KR20200066644A - 치환된 다환성 피리돈 유도체의 입체 선택적인 제조 방법 - Google Patents

치환된 다환성 피리돈 유도체의 입체 선택적인 제조 방법 Download PDF

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다츠히코 우에노
요시오 하토
도시카즈 하코기
쇼헤이 마지마
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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 활성을 갖는 치환된 다환성 피리돈 유도체의 중간체를 제조하기 위한, 공업적으로 적합한 방법을 제공한다. 이하의 반응식(식 중의 기호는 명세서 중에 정의한 바와 같음)으로 나타나는 제조 방법에 있어서, 식(III) 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물의 입체 화학을 제어한 분자 내 환화 반응에 의해, 비대칭 탄소 상에 탈리 가능한 관능기를 갖는 식(IV)로 나타나는 화합물이 얻어지고, 그 탈리 가능한 관능기를 탈리함으로써, 식(VII)로 나타나는 광학 활성의 치환 3환성 피리돈 유도체가, 고에난티오 선택적으로 고수율로 얻어진다.

Description

치환된 다환성 피리돈 유도체의 입체 선택적인 제조 방법
본 발명은, 치환된 다환성 피리돈 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그 중간체의 입체 선택적인 제조 방법에 관한 것이다.
7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 등의 3환성 피리돈 유도체는, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 활성을 갖는 치환된 다환성 피리돈 유도체의 모골격으로서 알려져 있고, 또한, HIV 인테그라제 저해 활성을 갖는 화합물 등의, 다른 의약품으로서 유용한 화합물에 공통되는 골격으로서도 알려져 있다. 이들 의약품으로서 유용한 화합물에 공통되는 골격 부분을 합성하기 위한, 보다 공업적 생산에 적합한 방법의 개발이 행해지고 있다.
또한, 공통되는 골격 부분의 제조 방법뿐만 아니라, 원료인 피론 화합물의 효율적인 제조 방법의 개발도 행해지고 있다.
특허문헌 1 내지 14에는, 하기에 나타내는 (R)-아미노알코올을 사용한, 입체 선택적인 도르테그라빌의 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure pct00001
(식 중, RA1은, 히드록시, 알킬옥시 또는 할로겐 등; RA2는, 수소, 디플루오로벤질카르바모일, 알킬옥시카르보닐 또는 카르복시 등; RA3은, 알데히드 또는 알데히드 등가체; RA4는, 알킬 등이다.)
특허문헌 15 및 비특허문헌 1에는, 광학 활성의 아미노알코올이나 디아민을 사용한, 입체 선택적인 도르테그라빌 및 그의 유도체의 하기에 나타내는 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure pct00002
(식 중, RA5는 디플루오로벤질카르바모일; RA6은 히드록시의 보호기; X1은 O 또는 NRA7; RA7은, 알킬 등; 기타의 기호는, 상기와 동일한 의미이다.)
특허문헌 16 및 비특허문헌 2에는, 아미노알코올이나 디아민을 사용한, 라세미체인 도르테그라빌 유도체의 하기에 나타내는 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure pct00003
(식 중, RA8은, 수소 또는 디플루오로벤질카르바모일; RA9는 수소, 또는 2개의 RA9가 인접하는 탄소 원자와 하나로 되어 탄소환 또는 복소환을 형성; 기타의 기호는, 상기와 동일한 의미이다.)
그러나, 상기 문헌에는, (R)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온에 대한 합성 방법은 기재되어 있지 않다.
특허문헌 17에는, 에난티오 혼합물인 7-(벤질옥시)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온의 이하의 합성 방법이 기재되어 있다. 파선은, 에난티오 혼합물 (1:1)을 의미한다.
Figure pct00004
특허문헌 18에는, 에난티오 혼합물의 이하의 합성 방법이 기재되어 있다.
Figure pct00005
그러나, 특허문헌 17 및 18에는, 7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온의 광학 활성체의 합성 방법은 기재되어 있지 않다.
특허문헌 19 내지 20에는, 에난티오 혼합물인 7-(벤질옥시)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온을 합성한 후에, 광학 분할하고, 광학 활성체를 합성하는 이하의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 본 합성법은, 한번 에난티오 혼합물 (1:1)을 합성한 후에, 희망의 입체 배치의 화합물을 얻고 있기 때문에, 효율적인 합성 방법은 아니다.
Figure pct00006
또한 특허문헌 19 내지 20에는, 아미드에 인접하고 있는 탄소에 메틸기가 치환되어 있는 7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 골격의 합성 방법이 기재되어 있다. Boc기를 도입한 후, 광학 활성의 화합물을 단리하고, 그 후 탈보호함으로써, 목적물을 얻고 있다.
Figure pct00007
그러나, 아미드에 인접하고 있는 탄소에 치환기를 넣음으로써, 7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온을 입체 선택적으로 합성할 수 있는 것에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다. 또한, 광학 활성의 7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리드[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온을 합성하기 위해, 미리 탈리할 수 있는 치환기를 넣고, 그 후 그 치환기를 탈리시키는 제조 방법에 대해서는, 기재도 시사도 되어 있지 않다.
또한, 본건 우선일에 있어서 미공개이지만, 특허문헌 21에도 동일한 제조 방법이 기재되어 있다.
피론 화합물의 제조 방법으로서는, 이하에 나타내는 바와 같은 마루톨을 직접 산화하는 제조 방법이, 특허문헌 3, 4, 22, 23 및 비특허문헌 3 내지 7에 기재되어 있다. 그러나, 이산화셀레늄은 유독한 시약이기 때문에 공업적 제법에는 적합하지 않다.
Figure pct00008
또한, 이하에 나타내는 바와 같은 마루톨로부터 올레핀 화합물을 경유하여, 산화하는 제조 방법이, 특허문헌 1 내지 4 및 24 내지 29에 기재되어 있다. 본 제조법은, 제2 공정째에 -70℃의 저온 반응을 갖기 때문에, 공업적으로 대량 제조하는 경우에는 특수한 시설이 필요해진다.
Figure pct00009
또한, 이하에 나타내는 바와 같은 축합 반응에 의해 합성하는 제조 방법이, 특허문헌 6, 18 및 30 내지 36에 기재되어 있다. 이들 반응은, 피론의 카르보닐기의 α위치에 에스테르, 아미드 및 헤테로환이 결합되어 있는 화합물에서밖에 예는 없고, α위치가 수소 원자인 화합물의 합성은 기재되어 있지 않다.
Figure pct00010
아미노피리돈 화합물의 제조 방법으로서는, 이하에 나타내는 바와 같은 Boc-히드라진을 직접 반응시키는 제조 방법이, 특허문헌 19 등에 기재되어 있다.
Figure pct00011
또한, 이하에 나타내는 바와 같은 피리돈을 경유하여, 아미노피리돈 화합물을 얻는 제조 방법이, 특허문헌 5에 기재되어 있다. 그러나 본원과는, 피리돈으로부터 아미노피리돈 화합물을 합성하는 공정에 있어서, 측쇄가 아미드라는 점에서 상이하다.
Figure pct00012
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Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(14), 5901-5916 Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(3), 1124-1135 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(12), 3257-3261 Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(8), 3498-3510 Medicinal Chemistry Research, 2013, 22(5), 2351-2359 Chem MedChem, 2008, 3(5), 812-820 Medicinal Chemistry Research, 2013, 22(5), 2351-2359;2013
본 발명의 목적은, 치환된 다환성 피리돈 유도체, 구체적으로는 본 명세서중, 식(VIII), 식(IX)로 나타나는 화합물 또는 그들의 염을 제조하는 데 있어서 중요한 중간체를 효율적으로 제조하는 것이다. 또한, 다른 목적으로서는, 치환된 다환성 피리돈 유도체의 원료로 되는 피론 유도체 및 아미노피리돈 유도체의, 보다 공업적으로 적합한 효율적인 제조법을 제공하는 것이다.
본 발명자 등은, 식(VIII) 또는 (IX)로 나타나는 화합물을 제조하는 데 있어서 중요한 중간체인, 식(VII)로 나타나는 화합물의 효율적인 제조 방법을 발견했다. 즉, 식(III)으로 나타나는 신규의 화합물이나 식(VI)으로 나타나는 신규의 화합물에 입체 화학을 제어한 분자 내 환화 반응을 행함으로써, 비대칭 탄소 상에 탈리 가능한 관능기를 갖는 화합물인 식(IV)로 나타나는 신규의 화합물을 제조하고, 그 후, 그 탈리 가능한 관능기를 탈리함으로써, 식(VII)로 나타나는 광학 활성의 치환 3환성 피리돈 유도체를, 고에난티오 선택적으로 고수율로 얻어지는 것을 발견했다.
또한, 식(III)으로 나타나는 신규의 화합물이나 식(VI)으로 나타나는 신규의 화합물의 제조 방법도 발견했다.
또한, 식(X3), 식(X8) 또는 식(V4)로 나타나는 화합물의 신규의 제조 방법을 발견했다.
즉, 본 발명으로서, 이하를 제공한다.
(1) 식(IV):
Figure pct00013
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는 O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다)로 나타나는 화합물로부터, -RA를 탈리시키는 것을 특징으로 하는, 식(VII):
Figure pct00014
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; X는 O 또는 CH2이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(2)
식(III):
Figure pct00015
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는, O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다; R7은 NH2 또는 NHR2; R2는 아미노기의 보호기; R8은 -CHO 또는 -CH(OR4)(OR4); R4는 각각 독립적으로 수소 또는 산으로 탈보호 가능한 보호기이고, 2개의 R4는 하나로 되어 환을 형성하고 있어도 된다)로 나타나는 화합물을, 분자 내 환화 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(IV):
Figure pct00016
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(3) 상기 (2)에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1)에 기재된 식(VII)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(4) 분자 내 환화 반응을 산 존재 하에서 행하는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 제조 방법.
(5) 식(Ia):
Figure pct00017
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R7은 NH2 또는 NHR2; R2는 아미노기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 식(II):
Figure pct00018
(식 중, RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는, O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다.; R8은 -CHO 또는 -CH(OR4)(OR4); R4는 각각 독립적으로 수소 또는 산으로 탈보호 가능한 보호기이고, 2개의 R4는 하나로 되어 환을 형성하고 있어도 된다)로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(III):
Figure pct00019
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(6) 식(VI):
Figure pct00020
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는, O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다; R3은 카르복시기의 보호기; R5는 수소 또는 아미노기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 분자 내 환화 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(IV):
Figure pct00021
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(7) 상기 (6)에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1)에 기재된 식(VII)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(8) 분자 내 환화 반응을 염기 존재 하에서 행하는 것을 특징으로 하는, 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 제조 방법.
(9) 식(Ib):
Figure pct00022
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R3은 카르복시기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 식(V):
Figure pct00023
(식 중, R5는 아미노기의 보호기; R6은, 치환 혹은 비치환의 알킬, 또는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소환식 기;
RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는 O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다; 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다)로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(VI):
Figure pct00024
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(10) RA1이 RA이고, RA가 보호되어 있어도 되는 카르복시, 또는 실릴계 관능기인, 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(11) (공정 1) 식(X):
Figure pct00025
(식 중, R1a는 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환 알킬 이외의 수산기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 할로겐화제를 반응시킴으로써, 식(X1):
Figure pct00026
(식 중, Z1은 할로겐; 기타의 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
(공정 2) 식(X1)로 나타나는 화합물과, 수산화물 이온을 반응시킴으로써, 식(X2):
Figure pct00027
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
(공정 3) 식(X2)로 나타나는 화합물과, 산화제를 반응시킴으로써, 식(X3):
Figure pct00028
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
를 포함하는, 식(X3)으로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(12) 할로겐화제가 NBS, NCS, NIS, Br2, Cl2, I2, 또는 DBDMH이고, 공정 1의 반응 용매가 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 또는 아세토니트릴인 상기 (11)에 기재된 제조 방법.
(13) 산화제가 차아염소산나트륨인 상기 (11) 또는 (12)에 기재된 제조 방법.
(14) (공정 1) 식(X4):
Figure pct00029
(식 중, R1b는 수산기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 식:
Figure pct00030
(식 중, RB는 각각 독립적으로, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식 기, 또는 2개의 RB와 인접하는 질소 원자가 하나로 되어 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 된다; RD는 각각 독립적으로, 알킬옥시 또는 디알킬아미노; 치환기군 E는, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬술파닐, 알킬실릴, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 실릴, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환식 기, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 기, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬술파닐, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬술파닐, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 할로알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 알킬옥시카르보닐아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐 및 알킬술포닐아미노;
치환기군 F는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시 및 아미노기의 보호기)로 나타나는 화합물을 반응시킴으로써, 식(X6):
Figure pct00031
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
(공정 2) 식(X6)으로 나타나는 화합물과, 산화제를 반응시킴으로써, 식(X7):
Figure pct00032
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
(공정 3) 식(X7)로 나타나는 화합물과, 산화제를 반응시킴으로써, 식(X8):
Figure pct00033
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
을 포함하는, 식(X8)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(15) 공정 1을 염기 존재 하에서 행하는, 상기 (14)에 기재된 제조 방법.
(16) 공정 2의 산화제가 과요오드산나트륨인 상기 (14) 또는 (15)에 기재된 제조 방법.
(17) (공정 1) 식(X9):
Figure pct00034
(식 중, R1c는 수소 또는 수산기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 식:
Figure pct00035
