (3.8g, 담황색 고체, 수율: 66.90 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]+
7단계:
화합물 C2-7 (3.54 g, 0.01 mol)을 DMF (25 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에, 아닐린 하이드로브로마이드(aniline hydrobromide)(2.08 g, 0.012 mol)를 첨가하고, 반응물을 100 ℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL)을 첨가하여 켄칭되었고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 유기상을 포화 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 분리하여 화합물 C2-8 (3.1g, 담황색 고체, 수율: 86.59 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 357.7 [M+H]+.
8단계:
구아니딘 히드로 클로라이드(Guanidine hydrochloride)(2.4 g, 25.2 mmol)를 무수 에탄올 (50 mL)에 첨가하였다. 질소의 보호하에, 소듐 메톡시드(sodium methoxide)(2.4 g, 25.2 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 화합물 C2-8 (3 g, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응 용액을 가열 환류시키고, 18 시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 상기 여과액을 감압하에 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 50 : 1 ~ 20 : 1)로 분리하여 화합물 C2(900mg, 담황색 고체, 수율 : 33.17 %, 화합물 2)를 수득 하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00105
* 중간체 C67-4의 제조:
Figure pct00106
1단계:
화합물 C67-1 (10 g, 0.061 mol)을 아세트산 (100 mL)에 용해시키고, 브로민(bromine)(11.7 g, 0.073 mol)을 포타슘 하이드록시드(potassium hydroxide) 수용액(10.3 g, 0.183 mol, 20 mL)에 용해시켰으며, 아이스 배스 냉각하에 반응 용액에 느리게 드롭방식으로 추가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 회전 증발시켜 아세트산을 제거한 다음, 소듐 바이카보네이트로 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 1 회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 (50 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 분리하여 화합물 C67-2(6 g, 백색 고체, 수율 40.5 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.24(s, 1H), 6.84(s, 1H).MS m/z (ESI): 241.7 [M+H]+.
2단계:
화합물 C67-2(6 g, 0.025 mol)를 1, 4-디옥산(100 mL)으로 용해시키고, 이소프로페닐 피나콜 보레이트(isopropenyl pinacol borate)(6.27 g, 0.037 mol), 포타슘 카보네이트(6.87 g, 0.050 mol), Pd (PPh3)4(0.6 g) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 질소 퍼지(purge)를 3회 실시하고, 반응 용액을 100℃에서 16 시간 교반했다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)을 첨가하여 켄 칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합한 후, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트(50 g)를 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 분리하여 화합물 C67-3 (1 g, 황색 오일 액체, 수율 20%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 203.9 [M+H]+.
3단계:
화합물 C67-3 (1 g, 0.0049 mol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 습식 팔라듐/탄소(0.3 g)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물 C67-4를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다 (1 g, 담황색 유성 액체, 수율 100 %). MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
실시예 2: 5-((5-이소프로필-2-메톡시피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((5-isopropyl-2-methoxypyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (화합물 C4, 화합물 4) 의 제조
Figure pct00107
1단계:
화합물 C2-5 (440 mg, 2.03 mmol) 및 메탄올 (6 mL)을 50 mL 플라스크에 첨가하고, 소듐 메톡사이드(sodium methoxide)(220 mg, 4.06 mmol)를 첨가한 다음, 벤질 브로마이드(benzyl bromide)(694 mg, 4.06)를 느리게 드롭반응으로 추가하고, 상기 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 상기 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 및 LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 다음 단계에서 반응 용액을 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 305.8/307.8 [M+H]+
2단계:
소듐 메톡사이드(Sodium methoxide)(220 mg, 4.06 mmol)를 이전 단계에서 수득한 반응 용액에 첨가하고, 반응을 100 ℃에서 1 시간동안 마이크로파 방사선하에 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 및 LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 예비 크로마토 그래피(에틸 아세테이트-디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 단리하여 화합물 C4-3 (470 mg, 무색 오일, 수율 : 75.66 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 257.9 [M+H]+.
3단계:
50mL 플라스크에, 화합물 C4-3(470mg, 1.83mmol)을 메탄올 (15mL)에 용해시키고, 10 % Pd/C (200mg)를 첨가하고, 수소 퍼지를 3회 수행하였고, 상기 반응은 수소 하에서 밤새 수행하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(15 mL)로 헹구고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 C4-4(270 mg, 백색 고체, 수율 : 88.35 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 168.0 [M+H]+.
4단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C4-4(260mg, 1.56mmol)를 N, N- 디메틸 포름아미드(5mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(430mg, 3.11mmol)를 첨가한 다음, 브로모아세토니트릴(bromoacetonitrile)(374 mg, 3.11 mmol)을 느리게 드롭방식으로 추가하였으며, 반응을 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 물(10 mL)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 4 회 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 1 회 세척 한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 예비 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 ~ 1 : 1)로 정재하여 화합물 C4-5(220 mg, 무색 오일, 수율 : 68.45 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 207.0 [M+H]+.
5단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C4-5(170mg, 0.83mmol)를 N, N-디메틸 포름아미드(5mL)에 용해시키고, tert-부톡시 비스(tert-butoxy bis)(디메틸 아미노) 메탄 (435mg, 2.5mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고, 반응을 18 시간동안 수행 하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)로 4 회 추출하였다. 유기상을 조합하고 포화 염수(10 mL x 2)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 예비 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여 화합물 C4-6 (100 mg, 무색 오일, 수율: 39.37 %)을 수득 하였다. MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+.
6단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C4-6(80mg, 0.26mmol)을 N, N-디메틸 포름아미드(2mL)에 용해시키고 아닐린 하이드로클로라이드 (40mg, 0.29mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 100℃로 가열하여 2 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물에 25 mL 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 20 mL x 3으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 포화 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하여, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 예비 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 화합물 C4-7 (40 mg, 무색 오일, 수율 : 49.79 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 310.0 [M+H]+.
7단계:
50mL 플라스크에, 화합물 C4-7 (40mg, 0.13mmol)을 무수 에탄올 (2mL)에 용해시키고, 구아니딘 카보네이트(29mg, 0.29mmol)를 첨가하고, 반응을 100 ℃에서 2시간 동안 마이크로파 방사선하에 수행 하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 예비 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C4 (20 mg, 백색 고체, 수율 : 55.94 %, 화합물 4)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 275.9 [M+H]+.
실시예 3: 4-((2, 4-디아미노피리미딘-5-일)옥시)-5-이소프로필피리딘-2-올 (4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropylpyridin-2-ol) (화합물 C7, 화합물 7)의 제조
Figure pct00108
1단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C4-6 (25mg, 0.08mmol)을 N, N- 디메틸 포름아미드(N, N-dimethylformamide)(2mL)에 용해시키고 아닐린 하이드로클로라이드(12mg, 0.09mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 100 ℃로 가열하여, 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물에 물 (25 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하여, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 화합물 C7-2 (15 mg, 무색 오일, 수율 : 63.56 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 295.9 [M+H]+.
2단계:
50mL 플라스크에, 화합물 C7-2 (40mg, 0.13mmol)를 무수 에탄올 (2mL)에 용해시키고, 구아니딘 카보네이트(guanidine carbonate)(29mg, 0.29mmol)를 첨가하였고, 상기 반응물을 2시간 동안 100℃에서 마이크로파 방사선(microwave radiation)하에 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 예비 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C7 (2 mg, 백색 고체, 수율 : 55.89 %, 화합물 7)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 261.9 [M+H]+.
실시예 4: 5-((3-이소프로필피리딘4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((3-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C8, 화합물 8)의 제조
Figure pct00109
1단계:
화합물 C2 (20 mg, 0.06 mmol)를 무수 메탄올 (5 mL)에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/탄소 (5 mg)를 첨가하고, 수소로 3회 퍼지하고, 실온에서 18 시간 동안 수소(0.4Mpa) 하에서 반응을 수행 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축 한 후, 조생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 화합물 C8 (2mg, 백색 고체, 수율 : 13.61 %, 화합물 8)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 246.0 [M+H]+.
실시예 5: 5-((5-이소프로필-2-메틸피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((5-isopropyl-2-methylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C9, 화합물 9)의 제조
Figure pct00110
화합물 C2(30 mg, 0.1 mmol)를 1, 4-디옥산(1 mL)에 용해시키고, 메틸보로닉 산(methylboronic acid)(12 mg, 0.2 mmol), K2CO3(136 mg, 0.3 mmol) 및 Pd (dppf) Cl2 (7.5 mg, 0.01mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 정제수 (0.1mL)를 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하였다. 질소의 보호하에, 반응 용액을 110℃로 가열하고, 반응을 마이크로파 방사선하에서 1 시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축 건조시켜, 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 화합물 C9 (3 mg, 백색 고체, 수율 : 11.58 %, 화합물 9)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 259.9 [M+H]+.
하기 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
실시예 6: 4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-일)옥시)-5-이소프로필-1-메틸피리딘-2(1H)-원(4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropyl-1-methylpyridin-2(1H)-one) (C11, 화합물 11)
Figure pct00117
1단계:
화합물 C4-2 (2.2g, 7mmol)를 메탄올 (10mL)에 용해시키고, 소듐 메톡시드(610mg, 7.7mmol)를 첨가하고, 반응을 16 시간 동안 환류(reflux)하에 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축하여 조생성물 C11-1 (1.9 g)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용 하였다. MS m/z (ESI): 243.9 [M+H]+.
2단계:
50mL 플라스크에 화합물 C11-1 (조 생성물, 1.2g, 5mmol)을 N, N- 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(1.38g, 10mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄(iodomethane)(840 mg, 6 mmol)을 느리게 드롭방식으로 추가하였고, 실온에서 4 시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 물(10 mL)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL x 4)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(10 mL x 2)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10). 1 : 1 : 1)로 정제하여, 화합물 C11-2 (240 mg, 무색 오일, 수율 : 18.62 %)를 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 257.9 [M+H]+.
3단계:
50mL 플라스크에, 화합물 C11-2 (240mg, 0.93mmol)를 메탄올 (5mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (20mg)를 첨가하고, 수소 퍼지를 3회 수행하였고, 반응을 수소하에 72 시간 동안 실온에서 수행 하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(5mL)로 헹구고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 C11-3 (150mg, 백색 고체, 수율 : 95.58 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.93 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 168.0 [M+H]+.
4단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C11-3(150mg, 0.93mmol)을 N, N- 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(380mg, 1.86mmol)을 첨가한 후, 브로모아세토니트릴 (162 mg, 1.41 mmol)을 느리게 드롭방식으로 추가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 수행 하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 4회 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득 하였다. 상기 조생성물을 예비 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여, 화합물 C11-4 (110 mg, 무색 오일, 수율 : 57.42 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 207.0 [M+H]+.
5단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C11-4(86mg, 0.42mmol)를 N, N- 디메틸포름아미드 (5mL)에 용해시키고, tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(tert-butoxy bis(dimethylamino)methane)(208mg, 1.26mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고 2 시간 동안 진행시켰다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)로 4 회 추출 하였다. 유기상을 조합하고 포화 염수(10 mL)로 2 회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 조생성물을 예비 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여 화합물 C11-5 (60 mg, 무색 오일, 수율 : 46.69 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+.
