JP2020500912A - ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020500912A JP2020500912A JP2019531044A JP2019531044A JP2020500912A JP 2020500912 A JP2020500912 A JP 2020500912A JP 2019531044 A JP2019531044 A JP 2019531044A JP 2019531044 A JP2019531044 A JP 2019531044A JP 2020500912 A JP2020500912 A JP 2020500912A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystalline form
- apabetalone
- diffraction pattern
- powder
- values
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 title abstract description 3
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 202
- NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N apabetalone Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C(N2)=O)C=1N=C2C1=CC(C)=C(OCCO)C(C)=C1 NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 157
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 63
- 101000849579 Arabidopsis thaliana 30S ribosomal protein S13, chloroplastic Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 189
- 229950002797 apabetalone Drugs 0.000 claims description 154
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 93
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 230000008859 change Effects 0.000 description 25
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 23
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 18
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 18
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007613 slurry method Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
式Ｉで示されるブロモドメインタンパク質阻害薬である２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形及びその製造方法並びに用途に関するものであり、医薬分野に属する。前記結晶形は結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４であり、心血管、コレステロールまたは脂質に関連する障害や疾患の治療薬の製造に使用できる。【化１】【選択図】図１Ａ
Description
本発明は２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形及びその製造方法並びに用途に関し、医薬分野に属する。
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅとも呼ばれ、カナダのレスバーロジックス社（Ｒｅｓｖｅｒｌｏｇｉｘ）によって開発されたブロモドメイン（ＢＥＴ）タンパク質阻害剤であり、心血管、コレステロールまたは脂質に関連する障害や疾患の治療薬として、特にアテローム性動脈硬化症、急性冠症候群及び前糖尿病の治療に顕著な効果がある。前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの構造式は下記のとおりである。
心血管疾患は、循環器系疾患とも呼ばれ、急性疾患と慢性疾患とに細分することができ、通常動脈硬化症に関連する。心血管疾患は、今日の世界で人命を脅かす最も深刻な疾患の１つであり、罹患率および死亡率が腫瘍性疾患を超えて一位になっている。中国だけでも、約２億９，０００万人の心血管系患者がおり、また、患者数は年々増加しているが、心血管系疾患の治療薬はまだ人々のニーズを満たしておらず、継続的な新薬開発が必要である。研究によれば、ＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅはＢＥＴファミリーのＢＲＤ４領域を抑制することにより、アポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）の発現及び高密度リポタンパク質コレステロールの合成を調節し、心血管関連疾患の治療を達成することができる。中国内外の特許や文献を調査したところ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなかった。
固体化学薬物は、結晶形によって、溶解度や安定性が異なる。その違いは、薬物の吸収及び生物学的利用能に影響を及ぼし、臨床的有効性の差につながる。本発明者らは鋭意検討した結果、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４を見出した。これらはＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅを含む薬剤の製造に新たなより良い選択肢を提供し、医薬開発において非常に重要である。
本発明者らは鋭意検討した結果、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４を見出した。上記結晶形は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び／又は４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存でき、さらに少なくとも４週間安定して保存でき、さらに少なくとも６週間安定して保存でき、さらに少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。本発明者らが見出した結晶形の製造方法は簡単で、再現性に優れ、結晶形は純度が高く、良好な溶解性及び低吸湿性を有し、医薬用に適するものであり、生産に適する。
本発明は主に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することを目的とする。
本発明の目的に基づき、本発明はＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２（以下、「結晶形ＣＳ２」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ２は水和物である。
前記結晶形ＣＳ２は、１１．５°±０．２°、６．６°±０．２°、８．８°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２は、１１．５°±０．２°、６．６°±０．２°、８．８°±０．２°、５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、２０．２°±０．２°、２３．１°±０．２°、２５．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折パターンは図１Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をアルコール系、アルコール系とエーテル系との混合溶媒、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素との混合溶媒のうちの１種に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２を得る、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２の製造方法を提供する。
ここで、前記アルコール系としては、メタノールが挙げられ、前記エーテル系としては、２−メチルテトラヒドロフランが挙げられ、前記芳香族炭化水素としては、トルエンが挙げられ、前記ケトン系としては、メチルイソブチルケトンが挙げられる。前記加熱温度は５０〜１００℃であり、前記晶析温度は−２０〜５℃である。
本発明の結晶形ＣＳ２は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ２を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ２は、ＳＧＦ（模擬胃液）、ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）において、いずれも良好な溶解性を有し、特にＳＧＦにおいて、結晶形ＣＳ２の２４時間後の溶解度が０．６１ｍｇ／ｍＬにも達した。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ２を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ２は、ＳＧＦ（模擬胃液）、ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）において、いずれも良好な溶解性を有し、特にＳＧＦにおいて、結晶形ＣＳ２の２４時間後の溶解度が０．６１ｍｇ／ｍＬにも達した。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８（以下、「結晶形ＣＳ８」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ８は無水物である。
前記結晶形ＣＳ８は、２３．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、７．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、１１．４°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ８は、２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ８は、２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ８は、２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ８は、２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ８は、２３．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、７．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、１１．４°±０．２°、２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°、２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、９．７°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ８の粉末Ｘ線回折パターンは図２Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をハロゲン化炭化水素、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８を得る、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８の製造方法を提供する。
ここで、前記ハロゲン化炭化水素としては、ジクロロメタンが挙げられ、前記アルコール系としては、イソプロパノールが挙げられる。前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系との体積比は４：１である。前記加熱温度は４０〜６０℃であり、好ましくは５０℃である。前記晶析温度は−２０〜５℃である。
本発明の結晶形ＣＳ８は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ８を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ８は長期安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存でき、長期保存しやすい。結晶形ＣＳ８は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ８は吸湿性が低く、８０％相対湿度での重量増加が０．３４％であり、低吸湿性に該当する。製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ８を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ８は長期安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存でき、長期保存しやすい。結晶形ＣＳ８は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ８は吸湿性が低く、８０％相対湿度での重量増加が０．３４％であり、低吸湿性に該当する。製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３（以下、「結晶形ＣＳ１３」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ１３は水和物である。
前記結晶形ＣＳ１３は、５．１°±０．２°、１２．５°±０．２°、１７．１°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１３は、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１３は、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１３は、７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１３は、７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１３は、５．１°±０．２°、１２．５°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°、７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１３の粉末Ｘ線回折パターンは図３Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をエーテル系と水との混合溶媒、又はケトン系と水との混合溶媒に加え、溶解させ、ろ過した後、室温下に置いて揮発させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３を得る、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３の製造方法を提供する。