(식 중, Rc는 각각 독립적으로, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식 기, 또는 2개의 RC와 인접하는 질소 원자가 하나로 되어 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 된다; RD는 각각 독립적으로, 알킬옥시 또는 디알킬아미노; 치환기군 E는 상기 (14)와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 반응시킴으로써, 식(V2):
Figure pct00036
(식 중, 파선은, E체 및/혹은 Z체 또는 그들의 혼합물이다; 기타의 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
(공정 2) 식(V2)로 나타나는 화합물과, 식(V3):
Figure pct00037
(식 중, R3은 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬; Z2는 수소, 할로겐 또는 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이다)로 나타나는 화합물을 반응시켜, 분자 내 환화 반응을 시킴으로써, 식(V4):
Figure pct00038
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
을 포함하는, 식(V4)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(18) 공정 1을 첨가제 존재 하, 용매로서 DMSO를 사용하여 행하는, 상기 (17)에 기재된 제조 방법.
(19) 분자 내 환화 반응을, 산 존재 하, 무수 조건에서 행하는, 상기 (17) 또는 (18)에 기재된 제조 방법.
(20) 식(V6):
Figure pct00039
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R3a는 수소 또는 카르복시기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 히드록실아민 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(V7):
Figure pct00040
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(21) (공정 1) 식(V5):
Figure pct00041
(식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R3a는 수소 또는 카르복시기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 암모니아를 반응시킴으로써, 식(V6):
Figure pct00042
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
(공정 2) 식(V6)으로 나타나는 화합물과, 히드록실아민 유도체를 반응시킴으로써, 식(V7):
Figure pct00043
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
을 포함하는, 식(V7)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(22) 히드록실아민 유도체와의 반응을, 염기 존재 하에서 행하는, 상기 (20) 또는 (21)에 기재된 제조 방법.
(23) 히드록실아민 유도체가, 히드록실아민-O-술폰산 또는 O-(2,4-디니트로 페닐)히드록실아민인, 상기 (20) 또는 (21)에 기재된 제조 방법.
(24) 상기 (1) 내지 (23) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법을 포함하는, 식(VIIIa) 또는 식(IXa):
Figure pct00044
로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(25) 식(III):
Figure pct00045
(식 중, 각 기호는 상기 (2)와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염.
(26) 식(VI):
Figure pct00046
(식 중, 각 기호는 상기 (6)과 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염.
(27) 식(IV):
Figure pct00047
(식 중, 각 기호는 상기 (1)과 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염.
(28) 식:
Figure pct00048
로 나타나는 화합물의 인산염, 메탄술폰산염 또는 p-클로로벤조산염의 결정.
(29) 인산염의 결정인 상기 (28)에 기재된 결정.
(30) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 5.1°±0.2°, 15.3°±0.2°, 20.5°±0.2°, 25.7°±0.2° 및 30.9°±0.2°에 피크를 갖는 상기 (29)에 기재된 결정.
(31) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 5.1°±0.2°, 10.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.8°±0.2°, 25.7°±0.2°, 30.9°±0.2°, 및 36.3°±0.2°에 피크를 갖는 상기 (29)에 기재된 결정.
(32) 도 1에 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는, 상기 (29)에 기재된 결정.
본 발명을 사용함으로써, 식(VIII) 또는 (IX)로 나타나는 다환성 피리돈 유도체를 높은 광학 순도로 효율적으로 제조할 수 있다.
또한, RA가 탄소 원자로 치환되어 있고, 당해 RA를 탈리시키는 점도, 본 발명의 특징의 하나이다.
광학 활성의 식(III) 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물을 사용하여 분자 내 환화 반응을 행함으로써, 선택적으로 식(IV)로 나타나는 화합물을 제조할 수 있다. 선택성은, 약 2 내지 약 30배이다. 특히 RA1이 RA이고, RA가 보호된 카르복시의 경우, 약 10 내지 약 20배의 선택성으로, 식(IV)로 나타나는 화합물을 제조할 수 있다.
도 1은 화합물 26의 인산염의 결정의 분말 X선 회절 데이터이다.
이하에 본 명세서에 있어서 사용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 단독으로 사용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 경우도, 동일한 의미로 사용된다.
「로 이루어진다」라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함하는」 및 「포함한다」라는 용어는, 구성 요건에 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
「치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다」란, 치환기군 A로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 동일 또는 다른 치환기로, 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 되는 것을 의미한다.
「치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 C로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 D로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다」 및 「치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다」도 마찬가지이다.
치환기군 A: 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 방향족 탄소환 술포닐, 알킬술피닐, 방향족 탄소환 술피닐, 니트로, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일 및 방향족 탄소환식 기.
치환기군 B: 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 방향족 탄소환 술포닐, 알킬술피닐, 방향족 탄소환 술피닐, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일 및 방향족 탄소환식 기.
치환기군 C: 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 알킬옥시 및 방향족 탄소환식 기.
치환기군 D: 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 알킬, 알킬옥시 및 방향족 탄소환식 기.
치환기군 E: 할로겐, 히드록시, 술파닐, 실란올, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬술파닐, 알킬실릴, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 실릴, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환식 기, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 기, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬술파닐, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬술파닐, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 할로알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 알킬옥시카르보닐아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐 및 알킬술포닐아미노.
치환기군 F: 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시 및 아미노기의 보호기.
「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소 및 염소가 바람직하고, 특히 불소가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알킬을 의미하고, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알킬 등을 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
R6에 있어서의 「치환 혹은 비치환의 알킬」이란, 일반 합성법에 있어서의 제법 5의 공정 3의 반응이 진행되면 어느 것이어도 된다. 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 되는 알킬을 들 수 있다.
「할로알킬」이란, 할로겐이 1개 이상, 상기 「알킬」로 치환한 기를 의미하고, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 들 수 있다.
「알킬카르바모일」은, 상기 「알킬」이 카르바모일기의 질소 상에 1 또는 2개 치환한 기를 의미하고, 2개의 알킬은 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등을 들 수 있다.
「알킬아미노」는, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 상에 1 또는 2개 치환한 기를 의미하고, 2개의 알킬은 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 메틸 아미노, 에틸 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있다.
「알킬실릴」은, 상기 「알킬」이 실릴 상에 1, 2 또는 3개 치환한 기를 의미하고, 복수의 알킬은 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 메틸실릴, 에틸실릴, 디메틸실릴, 디에틸실릴, 메틸에틸실릴, 트리메틸실릴 등을 들 수 있다.
「탄소환식 기」란, 「방향족 탄소환식 기」 또는 「비방향족 탄소환식 기」를 의미한다.
「탄소환」이란, 상기 「탄소환식 기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「복소환식 기」란, 「방향족 복소환식 기」 또는 「비방향족 복소환식 기」를 의미한다.
「복소환」이란, 상기 「복소환식 기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「방향족 탄소환식 기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난톨릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식 기」의 바람직한 형태로서, 페닐 또는 나프틸을 들 수 있다.
R6에 있어서의 「치환 혹은 비치환의 방향족 탄소환식 기」란, 일반 합성법에 있어서의 제법 5의 공정 3의 반응이 진행되면 어느 것이어도 된다. 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 되는 방향족 탄소환식 기를 들 수 있다.
「방향족 탄소환」이란, 상기 「방향족 탄소환식 기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「비방향족 탄소환식 기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식 기」는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식 기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또한, 「비방향족 탄소환식 기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure pct00049
단환의 비방향족 탄소환식 기로서는, 탄소수 3 내지 16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 12, 더욱 바람직하게는 탄소수 4 내지 8이다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환식 기로서는, 탄소수 8 내지 20이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 8 내지 16이다. 예를 들어, 인다닐, 인데닐, 아세나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 상기 「비방향족 탄소환식 기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「방향족 복소환식 기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 다른 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 2환 이상의, 방향족환식 기를 의미한다.
2환 이상의 방향족 복소환식 기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 복소환식 기에, 상기 「방향족 탄소환식 기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
단환의 방향족 복소환식 기로서는, 5 내지 8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 5원 방향족 복소환식 기로서는, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 프릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등을 들 수 있다. 6원 방향족 복소환식 기로서는, 예를 들어 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 복소환식 기로서는, 8 내지 10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 복소환식 기로서는, 13 내지 15원이 바람직하다. 예를 들어, 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사치이닐, 페녹사지닐, 디벤조프릴 등을 들 수 있다.
「방향족 복소환」이란, 상기 「방향족 복소환식 기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「비방향족 복소환식 기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 다른 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 2환 이상의, 비방향족환식 기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 복소환식 기는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 복소환식 기에, 상기 「방향족 탄소환식 기」, 「비방향족 탄소환식 기」, 및/또는 「방향족 복소환식 기」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것, 또한, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식 기에, 상기 「방향족 복소환식 기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
또한, 「비방향족 복소환식 기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure pct00050
단환의 비방향족 복소환식 기로서는, 3 내지 8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다.
3원 비방향족 복소환식 기로서는, 예를 들어 티이라닐, 옥시라닐, 아지리디닐을 들 수 있다. 4원 비방향족 복소환식 기로서는, 예를 들어 옥세타닐, 아제티디닐을 들 수 있다. 5원 비방향족 복소환식 기로서는, 예를 들어 옥사티올라닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 디옥솔라닐, 디옥솔릴, 티올라닐 등을 들 수 있다. 6원 비방향족 복소환식 기로서는, 예를 들어 디옥사닐, 티아닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로피라닐, 디히드로옥사디닐, 테트라히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 디옥사디닐, 티이닐, 티아디닐 등을 들 수 있다. 7원 비방향족 복소환식 기로서는, 예를 들어 헥사히드로아제피닐, 테트라히드로디아제피닐, 옥세파닐을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 복소환식 기로서는, 8 내지 20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8 내지 10원이다. 예를 들어, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소환」이란, 상기 「비방향족 복소환식 기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「수산기의 보호기」란, 수산기의 수소 원자로 치환되는 기이고, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법에 의해 탈보호되어, 수산기를 생성하는 기이다. 예를 들어, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬(예를 들어, 벤질기, p-메톡시페닐벤질기 등), 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬카르보닐(예를 들어, 아세틸기, 피발로일기, 클로로아세틸기 등), 포르밀기, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카르보닐(예를 들어, 벤조일기 등), 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기 등), 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시카르보닐(예를 들어, 페닐옥시카르보닐기 등), 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐(예를 들어, 케실기 등), 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 술포닐(예를 들어, 토실기 등), 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등), 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시알킬(예를 들어, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 메톡시에톡시메틸기 등), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 프로페닐기, 페나실기, 테트라히드로피라닐기, 알킬기 등을 들 수 있다.
