CN114276328A - 作为小分子免疫抑制剂的化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，尤其涉及作为小分子免疫抑制剂的化合物、其制备方法及其应用。本发明具体公开了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物。本发明的化合物是一种作用于PD‑1/PD‑L1信号通路且与肿瘤疾病及其他免疫性疾病的治疗相关的含嘧啶环的化合物。本发明的化合物可以提高药效，减轻药物的副作用。本发明还提供了化合物的制备方法及其在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路相关疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病的化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法及其在治疗癌症或免疫性疾病中的应用。
背景技术
程序性死亡受体1(Programmed Cell Death Protein1，PD-1)，是一种免疫共抑制分子，由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，其仅特异性地表达在T细胞上。在正常机体中，PD-1作为一种T细胞增殖的负调节分子，对维持机体的免疫耐受起到重要的作用。程序性死亡受体1配体(PD-L1)也是一种I型跨膜蛋白，在肿瘤细胞中高度选择性表达。当T细胞受体激活后，PD-1与PD-L1结合，在效应阶段的肿瘤浸润淋巴细胞中呈高表达，抑制T淋巴细胞活性。当肿瘤发生时，PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应从而促进肿瘤免疫逃逸的发生。研究表明，阻断PD-1/PD-L1信号通路能够增强效应T淋巴细胞达到肿瘤部位，减少肿瘤部位调节性T淋巴细胞的抑制，增强机体内源性肿瘤免疫效应，因此PD-1/PD-L1已成为肿瘤免疫治疗重要的药物靶标。
单抗类的PD-1/PD-L1抑制剂已有多个药物上市，但是目前尚未有小分子抑制剂上市。相对于单抗类药物而言，小分子药物具有给药方式灵活(可以口服给药)、半衰期短、性质稳定、暴露量高、价格便宜，并且没有免疫排斥反应等相关的副作用等优势，所以开发小分子免疫抑制剂迫在眉睫。
发明内容
本发明提供了一种用作PD-1/PD-L1抑制剂的一类含有嘧啶环的新型化合物，该化合物具有式I所示的结构。本发明的化合物及其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物和溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，可以用于治疗与PD-1/PD-L1信号通路抑制相关的肿瘤疾病。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
其中，X选自Br、Cl、F；
Y选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、Cl、F、H；
R1和R2独立地选自H、取代或非取代的C1-C8烷基、取代或非取代的3-6元环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R1和R2可选地与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基；
n＝1、2、3；
R3选自氢、C1-C6烷基、取代或非取代的6-10元芳基、取代或非取代的6-10元环烷基、取代或非取代的6-10元杂环烷基、取代或非取代的5-7元杂环芳基；
R4与R5独立地选自氢、取代或非取代的C1-C8烷基、取代或非取代的C1-C8烷氧基、取代或非取代的3-6元环烷基、以及酰胺基；
R4和R5可选地与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基；
R1、R2、R1和R2与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环，R4、R5、R4和R5与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环，其中所构成的4-7元杂环的取代基为1-4个C1-C6烷基、3-6元环烷基，3-6元杂环烷基、羟基、羧基、氨基、腈基、卤素、三氟甲基、硝基中的至少一种；所述3-6元杂环烷基或杂环芳基中包含1-3个选自N、O、S的杂原子。
在本发明的化合物中，化合物分子结构中的联苯基的取代基能够增加整个分子的共轭体系，并且具有一定的位阻效应，可以增加分子的方向性，从而使化合物更好地与两个PD-L1形成的二聚体嵌合。同时，分子左侧结构中引伸出来的取代基，能够增加整个分子的溶解性及透膜性，从而增加了分子的成药性。本发明的化合物与PD-L1二聚体嵌合时，PD-L1不能再与PD-1结合，从而使PD-L1能够被T细胞识别并杀死，继而抑制PD-L1在肿瘤细胞中的高度表达，达到***疾病的目的。
更具体地，在本发明的化合物中，Y选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、Cl、F、H这些体积较小或链长较短的基团。主要考虑到在研究过程，发明人发现，当Y选择较大或较长的基团时，活性下降明显。主要的原因在于，本发明的化合物对PD-L1的活性与分子中的Y与X有关。联苯基团的两个苯环形成的夹角与基团X和Y有关。当化合物中的联苯基团的两个苯环形成小于45度的夹角时，化合物具有较高的活性，而Y过大或过长，则导致夹角超过45度，反而降低了方向性，从而导致化合物活性降低。
在上述式I所示的化合物中，n的数值最好不超过3。n碳链过长或过短都不适宜，n的取值最好为3。该侧链的存在一方面与理化性质(如溶解性、脂溶性等)有关。当n小于或等于3时，可以使化合物具有良好的理化性质。N大于3时，该侧链过长，会导致化合物溶解性和脂溶性下降。另一方面，该侧链的存在与化合物与靶标结合的能力有关。若碳链太长，则化合物将不能与靶标实现有效接触。
在本发明的式I所示的化合物中，R1可以单独地与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环，R2也可以单独地与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环。进一步地，，R1和R2可以同时与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环。
此外，R1和R2的体积也不宜过大。R1和R2的体积过大或链过长导致夹角超过45度，从而导致化合物活性降低。
相似地，R4、R5、R4和R5与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环R4、R5、R4和R5与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环。
在本发明的式I所示的化合物中，基团R1、R2、R4、R5成环能够限制分子的构象，适度增加刚性，对于增加分子的方向性有利。链状取代基活度更大，柔韧性好，脂溶性更强，但是方向性降低，同时也会增加代谢位点。将R1、R2、R4、R5与式I中其他的基团结合在一起，可以针对性地设计不同的化合物分子。
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R1和R2各自优选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基、吡啶基；
或者，R1与R2与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环基，其中，R1和R2与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环基优选自以下基团：
R3优选自氢、吡啶基、腈基取代苯基中的一种。
在上述4-7元杂环基中，对于4-羟基哌啶，由于羟基的存在，增加了化合物分子的极性以及溶解性。
对于包含此处所述的R1与R2基团的化合物，小分子的化合物与两分子的PD-L1形成了二聚化，小分子化合物嵌合在了该二聚体中间，使化合物与PD-L1的嵌合更加结实，从而提高化合物的活性，同时，R1与R2形成的链状或环状取代基，特别是在R1或R2具有较短的链长或形成非芳香环状基团的情况下，与靶标上的氨基酸形成氢键的能力较好，有助于提高化合物的活性，同时也提高了分子的成药性。
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R4和R5相同或不同，R4和R5与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基；其中，R4和R5与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基优选自1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌啶基、1-环丁氨基、1-环戊氨基。