6단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C11-5(60mg, 0.2mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고 아닐린 하이드로클로라이드(32mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하였고. 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물에 25 mL 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출 하였다. 유기상을 포화 염수 (20 mL)로 2 회 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 30 분 동안 건조시키고, 여과 하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조 생성물을 예비 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 화합물 C11-6 (30 mg, 무색 오일, 수율 : 48.54 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 309.9 [M+H]+.
7단계:
50mL 플라스크에서, 화합물 C11-6(20mg, 0.07mmol)을 무수 에탄올 (2mL)에 용해시키고, 구아니딘 카보네이트(38mg, 0.21mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파 방사선하에 100℃로 가열하여. 2 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 조생성물을 예비 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C11 (5 mg, 백색 고체, 수율 : 25.97 %, 화합물 11)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.12 (s, 4H), 5.85 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 275.9 [M+H]+.
실시예 7: 4-((2, 4-디아미노피리미딘-5-일)옥시)-5-이소프로필-2-메톡시피리딘 1-옥사이드 (4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropyl-2-methoxypyridine 1-oxide) (C14, 화합물 14)의 제조
Figure pct00118
화합물 C4 (10 mg, 0.036 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 후 메타-클로로퍼벤조산(meta-chloroperbenzoic acid)(13 mg, 0.072 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응액을 여과하고, 상기 여과액을 감압 농축한 후, 상기 조생성물을 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 화합물 C14 (2mg, 백색 고체, 수율 : 19.16 %, 화합물 14)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 291.9 [M+H]
하기 화합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00119
실시예 8: 5-((2-에틸-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-ethyl-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C15, 화합물 15)의 제조
Figure pct00120
화합물 C43(4 mg, 0.014 mmol)을 무수 메탄올 (5 mL)에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/탄소(4 mg)를 첨가하고, 수소 퍼지를 3 회 수행하고, 반응을 수소(0.4Mpa)하에서 실온에서 18 시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 조생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 화합물 C15 (2mg, 백색 고체, 수율 : 52.33%, 화합물 15)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 274.0 [M+H]+.
실시예 9: 5-((2, 5-디이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2, 5-diisopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C16, 화합물16) 의 제조
Figure pct00121
화합물 C44(4 mg, 0.014 mmol)을 무수 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후 10% 팔라듐/탄소 (4 mg)를 첨가하고, 수소 퍼지를 3회 수행 한 후, 수소 (0.4Mpa)하에서 실온에서 18 시간 동안 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 조생성물을 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 화합물 C16 (2mg, 백색 고체, 수율 : 49.78 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
실시예 10: (4-((2, 4-디아미노피리미딘-5-일)옥시)-5-이소프로필피리딘-2-일)디에틸포스핀 옥사이드((4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropylpyridin-2-yl)diethylphosphine oxide) (C18, 화합물 18)의 제조
Figure pct00122
25 ℃에서 질소의 보호하에, Pd(dppf)2Cl2(10 mg)를 C2(20 mg, 0.062 mmol), 디에틸포스핀 옥사이드(65.72 mg, 0.62 mmol), DIEA (80 mg, 0.62 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합 용액에 첨가 하였다. 상기 반응물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 흑색 오일(black oil)을 얻었고, 이를 예비 고-성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 C18 (2.19 mg, 백색 고체, 수율 : 10.12 %, 화합물 18)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1), 7.46 (d, J=6 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 - 1.02 (m, 6H); MS m/z (ESI): 349.9 [M+H]+.
실시예 11: 5-((5-이소프로필-2-(메틸티오)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민(5-((5-isopropyl-2-(methylthio)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C20, 화합물 20), 5-((5-이소프로필-2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민(5-((5-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C5, 화합물 5) 및 5-((5-이소프로필-2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((5-isopropyl-2-(methylsulfinyl)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C48, 화합물 48)의 제조
Figure pct00123
1단계:
25℃에서 질소의 보호하에, Pd2(dba)3(5mg)을 C2 (15mg, 0.046mmol), 소듐 티오메톡시드(20mg, 0.285mmol), DIEA (20mg, 0.188 mmol) 및 크산트포스(Xantphos) (15 mg, 0.026 mmol) 의 혼합 용액에 첨가 하였다(1, 4-디 옥산 (10 mL)에 용해됨). 반응물을 100℃에서 밤새 교반 하였다. 상기 반응물을 농축 건조시켜 흑색 오일을 얻었고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 화합물 C20 (13 mg, 백색 고체, 수율 : 97.12 %, 화합물 20)을 수득하였다 .
1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS m/z (ESI): 291.8 [M+H]+.
2단계:
0℃에서, 옥손(Oxone)(42.4 mg, 0.069 mmol)을 아세톤(4 mL) 및 물 (1 mL)에 용해된 C20 (10 mg, 0.034 mmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 황색 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 화합물 C5 (4 mg, 백색 고체, 수율 : 36.42 %, 화합물 5)를 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.35 - 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.8 [M+H]+.
화합물 C20 (20 mg, 68.6 mmol)을 아세톤 (5 mL)에 용해시키고, 옥손 (30 mg, 84.4 mmol)의 수용액 (1 mL)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 용액을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 상기 반응물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (5 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득 하였다. 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 분취 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 화합물 C48 (10 mg, 백색 고체, 수율 47.5 %)을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.53(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.25(s, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 1.43(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 307.9 [M+H]+.
실시예 12: 5-((5-이소프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민(5-((5-isopropyl-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C63, 화합물 63)의 제조
Figure pct00124
25℃에서, 피롤리딘(pyrrolidine)(1mL) 중 C2 (10mg, 0.031mmol)의 용액을 120℃ (마이크로파)에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축 건조시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 분취 박층 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 C63 (1.62 mg, 담황색 고체, 수율 : 16.64 %, 화합물 63)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.07 - 2.04 (m, 4H), 1.35 - 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 314.9 [M+H]+.
실시예 13: 5-((2-(디메틸아미노)-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-(dimethylamino)-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C23, 화합물 23)의 제조
Figure pct00125
25℃에서, 디메틸아민 하이드로클로라이드(dimethylamine hydrochloride)(20 mg)를 DIEA (1 mL) 중 C2 (10 mg, 0.031 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120 ℃ (마이크로파)에서 5 시간 동안 교반 하였다. 상기 반응 용액을 농축 건조시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C23 (2 mg, 담황색 고체, 수율 : 22.40 %, 화합물 23)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.947 (s, 1H), 7.686 (s, 1H), 6.390 (s, 1H), 3.330 - 3.233 (m, 1H), 3.218 (s, 6H), 1.340 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z: 288.9 [M+H]+.
실시예 14: 5-((2-(벤질설포닐)-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-(benzylsulfonyl)-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C42, 화합물 42) 및 5-((2-(벤질티오)-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-(benzylthio)-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C41, 화합물 41)의 제조
Figure pct00126
1단계:
25℃에서 질소의 보호하에, Pd2(dba)3(10mg)을 C2 (25mg, 0.077mmol), 벤질 머캅탄(benzyl mercaptan)(19mg, 015mmol), DIEA (24.6mg, 0.23 mmol), 크산트포스 (19 mg, 0.033 mmol) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합 시스템에 첨가 하였다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반 하였다. 상기 반응 용액을 농축 건조시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔상에서 예비 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 15 : 1)로 정제하여 화합물 C41 (12 mg, 백색 고체, 수율 : 42.27 %, 화합물 41)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.20 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.98 - 2.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 367.8 [M+H]+.
2단계:
25℃에서, m-CPBA (8.3 mg)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 C41 (8 mg, 0.0217 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 상기 반응물을 농축 건조시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 분취 박층 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 C42 (1 mg, 백색 고체, 수율 : 11.55 %, 화합물 42)를 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.54 - 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 399.8 [M+H]+.
실시예 15: 4-((2, 4-디아미노피리미딘-5-일)옥시)-5-이소프로필피리딘-2-설폰아미드(4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropylpyridine-2-sulfonamide) (C6, 화합물 6)의 제조
Figure pct00127
C41 (0.1 g, 0.27 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 및 아세트산 (5 mL)에 용해시키고, NCS (3.0 g, 0.027 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 암모니아수 (10mL)에 붓고 30 분 동안 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 농축 건조시켜 조생성물을 수득하여, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 C6 (10 mg, 백색 고체, 수율 11.3 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.7 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 16: (4-((2, 4- 디아미노피리미딘 -5-일) 옥시 )-5- 이소프로필피리딘 -2-일)디메틸포스핀 옥사이드 ((4-((2, 4- diaminopyrimidin -5- yl )oxy)-5-isopropylpyridin-2-yl)dimethylphosphine oxide) (C17, 화합물 17) 의 제조
Figure pct00129
25 ℃에서 질소의 보호하에, Pd(dppf)2Cl2(10mg)를 C2(20mg, 0.062mmol), 디메틸포스핀 옥사이드(15mg, 0.186mmol), DIEA (24mg, 0.186 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합 용액에 첨가 하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 교반 하였다. 반응 용액을 농축하여 흑색 오일을 수득하고, 잔류물을 예비 고-성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C17(3 mg, 백색 고체, 15.1 %)을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 321.8 [M+H]+
하기 표의 화합물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 17: 5-((2-아미노-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-amino-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C21, compound 21) 의 제조
Figure pct00131
1단계:
화합물 C21-1(28 g, 0.138 mol)을 1, 4-디옥산 (300 mL), 이소프페닐 피나콜 보레이트(isopropenylpinacol borate) (46.3 g, 0.275 mol), 포타슘 카보네이트(38.6 g, 0.276 mol), Pd(PPh3)4(3.5 g) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 질소 퍼지를 3 회 실시하고, 반응 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(300 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (300 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (50 g)를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과 하였다. 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 C21-2 (14 g, 황색 고체, 수율 61.9 %)을 수득하였다..
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.01 - 4.95 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 3H), 1.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 165.0 [M+H]+.
2단계:
화합물 C21-2(14 g, 0.085 mol)를 에탄올 (200 mL)에 용해시키고, 10 % 습식 팔라듐/탄소(10 g)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 수소하에 밤새 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 화합물 C21-3 (12 g, 백색 고체, 수율 84.5 %)을 수득 하였다 .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 - 2.93 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 6H). MS m/z (ESI): 167.0 [M+H]+.
3단계:
화합물 C21-3 (5 g, 0.030 mol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 보론 트리브로마이드(boron tribromide)(10 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응액을 얼음물에 느리게 드롭방식으로 추가하고, 소듐 카보네이트로 pH 8로 조정하고, 아세트산 에틸(100 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1 회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물, C21-4를 얻었고, 상기 조생성물은 다음 단계에서 직접 사용된다(4 g, 조 생성물, 황색 유성 액체, 수율 89 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.77 - 5.43 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 6H). MS m/z (ESI): 153.0 [M+H]+.
4단계:
화합물 C21-4 (3 g, 0.020 mol)을 아세토니트릴(acetonitrile)(30 mL)에 용해시켰고, 디-tert-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(8.6 g, 0.039 mol), 트리에틸아민 (3.9 g, 0.039 mol) 및 DMAP (2.4 g, 0.019 mol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 30℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1 회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여, 화합물 C21-5 (1.4 g, 백색 고체, 수율 29 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (s, 6H). MS m/z (ESI): 253.1 [M+H]+
5단계:
화합물 C21-5(1.4 g, 5.56 mmol)을 DMF (15 mL)에 용해시키고, 브로 모아세토니트릴(1 g, 8.30 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.5 g, 11.10 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1 회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여, 화합물 C21-6 (790 mg, 황색 고체, 수율 38 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.20 - 1.19 (m, 6H). MS m/z (ESI): 291.9 [M+H]+.