R1a의 「치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환 알킬 이외의 수산기의 보호기」로서는, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬카르보닐, 포르밀기, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카르보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카르보닐, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시카르보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐, 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 술포닐, 트리알킬실릴, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시알킬, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 프로페닐기, 페나실기, 테트라히드로피라닐기, 알킬기 등을 들 수 있다.
「아미노기의 보호기」란, 아미노기의 수소 원자로 치환되는 기이고, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법에 의해 탈보호되어, 아미노기를 생성하는 기이다. 예를 들어, 트리알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등), 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐기 등), 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐기 등), 방향족 탄소환 알킬옥시카르보닐(예를 들어, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등), 또는 방향족 탄소환 옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R2의 「아미노기의 보호기」로서는, t-부틸디메틸실릴기, t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기가 바람직하다.
R5의 「아미노기의 보호기」로서는, Alloc기, 또는 Fmoc기가 바람직하다.
「카르복시기의 보호기」란, 카르복시기의 수소 원자로 치환되는 기이고, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법에 의해 탈보호되어, 카르복시기를 생성하는 기이다. 예를 들어, 알킬(예를 들어, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 등) 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬(예를 들어, 벤질기 등) 등을 들 수 있다.
「산으로 탈보호 가능한 보호기」란, 예를 들어 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 2개의 R4가 하나로 되어 형성하는 환을 들 수 있다. 예를 들어, R4가 알킬인 경우, -CH(OR4)(OR4)는 디알킬아세탈(바람직하게는, 디메틸아세탈) 구조라고 불리고, 알데히드의 보호기로서 잘 알려져 있는 것이다. 또한, 2개의 R4가 하나로 되어 환을 형성하고 있는 경우, -CH(OR4)(OR4)는 환상 아세탈 구조이고, 상기와 마찬가지로, 알데히드의 보호기로서 잘 알려져 있는 구조이다. 이들 보호기는 산으로 탈보호 가능하고, -CHO로 변환된다.
「탈리 가능한 관능기」란, 탈리기 또는 탈리기로 변환할 수 있는 관능기를 의미한다. 예를 들어, 보호되어 있어도 되는 카르복시, 보호되어 있어도 되는 아미노, 보호되어 있어도 되는 히드록시, 염소, 브롬, 요오드, 실릴계 관능기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 보호되어 있어도 되는 카르복시이고, 더욱 바람직하게는 보호된 카르복시이다.
「보호되어 있어도 되는 카르복시」란, 카르복시, 또는 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(JohnWiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법에 의해 탈보호되어, 카르복시기를 생성하는 기이다. 바람직하게는 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카르보닐(예를 들어, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐 등)을 들 수 있다.
또한, 「보호되어 있어도 되는 카르복시」는, 소망에 따라 탈보호를 행하여, 카르복시로 유도 후, 당해 카르복시를 탈리시켜도 되고, 「활성 에스테르」로 유도하고 나서, 탈리시켜도 된다.
「활성 에스테르」로서는, 기보의 것을 사용할 수 있다. 특히, 탈리능이 높은 에스테르인 것으로 하고, 식: -C(=O)-O-R9(식 중, R9는 이하의 기:
Figure pct00051
(식 중, Y는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐; R10은 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 되는 알킬 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 되는 방향족 탄소환식 기; R11은 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 되는 알킬 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 되는 방향족 탄소환식 기이다.)로 나타나는 기 등을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00052
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
「실릴계 관능기」란, 불화물 이온 시약으로 탈리하는 것이면 되고, 예를 들어 식: -Si(RA4)3(식 중, RA4는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식 기)을 들 수 있다.
식(IV):
Figure pct00053
로 나타나는 화합물에 있어서의, 「RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는 O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다.」란, 이하의 식으로 나타나는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
Figure pct00054
특히, RA1이 RA인 경우가 바람직하고, 또한, 식(IVa)로 나타나는 화합물, 식(IVb)로 나타나는 화합물, 식(IVg)로 나타나는 화합물, 식(IVh)로 나타나는 화합물이 바람직하다. 무엇보다 바람직하게는, 식(IVa)로 나타나는 화합물이다.
이하의 식으로 나타나는, 식(III)으로 나타나는 화합물 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물로부터 식(IV)로 나타나는 화합물을 얻는 공정:
Figure pct00055
에 있어서, 상기 식(IV)로 나타나는 화합물에 있어서, 파선 쐐기형으로 나타나 있는 수소 원자가 결합되어 있는 탄소 원자가 (R)의 입체 배치를 가지면, 식(III)으로 나타나는 화합물 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물의 RA가 결합되어 있는 탄소 원자의 입체 배치는 (R)이어도 되고 (S)여도 된다. 단, RA의 치환기의 종류, RA의 치환 위치, 또는 분자 내 환화 반응 조건에 의해, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자의 바람직한 입체 배치가 결정된다.
예를 들어, RA가 결합되어 있는 탄소 원자의 입체 배치가 (R)인 식(III)으로 나타나는 화합물이나 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물을 사용하여 분자 내 환화 반응을 행한 경우에, 쐐기형으로 나타나 있는 수소 원자가 결합되어 있는 탄소 원자가 (S)의 입체 배치를 갖는 식(IV)로 나타나는 화합물이 얻어졌을 때는, RA가 결합되어 있는 탄소 원자의 입체 배치가 (S)인 식(III)으로 나타나는 화합물 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물을 사용하여 분자 내 환화 반응을 행하면, 쐐기형으로 나타나 있는 수소 원자가 결합되어 있는 탄소 원자가 (R)의 입체 배치를 갖는 식(IV)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
RA가 결합되어 있는 탄소 원자의 입체 배치가 (S)인 식(III)으로 나타나는 화합물이나 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물을 사용하여 분자 내 환화 반응을 행한 경우에, 쐐기형으로 나타나 있는 수소 원자가 결합되어 있는 탄소 원자가 (S)의 입체 배치를 갖는 식(IV)로 나타나는 화합물이 얻어졌을 때는, RA가 결합되어 있는 탄소 원자의 입체 배치가 (R)인 식(III)으로 나타나는 화합물 또는 식(VI)으로 나타나는 화합물을 사용하여 분자 내 환화 반응을 행하면, 쐐기형으로 나타나 있는 수소 원자가 결합되어 있는 탄소 원자가 (R)의 입체 배치를 갖는 식(IV)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들어, 이하의 공정에 한정되는 의미는 아니지만, 이하의 공정 등이 포함된다.
Figure pct00056
각 치환기 및 각 제조 방법에 있어서의 반응의 조건의 바람직한 형태를 이하에 나타낸다. 하기의 가능한 조합의 화합물이 바람직하다.
R1의 바람직한 형태로서는, 벤질 또는 알킬 등을 들 수 있고, 알킬이 바람직하다.
R2의 바람직한 형태로서는, t-부틸디메틸실릴기, t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, t-부톡시카르보닐이 바람직하다.
R3의 바람직한 형태로서는, 알킬 또는 할로알킬을 들 수 있다.
R4의 바람직한 형태로서는, 수소 또는 알킬 등을 들 수 있다.
R5의 바람직한 형태로서는, 수소, Alloc기 또는 Fmoc기를 들 수 있다.
R6의 바람직한 형태로서는, 알킬을 들 수 있다.
R7의 바람직한 형태로서는, NH2 또는 NHBoc을 들 수 있다.
R8의 바람직한 형태로서는, -CHO 또는 -CH(OR4)(OR4)(식 중, R4는 수소 또는 알킬이다)를 들 수 있다.
RA의 바람직한 형태로서는, 보호되어 있어도 되는 카르복시, 실릴계 관능기를 들 수 있고, 보호되어 있어도 되는 카르복시가 바람직하다.
R1a의 바람직한 형태로서는, 알킬을 들 수 있다.
R1b의 바람직한 형태로서는, 벤질 또는 알킬을 들 수 있다.
R1c의 바람직한 형태로서는, 벤질 또는 알킬을 들 수 있다.
R3a의 바람직한 형태로서는, 수소를 들 수 있다.
RB의 바람직한 형태로서는, 알킬을 들 수 있다.
RC의 바람직한 형태로서는, 알킬을 들 수 있다.
RD의 바람직한 형태로서는, 알킬옥시 또는 디알킬아미노를 들 수 있다.
Z1의 바람직한 형태로서는, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
Z2의 바람직한 형태로서는, 수소, 할로겐 또는 알킬옥시를 들 수 있다.
본 발명의 일반적인 제조 방법을, 이하의 스킴에 나타낸다.
본 명세서 중, 「실선 쐐기형」 및 「파선 쐐기형」은 절대 입체 배치를 나타낸다.
또한, 본 명세서 중, 화합물과 화합물을 반응시키는 것에는, 그의 염 또는 그것들의 용매화물을 반응시키는 것을 포함한다. 또한, 이하의 반응은 단리를 수반하지 않고 「공정을 연속해서」 행해도 된다. 「공정을 연속해서」 행한다는 것은, 전공정의 반응에 의해 생성한 화합물을 단리하지 않고, 다음 공정을 행하는 것을 포함한다. 예를 들어, 원 포트에서 2개의 공정을 행하는 것을 들 수 있다.
식(VIII)로 나타나는 화합물 또는 식(IX)로 나타나는 화합물은, 염의 형태에서도 의약으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 식(VIII)로 나타나는 화합물 또는 식(IX)로 나타나는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산의 염 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등) 및 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타르타르산, 메탄술폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
각 용어의 의미는 이하와 같다.
ABCN: 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)
acac: 아세틸아세토나토
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Alloc: 알릴옥시카르보닐
AZADO: 2-아자아다만탄-N-옥실
Boc: tert-부톡시카르보닐
COD: 1,5-시클로옥타디엔
CPME: 시클로펜틸메틸에테르
DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
dba: 디벤질리덴아세톤
DBDMH: 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인
DBU: 디아자비시클로운덴센
DDDS: 4,4'-디클로로디페닐디술피드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et2O: 디에틸에테르
Fmoc: 9-플루올레닐메틸옥시카르보닐
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HF: 불화수소
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
MTBE: 메틸tert-부틸에테르
n-Hex: n-헥실
NaH: 수소화나트륨
NBS: N-브로모숙신이미드
NCS: N-클로로숙신이미드
NIS: N-요오도숙신이미드
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
TBABr: 테트라부틸암모늄브로마이드
TBACl: 테트라부틸암모늄클로라이드
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
TBAOAc: 테트라부틸암모늄아세테이트
TFA: 트리플루오로아세트산
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실
TEMPOL: 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실
THF: 테트라히드로푸란
T3P: 프로필포스폰산 무수물(환상 삼량체)
V-70: 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)
WSCD·HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염
(제법1)
Figure pct00057
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
본 공정은, 식(X)로 나타나는 화합물을, 할로겐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(X1)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(X)로 나타나는 화합물을, 라디칼 개시제 존재 하에서 할로겐화제와 반응시킴으로써, 식(X1)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
라디칼 개시제로서는, AIBN, ABCN, V-70, 트리에틸보란, 디에틸아연 등을 들 수 있고, 바람직하게는 AIBN을 들 수 있다.
할로겐화제로서는, NCS, NBS, NIS, 염소, 브롬, 요오드, DBDMH 등을 들 수 있고, 바람직하게는 NBS를 들 수 있다. 식(X)로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 3.0몰 당량, 바람직하게는 1.0몰 당량 내지 2.2몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세트산에틸, 아세토니트릴, 사염화탄소, 디클로로메탄, THF, DMF, DMA 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 사염화탄소를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 90℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 2
본 공정은, 식(X1)로 나타나는 화합물에, 수산화물 이온을 친핵 치환시키는 것을 특징으로 하는, 식(X2)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(X1)로 나타나는 화합물을, 염기 존재 하에서 수산화물 이온과 반응시킴으로써, 식(X2)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼슘을 들 수 있다. 식(X1)로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 10몰 당량, 바람직하게는 2.0몰 당량 내지 5.0몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세토니트릴, 디옥산, 물, 디클로로메탄, THF, DMF, DMA, DME 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매, 디옥산과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 3
본 공정은, 식(X2)로 나타나는 화합물을, 산화하는 것을 특징으로 하는, 식(X3)으로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(X2)로 나타나는 화합물을, 염기 존재 하에서, 라디칼 개시제 및 산화제와 반응시킴으로써, 식(X3)으로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산수소나트륨을 들 수 있다. 식(X2)로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 2.0몰 당량, 바람직하게는 1.0몰 당량 내지1.2몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
라디칼 개시제로서는, TEMPO, AZADO, TEMPOL 등을 들 수 있고, 바람직하게는 TEMPO를 들 수 있다.
산화제로서는, 아염소산나트륨, 차아염소산나트륨, tert-부틸옥시클로라이드, NCS, 메타클로로과벤조산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 차아염소산나트륨을 들 수 있다. 식(X2)로 나타나는 화합물에 대하여 2.0몰 당량 내지 5.0몰 당량, 바람직하게는 2.2몰 당량 내지 2.5몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, THF, DMF, DMA 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 디클로로메탄과 물의 혼합 용매, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
(제법2)
Figure pct00058
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
본 공정은, 식(X4)로 나타나는 화합물을, 식(X5) 또는 식(X5')으로 나타나는 화합물과 반응시켜 에나민 화합물로 변환시키는 것을 특징으로 하는, 식(X6)으로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(X4)로 나타나는 화합물을, 첨가제 존재 하에 식(X5) 또는 식(X5')으로 나타나는 화합물과 반응시킴으로써, 식(X6)으로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