优选地，R4和R5独立地选自酰胺类基团，其中，酰胺基选自-R6-C(＝O)-NH-R7或-R6-NH-C(＝O)R7，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基。
R4或R5优选具有较短的链长或具有环状基团。这些基团与靶标上的氨基酸形成氢键的能力较好，有助于提高化合物的活性。
本发明所述的化合物选自以下化合物中的任意一种：
(S)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸
(S)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-溴-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氟-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-哌啶-1-基)乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-3'-(3-哌啶丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2,2'-二氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-3'-(3-(二甲氨基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-异丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-环丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-((3-氰苄基)氧)-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
((2-((2-氯-2'-丁基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
本发明还提供了一种制备式I所述的化合物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：
所述方法包括以下步骤：
(1)将SM1与SM2溶解于溶剂1中，加入碱性试剂，在室温到70℃的温度范围内进行反应，得到化合物C01；
(2)将化合物C01溶解于溶剂2中，加入碱性试剂及钯金属催化剂，在70-120℃的温度范围内进行反应，得到化合物C02；
(3)将化合物C02和SM3溶解于溶剂3中，加入碱性试剂及钯金属催化剂，在70-120℃的温度范围内进行反应，得到化合物C03；
(4)将C03和SM4溶于溶剂4中，发生还原胺化反应，得到式I化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述溶剂1选自四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；
优选地，在步骤(2)中，所述溶剂2选自1,4-二氧六环，甲苯，苯中的一种或多种；所述碱性试剂选自醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；所述钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、Pd2(dba)3中的一种或多种；
优选地，在步骤(3)中，所述溶剂3选自1,4-二氧六环、甲苯和水中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；所述钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、Pd2(dba)3中的一种或多种；
优选地，在步骤(4)中，所述溶剂4选自四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种；所述还原胺化反应的还原剂选自NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或化合物的药学上的盐或化合物的溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
为了适应不同的给药方式，本发明的药物组合物可以制成多种剂型。优选地，本发明所述药物组合物的制剂形式为口服制剂或注射剂。
本发明的化合物是一种PD-1/PD-L1信号通路抑制剂，当其制备成各种制剂后，可以应用在治疗与PD-1/PD-L1信号通路相关的疾病中，这些疾病可以是恶性肿瘤或癌症，也可以是免疫性疾病。
可选地，癌症选自皮肤癌、肺癌、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿瘤、头颈癌；所述免疫性疾病选自糖尿病、重症肌无力、类风湿关节炎、***性红斑狼疮、皮肤炎。
相应地，本发明还提供了一种治疗癌症或免疫性疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的患者给予有效剂量的本发明所述的药物组合物。
在本发明的含义内，使用的术语定义如下：
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链，可以是直链，也可以带支链。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等等。
“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的烷基链，可以是直链，也可以带支链，其中，中间至少有一个碳原子被氧原子取代。
“6-10元芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基。环中的碳原子上的氢原子可被规定的取代基取代。
“3-6元环烷基”、“6-10元环烷基”分别是指具有3-6个和6-10个碳原子的饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等类似基团，环中的碳原子上的氢原子可被规定的取代基取代。
“6-10元杂环芳基”是指具有6-10个原子的芳基，其中环上有1-3个碳原子可以被N、O、S取代。如喹啉基、异喹啉基、吡啶基、苯并呋喃基等。
“4-7元杂环”是指具有4-7个原子的杂环，例如四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环等。
“3-6元杂环烷基”是指具有3-6个碳原子构成的碳环中含有N、O、S杂原子中的至少一个N、O、S杂原子而构成一个杂环基。
“前药”是指在生理条件下，在活体内通过酶催化进行的氧化、还原、水解等反应而转化为本发明化合物的衍生物。
“代谢物”是指在细胞或有机体(优选人)中，产生的源自于本发明化合物的所有分子。
“同位素衍生物”是指构成本发明化合物的结构中，含有一个或多个以非天然比例存在的同位素原子。例如氘(2H或D)，碳-13(13C)，氮-15(15N)。
“溶剂化物”是指本发明化合物与溶剂分子通过物理结合的形式形成溶剂络合物。该物理结合包含氢键结合。常规溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等。式I化合物可以结晶形式制备且可呈溶剂化物形式(包括水合物形式)。
式I化合物的药学上可接受的盐，包含一个或多个碱性或酸性基团，特别是其药学上可以利用的盐。例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。更精确的可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙胺或氨基酸盐。本发明化合物可以与无机酸或有机酸形成被质子化的式I化合物，酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、酒石酸等以及本领域人员已知的其他酸。
“药物组合物”在用作药物时，是指本发明式I化合物以及其盐、同位素衍生物、代谢物、前药、溶剂化物与其他具有或不具有生物活性物质组成的组合物，可以用于治疗或预防与PD1/PDL-1信号通路相关的疾病如实体瘤、血液瘤等。
附图说明
图1是本发明所述的式I化合物的通式结构。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细的说明。
实施例1
(S)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式:
合成路线：
合成方法：
4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯酚(1.61g,1eq)，4-(3-氯丙基)吗啉(1.55g,1.1eq),乙腈(40mL)，碳酸钾(3.56g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(150mL)淬灭体系，乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉(2.06g,收率：76％)。MS:[M+1]+:314.1.
