KR20130136544A

KR20130136544A - 아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 vii, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20130136544A
Application number: KR1020137027637A
Authority: KR
Inventors: 유 후앙; 링 통; 슈에얀 주; 한빈 샨; 제동 위안; 시옹 유
Original assignee: 상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리; 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2013-12-12
Also published as: JP2014516341A; DK2690087T3; MX355552B; MD20130073A2; ES2650604T3; EA201301066A1; NZ615707A; ZA201306760B; CA2829687A1; PT2690087T; AR085543A1; BR112013024219A2; ME02921B; US9527803B2; AU2012231547A8; CN102690210A; MA34958B1; AU2012231547A1; RS56444B1; CY1119625T1

Abstract

본 발명은 아고멜라틴의 신규한 결정체 형태 VII, 및 이의 제조 방법, 적용 및 약학적 조성물을 제공한다. 상기 신규한 결정체 형태는 높은 순도, 안정적 결정체 구조 및 우수한 재현성을 제공하는 한편, 상기 신규한 결정체 형태의 생성 방법은 이러한 결정체 형태 자체가 대규모 생성에 적합되도록 만든다. 안정성 및 순도와 관련하여, 이는 지금까지 보고된 다수의 결정체 형태보다 우수하다. 결과로서, 본 발명의 결정체 형태 VII는 약학적 제조물로서 장점을 갖는다.

Description

아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 VII, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물{NEW CRYSTAL FORM VII OF AGOMELATINE, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}

기술 분야

본 발명은 아고멜라틴(agomelatine), N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 신규한 결정체 형태, 및 이의 제조 방법, 적용 및 약학적 조성물에 관한 것이다.

종래 분야

화학명 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 상품명 발독산(Valdoxan)을 갖는 아고멜라틴은 하기 화학 구조 (I)을 갖는다:

아고멜라틴은 멜라토닌계 수용체의 효능제 뿐만 아니라 5HT_2C 수용체의 길항제로서 작용하는 이중 효과를 갖는다. 이의 특성은 중추신경계, 특히 중증 우울증, 계절성 정동 장애, 수면 장애, 심장혈관 질병, 소화계통 질병, 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로, 섭식 장애 및 비만의 치료에서 활성인 것을 의미한다. 아고멜라틴은 첫번째 멜라토닌성 항우울제이며, 이는 성 기능에 영향을 미치지 않으면서 우울증의 치료 및 수면 파라미터의 개선에서 효과적이다.

아고멜라틴의 제조 및 치료적 용도가 유럽 특허 EP0447285호에 보고되어 있다.

상기 화합물의 약학적 가치에 비추어, 약학적 제조물에서 유리하고, 온도, 광, 습도 또는 산소 수준과 관련된 특정 필요조건을 갖지 않으면서 장기간의 저장을 위해 충분히 안정적이 되도록 하는, 우수한 재현성을 갖는 고도로 순수하고, 안정적인 결정체 형태를 수득하는 것이 중요하다.

중국 특허 CN200510071611.6호, CN200610108396.7호, CN200610108394.8호, CN200610108395.2호, CN200910047329.2호, CN200910245029.5호에서 아고멜라틴의 다양한 결정체 형태 뿐만 아니라 제조 방법이 공표되었다.

상기 특허 중에서, 결정체 형태 II는 에탄올 및 물로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 결정체 형태 III는 완전한 용해가 발생할때까지 110℃까지 아고멜라틴을 가열한 후, 결정화가 발생할때까지 천천히 냉각시킴으로써 제조된다. 결정체 형태 IV는 완전한 용해가 발생할때까지 110℃에서 아고멜라틴을 가열한 후, 50-70℃로 신속히 냉각시키고, 결정화가 발생할때까지 약 5시간 동안 70℃의 온도를 유지시킴으로써 제조되며; 결정체 형태 V는 아고멜라틴의 소위 "고 에너지"의 기계적 분쇄에 의해 제조되는 한편, 결정체 형태 VI는 아세트산 및 물로부터의 재결정화를 통해 수득된다.