6단계:
화합물 C21-6 (300 mg, 1.03 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄 (718 mg, 4.12 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물 C21-7을 수득하고, 다음 단계에서 상기 조생성물을 직접 사용하였다 (0.4 g, 황색 유성 액체, 수율 99 %). MS m/z (ESI): 318.0 [M+H]+.
7단계:
화합물 C21-7 (400 mg, 1.03 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 아닐린 하이드로브로마이드(285 mg, 3.07 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트(10 g)를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여 화합물 C21-8 (230 mg, 황색 유성 액체, 수율 61 %)을 수득 하였다. MS m/z (ESI): 365.9 [M+H]+.
8단계:
화합물 C21-8 (120 mg, 0.33 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(150 mg, 0.99 mmol) 및 소듐 메톡시드(53 mg, 0.99 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 16 시간 동안 90℃에서 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하여 조생성물 C21-9를 수득하고, 상기 조생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다 (180 mg, 갈색 유성 액체, 수율 100 %). MS m/z (ESI): 331.8 [M+H]+.
9단계:
화합물 C21-9 (90 mg, 0.27 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록시드 수용액(109 mg, 2.7 mmol, 1 mL H2O)을 첨가한 후, 반응물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 조생성물을 예비 액체 크로마토 그래피로 분리하여 화합물 C21 (15 mg, 백색 고체, 수율 21 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.96(s, 1H), 7.70(s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.30-3.28(m, 1H), 1.34-1.30(d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 260.9 [M+H]+.
실시예 18: 5-((5-이소프로필-2-(메톡실아미노)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((5-isopropyl-2-(methylamino)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C22, 화합물 22)의 제조
Figure pct00132
1단계:
화합물 C22-1 (3 g, 0.018 mol)을 tert-부탄올 (200 mL)에 용해시키고, 디-tert- 부틸 디카보네이트 (4.73 g, 0.021 mol)를 첨가하고, 반응 용액을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1 ~ 50 : 1)로 정제하여 화합물 C22-2 (2.5g, 백색 고체, 수율 52 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 267.0 [M+H]+.
2단계:
화합물 C22-2 (2.5 g, 0.094 mol)를 DMF (25 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨 (451 mg, 18.8 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(Iodomethane) (2.0 g, 14.1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 상기 반응물에 정제수(150 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 (20 g)을 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1 ~ 20 : 1)로 정제하여, 화합물 C22-3 (2.2 g, 갈색 유성 액체, 수율 84 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 280.9 [M+H]+.
3단계:
화합물 C22-3 (1.2 g, 0.043 mol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 보론 트리브로마이드(10 mL)를 첨가하고, 상기 반응 용액을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 얼음물에 느리게 드롭방식으로 추가하고, 소듐 카보네이트로 pH 8로 조정하고, 아세트산 에틸 (100 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1 회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 (10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물, C22-4를 얻었고, 상기 조 생성물은 다음 단계에서 직접 사용되었다(1 g 조생성물, 황색 유성 액체, 수율 80 %). MS m/z (ESI): 167.0 [M+H]+.
4단계:
화합물 C22-4 (1 g, 6.02 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 브로 모아세토니트릴 (723 mg, 6.02 mmol) 및 소듐 카보네이트(1.92 g, 18.06 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1회 세척 한 다음, 무수 소듐 설페이트 (10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여, 화합물 C22-5 (0.17 g, 황색 고체, 수율 15 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.93 - 2.95 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 206.0 [M+H]+.
5단계:
화합물 C22-5 (170 mg, 0.83 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고 tert- 부톡시 비스(디메틸 아미노)메탄(577 mg, 3.32 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 조생성물, C22-6을 수득하고, 상기 조생성물을 다음 단계에서 직접 사용 하였다(0.2 g, 황색 유성 액체, 수율 79 %). MS m/z (ESI): 260.9 [M-45+H]+.
6단계:
화합물 C22-6 (100 mg, 0.33 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 아닐린 하이드로브로마이드 (54 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (10 g)를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액을 감압하에 농축하여 조 생성물 C22-7을 수득하고, 상기 조생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다(70 mg, 갈색 유성 액체, 수율 70 %). MS m/z (ESI): 308.9 [M+H]+.
7단계:
화합물 C22-7 (70 mg, 0.23 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 구아니딘 히드로 클로라이드 (65 mg, 0.68 mmol) 및 소듐 메톡시드 (37 mg, 0.68 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 조생성물을 예비 액체 크로마토 그래피로 단리하여 화합물 C22 (12 mg, 담황색 고체, 수율 19 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.97(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.30-3.28(m, 1H), 2.99(s, 3H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 274.9 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 18에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00133
Figure pct00134
i 중간체 실시예 C118-1의 제조:
Figure pct00135
화합물 C22-1 (10 g, 0.060 mol)을 에탄올 (30 mL)에 용해시키고, 아세트 알데히드 (2.7 g, 0.06 mol)를 첨가한 후, 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride)(6.9 g, 0.18 mol)을 느리게 첨가하고, 반응 용액은 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응 용액을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (120 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (10 g)를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 C118-1 (8.5g, 황색 고체, 수율 52 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 195.0 [M+H]+.
ii 중간체 실시예 C65-5 및 C61-1의 제조:
Figure pct00136
1단계:
디클로로메탄 (200 mL) 중 C22-1 (10 g, 0.06 mol)의 용액, 포름알데히드 (10 mL, 0.12 mol) 및 무수 황산 마그네슘 (30 g)의 수용액 뿐만 아니라 몇 방울의 아세트산을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 소듐 보로하이드라이드(12g, 0.31mol)를 첨가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반 하였다. 상기 반응이 완료되었다. 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하고, 여과액을 물 (200 mL) 및 포화 염수 (200 mL × 2)로 순차적으로 세척 하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 3)로 정제하여 C65-2 (2.1 g, 담황색 오일, 수율 19.4 %)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.79(s, 1H), 5.83(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.11-3.02(m, 1H), 2.92(d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 181.2 [M+H]+.
2단계:
C65-2 (1.9g, 11mmol)를 디클로로 메탄 (40mL)에 용해시키고, 보론트리브로마이드(10g, 40mmol)를 실온에서 드롭방식으로 추가한 후, 상기 반응물을 50℃에서 오일 수조에 넣고, 18 시간 동안 진행시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 아이스 수조 냉각하에 메탄올 (50 mL)을 첨가하여 반응 시스템을 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)(50 mL × 8)으로 추출하고, 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 여과한 다음, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, C65-3 (1.2 g, 담황색 고체, 수율 68.5 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.70 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 167.1 [M+H]+.
3단계:
C65-3 (1.14 g, 6.86 mmol)을 무수 DMF (10 mL)에 용해시키고, 실버 옥사이드(silver oxide)(3.2 g, 13.7 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(905 mg, 7.55 mmol)을 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응을 실온에서 4 시간 동안 수행하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석한 후, 포화 소듐 클로라이드 수용액 (20 ㎖ × 3)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 4)로 정제하여 C65-4 (837 mg, 황색 고체, 수율 59.4 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.87(s, 1H), 5.84(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.75(m, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 2.92(d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 206.2 [M+H]+.
4단계;
C65-4(720 mg, 3.5 mmol), 시클로프로필보로닉 산(cyclopropylboronic acid) (903 mg, 10.5 mmol), 무수 쿠퍼 아세테이트(anhydrous cupric acetate) (636 mg, 3.5 mmol) 및 DMAP (640 mg, 5.25 mmol)을 아세토니트릴(35 mL)에 첨가하고, 상기 반응물을 오일 수조에 50℃에서 넣고, 18 시간 동안 진행시켰다. 상기 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔여물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 C65-5 (410mg, 무색 오일, 수율 47.6 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98(s, 1H), 6.51(s, 1H), 4.84(s, 2H), 3.15(s, 3H), 3.10-3.02(m, 1H), 2.54-2.49(m, 1H), 1.21(d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H). MS m/z (ESI): 246.2 [M+H]+.
5단계:
화합물 C65-2 (800 mg, 4.4 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시키고, NaH (320 mg, 13.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄(iodoethane)(687 mg, 4.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (10 g)를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 C61-1 (360 mg, 오일, 수율:39.0 %)을 수득 하였다. MS m/z (ESI): 208.7 [M+H]+.
iii 중간체 실시예 C119-1의 제조:
Figure pct00137
화합물 C22-2 (2.2 g, 0.010 mol)를 아세토니트릴 (30 mL))에 용해시키고, 사이클로프로필 보로닉 산 (1.72 g, 0.020 mol), DMAP (1.8 g, 0.015 mol), 분자체(molecular sieves) (2.7 g) 및 쿠퍼릭 아세테이트(cupric acetate)(1.8g, 0.010 mol)을 순차적으로 첨가하고, 상기 반응 용액을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여, 화합물 C119-1 (1.2 g, 황색 고체, 수율 48 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 306.8 [M+H]+.
iv 중간체 실시예 C152-3의 제조:
Figure pct00138
1단계:
화합물 C152-1(5 g, 0.030 mol)을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.0 g, 0.040 mol) 및 트리 플루오로 아세틱 무수물 (7.6 g, 0.036 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물 (20 mL)로 켄칭한 후, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C152-2 (2.4 g, 백색 고체, 수율 30.5 %)를 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.26(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.24-3.13(m, 1H), 1.24(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 262.9 [M+H]+.
2단계:
화합물 C152-2 (2.4 g, 9.16 mmol)를 THF (30 mL)에 용해시키고, 보란(borane) 용액 (27 mL, 27 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50 ℃에서 밤새 교반 하였다. 물 (5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 물 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 농축하여 조생성물 C152-3 (1.3 g, 갈색 고체, 수율 57.2 %)을 수득 하였다. MS m/z (ESI): 248.9 [M+H]+.
실시예 19: 5 -((5- 브로모 -2- 메톡시피리딘 -4-일) 옥시 )피리미딘-2, 4- 디아민 (5-((5-bromo-2-methoxypyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C124, 화합물 124) 의 제조
Figure pct00139
1단계:
C124-1 (1.2 g, 9.6 mmol)을 아세트산 (50 mL)에 용해시킨 후, KOH (2.15 g, 38.4 mmol) 및 브로민(bromine)(3.07 g, 19.2 mmol)의 수용액 (10 mL)을 드롭방식으로 추가하였다. 반응을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 수행한 다음, 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 다량의 백색 고체가 침전되었고, 반응물을 여과하여, 필터 케이크를 석유 에테르(10 mL)로 헹구었다. 상기 필터 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 C124-2 (2.34 g, 백색 고체, 수율 86 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS m/z (ESI): 283.7 [M+H]+
2단계:
C124-2 (2.34 g, 8.26 mmol)를 테트라하이드로푸란 (50 mL)에 용해시킨 후, -78 ℃에서 질소의 보호하에 n-부틸 리튬(n-butyl lithium)(7.5 mL, 18.2 mmol)의 용액을 드롭방식으로 추가하고, 반응을 -78 ℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 1N 염산 용액으로 pH 7로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(40 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 포화 염수(20 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 (5 g)에서 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 분리하여 화합물 C124-3(1.2 g, 백색 고체, 수율 71.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.78 (s, 3H). MS m/z (ESI): 203.8 [M+H]+.