4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉(2.06g,1eq)，联硼酸频那醇酯(3.33g,2eq)，醋酸钾(1.29g,2eq)，Pd(dppf)Cl2(0.24g,0.05eq)和1,4-二氧六环(50mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应两小时LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(1.28g,收率：54％)。MS:[M+1]+:362.2.
2-溴-3-碘苯甲酸甲酯制备：
向反应瓶中加入3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(25.1g,1eq)，乙腈(250mL)和水(400mL)，搅拌下向上述体系加入浓盐酸(40mL)。室温搅拌10min后降温至0℃，并在搅拌下滴加亚硝酸钠(15.1g,2eq)的水(200mL)溶液。0℃搅拌30min后，向体系滴加碘化钾水溶液(21.8g,1.2eq,200mL水)，室温搅拌3小时。LCMS表征反应完毕。乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-溴-3-碘苯甲酸甲酯(34g,收率：92％)。
甲基-2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-甲酸酯的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(2.56g,1.2eq)，2-溴-3-碘苯甲酸甲酯(2.01g,1eq)，碳酸钾(2.44g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.22g,0.05eq)，甲苯(100mL)，水(10mL)和甲醇(10mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到甲基-2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-甲酸酯(0.93g,收率：36％)。MS:[M+1]+:448.1/450.1.
(2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇的制备：
向反应瓶中加入甲基-2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-甲酸酯(0.93g,1eq)，新蒸的四氢呋喃(50mL),在5℃下分批加入LiAlH4(0.16g,2eq)，室温下搅拌30min，TLC表征反应完全，将反应体系缓慢滴加到饱和NH4Cl水溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(0.74g,收率：85％)粗品。粗品直接用于下一步反应，不进行任何提纯处理。MS:[M+1]+:420.1/422.1.
2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(0.74，1eq),2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(0.54g,1.5eq),乙腈(50mL)，碳酸钾(0.73g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(400mL)淬灭体系，乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲醛(0.76g,收率：74％)。MS:[M+1]+:586.2/588.2
(S)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
将2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲醛(86.8mg,1eq)和L-2-哌啶酸(57.3mg,3eq)溶于DMF(5mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，在搅拌下滴加1滴乙酸，室温反应30min后，向体系中加入氰基硼氢化钠(27.9mg，3eq)。室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相提纯得到(S)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(29.0mg，收率：28％)。MS:[M+1]+:699.2/701.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.58(m,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.59–5.46,2H),4.18–3.99(m,2H),3.85(s,6H),3.69–3.62(m,2H),3.61–3.48(m,5H),2.96–2.82(m,2H),2.50–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.20–2.10(m,1H),1.96–1.80(m,5H),1.68–1.60(m,2H),1.49–1.34(m,3H)。
实施例2
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
参照实施例1中还原胺化的合成方法，将2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-脯氨酸反应合成(2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:685.2/687.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(m,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),5.56–5.42(m,2H),4.12–4.00(m,2H),3.94–3.75(m,8H),3.60–3.54(m,4H),3.25–3.07(m,4H),2.49–2.43(m,2H),2.42–2.30(m,4H),2.09–2.00(m,1H),1.95–1.87(m,2H),1.87(s,3H),1.83–1.75(m,1H),1.74–1.55(m,1H)。
实施例3
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例1中还原胺化的合成方法，将2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-丝氨酸反应合成((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。MS:[M+1]+:631.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(m,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.4Hz,1H),5.61–5.43(m,2H),4.18–3.99(m,2H),3.85(s,6H),3.75–3.61(m,2H),3.69–3.62(m,2H),3.61–3.48(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.51–2.43(m,2H),2.42–2.31(m,4H),1.96–1.80(m,5H)。
实施例4
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
化合物的结构式：
合成方法：
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例1中还原胺化的合成方法，将2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和(2S,4R)-4-羟基吡咯-2-甲酸反应合成(2S,4R)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。MS:[M+1]+:657.3。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.59–5.37(m,2H),4.20–3.99(m,4H),3.88(s,6H),3.73(s,2H),3.61–3.50(m,4H),3.27–3.15(m,2H),2.47–2.42(m,2H),2.39–2.30(m,4H),2.02–1.77(m,7H)。
实施例5
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸的制备：
参照实施例1中还原胺化的合成方法，将2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-丙氨酸反应合成((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸。MS:[M+1]+:614.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.59(m,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),5.60–5.43(m,2H),4.17–3.98(m,2H),3.86(s,6H),3.69–3.62(m,2H),3.61–3.34(m,5H),2.51–2.43(m,2H),2.42–2.31(m,4H),1.94–1.82(m,5H),1.24(d,J＝6.6HZ,3H)。
实施例6
(S)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备:
在冰水浴下，向装有DMF(109.2g,15eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(229.2g,15eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(17.4g,1eq)的DMF(200mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备(11.4g,收率56％)。MS:[M+1]+:203.1.
2-((3-溴-2-氯苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-氯苄醇(2.6g,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(3.6g,1.5eq),乙腈(100mL)，碳酸钾(4.8g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((3-溴-2-氯苄)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(3.4g,收率：75％)。MS:[M+1]+:389.0.
2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(1.28g,1.1eq)，2-((3-溴-2-氯苄)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(1.24g,1eq)，碳酸钾(1.32g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.78g,收率：45％)。MS:[M+1]+:542.2.