ここで、前記エーテル系としては、テトラヒドロフランが挙げられ、前記ケトン系としては、アセトンが挙げられる。好ましくは、前記エーテル系と水との体積比は４：１であり、前記ケトン系と水との体積比は９：１である。
本発明の結晶形ＣＳ１３は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１３を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１３は、ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１３を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１３は、ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０（以下、「結晶形ＣＳ２０」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ２０は酢酸溶媒和物である。
前記結晶形ＣＳ２０は、８．４°±０．２°、１８．９°±０．２°、１３．５°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ２０は、１１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２０は、１１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ２０は、２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２０は、２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ２０は、１４．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２０は、１４．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２０は、８．４°±０．２°、１８．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°、２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２０の粉末Ｘ線回折パターンは図４Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅをニトリル系と酢酸との混合溶媒、又はエステル系と酢酸との混合溶媒に加え、ろ過した後、室温下に置いて揮発させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０を得ることを含む、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０の製造方法を提供する。
ここで、前記ニトリル系としては、アセトニトリルが挙げられ、前記エステル系としては、酢酸エチルが挙げられる。前記ニトリル系と酢酸との体積比は９：１であり、前記エステル系と酢酸との体積比は４：１である。
本発明の結晶形ＣＳ２０は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ２０を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ２０は長期安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存できる。結晶形ＣＳ２０は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ２０は、ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ２０を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ２０は長期安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存できる。結晶形ＣＳ２０は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ２０は、ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１（以下、「結晶形ＣＳ１」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ１は無水物である。
前記結晶形ＣＳ１は、６．１°±０．２°、１２．３°±０．２°、２６．１°±０．２°、２６．８°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１は、１６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１は、１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１は、６．１°±０．２°、１２．３°±０．２°、２６．１°±０．２°、２６．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°、２０．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１の粉末Ｘ線回折パターンは図５Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法を提供する。以下の方法が挙げられる。
（方法１）
良溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を貧溶媒に加えるか、又は貧溶媒を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
良溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を貧溶媒に加えるか、又は貧溶媒を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
前記良溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドのうちの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられ、前記貧溶媒としては、ｎ−ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、アセトニトリルのうちの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
（方法２）
４０〜６０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液の温度を−２０〜５℃に降下させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
４０〜６０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液の温度を−２０〜５℃に降下させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
前記溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒、酢酸エチルとアセトンとの混合溶媒、アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒のうちの１種が挙げられる。
好ましくは、前記テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの体積比は２：１であり、前記酢酸エチルとアセトンとの体積比は１：１であり、前記アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの体積比は９：１である。
本発明の結晶形ＣＳ１は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１は長期安定性及び機械的安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ１は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形ＣＳ１は、手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形ＣＳ１は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
（３）本発明の結晶形ＣＳ１は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度での重量増加が僅か０．１３％であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
（４）本発明の結晶形ＣＳ１は良好な溶出速度を有する。製剤開発において、結晶形ＣＳ１は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１は長期安定性及び機械的安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ１は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形ＣＳ１は、手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形ＣＳ１は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
（３）本発明の結晶形ＣＳ１は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度での重量増加が僅か０．１３％であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
（４）本発明の結晶形ＣＳ１は良好な溶出速度を有する。製剤開発において、結晶形ＣＳ１は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７（以下、「結晶形ＣＳ７」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ７は無水物である。
前記結晶形ＣＳ７は、５．９°±０．２°、６．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．５°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ７は、８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ７は、８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ７は、１６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ７は、１６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ７は、５．９°±０．２°、６．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．５°±０．２°、８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ７の粉末Ｘ線回折パターンは図６Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、
ハロゲン化炭化水素溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
気相−液相拡散法により固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７を得る析出工程と、
を含むＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７の製造方法を提供する。
ハロゲン化炭化水素溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
気相−液相拡散法により固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７を得る析出工程と、
を含むＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７の製造方法を提供する。
前記析出工程は、溶解工程の溶液を第１の反応器内に置き、固体が析出するまで、第１の反応器を開放状態でケトン系溶媒を含む第２の反応器内に置くことにより、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７を得ることを含む。
好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素としては、クロロホルムが挙げられ、前記ケトン系としては、メチルイソブチルケトンが挙げられる。
本発明の結晶形ＣＳ７は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ７を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ７は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも４週間安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ７は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ７を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ７は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも４週間安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ７は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９（以下、「結晶形ＣＳ９」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ９は無水物である。