화학적 화합물이 다양한 분자 배열을 나타낼 수 있고, 다양한 고체 형태를 가지며, 즉, 동일한 화합물의 많은 결정체 형태가 존재하는 것이 널리 공지되어 있다. 의약품 중에서, 다양한 결정체 형태는 용해 및 생체이용율에서 차이를 발생시킬 수 있다. 따라서, 의약품 개발에 있어서, 고도로 순수하고, 우수한 재현성을 제공하고, 생성하고 사용하기에 용이하고, 우수한 용해 및 생체이용율을 갖는 결정체 구조에 대한 조사가 특히 중요하다.

발명의 범위

본 발명의 목적은 아고멜라틴의 신규한 결정체 형태, 즉, 결정체 형태 VII를 제공하면서, 또한 아고멜라틴의 결정체 형태에 대한 제조 방법을 제공하는 것이다. 현재 이용가능한 발독산의 결정체 형태 II와 비교하는 경우, 상기 신규한 결정체 형태는 가치있는 특징 및 우수한 재현성을 갖는 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 아고멜라틴의 결정체 형태 VII는 멜라토닌계의 질병, 수면 장애, 스트레스, 불안, 계절성 정동 장애, 중증 우울증, 심장혈관 질병, 소화계통 질병, 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로, 정신분열병, 공포증, 또는 우울증의 치료에서 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 작업이 간단하고 우수한 재현성을 제공하는 아고멜라틴의 결정체 형태 VII에 대한 제조 방법을 제공하는 것을 목표로 한다.

본 발명의 추가 목적은 본 발명의 아고멜라틴의 결정체 형태 VII 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 약학적 조성물은 특히 경구 투여되거나 주사를 통해 투여되는 경우 다양한 적용 경로에서 사용되도록 구성될 수 있다.

질병의 특성 및 중증도에 따라, 치료제는 환자의 연령 및 체중을 기초로 하여 조절된 투여량을 통해 투여될 수 있다. 투여량은 단지 1회 또는 여러 차례로 투여되는, 하루 당 0.1mg 내지 1g으로 다양할 수 있다.

본 발명의 아고멜라틴의 결정체 형태의 X-선 회절 다이어그램의 하기 예는 하기 표의 결과를 나타내는 브래그 각 2θ(Bragg angle 2θ), 결정면 사이 거리 d(interplanar crystal spacing d) 및 상대 강도를 이용한다:

본 발명의 결정화를 측정하기 위해 X-선 회절을 이용하는 경우, 종종 측정 장비 또는 시험 조건으로 인해, 측정된 피크는 측정치에서 약간의 편차를 나타내고; 더욱 특히, 예를 들어, 2θ 값의 측정치에서 약 ±0.2 까지 편차가 있을 수 있고; 극도로 정확한 장비가 사용되는 경우에도, 약 ±0.1의 편차가 관찰될 수 있다. 결과로서, 각각의 결정체 구조를 결정하는 경우에 이러한 편차가 고려되어야 한다.

XRD 시험 조건:

기계 모델: Bruker D8 ADVANCE X-선 회절분석기

실험 파라미터:

검출기: LynxEye 검출기

광원: CuKα 40 kV 40 mA

단색기: Ni 필터 디스크

발산 슬릿(Divergence slit): 1°

DivH.L.Slit: 1.0 mm

프로브: LynxEye 프로브

스캐닝 방법: θ-θ 연속 스캐닝

스캐닝 범위: 3°~45°

단계 길이: 0.02°

스캐닝 속도: 8.0°/분

스캐닝 시간: 5분

스캐닝 온도: 실온

DSC 시험 조건:

기계 모델: NETZSCH DSC 204F1

실험 조건:

도가니 유형: 표준 알루미늄 도가니(천공됨)

이송 가스(sweep gas): 고순도 질소 20 ml/분; 보호 가스(shielding gas): 고순도 질소 60 ml/분

온도 범위: 실온~140℃

가열 속도: 10℃/분

TGA 시험 조건

기계 모델: NETZSCH TG 209F1

실험 조건:

도가니 유형: Al₂O₃

이송 가스: N₂ 20 ml/분; 보호 가스: N₂ 10 ml/분

온도 범위: 실온~300℃

가열 속도: 10℃/분

본 발명의 결정체 형태 VII의 제조 방법은 하기 화학식 (II) 또는 (III)의 아고멜라틴 화합물을 아세트산에 용해시킨 후, 여기에 아세테이트(바람직하게는, 포타슘 아세테이트 또는 암모늄 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 이후, 물을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 17-23℃의 온도에서 교반하여 결정화를 발생시킨 후, 결정을 용액으로부터 분리시킨다:

.