(S)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备：
将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(80.2mg,1eq)和L-2-哌啶酸(57.3mg,3eq)溶于DMF(5mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，在搅拌下滴加1滴乙酸，室温反应30min后，向体系中加入氰基硼氢化钠(27.9mg，3eq)。室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相提纯得到(S)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(32mg，收率：30％)。MS:[M+1]+:655.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),5.59–5.46(m,2H),4.11–3.99(m,2H),3.85(s,6H),3.69–3.62(m,2H),3.61–3.48(m,5H),2.96–2.82(m,2H),2.50–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.20–2.10(m,1H),1.96–1.82(m,5H),1.68–1.60(m,2H),1.49–1.34(m,3H)。
实施例7
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-脯氨酸反应合成(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:641.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.18(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.10–4.00(m,2H),3.95–3.78(m,8H),3.60–3.50(m,4H),3.20–3.05(m,4H),2.50–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.04–1.96(m,1H),1.97–1.75(m,6H),1.73–1.55(m,1H)。
实施例8
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-丝氨酸反应合成((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸。MS:[M+1]+:631.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),5.59-5.47(m,2H),4.12–3.99(m,2H),3.85(s,6H),3.72–3.64(m,2H),3.61–3.47(m,2H),3.61–3.48(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.51–2.43(m,2H),2.42–2.31(m,4H),1.96–1.80(m,5H)。
实施例9
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
化合物的结构式：
合成方法：
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和(2S,4R)-4-羟基吡咯-2-甲酸反应合成(2S,4R)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。MS:[M+1]+:657.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.16(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.55–5.45(m,2H),4.17–3.99(m,3H),3.87(s,6H),3.75–3.65(m,2H),3.60–3.51(m,4H),3.24–3.10(m,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.40–2.26(m,5H),1.97–1.70(m,7H)。
实施例10
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-丙氨酸反应合成((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸。MS:[M+1]+:614.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),5.55–5.43(m,2H),4.17–3.98(m,2H),3.89(s,6H),3.69–3.62(m,2H),3.61–3.34(m,5H),2.51–2.43(m,2H),2.42–2.31(m,4H),1.94–1.82(m,5H),1.20(d,J＝6.6HZ,3H)。
实施例11
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯酚(2.82g,1eq)，1-(3-氯丙氧基)-4-甲基哌嗪(2.91g,1.1eq),乙腈(60mL)，碳酸钾(6.24g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(250mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪(3.69g,收率：76％)。MS:[M+1]+:327.1/329.1.
1-甲基-4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪的制备：
向反应瓶中加入1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪(3.69g,1eq)，联硼酸频那醇酯(5.73g,2eq)，醋酸钾(2.22g,2eq)，Pd(dppf)Cl2(0.42g,0.05eq)和1,4-二氧六环(150mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应两小时LCMS表征反应完全，停止反应，加水(850mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到1-甲基-4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪(2.25g,收率：53％)。MS:[M+1]+:374.3/376.3.
甲基-2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸酯的制备：
向反应瓶中加入1-甲基-4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪(0.75g,1.2eq)，2-溴-3-碘苯甲酸甲酯(0.56g,1eq)，碳酸钾(0.68g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(400mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到甲基-2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸酯(0.41g,收率：54％)。MS:[M+1]+:461.1/463.1
(2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲醇的制备：
向反应瓶中加入甲基-2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸酯(0.41g,1eq)，新蒸的四氢呋喃(50mL),在5℃下分批加入LiAlH4(67.4mg,2eq)，室温下搅拌30min，TLC表征反应完全，将反应体系缓慢滴加到饱和NH4Cl水溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到(2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲醇(0.25g,收率：65％)。MS:[M+1]+:433.1/435.1.
2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入(2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲醇(0.25g，1eq),2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(0.17g,1.5eq),乙腈(30mL)，碳酸钾(0.24g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(200mL)淬灭体系，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(287.3mg,收率：83％)。MS:[M+1]+:599.2/602.2
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
将2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(60.1mg,1eq)和L-脯氨酸(34.5mg,3eq)溶于DMF(5mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，在搅拌下滴加1滴乙酸，室温反应30min后，向体系中加入氰基硼氢化钠(20.9mg，3eq)。室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相提纯得到(2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(23.4mg，收率：33％)。MS:[M+1]+:698.2/700.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.58(s,2H),4.10–4.03(m,2H),3.95(s,6H),3.37–3.33(m,2H),3.23–3.17(m,1H),2.74–2.63(m,1H),2.47–2.24(m,9H),2.17(s,3H),2.12–2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.90–1.64(m,6H)。
实施例12
((2-((2-溴-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
参照实施例11的合成方法，以叔丁基二甲基氯硅烷保护的1-(3-氯丙基)哌啶-4-醇为起始物料，合成((2-((2-溴-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:699.2/701.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.26(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),5.59-5.43(m,2H),4.12–4.06(m,2H),3.95(s,6H),3.68–3.57(m,2H),3.25–3.18(m,1H),2.72–2.64(m,1H),2.47–2.27(m,8H),2.09–2.04(m,1H),1.95(s,3H),1.84–1.64(m,9H)。
实施例13
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
化合物的结构式：
合成方法：
2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入1-甲基-4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪(0.75g,1.2eq)，2-((3-溴-2-氯苄)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.65g,1eq)，碳酸钾(0.68g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(400mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.57g,收率：51％)。MS:[M+1]+:555.2/557.2。
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-甲氧基嘧啶-5-甲醛(55.5mg,1eq)和L-脯氨酸(34.5mg,3eq)溶于DMF(5mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，在搅拌下滴加1滴乙酸，室温反应30min后，向体系中加入氰基硼氢化钠(20.9mg，3eq)。室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相提纯得到(2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(20.9mg，收率：32％)。MS:[M+1]+:654.3/656.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.20(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.53(s,2H),4.08–4.03(m,2H),3.91(s,6H),3.33–3.31(m,2H),3.23–3.19(m,1H),2.70–2.63(m,1H),2.47–2.27(m,9H),2.14(s,3H),2.09–2.04(m,1H),1.91–1.64(m,9H)。
实施例14
((2-((2-氯-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成方法：
2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入4-((叔丁基二甲基)氧)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(1.07g,1.3eq)，2-((3-溴-2-氯苄)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.65g,1eq)，碳酸钾(0.68g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(400mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.51g,收率：45％)。MS:[M+1]+:670.3.