식(X5) 또는 식(X5')으로 나타나는 화합물로서는, DMF-디메틸아세탈, DMF-디에틸아세탈, 브레데릭크 시약, DMF-황산디메틸 부가물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMF-디메틸아세탈을 들 수 있다. 식(X4)로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 10몰 당량, 바람직하게는 4.0몰 당량 내지 6.0몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
첨가제로서는, TBAOAc, TBACl, TBABr, DBU, 디아자비시클로노넨, 트리메틸글리신, 아세트산칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 TBAOAc를 들 수 있다. 식(X4)로 나타나는 화합물에 대하여 0.5몰 당량 내지 3.0몰 당량, 바람직하게는 1.0몰 당량 내지 1.5몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMSO, 디클로로메탄, THF, DMF, DMA 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, DMSO, 무용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 실온 내지 200℃, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 2
본 공정은, 식(X6)으로 나타나는 화합물을, 산화적 개열시키는 것을 특징으로 하는, 식(X7)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(X6)으로 나타나는 화합물을, 산 존재 하 또는 비존재 하에서, 산화제와 반응시킴으로써, 식(X7)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
산화제로서는, 과요오드산나트륨, 과산화수소, 메타클로로과벤조산, 과망간산칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 과요오드산나트륨을 들 수 있다. 식(X6)으로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 3.0몰 당량, 바람직하게는 1.5몰 당량 내지 2.0몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
산으로서는, 염화구리(I) 등을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, THF, DMF, DMA 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 3
본 공정은, 식(X7)로 나타나는 화합물을, 산화하는 것을 특징으로 하는, 식(X8)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(X7)로 나타나는 화합물을, 제법 1의 공정 3과 동일한 반응을 행함으로써, 식(X8)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
(제법 3)
Figure pct00059
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
본 공정은, 식(X9)로 나타나는 화합물을, 식(V1) 또는 식(V1')으로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(V2)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(X9)로 나타나는 화합물을, 첨가제 존재 하에 식(V1) 또는 식(V1')으로 나타나는 화합물과 반응시킴으로써, 식(V2)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
식(V1) 또는 식(V1')으로 나타나는 화합물로서는, DMF-디메틸아세탈, DMF-디에틸아세탈, 브레데릭크 시약, DMF-황산디메틸 부가물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMF-디메틸아세탈을 들 수 있다. 식(X9)로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 3.0몰 당량, 바람직하게는 1.5몰 당량 내지 2.5몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
첨가제로서는, 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 톨루엔, DMSO, 디클로로메탄, THF, DMF, DMA, 시클로펜틸메틸에테르 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, DMSO, DMA를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 12 내지 24시간이다.
공정 2
본 공정은, 식(V2)로 나타나는 화합물을, 식(V3)으로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(V4)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(V2)로 나타나는 화합물을, 염기 존재 하에 식(V3)으로 나타나는 화합물과 반응시켜, 얻어진 화합물을, 산 존재 하에서 분자 내 환화시킴으로써, 식(V4)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
식(V3)으로 나타나는 화합물로서는, 옥살산디메틸, 옥살산디에틸, 염화옥살릴, 옥살산모노메틸클로라이드, 옥살산모노에틸클로라이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 옥살산디에틸을 들 수 있다. 식(V2)로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 4.0몰 당량, 바람직하게는 2.0몰 당량 내지 3.0몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
염기로서는, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, DBU, DBN 등을 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨에톡시드를 들 수 있다.
식(V3)으로 나타나는 화합물과의 반응 용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 톨루엔, 디클로로메탄, THF, DMF, DMA 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 톨루엔을 들 수 있다.
식(V3)으로 나타나는 화합물과의 반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
식(V3)으로 나타나는 화합물과의 반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
산으로서는, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산피리디늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산피리디늄을 들 수 있다.
분자 내 환화 반응의 반응 용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 디클로로메탄, THF, DMF, DMA, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, DMA, DMF, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다.
분자 내 환화 반응의 반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃에서 행할 수 있다.
분자 내 환화 반응의 반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 4시간이다.
(제법 4)
Figure pct00060
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
본 공정은, 식(V5)로 나타나는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(V6)으로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(V5)로 나타나는 화합물을, 암모니아와 반응시킴으로써, 식(V6)으로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
암모니아로서는, 암모니아수, 탄산암모늄, 아세트산암모늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산암모늄을 들 수 있다. 식(V5)로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 10.0몰 당량, 바람직하게는 6.0몰 당량 내지 10.0몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 물, 메탄올, 에탄올, 노르말 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, tert-아밀알코올, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 사염화탄소, 디클로로메탄, THF, MTBE, CPME, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 물, 노르말 프로판올, 이소부탄올, NMP를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 90℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 120시간이다.
공정 2
본 공정은, 식(V6)으로 나타나는 화합물을, 히드록실아민 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(V7)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(V6)으로 나타나는 화합물을, 염기 존재 하에서, 히드록실아민 유도체와 반응시킴으로써, 식(V7)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
히드록실아민 유도체로서는, 히드록실아민-O-술폰산, O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록실아민-O-술폰산을 들 수 있다. 식(V6)으로 나타나는 화합물에 대하여 1.0몰 당량 내지 3.0몰 당량, 바람직하게는 2.0몰 당량 내지 2.5몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, DBU, 테트라메틸구아니딘, 인산3칼륨, 인산3나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨을 들 수 있다. 식(V6)으로 나타나는 화합물에 대하여 3.0몰 당량 내지 10몰 당량, 바람직하게는 5.0몰 당량 내지 8.0몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 물, 메탄올, 에탄올, 노르말프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, tert-아밀알코올, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 사염화탄소, 디클로로메탄, THF, MTBE, CPME, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 물, tert-아밀알코올을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 40℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
(제법 5)
Figure pct00061
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
본 공정은, 식(Ia)로 나타나는 화합물을, 식(II)로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(III)으로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(Ia)로 나타나는 화합물은, 식(I)로 나타나는 화합물의 카르복시의 보호기의 탈보호에 의해, 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다. 그 후, 얻어진 식(Ia)로 나타나는 화합물을, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 축합제를 사용하여, 식(II)로 나타나는 아민과 반응시킴으로써 식(III)으로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 디클로로메탄, THF, DMF, DMA, 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 디클로로메탄을 들 수 있다.
축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드-N-히드록시벤조트리아졸, EDC, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, HATU, WSCD·HCl 등을 들 수 있고, 식(Ia)로 나타나는 화합물에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량, 바람직하게는 1몰 당량 내지 2몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
또한, 상기 공정은, RA가 탈리되지 않고, 다른 관능기와 반응하지 않는 조건을 적절히 선택하여 행한다.
공정 2
본 공정은, 식(III)으로 나타나는 화합물을, 분자 내 환화 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(IV)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
예를 들어, 식(III)으로 나타나는 화합물을, 산 존재 하에서, 분자 내에서 환화시킴으로써, 식(IV)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세토니트릴, 톨루엔, THF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴을 들 수 있다.
산으로서는, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 메탄술폰산을 들 수 있다. 식(III)으로 나타나는 화합물에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량, 바람직하게는 1몰 당량 내지 3몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
또한, 상기 공정은, RA가 탈리되지 않고, 다른 관능기와 반응하지 않는 조건을 적절히 선택하여 행한다.
공정 3
본 공정은, 식(Ib)로 나타나는 화합물을, 식(V)로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(VI)으로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(Ib)로 나타나는 화합물은, 식(I)로 나타나는 화합물의 아미노기 보호기 탈보호에 의해, 얻을 수 있다. 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다. 그 후, 얻어진 식(Ib)로 나타나는 화합물을, 산 존재 하에서, 식(V)로 나타나는 화합물과 반응시킴으로써, 식(VI)으로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
산으로서는, 삼불화붕소, 사염화주석, 염화아연 등의 루이스산 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 브뢴스테드산을 들 수 있고, 바람직하게는 삼불화붕소, 사염화주석이다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세토니트릴, 톨루엔, THF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 -80℃ 내지 실온, 바람직하게는 -40 내지 0℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.25 내지 2시간이다.
또한, 상기 공정은, RA가 탈리되지 않고, 다른 관능기와 반응하지 않는 조건을 적절히 선택하여 행한다.
공정 4
본 공정은, 식(VI)으로 나타나는 화합물을, 분자 내 환화 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(IV)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
식(VI)으로 나타나는 화합물을, 염기 존재 하에서, 필요에 따라 Pd 촉매를 작용시켜, 분자 내 환화시킴으로써, 식(IV)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 아세토니트릴, 톨루엔, THF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, THF를 들 수 있다.
염기로서는, 모르폴린, 피페리딘, 지메돈 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 모르폴린을 들 수 있다.
Pd 촉매로서는, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 4시간이다.
또한, 상기 공정은, RA가 탈리되지 않고, 다른 관능기와 반응하지 않는 조건을 적절히 선택하여 행한다.
공정 5
본 공정은, 식(IV)로 나타나는 화합물로부터, -RA를 탈리시키는 것을 특징으로 하는, 식(VII)로 나타나는 화합물의 제조 방법이다.
공정 5-1 RA가 보호되어 있어도 되는 카르복시인 경우
RA가 보호되어 있어도 되는 카르복시의 경우, 식(IV)로 나타나는 화합물을, 일반적인 탈보호 조건 하, 카르복시의 보호기를 탈보호하여, 카르복실산을 얻을 수 있다. RA가 카르복시의 경우는, 당해 카르복실산을 그대로 사용할 수 있다. 또한, 보호기의 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다. 상기 카르복실산을, 염기 존재 하에서, 광촉매 및 디술피드를 사용하여, 광조사 하에서 반응을 행함으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 메탄올, 에탄올, 물, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올 및 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
염기로서는, 2,6-루티딘, 피리딘, DBU, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸이미다졸, 이미다졸, DABCO 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 2,6-루티딘을 들 수 있다.
광촉매로서는, 아크리디늄염을 들 수 있다. 「아크리디늄염」이란, 광조사 하에서 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는, 9-메시틸-10-알킬아크리디늄염, 9-메시틸-10- 방향족 탄소환 아크리디늄염을 들 수 있다. 바람직하게는, 9-메시틸-2,7-디메틸10-메틸아크리디늄염 또는 9-메시틸-10-메틸아크리디늄염을 들 수 있다.
디술피드란, 디술피드기를 관능기로서 갖는 화합물이고, 예를 들어 디방향족 탄소환 디술피드를 들 수 있다. 바람직하게는, 디페닐디술피드 또는 4,4'-디클로로디페닐디술피드를 들 수 있다.
광으로서는, 바람직하게는 청색 LED를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
공정 5-2 RA가 보호되어 있어도 되는 카르복시인 경우
상기 공정 5-1과 마찬가지로 카르복실산을 조제한다. 카르복실산을, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 축합제를 사용하여, N-히드록시 화합물 등과 반응시킴으로써 활성 에스테르를 얻을 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DABCO 등을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 디클로로메탄, THF, DMF, DMA 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 디클로로메탄을 들 수 있다.