3단계:
C124-3 (204 mg, 1 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시킨 후 탄산 칼륨 (276 mg, 2 mmol) 및 브로모아세토니트릴(240 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 다음 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 분리하여 화합물 C124-4 (100 mg, 백색 고체, 수율 43.3%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.85 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). MS m/z (ESI): 242.7 [M+H]+.
4단계:
C124-4 (100 mg, 0.433 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시키고, tert- 부 톡시 비스(디메틸아미노)메탄(226 mg, 1.3 mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고 농축시켜 조생성물, 화합물 C124-5 (110 mg, 조(crude))를 수득하였다. MS m/z (ESI): 297.8 [M-45+H]+.
5단계:
C124-5 (242 mg, 0.705 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시키고, 아닐린 하이드로브로마이드(24 mg, 0.14 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축시켜 화합물 C124-6 (110 mg, 갈색 고체, 수율 42.5 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 345.8 [M+H]+.
6단계:
C124-6 (110 mg, 0.3 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(56 mg, 0.6 mmol) 및 소듐 메톡사이드(32 mg, 0.6 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 90 ℃에서 밤새 교반 하였다. LC-MS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 Prep-HPLC 방법으로 정제하여 C124(10 mg, 황색 고체, 수율 10 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.23 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS m/z (ESI): 311.8 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00140
실시예 20: ( E )-(5-((2- 메톡시 -5- 스티릴피리딘 -4-일) 옥시 )피리미딘-2, 4- 디아민 (( E )-(5-((2- methoxy -5- styrylpyridin -4- yl )oxy)pyrimidine-2, 4- diamine ) (C183, 화합물 183)의 제조
Figure pct00141
C124(32mg, 0.1mmol), (E)-스티릴보로닉 산((E)-styrylboronic acid)(SM3, 29.6mg, 0.2mmol), 포타슘 카보네이트(41.4mg, 0.3mmol) 및 Pd(PPh3)4(20mg)를 50mL 단일-목 플라스크에 첨가한 다음, 용매, 1, 4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 질소의 보호하에, 반응 용액을 100 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 반응을 수행 하였다. LC-MS 분석으로 표적 생성물이 수득되었음을 확인하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 오일 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 분취 박층 크로마토그래피(디클로로 메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C183(6 mg, 백색 고체, 수율 17.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.37(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). MS m/z (ESI): 335.8 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 21: 1-(4-((2, 4-디아미노피리미딘-5-일)옥시)-5-이소프로필피리딘-2-일)에탄온 (1-(4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropylpyridin-2-yl)ethanone) (C46, 화합물 46)
Figure pct00145
C45 (20 mg, 0.06 mmol)를 2M HCl (10 mL)에 용해시키고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 수행 하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 화합물 C46 (5 mg, 수율 27.47 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.60(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.48-3.45(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.41(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 287.9 [M+H]+.
실시예 22: 5-((5-이소프로필l-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((5-isopropyl-2-((trimethylsilyl)ethynyl)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C246, 화합물 246) 및 5-((2-에티닐-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-ethynyl-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C66, 화합물 66)의 제조
Figure pct00146
1단계:
화합물 C2 (3 g, 9.29 mmol)를 1, 4-디옥산 (40 mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴아세틸렌(9 g, 92.9 mmol), DIEA(12 g, 92.9 mmol), CuI (0.6 g) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.6g)을 순차적으로 첨가하고, 질소 퍼지를 3 회 수행하였다. 질소의 보호하에, 상기 반응을 50℃에서 2 시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 1, 4-디옥산(10 mL)으로 세척하고, 여과액을 감압하에 농축하여 디옥산을 제거한 후, 정제수(100 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 무수 소듐 설페이트(20 g)를 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)을 생성하여 화합물 C246 (2 g, 수율 63.1 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 341.9 [M+H]+.
2단계:
화합물 C246 (2 g, 5.87 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시키고, TBAF (1.53 g, 5.87 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 10 분 동안 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 회전 증발 건조시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 3)로 정제하여 화합물 C66 (0.7 g, 황색 고체, 수율 44.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 269.8 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 23: 5 -((2- 브로모 -5- 이소프로필피리딘 -4-일) 옥시 )-N 4 -(2-( 에틸(메틸)아미노 )에틸)피리미딘-2, 4- 디아민 (5-((2- bromo -5- isopropylpyridin -4- yl )oxy)-N 4 -(2-(ethyl(methyl)amino)ethyl)pyrimidine-2, 4-diamine) (C154, 화합물 154)의 제조
Figure pct00153
1단계:
화합물 C2-5 (5 g, 0.023 mol)를 아세톤 (200 mL)에 용해시키고, 에틸 브로모아세테이트 (5.8 g, 0.035 mol) 및 포타슘 카보네이트(6.4 g, 0.046 mol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 16 시간 동안 50℃에서 교반시켰다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물인 화합물 C154-2를 수득하여. 이는 다음 단계에서 직접 사용된다(5 g 조생성물, 갈색 오일 액체, 수율 74 %). MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
2단계:
화합물 C154-2(4.5 g, 0.015 mol)를 DMF(30 mL)에 용해시키고, DMF-DMA(5.6 g, 0.047 mol)를 첨가하고, 반응 용액을 130℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여, 화합물 C154-3 (2 g, 황색 유성 액체, 수율 40 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 342.8 [M+H]+
3단계:
화합물 C154-3 (2 g, 0.0056 mol)을 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(3.2 g, 0.034 mol) 및 소듐 메톡시드(1.82 g, 0.034 mol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 90℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응액을 여과하고, 상기 여과액을 감압 농축한 후, 정제수 (50mL)를 첨가하고, 1M HCl로 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 분리하여, 화합물 C154-4 (0.7 g, 담황색 고체, 수율 38 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.8 [M+H]+
4단계:
화합물 C154-4 (200 mg, 0.617 mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride)(1 mL)에 용해시키고, 80℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 훈, 소듐 바이카보네이트로 pH를 7 내지 8로 조정하고, 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 1 : 1)로 분리하여 화합물 C154-5 (90 mg, 담황색 고체, 수율: 42 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.24(s, 1H), 8.16(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.35(s, 2H), 3.38-3.35(m, 1H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 342.7 [M+H]+.
5단계:
화합물 C154-5 (10 mg, 0.029 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, N-메틸-N-에틸에틸렌디아민(N-methyl-N-ethylethylenediamine)(12.4 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔상에서 분취 박막 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C154 (3mg, 백색 고체, 수율 31 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.18(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.61(m, 2H), 3.34-3.32(m, 1H), 2.85-2.77(m, 4H), 2.50(s, 3H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H). MS m/z (ESI): 410.8 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 24: 5-((2-브로모-5-이소프로필피리딘-4-일)티오)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-bromo-5-isopropylpyridin-4-yl)thio)pyrimidine-2, 4-diamine) (C85, 화합물 85) 의 제조
Figure pct00161
1단계:
화합물 C85-1 (100 g, 0.58 mol)을 1, 4-디옥산 (700 mL)으로 용해시키고, 이소프로페닐피나콜 보레이트(147 g, 0.87 mol), K2CO3(160 g, 1.16 mol) 및 Pd(PPh3)4(10 g, 5.4 mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 정제수(35 mL)를 첨가하였다. 질소의 보호하에, 반응을 100 ℃에서 18 시간 동안 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타내었고, 표적 생성물을 얻었다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 1, 4-디옥산(200mL)으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 정제수(200mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(400 ml x 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 100g을 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 200 ml 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에서 농축 건조시켜, 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토 그래피(이동상 : 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 2 : 1)로 정제하여, 화합물 C85-2 (70 g, 담황색 고체, 수율 89.6 %)을 수득 였다. MS m/z (ESI): 135.1 [M+H]+.
2단계:
화합물 C2-2(70g, 0.52 mol)을 무수 메탄올(700 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소(14g)를 첨가하고, 상기 반응을 실온에서 18 시간 동안 수소 (0.4 MPa)하에 수행하였다. LC-MS는 소량의 시작 물질이 남아 있음을 나타냈다. 팔라듐/탄소 4g을 보충하고, 실온에서 수소(0.4MPa)하에 18 시간 동안 반응을 계속하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 100 ml 메탄올로 세척하고, 감압하에서 농축하여 조생성물인 화합물 C85-3 (70 g, 오렌지색 유성 액체, 수율 98.1%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 137.1 [M+H]+.
3단계:
C85-3 (70g, 0.52mol)을 하이드로브로믹 산(40 %)(400mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에, 반응물을 -15℃ 내지 -20℃로 냉각시키고, 액체 브로민(200g, 1.25mol)을 느리게 드롭방식으로 추가하였다. 드롭방식으로 추가가 완료된 후, 반응물을 1 시간 동안 상기 온도로 유지하고, 소듐 니트라이트(sodium nitrite)(103.5 g, 1.5 mol)를 물(90 mL)에 용해시키고, 이 용액을 느리게 드롭방식으로 추가하였다. 드롭방식으로 추가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 소듐 바이카보네이트 포화 용액으로 pH 8 내지 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트(200 ml × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (200 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(400 g)상에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1 내지 20 : 1)로 정제하여 화합물 C85-4 (30 g, 담황색 유성 액체, 수율 29.4 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 199.8 [M+H]+
4단계:
화합물 C85-4 (30 g, 0.15 mol)를 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에 메타-클로로퍼벤조 산(meta-chloroperbenzoic acid) (52 g, 0.3 mol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 18 시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다 (기존 시작 물질이 존재하는 경우, 메타-클로로퍼벤조 산이 적절하게 보충될 수 있음). 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(100 mL)으로 2회 세척하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 C85-5 (30 g, 밝은 색의 고체, 수율 92.6 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]+.
5단계:
화합물 C85-5 (30 g, 0.14 mol)를 진한 황산 (50 mL)에 느리게 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 휴밍 니트릭 산(fuming nitric acid)(100 mL)을 느리게 드롭방식으로 추가하고, 반응을 100 ℃에서 18 시간 동안 진행시켰다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 느리게 붓고, 소듐 하이드록시드 용액으로 pH 9로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (300 ml × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고 소듐 설페이트로 건조시킨 후 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 수득하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 생성물 C85-6(25g, 오일 액체, 수율 68.5%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 260.8 [M+H]+.
6단계:
화합물 C85-6 (20 g, 0.08 mol)을 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시켰고, 메탄올(50 mL) 및 물(50 mL), 철 분말 (22.4 g, 0.4 mol) 및 염화 암모늄(21.6 g, 0.4 mol)을 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축 건조시켜 화합물 C85-7 (12 g, 유성 액체, 수율 62.8%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 214.9 [M+H]+.
7단계:
화합물 C85-7(10 g, 0.047 mol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시킨 후, 에틸 머캅토아세테이트(ethyl mercaptoacetate)(9.9 g, 0.094 mol)를 첨가하고, 상기 반응물을 50℃로 가열하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 니트라이트를 느리게 첨가하고, 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 이전 온도에서 18 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 ml의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 C85-8 (8g, 유성 액체, 수율: 56.8 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 303.8 [M+H]+.