기재된 바와 같은 본 발명에서, 용해를 촉진시키기 위해 가열이 또한 적합하게 적용될 수 있으면서 원료 물질을 용해시키기 위해 충분한 양이 사용되는 한 첨가되는 아세트산의 양과 관련하여 특별한 필요조건은 없다.

화학식 (II) 또는 (III)의 아고멜라틴 화합물 및 아세테이트의 몰 비는 바람직하게는 약 1:1-1.5, 가장 적합하게는 1:1-1.1이다. 상기 아세테이트는 포타슘 아세테이트 및 암모늄 아세테이트를 포함한다.

기재된 바와 같은 본 발명의 제조 방법에서, 아세트산 대 물의 부피 비는 1:10-30이다.

본 발명의 결정체 형태 VII에 대한 제조 방법의 한 바람직한 구체예에서, 생성 반응 혼합물의 온도가 19-25℃, 특히 약 22℃ 또는 23℃에 도달하는 경우, 물이 적가되어 결정화가 발생된다.

한 추가의 바람직한 구체예에서, 물이 생성된 반응 혼합물에 적가되는 경우, 약 20℃의 온도에서 교반이 이후 발생된다. 이는 결정화를 발생시키기 위해 약 2시간의 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 아세테이트의 첨가 후, 반응 혼합물은 30-50℃로 가열되어 투명한 용액이 생성된 후; 상기 용액은 이후 자체적으로 냉각되도록 방치되고, 물이 적가되어 결정화가 발생된다.

본 발명은 대량 생산하기에 용이하고, 이에 따라 생산에 있어서 장점을 갖도록 만드는 높은 순도, 안정적 결정체 형태 및 우수한 재현성을 갖는 아고멜라틴의 신규한 결정체 형태 VII를 발생시킨다. 현재 이용가능한 결정체 형태에 비해, 상기 신규한 결정체 형태 VII는 우수한 안정성 및 용해도의 특성을 갖는다.

중국 특허 출원 CN 201010126254.X호 및 CN　201010126263.9호에 따르면, 이전에 기재된 바와 같은 화학식 (II) 또는 (III)의 아고멜라틴 화합물은 하기 제조 방법에 의해 생성될 수 있으며, 상기 제조 방법은 수화물을 형성시키기 위해 아고멜라틴과 HCl 또는 HBr의 다양한 형태를 반응시키는 것을 포함한다. 두 방법은 다음과 같다: 아고멜라틴을 먼저 물을 함유하는 유기 용매에 용해시킨 후, HCl 또는 HBr 가스를 첨가하고, 고체 결정을 세척한 후, 건조시키거나; 그렇지 않으면 아고멜라틴을 HCl 또는 HBr을 함유하는 용매에 첨가한 후, 고체 결정을 세척하고, 건조시킨다. 첫번째 방법이 사용되는 경우, HCl 또는 HBr의 과잉은 수율에 있어서 감소를 발생시킬 수 있는 한편, 두번째 방법에서, 용매에 존재하는 HCl 및 HBr의 양은 용이하게 조절된다. 따라서, 두번째 방법이 바람직하다.

특히, 아고멜라틴이 물을 함유하는 유기 용매에 첨가된 후, HCl 또는 HBr을 함유하는 용매가 적가될 수 있다. 이후, 고체 결정은 세척된 후, 건조된다.

마찬가지로, 유기 용매에 아고멜라틴을 첨가한 후, HCl 또는 HBr을 함유하는 수용액을 적가하는 것이 또한 가능하다. 이후, 고체 결정이 세척된 후, 건조된다.

본 출원에서 인용되거나 언급된 참고 문헌의 전체 내용이 참조된다.