축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드-N-히드록시벤조트리아졸, EDC, WSCD·HCI, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, HATU, T3P 등을 들 수 있고, 화합물(IV)에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량, 바람직하게는 1몰 당량 내지 2몰 당량 사용하여 반응시키면 된다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
얻어진 활성 에스테르를, 금속 촉매, 리간드, 환원제를 사용하여, 탈탄산을 행함으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
금속 촉매로서는, 니켈 촉매, 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 코발트 촉매, 철 촉매 등을 들 수 있다. 예를 들어, 식:NiCl2, NiBr2, NiI2, Ni(COD)2, Ni(acac)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(OAc)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, Cu(OAc), Cu(OAc)2, Co(acac)2, Co(acac)3, CoCl2, CoBr2, CoI2, Fe(OAc)2, Fe(acac)2, Fe(acac)3, FeCl2, FeBr2, FeI2 등을 들 수 있다. 바람직하게는, NiCl2·5H2O를 들 수 있다.
리간드로서는, PPh3, Xantphos, 2,2'-비피리딘 유도체 등을 들 수 있다. 2,2'-비피리딘 유도체는, 비피리딘 배위자로서 기능하는 2,2'-비피리딘 유도체라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 4,4'-디메틸-[2,2']비피리딘, 4,4'-디에틸-[2,2']비피리딘, 4,4'-디노닐[2,2']비피리딘, 4,4'-디시아노-2,2'-비피리딘, 2,2'-비피리딘-4,4'-디카르복실산, 디메틸2,2'-비피리딘-4,4'-디카르복실레이트, 2,2'-비피리딘-4,4'-디카르복사미드, 4,4'-비스(히드록시메틸)-2,2'-비피리딘, 4,4'-비스(브로모메틸)-2,2'-비피리딘, 테트라에틸2,2'-비피리딘-4,4'-디일비스(메틸렌)디포스포네이트, (E/Z)-4,4'-디스티릴-2,2'-비피리딘, 4,4'-디메톡시-2,2'-비피리딘, 디이소부틸2,2'-비피리딘-4,4'-디카르복실레이트, 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 등을 들 수 있다. 바람직하게는 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMF, DMA, THF, 이소프로필알코올, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, DMF, THF, 이소프로필알코올의 혼합액을 들 수 있다.
환원제로서는, 아연, 망간, 페닐실란, 트리에틸실란, 클로로실란 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아연과 페닐실란의 혼용을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
또한 얻어진 활성 에스테르를, 라디칼 개시제 존재 하 또는 비존재 하에서, 티올 또는 기타의 환원제를 사용하여, 탈탄산을 행함으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
티올은, 수소화된 황을 말단에 갖는 유기 화합물이고, 예를 들어 치환기군 C로 치환되어도 되는 알킬 티올 또는 치환기군 D로 치환되어도 되는 방향족 탄소환 티올을 들 수 있다. 바람직하게는 t-노난티올을 들 수 있다.
기타의 환원제로서는, 주석히드리드, 트리스(트리메틸실릴)실란 등을 들 수 있다.
라디칼 개시제로서는, AIBN, ABCN, V-70, 트리에틸보란, 디에틸아연 등을 들 수 있고, 바람직하게는 AIBN을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMF, DMA, THF, 이소프로필알코올, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, DMA를 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 5-3 RA가 실릴계 관능기인 경우
식(IV)로 나타나는 화합물을, 불화물 이온 시약과 반응시킴으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
불화물 이온 시약으로서는, TBAF, HF·피리딘, HF·트리에틸아민을 들 수 있고, 바람직하게는 TBAF를 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMF, DMA, THF, 디클로로메탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, THF, 디클로로메탄을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 5-4(1) RA가 보호되어 있어도 되는 아미노인 경우
식(IV)로 나타나는 화합물을, 필요에 따라 일반적인 탈보호 조건 하에서 아미노기의 보호기를 탈보호하고, 얻어진 아민을, 디아조화한 후, 환원적으로 제거함으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다.
환원제로서는, 디아인산을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMF, DMA, THF, 디클로로메탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, THF, 디클로로메탄을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 5-4(2) RA가 보호되어 있어도 되는 아미노인 경우
식(IV)로 나타나는 화합물을, 필요에 따라 일반적인 탈보호 조건 하에서 아미노기의 보호기를 탈보호하고, 얻어진 제1급 아민을, 이소니트릴로 변환한 후, 라디칼 개시제 존재 하 또는 비존재 하에서, 환원제를 사용하여 제거함으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다.
환원제로서는, 주석히드리드, 트리스(트리메틸실릴)실란, 티올 등을 들 수 있다.
라디칼 개시제로서는, AIBN, ABCN, V-70, 트리에틸보란, 디에틸아연 등을 들 수 있고, 바람직하게는 AIBN을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMF, DMA, THF, 디클로로메탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, THF, 디클로로메탄을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 5-5 RA가 염소, 브롬, 요오드인 경우
식(IV)로 나타나는 화합물을, 환원 반응에 부치고, -RA를 환원적으로 제거함으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
환원 조건으로서는, Pd-C/H2, NaBH4, LiBH4, LAH를 들 수 있고, 바람직하게는 Pd-C/H2를 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMF, DMA, THF, 디클로로메탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, THF, 디클로로메탄을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 5-6 RA가 보호되어 있어도 되는 히드록시인 경우
식(IV)로 나타나는 화합물을, 필요에 따라 일반적인 탈보호 조건 하에서 히드록시의 보호기를 탈보호하여, 얻어진 화합물의 히드록시기를, 의할로겐화물로 한 후에 환원적으로 제거함으로써, 식(VII)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다.
의할로겐화물로서는, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트리플레이트를 들 수 있다.
용매로서는, 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. DMF, DMA, THF, 디클로로메탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 단독 혹은 혼합 또는 무용매 하에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, THF, 디클로로메탄을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한되지 않지만 통상, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은, 특별히 제한되지 않지만 통상, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
공정 6
특허문헌 19 내지 21 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라, 식(VIII) 또는 식(IX)로 나타나는 화합물을 얻을 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디아스테레오머비」란, 예를 들어 다음 식으로 나타나는 화합물의 경우, 하기에 나타내는 2개의 입체 이성체의 HPLC 면적 백분율비 또는 NMR 피크 강도비를 나타낸다.
Figure pct00062
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
이하에 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예에서 얻어진 NMR 분석은, 400㎒로 행하고, DMSO-d6 또는 CDCl3을 사용하여 측정했다.
RT은, LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석에서의 리텐션 타임을 나타내고 이하의 조건에서 측정했다.
(측정 조건)
(1) 칼럼: ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7㎛ i.d.2.1x50㎜)(Waters)
유속: 0.8mL/분; UV 검출 파장: 254㎚;
이동상: [A] 0.1％ 포름산 함유 수용액, [B] 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액
3.5분간에 5％-100％ 용매 [B]의 리니어 구배를 행한 후, 0.5분간, 100％ 용매 [B]를 유지했다.
분말 X선 회절 패턴의 측정
일본 약전의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라, 각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정을 행하였다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
(장치)
리가쿠사제 MinFlex600RINT-TTRIII
(조작 방법)
검출기: 고속 일차원 검출기(D/TecUltra2) 및 가변 나이프 에지
측정법: 반사법
광원의 종류: Cu 관구
사용 파장: CuKα선
관전류: 10㎃ 또는 15㎃
관전압: 30Kv 또는 40Kv
시료 플레이트: 알루미늄 또는 유리
X선의 입사각(θ): 3-40°, 샘플링 폭: 0.01°, 또는
X선의 입사각(θ): 4-40°, 샘플링 폭: 0.02°
일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있으므로, 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함한다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ±0.2° 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
또한, X선 회절의 측정 조건(X선 회절 장치에 대한 결정의 충전 방법이나 결정의 입도)에 따라서는, 그 데이터, 특히 X선 강도가 크게 변화되는 경우가 있고, 피크의 상대 강도가 다른 것이라도 동일 물질의 동일한 결정형인 것을 부정하는 것은 아니다.
실시예 1
Figure pct00063
공정 1
질소 분위기 하에서, NaH(3.96g, 99mmol)의 DMF(36mL) 현탁액에, 빙냉 하, Boc-L-세린(9.27g, 45mmol)의 DMF(45mL) 용액을 30분에 걸쳐 적하하고, 이어서, 브로모아세트알데히드디메틸아세탈(10.6mL, 90mmol)을 10분에 걸쳐 적하하고, 0℃로부터 실온까지 3시간에 걸쳐 승온한 후, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 물(90g)에 주입한 후, 농축했다. 수층을 Et2O로 세정하고, 염산을 더하여 pH를 3.3으로 조정한 후, 아세트산에틸(100mL)을 더하고, 추출했다. 수층을 다시, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 2의 조생성물(9.52g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.54-5.52(br m, 1H), 4.50(t, J=5.1 Hz, 1H), 4.44-4.42(br m, 1H), 4.01-3.99(br m, 1H), 3.74(dd, J=9.7, 4.1 Hz, 1H), 3.55(d, J=5.1 Hz, 2H), 3.39(s, 6H), 1.47(s, 9H).
공정 2
질소 분위기 하에서, 화합물 2의 조생성물(9.52g)의 메탄올(33mL) 용액에, 0℃에서 메탄술폰산(6.32mL, 97mmol)을 더하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 0℃에서, 탄산칼륨의 수용액에 더했다. 클로로포름(50mL)으로 5회 추출했다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 3(3.76g, 2단계 수율 40％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.48(t, J=5.2 Hz, 1H), 3.80-3.70(m, 5H), 3.65(t, J=4.7 Hz, 1H), 3.52(d, J=5.1 Hz, 2H), 3.39(s, 6H).
공정 3
질소 분위기 하에서, 화합물 4(3.00g, 11.5mmol)의 디클로로메탄(12mL) 용액에, TFA(8.88mL, 13.1mmol)를 더하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르 및 헥산의 혼합 용액(1:1)으로 처리하고, 여과 취출함으로써 탈보호체(1.98g)를 얻었다.
얻어진 화합물(1.98g, 11.6mmol)의 DMA(40mL) 용액에, 1-요오도헥산(5.15mL, 35.0mmol) 및 DBU(5.26mL, 35.0mmol)를 더하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 3회 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 화합물 5(2.42g, 수율 82％)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z=255[M+H]+, RT=1.97min
공정 4
WO2016/175224에 기재된 방법에 따라, 화합물 6을 얻었다.
공정 5
질소 분위기 하에서, 화합물 6(3.00g, 8.14mmol)의 에탄올(7.86mL) 용액에, 2M수산화나트륨 수용액(17.8mL, 35.6mmol)을 더하고, 60℃에서 6시간 교반했다. 반응액에 2M염산 수용액(18mL)을 더하고, 그 후 다시 물을 더했다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 얻어진 고체를 물로 세정하여, 화합물 7(2.75g, 수율 95％)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z=354[M+H]+, RT=1.24min
공정 6
질소 분위기 하에서, 화합물 3(494㎎, 2.03mmol)과 화합물 7(532㎎, 1.50mmol)의 DMF(11mL) 용액에, 0℃에서 HOBt(263㎎, 1.95mmol), WSCD·HCl(374㎎, 1.95mmol)을 더하고, 0℃에서 2시간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 더하고, 아세트산에틸(30mL)로 2회 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 세정했다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 8(777.0㎎, 수율 95％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.54(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.34(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.38(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.77-4.74(m, 1H), 4.44(t, J=5.1 Hz, 1H), 4.31-4.18(m, 2H), 4.04(dd, J=9.7, 3.5 Hz, 1H), 3.81-3.74(m, 4H), 3.51(d, J=5.1 Hz, 2H), 3.36(d, J=2.1 Hz, 6H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.42-1.25(m, 6H), 0.88(t, J=6.8 Hz, 3H).
공정 7
질소 분위기 하에서, 화합물 8(114㎎, 0.21mmol)의 아세토니트릴(2.3mL) 용액에, 물(0.46mL) 및 메탄술폰산(0.041mL, 0.63mmol)을 더하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 더한 후, 클로로포름(10mL)으로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(5mL)으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 9(58.5㎎, 수율 75％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.36(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.25(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.55(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.00-4.95(m, 2H), 4.50(d, J=11.9 Hz, 1H), 4.28-4.23(m, 1H), 4.14(dd, J=11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.99-3.84(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.25(t, J=10.8 Hz, 1H), 1.78-1.70(m, 2H), 1.60(s, 9H), 1.40-1.25(m, 6H), 0.87(t, J=6.9 Hz, 3H).
공정 8
질소 분위기 하에서, 화합물 9(100㎎, 0.26mmol)의 메탄올(1.0mL)-THF(0.5mL) 혼합 용액에, 0℃에서, 2N수산화나트륨 수용액(0.26mL, 0.53mmol)을 더했다. 0℃로부터 실온까지 4시간에 걸쳐 승온하면서 교반했다. 반응액에 1N염산 수용액(0.55mL)을 더하고, 클로로포름(10mL)으로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하고, 화합물 10(85.3㎎, 수율 89％)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 7.71(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35(d, J=12.8 Hz, 1H), 6.21(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.90-4.83(m, 2H), 4.34(d, J=11.9 Hz, 1H), 4.07(dd, J=11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.95(dt, J=21.9, 7.8 Hz, 2H), 3.71(dd, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 3.17(t, J=10.9 Hz, 1H), 1.69-1.58(m, 2H), 1.39-1.23(m, 6H), 0.86(t, J=6.8 Hz, 3H).