8단계:
화합물 C85-8(8 g, 0.026 mol)을 무수 메탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에, 메탄올 중의 암모니아 용액(7 mol/L, 40 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 감압하에 농축시켜 화합물 C85-9 (6.5 g, 담황색 고체, 수율 86.7 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 288.8 [M+H]+.
9단계:
화합물 C85-9(6.5 g, 0.023 mol)를 무수 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(9.3 g, 0.092 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세틱 무수물(trifluoroacetic anhydride)(9.7 g, 0.046 mol)을 느리게 드롭방식으로 추가하고, 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물에 물(50 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하고 소듐 설페이트로 건조시킨 후 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 10 : 1)로 정제하여 화합물 C85-10(3.5 g, 담황색 고체, 수율: 56.4 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 270.8 [M+H]+.
10단계:
화합물 C85-10 (3.5 g, 0.013 mol)을 무수 DMF (30 mL)에 용해시키고 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(6.8 g, 0.039 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 후 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 C85-11 (2.2g, 담황색 유성 액체, 수율 45.7 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 325.8 [M+H]+.
11단계:
화합물 C85-11(2.2 g, 0.006 mol)을 무수 DMF (20 mL)에 용해시키고, 아닐린 하이드로브로마이드(1.6 g, 0.009 mol)를 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃로 가열하고 18 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하고, 포화 염수로 2회 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 C85-12 (1.2g, 담황색 고체, 수율: 53.6 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 373.8 [M+H]+.
12단계:
구아니딘 하이드로클로라이드(920 mg, 0.0096 mmol)를 무수 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에, 소듐 메톡시드(0.864 g, 0.016 mol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 화합물 C85-12(1.2 g, 0.0032 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 가열 환류하고, 18 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하고, 여과액을 감압 농축 한 후, 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 50 : 1 ~ 20 : 1)로 정제하여 화합물 C85 (500mg, 담황색 고체, 수율 46.7 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.15~3.19 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 339.7 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00162
실시예 25: 5-((5-이소프로필-2-비닐피리딘-4-일)티오)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((5-isopropyl-2-vinylpyridin-4-yl)thio)pyrimidine-2, 4-diamine) (C95, 화합물 95) 및 5-((2-에틸-5-이소프로필피리딘-4-일)티오)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-ethyl-5-isopropylpyridin-4-yl)thio)pyrimidine-2, 4-diamine) (C127, 화합물 127) 의 제조
Figure pct00163
1단계:
화합물 C85 (50 mg, 0.15 mol)를 1, 4-디옥산 (10 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 비닐보로닉 산(vinylboronic acid)(47 mg, 0.3 mmol), K2CO3(42 mg, 0.3 mol) 및 Pd(PPh3)4(12 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 질소의 보호하에, 반응을 100 ℃에서 18 시간 동안 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타내었고, 표적 생성물이 얻어졌다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과했다. 상기 필터 케이크를 1, 4-디옥산(10 mL)으로 세척하고, 감압하에서 농축하여 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로 메탄 : 메탄올 = 50 : 1 ~ 10 : 1)로 정제하여 화합물 C95 (15 mg, 백색 고체, 수율 34.8 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.67 (dd, J =17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J =17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.42 - 3. 3 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 287.9 [M+H]+.
2단계:
화합물 C95 (10 mg, 0.03 mol)를 무수 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소(5 mg)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 수소 (0.4 MPa)하에 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 10 ml 메탄올로 세척하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C127 (3 mg, 백색 고체, 수율: 29.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.20(s, 1H), 7.94(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.39-3.30(m, 1H), 2.64(d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 289.9 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 25에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
실시예 26: 5-((2-브로모-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)-N 2 -메틸피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-bromo-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)-N 2 -methylpyrimidine-2, 4-diamine) (C237, 화합물 237) 의 제조
Figure pct00166
1단계:
화합물 C2-5 (5 g, 0.023 mol)를 아세톤 (200 mL)에 용해시키고, 에틸 브로모아세테이트(5.8 g, 0.035 mol) 및 포타슘 카보네이트(6.4 g, 0.046 mol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물, 화합물 C237-1 (5g 조생성물, 갈색 유성 액체, 수율: 74%)을 수득하여, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
2단계:
C237-1 (30 g, 0.091 mol)을 1, 2-디메톡시에탄(1, 2-dimethoxyethane)(100 mL)에 용해시키고, 에틸 포르메이트(ethyl formate)(10 g, 0.14 mol) 및 포타슘 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide)(20 g, 0.18 mol)를 용액에 첨가하였다. 상기 반응을 25 ℃에서 1 시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 석유 에테르(100 mL)에 붓고, 다량의 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과 및 건조시켜 C237-2(35 g, 백색 고체, 수율 95.6 %)를 수득 하였다. MS m/z (ESI): 329.9 [M+H]+.
3단계:
C237-2 (35 g, 0.11 mol)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 티오우레아(thiourea)(24.3 g, 0.32 mol) 및 소듐 메톡시드(17.3 g, 0.32 mol)를 상기 용액에 첨가 하였다. 반응을 100 ℃ 밤새 수행 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 회전 증발 건조시켜 황색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 화합물 C237-3 (5 g, 황색 고체, 수율 13.8 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 341.7 [M+H]+.
4단계:
C237-3 (5 g, 0.015 mol)을 물 (20 mL)에 첨가하고, 소듐 하이포클로라이트(sodium hypochlorite)(10 mL) 및 소듐 하이드록시드(1.2 g)을 용액에 첨가하였다. 반응을 90℃에서 20 시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 1M HCl로 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 화합물 C237-4 (3 g, 담황색 고체, 수율 63 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 325.7 [M+H]+.
5단계:
포스포러스 옥시브로마이드(Phosphorus oxybromide)(10 g)를 C237-4 (3 g, 9.23 mmol)에 첨가하고, 반응을 70℃에서 2시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 얼음물에 느리게 첨가하고, 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH7로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 (10 g)상에서 30 분 동안 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 분리하여 화합물 C237-5 (2 g, 담황색 고체, 수율 48.3 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 449.4 [M+H]+.
6단계:
C237-5(1.8 g, 0.004 mol)를 DCM (10 mL)에 첨가하고, 수성 암모니아 (20 ml)를 용액에 첨가하였다. 반응을 40℃에서 4 시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 조합하고, 포화 염수(40 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 화합물 C237-6 (1.2 g, 백색 고체, 수율 77.4 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 386.5 [M+H]+.
7단계:
화합물 C237-6 (100 mg, 0.26 mmol)을 NMP (3 mL)에 용해시키고, 메틸아민 하이드로클로라이드(20 mg)를 용액에 첨가하고, 150℃에서 1 시간 동안 마이크로파 방사선하에 반응을 수행하였다. 상기 반응 용액을 분취 액체 크로마토그래피로 직접 정제하여 C237 (30 mg, 백색 고체, 34.4 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 337.9 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 27: 5-((5-이소프로필-2-(메틸셀라닐)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((5-isopropyl-2-(methylselanyl)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C121, 화합물 121)의 제조
Figure pct00170
1단계:
화합물 C2 (50 mg, 0.15 mol)를 무수 DMF (5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(18 mg, 0.75 mmol)을 얼음 수조 냉각하에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 다음, p-메톡시벤질 클로라이드(p-methoxybenzyl chloride)(118 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 질소의 보호하에, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타내었고, 표적 생성물을 수득하였다. 상기 반응 용액에 물(5mL)을 느리게 드롭방식으로 추가하고, 에틸 아세테이트(10mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 무수 소듐 설페이트 10g을 첨가하고 30분 동안 건조시킨 후 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (이동상 : 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 화합물 C121-1 (20 mg, 오일, 수율 16.5%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 339.8 [M+H]+.
2단계:
화합물 C121-1 (20 mg, 0.025 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소의 보호하에 n-부틸 리튬(n-butyl lithium)(2.4 mol/L, 0.04 ml)의 용액을 느리게 드롭방식으로 추가하고, 반응물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 디메틸디셀레나이드(Dimethyldiselenide)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 느리게 실온으로 가온하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타내었고, 표적 생성물을 수득하였다. 상기 반응 용액에 물 5ml를 느리게 드롭방식으로 추가하고, 에틸 아세테이트(12ml × 3)로 추출했다. 유기상을 조합하고 무수 소듐 설페이트 10g을 첨가하고 30분 동안 건조시킨 후 여과 하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하고, 여과액을 농 한 다음, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마 그래피(이동상 : 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 3 : 1)로 정제하여 화합물 C121-2(5 mg, 오일, 수율 24.4%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 819.6 [M+H]+.
3단계:
화합물 C121-2(4 mg, 0.005 mmol)를 트리플루오로 아세트산(1 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 45℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타내었고, 표적 생성물을 수득하였다. 상기 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 조생성물을 실리카 겔상에서 박층 크로마토그래피(DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C121 (1.12 mg, 백색 고체, 수율 66.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.61(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.42(s, 1H), 3.08-3.12(m, 1H), 2.48(s, 3H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 339.8 [M+H]+.
실시예 28: N 4 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-((5-이소프로필-2-(메틸티오)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (N 4 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-((5-isopropyl-2-(methylthio)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C72, 화합물 72)의 제조
Figure pct00171
화합물 C71 (12 mg, 0.031 mmol)을 1, 4-디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 소듐 티오메톡시드(13 mg, 0.19 mmol), DIEA (40 mg, 0.31 mmol), X- 포스 (5 mg) 및 Pd2(dba)3(5 mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 상에서 박층 크로마토그래피(디클로로 메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C72 (2mg, 백색 고체, 수율 18 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.26(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.54(s, 1H), 3.81-3.78(m, 2H), 3.36-3.35(m, 1H), 2.95(s, 6H), 2.48(s, 3H), 1.37(d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.92 - 0.90 (m, 2H). MS m/z (ESI): 362.9 [M+H]+.
실시예 29: N-(4-((2, 4-디아미노피리미딘-5-일)옥시)-5-이소프로필피리딘-2-일)아세타마이드 (N-(4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropylpyridin-2-yl)acetamide) (C122, 화합물 122)의 제조
Figure pct00172
화합물 C21(25 mg, 0.096 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(29 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민(29 mg, 0.29 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔상에서 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C122 (10mg, 백색 고체, 수율 34 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.34(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.31(s, 2H), 5.95(s, 2H), 2.60(s, 1H), 1.91(s, 3H), 1.27(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 302.9 [M+H]+.
실시예 30: 4-((2, 4-디아미노피리미딘-5-일)옥시)-5-이소프로필피콜리닉 산 (4-((2, 4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-5-isopropylpicolinic acid) (C128, 화합물 128)의 제조
Figure pct00173
C54(10 mg, 0.037 mmol)를 에탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록시드(3 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 0.5N 염산을 사용하여 반응물을 pH 7로 조정하고, 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 실리카 겔상에서 박층 크로마토그래피(디클로로 메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 C128 (3mg, 백색 고체, 수율 28.0%)을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 289.9 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 30에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00174
실시예 31: 4 -((2, 4- 디아미노피리미딘 -5-일) 옥시 )-5- 이소프로필피콜리니미 드아미드 (4-((2, 4- diaminopyrimidin -5- yl )oxy)-5- isopropylpicolinimidamide ) (C131, 화합물 131)의 제조
Figure pct00175
1단계:
C54(20 mg, 0.074 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 소듐 메톡시드(8 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 상기 반응물을 농축 건조시켜 C131-1(20 mg, 오일, 수율 89.3%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 302.9 [M+H]+.