(S)-1-((2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)吡咯烷基-2-羧酸的制备：
将2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(67.0mg,1eq)和L-脯氨酸(34.5mg,3eq)溶于DMF(5mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，在搅拌下滴加1滴乙酸，室温反应30min后，向体系中加入氰基硼氢化钠(20.9mg，3eq)。室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相提纯得到(S)-1-((2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)吡咯烷基-2-羧酸(34.5mg，收率：35％)。MS:[M+1]+:769.4.
((2-((2-氯-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
将(S)-1-((2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)吡咯烷基-2-羧酸(34.5mg,1eq)溶于超干的四氢呋喃(2mL)中，室温搅拌下向体系中滴加四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(TBAF,1Min THF,0.13mL,3eq)。室温搅拌2小时后，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相提纯得到((2-((2-氯-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(10.5mg,收率：35％)。MS:[M+1]+:655.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),5.56-5.41(m,2H),4.09–4.03(m,2H),3.91(s,6H),3.68–3.57(m,2H),3.25–3.17(m,1H),2.72–2.64(m,1H),2.47–2.27(m,8H),2.09–2.04(m,1H),1.95(s,3H),1.84–1.64(m,9H)。
实施例15
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
2-((3-溴-2-氟苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-氟苄醇(2.4g,1eq)，2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(3.6g,1.5eq),乙腈(100mL)，碳酸钾(4.8g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(700mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((3-溴-2-氟苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(3.0g,收率：70％)。MS:[M+1]+:371.0/373.0.
2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(1.28g,1.1eq)，2-((3-溴-2-氟苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(1.18g,1eq)，碳酸钾(1.32g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.69g,收率：41％)。MS:[M+1]+:526.2.
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
将2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(52.5mg,1eq)和L-脯氨酸(34.5mg,3eq)溶于DMF(5mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，在搅拌下滴加1滴乙酸，室温反应30min后，向体系中加入氰基硼氢化钠(20.9mg，3eq)。室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相提纯得到(2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(26.8mg，收率：43％)。MS:[M+1]+:625.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.18(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.59–5.52(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.95–3.78(m,8H),3.61–3.51(m,4H),3.23–3.05(m,4H),2.52–2.43(m,2H),2.40–2.20(m,4H),2.04–1.94(m,1H),1.97–1.63(m,7H)。
实施例16
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例15的合成方法，以1-甲基-4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪与2-((3-溴-2-氟苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛反应生成2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-甲氧基嘧啶-5-甲醛，然后醛与L-脯氨酸发生还原胺化反应生成((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:638.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),5.56–5.49(m,2H),4.08–4.03(m,2H),3.95(s,6H),3.30–3.28(m,2H),3.24–3.19(m,1H),2.74–2.63(m,1H),2.46–2.27(m,9H),2.15(s,3H),2.10–2.04(m,1H),1.91–1.64(m,9H)。
实施例17
((2-((2-氟-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例14的合成方法，以4-((叔丁基二甲基硅基)氧)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶与2-((3-溴-2-氟苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛反应生成2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛，然后醛与L-脯氨酸发生还原胺化反应生成(S)-1-((2-((3'-(3-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧)哌啶-1-基)丙基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)吡咯烷基-2-羧酸，最后经TBAF脱掉TBS保护基生成((2-((2-氟-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:639.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),5.55-5.48(m,2H),4.12–4.04(m,2H),3.95(s,6H),3.71–3.57(m,2H),3.25–3.14(m,1H),2.73–2.64(m,1H),2.48–2.26(m,8H),2.10–2.04(m,1H),1.95(s,3H),1.84–1.65(m,9H)。
实施例18：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
4-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)吗啉的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯酚(1.87g,1eq)，4-(2-氯乙基)吗啉(1.64g,1.1eq),乙腈(50mL)，碳酸钾(4.14g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(150mL)淬灭体系，乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)吗啉(2.16g,收率：72％)。MS:[M+1]+:300.1.
4-(2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉的制备：
向反应瓶中加入4-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)吗啉(2.16g,1eq)，联硼酸频那醇酯(3.65g,2eq)，醋酸钾(1.41g,2eq)，Pd(dppf)Cl2(0.26g,0.05eq)和1,4-二氧六环(60mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应两小时LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(1.27g,收率：51％)。MS:[M+1]+:348.2.
2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入4-(2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(1.27g,1.1eq)，2-((3-溴-2-氯苄)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(1.29g,1eq)，碳酸钾(1.39g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.93g,收率：53％)。MS:[M+1]+:528.2.
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-脯氨酸反应合成((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:627.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝7.4Hz,1H),5.61–5.46(m,2H),4.21–4.02(m,2H),3.95–3.81(m,8H),3.63–3.56(m,4H),3.27(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),3.19–3.10(m,1H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.66–2.57(m,1H),2.52–2.47(m,3H),2.12–2.00(m,1H),1.87(s,3H),1.84–1.55(m,4H)。
实施例19：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯酚(1.87g,1eq)，1-(3-氯丙基)哌啶(1.78g,1.1eq),乙腈(50mL)，碳酸钾(4.14g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(150mL)淬灭体系，乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶(2.15g,收率：69％)。MS:[M+1]+:312.1.
1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶的制备：
向反应瓶中加入1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶(2.15g,1eq)，联硼酸频那醇酯(3.51g,2eq)，醋酸钾(1.35g,2eq)，Pd(dppf)Cl2(0.26g,0.05eq)和1,4-二氧六环(60mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应两小时LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(1.21g,收率：49％)。MS:[M+1]+:360.2.
2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(1.21g,1.2eq)，2-((3-溴-2-氯苄)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(1.09g,1eq)，碳酸钾(1.16g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.11g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.81g,收率：53％)。MS:[M+1]+:540.2.