공정 9
질소 분위기 하에서, 화합물 10(37㎎, 0.10mmol), DDDS(2.87㎎, 10μmol), 9-메시틸-2,7-디메틸10-메틸아크리디늄염(0.88㎎, 2.0μmol)의 혼합물에 메탄올(1.8mL) 및 물(45μL, 2.5mmol)을 더했다. 질소 버블링에 의해 15분간 탈기한 후, 2,6-루티딘(2.3μL, 20μmol)을 더했다. 청색 LED 조사 하에서, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 11(29.4㎎, 수율 92％)을 얻었다.
실시예 2
Figure pct00064
공정 1
질소 분위기 하에서, 화합물 10(183㎎, 0.50mmol)과 N-히드록시프탈이미드(163㎎, 1.00mmol)의 디클로로메탄(1.8mL) 용액에, 0℃에서 WSCD·HCl(288㎎, 1.50mmol)을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(10mL)을 더한 후, 아세트산에틸(20mL)로 2회 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, 화합물 12(203㎎, 수율 80％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.90-7.79(m, 4H), 7.35(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.20(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.81(d, J=13.3 Hz, 1H), 5.41(d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07-5.01(m, 1H), 4.74(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.28-4.17(m, 3H), 3.90(dd, J=16.1, 7.1 Hz, 1H), 3.40(t, J=10.8 Hz, 1H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.40-1.24(m, 6H), 0.83(t, J=6.9 Hz, 3H).
공정 2
질소 분위기 하에서, 화합물 12(51㎎, 0.10mmol), 아연 분말(3.27㎎, 50μmol)의 혼합물에, THF(0.5mL), 2-프로판올(51μL)을 더했다. 질소 버블링에 의해 15분간 탈기한 후, 염화니켈6수화물(2.4㎎, 10μmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(5.37㎎, 20μmol)의 DMF(0.1mL) 용액을 더했다. 그 후, 반응액에 페닐실란(37μL, 0.3mmol)을 더하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 11(15㎎, 수율 48％)을 얻었다.
실시예 3
Figure pct00065
질소 분위기 하에서, 상기 실시예 1의 공정 1 내지 8에 기재된 방법에 준하여 합성한 화합물 13(37.1㎎, 1.00mmol)과 3-히드록시-4-메틸티아졸-2(3H)-티온(22.1㎎, 1.50mmol)의 N-메틸피롤리돈(0.9mL) 용액에, 실온에서 DABCO(44.9㎎, 4.00mmol) 및 T3P(255㎎, 4.00mmol)을 더하고, 실온에서 2시간 교반함으로써 화합물 14의 용액을 얻었다. 이 반응액에, 질소 분위기 하에서, t-노난티올(0.9mL, 74mmol)을 더한 후, 55℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 15(27㎎, 수율 83％)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO)δ: 2.80-3.00(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.98-4.08(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 6.22(m, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.70(d, J=7.6 Hz, 1H).
실시예 4
Figure pct00066
공정 1
화합물 15(1100g, 3360mmol) 및 7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조티에핀-11-올(977g, 3697mmol)을, 50wt％ T3P의 아세트산에틸 용액(3208g, 5041mmol) 및 아세트산에틸(1.1L)에 현탁시켰다. 반응액에, 실온에서 메탄술폰산(436ml, 6721mmol)을 더하고, 70℃에서 5시간 30분간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 물을 더하고, 실온에서 1시간 교반 후, THF를 더하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 8％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 THF(5.5L)에 용해시키고, 탄산칼륨(790g, 5713mmol)을 더하여, 50℃로 승온하고, 벤질브로마이드(240ml, 2016mmol)를 적하하고, 60℃에서 8시간 30분간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2mol/L 염산 수용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 8％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 활성탄(NoritSX-2, 240g)을 더하고, 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 더하고, 고체를 석출시킨 후, 여과 취출함으로써, 화합물 16(1019g, 1776mmol, 수율 53％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.88(1H, t, J=11.2 Hz), 3.28-3.39(2H, m), 3.72(1H, d, J=12.6 Hz), 3.86(1H, d, J=9.6 Hz), 4.03(1H, d, J=13.9 Hz), 4.45(1H, d, J=8.6 Hz), 4.67(1H, d, J=13.1 Hz), 5.19-5.26(2H, m), 5.45(1H, d, J=10.9 Hz), 5.63(1H, d, J=10.9 Hz), 5.77(1H, d, J=7.6 Hz), 6.40(1H, d, J=7.8 Hz), 6.68(1H, t, J=6.9 Hz), 6.94-7.01(2H, m), 7.03-7.12(3H, m), 7.29-7.38(3H, m), 7.61(2H, d, J=7.1 Hz).
공정 2
화합물 16(1200g, 2092mmol)의 DMA(3.6L) 용액에, 실온에서 리튬클로라이드(443g, 10.5mol)를 더하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 아세톤(1.2L), 0.5mol/L 염산 수용액(6.0L) 및 물(2.4L)을 더하고, 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 취출했다. 얻어진 고체를 클로로포름에 용해하고, 이소프로필에테르를 더하고, 고체를 석출시킨 후, 여과 취출함으로써, 화합물 (VIIIa)(950g, 1965mmol, 수율 94％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.99(1H, dt, J=17.5, 6.8 Hz), 3.47(1H, td, J=11.9, 2.5 Hz), 3.60(1H, t, J=10.6 Hz), 3.81(1H, dd, J=11.9, 3.3 Hz), 3.96(1H, dd, J=11.0, 2.9 Hz), 4.07(1H, d, J=13.8 Hz), 4.58(1H, dd, J=10.0, 2.9 Hz), 4.67(1H, dd, J=13.5, 1.9 Hz), 5.26-5.30(2H, m), 5.75(1H, d, J=7.8 Hz), 6.69(1H, d, J=7.7 Hz), 6.83-6.87(1H, m), 6.99-7.04(2H, m), 7.07-7.15(3H, m).
실시예 5
Figure pct00067
공정 1
화합물 11(12.0g, 24.3mmol)에 7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조티에핀-11-올(8.0g, 30.3mmol), 아세트산에틸(48.7g) 및 시클로헥산(14.1g)을 더하고 25℃에서 교반했다. 50(w/w)％T3P 아세트산에틸 용액(20.91g, 32.9mmol)을 더하고, 이어서 메탄술폰산(3.5g, 36.4mmol)을 더했다. 60℃로 승온하고, 24시간 교반했다. 25℃에서 냉각 후, THF(32.0g) 및 물(24.0g)을 더했다. 24％ 수산화나트륨 수용액(30.8g)을 천천히 더하고, 정치 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 유기층을 7％ 식염수(60.0g)로 2회 세정했다. 얻어진 용액에 시클로헥산(9.3g), 아세트산에틸(32.1g) 및 메탄술폰산(2.80g, 29.1mmol)의 혼합 용액을 더했다. 25℃에서 2시간 교반하여, 발생한 백색 침전을 여과 취출했다. 아세트산에틸(43.3g)로, 얻어진 고체를 세정한 후, 건조함으로써, 화합물 17의 메실산염(13.65g, 수율 84.6％)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90(3H, t, J=6.0 Hz), 1.29-1.36(4H, m), 1.39-1.49(2H, m), 1.67-1.79(2H, m), 2.38(3H, s), 2.94(1H, brs), 3.30(1H, td, J=11.6, 2.4 Hz), 3.51(1H, t, J=10.4 Hz), 3.66(1H, dd, J=11.2, 2.8 Hz), 3.92-4.01(2H, m), 4.07(1H, d, J=14.3 Hz), 4.20(1H, s), 4.42-4.52(1H, m), 5.43(1H, dd, J=14.4, 2.1 Hz), 5.79-5.83(2H, m), 6.81(1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 6.96(1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.09(1H, J=8.0, 1.6 Hz), 7.12-7.18(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.7 Hz), 7.37-7.49(2H, m)
공정 2
화합물 17(15.0g, 22.6mmol)에 N-메틸피롤리돈(52.4g)을 더하여 교반했다. 염화리튬(8.6g, 203.3mmol)을 더하여 75℃까지 승온했다. 75℃에서 20시간 교반하고, 그 후 40℃까지 냉각했다. 아세토니트릴(20.0g)을 더하고, 또한 물(11.6g)을 더했다. 30℃까지 냉각하고, 30분간 교반한 후, 물(142.5g)을 천천히 더했다. 30℃에서 1시간 반 교반한 후, 발생한 백색 침전을 여과 취출했다. 2-프로판올(60.1g)로 얻어진 고체를 세정한 후, 건조함으로써, 화합물 (VIIIa)(9.91g, 수율 90. 7％)를 얻었다.
실시예 6
Figure pct00068
화합물 (VIIIa)(1.00g, 2.07mmol)의 DMA(5ml)의 현탁액에, 클로로메틸메틸카르보네이트(0.483g, 3.10mmol) 및 탄산칼륨(0.572g, 4.14mmol), 요오드화칼륨(0.343g, 2.07mmol)을 더하고, 50℃로 승온하여 6시간 교반했다. 또한 반응액에, DMA(1ml)을 더하여 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, DMA(6ml)을 더하여 50℃에서 5분간 교반하고, 여과했다. 얻어진 여액에, 빙냉 하에서, 1mol/L 염산수(10ml) 및 물(4ml)을 적하하고, 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 60℃에서 3시간 감압 건조를 행하여, 화합물 (IXa)(1.10g, 1.93mmol, 수율 93％)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 2.91-2.98(1H, m), 3.24-3.31(1H, m), 3.44(1H, t, J=10.4 Hz), 3.69(1H, dd, J=11.5, 2.8 Hz), 3.73(3H, s), 4.00(1H, dd, J=10.8, 2.9 Hz), 4.06(1H, d, J=14.3 Hz), 4.40(1H, d, J=11.8 Hz), 4.45(1H, dd, J=9.9, 2.9 Hz), 5.42(1H, dd, J=14.4, 1.8 Hz), 5.67(1H, d, J=6.5 Hz), 5.72-5.75(3H, m), 6.83-6.87(1H, m), 7.01(1H, d, J=6.9 Hz), 7.09(1H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18(1H, m), 7.23(1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.44(2H, m).
실시예 7
Figure pct00069
공정 1
화합물 18(99.6㎎, 0.392mmol), N-히드록시숙신이미드(54.3㎎, 0.472mmol), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물(6.3㎎, 0.041mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(99.8㎎, 0.521mmol)에 tert-아밀알코올(1195μL, 10.99mmol)을 더하고, 35℃도에서 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산(7.1㎎, 0.12mmol), 화합물 19(99.2㎎, 0.513mmol), 디아자비시클로운데센(155.9㎎, 1.024mmol)을 더하여 실온에서 3시간 40분 교반했다. 반응액에 물(1100μL) 및 톨루엔(500μL)을 더하여 수층을 취출했다. 유기층에 물(200μL) 및 25％ 수산화나트륨 수용액(20μL)을 더하여 분액하고, 수층을 취출했다. 얻어진 수층을 혼합하고, 톨루엔(500μL)을 더하여 수층을 취출하고, 감압 농축하여 화합물 20의 수용액을 얻었다.
공정 2
화합물 20의 수용액에 아세토니트릴(1000μL), 농염산(200μL)을 더하고, 45℃에서 교반하고, 실온에서 철야 정치했다. 반응액을 감압 농축하여 물(500μL), 포름산(10μL), 25％ 수산화나트륨 수용액(180μL), 아세토니트릴(300μL), 메탄올(3000μL)을 더한 후, 절반량 정도까지 감압 농축하여 종결정을 더하여 석출시키고, 또한 감압 하에서 농축하여 실온에서 철야 정치했다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 물로 세정하여, 화합물 10(23.0㎎, 수율 16.1％)을 얻었다.
본원 실시예 1에 기재된 화합물 9의 합성 방법에 의한 분자 내 환화 반응에 있어서의 디아스테레오머비는 a:b=20:1이다. 또한, 본원 실시예 7에 기재된 화합물 10의 합성 방법에 의한 분자 내 환화 반응에 있어서의 디아스테레오머비는 a:b=67:3이다.
이와 같이, 본원에 기재된 분자 내 환화 반응은, 고디아스테레오 선택적으로 진행하기 때문에, 식(VII)로 나타나는 광학 활성의 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다.
실시예 8
Figure pct00070
공정 1 내지 3
벤즈알데히드(4.16g, 38.43mmol)를 1,2-디메톡시에탄(10mL)에 용해시키고, 약 25℃에서 교반 하에서, 화합물 21(2.35g, 38.42mmol)을 약 30분간에 걸쳐 적하하여, 반응액을 20분간 교반했다.
얻어진 반응액을 빙냉하고, 반응액에 나트륨tert-펜톡시드(8.46g, 76.82mmol), 1,2-디메톡시에탄(10mL)을 더했다. 이어서, 화합물 23(8.45g, 49.94mmol)을 더하고, 50℃에서 13시간 교반했다.
얻어진 반응액을 빙냉하여, 수소화붕소나트륨(2.91gm, 76.92mmol)을 더하고, 또한 메탄올(19.69g, 614.45mmol)을 적하하고, 동온에서 30분간 교반했다. 반응액에, 탈이온수(20mL)를 천천히 더한 후, pH가 2로 될 때까지 20％-HCl물을 더했다. 계속해서 아세트산이소프로필(50mL)을 더하고, 20％-NaOH물로 pH를 10으로 하고, 아세트산이소프로필(50mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을 20％-NaCl물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 농축액에 톨루엔(50mL)을 더하고 다시 농축하여, 화합물 25(4.07g, 수율 44％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.82(2H, t, J=5.28 Hz), 3.38(6H, s), 3.50(2H, d, J=5.16 Hz), 3.63(2H, t, J=5.28 Hz), 3.81(2H, s), 4.50(1H, t, J=5.24 Hz), 7.29-7.34(5H, m)
공정 4
물wet(53.5％)-5％-Pd/C(3.01g), 화합물 25(7.00g, 29.25mmol), THF(70mL) 및 아세트산(1.76g, 29.25mmol)의 반응액을, 감압 탈기 후, 수소 치환을 2회 행하고, 수소압 0.3-0.2Mpa 하에서, 45℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과하고, THF(30mL)로 4회 세정하고, 얻어진 용액을 농축하여, 화합물 26을 얻었다.
공정 5
얻어진 화합물 26에 THF를 더하고, 약 25℃에서 다양한 산을 적하하고, 결정화를 검토했다. 결정화의 결과 및 취득된 결정의 성질에 대하여, 이하의 표 1에 나타낸다.
Figure pct00071
인산염의 결정화
화합물 26의 THF(13.6mL) 용액에, 약 25℃에서 85％ 인산(3.37g, 29.25mmol)을 천천히 적하하여, 화합물 26의 인산염을 석출시켰다. 얻어진 현탁액을 약 5℃로 냉각 후, 여과했다. 얻어진 고체를 THF(15mL)로 3회 세정하고, 약 40℃에서 감압 건조하여, 화합물 26의 인산염 결정(6.57g, 수율 91％)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 2.86(2H, t, J=5.62Hz), 3.29(6H, s), 3.43(2H, d, J=5.14Hz), 3.59(2H, t, J=5.62Hz), 4.48(1H, t, J=5.14Hz)
이하에, 분말 X선 회절 2θ(°)를 나타낸다.
Figure pct00072
이상에서, 화합물 26의 결정화의 검토를 행한바, 인산, 메탄술폰산 및 p-클로로벤조산만 결정이 얻어졌다. 특히 인산염의 결정은 조해성 없고, 우수한 결정이었다. 또한, 화합물 26의 인산염 결정은, 디클로로메탄에 의한 화합물 26의 추출을 피하여, 화합물 26을 더 간편하게 취급하기 쉽게 할 수 있다.
공정 6
화합물 27(50.00g, 133.55mmol) 및 20％ 수산화나트륨 용액(80.13g, 400.65mmol)의 THF 용액(100ml)을, 55℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 농축했다. 얻어진 잔사에 물(34.6g)과 THF(50ml)를 더하여, 50℃까지 가열 후, 유기층 및 수층을 분리했다. 얻어진 수층을 농축했다(132.54g). 얻어진 농축액(79.52g, 80.13mmol)을 69.11g까지 다시 농축했다.