前記結晶形ＣＳ９は、７．３°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．０°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ９は、１３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ９は、１３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ９は、１２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ９は、１２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ９は、７．３°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．０°±０．２°、１３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°、６．０°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンは図７Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、
エーテル系とアルコール系との混合溶媒、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下に置いて揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９を得る析出工程とを含む、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９の製造方法を提供する。
エーテル系とアルコール系との混合溶媒、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下に置いて揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９を得る析出工程とを含む、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９の製造方法を提供する。
好ましくは、前記エーテル系としては、テトラヒドロフランが挙げられ、前記アルコール系としては、イソプロパノールが挙げられ、前記ハロゲン化炭化水素としては、ジクロロメタン及びトリクロロメタンが挙げられる。前記エーテル系とアルコール系との体積比は１：１であり、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系との体積比は４：１である。
本発明の結晶形ＣＳ９は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ９を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ９は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ９は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ９は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度の条件下における重量増加が僅か０．１８％であり、そして吸湿性試験前と試験後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ９を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ９は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ９は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ９は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度の条件下における重量増加が僅か０．１８％であり、そして吸湿性試験前と試験後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１（以下、「結晶形ＣＳ１１」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ１１は水和物である。
前記結晶形ＣＳ１１は、７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．６°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１１は、４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１１は、４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１１は、１３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１１は、１３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１１は、７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．６°±０．２°、４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°、１３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°、２２．７°±０．２°、７．６°±０．２°、１７．６°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１１の粉末Ｘ線回折パターンは図８Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１の製造方法を提供する。以下の方法が挙げられる。
（方法１）
アルコール系溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を水に加えるか、又は水を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
アルコール系溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を水に加えるか、又は水を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
（方法２）
ハロゲン化炭化水素、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素系との混合溶媒のうちの１種でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下で揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
ハロゲン化炭化水素、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素系との混合溶媒のうちの１種でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下で揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
好ましくは、方法１における前記アルコール系としては、メタノールが挙げられ、方法２における前記アルコール系としては、メタノールが挙げられ、前記ケトン系としては、アセトン及びメチルイソブチルケトンが挙げられる。前記アルコール系とケトン系との体積比は１：１〜２：１であり、前記アルコール系と芳香族炭化水素系との体積比は４：１である。
本発明の結晶形ＣＳ１１は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１１を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１１は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも６週間安定して保存できる。結晶形ＣＳ１１は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ１１は溶解性に優れ、特にＳＧＦにおける１時間後の溶解度が０．７１ｍｇ／ｍＬにも達し、ＦｅＳＳＩＦにおける１時間後、４時間後、２４時間後の溶解度がいずれも０．２６ｍｇ／ｍＬを超えた。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１１を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１１は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも６週間安定して保存できる。結晶形ＣＳ１１は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ１１は溶解性に優れ、特にＳＧＦにおける１時間後の溶解度が０．７１ｍｇ／ｍＬにも達し、ＦｅＳＳＩＦにおける１時間後、４時間後、２４時間後の溶解度がいずれも０．２６ｍｇ／ｍＬを超えた。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４（以下、「結晶形ＣＳ４」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ４は無水物である。
前記結晶形ＣＳ４は、９．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ４は、１０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ４は、１０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ４は、１０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ４は、１０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ４は、９．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°、１０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ４の粉末Ｘ線回折パターンは図９Ａのとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を２００〜２２０℃に加熱することで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４を得る工程を含むＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４の製造方法を提供する。
本発明の結晶形ＣＳ４は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ４を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ４は長期安定性及び機械的安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ４は良好な安定性により、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形ＣＳ４は手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形ＣＳ４は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
（３）本発明の結晶形ＣＳ４は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度の条件下における重量増加が僅か０．１２％であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ４を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ４は長期安定性及び機械的安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ４は良好な安定性により、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形ＣＳ４は手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形ＣＳ４は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
（３）本発明の結晶形ＣＳ４は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度の条件下における重量増加が僅か０．１２％であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４の製造方法において、
前記「室温」は正確な温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を意味する；
前記「揮発」は当業界の通常の方法で実施し、例えば緩速揮発では、容器を密封フィルムで密封し、孔を開け、静置して揮発させ、急速揮発では、容器を開放状態で置いて揮発させる；
前記「撹拌」は当業界の通常の方法で実施し、例えば磁気撹拌又は機械撹拌が挙げられ、撹拌速度を５０〜１８００ｒｐｍとし、好ましくは３００〜９００ｒｐｍとする；
前記「冷却」は当業界の通常の方法で実施し、例えば「緩速冷却」と「急速冷却」が挙げられ、「緩速冷却」は通常０．１℃／分で実施し、「急速冷却」は通常、高温状態の試料を１０秒以内に低温条件下に速やかに移すことを指す。
前記「室温」は正確な温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を意味する；
前記「揮発」は当業界の通常の方法で実施し、例えば緩速揮発では、容器を密封フィルムで密封し、孔を開け、静置して揮発させ、急速揮発では、容器を開放状態で置いて揮発させる；
前記「撹拌」は当業界の通常の方法で実施し、例えば磁気撹拌又は機械撹拌が挙げられ、撹拌速度を５０〜１８００ｒｐｍとし、好ましくは３００〜９００ｒｐｍとする；
前記「冷却」は当業界の通常の方法で実施し、例えば「緩速冷却」と「急速冷却」が挙げられ、「緩速冷却」は通常０．１℃／分で実施し、「急速冷却」は通常、高温状態の試料を１０秒以内に低温条件下に速やかに移すことを指す。
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際には、ＸＲＰＤパターン中の回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係するものであり、本明細書に示すピーク強度は絶対的なものではなく、例示的なものである。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の高さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。本明細書でいう「ＸＲＰＤパターンが同一である」とは、絶対的同一を意味せず、同じピークの位置が±０．２°異なってもよく、ピーク強度についてある程度の可変性を許容する意味である。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新しい結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