도면의 설명

도 1은 본 발명의 구체예 1에서의 결정체 형태 VII의 X-선 회절을 도시한다;

도 2는 본 발명의 구체예 1에서의 결정체 형태 VII의 열 흡수에서의 DSC 변화를 도시한다;

도 3은 본 발명의 구체예 5에서의 생성물의 열중량 분석 TGA 곡선을 도시한다;

도 4는 본 발명의 구체예 6에서의 생성물의 열중량 분석 TGA 곡선을 도시한다.

구체예의 세부사항

하기 구체예는 본 발명을 추가로 기재하나, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

구체예 1:

7.6g의 화학식 (III)의 아고멜라틴 화합물을 19ml의 AcOH에 용해시킨 후, 여기에 3.5g의 KOAc를 첨가한 후; 혼합물을 40℃로 가열시켜 투명한 용액을 생성시킨 후; 상기 용액을 자체적으로 냉각되도록 방치시켰고, 상기 용액은 점차 불투명해졌다. 온도가 22℃에 도달하는 경우, 250ml의 물을 적가하였다. 약 20℃의 온도에서, 교반을 2시간에 걸쳐 수행한 후, 여과시킨 후, 일정한 중량이 달성될때까지 진공하에서 50℃에서 필터 케이크를 세척하고 건조시켜, 4.5g의 백색 고체를 생성시켰다, 순도: 99.8%, 융점: 98-100℃.

구체예 2:

2g의 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물을 5ml의 AcOH에 용해시킨 후, 여기에 0.57g의 NH₄OAc를 첨가한 후; 혼합물을 40℃로 가열시켜 투명한 용액을 생성시킨 후; 상기 용액을 자체적으로 냉각되도록 방치시켜, 상기 용액은 점차 불투명해졌고; 온도가 22℃에 도달하는 경우, 150ml의 물을 적가하고, 약 20℃의 온도에서 교반을 2시간에 걸쳐 수행한 후, 여과시킨 후, 일정한 중량이 달성될때까지 진공하에서 50℃에서 필터 케이크를 세척하고 건조시켜, 1.4g의 백색 고체를 생성시켰다, 순도: 99.7%, 융점: 98-100℃.

구체예 3:

40g의 화학식 (III)의 아고멜라틴 화합물을 130ml의 AcOH에 용해시킨 후, 여기에 10g의 NH₄OAc를 첨가한 후; 혼합물을 40℃로 가열시켜 투명한 용액을 생성시킨 후; 상기 용액을 자체적으로 냉각되도록 방치시켜, 상기 용액은 점차 불투명해졌고; 온도가 23℃에 도달하는 경우, 2.6L의 물을 적가하고, 약 20℃의 온도에서 교반을 2시간에 걸쳐 수행한 후, 여과시킨 후, 일정한 중량이 달성될때까지 진공하에서 50℃에서 필터 케이크를 세척하고 건조시켜, 25g의 백색 고체를 생성시켰다, 순도: 99.8%, 융점: 98-100℃.

구체예 4:

결정체 형태 II, III, VI 및 VII(구체예 3을 통해 수득됨)를 각각 40℃의 온도에서 자동온도조절(thermostatic) 용기에 두고, 20일 동안 저장하였고, 상기 결정체 샘플의 안정성을 고성능 액체 크로마토그래피의 방법을 이용하여 연구하였다.

1. 샘플의 순도 측정

크로마토그래피 조건: 패킹(packing)으로서 옥타데실 실란의 화학적으로 결합된 실리카를 사용하였고; 2:7의 부피비의 10 mmol/L 포스페이트 완충액(소듐 하이드록시드를 이용하여 pH 7.0으로 조정됨) 및 아세토니트릴의 혼합된 용액이 이동상으로 작용하였고; 컬럼 온도는 40℃였고; 검출 파장은 220nm였다. 순도를 내부 표준 방법을 이용하여 측정하였다.

이동상에서, 결정체 형태 II, III, VI 및 VII를 1mg/mL의 용액에 분산시킨 후, 각각 10μL를 액체 크로마토그래프로 통과시키고, 이들의 크로마토그램을 기록하였다.