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-脯氨酸反应合成((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:639.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.18(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.55(s,2H),4.11–4.03(m,2H),3.95–3.79(m,8H),3.21–3.05(m,4H),2.46–2.39(m,2H),2.35–2.28(m,4H),2.04–1.96(m,1H),1.97–1.45(m,13H)。
实施例20：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例19的合成方法，将1-(2-氯乙基)哌啶为起始物料，按照实施例19的合成方法合成(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:624.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.18(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.55(s,2H),4.11–4.03(m,2H),3.95–3.79(m,8H),3.32–3.15(m,4H),2.48–2.39(m,2H),2.38–2.28(m,4H),2.04–1.96(m,1H),1.97–1.45(m,11H)。
实施例21：
((2-((2-氯-3'-(3-哌啶丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例19的合成方法，将3-溴-苯酚为起始物料，按照实施例19的合成方法合成((2-((2-氯-3'-(3-哌啶丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:627.3.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.00–6.91(m,3H),5.54(s,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,6H),3.87(s,2H),3.59–3.51(m,4H),3.33–3.25(m,2H),3.23–3.14(m,2H),2.64(dd,J＝17.2,9.8Hz,1H),2.42(t,J＝7.1Hz,2H),2.39–2.31(m,4H),2.14–2.00(m,1H),1.96–1.51(m,3H)。
实施例22：
((2-((2-氯-3'-(3-(二甲氨基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例19的合成方法，将3-氯-N,N-二甲基丙基-1-胺为起始物料，按照实施例19的合成方法合成((2-((2-氯-3'-(3-(二甲氨基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:599.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.11–4.03(m,2H),3.95(s,6H),3.91–3.79(m,2H),3.21–3.05(m,4H),2.46–2.39(m,4H),2.35–2.28(m,4H),2.04–1.96(m,1H),1.95–1.45(m,7H)。
实施例23：
((2-((2,2'-二氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
4-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)哌啶的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-氯苯酚(2.07g,1eq)，1-(3-氯丙基)哌啶(1.78g,1.1eq),乙腈(50mL)，碳酸钾(4.14g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(150mL)淬灭体系，乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)哌啶(2.31g,收率：69％)。MS:[M+1]+:334.0.
4-(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)哌啶(2.31g,1eq)，联硼酸频那醇酯(3.51g,2eq)，醋酸钾(1.35g,2eq)，Pd(dppf)Cl2(0.26g,0.05eq)和1,4-二氧六环(60mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应两小时LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(1.29g,收率：49％)。MS:[M+1]+:382.2.
2-((2,2'-氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(1.29g,1.2eq)，2-((3-溴-2-氯苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(1.09g,1eq)，碳酸钾(1.16g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.11g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2,2'-氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(1.00g,收率：53％)。MS:[M+1]+:562.2.
((2-((2,2'-二氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2,2'-氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-脯氨酸反应合成((2-((2,2'-二氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:661.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.63(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),5.60–5.47(m,2H),4.22–4.09(m,2H),3.88(s,6H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.63(d,J＝12.8Hz,1H),3.60–3.50(m,4H),3.02–2.94(m,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.30(m,5H),2.01–1.86(m,3H),1.81–1.67(m,1H),1.66–1.56(m,2H)。
实施例24：
((2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
4-(3-(3-溴-2-乙基苯氧基)丙基)吗啉的制备：
向反应瓶中加入3-溴-2-乙基苯酚(2.01g,1eq)，1-(3-氯丙基)哌啶(1.78g,1.1eq),乙腈(50mL)，碳酸钾(4.14g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(150mL)淬灭体系，乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(3-(3-溴-2-乙基苯氧基)丙基)吗啉(2.36g,收率：72％)。MS:[M+1]+:328.1.
4-(3-(2-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(3-溴-2-乙基苯氧基)丙基)吗啉(2.36g,1eq)，联硼酸频那醇酯(3.65g,2eq)，醋酸钾(1.41g,2eq)，Pd(dppf)Cl2(0.26g,0.05eq)和1,4-二氧六环(60mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应两小时LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到4-(3-(2-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(1.43g,收率：53％)。MS:[M+1]+:376.2.
2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(2-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)吗啉(1.43g,1.2eq)，2-((3-溴-2-氯苄基)氧)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(1.23g,1eq)，碳酸钾(1.31g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.05eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.87g,收率：49％)。MS:[M+1]+:556.2.
((2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛和L-脯氨酸反应合成((2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:655.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.12–4.02(m,2H),3.95(s,6H),3.91–3.78(m,2H),3.61–3.50(m,4H),3.23–3.08(m,4H),2.51–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.04–1.97(m,3H),1.95–1.55(m,4H),1.35–1.25(m,3H)。
实施例25：
((2-((2-氯-2'-异丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例23的合成方法，将3-溴-2-异丙基-苯酚为起始物料，按照实施例23的合成方法合成((2-((2-氯-2'-异丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:669.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.17(m,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.60–5.49(m,2H),4.10–4.02(m,2H),3.95(s,6H),3.91–3.78(m,2H),3.61–3.50(m,4H),3.23–3.08(m,4H),2.51–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.04–1.97(m,2H),1.95–1.55(m,4H),1.35–1.24(m,6H)。
实施例26：
((2-((2-氯-2'-环丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例23的合成方法，将3-溴-2-环丙基-苯酚为起始物料，按照实施例23的合成方法合成((2-((2-氯-2'-环丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:667.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.17(m,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),5.60–5.49(m,2H),4.10–4.02(m,2H),3.95–3.78(m,8H),3.60–3.50(m,4H),3.23–3.08(m,4H),2.51–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.04–1.97(m,1H),1.95–1.55(m,5H),1.24–0.99(m,4H)。
实施例27：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-((3-氰苄基)氧)-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
3-(((2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈的制备：
在0℃搅拌下，向3-羟甲基苯甲腈(2.66g,1eq)的DMF(50mL)溶液中加入钠氢(1.21g,1.5eq,60％purity)。0℃搅拌0.5小时后，向反应体系滴加2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(3.58g,1eq)的DMF溶液，氮气保护下升温至室温，搅拌反应两小时LCMS表征反应完全，停止反应，加水(500mL)淬灭体系，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-(((2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈(2.97g,收率：54％)。MS:[M+1]+:276.0.