本発明はさらに、任意の比率による本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４のうちの２つ以上の組み合わせを含むＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの混合結晶形を含む。
さらに、本発明は、治療上及び／又は予防上有効な量の、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、心血管、コレステロールまたは脂質に関連する障害の治療薬におけるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４の使用を提供する。
さらに、本発明は、心血管疾患、糖尿病の予防・治療用の医薬、特にアテローム性動脈硬化症、急性冠症候群及び前糖尿病の治療薬を製造するための、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４の使用を提供する。
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
１ＨＮＭＲ：水素核磁気共鳴スペクトル
ＲＨ：相対湿度
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
１ＨＮＭＲ：水素核磁気共鳴スペクトル
ＲＨ：相対湿度
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００ ＭＤＳＣにより測定したものである。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００ ＭＤＳＣにより測定したものである。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ＴＧＡにより測定したものである。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ ＡｄＶａｎｔａｇｅであり、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩ ＤＭＸ ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により測定したものである。１〜５ｍｇの試料を量って、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解させ、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により測定したものである。機器制御ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｏｆｔｗａｒｅであり、解析ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｏｆｔｗａｒｅである。上記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ−９５％ＲＨ
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ−９５％ＲＨ
本発明における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、アジレント１２６０により測定した。検出器はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用した。本発明における純度測定のＨＰＬＣ条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
４．注入量：５μＬ
５．測定波長：２６０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：５０％アセトニトリル水溶液
本発明における溶出度のデータ測定はアジレント７０８−ＤＳにより実施した。
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
以下の実施例に使用するＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料は中国特許ＣＮ１０１６４１３３９Ｂに記載の方法で作製したものである。
以下の実施例に使用するＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料は中国特許ＣＮ１０１６４１３３９Ｂに記載の方法で作製したものである。
［実施例１］
＜結晶形ＣＳ２の作製＞
特定量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、Ｔ１温度で表１．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過した後、緩速又は急速でＴ２まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
＜結晶形ＣＳ２の作製＞
特定量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、Ｔ１温度で表１．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過した後、緩速又は急速でＴ２まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
ＸＲＰＤ分析した結果、試料１−ａ〜１−ｉはいずれも結晶形ＣＳ２であった。そのうちの試料１−ｉを測定した。そのＸＲＰＤは図１Ａ、表１．２のとおりである。そのＤＳＣは図１Ｂに示すように、６０℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、１１３℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、１２６℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３２℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図１Ｃに示すように、１００℃に加熱した際に、約３．４％の質量損失があった。
＜結晶形ＣＳ２の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２の試料をそれぞれＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨ５．０ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間、２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２の溶解度データを表１．３に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２の試料をそれぞれＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨ５．０ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間、２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２の溶解度データを表１．３に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有し、特にＳＧＦ溶液における２４時間後の溶解度が０．６１ｍｇ／ｍＬにも達した。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
［実施例２］
＜結晶形ＣＳ８の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、Ｔ１温度で表２．１に示す特定体積の溶媒に加え、ろ過した後、緩速又は急速でＴ２まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
＜結晶形ＣＳ８の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、Ｔ１温度で表２．１に示す特定体積の溶媒に加え、ろ過した後、緩速又は急速でＴ２まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
ＸＲＰＤ分析した結果、試料２−ａ〜２−ｄはいずれも結晶形ＣＳ８であった。そのうちの試料２−ａを測定した。そのＸＲＰＤデータは図２Ａ、表２．２のとおりである。ＤＳＣは図２Ｂに示すように、１７７℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２１１℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、２１７℃に加熱した際に２つ目の放熱ピークが現れ、２３０℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れた。ＴＧＡは図２Ｃに示すように、１２０℃に加熱した際に、約０．４％の質量損失があった。
＜結晶形ＣＳ８の安定性に関する検討＞
＜Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の安定性試験＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の試料を２５℃／６０％ＲＨ恒温恒湿槽内に開放状態で２週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図２Ｄに示す（上から順に、結晶形ＣＳ８の保存前ＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８は２５℃／６０％ＲＨで２週間保存した結果、結晶形及び純度に明らかな変化は見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８が良好な安定性を有することが分かった。
＜Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の安定性試験＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の試料を２５℃／６０％ＲＨ恒温恒湿槽内に開放状態で２週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図２Ｄに示す（上から順に、結晶形ＣＳ８の保存前ＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８は２５℃／６０％ＲＨで２週間保存した結果、結晶形及び純度に明らかな変化は見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８が良好な安定性を有することが分かった。
＜結晶形ＣＳ８の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の溶解度データを表２．３に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の溶解度データを表２．３に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８はＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦにおける溶解性が良好であった。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
＜結晶形ＣＳ８の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８を約１０ｍｇ取って、動的水分吸着装置により吸湿性を分析した。実験結果を表２．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図２Ｅのとおりである。
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８を約１０ｍｇ取って、動的水分吸着装置により吸湿性を分析した。実験結果を表２．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図２Ｅのとおりである。
吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義：（中国薬典２０１５年版通則９１０３ 薬物吸湿性試験指導原則、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収して、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で、２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で、０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
潮解性：十分な水分を吸収して、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で、２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で、０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８は８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．３４％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、低吸湿性に該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ８のＸＲＰＤパターンは図２Ｆのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ８は湿度安定性に優れることが分かった。
本発明の結晶形ＣＳ８は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
［実施例３］
＜結晶形ＣＳ１３の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、表３．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、ポリマーを添加しない状態又はポリマーを添加した状態で、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
＜結晶形ＣＳ１３の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、表３．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、ポリマーを添加しない状態又はポリマーを添加した状態で、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
前記「ポリマー」は、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウムとヒドロキシエチルセルロースの混合物であり、これらの質量比が１：１：１：１：１である。