2. 샘플의 검정

참조 샘플 순도 측정 방법을 사용하였고, 외부 표준 방법을 이용하여 측정을 수행하였고, 결과는 표 I에 제시된다.

표 I

3. 수용해도의 측정

수용해도를 결정하기 위해 HPLC 방법을 사용하였고, 외부 표준 방법을 이용하여 측정을 수행하였다. 결과는 표 II에 제시된다.

표 II

4. 결정체 안정성의 결정

약전 안정성 평가 방법을 이용하여 측정하였다:

1) 영향을 미치는 요인 시험(10일 동안 노출): 고온(60℃), 조명(4500 lx), 고습(92.5%RH, 25℃)

2) 가속 시험(6개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 40℃, 습도 75%RH

3) 장기간 시험(12개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 25℃, 습도 60%RH

표 III

시험 결과로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, 아고멜라틴의 신규한 결정체 형태 VII의 제조 방법에서, 상기 아고멜라틴의 신규한 결정체 형태 VII의 안정성 및 순도는, 특히 의약품 생성에서 현재 이용가능한 결정체 형태와 비교하는 경우 명백히 장점을 제공한다.

5. 약학적 조성물의 안정성에 대한 연구(결정체 형태, 순도 및 함량)

생성물(구체예 7을 통해 수득됨)을 약전 안정성 평가 방법에 적용시켰고, 영향을 미치는 요인 시험(10일 노출): 고온(40℃), 조명(4500 lx), 고습(92.5%RH, 25℃); 가속 시험(6개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 40℃, 습도 75%RH; 장기간 시험(8개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 25℃, 습도 60%RH을 수행하였다. 평가 결과는 상기 조건하에서 생성물의 결정체 형태, 순도 또는 함량이 어떠한 변화도 겪지 않은 것을 나타낸다.

결과로서, 상기 생성물의 약학적 성분 및 캡슐의 시험 결과는 형태 VII이 약학적 생성물로서 큰 잠재성을 갖는 것을 나타낸다.

구체예 5: 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물

10g의 아고멜라틴을 에틸 아세테이트의 100ml 용액에 첨가하였다. 10℃의 온도에서, 4.6g의 HCl의 수용액(36%)을 천천히 적가하였다. 이후, 교반을 1시간 동안 수행한 후, 여과시키고, 생성된 고체를 10ml의 에틸 아세테이트에서 2회 세척한 후, 40℃의 온도에서 건조시켜, 10.2g의 형태 II 백색 고체를 수득하였다; 순도: 99.8%, 수율: 88.7%.

Cl 원소 분석:

이론적으로 계산된 값: Cl 함량 11.91 wt%

측정된 값: Cl 함량 11.86 wt%

화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물의 결정 물 함량의 결정:

C₁₅H₁₇NO₂·HCl·H₂O의 계산된 이론적 결정 물 함량은 6.06　wt%였다.

5.1 피셔(Fischer) 방법(Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M)

구체예 5로부터 생성된 생성물을 상기 언급된 바와 같이 피셔 방법에 따라 측정하였고, 기록된 결정 물 함량은 6.15　wt%였다.

5.2 열중량 분석(Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q)

구체예 5로부터 생성된 생성물을 상기 언급된 바와 같이 열중량 분석에 따라 측정하였고, 기록된 결정 물 손실은 6.67 wt%였고, 즉, 본래의 생성물의 결정 물 함량은 6.67 wt%였다. TGA 곡선에 대해, 도 3을 참조하라.

구체예 6: 화학식 (III)의 아고멜라틴 화합물

100g의 아고멜라틴을 교반하고, 800ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 낮은 온도에서, HBr의 수용액(8.32 g, 40%)을 적가한 후, 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 이후, 생성된 고체를 100ml의 에틸 아세테이트 중에서 2회 세척한 후, 40℃의 온도에서 건조시켜, 120g의 백색 고체를 수득하였다; 순도 99.9%, 수율: 85.3%.

분석 결과(C₁₅H₁₇NO₂·HBr·H₂O)

계산된 값: Br% (23.35%)

측정된 값: Br% (23.29%)

화학식 (III)의 아고멜라틴 화합물의 결정 물 함량의 결정:

C₁₅H₁₇NO₂·HBr·H₂O의 계산된 이론적 결정 물 함량은 5.26　wt%였다.