2단계:
C131-1(10 mg, 0.033 mmol)을 에탄올 (5 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시키고 암모늄 클로라이드(2 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 상기 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 분취 박층 크로마토그래피(디클로로 메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 C131 (6 mg, 백색 고체, 수율 63.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8, 6H). MS m/z (ESI): 287.9 [M+H]+.
실시예 32: N 5 -(2-에틸-5-이소프로필피리딘-4-일)피리미딘-2, 4, 5-트리아민 (N 5 -(2-ethyl-5-isopropylpyridin-4-yl)pyrimidin-2, 4, 5-triamine) (C132, 화합물 132)의 제조
Figure pct00176
1단계:
C85-7 (10 g, 0.0467 mol)을 1,4-디옥산(100 mL)에 용해시키고, 비닐피나콜 보레이트(14.4 g, 0.093 mmol), 포타슘 카보네이트(19 g, 0.14 mol) 및 Pd(PPh3)4(1 g, 0.865 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 퍼지가 3 회 수행되었고, 90℃에서 밤새 반응이 수행되었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 반응 용액을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (200 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(50 g)에서 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 화합물 C132-2 (6 g, 황색 오일, 수율 79.2 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 163.0 [M+H]+.
2단계:
C132-2 (6 g, 0.037 mol)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 10% 습식 팔라듐/탄소(2 g)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 수소하에 수행 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켜 C132-3 (4.5 g, 황색 오일, 수율 74.1%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 165.1 [M+H]+.
3단계:
C132-3(4.5g, 0.03mol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, Boc2O(7.3g, 0.033mol), DMAP(4g, 0.033mol) 및 트리에틸아민(6g, 0.06mol)에 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(20 g)상에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 화합물 C132-4(1.4 g, 백색 고체, 수율 19.4%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 265.0 [M+H]+.
4단계:
C132-4 (1.4 g, 5.28 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록시드(0.38 g, 15.8 mmol) 및 브로모아세토니트릴(1.26 g, 10.6 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(40 mL × 3)로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(50 g)에서 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C132-5 (1 g, 오일, 수율 62.5%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 304.0 [M+H]+.
5단계:
C132-5 (1 g, 3.3 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(1.7 g, 9.9 mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 C132-6(0.5 g, 수율 37.6%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 359.0 [M-45+H]+.
6단계:
C132-6 (200 mg, 0.56 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 아닐린 하이드로브로마이드(110 mg, 0.62 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 화합물 C132-7 (80 mg, 수율 39.8%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 407.0 [M+H]+.
7단계:
C132-7 (20 mg, 0.049 mmol)을 에탄올 (2 mL)에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(100 mg, 1.05 mmol) 및 소듐 메톡시드(30 mg, 0.55 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 어서, 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 C132(5 mg, 수율 37.3%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.32 - 1.28 (m, 3H). MS m/z (ESI): 273.0 [M+H]+.
실시예 33: 5-((5-이소프로필-2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4- 디아민 (5-((5-isopropyl-2-( trimethylsilyl ) pyridin -4- yl )oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C133, 화합물 133)의 제조
Figure pct00177
화합물 C2(200 mg, 0.62 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, -78℃에서 질소의 보호하에 n-부틸 리튬(1 mL, 2.4 mmol)을 드롭방식으로 추가하였다. 반응 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 브로 모트리메틸실란(1mL)을 드롭방식으로 추가 하였다. 상기 반응 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 물을 첨가하여 반응 용액을 켄칭하고, 소듐 카보네이트로 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (25 mL × 3)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물을 에틸 아세테이트(2 mL)로 헹구고, 여과하고 건조시켜 화합물 C133 (5 mg, 황색 고체, 수율 2.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.69(s, 1H), 7.76(s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.44-3.40(m, 1H), 1.39(d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.35 (s, 9H). MS m/z (ESI): 317.9 [M+H]+.
실시예 34: 5-((2-(sec-부틸)-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-디아민 (5-((2-(sec-butyl)-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2, 4-diamine) (C141, 화합물 141)의 제조
Figure pct00178
1단계:
C2-4 (5.0 g, 22 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)틴(tributyl(1-ethoxyvinyl)tin)(8.7 g, 24 mmol) 및 디옥산(40 mL)을 500 mL 단일-목 플라스크에 첨가하였고, Pd(PPh3)2Cl2(1.5 g, 2.2 mmol) 및 아이오딘화 구리(cuprous iodide)(420 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 아르곤(argon)으로 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 100℃에서 오일 수조에 넣고 1.5 시간 동안 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 흡인(suction)으로 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 C141-2(4.64 g, 담황색 오일, 수율 96.6 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.28(s, 1H), 7.17(s, 1H), 5.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 222.0 [M+H]+.
2단계:
C141-2(4.64 g, 21 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 디옥산 (15.6 mL, 63 mmol)중 4 mol/L 염산 용액을 실온에서 첨가하고, 반응을 실온에서 20 시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에서 농축하고, 2 mol/L 소듐 하이드록시드 수용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합한 다음 포화 염화나트륨 수용액 (100 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 C141-3 (4.0 g, 황색 오일, 수율 99.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.39(s, 1H), 7.54(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.33-3.23(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.27(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 194.0 [M+H]+.
3단계:
0℃에서, 무수 테트라하이드로푸란(80mL) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(ethyltriphenylphosphonium bromide)(10.7g, 29mmol)의 현탁액에, n-헥산(12.1mL, 29mmol) 중 부틸 리튬의 2.4mol/L 용액을 드롭방식으로 추가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행하였다. 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 C141-3(3.7 g, 19 mmol)의 용액을 상기 현탁액에 0 ℃에서 드롭방식으로 추가하고, 드롭방식으로 추가 후, 반응을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(100 mL)을 드롭방식으로 추가하여 반응 시스템을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 조합한 후 소듐 클로라이드의 포화 수용액(100 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과 하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제하여 C141-4 (2.02 g, 무색 오일, 수율 51.5 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.26(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.38-6.33(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.84(dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 206.0 [M+H]+.
4단계:
C141-4(1.9g, 9.25mmol)를 에탄올(100mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소(1.9g, 100 % wt)를 첨가하고, 수소 벌룬(hydrogen balloon)으로 수소 퍼지를 3회 실시하고, 실온에서 18시간 동안 반응을 수행 하였다. 반응이 완료된 후, 반응을 흡인으로 여과하고, 여과액을 농축시켜 C141-5 (1.3 g, 무색 오일, 조생성물, 수율 67.8%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 208.1 [M+H]+.
5단계:
C141-5(1.3 g, 6.3 mmol)를 디클로로메탄(39 mL)에 용해시키고, 보론 트리브로마이드(5 mL)를 실온에서 드롭방식으로 추가하였다. 드롭방식으로 추가 후, 상기 반응물을 45 ℃에서 오일 수조에 넣고 18시간 동안 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 2 mol/L 소듐 하이드록시드 수용액으로 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 4)로 추출 하였다. 유기상을 조합한 다음 소듐 클로라이드의 포화 수용액(100 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 C141-6 (1.3 g, 오프-백색 고체, 조생성물, 수율 100 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 194.0 [M+H]+.
6단계:
C141-6 (500 mg, 2.59 mmol)을 무수 DMF (5 mL)에 용해시키고, 무수 포타슘 카르보네이트(716 mg, 5.18 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(372 mg, 3.1 mmol)을 용액에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 8 시간 동안 반응을 수행 하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후, 소듐 클로라이드의 포화 수용액(100mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과했다. 과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 C141-7 (380 mg, 담황색 오일, 수율 63.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.35(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.82-2.74(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.28(d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 233.1 [M+H]+.
7단계:
C141-7 (600 mg, 2.6 mmol) 및 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(1.36 g, 7.8 mmol)을 무수 DMF(10 mL)에 용해시키고, 반응물을 100℃에서 오일 수조에 넣고 2 시간 동안 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석한 다음, 소듐 클로라이드의 포화 수용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 C141-8(320 mg, 황색 오일, 조생성물, 수율 37.2%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 287.9 [M-45+H]+.
8단계:
C141-6 (21 mg, 0.073 mmol) 및 아닐린 하이드로브로마이드(38 mg, 0.22 mmol)를 무수 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 80℃에서 오일 수조에 넣고 2 시간 동안 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 시스템에 소듐 메톡시드(60 mg, 1.11 mmol) 및 구아니딘 하이드로클로라이드(60 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 다시 오일 수조에 넣고, 80℃에서 16 시간 동안 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 흡인 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 분취 고-성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C141(3.25 mg, 회백색 고체, 수율 17.0%)을 수득 하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 302.1 [M+H]+.
실시예 35: 2 , 2'-((5-((2-브로모-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2, 4-다일)비스(아자네다일))디에탄올 (2, 2'-((5-((2- bromo -5- isopropylpyridin -4-yl)oxy)pyrimidin-2, 4- diyl )bis( azanediyl )) diethanol ) (C226, 화합물 226) 의 제조
Figure pct00179
화합물 C237-5(50 mg, 0.11 mmol)를 N-메틸피롤리돈(5 mL)에 용해시키고, 에탄올아민(0.1 g)을 첨가하고, 반응 용액을 150℃에서 1 시간 동안 마이크로파 방사선하에 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C226(3 mg, 백색 고체, 수율 7%)을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.22(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.77-3.72(m, 4H), 3.66-3.65(m, 2H), 3.64-3.58(m, 2H), 3.43-3.40(m, 1H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 411.7 [M+H]+
하기 표의 화합물을 실시예 35에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00180
실시예 36: 5-((2-((2,4-디메톡시페닐)에티닐)-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민 (5-((2-((2,4-dimethoxyphenyl)ethynyl)-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine) (C144, 화합물 144) 의 제조
Figure pct00181
1단계:
화합물 C66 (20 mg, 0.074 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 2,4- 디메톡시브로모벤젠(48 mg, 0.22 mmol), TEA(38 mg, 0.37 mmol), CuI(10 mg) 및 Pd(PPh3)2Cl2(10 mg)를 순차적으로 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하고, 반응을 50℃에서 16 시간 동안 수행하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액에 정제수 (50 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 무수 소듐 설페이트(10 g)를 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 화합물 C144(0.9 mg, 수율 3.0 %)를 수득하였다 .
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 405.9 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 36에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 37: 5-((2-(아미노에틸)-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민(5-((2-(aminomethyl)-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine) (C157, 화합물 157) 및 5-((2-((디메틸아미노)메틸)-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민(5-((2-((dimethylamino)methyl)-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine) (C219, 화합물 219)의 제조
Figure pct00184
1단계:
C54 (100 mg, 0.37 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(lithium aluminum hydride)(84 mg, 2.22 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 물 (1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 잔류 물을 Prep-HPLC 방법으로 정제하여 화합물 C157 (100 mg, 황색 고체, 수율 98.5 %)을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.55 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 274.9 [M+H]+.
2단계:
C157 (60 mg, 0.22 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 포름알데히드(formaldehyde)(17.7 mg, 0.22 mmol) 및 벤조트리아졸(benzotriazole)(26 mg, 0.22 mmol)의 수용액을 순차적으로 첨가 하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 소듐 보로하이브리드(41.5 mg, 1.10 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물이 형성되었음을 검출하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 Prep-HPLC 방법으로 정제하여 C219 (1 mg, 백색 고체, 수율 1.5 %)를 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.59 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 302.8 [M+H]+.