ＸＲＰＤ分析した結果、試料３−ａ〜３−ｄはいずれも結晶形ＣＳ１３であった。そのうちの試料３−ｄを測定した。そのＸＲＰＤは図３Ａ、表３．２のとおりである。ＤＳＣは図３Ｂに示すように、７０℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、８６℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、１７０℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れ、２０５℃に加熱した際に４つ目の吸熱ピークが現れ、２０７℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３０℃に加熱した際に５つ目の吸熱ピークが現れた。ＴＧＡは図３Ｃに示すように、１００℃に加熱した際に、約１１．９％の質量損失があった。
＜結晶形ＣＳ１３の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３の溶解度データを表３．３に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３の溶解度データを表３．３に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。
［実施例４］
＜結晶形ＣＳ２０の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、表４．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
＜結晶形ＣＳ２０の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、表４．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
ＸＲＰＤ分析した結果、試料４−ａ〜４−ｂはいずれもＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０であった。そのうちの試料４−ａを測定した。そのＸＲＰＤは図４Ａ、表４．２のとおりである。そのＤＳＣは図４Ｂに示すように、１２３℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、１８５℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、２０１℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れ、２０７℃に加熱した際に４つ目の吸熱ピークが現れ、２３０℃附近に加熱した際に５つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図４Ｃに示すように、１６０℃に加熱した際に、約１４．９％の質量損失があった。その１Ｈ ＮＭＲを図４Ｄに示し、核磁気データは１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）であった。
＜結晶形ＣＳ２０の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の試料を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で２週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図４Ｅに示す（上から順に、結晶形ＣＳ２０の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで２週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０が良好な安定性を有することが分かった。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の試料を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で２週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図４Ｅに示す（上から順に、結晶形ＣＳ２０の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで２週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０が良好な安定性を有することが分かった。
＜結晶形ＣＳ２０の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の溶解度データを表４．３に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の溶解度データを表４．３に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、溶解性が良好であった。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
［実施例５］
＜結晶形ＣＳ１の製造方法１＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法は、
下記表５．１中の良溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を下記表５．１に示す貧溶媒に滴下するか、又は貧溶媒を前記溶液に滴下し、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
＜結晶形ＣＳ１の製造方法１＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法は、
下記表５．１中の良溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を下記表５．１に示す貧溶媒に滴下するか、又は貧溶媒を前記溶液に滴下し、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
ここで、前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の製造方法の反応条件、良溶媒と貧溶媒の成分及び添加量は、下記表５．１に示す。
ＸＲＰＤ分析した結果、試料５−ａ〜５−ｉはいずれもＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１であった。そのうちの試料５−ａを測定した。そのＸＲＰＤは図５Ａ、表５．２のとおりである。そのＤＳＣは図５Ｂに示すように、２０７℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、２１１℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３１℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図５Ｃに示すように、２００℃に加熱した際に、約０．７％の質量損失があった。
＜結晶形ＣＳ１の製造方法２＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法２は、
５０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を下記表５．３に示す溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
−２０〜５℃に急速冷却又は緩速冷却させ、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法２は、
５０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を下記表５．３に示す溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
−２０〜５℃に急速冷却又は緩速冷却させ、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の製造方法の反応条件、溶媒の成分及び添加量を表５．３に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料５−ｊ〜５−ｎはいずれもＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１であった。そのうちの試料５−ｊのＸＲＰＤは図５Ｄ、表５．４のとおりである。
＜結晶形ＣＳ１の長期安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図５Ｅ（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の参照のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン）及び表５．５に示す。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は安定性に優れ、結晶形の純度が高いことが分かった。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図５Ｅ（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の参照のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン）及び表５．５に示す。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は安定性に優れ、結晶形の純度が高いことが分かった。
＜結晶形ＣＳ１の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の溶解度データを表５．６に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の溶解度データを表５．６に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。
＜結晶形ＣＳ１の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表５．７に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図５Ｆのとおりである。
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表５．７に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図５Ｆのとおりである。
結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．１３％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、実質的に吸湿性無しに該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ１のＸＲＰＤパターンは図５Ｇのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ１は湿度安定性に優れることが分かった。
本発明の結晶形ＣＳ１は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
＜結晶形ＣＳ１の機械的安定性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１試料を乳鉢に入れて手動で５分磨砕し、固体のＸＲＰＤを測定した。結果を図５Ｈに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適する。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１試料を乳鉢に入れて手動で５分磨砕し、固体のＸＲＰＤを測定した。結果を図５Ｈに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適する。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
＜結晶形ＣＳ１の製剤に関する検討＞
下記の表に示す含有量の原薬、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを量り取り、２分混合した。手動式打錠機により、直径２０ｍｍの丸型を用いて、圧力５ｋＮで打錠した。手動で２０メッシュスクリーンに通し、２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、１分混合した。上記混合物を１＃カプセルシェルに入れた。３５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）瓶で包装し（１瓶に１粒入れ）、それぞれの瓶に１ｇの乾燥剤を入れ、シール機でシールした。製剤の組成（２００ｍｇにつき）を表５．８に示す。試験した結果、結晶形ＣＳ１は製剤において安定して存在できる。
下記の表に示す含有量の原薬、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを量り取り、２分混合した。手動式打錠機により、直径２０ｍｍの丸型を用いて、圧力５ｋＮで打錠した。手動で２０メッシュスクリーンに通し、２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、１分混合した。上記混合物を１＃カプセルシェルに入れた。３５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）瓶で包装し（１瓶に１粒入れ）、それぞれの瓶に１ｇの乾燥剤を入れ、シール機でシールした。製剤の組成（２００ｍｇにつき）を表５．８に示す。試験した結果、結晶形ＣＳ１は製剤において安定して存在できる。
得られたカプセルの溶出状況について、以下の試験条件で測定した。
溶出媒体：０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ
溶出方法：スラリー法
媒体の体積：９００ｍＬ
回転数：７５ｒｐｍ
媒体の温度：３７℃
結晶形ＣＳ１の溶出速度の結果を図５Ｉに示す。その結果によれば、結晶形ＣＳ１は溶出速度が早く、２０ｍｉｎでの溶出量が９０％以上にも達した。製剤開発において、薬物は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
溶出媒体：０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ
溶出方法：スラリー法
媒体の体積：９００ｍＬ
回転数：７５ｒｐｍ
媒体の温度：３７℃
結晶形ＣＳ１の溶出速度の結果を図５Ｉに示す。その結果によれば、結晶形ＣＳ１は溶出速度が早く、２０ｍｉｎでの溶出量が９０％以上にも達した。製剤開発において、薬物は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
［実施例６］
＜結晶形ＣＳ７の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の製造方法は、