6.1 피셔 방법(Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M)

구체예 6으로부터 생성된 생성물을 상기 언급된 바와 같이 피셔 방법에 따라 측정하였고, 기록된 결정 물 함량은 5.10 wt%였다.

6.2 열중량 분석(Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q)

구체예 6으로부터 생성된 생성물을 상기 언급된 바와 같이 열중량 분석에 따라 측정하였고, 기록된 결정 물 손실은 5.70 wt%였고, 즉, 본래의 생성물의 결정 물 함량은 5.70 wt%였다. TGA 곡선에 대해, 도 4를 참조하라.

구체예 7: 약학적 조성물의 제조

Claims

브래그 각 2θ(Bragg angle 2θ)에 대해 하기 값을 갖는 X-선 회절 다이어그램을 갖는 아고멜라틴의 결정체 형태로서, 피크 회절 각이 하기 값의 2θ±0.2° 이내인 결정을 포함하는, 아고멜라틴의 결정체 형태:
결정면 사이 거리 d(interplanar crystal spacing d), 브래그 각 2θ 및 상대 강도에 대해 하기 값을 갖는 X-선 회절 다이어그램을 갖는 아고멜라틴의 결정체 형태로서, 피크 회절 각이 하기 값의 2θ±0.2° 이내인 결정을 포함하는, 아고멜라틴의 결정체 형태:
하기 화학식 (II) 또는 (III)의 아고멜라틴 화합물을 아세트산에 용해시킨 후, 여기에 아세테이트를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물에 물을 적가한 후, 17-23℃의 온도에서 교반하여 결정화를 발생시킨 후, 결정을 용액으로부터 분리시키는, 제 1항 또는 제 2항에 따른 아고멜라틴의 결정체 형태에 대한 제조 방법:

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제 3항에 있어서, 화학식 (II) 또는 (III)의 아고멜라틴 화합물 및 아세테이트의 몰 비가 약 1:1-1.5, 가장 적합하게는 1:1-1.1인 제조 방법.
제 3항 또는 제 4항에 있어서, 아세트산 대 물의 부피 비가 1:10-30인 제조 방법.
제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세테이트가 포타슘 아세테이트 또는 암모늄 아세테이트인 제조 방법.
제 3항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 반응 혼합물의 온도가 19-25℃, 특히 약 22℃ 또는 23℃에 도달하는 경우, 물을 적가하여 결정화를 발생시키는 제조 방법.
제 3항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 반응 혼합물에 물을 적가한 후, 20℃의 온도에서 교반하여 결정화를 발생시키는 제조 방법.
제 3항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 아세테이트의 첨가 후, 반응 혼합물을 30-50℃로 가열하여 투명한 용액을 생성시킨 후; 상기 용액을 자체적으로 냉각되도록 방치시키고, 물을 적가하여 결정화를 발생시키는 제조 방법.
제 1항 또는 제 2항에 따른 아고멜라틴의 결정체 형태 및 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 10항에 있어서, 멜라토닌계의 질병을 치료하기 위해 사용되는 약제의 제조에 사용되는 약학적 조성물.
제 10항에 있어서, 수면 장애(sleep disorder), 스트레스, 불안(anxiety), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 중증 우울증(severe depression), 심장혈관 질병(cardiovascular disease), 소화계통 질병(digestive system disease), 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로(insomnia and fatigue brought on by jet lag), 정신분열병(schizophrenia), 공포증(phobia), 또는 우울증(depression)을 치료하기 위해 사용되는 약제의 제조에서 사용되는 약학적 조성물.
멜라토닌계의 질병의 치료와 관련된, 제 1항 또는 제 2항에 따른 아고멜라틴의 결정체 형태의 약학적 적용.
수면 장애, 스트레스, 불안, 계절성 정동 장애, 중증 우울증, 심장혈관 질병, 소화계통 질병, 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로, 정신분열병, 공포증, 또는 우울증의 치료와 관련된, 제 1항 또는 제 2항에 따른 아고멜라틴의 결정체 형태의 약학적 적용.