3-(((2-((3-溴-2-氯苄氧基)氧)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈的制备：
向反应瓶中加入3-(((2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈(2.97g,1eq)，3-溴-2-氯苯甲醇(2.62g,1.1eq),乙腈(50mL)，碳酸钾(4.46g,3eq)。升温至70℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应，加水(250mL)淬灭体系，乙酸乙酯(90mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-(((2-((3-溴-2-氯苄氧基)氧)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈(1.78g,收率：36％)。MS:[M+1]+:460.0.
3-(((2-((3-溴-2-氯苄氧基)氧)-5-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈的制备：
在冰水浴下，向装有DMF(4.23g,15eq)反应瓶中滴加三氯氧磷(8.89g,15eq)，冰水浴下搅拌30min，向反应体系中滴加3-(((2-((3-溴-2-氯苄氧基)氧)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈(1.78g,1eq)的DMF(20mL)溶液，升温至50℃，搅拌反应两小时。LCMS表征反应完全，停止反应。搅拌下，将反应体系滴加到冰水浴中，用碳酸氢钠调节至中性(pH＝7)，固体抽滤，水洗两次，干燥后的粗品经硅胶柱层析提纯得到3-(((2-((3-溴-2-氯苄氧基)氧)-5-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈(0.87g,收率46％)。MS:[M+1]+:488.0.
3-(((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-5-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈的制备：
向反应瓶中加入4-(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)丙基)哌啶(0.96g,1.5eq)，3-(((2-((3-溴-2-氯苄氧基)氧)-5-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈(0.87g,1eq)，碳酸钾(0.74g,3eq)，Pd(dppf)Cl2(0.13g,0.1eq)，甲苯(50mL)，水(5mL)和甲醇(5mL)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应16小时，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(350mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-(((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-5-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈(0.57g,收率：50％)。MS:[M+1]+:643.2.
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-((3-氰苄基)氧)-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备：
参照实施例6中还原胺化的合成方法，将3-(((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-5-甲酰基-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧)甲基)苯甲腈和L-脯氨酸反应合成((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-((3-氰苄基)氧)-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:743.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.19(s,1H),8.03–7.99(m,1H),7.69–7.60(m,2H),7.53–7.43(m,2H),7.32–7.20(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.60–5.40(m,4H),4.08–4.00(m,2H),3.95–3.78(m,5H),3.60–3.50(m,4H),3.20–3.05(m,4H),2.50–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.04–1.96(m,1H),1.97–1.75(m,6H),1.73–1.65(m,1H)。
实施例28：
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例26合成方法，将3-羟甲基吡啶为起始原料合成((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:718.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.58(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.48–7.43(m,1H),7.32–7.20(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.60–5.40(m,4H),4.12–4.04(m,2H),4.01–3.78(m,5H),3.60–3.50(m,4H),3.20–3.05(m,4H),2.50–2.43(m,2H),2.40–2.30(m,4H),2.04–1.96(m,1H),1.97–1.55(m,7H)。
实施例29
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
合成路线：
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸的制备：
将2-((2-溴-[1,1’-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛与L-羟脯氨酸反应合成(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸。
MS:[M+1]+:544.1/546.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54-7.31(m,7H),5.53(s,2H),4.94(s,1H),4.22-4.11(m,1H),3.96-3.74(m,8H),3.37(t,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.24(m,1H),1.91-1.80(m,2H)。
实施例30：
((2-((2-氯-2'-丁基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
合成路线：
参照实施例23的合成方法，将3-溴-2-丁基-苯酚为起始物料，按照实施例23的合成方法合成((2-((2-氯-2'-丁基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。MS:[M+1]+:683.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.18(m,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),5.62–5.50(m,2H),4.12–4.05(m,2H),3.96(s,6H),3.92–3.80(m,2H),3.61–3.50(m,4H),3.24–3.11(m,4H),2.61–2.47(m,3H),2.40–2.30(m,4H),2.07–1.55(m,8H),1.37–1.24(m,2H),0.91–0.85(m,3H)。
检测化合物对于PD-1/PD-L1蛋白相互结合的抑制效应
体外激酶水平的检测采用Cisbio公司生产的PD1/PD-L1 binding assay kits检测试剂盒。
PD-1/PD-L1小分子抑制剂的筛选原理和方法：
1)原理：PD-L1蛋白带有Tag1标签(Tag1为纯化蛋白常用标签)，PD-1蛋白带有Tag2标签(Tag2为纯化蛋白常用标签)，分别用Eu标记的anti-Tag1抗体和XL665标记的anti-Tag2抗体与两个标签蛋白结合。当激光激发后，能量从供体Eu转移到受体XL665上，使XL665发光。加入抑制剂后，PD-1和PD-L1的结合被阻断，使得Eu与XL665距离较远，将会影响荧光能量转移的发生，信号将会减弱。通过信号的强度变化来判断抑制剂对于PD-L1和PD-1结合的阻断情况。
2)方法：具体实验操作方法可参照Cisbio公司的PD1/PD-L1结合试剂盒说明书62ICP01PEG和64ICP01PEH。简单描述如下：取一张新的384孔酶标板，每孔加入2μL稀释液或者用稀释液稀释的、不同浓度的目标化合物，然后再加入4μL PD-1蛋白和4μL PD-L1蛋白，常温孵育15min。向每孔中加入10μL anti-Tag1-Eu和anti-Tag2-XL665的混合液，常温下孵育2h后，用酶标仪检测620nM和665nM的荧光信号。信号比例的计算公式为：(665nM处信号值)/(620nM处信号值)×104。每个化合物选用8-10个浓度梯度，每个浓度设三个复孔，所得结果通过GraphPad Prism软件进行非线性拟合得出化合物的IC50值。
表1本发明化合物的IC50值
注：字母A代表IC50小于10nM；
字母B代表IC50在10-100nM之间；
字母C代表IC50大于100nM。
表1的结果显示，本发明化合物可在不同浓度下有效抑制PD-1/PD-L1的结合，因此可用于治疗与PD-1/PD-L1相结合所产生的疾病。
本发明提供一类新颖的PD-1/PD-L1小分子抑制剂，药物活性测试结果显示出该类化合物具有优异的活性，有希望成为一类新的PD-1/PD-L1小分子抑制剂。
另外，从表1可以看出，相对于R1与R2为长链基团的化合物，本发明的化合物由于R1与R2与氮原子一起形成环状结构(或者为短链状结构)，限制了部分构象，具有更好的方向性，从而与PD-L1具有更强的结合力，显示出更高的活性。
Claims (11)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物：
其中，X选自Br、Cl、F；
Y选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、Cl、F、H；
R1和R2独立地选自H、取代或非取代的C1-C8烷基、取代或非取代的3-6元环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R1和R2可选地与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基；
n＝1、2、3；