１ｍＬのクロロホルムで５．３ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させた後、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を３ｍＬガラス瓶に入れ、前記溶液を含むガラス瓶を開放状態で、５ｍＬのメチルイソブチルケトンを含む２０ｍＬのガラス瓶内に置き、固体が析出するまで、室温で一定の時間で密封し、遠心分離により固体を収集して乾燥させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７を得る析出工程とを含む。結晶形ＣＳ７のＸＲＰＤは図６Ａ、表６．１のとおりである。
＜結晶形ＣＳ７の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の製造方法は、
１ｍＬのクロロホルムで５．３ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させた後、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を３ｍＬガラス瓶に入れ、前記溶液を含むガラス瓶を開放状態で、５ｍＬのメチルイソブチルケトンを含む２０ｍＬのガラス瓶内に置き、固体が析出するまで、室温で一定の時間で密封し、遠心分離により固体を収集して乾燥させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７を得る析出工程とを含む。結晶形ＣＳ７のＸＲＰＤは図６Ａ、表６．１のとおりである。
示差熱量測定を行った結果、２３１℃に加熱した際に１本の吸熱ピークが現れた。そのＤＳＣは図６Ｂのとおりである。熱重量分析を行った結果、１６０℃に加熱した際に、約０．４％の質量損失があった。そのＴＧＡは図６Ｃのとおりである。
＜結晶形ＣＳ７の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の試料を３つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で４週間、８０℃の条件下で１日間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図６Ｄに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、８０℃条件下で１日間保存後のＸＲＰＤである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで４週間、８０℃の条件下で１日間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は良好な安定性を有することが分かった。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の試料を３つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で４週間、８０℃の条件下で１日間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図６Ｄに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、８０℃条件下で１日間保存後のＸＲＰＤである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで４週間、８０℃の条件下で１日間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は良好な安定性を有することが分かった。
＜結晶形ＣＳ７の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の溶解度データを表６．２に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の溶解度データを表６．２に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、溶解性が良好であった。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
＜結晶形ＣＳ７の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表６．３に示す。
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表６．３に示す。
その結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は、８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．７９％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、低吸湿性に該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ７のＸＲＰＤパターンは図６Ｅのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ７は湿度安定性に優れることが分かった。
本発明の結晶形ＣＳ７は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
［実施例７］
＜結晶形ＣＳ９の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の製造方法は、
下記表７．１に示す溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９を得る析出工程とを含む。
＜結晶形ＣＳ９の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の製造方法は、
下記表７．１に示す溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９を得る析出工程とを含む。
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の製造方法の反応条件、溶媒の成分及び添加量を表７．１に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料７−ａ〜７−ｃはいずれも結晶形ＣＳ９であった。
＜結晶形ＣＳ９の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図７Ｄに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の参照のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９が良好な安定性を有することが分かった。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図７Ｄに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の参照のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９が良好な安定性を有することが分かった。
＜結晶形ＣＳ９の溶解性に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の溶解度データを表７．３に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の溶解度データを表７．３に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。
＜結晶形ＣＳ９の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表７．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図７Ｅのとおりである。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ９のＸＲＰＤパターンは図７Ｆのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ９は湿度安定性に優れることが分かった。
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表７．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図７Ｅのとおりである。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ９のＸＲＰＤパターンは図７Ｆのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ９は湿度安定性に優れることが分かった。
その結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９は８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．１８％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、実質的に吸湿性無しに該当する。本発明の結晶形ＣＳ９を使用することにより、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
［実施例８］
＜結晶形ＣＳ１１の製造方法１＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法は、
１．７ｍＬのメタノールで約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を３ｍＬの水に加えるか、又は３ｍＬの水を前記溶液に加え、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
＜結晶形ＣＳ１１の製造方法１＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法は、
１．７ｍＬのメタノールで約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を３ｍＬの水に加えるか、又は３ｍＬの水を前記溶液に加え、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法の反応条件、メタノールと水の添加量を表８．１に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料８−ａ及び８−ｂはいずれも結晶形ＣＳ１１である。
試料８−ｂを測定した。そのＸＲＰＤデータは図８Ａ、表８．２のとおりである。そのＤＳＣは図８Ｂに示すように、４９℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、２０６℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、２０８℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３０℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図８Ｃに示すように、１００℃に加熱した際に、約３．０％の質量損失があった。
＜結晶形ＣＳ１１の製造方法２＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法２は、
下記表８．３中の溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法の反応条件、溶媒の組成及添加量を表８．３に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料８−ｃ〜８−ｆはいずれも結晶形ＣＳ１１であった。そのうちの試料８−ｄのＸＲＰＤは図８Ｄ、表８．４のとおりである。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法２は、
下記表８．３中の溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法の反応条件、溶媒の組成及添加量を表８．３に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料８−ｃ〜８−ｆはいずれも結晶形ＣＳ１１であった。そのうちの試料８−ｄのＸＲＰＤは図８Ｄ、表８．４のとおりである。
＜結晶形ＣＳ１１の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で６週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図８Ｅに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で６週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで６週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１が良好な安定性を有することが分かった。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で６週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図８Ｅに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で６週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで６週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１が良好な安定性を有することが分かった。
＜結晶形ＣＳ１１の溶解性に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の溶解度データを表８．５に示す。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の溶解度データを表８．５に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても溶解性に優れる。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
［実施例９］
＜結晶形ＣＳ４の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を２２０℃に加熱することで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４を得た。
＜結晶形ＣＳ４の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を２２０℃に加熱することで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４を得た。
そのＸＲＰＤは図９Ａ、表９．１のとおりである。そのＤＳＣは図９Ｂに示すように、２３１℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図９Ｃに示すように、２２０℃に加熱した際に、約１．１％の質量損失があった。