실시예 38: 5-((2-(에틸아미노)-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민 (5-((2-(ethylamino)-5-(prop-1-en-2-yl)pyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine) (C214, 화합물 214)의 제조
Figure pct00185
1단계:
화합물 C21-2 (10 g, 0.061 mol)를 tert-부탄올(30 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(13 g, 0.073 mol)를 첨가하고, 반응 용액을 30 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 반응물에 정제수(150 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, NaCl 수용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트(20 g)를 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 정제하여, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 화합물 C214-2 (10 g, 황색 유성 액체, 수율 62 %)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 265.1 [M+H]+.
2단계:
화합물 C214-2(10 g, 0.038 mol)를 DMF(30 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(1.8 g, 0.076 mol)를 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도 에탄(iodoethane)(8.9 g, 0.057 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 반응물에 정제수(150 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트(20 g)를 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 정제하여, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 화합물 C214-3 (5.5 g, 담황색 유성 액체, 수율 55 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 292.9 [M+H]+.
3단계:
화합물 C214-3 (5 g, 0.026 mol)을 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)(20 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)(22.5 g, 0.13 mol) 및 리튬 클로라이드(5.5 g, 0.13 mol)을 순차적으로 첨가하고 반응 용액을 180 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 다음 단계에서 상기 반응 용액을 직접 사용 하였다. MS m/z (ESI): 179.0 [M+H]+.
4단계:
DMF(10mL)를 화합물 C214-4의 반응 용액에 첨가한 후, 브로모아세토니트릴(6.9g, 0.056mol) 및 포타슘 카보네이트(39g, 0.28mol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(30 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여, 화합물 C214-5 (4 g, 갈색 유성 액체, 수율 67%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 218.0 [M+H]+.
5단계:
화합물 C214-5(3.5 g, 0.016 mol)를 DMF (20 mL)에 용해시키고 tert- 부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(8.4 g, 0.048 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응 용액을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 포화 염수(50 mL × 3)로 세척한 다음 무수 소듐 설포네이트(20 g)로 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여 화합물 C214-6 (2.3 g, 갈색 오일 액체, 수율 45%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 273.1 [M+H]+.
6단계:
화합물 C214-6(2.3 g, 7.32 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 아닐린 하이드로브로마이드(1.9 g, 0.011 mol)를 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 저합한 후 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 소듐 설페이트(10 g)를 첨가하고 30 분 동안 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 화합물 C214-7(800 mg, 적색 고체, 수율 35%)을 수득 하였다. MS m/z (ESI): 321.1 [M+H]+.
7단계:
화합물 C214-7 (100 mg, 0.31 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(89 mg, 0.93 mmol) 및 소듐 메톡시드(50 mg, 0.93 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔(에틸 아세테이트)상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C214 (24 mg, 담황색 고체, 수율 24%)를 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 286.8 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 38에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00186
실시예 39: 5-((2-메톡시-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민(5-((2-methoxy-5-(prop-1-en-2-yl)pyridin-4-yl)methyl)pyrimidine-2,4-diamine) (C196, 화합물 196)
Figure pct00187
1단계:
화합물 C196-1 (10 g, 0.053 mol)을 무수 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide)(32 mL, 0.064 mol)를 -65 ℃에서 첨가하고, 반응 용액을 -65 ℃에서 15분 동안 교반 하였다. 이어서, DMF(5.8 g, 0.080 mol)를 드롭방식으로 추가하고, 반응 용액을 -65 ℃에서 30분 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (20 g)에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1)에 의해 정제하여, 화합물 C196-2 (4 g, 황색 유성 액체, 수율 36 %)를 수득 하였다. MS m/z (ESI): 215.8 [M+H]+.
2단계:
화합물 C196-2 (4 g, 0.019 mol)를 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시키고, 이소프로페닐피나콜 보레이트(6.25 g, 0.072 mol), 포타슘 카보네이트(7.7 g, 0.056 mol), Pd(PPh3)4 (0.1 g) 및 물(5 mL)을 순차적으로 첨가 하였다. 질소 퍼지를 3회 실시하고, 반응 용액을 100 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과했다. 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C196-3 (2.4 g, 황색 유성 액체, 수율 73%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 178.0 [M+H]+.
3단계:
화합물 C196-3 (354 mg, 0.0020 mol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 아크릴로니트릴(acrylonitrile)(212 mg, 0.0040 mol), 소듐 메톡시드(212 mg, 0.0030 mol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물 C196-4를 수득하고, 상기 조생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다(350 mg, 담황색 유성 액체, 수율 64 %). MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
4단계:
화합물 C196-4 (300 mg, 1.09 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 구아니딘 카보네이트(1.3 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 여과하고, 상기 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 수득하였고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여, 화합물 C196 (150 mg, 백색 고체, 수율 51%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 272.0 [M+H]+.
실시예 40: N 4 -(2-아미노에틸)-5-((2-브로모-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민 (N 4 -(2-aminoethyl)-5-((2-bromo-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine) (C199, 화합물 199)의 제조
Figure pct00188
1단계:
화합물 C237-1(4.5 g, 0.015 mol)을 DMF(30 mL)에 용해시키고, DMF-DMA (5.6 g, 0.047 mol)를 첨가하고, 반응 용액을 130 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출 하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 (10 g)로 30 분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여, 화합물 C199-1 (2 g, 황색 유성 액체, 수율 40 %)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 342.8 [M+H]+.
2단계:
화합물 C199-1(2 g, 0.0056 mol)을 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(3.2 g, 0.034 mol) 및 소듐 메톡시드(1.82 g, 0.034 mol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 16 시간 동안 90℃에서 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 정제수 (50mL)를 첨가하고, 1M HCl로 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (100mL × 3)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (100 mL)로 1회 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트(10 g)로 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여, 화합물 C199-2 (0.7 g, 담황색 고체, 수율 38 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.8 [M+H]+.
3단계:
화합물 C199-2 (200 mg, 0.617 mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드(1 mL)에 용해시키고, 반응물을 80 ℃로 가열하고, 16시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 소듐 비카보네이트로 pH를 7 내지 8로 조정하고, 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출 하였다. 유기상을 조합한 후, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트를 첨가하고, 30 분 동안 건조시키고, 여과 하였다. 여과액을 감압 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 1 : 1)로 정제하여 화합물 C199-3 (90 mg, 담황색 고체, 수율 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 342.7 [M+H]+.
4단계:
화합물 C199-3(15 mg, 0.044 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, tert-부틸(2-아미노에틸)카바메이트(tert-butyl (2-aminoethyl)carbamate)(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물 C199-4를 수득하였고, 이 조생성물을 다음 단계에서 직접 사용 하였다(10 mg, 담황색 유성 액체, 수율 47 %). MS m/z (ESI): 467.0 [M+H]+.
5단계:
화합물 C199-4 (10 mg, 0.021 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로 아세트산(1 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 분취 고-성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C199 (4 mg, 백색 고체, 수율 50 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 366.7 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 40에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00189
실시예 41: 5-((2-에티닐-5-이소프로피리리딘-4-일)옥시)-N 4 -이소프로필피리미딘-2,4-디아민 (5-((2-ethynyl-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)-N 4 -isopropylpyrimidine-2,4-diamine) (C212, 화합물 212)의 제조
Figure pct00190
1단계:
화합물 C199-3(700 mg, 0.020 mol)을 무수 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴아세틸렌(trimethylsilylacetylene)(200 mg, 0.020 mol), N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(1.2 g, 0.0095 mol), 아이오딘화 구리(40 mg, 0.21mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(143 mg, 0.21 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 질소 보호하에 50 ℃에서 2시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 ~ 5 : 1)로 정제하여 화합물 C212-1 (400 mg, 황색 고체, 수율 55%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 361.1 [M+H]+.
2단계:
화합물 C212-1(20 mg, 0.056 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 이소프로필아민을 첨가하고, 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 상에서 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C212-2 (15 mg, 황색 유성 액체, 수율 71%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 383.8 [M+H]+.
3단계:
화합물 C212-2(15 mg, 0.039 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(5 mg)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20 분 동안 교반 하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔상에서 분취 박막 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 화합물 C212 (3mg, 백색 고체, 수율 25%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 311.8 [M+H]+.
하기 표의 화합물을 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00191
참고 실시예 : 5-((5- 클로로 -2- 이소프로필피리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-2,4- 디아민 (5-((5- chloro -2- isopropylpyridin -3- yl )oxy)pyrimidine-2,4- diamine ) (C10, 화합물 10) 의 제조
Figure pct00192
1단계:
20℃에서, 10% NaOH 수용액(140mL)에서 화합물 C10-1(20g, 0.155mol), 10% NaOH 수용액(144mL)에서 Br2(24.5g, 0.153mol)로 느리게 드롭방식으로 추가했다. 상기 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 느리게 물(300 mL)에 부었다. 이렇게 수득된 다량의 백색 고체를 여과하여 화합물 C10-2(15 g, 조 생성물)를 수득하고, 상기 조생성물을 다음 단계에서 직접 사용 하였다. MS m/z (ESI): 207.8 [M+H]+.
2단계:
25℃에서, 화합물 C10-2(17g, 0.07mol), 브로모아세토니트릴(17.5g, 0.1mol)을 DMF(100mL)에 용해시킨 후 K2CO3(19.3g, 0.14mol)을 느리게 첨가 하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반 하였다. 상기 반응 용액을 물 (500 mL)에 느리게 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1, 100 ~ 200 메쉬 실리카 겔)로 정제하여 화합물 C10-3 (8.5 g, 담황색 고체, 수율 : 49.36 %)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.38 (s, 2H); MS m/z (ESI): 246.7 [M+H]+.
3단계:
25℃에서 질소의 보호하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(0.8 g)을 화합물 C10-3 (8.5 g, 0.034 mol), 이소프로페닐피나콜 보레이트(11.6 g, 0.069 mol), 물(10 mL), 포타슘 카보네이트(9.6 g, 0.069 mol) 및 1,4-디옥산(200 mL)의 혼합 시스템에 첨가 하였다. 상기 반응물을 90 ℃에서 밤새 교반 하였다. 상기 반응 용액을 물 (300 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1, 100 ~ 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 화합물 C10-4 (5.5 g, 조 생성물, 담황색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 208.9 [M+H]+.
4단계:
20℃에서, 습식 Pd/C(0.5 g)를 에탄올 (50 mL) 중 화합물 C10-4(5.5 g, 0.0259 mol)의 용액에 첨가하였다. 수소 퍼지가 3회 수행되고, 수소(0.4 Mpa) 하에서 반응이 수행된 후, 반응 혼합물이 여과되었다. 상기 여과액을 농축 건조시켜 화합물 C10-5 (5.2 g, 담갈색 오일, 조 생성물)를 수득하였다. 상기 생성물을 다음 단계에서 직접 사용 하였다. MS m/z (ESI): 171.9 [M+H]+.