R3选自氢、C1-C6烷基、取代或非取代的6-10元芳基、取代或非取代的6-10元环烷基、取代或非取代的6-10元杂环烷基、取代或非取代的5-7元杂环芳基；
R4和R5独立地选自氢、取代或非取代的C1-C8烷基、取代或非取代的C1-C8烷氧基、取代或非取代的3-6元环烷基、以及酰胺基；
R4和R5可选地与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基；
R1、R2、R1和R2与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环，R4、R5、R4和R5与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环；其中所述4-7元杂环中的取代基为1-4个C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、羟基、羧基、氨基、腈基、卤素、三氟甲基、硝基中的至少一种；所述3-6元杂环烷基或杂环芳基中包含1-3个选自N、O、S的杂原子。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基、吡啶基；
或者，R1和R2与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环基，其中，R1和R2与相连的氮原子共同构成的4-7元杂环基选自以下基团：
R3选自氢、吡啶基、腈基取代的苯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R4和R5相同或不同，R4和R5与相连的氮原子共同构成4-7元杂环基，其中，R4和R5与相连的氮原子共同构成取代或非取代的4-7元杂环基选自1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌啶基、1-环丁氨基、1-环戊氨基；
优选地，R4与R5独立地选自酰胺类基团，其中，酰胺基选自-R6-C(＝O)-NH-R7或-R6-NH-C(＝O)R7，R6和R7各自独立地为C1-C5的烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下化合物中的任意一种：
(S)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸
(S)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丝氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-丙氨酸
((2-((2-溴-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-溴-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氟-2'-甲基-3'-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氟-3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(2-吗啉乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-哌啶-1-基)乙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-3'-(3-哌啶丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2,2'-二氯-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-3'-(3-(二甲氨基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-乙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-异丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-环丙基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-((3-氰苄基)氧)-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸
(2S,4R)-1-((2-((2-溴-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯-2-羧酸
((2-((2-氯-2'-丁基-3'-(3-吗啉丙氧基)-[1,1'-二联苯基]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
5.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：
所述方法包括以下步骤：
(1)将SM1与SM2溶解于溶剂1中，加入碱性试剂，在室温到70℃的温度范围内进行反应，得到化合物C01；
(2)将化合物C01溶解于溶剂2中，加入碱性试剂及钯金属催化剂，在70-120℃的温度范围内进行反应，得到化合物C02；
(3)将化合物C02和SM3溶解于溶剂3中，加入碱性试剂及钯金属，催化剂在70-120℃的温度范围内进行反应，得到化合物C03；
(4)将C03和SM4溶于溶剂4中，发生还原胺化反应，得到式I化合物；
优选地，在步骤(1)中，所述溶剂1选自四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；
优选地，在步骤(2)中，所述溶剂2选自1,4-二氧六环，甲苯，苯中的一种或多种；所述碱性试剂选自醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；所述钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、Pd2(dba)3中的一种或多种；
优选地，在步骤(3)中，所述溶剂3选自1,4-二氧六环、甲苯、甲醇和水中的一种或多种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；所述钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、Pd2(dba)3中的一种或多种；
优选地，在步骤(4)中，所述溶剂4选自四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种；所述还原胺化反应的还原剂选自NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种。
6.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1～4任一项所述的化合物或化合物的药学上的盐或化合物的溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的制剂形式为口服制剂或注射剂。
8.权利要求1至4任一项所述的化合物或化合物的药学上的盐或化合物的溶剂化物，或权利要求6或7所述的药物组合物在制备治疗与PD-1/PD-L1信号通路相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述疾病为癌症或免疫性疾病。
10.权利要求9所述的应用，其中，所述癌症选自皮肤癌、肺癌、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿瘤、头颈癌；所述免疫性疾病选自糖尿病、重症肌无力、类风湿关节炎、***性红斑狼疮、皮肤炎。
11.一种治疗癌症或免疫性疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的患者给予有效剂量的权利要求6或7所述的药物组合物。
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|---|---|---|---|---|
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| CN108698995A (zh) * | 2016-01-08 | 2018-10-23 | 格罗宁根大学 | Pd-1/pd-l1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂 |
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| WO2019191624A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Arbutus Biopharma, Inc. | Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same |
| CN111386265A (zh) * | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 朱比连特普罗德尔有限责任公司 | 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物 |
| WO2020156323A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Immunomodulators, compositions and methods thereof |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108368090A (zh) * | 2015-10-15 | 2018-08-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为免疫调节剂的化合物 |
| CN108698995A (zh) * | 2016-01-08 | 2018-10-23 | 格罗宁根大学 | Pd-1/pd-l1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂 |
| CN111386265A (zh) * | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 朱比连特普罗德尔有限责任公司 | 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物 |
| WO2019174533A1 (zh) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | 广东东阳光药业有限公司 | Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用 |
| WO2019191624A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Arbutus Biopharma, Inc. | Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same |
| WO2020156323A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Immunomodulators, compositions and methods thereof |
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