이 농축액을, 화합물 26의 인산염(23.77g, 96.16mmol)의 아세토니트릴(300ml)의 현탁액에, 0℃에서 더하고, 계속해서 1-히드록시벤조트리아졸일수화물(2.45g, 16.00mmol), WSCD·HCl(18.43g, 96.14mmol) 및 아세토니트릴(540mL)을 더하고, 50℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 144.71g으로 농축하고, 얻어진 농축액에 아세트산 이소프로필(300ml) 및 물(60mL)을 더하고, 추출했다. 얻어진 유기층을 20％ 염화나트륨 용액으로 3회 세정하고, 농축하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 얻어진 여액을 60.46g으로 농축했다. 얻어진 농축액에 아세트산이소프로필을 더하고, 22℃에서 30분간 교반하여, 화합물 28의 현탁액이 얻어졌다. 얻어진 현탁액에 n-헵탄(90ml)을 더하고, 여과하고, 여과물을 헵탄:아세트산이소프로필=2:1(v/v)의 혼합액으로 (30mL)로 3회 세정했다. 얻어진 고체를 건조하여, 화합물 28(33.61g, 수율 85％)을 얻었다.
공정 7
WO2012/039414 및 WO2016/175224에 기재된 방법에 따라, 화합물 (VIIIa) 및 화합물 (IXa)를 얻었다.
실시예 9
Figure pct00073
공정 1
질소 분위기 하에서, 화합물 29(105㎎, 0.5mmol)를 아세트산에틸(5mL)에 용해하고, N-브로모 숙신이미드(196㎎, 1.1mmol), AIBN(33㎎, 0.2mmol)을 더하고, 가열 환류 하에서, 7시간 교반했다. 실온에 냉각한 후, 아세트산에틸(10mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 더하고, 분액했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=75:25 내지 70:30)에 의해 정제하여 화합물 30(126㎎, 수율 87％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.25-1.51(m, 6H), 1.71-1.79(m, 2H), 4.21(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 6.38(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68(d, J=5.6 Hz, 1H).
공정 2
질소 분위기 하에서, 화합물 30(58㎎, 0.2mmol)을 아세토니트릴(1.2mL)과 물(1.2mL)의 혼합액에 용해시켜, 탄산칼슘(40㎎, 0.4mmol)을 더하고, 85℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 실온에 냉각한 후, 물(5mL)과 아세트산에틸(10mL)을 더하고, 분액했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=50:50)에 의해 정제하여 화합물 31(37㎎, 수율 83％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.79-0.86(m, 3H), 1.19-1.34(m, 6H), 1.61-1.68(m, 2H), 4.04(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.56(d, J=6.1 Hz, 2H), 6.31(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66(d, J=5.6 Hz, 1H).
공정 3
질소 분위기 하에서, 화합물 31(45㎎, 0.2mmol)을 아세토니트릴(0.9mL)과 물(0.45mL)의 혼합액에 용해시키고, TEMPO(1.6㎎, 0.01mmol), 탄산수소나트륨(17㎎, 0.2mmol), KBr(24㎎, 0.2mmol), NaClO·5H2O(72㎎, 0.44mmol)를 더했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 15％ Na2S2O3 수용액(2mL)과 아세트산에틸(10mL)을 더하고, 분액했다. 얻어진 유기층을 물(5mL) 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여 화합물 32(48㎎, 수율 99％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26-1.42(m, 6H), 1.78-1.85(m, 2H), 4.59(t, J=7.0 Hz, 2H), 6.51(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84(d, J=5.8 Hz, 1H).
실시예 10
Figure pct00074
공정 1
질소 분위기 하에서, 화합물 33(91㎎, 0.5mmol)의 DMSO(0.5mL) 용액에, 디메틸포름아미드디메틸아세탈(0.133mL, 1.0mmol), 아세트산(9㎎, 0.15mmol)을 더하고, 85℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 실온에 냉각한 후, 아세트산에틸(10mL)과 물(5mL)을 더하고, 분액했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=70:30 내지 10:90)에 의해 정제하여 화합물 34(79㎎, 수율 72％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.84(s, 3H), 3.10(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.60(s, 2H), 5.40(d, J=12.7 Hz, 1H), 7.26-7.39(m, 5H), 7.71(d, J=12.7 Hz, 1H).
공정 2
질소 분위기 하에서, 화합물 34(110㎎, 0.5mmol)의 톨루엔(2.2mL) 용액에, 옥살산디에틸(219㎎, 1.5mmol)과 20wt％ 나트륨에톡시드에탄올 용액(0.29mL, 0.75mmol)을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 10％ 염화암모늄 수용액(5mL)과 아세트산에틸(10mL)을 더하고, 분액했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=70:30 내지 50:50)에 의해 정제하여 화합물 35(154㎎, 수율 96％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.81(s, 3H), 3.17(s, 3H), 4.33(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 5.43(d, J=12.4 Hz, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.45(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.78(d, J=12.4 Hz, 1H).
공정 3
질소 분위기 하에서, 화합물 35(32㎎, 0.1mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드(1mL) 용액에, p-톨루엔술폰산피리디늄(75㎎, 0.3mmol)을 더하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물(5mL)과 아세트산에틸(10mL)을 더하고, 분액했다. 얻어진 유기층을 물(5mL)과 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=80:20 내지 70:30)에 의해 정제하여 화합물 36(26㎎, 수율 97％)을 얻었다.
실시예 11
Figure pct00075
공정 1
질소 분위기 하에서, 탄산칼륨(8.22g, 59.5mmol)의 DMA(25mL) 현탁액을, 78℃에서 가열 교반했다. 현탁액에, 마루톨(5.00g, 39.6mmol)과 1-브로모헥산(6.68mL, 47.6mmol)의 DMA(50mL) 용액을 1시간에 걸쳐 적하하고, 78℃에서 3시간 가열 교반한 후, 40℃로 냉각하고, 1-에틸피페라진(1.52mL, 11.9mmol)을 더했다. 반응액을 70℃로 가열하고, 1시간 가열 교반한 후, 40℃로 냉각했다. 반응액에 아세트산에틸(50mL), 물(100mL)을 더하고, 아세트산에틸(20mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을 0.4mol/L 염산(20mL)으로 2회, 5％ 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 1회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 증류 제거하여, 화합물 38(8.15g, 수율 98％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.84-0.93(m, 3H), 1.29-1.45(m, 6H), 1.67-1.74(m, 2H), 2.32(s, 3H), 4.04(t, J=6.8 Hz, 2H), 6.34(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.60(d, J=5.6 Hz, 1H).
공정 2
질소 분위기 하에서, 화합물 38의 조생성물(1.00g, 4.76mmol)의 DMSO(5.0mL) 용액에, 디메틸포름아미드디메틸아세탈(3.41mL, 25.5mmol), 프로피온산(0.076mL, 1.02mmol), 트리에틸아민(0.424mL, 3.06mmol)을 더하고, 100℃에서 19시간 가열 교반했다. 반응액을 실온에 냉각한 후, 톨루엔(10mL), 10％ NaCl 수용액(20mL)을 더하고, 톨루엔(10mL)으로 추출했다. 얻어진 유기층을 물(10mL)로 2회 세정하고, 무수황산나트륨(1.00g), 활성탄(200㎎)을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. KC-flock 여과하고, 톨루엔(30mL)으로 씻어 넣기를 행하였다. 여액을 감압 농축하여, 화합물 39(1.30g, 수율 100％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29-1.35(m, 4H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.68-1.76(m, 2H), 2.94(s, 6H), 4.03(t, J=6.8 Hz, 2H), 5.22(d, J=13.3 Hz, 1H), 6.19(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.12(d, J=13.3 Hz, 1H), 7.42(d, J=5.6 Hz, 1H).
공정 3
질소 분위기 하에서, 과요오드산나트륨(32.8g, 154mmol)을 물(122mL)과 아세토니트릴(82mL)에 용해하고, 45℃에서 가열 교반했다. 반응액에, 화합물 39의 조생성물(8.15g, 30.7mmol)의 아세토니트릴(82mL) 용액을 2시간 40분에 걸쳐 적하하고, 45℃에서 1시간 가열 교반한 후, KC-flock 여과하고, 아세트산에틸(200mL)로 씻어 넣기를 행하였다. 여액을 7.7％ 식염수(106mL), 10％ 티오황산나트륨 수용액(250mL), 5％ 탄산수소나트륨 수용액(82mL)으로 세정했다. 각 수층을 아세트산에틸(82mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 화합물 40(6.26g, 수율 91％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.28-1.44(m, 6H), 1.72-1.80(m, 2H), 4.46(t, J=6.7 Hz, 2H), 6.47(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.76(d, J=5.8 Hz, 1H), 10.19(s, 1H).
공정 4
질소 분위기 하에서, 화합물 40의 조생성물(6.88g, 30.7mmol)의 아세토니트릴(73mL) 용액에, 빙냉 하에서, 아세트산(2.63mL, 46.1mmol), 30％ 과산화수소수(7.84mL, 76.8mmol)를 더하고, 80％ 아염소산나트륨(7.64g, 67.5mmol)의 수용액(73mL)을, 23분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 디이소프로필에테르(73mL)와 5％ 탄산수소나트륨 수용액(73mL)을 더하고, 5％ 탄산수소나트륨 수용액(73mL)으로 추출했다. 얻어진 수층에, 5％ 아황산수소나트륨 수용액(73mL)과 디이소프로필에테르(73mL)를 더하여, 5％ 탄산수소나트륨 수용액(73mL)으로 추출했다. 얻어진 수층에, 아세트산에틸(73mL)과 2mol/L 염산(146mL)을 더하고, 아세트산에틸(73mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 디이소프로필에테르(37mL)를 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 디이소프로필에테르(36mL)로 세정하여, 화합물 32(4.45g, 수율 60％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.31-1.41(m, 7H), 1.78-1.85(m, 2H), 4.58(t, J=6.9 Hz, 2H), 6.51(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84(d, J=5.6 Hz, 1H).
실시예 12
Figure pct00076
공정 1
질소 분위기 하에서, 화합물 41(1.00g, 4.62mmol)의 DMSO(5.0mL) 용액에, 디메틸포름아미드디메틸아세탈(3.10mL, 23.1mmol), N,N,N-트리메틸글리신(108㎎, 0.925mmol)을 더하고, 100℃에서 8시간 가열 교반했다. 반응액을 실온에 냉각한 후, 톨루엔(10mL), 10％ NaCl 수용액(20mL)을 더하고, 톨루엔(10mL)으로 추출했다. 얻어진 유기층을 물(10mL)로 2회 세정하고, 1.53g까지 감압 농축했다. 농축 잔사에 톨루엔(1.5mL)을 더하고, 0℃에서 15분 교반했다. 이 용액에 디이소프로필에테르(30mL)를 더하고, 0℃에서 30분 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 톨루엔-디이소프로필에테르 1:20의 혼합 용매(21mL)로 세정하여, 화합물 42(987㎎, 수율 79％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.83(s, 6H), 5.01(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 6.22(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.03(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 3H), 7.42(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.44-7.47(m, 2H).
공정 2
질소 분위기 하에서, 화합물 42(2.00g, 7.37mmol)의 아세토니트릴(30mL) 용액에, 빙냉 하에서, 과요오드산나트륨(3.47g, 16.2mmol)의 수용액(30mL)을 16분에 걸쳐 적하했다. 반응액을 5시간 실온에서 교반한 후, KC-flock 여과하고, 아세트산에틸(40mL)로 씻어 넣기를 행하였다. 여액에 물(20mL)을 더하고, 분액했다. 유기층은 10％ 티오황산나트륨 수용액(20mL), 5％ 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 세정했다. 각 수층은 아세트산에틸(20mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=80:20 내지 50:50)에 의해 정제하여 화합물 43(1.62g, 수율 95％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.52(s, 2H), 6.50(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.33-7.40(m, 5H), 7.75(d, J=5.8 Hz, 1H), 9.88(s, 1H).
공정 3
질소 분위기 하에서, 화합물 43(1.78g, 7.74mmol)의 아세토니트릴(18mL) 용액에, TEMPO(121㎎, 0.774mmol), 5％ 탄산수소나트륨 수용액(10.7mL)을 더했다. 반응액을 빙냉하고, 5％ 차아염소산나트륨 수용액(12.4mL)을 8분에 걸쳐 적하하고, 를 2.5시간 실온에서 교반했다. 반응액에 디이소프로필에테르(36mL), 5％ 탄산수소나트륨 수용액(18mL)을 더하고, 5％ 탄산수소나트륨 수용액(18mL)으로 추출했다. 얻어진 수층에, 5％ 아황산수소나트륨 수용액(18mL), 디이소프로필에테르(36mL)를 더하고, 5％ 탄산수소나트륨 수용액(18mL)으로 추출했다. 얻어진 수층에, 2mol/L 염산(36mL)을 더하고, 빙냉 하에서 30분 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 물(72mL)로 세정하여, 화합물 44(1.08g, 수율 57％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.65(s, 2H), 6.53(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.39-7.41(m, 5H), 7.82(d, J=5.8 Hz, 1H).
이와 같이, 본원에 기재된 피론 유도체의 제조 방법은, 유독 시약의 사용이나 극저온 반응을 회피한, 보다 공업적으로 적합한 제조법으로 효율적으로 피론 유도체를 제조할 수 있고, 공통되는 부분 골격을 갖는 화합물을 보다 공업적으로 적합한 제조법으로 효율적으로 제조할 수 있다.
실시예 13
Figure pct00077
공정 1
화합물 45(660.8㎎, 2.75mmol)와 아세트산암모늄(2120㎎, 27.5mmol)에 물(2644㎎)을 더하고, 85℃에서 7.5시간 교반했다. 실온에서 철야 정치한 후, 85℃에서 다시 7.5시간 교반하고, 실온에서 철야 정치했다. 반응액을 60℃로 가온하고, 반응에서 발생한 불용물과 반응액을 데칸테이션으로 분리하고, 불용물을 물(2000μL)로 세정하고, 세정액과 반응액을 혼합했다. 얻어진 액에 아세토니트릴(700μL)을 더하고, 농염산을 더하여 pH를 2로 조정하고, 석출된 고체를 여과 분별하고, 물로 세정, 감압 하에서 건조하여, 화합물 46(649.3㎎, 수율 99％)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.87(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.25-1.31(m, 4H), 1.31-1.40(m, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 4.00(t, J=6.6 Hz, 2H), 6.51(br, 1H), 7.70(br, 1H), 12.21(br, 1H).
공정 2
화합물 46(110㎎, 0.460mmol)과 수산화칼륨(135㎎, 2.41mmol)을 물(1480μL)과 tert-아밀알코올(110μL)의 혼합액에 용해시켰다. 혼합액에 실온에서, 2시간 20분에 걸쳐 히드록실아민-O-술폰산(101㎎, 0.894mmol)을 더하고, 1시간 30분 교반하고, 실온에서 철야 정치했다. 반응액을 실온에서 교반하고, 또한 수산화칼륨(20.3㎎, 0.362mmol), 물(129μL), 히드록실아민-O-술폰산(10.3㎎, 0.0911mmol)을 더하여 2시간 교반한 후, 히드록실아민-O-술폰산(5.1㎎, 0.045mmol)을 더하여 2.5시간 교반했다. 반응액에 물(330μL)을 더하고, 10％ 염산을 더하여 pH를 1로 조정했다. 얻어진 고체를 여과 분별하고, 물로 세정, 감압 하에서 건조하여, 화합물 47(98.9㎎, 수율 85％)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21-1.36(m, 6H), 1.51-1.58(m, 2H), 3.99(t, J=6.6 Hz, 2H), 6.18(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.2 Hz, 1H).
이와 같이, 본원에 기재된 아미노피리돈 유도체의 제조 방법은, 효율적으로 아미노피리돈 유도체를 제조할 수 있고, 공통되는 부분 골격을 갖는 화합물을 보다 공업적으로 적합한 제조법으로 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명은, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 활성을 갖는 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 제조 중간체를 제조하는 방법으로서 유용하다.