5단계:
25℃에서, K2CO3(8.4 g, 0.06 mol)을 DMF(50 mL) 중 화합물 C10-5 (5.2 g, 0.03 mol) 및 브로모아세토니트릴(5.5 g, 0.046 mol)의 용액에 느리게 첨가하였다. 상기 반응물을 이 온도에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 물 (300 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 수득 하였다. 상기 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1, 100 ~ 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 화합물 C10-6 (2.7 g, 오일 생성물, 조생성물)을 수득 하였다. MS m/z (ESI): 210.9 [M+H]+.
6단계:
25℃에서, tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(1 mL)을 DMF(5 mL) 중 화합물 C10-6(1 g, 4.76 mmol)의 용액에 첨가 하였다. 상기 반응물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, 100 ~ 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 화합물 C10-7 (0.84 g, 오일, 조 생성물)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 265.9 [M+H]+.
7단계:
25℃에서, 아닐린 하이드로클로라이드(0.2 g, 1.5 mmol)를 DMF (2 mL) 중 화합물 C10-7 (0.4 g, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반 하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, UV)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 물 (20 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1, 100 ~ 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 C10-8 (0.26 g, 담황색 고체, 수율 : 64.00%)을 수득하였다.
8단계:
25℃에서, 구아니딘 카보네이트(155 mg, 1.27 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중 화합물 C10-8(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 방사선하에 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:30의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여 화합물 C10(20 mg, 담황색 고체, 수율 : 11.2 %, 화합물 10)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 279.9 [M+H]+.
상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
생물학적 분석: 인간 P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대한 화합물의 억제 활성 측정
세포를 11,000 세포/웰/25 μL의 세포 접종 배지의 밀도로 폴리(poly)-D-리신(lysine)-코팅된 384-웰 세포 배양 플레이트(Corning)에 시딩하고, 밤새 세포 인큐베이터(incubator)에서 배양하였다. 검사 당일, 칼슘 6 염료(calcium 6 dye)를 분석 완충액(assay buffer)으로 2X 농도로 희석하고, 2X 칼슘 6 염료 25μL를 384-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하였고, 이를 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 추가로 사용할 수 있도록 상온에 두었다. 검사 화합물 및 작용제, α,β-MeATP를 분석 완충액으로 7X 농도로 희석하고, 7X 시험 화합물 10μL를 384-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하였고, 이를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하고, 7X α,β-MeATP 10μL를 384-웰 세포 배양 플레이트로 이동하였다. FLIPR Tetra를 사용하여 데이터를 측정하고 분석하였고, P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대한 시험 화합물의 절반 억제 농도(half inhibitory concentration)(IC50)를 GraphPad Prism 4-파라미터 방정식(GraphPad Prism four-parameter equation)으로 계산하였다.
세포주: 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포 HEK293-P2X3 및 HEK293-P2X2/3;
완전한 세포 배양 배지: 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum), 4 mM GlutaMAX, 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin) 및 350μg/mL G418을 함유한 DMEM 고농도 글루코오스(High Glucose)(Life Technology);
세포 접종 배지 : 2% 소 태아 혈청 및 4mM GlutaMAX를 함유한 DMEM 고농도 글루코오스(Life Technology);
세포 배양 조건 : 37℃, 5% CO2;
분석 완충액: 20 mM HEPES를 함유 한 HBSS(칼슘 및 마그네슘 이온 함유);
검출 장비 : FLIPR Tetra(Molecular Devices);
검출 파라미터 : 여기 파장(excitation wavelength) 470-495 nm, 방출 파장(emission wavelength) 515-575 nm; 형광 신호를 총 260초 동안 1 초마다 1회 측정하였다.
상기 생물학적 분석으로부터 얻은 실험 데이터는 하기 표에 제시되어있다.
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
상기 표의 실험 데이터에 따르면, 참조 화합물 10(본 발명의 화학식 (I)에서 V1에 상응하는 그룹은 탄소-함유 그룹(carbon-containing group)이고 V2에 상응하는 그룹은 질소 원자임)과 비교하여, 검사 화합물(화학식 (I)에서 V1에 상응하는 그룹은 모두 질소-함유 그룹(nitrogen-containing groups)이고 V2에 상응하는 그룹은 모두 탄소-함유 그룹임)은 P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대한 억제 활성이 유의하게 증가되었다. 본 발명의 나머지 화합물은 또한 P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대한 억제 활성을 유의하게 증가시켰다.
본원에 기재된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속한다. 본원에 기재된 모든 특허, 출원, 저널 논문, 서적 및 임의의 다른 개시를 포함하는 각각의 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그(prodrug):
    [화학식(I)]
    Figure pct00206

    L은 C(=O), CRR’, NR, O, S, S=O 및 S(=O);으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V1은 N,
    Figure pct00207
    및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V2는 CR6 및 C(=O)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    --- 는 단일 결합 또는 이중 결함을 나타내고, --- 이 단일결합인 경우에는 V1 은 NR이고 V2 는 C(=O)이며;
    R 및 R’은 H, halogen, C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 원은 C(=O)이며;
    R1, R2, R3 및 R6는 H, 할로겐(halogen), -CN, -NH2, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)3, C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl), C6-12 알랄킬(aralkyl), C1-6 할로알킬(haloalkyl), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)(=NR)Ra, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=S)NRaRb, -C(=NR)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알킬렌(alkylene)-C(=O)R, -C1-6 알케닐렌(alkenylene)-ORa, -O-C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb 및 -P(=O)RaRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R5는 H, -C(=O)ORa, -NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알킬렌(alkylene)-O-C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 할로알킬(haloalkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    대안적으로, R1 및 R4는 함께 -NH-(C1-6 알킬렌(alkylene))-L-(C1-6 알킬렌(alkylene))-, 바람직하게는 -NHCH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하며;
    상기 알킬(alkyl), 알킬렌(alkylene), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아랄킬(aralkyl)은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)3, C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl), C6-12 아랄킬(aralkyl), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb, -C1-6 알킬렌(alkylene)-ORa, -C1-6 알케닐렌(alkenylene)-ORa 및 -O-C1-6 알킬렌(alkylene)-NRaRb으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고,
    상기 알킬(alkyl), 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아랄킬(aralkyl)은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -NRaRb, C1-6 알킬(alkyl), -O-C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되며;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우에, H, -OH, C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고; 대안적으로 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로사이클(heterocycle) 또는 헤토로방향족 고리(heteroaromatic ring)를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), C1-6 알킬(alkyl), -O-C1-6 알킬(alkyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl), 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 아랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Ra 및 Rb는 각각의 경우에, 각각 H, -OH, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl), 메톡시(methoxy) 및 에톡시(ethoxy)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로 Ra 및 Rb는 원자와 함께 이들이 부착되어 있는 5- 내지 8-원 헤테로사이클(5- to 8-membered heterocycle) 또는 헤테로 방향족 고리(heteroaromatic ring)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R6 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH, -SH, -Se-CH3, -Si(CH3)3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), 3차-부틸(tert-butyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 알릴(allyl), 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아세틸(acetyl), -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CF3, -N(CH3)2, -N(CH3)(C2H5), -N(C2H5)2, -NHCH2CH2OH, -NH-C(=O)CH3, -NH-C(=O)CH=CH2, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 페닐(phenyl), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SC(CH3)3, -SBn, -S(=O)CH3, -S(=O)Bn, -S(=O)2CH3, -S(=O)2Bn, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)(=NH)CH3, -P(=O)(CH3)2, -P(=O)(C2H5)2,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    및
    Figure pct00255
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -C(=O)OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHPh, -NHC(=O)CH3, -NHBoc, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), -CH2CF3, n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl),
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    및
    Figure pct00269
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    , 또는
    Figure pct00272
    중 어느 하나의 구조를 가지며;
    바람직하게는, 하기 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그:
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    .
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그:
    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

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    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301
    또는
    Figure pct00302
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그의 예방학적 또는 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물로서, 바람직하게는 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제인 약학적 조성물.
  8. P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항체(antagonist)에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위 원소 표지된 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그 또는 제7항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 질환은 감소된 방광용적(reduced bladder capacity), 빈번한 배뇨(frequent micturition), 절박성 요실금(urge incontinence), 스트레스성 요실금(stress incontinence), 방광 과민반응(bladder hyperreactivity), 양성 전립성 비대증(benign prostatic hypertrophy), 전립선염(prostatitis), 배뇨근반사항진(detrusor hyperreflexia), 야뇨증(nocturia), 급뇨(urinary urgency), 골반 과민증(pelvic hypersensitivity), 요도염(urethritis), 골반 통증 증후군(pelvic pain syndrome), 전립샘통증(prostatodynia), 방광염(cystitis), 및 특발성 방광 과민증(idiopathic bladder hypersensitivity)으로부터 선택된 요로 질환(urinary tract disease); 염증성 통증(inflammatory pain), 수술 통증(surgical pain), 내장 통증(visceral pain), 치통(dental pain), 월경 전 통증(premenstrual pain), 중추성 통증(central pain), 화상으로 인한 통증(pain due to burns), 편두통(migraine) 및 군발성 두통(cluster headaches), 신경 손상(nerve injury), 신경염(neuritis), 신경통(neuralgia), 중독(poisoning), 허혈손상(ischemic injury), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 암성 통증(cancer pain), 바이러스(viral), 기생충(parasitic) 또는 박테리아 감염(bacterial infection), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)과 관련된 외상-후 손상 및 통증으로부터 선택된 통증 질환; 심혈관계 질환(cardiovascular system disease), 바람직하게는 고혈압(hypertension); 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 천식(asthma) 및 기관지 경련(bronchospasm)으로부터 선택된 호흡기 질환(respiratory disease); 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome)(바람직하게는 설사형 과민성 대장 증후군(diarrhea-dominant irritable bowel syndrome)), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 담도성 통증(biliary colic), 신산통(renal colic), 및 위장관 팽창(gastrointestinal distension)과 관련된 통증으로부터 선택된 위장관 질환(gastrointestinal disease)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220007620A (ko) * 2019-04-30 2022-01-18 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 디아미노피리미딘 화합물을 사용한 기침 치료 방법
KR20220008286A (ko) * 2019-04-30 2022-01-20 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법
CA3138235A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of diaminopyrimidine compounds, and solid form thereof, preparation method therefor and use thereof
WO2020221275A1 (zh) * 2019-04-30 2020-11-05 北京泰德制药股份有限公司 二氨基嘧啶类化合物或其水合物的固体形式及其制备方法和用途
EP3981765A4 (en) * 2019-06-06 2023-05-31 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2X3 AND/OR P2X2/3 RECEPTOR ANTAGONIST, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND USE THEREOF
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
WO2024088398A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 勤浩医药（苏州）有限公司 含磷化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0508461B8 (pt) 2004-03-05 2021-05-25 Hoffmann La Roche diaminopirimidinas, seus usos, e composição farmacêutica
ES2601178T3 (es) 2005-09-01 2017-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3
EP3433258B1 (en) * 2016-03-25 2023-07-19 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
KR20220007620A (ko) * 2019-04-30 2022-01-18 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 디아미노피리미딘 화합물을 사용한 기침 치료 방법
KR20220008286A (ko) * 2019-04-30 2022-01-20 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법
CA3138235A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of diaminopyrimidine compounds, and solid form thereof, preparation method therefor and use thereof
WO2020221275A1 (zh) * 2019-04-30 2020-11-05 北京泰德制药股份有限公司 二氨基嘧啶类化合物或其水合物的固体形式及其制备方法和用途

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