＜結晶形ＣＳ４の長期安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。その結果を図９Ｄ（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン）及び表９．２に示す。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は安定性に優れることが分かった。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。その結果を図９Ｄ（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン）及び表９．２に示す。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は安定性に優れることが分かった。
＜結晶形ＣＳ４の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の溶解度データを表９．３に示す。結果によれば、結晶形ＣＳ４は良好な溶解性を有する。
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の溶解度データを表９．３に示す。結果によれば、結晶形ＣＳ４は良好な溶解性を有する。
＜結晶形ＣＳ４の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表９．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図９Ｅのとおりである。
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表９．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図９Ｅのとおりである。
結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は、８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．１２％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、実質的に吸湿性無しに該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ４のＸＲＰＤパターンは図９Ｆのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ４は湿度安定性に優れることが分かった。
本発明の結晶形ＣＳ４は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
＜結晶形ＣＳ４の機械的安定性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４試料を乳鉢に入れて手動で５分磨砕し、固体のＸＲＰＤを測定した。結果を図９Ｇに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適することが分かった。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４試料を乳鉢に入れて手動で５分磨砕し、固体のＸＲＰＤを測定した。結果を図９Ｇに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適することが分かった。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
Claims (46)
- ６．１°±０．２°、１２．３°±０．２°、２６．１°±０．２°、２６．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１。
- １６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形ＣＳ１。
- １３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形ＣＳ１。
- 良溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を貧溶媒に加えるか、又は貧溶媒を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを備える方法１であって、
前記良溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含み、前記貧溶媒が、ｎ−ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、アセトニトリルのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含む方法１、または、
４０〜６０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液の温度を−２０〜５℃に降下させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを備える方法２であって、
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒、酢酸エチルとアセトンとの混合溶媒、アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒のうちの１種を含む方法２、
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の結晶形ＣＳ１の製造方法。 - 方法２において、前記テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの体積比は２：１であり、前記酢酸エチルとアセトンとの体積比は１：１であり、前記アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの体積比は９：１であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- １１．５°±０．２°、６．６°±０．２°、８．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２。
- ５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の結晶形ＣＳ２。
- Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をアルコール系、アルコール系とエーテル系との混合溶媒、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素との混合溶媒のうちの１種に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２を得ることを含むを特徴とする、請求項６に記載の結晶形ＣＳ２の製造方法。
- 前記アルコール系はメタノールを含み、前記エーテル系は２−メチルテトラヒドロフランを含み、前記芳香族炭化水素はトルエンを含み、前記ケトン系はメチルイソブチルケトンを含み、前記加熱温度は５０〜１００℃であり、前記晶析温度は−２０〜５℃であることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
- ２３．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、７．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、１１．４°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８。
- ２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８。
- ２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８。
- Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をハロゲン化炭化水素、又はハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８を得ることを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８の製造方法。
- 前記ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンを含み、前記アルコール系はイソプロパノールを含み、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系との体積比は４：１であり、前記加熱温度は４０〜６０℃であり、前記晶析温度は−２０〜５℃であることを特徴とする、請求項１３に記載の製造方法。
- ５．１°±０．２°、１２．５°±０．２°、１７．１°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３。
- ６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形ＣＳ１３。
- ７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形ＣＳ１３。
- Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をエーテル系と水との混合溶媒、又は、ケトン系と水との混合溶媒に加え、溶解させ、ろ過した後、固体が析出するまで、室温下に置いて揮発させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３を得ることを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形ＣＳ１３の製造方法。
- 前記エーテル系はテトラヒドロフランを含み、前記ケトン系はアセトンを含み、前記エーテル系と水との体積比は４：１であり、前記ケトン系と水との体積比は９：１であることを特徴とする、請求項１８に記載の製造方法。
- ８．４°±０．２°、１８．９°±０．２°、１３．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０。
- １１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形ＣＳ２０。
- ２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形ＣＳ２０。
- Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をニトリル系と酢酸との混合溶媒、又は、エステル系と酢酸との混合溶媒に加え、ろ過した後、固体が析出するまで、室温下に置いて揮発させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０を得ることを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形ＣＳ２０の製造方法。
- 前記ニトリル系はアセトニトリルを含み、前記エステル系は酢酸エチルを含み、前記ニトリル系と酢酸との体積比は９：１であり、前記エステル系と酢酸との体積比は４：１であることを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
- ５．９°±０．２°、６．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７。
- ８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２５に記載の結晶形ＣＳ７。
- １６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２５に記載の結晶形ＣＳ７。
- ハロゲン化炭化水素でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
気相−液相拡散法により固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７を得る析出工程とを備え、
前記析出工程が、溶解工程の前記溶液を第１の反応器に入れ、固体が析出するまで、第１の反応器を開放状態でケトン系溶媒を含む第２の反応器内に置くことで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７を得ることを含むことを特徴とする、請求項２５に記載の結晶形ＣＳ７の製造方法。 - 前記ハロゲン化炭化水素はクロロホルムを含み、前記ケトン系はメチルイソブチルケトンを含むことを特徴とする、請求項２８に記載の製造方法。
- ７．３°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．０°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９。
- １３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形ＣＳ９。
- １２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形ＣＳ９。
- エーテル系とアルコール系との混合溶媒、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下に置いて揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９を得る析出工程とを含むことを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形ＣＳ９の製造方法。 - 前記エーテル系はテトラヒドロフランを含み、前記アルコール系はイソプロパノールを含み、前記ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンとトリクロロメタンを含み、前記エーテル系とアルコール系との体積比は１：１であり、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系の体積比は４：１であることを特徴とする、請求項３３に記載の製造方法。
- ７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１。
- ４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３５に記載の結晶形ＣＳ１１。
- １３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３５に記載の結晶形ＣＳ１１。
- アルコール系溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を水に加えるか、又は水を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを備える方法１、又は、
ハロゲン化炭化水素、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素系との混合溶媒のうちの１種でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下で揮発させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを備える方法２、