Claims (32)

  1. 식(IV):
    Figure pct00078

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는 O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다)로 나타나는 화합물로부터, -RA를 탈리시키는 것을 특징으로 하는, 식(VII):
    Figure pct00079

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; X는 O 또는 CH2이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  2. 식(III):
    Figure pct00080

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는, O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다; R7은 NH2 또는 NHR2; R2는 아미노기의 보호기; R8은 -CHO 또는 -CH(OR4)(OR4); R4는 각각 독립적으로 수소 또는 산으로 탈보호 가능한 보호기이고, 2개의 R4는 하나로 되어 환을 형성하고 있어도 된다)로 나타나는 화합물을, 분자 내 환화 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(IV):
    Figure pct00081

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제2항에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(VII)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 분자 내 환화 반응을 산 존재 하에서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 식(Ia):
    Figure pct00082

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R7은 NH2 또는 NHR2; R2는 아미노기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 식(II):
    Figure pct00083

    (식 중, RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는, O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다.; R8은 -CHO 또는 -CH(OR4)(OR4); R4는 각각 독립적으로 수소 또는 산으로 탈보호 가능한 보호기이고, 2개의 R4는 하나로 되어 환을 형성하고 있어도 된다)로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(III):
    Figure pct00084

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  6. 식(VI):
    Figure pct00085

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는, O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다. 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다; R3은 카르복시기의 보호기; R5는 수소 또는 아미노기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 분자 내 환화 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(IV):
    Figure pct00086

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제6항에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(VII)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 분자 내 환화 반응을 염기 존재 하에서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 식(Ib):
    Figure pct00087

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R3은 카르복시기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 식(V):
    Figure pct00088

    (식 중, R5는 아미노기의 보호기; R6은 치환 혹은 비치환의 알킬, 또는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소환식 기;
    RA1은 수소 또는 RA; RA2는 수소 또는 RA; RA3은 수소 또는 RA; X는 O, CH2 또는 CHRA; RA는 탈리 가능한 관능기이고, 해당 RA가 결합되어 있는 탄소 원자는 광학 활성이다; 단, RA1, RA2 및 RA3 중 어느 하나가 RA이고, 다른 2개가 수소이고, 또한 X가 O 또는 CH2이거나, 또는 RA1, RA2 및 RA3이 수소이고, 또한 X가 CHRA이다)로 나타나는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(VI):
    Figure pct00089

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, RA1이 RA이고, RA가 보호되어 있어도 되는 카르복시, 또는 실릴계 관능기인 제조 방법.
  11. (공정 1) 식(X):
    Figure pct00090

    (식 중, R1a는 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환 알킬 이외의 수산기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 할로겐화제를 반응시킴으로써, 식(X1):
    Figure pct00091

    (식 중, Z1은 할로겐; 기타의 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
    (공정 2) 식(X1)로 나타나는 화합물과, 수산화물 이온을 반응시킴으로써, 식(X2):
    Figure pct00092

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
    (공정 3) 식(X2)로 나타나는 화합물과, 산화제를 반응시킴으로써, 식(X3):
    Figure pct00093

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
    을 포함하는, 식(X3)으로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 할로겐화제가 NBS, NCS, NIS, Br2, Cl2, I2, 또는 DBDMH이고, 공정 1의 반응 용매가 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 또는 아세토니트릴인 제조 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 산화제가 차아염소산나트륨인 제조 방법.
  14. (공정 1) 식(X4):
    Figure pct00094

    (식 중, R1b는 수산기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 식:
    Figure pct00095

    (식 중, RB는 각각 독립적으로, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식 기, 또는 2개의 RB와 인접하는 질소 원자가 하나로 되어 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 된다; RD는 각각 독립적으로, 알킬옥시 또는 디알킬아미노; 치환기군 E는, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬술파닐, 알킬실릴, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 실릴, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환식 기, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환식 기, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬술파닐, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬술파닐, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 할로알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 알킬옥시카르보닐아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐 및 알킬술포닐아미노;
    치환기군 F는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시 및 아미노기의 보호기)로 나타나는 화합물을 반응시킴으로써, 식(X6):
    Figure pct00096

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
    (공정 2) 식(X6)으로 나타나는 화합물과, 산화제를 반응시킴으로써, 식(X7):
    Figure pct00097

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
    (공정 3) 식(X7)로 나타나는 화합물과, 산화제를 반응시킴으로써, 식(X8):
    Figure pct00098

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
    을 포함하는, 식(X8)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 공정 1을 염기 존재 하에서 행하는 제조 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 공정 2의 산화제가 과요오드산나트륨인 제조 방법.
  17. (공정 1) 식(X9):
    Figure pct00099

    (식 중, R1c는 수소 또는 수산기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 식:
    Figure pct00100

    (식 중, RC는 각각 독립적으로, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식 기, 또는 2개의 RC와 인접하는 질소 원자가 하나로 되어 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 된다; RD는 각각 독립적으로, 알킬옥시 또는 디알킬아미노; 치환기군 E는 제14항과 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 반응시킴으로써, 식(V2):
    Figure pct00101

    (식 중, 파선은, E체 및/혹은 Z체 또는 그들의 혼합물이다; 기타의 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
    (공정 2) 식(V2)로 나타나는 화합물과, 식(V3):
    Figure pct00102

    (식 중, R3은 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬; Z2는 수소, 할로겐 또는 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이다)로 나타나는 화합물을 반응시켜, 분자 내 환화 반응을 시킴으로써, 식(V4):
    Figure pct00103

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
    을 포함하는, 식(V4)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 공정 1을 첨가제 존재 하, 용매로서 DMSO를 사용하여 행하는 제조 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 분자 내 환화 반응을, 산 존재 하, 무수 조건에서 행하는 제조 방법.
  20. 식(V6):
    Figure pct00104

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R3a는 수소 또는 카르복시기의 보호기이다)로 나타나는 화합물을, 히드록실아민 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(V7):
    Figure pct00105

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  21. (공정 1) 식(V5):
    Figure pct00106

    (식 중, R1은 수소 또는 수산기의 보호기; R3a는 수소 또는 카르복시기의 보호기이다)로 나타나는 화합물과, 암모니아를 반응시킴으로써, 식(V6):
    Figure pct00107

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정; 및,
    (공정 2) 식(V6)으로 나타나는 화합물과, 히드록실아민 유도체를 반응시킴으로써, 식(V7):
    Figure pct00108

    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물을 얻는 공정;
    을 포함하는, 식(V7)로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 히드록실아민 유도체와의 반응을, 염기 존재 하에서 행하는 제조 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 히드록실아민 유도체가, 히드록실아민-O-술폰산 또는 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민인 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법을 포함하는, 식(VIIIa) 또는 식(IXa):
    Figure pct00109

    로 나타나는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  25. 식(III):
    Figure pct00110

    (식 중, 각 기호는 제2항과 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염.
  26. 식(VI):
    Figure pct00111

    (식 중, 각 기호는 제6항과 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염.
  27. 식(IV):
    Figure pct00112

    (식 중, 각 기호는 제1항과 동일한 의미이다)로 나타나는 화합물 또는 그의 염.
  28. 식:
    Figure pct00113

    로 나타나는 화합물의 인산염, 메탄술폰산염 또는 p-클로로벤조산염의 결정.
  29. 제28항에 있어서, 인산염의 결정인 결정.
  30. 제29항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 5.1°±0.2°, 15.3°±0.2°, 20.5°±0.2°, 25.7°±0.2° 및 30.9°±0.2°에 피크를 갖는 결정.
  31. 제29항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 5.1°±0.2°, 10.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.8°±0.2°, 25.7°±0.2°, 30.9°±0.2°, 및 36.3°±0.2°에 피크를 갖는 결정.
  32. 제29항에 있어서, 도 1에 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정.
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