を含むことを特徴とする請求項３５に記載の結晶形ＣＳ１１の製造方法。 - 方法１において、前記アルコール系はメタノールを含み、方法２において、前記アルコール系はメタノールを含み、前記ケトン系はアセトン及びメチルイソブチルケトンを含み、前記アルコール系とケトン系との体積比は１：１〜２：１であり、前記アルコール系と芳香族炭化水素系との体積比は４：１であることを特徴とする、請求項３８に記載の製造方法。
- ９．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４。
- １０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項４０に記載の結晶形ＣＳ４。
- １０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項４０に記載の結晶形ＣＳ４。
- Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を２００〜２２０℃に加熱することで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４を得ることを含むことを特徴とする、請求項４０に記載の結晶形ＣＳ４の製造方法。
- 有効治療量の、請求項１に記載の結晶形ＣＳ１、請求項６に記載の結晶形ＣＳ２、請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８、請求項１５に記載の結晶形ＣＳ１３、請求項２０に記載の結晶形ＣＳ２０、請求項２５に記載の結晶形ＣＳ７、請求項３０に記載の結晶形ＣＳ９、請求項３５に記載の結晶形ＣＳ１１、請求項４０に記載の結晶形ＣＳ４のうちの１種以上の結晶形と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 心血管、コレステロールまたは脂質に関連する障害の治療薬における請求項１に記載の結晶形ＣＳ１、請求項６に記載の結晶形ＣＳ２、請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８、請求項１５に記載の結晶形ＣＳ１３、請求項２０に記載の結晶形ＣＳ２０、請求項２５に記載の結晶形ＣＳ７、請求項３０に記載の結晶形ＣＳ９、請求項３５に記載の結晶形ＣＳ１１、請求項４０に記載の結晶形ＣＳ４の使用。
- アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群及び前糖尿病の予防及び治療のための医薬を製造するための請求項１に記載の結晶形ＣＳ１、請求項６に記載の結晶形ＣＳ２、請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８、請求項１５に記載の結晶形ＣＳ１３、請求項２０に記載の結晶形ＣＳ２０、請求項２５に記載の結晶形ＣＳ７、請求項３０に記載の結晶形ＣＳ９、請求項３５に記載の結晶形ＣＳ１１、請求項４０に記載の結晶形ＣＳ４の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611131698 | 2016-12-09 | ||
| CN201611131698.6 | 2016-12-09 | ||
| CN201611229263 | 2016-12-27 | ||
| CN201611229263.5 | 2016-12-27 | ||
| PCT/CN2017/115143 WO2018103726A1 (zh) | 2016-12-09 | 2017-12-08 | 一种溴结构域蛋白抑制剂药物的晶型及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020500912A true JP2020500912A (ja) | 2020-01-16 |
| JP6849804B2 JP6849804B2 (ja) | 2021-03-31 |
Family
ID=62491483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019531044A Active JP6849804B2 (ja) | 2016-12-09 | 2017-12-08 | ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10752595B2 (ja) |
| EP (1) | EP3553058A1 (ja) |
| JP (1) | JP6849804B2 (ja) |
| CN (1) | CN110049981A (ja) |
| AU (1) | AU2017373239B2 (ja) |
| WO (1) | WO2018103726A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101641339B (zh) | 2007-02-01 | 2013-07-17 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
| MX2021012876A (es) | 2009-03-18 | 2022-06-23 | Resverlogix Corp | Nuevos agentes anti-inflamatorios. |
| CN109897009B (zh) * | 2019-03-15 | 2022-06-28 | 深圳晶泰科技有限公司 | 一种Apabetalone水合物晶型及其制备方法 |
| CN109824608B (zh) * | 2019-03-15 | 2022-06-21 | 深圳晶泰科技有限公司 | 一种Apabetalone晶型及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080188467A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Wong Norman C W | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| JP2011526287A (ja) * | 2008-06-26 | 2011-10-06 | レスバーロジックス コーポレイション | キナゾリノン誘導体の製造方法 |
| WO2013156869A1 (en) * | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Rvx Therapeutics Inc. | Treatment of diseases by epigenetic regulation |
-
2017
- 2017-12-08 US US16/467,774 patent/US10752595B2/en active Active
- 2017-12-08 AU AU2017373239A patent/AU2017373239B2/en active Active
- 2017-12-08 JP JP2019531044A patent/JP6849804B2/ja active Active
- 2017-12-08 EP EP17878872.5A patent/EP3553058A1/en not_active Withdrawn
- 2017-12-08 WO PCT/CN2017/115143 patent/WO2018103726A1/zh unknown
- 2017-12-08 CN CN201780075689.6A patent/CN110049981A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080188467A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Wong Norman C W | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| JP2010517946A (ja) * | 2007-02-01 | 2010-05-27 | レスバーロジックス コーポレイション | 心血管疾患を予防および治療するための化合物 |
| JP2011526287A (ja) * | 2008-06-26 | 2011-10-06 | レスバーロジックス コーポレイション | キナゾリノン誘導体の製造方法 |
| WO2013156869A1 (en) * | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Rvx Therapeutics Inc. | Treatment of diseases by epigenetic regulation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| SARAH PICAUD ET AL: "RVX-208, an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain", PANS, vol. 110, JPN6020024100, 2013, pages 19754 - 19759, XP002737220, ISSN: 0004300036, DOI: 10.1073/pnas.1310658110 * |
| 塩路雄作, 固形製剤の製造技術, vol. 普及版, JPN6011023134, 27 January 2003 (2003-01-27), pages 9 - 12, ISSN: 0004300038 * |
| 平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004300037 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10752595B2 (en) | 2020-08-25 |
| WO2018103726A1 (zh) | 2018-06-14 |
| EP3553058A1 (en) | 2019-10-16 |
| JP6849804B2 (ja) | 2021-03-31 |
| AU2017373239B2 (en) | 2022-03-10 |
| CN110049981A (zh) | 2019-07-23 |
| AU2017373239A1 (en) | 2019-07-25 |
| US20190330161A1 (en) | 2019-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| JP6849804B2 (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| JP2020533396A (ja) | Ｇｓｋ１２７８８６３の結晶形及びその製造方法並びに医薬用途 | |
| WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
| BR112014010767B1 (pt) | forma iv do cloridrato de ivabradina | |
| WO2019062854A1 (zh) | 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途 | |
| WO2014198178A1 (zh) | 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| WO2016155670A1 (zh) | 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法 | |
| TW201925190A (zh) | 嘧啶基胺基─吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法 | |
| US20210363101A1 (en) | Crystalline forms of gft-505, processes for preparation and use thereof | |
| WO2015003571A1 (zh) | 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN114644642B (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| CN113444073A (zh) | 吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用 | |
| WO2022258060A1 (zh) | 一种lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
| WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| TWI662031B (zh) | １－｛２－氟－４－［５－（４－異丁基苯基）－１，２，４－噁二唑－３－基］－苄基｝－３－吖丁啶羧酸的晶型 | |
| WO2019105359A1 (zh) | Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2018133703A1 (zh) | R228060 盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| US9981912B2 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| WO2017016512A1 (zh) | 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2023198055A1 (zh) | 7,8-二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法 | |
| WO2019011336A1 (zh) | Qaw-039的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2018059420A1 (zh) | E52862盐酸盐晶型h及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190613 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200629 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200707 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200925 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210107 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210202 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210107 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210304 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6849804 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |