CN110831940A - 作为nik抑制剂的新取代的氮杂吲哚啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且特别涉及可用于治疗如癌症、炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症等疾病的NF‑κB诱导性激酶(NIK‑也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物，并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍、以及自身免疫病症等疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且特别涉及可用于治疗如癌症(特别是包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的B细胞恶性肿瘤)、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍、以及自身免疫病症等疾病的NF-κB诱导性激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物，并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍、以及自身免疫病症等疾病的用途。
背景技术
本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且特别涉及可用于治疗疾病(如癌症和炎性病症)的NF-κB诱导性激酶(NIK-也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是调节参与免疫应答、细胞增殖、粘附、细胞凋亡以及癌发生的不同基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录活化是一种通过连续事件(包括磷酸化和蛋白质降解)进行的紧密控制的信号传导途径。NIK是一种调节NF-κB途径活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。存在两种NF-κB信号传导途径，即标准的和非标准的。NIK对于非标准信号传导途径是必不可少的，其中它使IKKα磷酸化，导致p100的部分蛋白水解；释放p52，然后p52与RelB异源二聚化，易位到核并介导基因表达。非标准途径仅由少数配体(如CD40配体、B-细胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体以及TNF相关的弱细胞凋亡诱导剂(TWEAK))活化，并且NIK已经显示为由这些配体活化途径所需。由于其关键作用，因此NIK表达受到紧密调节。在正常非刺激条件下，NIK蛋白质水平非常低，这是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF2和TRAF3)的相互作用，这些因子是泛素连接酶并且引起NIK降解。相信当配体刺激非标准途径时，被活化的受体现在为TRAF而竞争，使TRAF-NIK复合物解离并且从而增加NIK水平。(Thu和Richmond，Cytokine Growth F.R.[细胞因子与生长因子评论]2010,21,213-226)
研究已经显示，阻断癌细胞中的NF-κB信号传导途径可以导致细胞停止增殖、死亡以及变得对其他抗癌疗法的作用更敏感。NIK的一种作用已经在血液恶性病和实体肿瘤的发病机制中得以显示。
NF-κB途径在多发性骨髓瘤中失调，这是由于一系列不同的遗传异常导致标准和非标准途径的参与(Annuziata等人，Cancer Cell[癌细胞]，2007，12，115-130；Keats等人，Cancer Cell[癌细胞]，2007，12，131-144；Demchenko等人，Blood[血液]，2010，115，3541-3552。骨髓瘤患者样品时常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(易位产生已经丧失TRAF结合域的NIK蛋白质)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或TRAF丧失功能的突变。研究者已经显示，骨髓瘤细胞系可以依赖于NIK而增殖；在这些细胞系中，如果NIK活性通过shRNA或化合物抑制而降低，那么这将导致NF-κB信号传导和诱导细胞死亡的失败(Annuziata 2007)。
以一种类似方式，TRAF突变和NIK水平增加还已经在来自霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)患者的样品中可见。同样，来源于HL患者的细胞系的增殖易受通过shRNA和化合物达成的NIK功能抑制影响(Ranuncolo等人，Blood[血液]，第一版论文，2012,DOI10.1182/blood[血液]-2012-01-405951)。
NIK水平还在成人T细胞白血病(ATL)细胞中有所提高并且用shRNA靶向NIK减少体内ATL生长(Saitoh等人，Blood[血液]2008,111,5118-5129)。
已经证实，由粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤中通过重复发生的易位t(11；18)(q21；q21)产生的API2-MALT1融合癌蛋白诱导NF-κB诱导性激酶(NIK)在精氨酸325处蛋白水解裂解。NIK裂解产生C末端NIK片段，该片段保持激酶活性并且对蛋白酶体降解具有抗性(由于丧失TRAF结合区)。这种截短的NIK的存在产生了组成性非标准的NF-κB信号传导、增强的B细胞粘附以及细胞凋亡抗性。因此，NIK抑制剂可以代表用于难治性t(11；18)阳性MALT淋巴瘤的新型治疗方法(Rosebeck等人，Science[科学]2011,331,468-472)。
由于B-细胞活化因子(BAFF)通过与固有的B-淋巴细胞刺激剂(BLyS)配体相互作用而组成性活化，NIK在弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中异常积累。人类DLBCL细胞系和患者肿瘤样品中的NIK积累表明，组成性NIK激酶活化很可能是参与异常淋巴瘤肿瘤细胞增殖的关键信号传导机制。生长测定显示，使用shRNA来抑制GCB-和ABC-样DLBCL细胞中的NIK激酶蛋白表达可减少体外淋巴瘤细胞生长，暗示NIK诱导的NF-κB途径活化在DLBCL增殖中具有显著作用(Pham等人，Blood[血液]2011,117,200-210)。
更最近，在人和犬DLBCL中已经表征了TRAF3中的功能缺失突变Bushell等人，Blood[血液]2015,125,999-1005)。
最近，在非经典NFkB信号传导途径(TRAF2、TRAF3、NIK、BIRC3)中的类似突变在依鲁替尼(ibrutinib)难治性套细胞淋巴瘤细胞系中发现(Rahal等人，NatMed[自然医药]2014,1,87-92)。
如所提及，NIK在肿瘤细胞增殖中的作用并不限于血液细胞，有报道称NIK蛋白水平在一些胰脏癌细胞系中是稳定的，并且如血液细胞中所见，这些胰脏癌细胞系的增殖易受NIK siRNA治疗所影响(Nishina等人，Biochem.Bioph.Res.Co.[生物化学与生物物理学研究通讯]，2009,388,96-101)。NF-κB的组成性活化优先参与基底样亚型乳癌细胞系的增殖，包括提高特定细胞系中的NIK蛋白质水平(Yamamoto等人，Cancer Sci[癌症科学]，2010,101,2391-2397)。在黑色素瘤肿瘤中，NIK表达的组织微阵列分析揭露，当与良性组织相比时，NIK表达存在统计上显著的提高。此外，使用shRNA技术敲低NIK，所得缺乏NIK的黑色素瘤细胞系在小鼠异种移植模型中展现出减少的增殖、增加的细胞凋亡、延迟的细胞周期进程以及减少的肿瘤生长(Thu等人，Oncogene[癌基因]2012,31(20),2580-92)。大量证据表明，NF-κB通常在非小细胞肺癌组织标本和细胞系中被组成性活化。通过RNAi使NIK缺乏诱导细胞凋亡并且影响固着非依赖性NSCLC细胞生长的效率。
另外，研究已经显示，NF-κΒ控制许多参与发炎的基因的表达，并且发现NF-κB信号传导在许多炎性疾病(如类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症和其他炎性疾病)中是慢性活性的。因此，能够抑制NIK并且从而减少NF-κB信号传导途径的药物试剂可能对于治疗观察到NF-κB信号传导过度活化的疾病和病症具有治疗效益。
失调的NF-κB活性与结肠发炎和癌症相关，并且已经显示，缺乏Nlrp12的小鼠非常易受结肠炎和结肠炎相关的结肠癌影响。在此情形下，研究显示，NLRP12通过其与NIK和TRAF3的相互作用和对NIK和TRAF3的调节而充当NF-κB途径的负调节剂，并且充当与发炎和发炎相关肿瘤发生相关的关键途径的检验点(Allen等人，Immunity[免疫学]2012,36,742-754)。
肿瘤坏死因子(TNF)-α响应于疾病(如类风湿性关节炎和炎性肠病)中的炎性刺激而分泌。在结肠上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的一系列实验中，TNF-α介导细胞凋亡和发炎，通过非标准NF-κB活化途径刺激发炎级联，导致核RelB和p52增加。TNF-α诱导TRAF的泛素化，它与NIK相互作用，引起磷酸化NIK的水平增加(Bhattacharyya等人，JBiol.Chem.[生物化学杂志]2011,285,39511-39522)。
炎性应答是慢性阻塞性肺病(COPD)的一种关键组分，因此，已经显示，NIK在使革兰氏阴性(Gram-negative)细菌不可分型流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)感染之后的疾病恶化中起关键作用(Shuto等人，PNAS[美国科学院院报],2001,98,8774-8779)。同样地，香烟烟雾(CS)含有多种反应性氧/氮物质、反应性醛以及醌，它们被视为是慢性炎性肺病(如COPD和肺癌)的发病机制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水平已经在患有COPD的吸烟者和患者的周边肺中观察到。另外，已经显示，内生NIK响应于CS或TNFα而募集到促炎性基因的启动子位点以诱导组蛋白的翻译后修饰，从而修饰基因表达谱(Chung等人，PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]2011,6(8):e23488.doi:10.1371/journal.pone.0023488))。shRNA筛选用于氧化应激诱导的细胞死亡的体外模型(作为COPD的模型)中来询问人类可药化基因组siRNA库以便鉴别调节细胞对应激的响应的基因。NIK是在这种筛选中被鉴定为用以调节慢性肺病中的上皮细胞凋亡的潜在新型治疗标靶的基因之一(Wixted等人，Toxicol.In Vitro[体外毒理学]2010,24,310-318)。
糖尿病个体可能受一系列与发炎相关的另外的表现困扰。一种此类并发症是心血管疾病，并且已经显示，在糖尿病性主动脉组织中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平提高(Bitar等人，Life Sci[生命科学]，2010,86,844-853)。以一种类似方式，NIK已经显示经由涉及TRAF3的机制调节肾近端管状上皮细胞的促炎性应答。这表明NF-κB非标准途径活化在调节肾管状上皮中糖尿病诱导的发炎中的作用(Zhao等人，Exp.Diabetes Res[实验糖尿病研究]2011,1-9)。同一组已经显示，NIK在非标准NF-κB途径活化中起一种关键作用，体外诱导骨骼肌胰岛素抗性，表明NIK可能是一种用于治疗与肥胖和2型糖尿病中的发炎相关的胰岛素抗性的重要治疗标靶(Choudhary等人，Endocrinology[内分泌学]2011,152,3622-3627)。
NF-κB是类风湿性关节炎(RA)中自身免疫和骨破坏的重要组分。缺乏功能性NIK的小鼠不具有周边***、具有缺陷性B和T细胞以及NF-κB配体刺激的破骨细胞生成的受体活化剂受损。Aya等人(J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2005,115,1848-1854)使用Nik-/-小鼠研究NIK在炎性关节炎的鼠模型中的作用。血清转移关节炎模型通过预先形成的抗体引发，并且在接受者中仅需要完整的嗜中性粒细胞和补体***。虽然Nik-/-小鼠具有等效于Nik+/+对照的发炎，但它们显示显著较少关节周破骨细胞生成和较少骨侵蚀。相比之下，Nik-/-小鼠完全可抗抗原诱导的关节炎(AIA)，该关节炎需要完整抗原呈递和淋巴细胞功能但不需要***。另外，将Nik+/+脾细胞或T细胞转移到Rag2-/-小鼠中赋予AIA易感性，而转移Nik-/-细胞则不。Nik-/-小鼠还抗在表达KRN T细胞受体和H-2g7的小鼠中产生的关节炎的遗传自发形式。同一组使用OC谱系表达缺乏TRAF3结合域(NT3)的NIK的转基因小鼠来展示NIK的组成性活化在基础条件下和响应于炎性刺激的情况下都驱使破骨细胞生成和骨骼再吸收增加(Yang等人,PLoS ONE[公共科学图书馆期刊],2010,5(11):e15383.doi:10.1371/journal.pone.0015383)。因此，这个组推断，NIK在炎性关节炎的免疫和骨破坏性组分中是重要的，并且代表了一种用于这些疾病的可能治疗标靶。
还已经假设，操纵T细胞中NIK的水平可能具有治疗价值。降低T细胞中的NIK活性可以显著改善自身免疫和同种异体应答(如GVHD(移植物抗宿主疾病)和移植排斥)而不会像标准NF-κB活化的抑制剂那样严重地损害免疫***。
WO 2003030909描述了用于在癌症治疗中用作激酶抑制剂的由二环N-取代的2-和4-氨基嘧啶的制备。
WO 2002079197描述了4-芳基取代的2-嘧啶胺和2-吡啶胺，其可用作癌基因N-末端激酶(JNK)和其他蛋白激酶的抑制剂。
发明内容
本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物：
其互变异构体及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4或N；
R4表示氢或卤素；
R5表示卤素、氰基、Het3a、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Het4、
-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、
-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1、或-C1-4烷基-Het3b；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-6烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，R21，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，
-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R18取代的C1-4烷基，C2-6烯基，被一个R13取代的C2-6烯基，C2-6炔基，及被一个R13取代的C2-6炔基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代；
R21表示3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基在N-原子上可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、
-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及
被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基和Het7，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b表示氢，Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，-C1-4烷基-Het8，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或
-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、
-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2、或Het1c；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c-1)的杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代，并且
其中(c-1)在一个或两个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、
C1-4烷基和C3-6环烷基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或
C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢，C1-6烷基，
C3-6环烷基，-C(＝O)-C1-4烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-6烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基，或-S(＝O)2-C1-4烷基；
R20a和R20b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或
被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
p表示1或2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物，其药学上可接受的加成盐、或溶剂化物，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
此外，本发明涉及具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物用作药物；并且涉及具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及代谢障碍(如糖尿病和肥胖症)。
在一个特定实施例中，本发明涉及具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物用于治疗或预防血液恶性病或实体肿瘤。
在一个特定实施例中，所述血液恶性病选自由以下组成的组：多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个特定实施例中，该实体肿瘤选自由以下组成的组：胰脏癌、乳癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌。
本发明还涉及具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物与另一种药物试剂的组合用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及代谢障碍(如糖尿病和肥胖症)的用途。
此外，本发明涉及用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物紧密地混合。
本发明还涉及包含具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及另外的药物试剂的产品，作为用于同时、单独或连续用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及代谢障碍(如糖尿病和肥胖症)的组合制剂。
此外，本发明涉及治疗或预防温血动物的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向该所述动物施用有效量的如本文定义的具有式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物或组合。
本发明的一些化合物可以在体内经历代谢为更具活性的形式(前药)。
具体实施方式
如本文使用的术语“卤基”或“卤素”表示氟、氯、溴以及碘。
如本文使用的，前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基含有从1到6个碳原子，C3-6环烷基含有从3到6个碳原子，等等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”表示具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基”表示具有从1个至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如关于C1-4烷基定义的基团以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C2-6烯基”表示含有从2到6个碳原子并且含有碳-碳双键的直链或支链烃基，例如但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C2-6炔基”表示具有从2至6个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基。
如本文用作基团或基团的一部分的术语“C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
通常，每当术语“取代的”用于本发明时，除非另外指明或从上下文是清楚的，它意为指明在使用“取代的”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至4个氢、更特别是从1至3个氢、优选是1或2个氢、更优选是1个氢)被选自所指示组的选择项替代，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用的纯度并且足够稳健以承受被配制到治疗剂中的化合物)。
取代基和/或变量的组合是可容许的，只要此类组合产生化学上稳定的化合物即可。“稳定的化合物”意在指示足够稳健以经受住从反应混合物分离到适用纯度程度和配制为治疗剂的化合物。
技术人员将理解术语“任选地取代的”是指使用“任选地取代的”表示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别表示取代的或未取代的)。
当一个部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另外指明或上下文中是明确的，这些取代基可以取代相同原子上的氢，或这些取代基可以取代在该部分不同原子上的氢原子。
对于本领域技术人员显而易见的是，除非另有说明或从上下文可以清楚，否则杂环基基团上的取代基可以替代环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子(例如氮原子上的氢可以被取代基替代)，例如在饱和杂环基基团或如R18的定义中所使用的5-元芳香族环上。
C(O)或C(＝O)表示羰基部分。
S(＝O)2或SO2表示磺酰基部分。
技术人员将会理解-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基对应于
在本发明的上下文中，如果没有另外说明“饱和”意指“完全饱和”。
如果没有另外说明，Het1a、Het1c和Het1d可以通过任何可用的环碳或氮原子适当地附接至具有式(I)分子的剩余部分。
如果没有另外说明，含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环(如在R18的定义中所提及的)可以通过任何可用的环碳或氮原子附接至具有式(I)分子的剩余部分。
将清楚的是，在饱和的环部分在两个环碳原子上被一个取代基取代的情况下，总共两个碳连接的取代基存在于饱和的环部分(一个取代基在各自碳原子上)上。
将清楚的是，在饱和的环部分在两个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共四个碳连接的取代基存在于饱和的环部分(两个取代基在各自碳原子上)上。
将清楚的是，在饱和的环部分在三个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共六个碳连接的取代基存在于饱和的环部分(两个取代基在各自碳原子上)上。
将清楚的是，在饱和的环部分在两个环N-原子上被一个取代基取代的情况下，总共两个N连接的取代基存在于饱和的环部分(取代基在各自N-原子上)上。
将清楚的是，在可能的情况下饱和的环部分可以在碳原子和N-原子上都具有取代基，除非另有说明或从上下文中清楚。
在本发明的上下文中，二环饱和杂环基基团包括稠合的、螺或桥接的饱和的杂环。
稠合的二环基团是共享两个原子和在这些原子之间的键的两个环。
螺二环基团是在单个原子处连接的两个环。
桥接的二环基团是共用两个以上原子的两个环。
N-连接的6-至11-元稠合的二环饱和杂环基基团的实例包括但不限于
等等。
N-连接的6-至11-元螺二环饱和杂环基基团实例包括但不限于等等。
N-连接的6-至11-元桥接的二环饱和杂环基基团实例包括但不限于
等等。
技术人员将认识到，Het1a、Het1c和Het1d的定义也包括C-连接的二环(通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分)。
应当理解的是，在可能的情况下，根据任何实施例，上文提及的示例性二环饱和杂环基基团在碳和/或氮原子上可以任选地被取代。
含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基部分的非限制性实例(如在Het1a、Het1c和Het1d中的定义)如下所示：
在可能的情况下，它们中的每个在根据任何实施例的碳和/或氮原子上可以任选地被取代。
通过任何可用的环碳原子(C-连接)附接至具有式(I)的分子的剩余部分上并且含有一个或两个独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基部分的非限制性实例(如在Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8中的定义中)如下所示：
在可能的情况下，它们中的每个在根据任何实施例的碳和/或氮原子上可以任选地被取代。
任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基部分的非限制性实例(如在(b-1)和(c-1)中的定义)如下所示：
在可能的情况下，它们中的每个在根据任何实施例的碳和/或氮原子上可以任选地被取代。
如在R18的定义中提及的含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环的非限制性实例如下所示：
在可能的情况下，它们中的每个在根据任何实施例的碳和/或氮原子上可以任选地被取代。
每当取代基由化学结构表示时，“---”表示附接到具有式(I)的分子的剩余部分上的键。
绘制在环***中的线(例如“---”)表示该键可以附接到任何适合的环原子上。
当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每条定义是独立的。
当任何变量在任何式(例如式(I))中出现多于一次时，每条定义是独立的。
如本文使用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选地是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是人类。
如本文使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织***(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，其包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解或逆转。
术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。
如本文使用的，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状均全部消除。
如本文使用的，术语“(本)发明的一种或多种化合物”或“根据(本)发明的一种或多种化合物”意指包括具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
如本文使用的具有仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的任何式，或另外表示为围绕一个或多个原子具有特别构型(例如R，S)的式，考虑每种可能的立体异构体，或两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“一种或多种具有式(I)的化合物”意在包括其互变异构体和其立体异构体形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。
二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。
因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要化学上可能即可。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义为技术人员所已知。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)***指定的。不对称原子处的构型由R或S指定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以
根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定具体立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％，优选地少于20％，更优选地少于10％，甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据式(I)的化合物还能以其互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确表示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规手段形成，例如通过使游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱，任选地在溶剂中或在其中该盐不可溶的介质中进行反应，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可以通过将以盐形式的本发明的化合物的反离子与另一种反离子进行交换来制备，例如使用适合的离子交换树脂。
如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(I)的化合物及其溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。
适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将含有酸性质子的具有式(I)的化合物及其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。
适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱(例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉)的盐；苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸(例如像精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地，可以通过用酸处理将该盐形式转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包含具有式(I)的化合物能够形成的其溶剂加成形式以及其盐。此类溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式还可以来源于适当起始材料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
本发明还包含本发明的同位素标记的化合物，这些同位素标记的化合物与本文列举的那些相同，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中通常发现(或自然中发现的最多的那一个)的原子质量或质量数的原子所替换。
如本文所指定的任何具体的原子或元素的所有同位素和同位素混合物都被认为是在本发明的化合物的范围之内，不论是天然存在的或是合成产生的，不论具有天然丰度或呈同位素富集的形式。可以包含在本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br，以及82Br。优选地，放射性同位素选自由以下组成的组：2H、3H、11C和18F。更优选地，放射性同位素是2H。特别地，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)在化合物中是有用的并且用于底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-l4(14C)同位素是有用的，因为它们易于制备和检测。此外，用更重同位素(例如氘)(即，2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)并且因此在一些环境下可以是优选的。正电子发射同位素(例如15O、13N、11C和18F)可用于正电子发射断层术(PET)以检查底物受体占用率。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢或卤素；
R5表示氰基或-OR7；
R7表示氢；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基,
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，
-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，及被一个R18取代的C1-4烷基；
R10表示-OH、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；
Het1b和Het1e各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b和Het1e含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被C1-4烷基取代，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和C1-4烷基-OH；
R11b表示Het1e，C1-4烷基，被一个、两个或三个各自独立地选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-NR19aR19b或Het1d；
R12表示-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、或Het1c；
R11a、R14a、R14c、R17a和R19a各自独立地表示氢或
C1-4烷基；
R14b、R14d、R17b和R19b各自独立地表示氢、C1-6烷基、
-C(＝O)-C1-4烷基、被一个-O-C1-4烷基取代的C1-6烷基、或被一个-O-C1-4烷基取代的-C(＝O)-C1-4烷基；
p表示2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、
-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、Het1a、-O-Het1b、和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b或Het2；
Het1a表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被C1-4烷基取代；
Het1b和Het1e各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b和Het1e含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个-O-C1-4烷基取代；
R11b表示Het1e；
R13表示-NR19aR19b；
R11a和R19a各自独立地表示氢；
R19b表示-C(＝O)-C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢或卤素；
R5表示Het3a、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、
-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、
-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1、或-C1-4烷基-Het3b；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，R21，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，
-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R18取代的C1-4烷基，C2-6烯基，及被一个R13取代的C2-6烯基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代；
R21表示3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基在N-原子上可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e和Het1g各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e和Het1g含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、
-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被C1-4烷基取代，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b表示氢，Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，
C3-6环烷基,或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或
-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、
-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2、或Het1c；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c-1)的杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代，并且
其中(c-1)在一个或两个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R20a和R20b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
p表示1或2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4或N；
R4表示氢或卤素；
R5表示卤素、Het3a、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Het4、-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1、或-C1-4烷基-Het3b；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，R21，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，
-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R18取代的C1-4烷基，C2-6烯基，被一个R13取代的C2-6烯基，C2-6炔基，及被一个R13取代的C2-6炔基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代；
R21表示3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基在N-原子上可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及
被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代，该组由以下组成：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基和Het7，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b表示氢，Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，-C1-4烷基-Het8，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2、或Het1c；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c-1)的杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代，并且
其中(c-1)在一个或两个环C-原子上可以任选地被一个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，-C(＝O)-C1-4烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基，或-S(＝O)2-C1-4烷基；
R20a和R20b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或
被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
p表示1或2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢或卤素；
R5表示Het3a、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Het4、-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1、或-C1-4烷基-Het3b；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基,-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，R21，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R18取代的C1-4烷基，C2-6烯基，及被一个R13取代的C2-6烯基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代；
R21表示3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基在N-原子上可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e、Het1g和Het4含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及
被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被C1-4烷基取代，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b表示氢，Het1e，C1-4烷基、C1-4烷基-Het5，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或
-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2、或Het1c；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c-1)的杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代，并且
其中(c-1)在一个或两个环C-原子上可以任选地被一个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R20a和R20b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或
被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
p表示1或2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4或N；
R4表示氢或卤素；
R5表示卤素、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、-P(＝O)2-OH、或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-NH2和-COOH；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，C2-6烯基，被一个R13取代的C2-6烯基，C2-6炔基，及被一个R13取代的C2-6炔基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、或-NR11aR11b；
R11b表示氢，C1-4烷基，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、或C3-6环烷基；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、或Ar2；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，-C(＝O)-C1-4烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基，或-S(＝O)2-C1-4烷基；
R20a和R20b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢或卤素；
R5表示-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、-P(＝O)2-OH、或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-NH2和-COOH；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，
-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，
-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，C2-6烯基，及被一个R13取代的C2-6烯基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、或-NR11aR11b；
R11b表示氢，C1-4烷基，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、或C3-6环烷基；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、或Ar2；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，或
被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R20a和R20b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4或N；
R4表示氢或卤素；
R5表示卤素、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢；
R6b表示-C(＝O)-C1-4烷基、或-S(＝O)2-C1-4烷基；
R7表示氢、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、或
-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1；
R8a表示氢；
R8b表示C3-6环烷基；
R9表示C1-6烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，
-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C2-6烯基，及被一个R13取代的C2-6炔基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g、Het7和Het8各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e、Het1g、Het7和Het8含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基和C3-6环烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH和卤素；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个另外的N-原子；
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基和Het7，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、氰基、C1-4烷基和C1-4烷基-OH；
R11b表示Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，-C1-4烷基-Het8，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素和-OH组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2或Het1c；
Ar1表示苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het5、Het6和Het1f各自独立地表示式(c-1)杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基取代；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基、或-S(＝O)2-C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢或卤素；
R5表示-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢；
R6b表示-C(＝O)-C1-4烷基、或-S(＝O)2-C1-4烷基；
R7表示氢、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1；
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，
-NH-C(＝O)-Het1g，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e和Het1g各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e和Het1g含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基和C3-6环烷基，并且其中所述4-至7-元单环饱和杂环基在一个、两个或三个C-原子上可以任选地被一个或两个-OH取代基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个另外的N-原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个另外的N-原子；
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被C1-4烷基取代，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、氰基和C1-4烷基-OH；
R11b表示Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，被一个、两个或三个OH取代基取代的C1-4烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素和-OH组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2或Het1c；
Ar1表示苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het5、Het6和Het1f各自独立地表示式(c-1)杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基取代；
R11a、R14a、R14c、R15a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b和R19b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或被一个-O-C1-4环烷基取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢或卤素；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示C1-4烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，
-NH-C(＝O)-Het1g，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e和Het1g各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e和Het1g含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基和C3-6环烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基在一个、两个或三个C-原子上可以任选地被一个或两个-OH取代基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个另外的N-原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个另外的N-原子；
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被C1-4烷基取代，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、氰基和C1-4烷基-OH；
R11b表示Het1e，C1-4烷基，被一个、两个或三个OH取代基取代的C1-4烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素和-OH组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、C3-6环烷基、Het1d、或-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2或Het1c；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het1f表示a杂环基offormula(c-1)：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基取代；
R11a、R14a、R14c和R15a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d和R15b各自独立地表示氢、C1-4烷基、或
C3-6环烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示C1-4烷基、或被一个-NH2取代基取代的C1-4烷基；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、
-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、-O-C3-6环烷基、-O-Het1b、-NH-C(＝O)-Het1g、和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b或Het2；
Het1g表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1g含有一个或两个N-原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代基取代；
Het1b各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b含有一个或两个N-原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代基取代；并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基在一个环C-原子上可以任选地被一个卤素取代基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基
其中(b-1)在一个C-原子上可以任选地被一个-OH取代基取代；
R11b表示C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基；
R12表示-O-C1-4烷基；
R11a表示氢；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示C1-4烷基；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、-NH-C(＝O)-Het1g、和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b或Het2；
Het1g表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1g含有一个或两个N-原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基
其中(b-1)在一个C-原子上可以任选地被一个-OH取代基取代；
R11b表示C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基；
R12表示-O-C1-4烷基；
R11a表示氢；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示C1-4烷基、或被一个-NH2取代基取代的C1-4烷基；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、-O-C3-6环烷基、和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b；
R11b表示C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基；
R12表示-O-C1-4烷基；
R11a表示氢；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示C1-4烷基；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、-O-C3-6环烷基、和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b；
R11b表示C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基；
R12表示-O-C1-4烷基；
R11a表示氢；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示C1-4烷基、或被一个-NH2取代基取代的C1-4烷基；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、-O-C3-6环烷基、和-O-Het1b；
R10表示-NR11aR11b；
Het1b各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b含有一个或两个N-原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代基取代；并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基在一个环C-原子上可以任选地被一个卤素取代基取代；
R11b表示C1-4烷基；
R11a表示氢；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-4烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、-O-C3-6环烷基、-O-Het1b、-NH-C(＝O)-Het1g、和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b；
Het1b表示通过任何可用的碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分上的吡咯烷(其中N-原子被甲基取代并且一个环C-原子被一个卤素取代基取代)；
Het1g表示4-哌啶基(其中N-原子被甲基取代)；
R11b表示C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基；
R12表示-O-C1-4烷基；
R11a表示氢；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-4烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、-NH-C(＝O)-Het1g、和被一个R13取代的C1-4烷基；
特别地，R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、和
被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b；
Het1g表示4-哌啶基(其中N-原子被甲基取代)；
R11b表示C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基；
R12表示-O-C1-4烷基；
R11a表示氢；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-NH2和-COOH；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、和C1-6烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、和C1-6烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示甲基；
R2表示被一个R5取代的甲基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢或-C(＝O)-R9；
R9表示被一个-NH2取代基取代的C1-4烷基；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：氰基、和C1-6烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别地涉及如本文定义的具有式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中
R1表示甲基；
R2表示被一个R5取代的甲基；
Y表示CR4；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢；
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：氰基、和C1-6烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R5表示-NR6aR6b、或-OR7；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、-P(＝O)2-OH、或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如在任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Y表示CR4或N，特别地其中Y表示CR4；并且其中以下限制中的一个或多个适用：
(a)R5表示卤素、-NR6aR6b、或-OR7；特别地，R5表示-NR6aR6b、或-OR7；
(b)R6a表示氢；
(c)R6b表示-C(＝O)-C1-4烷基、或-S(＝O)2-C1-4烷基；
(d)R7表示氢、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1；特别地R7表示氢、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1；
(e)R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C2-6烯基，及被一个R13取代的C2-6炔基；
特别地，R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C16烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，
-NH-C(＝O)-Het1g，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，和被一个R13取代的C1-4烷基；
(f)R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基组成的组的取代基取代；
(g)Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；
(h)Het1b、Het1e、Het1g、Het7和Het8各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e、Het1g、Het7和Het8含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基和C3-6环烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH和卤素；特别地，Het1b、Het1e和Het1g各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e和Het1g含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基和C3-6环烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基在一个、两个或三个C-原子上可以任选地被一个或两个-OH取代基取代；
(i)Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个另外的N-原子；
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基和Het7，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、氰基、C1-4烷基和C1-4烷基-OH；
特别地Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个另外的N-原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个另外的N-原子；
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被C1-4烷基取代，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、氰基和C1-4烷基-OH；
(j)R11b表示Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，-C1-4烷基-Het8，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素和-OH组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；特别地，R11b表示Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，被一个、两个或三个OH取代基取代的C1-4烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素和-OH组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
(k)R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或-C(＝O)-Het1f；
(l)R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2或Het1c；
(m)Ar1表示苯基；
(n)Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c-1)的杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基取代；
(o)R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基、或-S(＝O)2-C1-4烷基；特别地，R14b、R14d、R15b和R19b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或被一个-O-C1-4环烷基取代的C1-4烷基。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如在任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Y表示CR4或N，特别地其中Y表示CR4；并且其中以下限制中的一个或多个适用：
(a)R4表示氢；
(b)R5表示-OR7；
(c)R7表示氢或-C(＝O)-R9；
(d)R9表示C1-4烷基；
(e)R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、
-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-R12、-NH-C(＝O)-Het1g、和被一个R13取代的C1-4烷基；
(f)R10表示-NR11aR11b或Het2；
(g)Het1g表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1g含有一个或两个N-原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代基取代；
(h)Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基
其中(b-1)在一个C-原子上可以任选地被一个-OH取代基取代；
(i)R11b表示C1-4烷基；
(j)R13表示-O-C1-4烷基；
(k)R12表示-O-C1-4烷基；
(l)R11a表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(I)的子组，在此命名为具有式(I’)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
其中R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
特别地其中R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
R5表示-OR7；
更特别地其中R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
R5表示-OR7；
R7表示氢；
并且其中所有其他变量根据任何其他实施例来定义。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(I)的子组，在此命名为具有式(I”)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
并且其中所有变量根据任何其他实施例来定义。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(I)的子组，在此命名为具有式(I”’)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
并且其中所有变量根据任何其他实施例来定义。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(I)的子组，在此命名为具有式(I”)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
其中R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
特别地其中R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
R5表示-OR7；
更特别地其中R1表示C1-4烷基；
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
R5表示-OR7；
R7表示氢；
并且其中所有其他变量根据任何其他实施例来定义。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1表示甲基；
R2表示甲基或-CH2-OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Y表示CR4。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1表示甲基；R2表示-CH2-OH。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中R3表示被一个、两个或三个根据任何其他的实施例的取代基取代的苯基。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R3表示任选地被一个、两个或三个根据任何其他实施例中的取代基取代的苯基，然而前提是取代基不选自由以下组成的组：-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基、和-P(＝O)-(C1-4烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中R4是氢或氟。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中R4是氢。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R7表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R5表示-OR7；并且
R7表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R9表示C1-4烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中R18经碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中R18表示
特别地
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中R18表示特别地
其在NH上各自被C1-4烷基取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、或六氢-1,4-氧氮杂环庚三烯基，
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、或六氢-1,4-氧氮杂环庚三烯基,根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1a表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1c表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1d表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、或六氢-1,4-氧氮杂环庚三烯基，其通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地表示哌啶基、四氢-2H-吡喃基、或吡咯烷基，其通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1g表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1e表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1b表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het2表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het4表示吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、或1,1-二氧化硫代吡喃基；
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het5表示
根据任何其他实施例各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het6表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het1f表示
根据任何其他实施例，其在碳和/或氮原子上各自任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中Het7和Het8各自独立地表示
根据任何其他实施例，其在碳原子上任选地被取代。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子；
其中在(b-1)含有一个N-原子的情况下，所述N-原子可以任选地被C1-4烷基取代；并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH。
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Het1a表示含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基；或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或在Het1c和Het1d通过N-原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分的情况下，Het1c和Het1d还可以表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Y表示CR4；
特别地其中Y表示CR4，并且其中R4表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(I)的子组，在此命名为具有式(I-x)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
并且其中所有变量根据任何其他实施例来定义。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中Y表示N。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的子组，在此命名为具有式(I-y)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
并且其中所有变量根据任何其他实施例来定义。
在一个实施例中，本发明涉及如在通用反应方案中所定义的具有式(I)的子组。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物选自由以下组成的组：化合物2、3S、6S、7S、8、9、12、14、15和16，其互变异构体和立体异构形式，
及其游离碱、任何药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物选自由以下组成的组，该组由以下化合物组成：2、3S、6S、7S、8、9、12、14、15和16。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物选自由以下组成的组：示例性化合物中的任一者，
其互变异构体和立体异构形式，
及其游离碱、任何药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
用于制备具有式(I)的化合物的方法
在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外说明，否则对式(I)的提及还包括如本文定义的所有其他的子组和其实例。
具有式(I)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体的实例中进行了描述，并且通常由可商购的或通过本领域的技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在限制本发明。
可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中描述的类似反应试验方案与有机化学领域的技术人员常用的标准合成方法组合来制备本发明的化合物。
技术人员将认识到，对于具有化学式(I)的化合物(其中Y是CR4)，以下方案中所示的官能化反应也可以对化合物(其中Y是N)进行。技术人员将认识到这一点，例如但不限于，方案2和方案18的步骤3和4。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管并不总是明确地显示，但是保护在终产物中所希望的反应性官能团(例如羟基、氨基、或羧基基团)可能是必要的，以避免它们参与所不希望的反应。例如在方案6中，在嘧啶基上的NH部分可以用叔丁氧基羰基保护基团保护。通常，可根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。这在具体的实例中进行说明。
技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛(例如像在N2气氛下)下进行反应或许是可取的或必要的。
技术人员将清楚的是，在反应处理(指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱色谱法、萃取)前，冷却反应混合物可能是必要的。
技术人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。在一些反应中，可使用微波加热替换常规的加热以缩短整个反应时间。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的化学反应的另一种顺序也可以产生所希望的具有式(I)的化合物。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。
方案1
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2a(是C1-6烷基)，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ia)的化合物)可以根据以下反应方案1制备。在方案1中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；并且PG1表示适合的保护基团，例如像叔(丁氧基羰基)。方案1中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案1中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像80℃)下，在适合的配体(例如像4,4’-二-叔丁基-2,2’-二吡啶基)、适合的催化剂(例如像双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)([Ir(OCH3)(C8H12)]2))和适合的溶剂(例如像庚烷)的存在下；
2：在适合的温度(例如像85℃)下，在适合的催化剂(例如像[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)、适合的碱(例如像乙酸钾)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)存在下；
3：在适合的温度(例如像85℃)下，在适合的催化剂(例如像四钯(Pd(PPh3)4))、适合的碱(例如像碳酸钠)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下；
4：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的碱(例如像氢化钠)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
5：在适合的温度(例如像100℃)下，在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))、适合的配体(例如像2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-二萘基(BINAP))、适合的碱(例如像碳酸铯)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，任选地在微波下激活；
或可替代地，在适合的温度(例如像95℃)下，在适合的酸(例如像对甲苯磺酸)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下；
6：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案2
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2a(是C1-6烷基)，R3是被-C(＝O)-R10取代的苯基并且根据本发明的范围任选地被其他取代基取代，Y是CR4，并且其中所有其他是如变量根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ib)的化合物)可以根据以下反应方案2制备。在方案2中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；PG1表示适合的保护基团，例如像叔(丁氧基羰基)。方案2中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案2中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像100℃)下，在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))、适合的配体(例如像2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-二萘基(BINAP))、适合的碱(例如像碳酸铯)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，任选地在微波下激活；
2：在适合的温度(例如像70℃)下，在适合的碱(例如像氢氧化锂)和适合的溶剂(例如像四氢呋喃和水的混合物)的存在下；
3：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的偶联试剂(例如像1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))、适合的碱(例如像N,N-二异丙基乙胺)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
4：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)和适合的时间(例如像3小时)存在下。
方案3
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2b(是被一个OH取代的C1-6烷基)，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ic)的化合物)可以根据以下反应方案3制备。在方案3中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基)，并且PG2表示适合的保护基团(例如像叔丁基-二甲基甲硅烷基)。方案3中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案3中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像80℃)下，在适合的配体(例如像4,4’-二-叔丁基-2,2’-二吡啶基)、适合的催化剂(例如像双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)([Ir(OCH3)(C8H12)]2))和适合的溶剂(例如像庚烷)的存在下；
2：在适合的温度(例如像85℃)下，在适合的催化剂(例如像[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)、适合的碱(例如像乙酸钾)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)存在下；
3：在适合的温度(例如像85℃)下，在适合的催化剂(例如像四钯(Pd(PPh3)4))、适合的碱(例如像碳酸钠)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下；
4：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的碱(例如像氢化钠)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
5：在适合的温度(例如像100℃)下，在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))、适合的配体(例如像2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-二萘基(BINAP))、适合的碱(例如像碳酸铯)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，任选地在微波下激活；
6：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下；
7：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的脱硅烷化剂(例如像四-n-丁基氟化铵)和适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃)的存在下；
8：在适合的温度(例如像回流温度)下，在适合的酸(例如像水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)和适合的时间(例如像6小时)的存在下；
9：在适合的温度(例如像95℃)下，在适合的酸(例如像对甲苯磺酸)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下。
方案4
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2b(是被一个OH取代的C1-6烷基)，R3是被-C(＝O)-R10取代的苯基并且根据本发明的范围任选地被其他取代基取代，Y是CR4，并且其中所有其他是如变量根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Id)的化合物)可以根据以下反应方案4制备。在方案4中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基)，并且PG2表示适合的保护基团(例如像叔丁基-二甲基甲硅烷基)。方案4中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案4中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像100℃)下，在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))、适合的配体(例如像2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-二萘基(BINAP))、适合的碱(例如像碳酸铯)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，任选地在微波下激活；
2：在适合的温度(例如像70℃)下，在适合的碱(例如像氢氧化锂)和适合的溶剂(例如像四氢呋喃和水的混合物)的存在下；
3：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的偶联试剂(例如像1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))、适合的碱(例如像N,N-二异丙基乙胺)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
4：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的脱硅烷化剂(例如像四-n-丁基氟化铵)和适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃)的存在下；
5：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
6：在适合的温度(例如像回流温度)下，在适合的酸(例如像水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)和适合的时间(例如像6小时)的存在下。
方案5
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2c(是被一个Het3a或-NR6aR6b取代的C1-6烷基(其中R6b是R6ba(是H))、C1-4烷基和C3-6环烷基)，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ie)和式(If)的化合物)可以根据以下反应方案5制备。在方案5中，PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基))。方案5中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案5中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像-78℃)下，在草酰氯和二甲亚砜作为试剂、适合的碱(例如像N,N-二异丙基乙胺)和适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下；
2：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的酸(例如像乙酸)、适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)和适合的溶剂(例如像二氯乙烷)的存在下；
3：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案6
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是被一个OR7a取代的C1-6烷基(R7a是-C(＝O)-R9或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1)，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ig)的化合物)可以根据以下反应方案6制备。在方案6中，PG3表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基)、叔丁基或苄基)。方案6中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案6中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的偶联试剂(例如像1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))的存在下，在适合的碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和适合的溶剂(例如像四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合物)的存在下，并且任选地随后使用适合的酸(例如像盐酸)在适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)中去保护步骤；
2：在适合的温度(例如像0℃或室温)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案7
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是被一个OR7b取代的C1-6烷基(R7b是C1-4烷基)，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ih)的化合物)可以根据以下反应方案7制备。在方案7中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基)，并且PG2表示适合的保护基团(例如像叔丁基-二甲基甲硅烷基)；W表示离去基团，例如像甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。方案7中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案7中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的脱硅烷化剂(例如像四-n-丁基氟化铵)和适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃)的存在下；
2：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的碱例如(氢化钠)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
3：在适合的温度(例如像85℃)下，在适合的催化剂(例如像[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)、适合的碱(例如像乙酸钾)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)存在下；
4：在适合的温度(例如像80℃)下，在适合的催化剂(例如像四钯(Pd(PPh3)4))、适合的碱(例如像碳酸钠)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下；
5：在适合的温度(例如像100℃)下，在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))、适合的配体(例如像2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-二萘基(BINAP))、适合的碱(例如像碳酸铯)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，任选地在微波下激活；
6：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案8
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是被一个OR7c取代的C1-6烷基(R7c是C1-4烷基-NR8aR8b或C1-4烷基-Het3b)，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ii)和式(Ij)的化合物)可以根据以下反应方案8制备。在方案8中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；PG1表示适合的保护基团，例如像叔(丁氧基羰基)；W1表示离去基团，例如像甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)；W2表示离去基团，例如像甲磺酰基或甲苯磺酰基。方案8中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案8中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的碱例如(氢化钠)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
2：在适合的温度(例如像55℃)下，在还原剂(例如像硼氢化钠)和适合的溶剂(例如像四氢呋喃和甲醇的混合物)的存在下；
3：在适合的温度(例如像100℃)下，在适合的催化剂(例如像[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)、适合的碱(例如像乙酸钾)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)存在下；
4：在适合的温度(例如像85℃)下，在适合的催化剂(例如像四钯(Pd(PPh3)4))、适合的碱(例如像碳酸钠)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下；
5：在适合的温度(例如像120℃)下，在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))、适合的配体(例如像2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-二萘基(BINAP))、适合的碱(例如像碳酸铯)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，任选地在微波下激活；
6：在适合的温度(例如像5℃)下，在适合的碱(例如像三乙胺)和适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下；
7：在适合的温度(例如像80℃)下，在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下；
8：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案9
通常，具有式(II)和(III)中间体(其中R2是R2a(是C1-6烷基)，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(II)和(III)的化合物)可以根据以下反应方案9制备。在方案9中,“卤素1”被定义为Cl、Br、I；“卤素2”被定义为Cl、Br、I；PG1表示适合的保护基团，例如像叔(丁氧基羰基)；W1表示离去基团，例如像甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。方案9中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案9中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像45℃)下，在适合的试剂(例如像二-叔丁基碳酸氢钠)的存在下，在适合的催化剂(例如像4-二甲基氨基吡啶(DMAP))和适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下；
2：在适合的温度(例如像65℃)下，在适合的溶剂(例如像甲醇)的存在下；
3：在(XLIXa)的情况下，在适合的温度(例如像在室温)下，在三-n-丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶以及适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃)的存在下；
在(XLIXb)的情况下，在适合的温度(例如像80℃)下，在适合的碱(例如像碳酸钾)、适合的添加剂(例如像碘化钠)、在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下；
4：在适合的温度(例如像85℃)下，在乙酸钠、甲酸钠和氯化四乙胺，适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
5：在适合的温度(例如像60℃)下，在乙酸钠、脱水的甲酸钠、和氯化四乙胺，适合的催化剂(例如像[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]氯化钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
6：在适合的温度(例如像40℃)下，在N-卤素-琥珀酰亚胺和适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下。可替代地，在适合的试剂(例如像1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下。
方案10
通常，具有式(XII)和(XIII)中间体(其中R2是R2b(是被一个OH取代的C1-6烷基)，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(XII)和(XIII)的化合物)可以根据以下反应方案10备。在方案10中,“卤素1”被定义为Cl、Br、I；“卤素2”被定义为Cl、Br、I；PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基)，并且PG2表示适合的保护基团(例如像叔丁基-二甲基甲硅烷基)。方案10中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案10中，以下反应条件适用：
1：在(XLIXc)的情况下，在适合的温度(例如像在室温)下，在三-n-丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶以及适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃)的存在下；
在(XLIXd)的情况下，在适合的温度(例如像80℃)下，在适合的碱(例如像碳酸钾)、适合的添加剂(例如像碘化钠)、在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下；
2：在适合的温度(例如像85℃)下，在乙酸钠、甲酸钠和氯化四乙胺，适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
3：在适合的温度(例如像60℃)下，在乙酸钠、脱水的甲酸钠、和氯化四乙胺，适合的催化剂(例如像[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]氯化钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
4：在适合的温度(例如像40℃)下，在N-卤素-琥珀酰亚胺和适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下。可替代地，在适合的试剂(例如像1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下。
方案11
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是如在方案11中所示，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ik)的化合物)可以根据以下反应方案11制备。在方案11中，PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基))。方案11中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案11中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像在室温)下，以及适合的溶剂(例如像四氢呋喃)；
2：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案12
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是如在方案12中所示，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Il)的化合物)可以根据以下反应方案12制备。在方案12中，PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基))。方案12中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案12中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像在室温)下，在叔丁基乙醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和蒸馏水的存在下；
2：在适合的温度(例如像在室温)下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)、适合的碱(例如像DIPEA)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
3：在适合的温度(例如像在室温)下，以及适合的溶剂(例如像四氢呋喃)；
4：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案13
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是如在方案13中所示，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Im)的化合物)可以根据以下反应方案13制备。在方案13中，PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基))。方案13中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案13中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像在室温)下，在叔丁基乙醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和蒸馏水的存在下；
2：在适合的温度(例如像在室温)下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)、适合的碱(例如像DIPEA)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下；
3：在适合的(温度例如像在0℃)下，以及适合的溶剂(例如像四氢呋喃(“AlD4Li”是指氘化锂铝))；
4：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下。
方案14
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是被一个Het3a或-NR6aR6b取代的C1-6烷基，其中R6a是H，R6b是-C(＝O)-C1-4烷基、
-C(＝O)-Het4、-S(＝O)2-C1-4烷基，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(In)、式(Io)和式(Ip)的化合物)可以根据以下反应方案14制备。在方案14中，PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基))。方案14中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案14中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的酸(例如像乙酸)的存在下，在适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)、在适合的溶剂(例如像二氯乙烷)的存在下；
2：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的碱(例如像三乙胺)、在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下；
3：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的酸例如像三氟乙酸、在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下。
方案15
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是被一个Het3a或-NR6aR6b取代的C1-6烷基，其中R6a是C1-4烷基，R6b是-C(＝O)-C1-4烷基、
-C(＝O)-Het4、-S(＝O)2-C1-4烷基，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Iq)、式(Ir)和式(Is)的化合物)可以根据以下反应方案15制备。在方案15中，PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基))。方案15中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案15中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的酸(例如像乙酸)的存在下，在适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)、在适合的溶剂(例如像二氯乙烷)的存在下；
2：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的碱(例如像三乙胺)、在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下；
3：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的酸例如像三氟乙酸、在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下。
方案16
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是被一个OR7d(R7d是-S(＝O)2-OH或-P(＝O)-(OH)2)取代的C1-6烷基，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(It)和式(Iu)的化合物)可以根据以下反应方案16制备。方案16中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案16中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)中，在适合的碱(例如像氢氧化钠)的存在下；
2：在适合的试剂(例如像四唑)的存在下，在适合的氧化剂(例如像间氯过氧苯甲酸)、适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下；
3：在适合的温度(例如像在室温)下，在适合的酸(例如像盐酸)、适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下。
方案17
通常，具有式(XII)的中间体(其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的)可以根据以下反应方案17制备。
在方案17中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(范围在-5℃和5℃之间)下，在适合的碱(例如像叔丁醇钠)、在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下；
2：在适合的温度(范围在65℃和70℃之间)下，在适合的试剂例如像(二-叔丁基碳酸氢钠)的存在下，在适合的催化剂(例如像4-二甲基氨基吡啶(DMAP))和适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下；
3：在适合的温度(范围在45℃和50℃之间)下，在乙酸钠、脱水的甲酸钠和氯化四乙胺，适合的催化剂(例如像乙酸钯或[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]氯化钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)以及适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下。
方案18
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是被一个R5(R5是氟)取代的C1-6烷基，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Iv)的化合物)可以根据以下反应方案18制备。方案18中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案18中，以下反应条件适用：
1：在适合的氟化试剂(例如像二乙基氨基三氟化硫)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
方案19
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2b(是被一个OH取代的C1-6烷基，Y是N，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Iw)的化合物)可以根据以下反应方案19制备。在方案19中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基)，并且PG2表示适合的保护基团(例如像叔丁基-二甲基甲硅烷基)。方案19中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案19中，以下反应条件适用：
1：在适合的碱(例如像二异丙基乙胺)、在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下；
2：在适合的催化剂(例如像[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)任选地与二氯甲烷复合物)、适合的碱(例如碳酸氢盐的水溶液)的存在下，在适合的温度(例如80℃)下；
3：在适合的温度(例如像0℃或室温或回流温度)下，在适合的酸(例如像三氟乙酸或水性盐酸)与适合的溶剂(例如像二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二噁烷)的存在下，或可替代地，在二氧化硅在适合的溶剂(例如像甲苯)中、在适合的温度(例如像125℃)下以及适合的时间(例如像3小时)的存在下；
4：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的脱硅烷化剂(例如像四-n-丁基氟化铵)和适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃)的存在下。
方案20
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2b(是被一个OH取代的C1-6烷基)，R3是被-C(＝O)-R10取代的苯基并且根据本发明的范围任选地被其他取代基取代，Y是CR4，并且其中所有其他是如变量根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ida)、(Idb)和(Idc)的化合物)，可以根据以下反应方案20制备。在方案20中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；PG1表示适合的保护基团(例如像叔(丁氧基羰基)，并且PG2表示适合的保护基团(例如像叔丁基-二甲基甲硅烷基)。方案20中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
在方案20中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像120℃)下，在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2))、适合的配体(例如像2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-二萘基(BINAP))、适合的碱(例如像碳酸铯)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，任选地在微波下激活；
2：在适合的温度(例如像60℃)下，在适合的碱(例如像氢氧化锂)的存在下和适合的溶剂(例如像四氢呋喃和水的混合物)；
3：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的偶联试剂(例如像1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))、适合的碱(例如像N,N-二异丙基乙胺)和适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺或二氯甲烷)的存在下。
方案21
通常，具有式(I)的化合物(其中R2是R2b(是被一个OH取代的C1-6烷基)，Y是CR4，并且其中所有其他变量是根据本发明的范围所定义的，在此命名为具有式(Ic)的化合物)可以根据以下反应方案21制备。方案21中的所有其他变量都根据本发明的范围或如上文进行定义。
在方案21中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像90℃)下，在适合的酸(例如像对甲苯磺酸)和适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下。
方案22
通常，具有式(nXII)的中间体(其中R2是方案22中说明的选项Rx)可以根据以下反应方案22进行制备。在方案22中,“卤素1”被定义为Cl、Br或I；并且PG1表示适合的保护基团，例如像叔(丁氧基羰基)。“n”的值(表明CH2基团数量)由范围的限制确定。方案1中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义或如之前的定义。
方案22中的起始材料(nI)可以通过本领域技术人员常用的标准合成方法制备。例如可以通过方案10和方案17中说明的类似方法制备起始材料。对于(nI)的制备，典型地在0℃至室温之间的温度下在溶剂(例如典型地DMF)中使用碱(例如像NaH)在Heck环化之前进行苯胺的烷基化。
技术人员将认识到，根据方案22获得的式(nXII)的中间体可以根据如其他方案(例如像方案1或方案3)中描述的反应方案进一步反应。
在方案22中，以下反应条件适用：
1：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的试剂(例如像氢氧化锂)，和适合的溶剂(例如像THF和水的1/1混合物)，以及适合的时间(例如像90分钟或4小时)的存在下；
2：在适合的温度(例如像0℃)下，在适合的试剂(例如像氯甲酸乙酯)，适合的碱(例如像TEA)，和适合的溶剂(例如像THF)，随后添加适合的试剂(例如像硼氢化钠)，以及适合的时间(例如像30分钟)的存在下；
3：在适合的温度(例如像0℃至室温)下，在适合的试剂(例如像叔丁基二甲基氯硅烷)，适合的碱(例如像三乙胺和DMAP)，和适合的溶剂(例如像二氯甲烷)，以及适合的时间(例如像在2至20小时之间)的存在下；
4：在适合的温度(例如像40℃)下，在适合的试剂(例如像NBS)，和适合的溶剂(例如像乙腈)，以及适合的时间(例如像16小时)的存在下；
5：在适合的温度(例如像室温)下，在适合的试剂(例如像HATU和在甲醇中的氨溶液)，适合的碱(例如像DIPEA)，和适合的溶剂(例如像二氯甲烷)，以及适合的时间(例如像在4或16小时)的存在下；
6：在适合的温度(例如像0℃)下，在适合的试剂(例如像咪唑和POCl3)，适合的溶剂/碱(例如像吡啶)，适合的共溶剂(例如像二氯甲烷)，以及适合的时间(例如像1小时)的存在下；
7：在适合的温度(例如像室温高至50℃)下，在适合的试剂(例如像硼氢化钠)，适合的溶剂(例如像THF和甲醇的3/1混合物)，以及适合的时间(例如像在4至24小时之间)的存在下。
将理解的是，在存在适当官能团时，具有不同式的化合物或用于其制备的任何中间体可以通过一种或多种标准合成方法采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应来进一步衍生。具体取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化以及偶合程序。
具有式(I)的化合物能以对映体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。具有式(I)的外消旋化合物(含有基础氮原子)可以通过与适合的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映体从其中释出。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式还可以来源于适当起始材料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。
在本发明的化合物的制备中，中间体的远端官能团(例如伯或仲胺)的保护可能是必要的。这种保护的需要将取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而不同。适合的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。这种保护的需要容易由本领域的技术人员确定。关于保护基团和其用途的一般说明，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团],第4版,Wiley[威利出版社],Hoboken[霍博肯],New Jersey[新泽西],2007。
药理学
已经发现，本发明的化合物抑制NF-κB诱导性激酶(NIK，也称为MAP3K14)。本发明的一些化合物可以在体内经历代谢为更具活性的形式(前药)。因此，根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以适用于治疗或预防疾病，如癌症、炎性病症、代谢障碍(包括肥胖症和糖尿病)以及自身免疫病症。具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个特定实施例中，所述血液恶性肿瘤选自由以下组成的组：多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T-细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(在特定实施例套细胞淋巴瘤)。在本发明的另一个特定实施例中，该实体肿瘤选自由以下组成的组：胰脏癌、乳癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌。
可治疗的(或抑制的)癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿道上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠道间质瘤)、***、子宫内膜癌、甲状腺癌、***癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、T-细胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、毛细胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；髓系的造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生障碍、骨髓增殖性综合征、骨髓发育不良综合症、或前髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经***的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤。
可以治疗(或抑制)的癌症的具体实例包括B细胞恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)，在非标准NFkB信号传导途径(例如在NIK(MAP3K14)、TRAF3、TRAF2、BIRC2或BIRC3基因中)中具有突变。
因此，本发明涉及具有式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用作药剂。
本发明还涉及具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物的用途，用于制造药剂。
本发明还涉及具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物，用于治疗、预防、改善、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与NF-κB诱导性激酶功能障碍相关的病症的风险，这些病症的治疗或预防受NF-κB诱导性激酶的抑制影响或促进。
此外，本发明涉及具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物的用途，用于制造用于治疗、预防、改善、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与NF-κB诱导性激酶功能障碍相关的病症的风险的药剂，这些病症的治疗或预防受NF-κB诱导性激酶的抑制影响或促进。
本发明还涉及具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，用于治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。
本发明还涉及具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，用于治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。
本发明还涉及具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的用途，用于制造用于治疗或预防上文中提及的疾病病状中任一者的药剂。
可以将本发明的化合物施用至哺乳动物(优选地人类)以便治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。
鉴于具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的效用，提供了一种治疗罹患上文中提及的疾病中任一者的温血动物(包括人类)的方法。
所述方法包括将治疗有效量的具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物施用(即全身性或局部施用)、优选地经口施用温血动物(包括人类)。
因此，本发明还涉及一种用于治疗上文中提及的疾病中任一者的方法，包括将治疗有效量的根据本发明的化合物施用对其有需要的患者。
本领域的技术人员将认识到，本发明的化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且这个量取决于疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病症而特别不同。一般来说，本发明的化合物以治疗剂形式施用用于治疗本文提及的障碍的量将由医生根据情况来确定。
在此类疾病的治疗中，技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg体重、特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重、更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg体重、更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg体重、甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg体重、最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。特别的有效治疗日用量应是从约10mg/kg体重至40mg/kg体重。特别的有效治疗日用量应是1mg/kg体重、2mg/kg体重、4mg/kg体重或8mg/kg体重。根据本发明的化合物(此处也称为活性成分)的达到治疗作用所需的量可以根据情况随例如具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病而不同。治疗方法还可包括以每天一到四次摄入之间的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在施用之前进行配制。如在下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
本发明还提供了用于预防或治疗本文提及的障碍的组合物。所述组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分可以单独施用，但其优选地是作为药物组合物存在。因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如Gennaro等人，Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](第18版,MackPublishing Company[马克出版公司],1990，尤其参见Part 8:Pharmaceuticalpreparations and their Manufacture[部分8：药物制剂和其制造])中所描述的方法的那些方法。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的特定化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于施用所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物希望为适合于(优选适合于)全身性施用，如经口、经皮或肠胃外施用；或局部施用如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等施用。例如，在制备呈经口剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在经口液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、以及溶液)的情况下，使用例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其施用简易性而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言，该载体通常将包含至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备可注射溶液，其中该载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。在适合于经皮施用的组合物中，该载体任选地包含渗透增强剂和/或适合的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤施用和/或可有助于制备所希望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏剂施用。
尤其有利的是以单位剂型配制以上提及的药物组合物以实现施用简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在本文中是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等，及其分开的多个。
本发明的化合物可以用于全身性施用，如经口、经皮或肠胃外施用；或局部施用如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等施用。化合物优选地经口施用。施用的确切剂量和频率取决于所用的具体的具有式(I)的化合物，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度和一般物理病症以及个体可以服用的如本领域的技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量配制品，以及施用根据本发明的化合物和每种另外的治疗剂(呈其自身单独药物剂量配制品形式)。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以按一种单一经口剂量组合物(如片剂或胶囊)形式一起向患者施用，或每种试剂可以按单独经口剂量配制品形式施用。
因此，本发明的实施例涉及产品，该产品含有作为第一活性成分的根据本发明化合物和作为其他活性成分的一种或多种药物，更具体地，与一种或多种抗癌剂或佐剂作为组合制剂用于同时、分别或顺序地用于治疗遭受癌症的患者。
因此，为了治疗以上提及的病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂(也称为治疗试剂)、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；
-紫杉烷化合物，例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；
-糖皮质激素，例如强的松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；
-***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂或***合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；
-分化剂，例如类视黄醇、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素D、博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶***糖苷或甲氨蝶呤、氮胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH312、ABT737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶标激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西诺他(quisinostat)、曲古霉素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、万珂(Velcade)(MLN-341)或硼替佐米；
-曲贝替定(Yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；
-MAPK抑制剂；
-类视黄醇，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、***；
-***释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；
-沙立度胺、来那度胺；
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-BH3模拟物，例如ABT-199；
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如，达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；
-类固醇细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式施用。应了解，组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所施用的具体其他医药剂和本发明的化合物、其施用途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳施用方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于本文陈述的信息而容易地确定。
当以组合形式施用时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的技术人员确定。如本领域的技术人员所熟知的，所述比率以及精确的施用剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况，施用方式以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，该有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(I)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1、更特别是在1/5至5/1、甚至更特别是在1/3至3/1的范围内。
铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2体表面积的剂量施用，特别是对于顺铂，以约75mg/m2的剂量施用，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2施用。
紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2体表面积的剂量施用，特别是对于太平洋紫杉醇，以约175到250mg/m2的剂量施用，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m2施用。
喜树碱化合物有利地以0.1至400mg/平方米(mg/m2)，例如1至300mg/m2体表面积的剂量施用，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100至350mg/m2的剂量施用，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1至2mg/m2施用。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2体表面积的剂量施用，特别对于依托泊苷，以约35到100mg/m2的剂量施用，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m2施用。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，特别地对于长春碱，以每个疗程约3至12mg/m2的剂量施用，对于长春新碱，以每个疗程约1至2mg/m2的剂量施用，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10至30mg/m2的剂量施用。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500mg/平方米(mg/m2)、例如700至1500mg/m2体表面积的剂量施用，具体地对于5-FU，以每个疗程200至500mg/m2的剂量施用，对于吉西他滨，以每个疗程约800至1200mg/m2的剂量施用，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000至2500mg/m2的剂量施用。
烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2体表面积的剂量施用，特别对于环磷酰胺，以约100到500mg/m2的剂量施用，对于苯丁酸氮芥，以约0.1到0.2mg/kg的剂量施用，对于卡莫司汀，以约150到200mg/m2的剂量施用，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m2的剂量施用。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10至75mg/平方米(mg/m2)、例如15至60mg/m2体表面积的剂量施用，特别地对于多柔比星，以每个疗程约40至75mg/m2的剂量施用，对于道诺霉素，以每个疗程约25至45mg/m2的剂量施用，并且对于伊达比星，以每个疗程约10至15mg/m2的剂量施用。
抗***剂有利地以每天约1至100mg的剂量施用，这取决于具体药剂和所治疗的病症。他莫西芬有利地以5至50mg，优选地10至20mg的剂量一天两次口服施用，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量一天一次口服施用，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量一天一次口服施用。屈洛昔芬有利地以约20-100mg的剂量一天一次口服施用。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量一天一次口服施用。依西美坦有利地以约25mg的剂量一天一次口服施用。
抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2体表面积的剂量施用。
这些剂量可以每个疗程施用例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。
以下实例进一步说明了本发明。
实例
若干种用于制备本发明的化合物的方法在以下实例中进行了说明。除非另外指出，否则所有起始材料都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。
下文，术语：“AIBN”意指偶氮二异丁腈，“Ar”意指氩，“BINAP”意指2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘，“BOC”或“Boc”意指丁氧羰基，“Boc2O”意指二叔丁基碳酸酯，
意指硅藻土，“CV”意指柱床体积，“DCE”意指1,2-二氯乙烯，“DCM或CH2Cl2”意指二氯甲烷，“DEA”意指二乙醇胺，“DIPEA”意指二异丙基乙胺，“DMAP”意指二甲氨基吡啶，“DMF”意指二甲基甲酰胺，“EDC”意指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“ee”意指对映体过量，“equiv.”意指当量，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“EtOH”意指乙醇，“h”意指小时，“HATU”意指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，“HPLC”意指高效液相色谱法，“HOAt”意指2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐，“HOBt”意指1-羟基苯并***，“iPrOH”意指异丙醇，“KHMDS”意指双(三甲基甲硅烷基)氨基钾，“KMnO4”意指高锰酸钾，“KNO3”意指硝酸钾，“KOAc”意指乙酸钾，“LC/MS”意指液相色谱法/质谱法，“mCPBA”意指间氯过氧苯甲酸，“MDAP”意指质量导向自动纯化***，“Me-THF”意指2-甲基-四氢呋喃，“MeOH”意指甲醇，“min”意指分钟，“M.P.”或“m.p.”意指熔点，“MsCl”意指甲磺酰氯，“NaOAc”意指乙酸钠，“NBS”意指N-溴代琥珀酰亚胺，“NCS”意指N-氯琥珀酰亚胺，“NMR”意指核磁共振，“OR”意指旋光度，“Pd/C 10％”意指钯在碳上的负载量10％，“Pd(dppf)Cl2”意指[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)，“Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2”意指[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II).二氯甲烷，“Pd(OAc)2”意指乙酸钯(II)，“Pd(PPh3)4”意指四(三苯基膦)钯(0)，“PtO2”意指氧化铂，“Quant.”意指定量，“rt或roomtemp.”意指室温，“Rt”意指保留时间，“SFC”意指超临界流体色谱法，“TBAF”意指四丁基氟化铵，“TBDMS”或“SMDBT”意指叔丁基-二甲基甲硅烷基，“TEA”意指三乙胺，“TEAC”意指氯化四乙胺，“TFA”意指三氟乙酸，“THF”意指四氢呋喃，“TLC”意指薄层色谱法，“Xantphos”意指4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨，“PPh3”意指三苯基膦，“Cs2CO3”意指碳酸铯，“Na2SO4”意指硫酸钠，“MgSO4”意指硫酸镁，“H2SO4”意指硫酸，“H2”意指氢，“atm”意指大气，“NH4Cl”意指氯化铵，“MDAP”意指质谱引导自动纯化***，“TBDMSCl”意指氯叔丁基二甲基硅烷，“ACN或CH3CN”意指乙腈，“block temp.”意指块温度，“NaHCO3”意指碳酸氢钠，“K2CO3”意指碳酸钾，“SCX柱”意指强阳离子交换柱，“IMS”意指工业甲基化酒精，“Si-PPC”意指预装二氧化硅筒(或柱)。
当立体中心用“RS”表示时，这意指获得了外消旋混合物。
含有双键、具有取代基的中间体(其可以处于E或Z构型)在下文实验部分中被展示为一种具体构型。然而，除非(E)或(Z)明确地指示，这些中间体是以E或Z构型获得还是作为两种构型的混合物获得是未知的。例如中间体175、176、177、185、186、187和中间体188可能为E或Z构型，或可能是其混合物。
本领域技术人员众所周知，保护基团(例如TBDMS)可以常规地在多种溶剂(例如像THF)中用TBAF除去。类似地，用于去除BOC保护基团的条件是本领域技术人员众所周知的，通常包括例如在溶剂(例如像DCM)中的TFA，或在溶剂(例如像二噁烷)中的HCl。
技术人员将认识到，在一些情况下，如果在实验方案结束时获得了有机层，则在使用产物作为下一反应步骤的起始材料之前，需要先用典型的干燥剂(例如像MgSO4)或通过共沸蒸馏来干燥有机层并蒸发掉溶剂。
A.中间体的制备
实例A1
中间体1的制备：
向在DCM(200mL)中的2-氨基-3-溴吡啶(9.00g，52.02mmol)的溶液中添加Boc2O(34.06g，156.06mmol)和DMAP(636.00mg，5.20mmol)，并且在氮气下，将反应混合物在38℃搅拌18h。通过TLC(30％EtOAc，70％环己烷)确定反应完成。将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物用二***超声处理，通过过滤收集形成的固体，用二***洗涤并真空干燥，以给出第一批8.83g的中间体1。在真空中浓缩滤液，并且通过快速色谱法(50g二氧化硅柱，从0％EtOAc、100％环己烷至30％EtOAc、70％环己烷)纯化残余物。将纯级分在真空中浓缩以给出另一批5.99g的中间体1(76％总产率，白色固体)。
中间体2的制备：
向在MeOH(280mL)中的中间体1(14.82g，39.65mmol)的溶液中添加K2CO3(16.44g，118.96mmol)，并且将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应混合物在60℃再保持搅拌1h。将该反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(100g二氧化硅柱，从0％EtOAc、100％环己烷至30％EtOAc、70％环己烷)纯化粗残余物。将相关级分合并并在真空中浓缩以给出8g中间体2(74％产率，白色固体)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
中间体2的替代制备：
将在DCM(700mL)中的2-氨基-3-溴吡啶(100g，578mmol)的溶液用TEA(170mL，1219.7mmol)和DMAP(3.50g，5.73mmol)处理，并且经30min添加在DCM(100mL)中的Boc2O(265g，1214.22mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌2h。通过TLC(EtOAc 30％，环己烷70％)确定反应完成。将该混合物在真空中蒸发，并且将残余物溶于MeOH(1000mL)，用K2CO3(200g，1447.12mmol)处理并加热至65℃持续5h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在真空中蒸发。将残余物在乙基二氯甲烷和水之间分配，并且将有机层用水、1M柠檬酸溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液与快速硅胶一起搅拌，过滤并在真空中蒸发。将残余物在40℃-60℃用石油醚研磨，以给出99.7g的中间体2(63％产率，粉红色固体)。
实例A2
中间体3的制备：
向在THF(100mL)中的中间体2(5.00g，18.31mmol)、2-甲基-2-丙烯-1-醇(3.08mL，36.61mmol)和三-n-丁基膦(9.14mL，36.61mmol)的冷却(冰/盐)溶液中逐滴添加在THF(100mL)中的1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(10.17g，40.30mmol)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌72h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨，并且将形成的固体过滤。在真空中浓缩滤液，并且通过快速色谱法(50g二氧化硅柱，从0％EtOAc、100％环己烷至20％EtOAc、80％环己烷)纯化残余物。将相关级分合并并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(100g二氧化硅柱，从0％EtOAc、100％环己烷至20％EtOAc、80％环己烷)进一步纯化残余物。将相关级分合并并在真空中浓缩以给出4.74mg中间体3(79％产率，淡黄色油)。
中间体10的制备：
将在DMF(1250mL)中的中间体2(138g，505.26mmol)和中间体9(138.5g，493.84mmol)的溶液用Cs2CO3(322g，988.28mmol)处理，并且将该混合物加热至55℃并机械搅拌过夜。将混合物在二***和水之间分配，并且将有机层用水(三次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将该残余物在40℃-60℃溶于石油醚，并且用快速硅胶处理。将该混合物通过硅胶塞过滤，并且用在石油醚中的10％二***洗涤。将滤液蒸发，以给出166.5g的中间体10(74％产率，淡黄色油)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
实例A3
中间体4的制备：
将在DMF(50mL)中的中间体3(4.74g，14.49mmol)、NaOAc(3.09，37.66mmol)、甲酸钠(2.56g，37.66mmol)、TEAC(3.00g，18.11mmol)和Pd(OAc)2(163.00mg，0.72mmol)的悬浮液用氩气脱气，并且在85℃下搅拌18h。将该反应混合物通过过滤并用DCM洗涤垫。在真空中除去DCM，并且将溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(100g二氧化硅柱，从0％EtOAc、100％环己烷至30％EtOAc、70％环己烷)纯化残余物。将相关级分合并并在真空中浓缩以给出2.68g中间体4(75％产率，白色固体)。
中间体11的制备：
将在N,N-二甲基乙酰胺(750mL)中的中间体10(166.00g，362.86mmol)的溶液用N,N-二环己基甲胺(106.30g，544.17mmol)、甲酸钠(61.80g，908.73mmol)、TEAC(83.00g，500.89mmol)并最后用Pd(OAc)2(4.00g，17.82mmol)处理，并且将该混合物抽真空，用氮气吹扫(三次)并加热至100℃。将该反应混合物在100℃搅拌12h，将该混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯和1M柠檬酸溶液之间分配。将该混合物通过
过滤，分离两层滤液，并且将有机层用水、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过硅胶塞纯化残余物(从0％丙酮、100％DCM至10％丙酮、90％DCM)，以给出119.5g中间体11(87％产率，稻草色油)。
实例A4
中间体5的制备：
向在CH3CN(45mL)中的中间体4(2.68g，10.79mmol)的溶液中分部分添加NBS(2.11g，11.87mmol)，并且将反应混合物在40℃搅拌18h。在真空中除去CH3CN，并且将溶液用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水的饱和溶液洗涤，并且将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(50g二氧化硅柱，从0％EtOAc、100％环己烷至20％EtOAc、80％环己烷)纯化残余物。将相关级分合并并在真空中浓缩以给出3.37g中间体5(95％产率，白色固体)。
中间体12的制备：
将在CH3CN(750mL)中的中间体11(119.5g，315.65mmol)的溶液用NBS(67.5g，379.25mmol)处理，搅拌溶液并加热至45℃(块温度)持续4h。将溶液冷却并在真空中蒸发，将残余物在乙酸乙酯和硫代硫酸钠水溶液之间分配。将有机层用水、K2CO3水溶液、水、0.5M柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物溶于CH2Cl2中，与快速硅胶一起搅拌并过滤。将滤饼用CH2Cl2和10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，并将滤液蒸发仪给出127.8中间体12(84％产率，棕色糖浆)。
实例A5
中间体12S和中间体12R的制备：
将中间体12(50g)通过手性SFC分离(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250 x 30mm，流动相：60％CO2，40％iPrOH)以给出21g中间体12S(42％产率)和20.7g中间体12R(41％产率)。
实例A6
中间体6的制备：
向在1,4-二噁烷(75mL)中的中间体5(3.37g，10.31mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.27g，12.89mmol)和KOAc(3.04g，30.93mmol)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(421.00mg，0.52mmol)，并且将反应混合物在85℃加热3h。将反应混合物用EtOAc稀释，通过
垫过滤，并且将滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(100g二氧化硅柱，从0％EtOAc、100％环己烷至35％EtOAc、65％环己烷)纯化残余物。将相关级分合并并在真空中浓缩以给出2.84g中间体6(74％产率，淡棕色油)。
中间体13的制备：
将在1,4-二噁烷(1250mL)中的中间体12(127.80g，388.82mmol)的溶液用双(频哪醇合)二硼(107.20g，422.15mmol)、乙酸钾(99.70g，1015.9mmol)并最后用Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(13.80g，16.9mmol)处理。将烧瓶抽真空并用氮气吹扫(三次)，将混合物加热至85℃(块温度)并搅拌过夜。将反应混合物冷却并蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将该混合物通过硅藻土过滤。分离滤液，并且将有机层用水(两次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以给出170.94g的中间体13(定量产率，深棕色胶)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
实例A7
中间体7的制备：
向在1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)中的中间体6(2.84g，7.59mmol)、2,4-二氯嘧啶(1.24g，8.35mmol)和Na2CO3(3.22g，30.35mmol)的溶液中添加Pd(PPh3)4(438mg，0.38mmol)，并将该反应混合物在95℃加热5h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，通过
垫过滤，并且将滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物用二***研磨，通过过滤收集形成的固体，并在真空中干燥，以给出1.19g中间体7(44％产率，灰白色固体)。
中间体14的制备：
将在1,4-二噁烷(1250mL)中的中间体13(170.94g，338.80mmol)的溶液用2,4-二氯嘧啶(75.30g，505.44mmol)处理，并添加在水(420mL)中的碳酸钠(107.90g，1018.04mmol)的溶液，随后添加Pd(PPh3)4(19.50g，16.88mmol)。将混合物用氮气吹扫(三次)并然后加热至85℃(块温度)，搅拌过夜。将该混合物冷却并蒸发，并且将残余物在EtOAc和水之间分配，通过硅藻土过滤。将滤液转移到分液漏斗，并且将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物溶于在CH2Cl2中的10％丙酮中，并与快速硅胶一起搅拌，并且将混合物过滤，通过用丙酮/DCM溶液(1/9，v/v)洗涤。将滤液蒸发，并将残余物用在汽油中的10％二***研磨并过滤，以给出112g的第一批中间体14。将液体蒸发并通过硅胶塞(在40/60汽油中的20％-50％EtOAc)纯化残余物，以给出淡黄色胶，将其在40℃-60℃用石油醚研磨以给出12.7g的第二批中间体14。混合两批呈单一批，以给出124.7mg的中间体14(75％产率)。
中间体15的制备：
向在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的中间体13(0.50g，0.99mmol)、5-氟-2,4-二氯嘧啶(215.00mg，1.29mmol)和Cs2CO3(0.97g，2.97mmol)的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.06g，0.052mmol)，并将该反应混合物在95℃加热2h。将反应混合物再保持搅拌1h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并将溶液用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(50g二氧化硅柱，在二氯甲烷中0％至5％的甲醇)纯化残余物。将相关级分合并并且在真空中浓缩，以获得黄色泡沫。通过快速色谱法(25g二氧化硅柱，在二氯甲烷中0％至5％的甲醇)进一步纯化残余物。将相关级分合并并在真空中浓缩以给出300mg中间体15(59％产率，黄色油)。
实例A8
中间体14R和中间体14S的制备：
将中间体14(50g)通过手性SFC分离(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流动相：80％CO2，20％iPrOH)以给出23.1g中间体14R(46％产率)和23.4g中间体14S(47％产率)。
实例A9
方法A1：
中间体18的制备：
向在1,4-二噁烷(3mL)中的中间体15(100mg，0.20mmol)、中间体17(54.80mg，0.22mmol)、BINAP(11.80mg，0.019mmol)和Cs2CO3(179.00mg，0.55mmol)的溶液中添加Pd(OAc)2(4.27mg，0.019mmol)，并将该反应混合物在95℃加热0.5h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离各层，并且将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以给出142mg的中间体18(黄色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体21的制备：
向在1,4-二噁烷(3mL)中的中间体14(150mg，0.31mmol)、中间体20(99.30mg，0.35mmol)、BINAP(193mg，0.031mmol)和Cs2CO3(298mg，0.91mmol)的溶液中添加Pd(OAc)2(6.96mg，0.031mmol)，并将该反应混合物在95℃加热1h。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离各层，并且将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出255mg的中间体21(橙色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体25的制备：
向在1,4-二噁烷(3mL)中的中间体14(150mg，0.31mmol)、中间体24(86.20mg，0.36mmol，通过LC/MS确定的95％纯度)、Pd(OAc)2(6.96mg，0.031mmol)和Cs2CO3(298mg，0.92mmol)的溶液中添加BINAP(19.30mg，0.031mmol)，并将该反应混合物在95℃加热0.5h。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离各层，并且将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出289mg的中间体25(橙色油)，将其原样用于下一步骤。
中间体28的制备：
向在1,4-二噁烷(3mL)中的中间体14(150mg，0.31mmol)、中间体27(85.90mg，0.36mmol，通过LC/MS确定的95％纯度)、Pd(OAc)2(6.96mg，0.031mmol)和Cs2CO3(298mg，0.92mmol)的溶液中添加BINAP(19.30mg，0.031mmol)，并将该反应混合物在95℃加热1h。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离各层，并且将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出240mg的中间体28(暗色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体31的制备：
向在1,4-二噁烷(3mL)中的中间体14(150mg，0.31mmol)、中间体30(85.20mg，0.36mmol，通过LC/MS确定的95％纯度)、Pd(OAc)2(6.96mg，0.031mmol)和Cs2CO3(298mg，0.92mmol)的溶液中添加BINAP(19.30mg，0.031mmol)，并将该反应混合物在95℃加热3h。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离各层，并且将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出259mg的中间体31(橙色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体34的制备：
将在1,4-二噁烷(15mL)中的中间体14(638.43mg，1.30mmol)、中间体33(382mg，1.43mmol)、Pd(OAc)2(29.18mg，0.13mmol)、BINAP(80.95mg，0.13mmol)和Cs2CO3(1.27g，3.90mmol)的脱气悬浮液在75℃加热30min。将反应混合物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以给出937mg的中间体34，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体39的制备：
将在1,4-二噁烷(2mL)中的中间体14(100.18mg，0.20mmol)、中间体38(64mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(4.49mg，0.02mmol)、BINAP(12.45mg，0.02mmol)和Cs2CO3(231.98mg，0.71mmol)的脱气悬浮液在85℃加热1h。将反应混合物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以给出148mg的中间体39，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体42的制备：
将在1,4-二噁烷(2mL)中的中间体7(131.71mg，0.36mmol)、中间体41(120mg，0.40mmol)、Pd(OAc)2(8.31mg，0.04mmol)、BINAP(23.04mg，0.04mmol)和Cs4CO3(356.77mg，1.10mmol)的脱气悬浮液在85℃加热1h。将反应混合物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以给出231mg的中间体42，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体49的制备：
将中间体14(386.99mg，0.79mmol)、中间体48(198.62mg，0.91mmol)、Pd(OAc)2(17.69mg，0.08mmol)、BINAP(49.19mg，0.08mmol)和Cs2CO3(770.24mg，2.36mmol)一起添加在1,4-二噁烷(7.9mL)中，并将所得混合物在氮气下在95℃加热1.5h。允许将反应冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(三次)。将有机层分离，合并，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗残余物(40g二氧化硅，用梯度：从100％戊烷、0％EtOAC至0％戊烷、100％EtOAc洗脱)。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发，以给出203mg的中间体49(38％产率，黄色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体56的制备：
将中间体14(337.38mg，0.69mmol)、中间体55(195.00mg，0.69mmol)、Pd(OAc)2(15.42mg，0.069mmol)、BINAP(42.78mg，0.069mmol)和Cs2CO3(671.52mg，2.06mmol)一起添加在1,4-二噁烷(6.0mL)中，并将所得混合物在氮气下在95℃加热1h。将反应冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，合并，经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化粗残余物(12g二氧化硅柱，流动相梯度：从100％DCM至92％DCM，在MeOH中的8％2M NH3)以给出328mg中间体56(65％产率，橙色固体)。
中间体59的制备：
将在1,4-二噁烷(5mL)中的中间体14(245.55mg，0.50mmol)、中间体58(132.40mg，0.55mmol)、Pd(OAc)2(11.23mg，0.05mmol)、BINAP(31.13mg，0.05mmol)和Cs2CO3(488.73mg，1.50mmol)的脱气悬浮液加热至85℃持续30min。将反应混合物在DCM和NaHCO3溶液之间分配，并将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以给出348mg的中间体59(定量产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体62的制备：
在密封RB烧瓶中将在1,4-二噁烷(6mL)中的中间体14S(150.00mg，0.31mmol)、中间体61(80.25mg，0.31mmol)、Pd(OAc)2(6.40mg，0.029mmol)、BINAP(18.40mg，0.030mmol)和Cs2CO3(279.00mg，0.86mmol)的搅拌悬浮液脱气，用氩气冲洗，并在85±5℃加热3h。将混合物冷却并用EtOAc和水稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(12g二氧化硅柱，流动相梯度：从100％戊烷、0％EtOAC至0％戊烷、100％EtOAC)纯化粗残余物。将相关级分合并并蒸发以给出133mg中间体62(60％产率，黄色固体)。
方法A2：
中间体123的制备：
在微波管中将中间体14(2g，4.07mmol)、4-溴-2-甲氧基苯胺(906mg，4.48mmol)、APTS(39mg，0.23mmol)和异丙醇(15mL)合并并在140℃加热3小时。将反应在150℃再加热90min。将反应在真空中浓缩，溶于DCM中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法使用环己烷:EtOAc(0％-100％)作为洗脱剂纯化粗反应混合物。将含有产物的级分在真空中浓缩，以给出395mg的中间体123(17％产率)。
下表中的中间体通过使用如在方法A1中描述的类似方法由各自的起始材料制备。
实例A11
中间体75的制备：
将中间体74(252mg；0.40mmol)溶解于THF(5mL)中并逐滴添加TBAF(在THF中1.0M)(0.80mL，0.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应通过添加水(20mL)淬灭并且用DCM(2 x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x 30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发至橙-棕色油。通过二氧化硅柱色谱法(24g，流动相梯度：从100％DCM至93％DCM，7％MeOH)纯化粗残材料。将适当的级分合并并蒸发以给出130mg中间体75(63％产率，米色固体)。
下表中的中间体通过使用从各起始材料开始的类似方法制备。
实例A12
中间体121的制备：
在室温下向在甲醇(5mL)中的中间体120(274mg，0.525mmol)的搅拌溶液中添加2M氢氧化锂水溶液(4mL)并将反应搅拌2小时。然后，将反应温热至50℃并且再搅拌3小时。在真空中除去甲醇，并将溶液的pH调节至6.0。用DCM:MeOH的3:1混合物萃取反应，但产物保留在水相中。将水相在真空中浓缩，然后在甲醇(10mL)中搅拌5分钟。过滤悬浮液并将滤液在真空中浓缩以给出214mg的中间体121，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
实例A13
中间体103的制备：
向在DIPEA(82.40μL，0.082mmol)和DMF(3mL)中的中间体102(75mg，0.16mmol)和HATU(77.90mg，0.21mmol)的溶液中添加2-(4-哌啶基)-2-丙醇(24.90mg，0.17mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌1h。然后将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出92mg中间体103(无色油)。
实例A14
中间体124的制备：
将在DME(4mL)中的中间体123(289mg，0.52mmol)的搅拌溶液用氩气脱气5分钟，然后添加双(频哪醇合)二硼(198.00mg，0.78mmol)、KOAc(153mg，1.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(19mg，0.026mmol)并将小瓶盖好。将该反应在100℃下加热3小时。将反应过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法使用环己烷:EtOAc(0％-50％)作为洗脱液纯化粗材料以给出300mg中间体124(89％产率，黄色胶)。
实例A15
中间体163的制备：
在氮气氛围下，将在TFA(5.0mL)中的中间体162(0.30g，0.43mmol)的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物用甲苯稀释并在真空中浓缩，以给出252mg的中间体163(黄色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
实例A16
方法A3：
中间体16的制备：
向在DIPEA(1.32mL,7.61mmol)和DCM(10mL)中的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(500mg,2.54mmol)和HATU(1.25g，3.30mmol)的溶液中添加4-氨基四氢吡喃(257mg，2.54mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在最小量的DCM中研磨，通过过滤收集形成的固体，并在真空中干燥，得到352mg中间体16(50％产率，淡黄色固体)。
中间体37的制备：
将HATU(621.30mg，1.63mmol)添加至在DMF(5mL)中的中间体36(291mg，1.26mmol)、4-氨基四氢吡喃(139.89mg，1.38mmol)和DIPEA(656.9μL，3.77mmol)的溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌45min。将该反应混合物在EtOAc和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g Si-PPC，DCM/EtOAc，0％-70％)纯化残余物以给出370mg中间体37(94％产率，白色泡沫)。
中间体40的制备：
将HATU(621.30mg，1.63mmol)添加至在DMF(5mL)中的中间体36(291mg，1.26mmol)、4-甲氧基哌啶(159.29mg，1.38mmol)和DIPEA(656.88μL，3.77mmol)的溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌45min。将该反应混合物在EtOAc和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g Si-PPC，DCM/EtOAc，0％-70％)纯化残余物以给出356mg中间体40(86％产率，白色固体)。
下表中的中间体通过使用如在方法A3中描述的类似方法由各自的起始材料制备。
方法A4：
中间体66的制备：
将在DCM(25mL)中的4-硝基苯甲酸(2.00g，11.97mmol)、N,N-二甲基乙二胺(1.45mL，13.16mmol)、EDC(2.52g，13.16mmol)和HOBt(1.78g，13.16mmol)的混合物在室温下搅拌12h。添加H2O并将该混合物用CH2Cl2萃取。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发以给出1.5g的中间体66(53％产率)。
方法A5：
中间体76的制备：
将在DMF(15mL)中的3-甲基-4-硝基苯甲酸(1g，5.52mmol)的搅拌溶液依次用EDC(1.27g，6.62mmol)、HOAt(902.00mg，6.62mmol)处理并最终用4-哌啶乙醇(1.07g，8.28mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌24h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用二***超声处理，通过过滤收集形成的白色固体并在真空中干燥，以给出1.17g中间体76(72％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
方法A6：
中间体147的制备：
向在1,4-二噁烷(10mL)中的4-溴-1-甲氧基-2-硝基苯(1g，4.31mmol)、N-甲基哌嗪(956μL，8.62mmol)、Xantphos(748mg，1.29mmol)和Cs2CO3(2.81g，8.62mmol)的溶液中添加Pd2(dba)3(788.00mg，0.86mmol)，并将反应混合物在90℃搅拌21h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出638mg的中间体147(59％产率，橙色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
方法A7：
中间体152的制备：
在氮气下，将TMSCl(129μL，1.01mmol)在65℃下添加至在二甲基乙酰胺(4mL)中的锌粉(530mg，8.11mmol)的悬浮液中。然后添加1,2-溴乙烷(86μL，1mmol)，并且将混合物搅拌40min。然后经1min逐滴添加在二甲基乙酰胺(2mL)的3-碘-N-boc氮杂环丁烷(1.43g，5.06mmol)的溶液，并将混合物在65℃下搅拌30min。然后添加在二甲基乙酰胺(4mL)中的5-溴-4-氯-2-硝基苯甲醚(1.00g，3.75mmol)，随后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(91mg，0.11mmol)和CuI(44mg，0.23mmol)，并将混合物在85℃下搅拌1.5h。将冷却的混合物在饱和氯化铵水溶液(30mL)和乙酸乙酯(3 x 30mL)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法(流动相梯度：从100％戊烷至50％戊烷，50％EtOAc)纯化残余物，以给出1.14g的中间体152(89％产率，淡黄色胶)。
方法A8：
中间体157的制备：
在氩气氛围下，在20mL小瓶中将1-溴-2-氯-5-甲氧基-硝基苯(0.35g，1.31mmol)、N-乙基哌嗪(0.22mL，1.75mmol)、Mo(CO)6(0.17g，0.66mmol)、Herrmann催化剂(0.12g，0.131mmol)、DBU(0.13mL，0.88mmol)、四氟硼酸三(叔丁基)磷鎓(0.095g，0.327mmol)和无水THF(5.2mL)的混合物通过微波辐射在125℃下加热6min。将该混合物在真空中浓缩，并且通过柱色谱法(用DCM和在MeOH中的2M氨(1:0至19:1)的混合物洗脱)纯化残余物，以给出221mg中间体157(51％产率，淡黄色泡沫)。
实例A17
方法A9：
中间体19的制备：
将在DMF(3mL)中的1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯(250mg，0.94mmol)、7-氧杂-2-氮杂螺[3,5]壬烷草酸酯(224mg，1.03mmol)和K2CO3(389mg，2.81mmol)的悬浮液在80℃下搅拌18h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物用二***研磨，通过过滤收集形成的黄色固体并在真空中干燥，以给出136.5mg的中间体19(46％产率，黄色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体23的制备：
将在DMF(10mL)中的中间体22(1.19g，5.76mmol)、吗啉(577μL，6.67mmol)和K2CO3(1.68g，12.12mmol)的溶液在80℃下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出1.24g的中间体23(78％产率，基于LC/MS的95％纯度，黄色固体)。
中间体26的制备：
将在DMF(2mL)中的1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯(250mg，0.94mmol)、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(112μL，1.03mmol)和K2CO3(259mg，1.88mmol)的溶液在80℃下搅拌72h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出258mg的中间体26(定量产率，橙色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体29的制备：
将在DMF(2mL)中的1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯(200mg，0.75mmol)、吗啉(71.50μL，0.83mmol)和K2CO3(208mg，1.50mmol)的溶液在80℃下搅拌22h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出143mg的中间体29(70％产率，紫色固体)。
方法10：
中间体32的制备：
将在DMF(5mL)中的1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(300mg，1.59mmol)、7-氧杂-2-氮杂螺[3,5]壬烷草酸酯(361.67mg，1.67mmol)和Cs2CO3(1.55g，4.77mmol)的悬浮液加热至80℃持续15min。将反应混合物倒在冰上，通过过滤收集所得沉淀物，用水和二***洗涤并在真空中干燥，以给出435mg的中间体32(93％产率，黄色固体)。
中间体54的制备：
将1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯(375.00mg,1.41mmol)、N-异丙基哌嗪(198.73mg,1.55mmol)和Cs2CO3(1.37g，4.22mmol)一起添加在DMF(7mL)中，并将所得混合物在氮气下在85℃加热4h。将反应用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过快速色谱法(12g，流动相梯度：从100％DCM至90％DCM，10％MeOH)纯化粗产物，以给出160mg的中间体54(36％产率，黄色固体)。
中间体60的制备：
将在DMF(15mL)中的1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯(1.50g，5.63mmol)、4-羟基哌啶(507mg，5.63mmol)和Cs2CO3(5.50g，16.89mmol)的悬浮液在80℃下搅拌2h。添加另外当量的4-羟基哌啶(507.00mg，5.63mmol)并且将反应混合物在80℃下再搅拌18h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(2mL)中，并且添加环己烷直至形成沉淀物。通过过滤收集固体，用环己烷洗涤并在真空中干燥，以给出1g的中间体60(62％产率，黄色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
方法A11：
中间体57的制备：
在0℃下，向在DMF(9mL)中的4-羟基-1-甲基哌啶(1.08g，9.34mmol)的溶液中添加NaH(在矿物油中60％分散体，407.60mg，10.19mmol)并且将混合物温热至室温持续15min。添加5-氯-2-氟硝基苯(1.49g，8.49mmol)，并将混合物在室温下再搅拌2h。将该反应混合物在EtOAc和NaHCO3的饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g Si-PPC，流动相梯度：从100％DCM至90％DCM，10％在MeOH中的2M氨)纯化粗残余物，以给出1.69g的中间体57(74％产率，黄色油)。
方法A12：
中间体63的制备：
向在TEA(911mg,9mmol)和DCM(10mL)中的3-(氨基甲基)-1-N-Boc-苯胺(1g,4.50mmol)的溶液中添加乙酰氯(424.00mg，5.40mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌1h。将该反应混合物在二氯甲烷与盐水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出1.19g的中间体63(橙色油)。
方法A13：
中间体94的制备：
向在吡啶(4mL)中的中间体93(350.00mg，2.1mmol)的溶液中添加丙酰氯(0.7mL,8mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶液用DCM稀释至20mL并且用水洗涤3次。将合并的水性萃取物用5mL DCM洗涤。将有机层合并，并且用CuSO4水溶液洗涤。将有机层分离并且蒸发至干燥。通过快速色谱法(25g Si筒，流动相梯度：从100％DCM至60％DCM、40％EtOAc)纯化粗残余物，以给出500mg的中间体94(黄色固体)。
方法A14：
中间体139的制备：
将在KOH(在水中的5M，5mL)和甲苯(5mL)中的4-氟-2-甲氧基硝基苯(1.00g，5.84mmol)、2-吗啉乙醇(1.50g，11.4mmol)和四丁基溴化铵(375.00mg，1.16mmol)的混合物在60℃加热18h。将所得黄色混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取，通过分相器过滤，并将溶剂在减压下蒸发以给出黄色油。通过快速色谱柱在二氧化硅上(100g，流动相梯度：从100％DCM至80％DCM、20％MeOH，经30分钟)纯化粗材料。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，以给出1.62g的中间体139(98％产率，黄色油)。
方法A15：
中间体154的制备：
将在DMF(5mL)中的中间体I153(300mg，1.24mmol)、2-溴-甲氧基乙烷(233μL，2.48mmol)和DIPEA(883μL,4.96mmol)的混合物在45℃下搅拌18h。通过SCX-2(用甲醇洗脱，随后用甲醇氨(2M)洗脱)纯化混合物，以在蒸发后给出无色胶。通过快速色谱柱纯化粗残余物(流动相梯度：从100％DCM至100％DCM-甲醇氨(2M，20:1)混合物)以给出118mg中间体154(32％产率，淡黄色胶)。
方法A16：
中间体170的制备：
在Ar下，将5-氯-2-氟硝基苯(335μL，2.85mmol)和2-甲氧基乙醇(0.25mL，3.14mmol)溶于蒸馏THF(3.48mL)(以给出0.1M-0.2M溶液)，并冷却至0℃。逐滴添加溶于蒸馏THF(3.14mL)中的KHMDS(3.14mL，3.14mmol)(以给出0.5M溶液)，导致颜色从无色变为深橙色。将该溶液经2h从0℃搅拌至室温，然后用CH2Cl2稀释，并用饱和NH4Cl.水溶液洗涤。将水层再次用CH2Cl2萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。在硅胶上(不规则SiOH，24g；流动相梯度：从0％EtOAc、100％庚烷至30％EtOAc、70％庚烷)纯化粗残余物。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以给出711mg的中间体170(定量产率，橙色油)。
下表中的中间体通过使用如在方法A13至A20中描述的类似方法由各自的起始材料制备。
实例A18
方法A17：
中间体17的制备：
将在EtOH(30mL)中的中间体16(352g，1.26mmol)、Pd/C(10％wt，150mg)、甲酸铵(792.00mg,12.56mmol)的悬浮液在80℃下搅拌2h。将该反应混合物通过
过滤并且将溶液在真空中浓缩。将残余物加载到SCX-2筒上，用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M NH3洗脱。将在甲醇溶液中的2M NH3在真空中浓缩以给出293mg的中间体17(93％产率，灰白色固体)。
方法A18：
中间体20的制备：
将在EtOH(1mL)和水(1.5mL)中的中间体19(136mg，0.44mmol)、NH4Cl(93mg，1.74mmol)和铁粉(121mg，2.17mmol)的悬浮液加热至75℃持续1h。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，以给出109mg的中间体20(89％产率，灰色固体)。
中间体27的制备：
将在EtOH(2mL)和水(3mL)中的中间体26(258mg，0.94mmol)、NH4Cl(201mg，3.75mmol)和铁粉(262mg，4.69mmol)的悬浮液加热至80℃持续0.5h。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出124mg的中间体27(50％产率，基于LC/MS的92％纯度，暗色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体30的制备：
将在EtOH(2mL)和水(3mL)中的中间体29(175mg，0.64mmol)、NH4Cl(137mg，2.57mmol)和铁粉(179mg，3.21mmol)的悬浮液在75℃加热3h。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出153mg的中间体30(定量产率，深紫色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体33的制备：
将在EtOH(10mL)和水(10mL)中的中间体32(435mg，1.47mmol)、NH4Cl(314.52mg，5.88mmol)和铁粉(410.46mg，7.35mmol)的悬浮液在75℃加热0.5h。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出382mg的中间体33(97％产率，紫色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体38的制备：
将在EtOH(8mL)和水(8mL)中的中间体37(370mg，1.18mmol)、NH4Cl(251.40mg，4.70mmol)和铁粉(328.37mg，5.88mmol)的悬浮液在80℃加热0.5h。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出96mg的中间体38(29％产率，白色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体41的制备：
将在EtOH(8mL)和水(8mL)中的中间体40(356mg，1.08mmol)、NH4Cl(231.61mg，4.33mmol)和铁粉(302.68mg，5.42mmol)的悬浮液在80℃加热0.5h。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和NaHCO3溶液的稀释水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出323mg的中间体41(白色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体55的制备：
将中间体54(240mg，0.76mmol)、NH4Cl(163.68mg，3.06mmol)和铁粉(213.35mg，3.82mmol)一起添加在EtOH(1.2mL)和水(3.6mL)中，并且在氮气下，将所得混合物在75℃加热1.5小时。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出195mg的中间体55(90％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体58的制备：
将在EtOH(18mL)和水(18mL)中的中间体57(1.69g，6.24mmol)、NH4Cl(1.33g，24.96mmol)和铁粉(1.74g，31.2mmol)的悬浮液加热至85℃持续1h。将反应混合物通过
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和NaHCO3的稀释水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出1.28g的中间体58(85％产率，灰白色固体)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
方法A19：
中间体24的制备：
将在EtOH(50mL)中的中间体23(1.24g，4.71mmol)和二水合氯化锡(II)(7.44g，32.97mmol)的悬浮液在回流下加热1h。添加水性碳酸氢钠和二氯甲烷，并且将有机层分离并用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以给出573mg的中间体24(50％产率，基于LC/MS的95％纯度)。
方法A20：
中间体48的制备：
向在EtOH(50mL)中的中间体47(492mg，1.97mmol)的溶液中添加Pd/C(10％wt.，50mg)，并且在氢气(1atm.)下，将所得混合物在室温下搅拌6h。将反应通过
过滤，并在减压下蒸发滤液。通过柱色谱法(25g二氧化硅，流动相梯度：从100％环己烷至30％环己烷、70％EtOAc)纯化粗残余物。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发以给出412mg中间体48(95％产率，淡黄色油)。
方法A21:
中间体61的制备：
在氮气下，向在EtOH(40mL)中的中间体60(1g,3.49mmol)的溶液中添加PtO2(79.50mg，0.35mmol)。将反应混合物置于1atm.氢气下并在环境温度下搅拌1h。然后添加另外部分的PtO2(79.50g，0.35mmol)，并且将反应混合物再搅拌18h。将该反应混合物通过
过滤并将滤液在真空中浓缩，以给出809g的中间体61(90％产率，紫色油)。
下表中的中间体通过使用如在方法A17至A21中描述的类似方法由各自的起始材料制备。
实例A19
中间体22的制备：
在0℃下，将2-氟-4-甲氧基苯甲腈(1g,，6.62mmol)添加到在浓H2SO4(6.5mL)中的KNO3(736mg，7.28mmol)的搅拌混合物中并且将反应混合物在此温度下搅拌1h。然后在搅拌下，将该反应混合物在0℃小心地倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将所得混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出1.19g的中间体22(87％产率，基于LC/MS的95％纯度，橙色油)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
实例A20
中间体35的制备：
在0℃下，将NaH(60％，分散在矿物油中)(1.28g，31.99mmol)分部分添加至4-氯-3-甲基-6-硝基苯酚(5g，26.66mmol)在DMF(60mL)中的溶液中并将混合物在此温度下搅拌15min。添加MeI(1.83mL，29.33mmol)并且允许将该混合物温热至室温并搅拌24h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g Si-PPC，流动相梯度：从100％环己烷至80％环己烷，20％EtOAc)纯化粗残余物，以给出4.09g的中间体35(76％产率，淡黄色固体)。
中间体133的制备：
在室温下，在氮气下，向在DMF(5mL)中的中间体132(343.00g，1.56mmol)的溶液中添加Cs2CO3(612mg，1.88mmol)和MeI(466mg，3.28mmol)。将该混合物搅拌48h。将该所得黄色混合物倒入盐水(30mL)中并且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层通过分相器过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过快速柱色谱法在二氧化硅(80g)上纯化粗材料，用环己烷/乙酸乙酯(0％至40％)经35分钟洗脱。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发溶剂以给出300mg中间体133(82％产率，淡黄色固体)。
中间体136的制备：
将在甲酸(5mL)中的2-甲氧基-4-吗啉-3-基-1-硝基苯盐酸盐(500mg，1.82mmol)和多聚甲醛(1.60g，17.80mmol)的混合物在45℃下加热16h并在100℃下6h。将溶剂在减压下蒸发，并通过SCX柱(50g)纯化化合物，用在甲醇中的2M氨的溶液洗脱。通过快速柱色谱法在二氧化硅(80g)上纯化粗材料，用二氯甲烷/甲醇(0％至10％)经30分钟洗脱。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发溶剂以给出478mg中间体136(99％产率，淡黄色固体)。
中间体144的制备：
将在THF(5mL)中的中间体143(266mg，1mmol，基于通过LC/MS确定的90％纯度)、碘乙烷(72.70μL,0.90mmol)和TEA(420μL,3.01mmol)的溶液在室温搅拌16h。将所得黄色混合物倒入水(30mL)中，并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取，通过分相器过滤，并将溶剂在减压下蒸发以给出黄色油。通过快速柱色谱法在二氧化硅(80g)上纯化粗材料，用二氯甲烷/甲醇(0％至15％)经30分钟洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，以给出201mg的中间体144(75％产率，淡黄色油)。
实例A21
中间体36的制备：
将在水(150mL)中的中间体35(4.09g，20.29mmol)和KMnO4(12.83g，81.16mmol)的悬浮液在回流下加热24h。然后添加另外部分的KMnO4(6.42g，40.60mmol)，并且将反应混合物再回流24h。将冷却的反应混合物用浓氯化氢溶液酸化至pH 2，并用EtOAc萃取多次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将产物冷却DCM研磨并过滤，以给出873mg的中间体36(17％产率，灰白色固体)。
实例A22
中间体46的制备：
向在EtOH(100mL)中的1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(720mg,3.81mmol)的溶液中逐滴添加在水(1mL)中的甲硫醇钠(300mg,4.22mmol)的溶液，并且将所得混合物在氮气下回流4小时。添加另外量的在水(1mL)中的甲硫醇钠(350mg,4.92mmol)，并将所得混合物回流18小时。允许将反应冷却至室温，并且将溶剂在减压下去除。通过柱色谱法(80g二氧化硅，流动相梯度：从100％环己烷至50％环己烷、50％EtOAc)纯化粗残余物。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发以给出491mg中间体46(59％产率，淡黄色固体)。
中间体47的制备：
将中间体46(491mg，2.26mmol)溶于DCM(20mL)中，用mCPBA(658.45mg，2.94mmol，基于77％纯度)处理，并在氮气下，将所得混合物在室温下搅拌18h。添加另外量的mCPBA(658.45mg，2.94mmol，基于77％纯度)，并在氮气下，将所得混合物在室温搅拌5h。在减压下除去溶剂并将残余物吸收于二氯甲烷中。通过过滤收集固体并丢弃。通过柱色谱法(80g二氧化硅，流动相梯度：从100％环己烷至50％环己烷、50％EtOAc)纯化滤液。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发以给出492mg中间体47(87％产率，灰白色固体)。
下表中的中间体通过使用从各起始材料开始的类似方法制备。
实例A23
中间体125的制备：
将CBr4(1.36g，4.10mmol)添加至在THF(10mL)中的3-甲氧基-4-硝基苄醇(500.00mg，2.73mmol)和PPh3(1.07g，4.10mmol)的搅拌溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌24h。将该反应混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(40g Si-PPC，流动相梯度：从100％环己烷至20％环己烷、80％EtOAc)纯化残余物，以给出617mg的中间体125(92％产率，淡黄色固体)。
中间体164的制备：
在通过快速色谱法(40g Si-PPC，流动相梯度：从100％环己烷至20％环己烷，80％EtOAc)纯化时，将在MeCN(5mL)中的4-硝基-3-甲氧基苄醇(500mg，2.73mmol)和NCS(400.60，3mmol)的悬浮液加热，以给出460mg的中间体164(77％产率，黄色固体)。
实例A25
中间体64的制备： 
向在DCM(5mL)中的中间体63(1.19g，4.27mmol)的溶液中添加TFA(5mL)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌1h。然后将溶液加载到SCX-2筒上，用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M NH3洗脱。将在甲醇溶液中的2M NH3在真空中浓缩以给出700mg的中间体64(定量产率，橙色油)。
下表中的中间体通过使用从各起始材料开始的类似方法制备。
实例A26
中间体92的制备：
向在DMF(10mL)中的3-甲基-4-硝基苄醇(2.53g，11.0mmol)的悬浮液中添加叠氮化钠(715mg，11.0mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应倒入水(50mL)中并且用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)并然后用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，以提供2.26g的中间体92，将其不经纯化而用于下一步骤。
中间体93的制备：
在室温下，向在THF(25ml)和水(25ml)的中间体92(2.2g，11.5mmol)的两相混合物溶液中添加PPh3(3g，11.5mmol)，并保持搅拌过夜。然后将反应混合物通过50g SCX-2筒，将其用CH3CN、MeOH洗涤，然后用在甲醇中的2M氨洗脱。将滤液浓缩以提供1.53g的呈橙色油的中间体93。
实例A27
中间体88的制备：
在环境温度下，向在THF(35mL)中的3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺(1.50g，7.65mmol)的溶液中经10min逐滴添加硼烷-THF络合物1M(15.28mL，15.28mmol)。在氩气下，将反应混合物回流4h，然后允许在室温下搅拌72h，并在70℃下再搅拌3h。允许将反应混合物冷却至室温，并小心加载到
SCX-2筒(70g)上，用DCM/甲醇洗涤，然后用在甲醇中的DCM/2MNH3的混合物(1:1至0:100)洗脱产物。将2M NH3的甲醇溶液在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物(companion 40g，流动相梯度：从100％DCM至90％DCM、10％在MeOH中的2N NH3)以给出892mg中间体88(91％产率，基于LC/MS的95纯度，白色固体)。
下表中的中间体通过使用从各起始材料开始的类似方法制备。
实例A28
中间体96的制备：
在Ar下，向在DMF(25mL)中的3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.50g，12.68mmol)的溶液中添加K2CO3(2.01mL，19.02mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(2.63g，19.02mol)。在添加10min后，将反应混合物温热至100℃持续18h。允许将该反应混合物冷却至室温。添加水并用Et2O萃取反应。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物(companion 240g Si，流动相梯度：从100％戊烷至40％戊烷、60％Et2O)以给出923mg中间体96(28％产率，基于LC/MS的95纯度，微黄色固体)。
中间体97的制备：
将中间体96(923mg，3.74mmol)悬浮于THF(60mL)和MeOH(40mL)的混合物中，并将所得混合物用LiOH 2N(9.34mL，18.68mmol)处理，在回流下在45℃加热3h。允许将该反应混合物冷却至室温并在减压下部分蒸发。将残余物吸收于水中，用1N HCl酸化至pH 5并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分进一步用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出841mg的中间体97(92％产率，基于LC/MS的95％纯度，微黄色固体)。
实例A29
中间体115的制备：
将试剂等分到四个20ml微波小瓶中(每个小瓶中5.mmol的1-溴-2-甲氧基-5-甲基-4-硝基苯(1g，5mmol)、氰化锌(1.2g，10.16mmol)、Pd(PPh3)4(231mg，0.05mmol)和DMF(15ml))，在氮气下脱气，并在170℃下微波照射20min。然后通过倒入NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取(两次)将4种反应混合物合并以进行处理。将合并的有机层干燥并在真空中浓缩。然后，通过硅胶色谱法用在环己烷中的0％-75％EtOAc(梯度保持在20％直到洗脱未反应的1-溴-2-甲氧基-5-甲基-4-硝基苯)纯化残余物，以提供1.2g的呈淡黄色固体的中间体115。
实例A32
中间体129的制备：
将在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的5-溴-2-硝基苯甲醚(200.00mg，0.86mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(197.25ml，0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(35.12mg，0.043mmol)和Cs2CO3(843.87g，2.59mmol)的脱气溶液加热至100℃持续1h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法(25g Si-PPC，流动相梯度：从100％DCM至60％DCM，40％EtOAc)纯化粗产物，以给出168mg的中间体129(84％产率，淡黄色固体)。
实例A33
中间体132的制备：
将3-甲氧基-4-硝基乙酰苯(1g 5.12mmol)和N,N-甲酰胺二甲基乙缩醛(12.20g，102.38mmol)在80℃下加热3h。将所得黄色混合物在室温下过滤，随后在空气流中干燥。向该黄色固体中添加EtOH(20mL)和甲基肼(1.25g，27.1mmol)，并将混合物在60℃下搅拌3h，在室温下搅拌16h。将溶剂在减压下蒸发，并通过快速柱色谱法在二氧化硅(80g)上纯化粗材料，用二氯甲烷/甲醇(0％至10％)经30分钟洗脱。将含有产物的级分合并，并将溶剂蒸发。通过快速柱色谱法在二氧化硅(80g)上进一步纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯(0％至50％)经30分钟洗脱。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，以给出343mg的中间体132(31％产率，黄色固体)。
实例A34
中间体8的制备：
将NaH(60％，分散在矿物油中)(94.89g，2372.17mmol)装入3颈圆底烧瓶中。添加干燥THF(800mL)，并将所得悬浮液冷却至0℃。添加在THF(300mL)中的2-亚甲基-1,3-丙二醇(190.00g，2156.52mmol)的溶液，并在0℃下搅拌45min。然后在0℃下逐滴添加在THF(400mL)中的TBDMSCl(357.54g，2372.17mmol)的溶液，并且将混合物在室温下搅拌3h。将反应通过添加水(2L)淬灭并且将水层用EtOAc(1.5L)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：从95％石油醚、5％EtOAc至86％石油醚、14％EtOAc)纯化残余物。收集含有产物的级分并在真空中蒸发以给出280g的中间体8(64％产率，透明油)。
中间体9的制备：
将在DCM(1L)中的中间体8(100g，494.15mmol)的溶液用TEA(104mL，746.16mmol)处理，并将溶液冷却至0℃。添加MsCl(62.4mg，544.74mmol)，并且将混合物搅拌30min。将反应混合物转移到分液漏斗中，并用稀柠檬酸溶液洗涤。分离各层，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出138.6g的中间体9(定量产率，淡黄色油)。
实例A35
中间体173的制备
将1-羟基-2-丙酮(3g，36.5mmol)溶于DCM(30ml)中，并在氮气下冷却至0℃。在0℃下添加三乙胺(6.8mL，48.6mmol)和DMAP(0.25g，2.02mmol)。以一个部分添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.8mL，45mmol)，并将反应在室温下搅拌2小时。将反应通过添加水(40ml)淬灭。将水层用DCM(3 x 25ml)萃取并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发仪给出棕色油。通过硅胶色谱法(50g)纯化粗材料，用环己烷洗脱，随后用5％EtOAc/环己烷洗脱，以给出3.7g(54％产率)的呈透明油的中间体173。
中间体174的制备：
将氢化钠(60％，在油中)(792mg，19.8mmol)悬浮于THF(25ml)中，并在氮气下将悬浮液冷却至0℃。逐滴添加三乙基膦酰乙酸酯(3.6mL，18mmol)，并且将反应在0℃下搅拌1小时。逐滴添加中间体173(2.83g，15mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物温热至室温并搅拌16小时。添加水(15ml)并且将该混合物用二***(3 x 25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x 30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以给出4.09g呈淡黄色油的中间体174。
中间体175的制备：
将中间体174(3.9g，15mmol)溶于THF(30ml)中并逐滴添加TBAF(在THF中1M)(22.5mL，22.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应通过添加水(20ml)淬灭并且用EtOAc(3 x 25ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(1 x 25ml)和盐水(1 x 25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发以给出褐色油。通过二氧化硅柱色谱法(50g)纯化粗材料，用戊烷10％和25％EtOAc/戊烷洗脱，以给出1.39g的呈透明淡黄色糖浆的中间体175(64％产率)。
中间体176的制备：
将中间体175(1.39g，9.64mmol)溶于DCM(100ml)中并在氮气下冷却至0℃。添加咪唑(0.92g，13.5mmol)和试剂三苯膦(3.8g，14.46mmol)，随后添加四溴化碳(4.48g，13.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用在50ml水中的2g Na2S2O3淬灭。将有机层用水(1x 50ml)和盐水(1x50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发以给出褐色油。通过二氧化硅柱色谱法(50g)纯化粗材料，用戊烷5％和10％EtOAc/戊烷洗脱，以给出1.34g的呈无色油的中间体176(67％产率)。
中间体177的制备：
将中间体2(0.546g，2mmol)溶于DMF(10ml)中并在氮气下冷却至0℃。分部分添加NaH(60％，在油中)(96mg，2.4mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌5min，随后在室温下搅拌25分钟。添加在DMF(2ml)中的中间体176(538mg，2.6mmol)并且将反应在室温下搅拌16小时。添加40ml水并将该混合物用EtOAc(3 x 30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发以给出透明糖浆。通过硅胶色谱法(40g)纯化粗材料，用0％-30％EtOAc/环己烷洗脱，以给出670mg的呈透明糖浆的中间体177(84％产率)。
中间体178的制备：
将中间体177(670mg，1.68mmol)、乙酸钠(358mg，4.37mmol)、甲酸钠(297mg，4.37mmol)、氯化四乙铵(348mg，2.1mmol)和Pd(OAc)2(18.8mg，0.084mmol)悬浮于DMF(20ml)中，并用氩气吹扫10分钟。在85℃，将反应混合物加热2.5小时。添加水(40ml)，随后添加EtOAc(40ml)。将固体通过经
垫过滤从混合物中去除。将各层从滤液中分离并且将水层用另外的EtOAc(2 x 25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发以给出微黄色糖浆。通过硅胶色谱法(20g)纯化粗材料，用0％-40％EtOAc/环己烷洗脱，以给出440mg的呈透明微黄色糖浆的中间体178(82％产率)。
中间体179的制备：
将中间体178(1.05g，3.3mmol)溶于THF(5ml)和水(5ml)中。添加氢氧化锂(395mg，9.42mmol)，并且将反应在室温下搅拌90分钟。通过添加5％硫酸氢钾水溶液将pH调整到4.0。将水层用EtOAc(3 x 25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1 x 25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发以给出673mg的呈灰白色固体的中间体179(93％产率)。
中间体180的制备：
将中间体179(450mg，1.54mmol)溶于DCM(10ml)和DIPEA(411μL，2.36mmol)的混合物中并冷却至0℃。添加HATU(644mg，1.69mmol)，并且将反应在0℃下搅拌30分钟。添加在MeOH中的氨(7M)(660μL，4.62mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌16小时。添加DCM(15ml)。有机层用水(15ml)、5％柠檬酸水溶液(15m l)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出574mg微黄色胶。通过二氧化硅柱色谱法(20g)纯化粗化合物，用0％-8％MeOH/DCM洗脱，以给出310mg的呈白色泡沫的中间体180(69％产率)。
中间体181的制备：
将中间体180(310mg，1.06mmol)和咪唑(144mg，2.12mmol)溶于吡啶(8ml)中，并在氮气下，将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加在DCM(2ml)中的POCl3(198μL，2.12mmol)并将反应在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加水(25ml)并且将水层用EtOAC(3 x 30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1 x 30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发成油。通过二氧化硅柱色谱法(20g)纯化粗材料，用0％-6％MeOH/DCM洗脱，以给出266mg的呈透明玻璃的中间体181(92％产率)。
中间体182的制备：
将中间体181(265mg，0.97mmol)溶于ACN(20ml)中。添加NBS(206mg，1.16mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌16小时。然后，将溶剂蒸发，并且将残余物溶于EtOAc(30ml)中。将有机层用饱和碳酸氢钠(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发以给出金色糖浆。通过二氧化硅柱色谱法(20g)纯化粗材料，用0％-40％EtOAc/环己烷洗脱，以给出300mg的呈透明玻璃的中间体182(88％产率)。
中间体183的制备：
将中间体182(300mg，0.85mmol)、双(频哪醇合)二硼(269mg，1.06mmol)和乙酸钾(250mg，2.55mmol)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(3ml)中，并将反应混合物脱气(氩气)5分钟。添加1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)(31mg，0.042mmol)，并将反应混合物再脱气(氩气)5分钟。将反应在85℃下加热20小时，然后冷却并通过
垫过滤，将其用EtOAc和DCM洗涤。将滤液在真空中蒸发，以给出528mg的呈棕色油的中间体183，将其不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。
中间体184的制备：
将中间体183(340mg，0.85mmol)、2,4-二氯嘧啶(190mg，1.275mmol)和Na2CO3(360mg，3.4mmol)悬浮于1,4-二噁烷(15ml)和水(3ml)中。将反应混合物用氩气脱气(5分钟)。然后，添加Pd(PPh3)4(49mg,0.042mmol)并将反应混合物用氩气脱气(5分钟)。将反应混合物在85℃下加热16小时，然后冷却并通过
垫过滤，将其用EtOAc和DCM洗涤。将滤液在真空中蒸发以给出棕色油。通过硅胶色谱法(40g)纯化粗材料，用0％-5％MeOH/DCM洗脱，以给出150mg的呈灰白色泡沫的中间体184(46％产率)。
实例A36
中间体185的制备：
将氢化钠(60％，在油中)(2.09g，52.3mmol)悬浮于THF(70ml)中，并在氮气下将悬浮液冷却至0℃。逐滴添加三乙基膦酰乙酸酯(9.4mL，47.5mmol)，并且将反应在0℃下搅拌1小时。逐滴添加1-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-丁酮(8g，39.5mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物温热至室温并搅拌16小时。添加水(15ml)并且将该混合物用二***(3 x 25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x 30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发以给出11.1g的呈淡黄色油的中间体185。
中间体186的制备：
将中间体185(11g，40.4mmol)溶于THF(50ml)中并逐滴添加TBAF(在THF中1M)(60.7ml，60.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应通过添加水(20ml)淬灭并且用EtOAc(3 x 25ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(1 x 25ml)和盐水(1 x 25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发以给出褐色油。通过硅胶色谱法(50g)纯化粗材料，用戊烷10％和25％EtOAc/戊烷洗脱，以给出3.7g的呈淡黄色糖浆的中间体186(59％产率)。
中间体187的制备：
根据从中间体186开始的中间体176制备中间体187(2.5g；51％)。
中间体188的制备：
根据从中间体187开始的中间体177制备中间体188(3.2g；84％)。
中间体189的制备：
根据从中间体188开始的中间体178制备中间体189(2.47g；97％)。
中间体190的制备：
根据从中间体189开始的中间体182制备中间体190(2.95g；98％)。
中间体191的制备：
根据从中间体189开始的中间体179制备中间体191(1.26g；87％)。
中间体192的制备：
根据从中间体191开始的中间体180制备中间体192(1.26g)。
中间体193的制备：
根据从中间体192开始的中间体181制备中间体193(819mg；68％)。
中间体194的制备：
根据从中间体193开始的中间体183制备中间体194。
中间体195的制备：
根据从中间体194开始的中间体184制备中间体195(430mg；94％)。
实例A37
中间体196的制备：
在室温下，向在THF(12mL)和MeOH(4mL)中的中间体190(1.4mg，3.39mmol)的搅拌溶液中分部分添加硼氢化钠(256mg，6.77mmol)。将反应在室温搅拌4小时。将反应加热至50℃并搅拌过夜。添加另外的硼氢化钠(256mg，6.77mmol)，将反应回流并搅拌4小时。将反应冷却，用水淬灭，用EtOAc(3 x 30mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法使用环己烷:EtOAc(0％-50％)作为洗脱液纯化粗产物以给出613mg的中间体196(49％产率)。
中间体197的制备：
在0℃下，向在DCM(10mL)中的中间体196(610mg，1.64mmol)、TEA(199mg，1.97mmol)和DMAP(10mg，0.082mmol)的溶液中以一部分添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(273mg，1.81mmol)。去除冷却浴，并且将反应保持温热至室温并搅拌2小时。将该反应用水(50mL)进行淬灭。分离各层并且用DCM(x2)萃取水层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗残余物(0.858g)将其通过柱色谱法使用DCM:MeOH(0％-5％)作为洗脱液纯化。将含有产物的级分合并并在真空下浓缩以给出535mg的呈无色油的中间体197(67％产率)。
中间体198的制备：
根据从中间体197开始的中间体183制备中间体198。
中间体199的制备：
根据从中间体198开始的中间体184制备中间体199(186mg；78％)。
实例A38
中间体200的制备：
将中间体179(200mg，0.684mmol)和TEA(100μL，0.72mmol)溶于THF(3ml)中，并在氮气下，冷却至0℃。在0℃下缓慢添加氯甲酸乙酯(69μL，0.72mmol)并且将该反应混合物搅拌30分钟。添加硼氢化钠(39mg，1.03mmol)，随后缓慢添加IMS(5ml)。将反应在10℃搅拌1小时。将反应通过添加5％硫酸氢钾水溶液淬灭(至pH 4)并用DCM(3 x 25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发以给出糖浆。通过二氧化硅柱色谱法(25g)纯化粗材料，用0％-6％MeOH/DCM洗脱，以给出68mg的中间体200(36％产率)。
中间体201的制备：
根据从中间体200开始的中间体197制备中间体201(100mg)。
中间体202的制备：
根据从中间体201开始的中间体181制备中间体202(79.5mg；70％)。
中间体203的制备：
根据从中间体202开始的中间体183制备中间体203。
中间体204的制备：
根据从中间体203开始的中间体184制备中间体204(55mg；72％)。
B.最终化合物的制备
实例B1
方法B1：
化合物1的制备：
将在1,4-二噁烷(3.50mL)中的中间体14(125mg，0.26mmol)的溶液添加到中间体17(63.83mg，0.26mmol)、BINAP(16.19mg，0.026mmol)、Pd(OAc)2(5.84mg，0.026mmol)和Cs2CO3(249.25mg，0.77mmol)并置于真空下，然后用氩气吹扫并加热至95℃持续2h。然后将混合物在DCM与水之间分配。将DCM分离并且蒸发至干燥。然后将残余物溶于THF(4mL)中，用TBAF(在THF中1M)(0.50mL，0.50mmol)处理并且在室温下搅拌3h。将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物溶于DCM(2mL)中，用TFA(2mL)处理并在室温下搅拌2h。将混合物蒸发至干燥，然后加载到10g SCX-2筒上，用乙腈和甲醇洗涤并用在甲醇中的2M氨洗脱。将该滤液蒸发以给出130mg的金色残余物。通过MDAP纯化此残余物以提供74mg的化合物1(60％产率，基于LC/MS的99.8％纯度，无色晶体)。
方法B2：
化合物74的制备：
将在二噁烷(2mL)中的中间体7(100mg，0.2mmol)和中间体95(64mg，0.333mmol)的溶液中添加BINAP(17.4mg，0.028mmol)、Pd(OAc)2(6.3mg，0.028mmol)和Cs2CO3(270.7mg，0.831mmol)。然后将小瓶密封，用Ar冲洗并然后在95℃加热2h。然后将混合物在DCM与水之间分配。将DCM层分离，蒸发至干燥并然后溶于2ml的DCM，用2ml TFA处理并在室温下搅拌3hr。将混合物蒸发至干燥，加载到10g SCX-2筒上，将其用乙腈和甲醇洗涤并用在甲醇中的2M氨洗脱。将滤液蒸发以给出金色残余物，将其通过MDAP纯化以提供69mg的化合物74(60％)。
方法B3：
化合物289的制备：
将中间体14(333mg，0.68mmol)、中间体151(199.50mg，0.78mmol)、Pd(OAc)2(15.27mg，0.068mmol)、BINAP(42.34mg，0.068mmol)和Cs2CO3(663.04mg，2.04mmol)一起添加在1,4-二噁烷(7.0mL)中，并将所得混合物在氮气下在95℃加热1小时。将反应冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(三次)。将有机相经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以给出棕色固体。通过柱色谱法(40g二氧化硅)纯化粗残余物，用在DCM中的MeOH的混合物(0％至3％)洗脱。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发。通过柱色谱法(40g二氧化硅)进行进一步纯化，先用EtOAc洗脱，然后用在DCM中的MeOH的混合物(0％至5％)洗脱。将粗样品溶于DMSO中，然后加载到SCX-2筒(25g)上，保留1小时，并用DCM、MeOH并最后用在MeOH中的2N氨溶液洗脱。将碱性级分在真空中浓缩，并在酸性条件下通过MDAP纯化粗残余物。将含有产物的级分混合并浓缩，以提供不纯的级分(165mg)，将其最后在碱性条件下通过MDAP纯化，以在冷冻干燥后给出112mg的化合物289(33％产率，黄色固体)。
下表中的化合物通过使用如在方法B1至B3中描述的类似方法由各自的起始材料制备。
实例B2
方法B4：
化合物2的制备：
将中间体18(142.00mg，0.20mmol)溶于DCM(5mL)中并添加TFA(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌7h。将该反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于纯TFA(3mL)并保持搅拌1h。将溶液用二氯甲烷稀释并加载到
SCX-2筒上，将其用二氯甲烷洗涤，随后用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。在甲醇中的2M氨溶液在真空中浓缩，并通过MDAP纯化残余物以给出53mg的化合物2(53％产率)。
化合物9的制备：
向在DCM(3mL)中的中间体42(230.56mg，0.37mmol)的溶液中添加TFA(3mL)并将该混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并加载到5g SCX-2筒上，将其用DCM洗涤，然后用MeOH洗涤，并用在MeOH中的2M氨洗脱。将碱性级分在真空中浓缩，将残余物用温DMSO研磨以给出114mg化合物9(59％产率，淡黄色固体)。
方法B5：
化合物3的制备：
将在TFA(3mL)中的中间体21(255mg，0.31mmol，基于通过LC/MS确定的88％纯度)的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物加载到
SCX-2筒上，将其用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。将在甲醇中的2M氨溶液在真空中浓缩。通过MDAP(碱性柱)纯化残余物以给出75mg的化合物3(47％产率，黄色泡沫)。
化合物5的制备：
将在TFA(3mL)中的中间体28(240mg，0.31mmol，基于通过LC/MS确定的89％纯度)的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物加载到
SCX-2筒上，将其用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。将在甲醇中的2M氨溶液在真空中浓缩。通过MDAP(碱性柱)纯化残余物以给出53mg的化合物5(36％产率)。
化合物6的制备：
将在TFA(3mL)中的中间体31(259mg，0.31mmol，基于通过LC/MS确定的82％纯度)的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物加载到
SCX-2筒上，将其用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。将在甲醇中的2M氨溶液在真空中浓缩。通过MDAP(碱性柱)纯化残余物以给出76mg的化合物6(52％产率)。
化合物7的制备：
将在TFA(9mL)中的中间体34(937.23mg，1.30mmol)的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释并加载到20g SCX-2筒上，将其用DCM洗涤，然后用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。将碱性级分在真空中浓缩。通过MDAP(碱性柱)纯化残余物以给出456mg的化合物7(69％产率，黄色固体)。
化合物8的制备：
将在TFA(2mL)中的中间体39(148.88mg，0.20mmol)的溶液在室温下搅拌15h。将反应混合物用DCM稀释并加载到5g SCX-2筒上，将其用DCM洗涤。然后用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M氨洗脱。将碱性级分在真空中浓缩。通过MDAP(碱性柱)纯化残余物以给出65mg的化合物8(62％产率，淡黄色固体)。
化合物12的制备：
将中间体49(203mg，0.30mmol)溶于TFA(3mL)中并且将该所得混合物在室温下搅拌18h。将反应用甲醇稀释并置于10g SCX柱上，用甲醇洗脱，随后用在MeOH中的2M氨洗脱。将含有产物的碱性级分合并，并且在减压下蒸发。通过柱色谱法(25g二氧化硅)纯化粗残余物，用梯度：0％-5％在MeOH和DCM中的2M氨洗脱。将含有产物的级分合并并在减压下蒸发以给出灰白色固体，将其在高真空下在50℃下干燥18小时，以给出56mg的化合物12(41％产率，灰白色固体)。
化合物14的制备：
将中间体56(328mg，0.44mmol)溶于TFA(5mL)中，并在N2下，将所得混合物在室温下搅拌2.5h。将反应用甲醇稀释并穿过10g SCX柱，用甲醇洗脱，留在柱内10min，然后用2M氨/甲醇溶液洗涤。将碱性级分合并，并在减压下蒸发，以给出浅米色固体。将此固体用TFA(3mL)处理3h，然后用甲醇稀释，并穿过10g SCX柱，用甲醇洗脱，留在柱内10min，然后用2M氨/甲醇溶液洗涤。将碱性级分合并，并在减压下蒸发，以给出浅米色固体。将产物溶于乙腈/水的混合物中并冷冻干燥，以给出160mg的化合物14(68％产率，淡黄色固体)。
化合物15的制备：
将在TFA(3mL)中的中间体59(347.68mg，0.50mmol)的溶液在室温下搅拌4h。将反应混合物用DCM稀释并加载到5g SCX-2筒上，用DCM洗涤，然后用MeOH洗涤，并用在MeOH中的2M氨洗脱。将碱性级分在真空中浓缩，将产物用MDAP(碱性柱)纯化以给出136mg化合物15(57％产率，黄色固体)。
化合物16的制备：
将中间体62(133.00mg，0.19mmol)溶于TFA(5mL)中，并在N2下，将所得混合物在室温下搅拌5h。然后将反应用甲醇稀释并穿过10g SCX柱，用甲醇洗脱，然后用2M氨/甲醇溶液洗涤。将碱性级分合并并在减压下蒸发以给出淡黄色固体，将其通过快速二氧化硅色谱法(12g)纯化，用0％-5％在DCM中的2M氨/甲醇洗脱。将残余物溶于乙腈/水的混合物中并冷冻干燥，以给出40mg的化合物16(42％产率，灰白色固体)。
方法B6：
化合物4的制备：
将在TFA(3mL)中的中间体25(289.00mg，0.30mmol，基于通过LC/MS确定的72％纯度)的溶液在室温下搅拌18h。将该反应混合物在真空中浓缩，将残余物用在DCM(2mL)中的K2CO3(253.00mg，1.83mmol)在50℃下处理2h。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过MDAP(碱性柱)纯化残余物以给出55mg的化合物4(38％产率)。
方法B7：
化合物16的替代制备：
将HCl(3M，在H2O中)(2.03mL,6.09mmol)添加至中间体62(628mg，0.61mmol)在MeOH(9.33mL)中的溶液中并该反应混合物在回流下搅拌5h。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液中和。将该反应混合物在DCM/MeOH(9/1)和饱和NaHCO3溶液之间分配并过滤以除去沉淀物。将固体用100mL的DCM/MeOH(1/1)吸收。过滤沉淀物，并且将滤液在真空中浓缩。将所得残余物用DCM/MeOH(8/2)吸收。过滤沉淀物以提供第一批的粗化合物16。浓缩滤液，并且将所得残余物用DCM/MeOH(9/1)吸收。将沉淀物过滤，与第一批的粗化合物16混合并将所得固体用20mL水吸收，在室温下搅拌30min并依次用CH3CN和Et2O洗涤。将所得沉淀物在真空中干燥以提供193mg的化合物16(63％产率)。
方法B8：
化合物53的制备：
向在DCM(5mL)中的中间体78(210mg，0.28mmol)的溶液中添加TFA(5mL)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌24h。然后将溶液在真空中浓缩，将残余物溶于THF(5mL)，添加NaOH 1N(5mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌1h。将该反应混合物用1M HCl酸化至pH7，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物加载到
SCX-2筒上，用甲醇洗涤，然后将产物用在甲醇中的2M NH3洗脱。将2M NH3的甲醇溶液在真空中浓缩。通过MDAP纯化残余物以给出48mg的化合物53(36％产率，黄色玻璃)。
下表中的化合物通过使用如在方法B4至B8中描述的类似方法由各自的起始材料制备。
实例B3
方法B9：
化合物130的制备：
将中间体114(100mg，0.16mmol)、4-甲氧基哌啶(24.19mg，0.21mmol)、HATU(69.75mg，0.18mmol)和TEA(69μL，0.49mmol)的混合物在DMF(3mL)中在室温下搅拌2h。将该混合物用水稀释并用DCM(两次)萃取。将合并的有机层通过穿过分相器SPE分离并蒸发至干燥。将残余物溶于TFA(2mL)和DCM(2mL)中并在室温下搅拌。在4h后，将混合物蒸发至干燥，通过MDAP在碱性条件下纯化残余物以给出59mg的化合物130(73％产率)。
方法B10：
化合物160的制备：
向在DMF(5mL)中的中间体121(210mg，0.52mmol)、HATU(215.00mg，0.57mmol)和DIPEA(134.00μL，0.77mmol)的溶液中以一部分添加2-氨基-2-甲基丙醇(57.00mg，0.64mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用水和乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型色谱法使用碱性洗脱液纯化反应以给出29mg的化合物160(11％产率，无定形白色粉末)。
下表中的化合物通过使用如在方法B9或B10中描述的类似方法由各自的起始材料制备。
实例B5
化合物176的制备：
将在1,4-二噁烷(2mL)中的中间体14(150mg，0.31mmol)、2-溴苯胺(106.65mg，0.62mmol)和浓HCl(0.5mL)的悬浮液在微波中加热至120℃持续30min。将反应混合物用MeOH稀释并加载到5g SCX-2筒上，用MeOH洗涤并用在MeOH中的2M氨洗脱。将碱性级分在真空中浓缩。将该残余物吸收于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。通过MDAP(碱性柱)纯化粗残余物以给出16mg的化合物176(13％产率，灰白色固体)。
下表中的化合物通过使用从各起始材料开始的类似方法制备。
实例B6
化合物163的制备：
将中间体124(150mg，0.25mmol)、2-溴咪唑(46mg，0.31mmol)和碳酸钠(79mg，0.75mmol)悬浮于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.25mL)中。将反应混合物用氩气脱气(5分钟)，添加Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)并在微波反应器中，将反应混合物在110℃下加热12h。将冷却的反应混合物通过celite过滤，用EtOAc洗涤，然后用DCM洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料溶于THF(4mL)和TBAF(在THF中1M)(1mL)并加热至40℃持续2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并通过制备型色谱法使用酸性洗脱液纯化。通过制备型色谱法使用碱性洗脱液纯化材料以给出6.2mg的化合物163(6％产率，无定形淡黄色固体)。
实例B7
化合物331的制备：
将在无水THF(5.0mL)中的中间体163(295g，0.43mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.47mL,0.47mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩。通过SCX-2纯化残余物，用MeOH和2M氨溶液洗脱。然后将残余物通过反相制备型HPLC、用MeCN与含有0.1％氢氧化铵的水的混合物(按体积计1:9到49:1，经20分钟)洗脱进行纯化，以在冷冻干燥后给出15.6mg的化合物331(8％产率，淡黄色固体)。
下表中的化合物通过使用从各起始材料开始的类似方法制备。
实例B9
化合物3R和3S的制备：
通过SFC(YMC Amylose-C，55/45iPrOH(0.1％DEA)/CO2，70mL/min，120bar，40℃)制备化合物3(40mg)。收集纯级分并蒸发至干燥以给出18mg的化合物3S(45％产率，ee＝100％)和13mg的中间体3R(33％产率，ee＝98.8％)。
化合物4R和4S的制备：
通过SFC(YMC Amylose-C，55/45iPrOH(0.1％DEA)/CO2，70mL/min，120bar，40℃)制备化合物4(28mg)。收集纯级分并蒸发至干燥以给出8mg的化合物4S(29％产率，ee＝100％)和13mg的中间体4R(46％产率，ee＝98.5％)。
化合物5R和5S的制备：
通过SFC(YMC Amylose-C，55/45iPrOH(0.1％DEA)/CO2，70mL/min，120bar，40℃)制备化合物5(17mg)。收集纯级分并蒸发至干燥以给出7mg的化合物5S(41％产率，ee＝100％)和7mg的中间体5R(41％产率，ee＝97.9％)。
化合物6R和6S的制备：
通过SFC(YMC Amylose-C，55/45iPrOH(0.1％DEA)/CO2，100mL/min，120bar，40℃)制备化合物6(44mg)。收集纯级分并蒸发至干燥以给出21mg的化合物6S(48％产率，ee＝98.4％)和20mg的中间体6R(45％产率，ee＝95.2％)。
化合物7R和7S的制备：
通过SFC(YMC Amylose-C，55/45iPrOH(0.1％DEA)/CO2，70mL/min，120bar，40℃)制备化合物7(448mg)。收集纯级分并冷冻干燥以给出169mg的化合物7S(38％产率，ee＝98.5％)和174mg的中间体7R(39％产率，ee＝98.1％)。
下表中的化合物通过使用从各起始材料开始的类似方法制备。
下表中的化合物通过整个实验部分描述的类似化学方案制备。
分析部分
LCMS(液相色谱法/质谱法)
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子是在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”意指高强度二氧化硅，“DAD”意指二极管阵列检测器，“PDA”意指光电二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
熔点(DSC或K)
对于多种化合物，熔点(MP)是用DSC1(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))(在表中由DSC表示)来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是350℃。值是峰值。
对于许多化合物，熔点是用科夫勒(K)热台(Kofler(K)hot bench)获得的，该热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成。(在表中由K表示)
表：N°意指化合物编号；MP意指熔点(℃)；Rt意指保留时间(min)；
NMR
使用Bruker Avance 500III、使用内部氘锁和装备有反向三重共振(1H，13C,15NTXI)的探针头，或使用Bruker Avance DRX 400光谱仪在环境温度下、使用内部氘锁和装备有z梯度的反向双共振(1H,13C,SEI)探针头，并且在400MHz下用于质子和在100MHz下用于碳进行NMR试验。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。
化合物2： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.55(s,1H)8.53(d,J＝4.1Hz,1H)8.35(d,J＝8.2Hz,1H)8.23(s,1H)8.19(d,J＝7.9Hz,1H)7.90(s,1H)7.51-7.54(m,2H)7.31(s,1H)5.01-5.06(m,1H)3.97-4.06(m,1H)3.95(s,3H)3.87-3.92(m,2H)3.56(d,J＝9.8Hz,1H)3.36-3.49(m,4H)3.22(d,J＝9.8Hz,1H)1.73-1.81(m,2H)1.50-1.67(m,2H)1.29(s,3H)。
化合物3S： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.54-8.61(m,1H)8.32(d,J＝5.4Hz,1H)8.12(s,1H)7.90-7.94(m,1H)7.84(s,1H)7.24(d,J＝5.4Hz,1H)7.11(s,1H)6.27(s,1H)4.98(t,J＝5.4Hz,1H)3.86(s,3H)3.79(s,4H)3.54-3.62(m,5H)3.41-3.47(m,1H)3.35-3.40(m,1H)3.18(d,J＝9.1Hz,1H)1.75(t,J＝5.0Hz,4H)1.28(s,3H)。
化合物6S： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.60(d,J＝1.9Hz,1H)8.45(s,1H)8.36-8.40(m,1H)7.91-7.98(m,2H)7.31(d,J＝5.4Hz,1H)7.15(s,1H)6.86(s,1H)4.99(t,J＝5.4Hz,1H)3.91(s,3H)3.72-3.79(m,4H)3.58(d,J＝9.8Hz,1H)3.41-3.49(m,1H)3.35-3.41(m,1H)3.19(d,J＝9.8Hz,1H)2.96-3.02(m,4H)1.29(s,3H)。
化合物7S： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.57(d,J＝1.9Hz,1H)8.32(d,J＝5.4Hz,1H)7.90-7.97(m,2H)7.83(s,1H)7.22(d,J＝5.4Hz,1H)7.10(s,1H)6.23(d,J＝8.5Hz,1H)4.99(br t,J＝5.0Hz,1H)3.83(s,3H)3.68-3.72(m,4H)3.53-3.58(m,5H)3.40-3.46(m,1H)3.34-3.40(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)3.18(d,J＝9.5Hz,1H)1.76(brt,J＝5.2Hz,4H)1.28(s,3H)。
化合物8： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.62-8.67(m,2H)8.46(d,J＝5.4Hz,1H)8.33(d,J＝7.6Hz,1H)8.10(s,1H)7.95-7.98(m,1H)7.41(d,J＝5.4Hz,1H)7.20(s,1H)7.08(s,1H)5.00(t,J＝5.4Hz,1H)3.91-4.03(m,4H)3.84-3.89(m,2H)3.59(d,J＝9.5Hz,1H)3.43-3.48(m,1H)3.36-3.43(m,3H)3.20(d,J＝9.8Hz,1H)1.76-1.83(m,2H)1.48-1.58(m,2H)1.30(s,3H)。
化合物9： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.62-8.66(m,2H)8.46(d,J＝5.4Hz,1H)8.12(s,1H)7.98-8.04(m,1H)7.42(d,J＝5.4Hz,1H)7.21(s,1H)7.05(d,J＝9.1Hz,1H)3.93-4.02(m,1H)3.91(d,J＝3.5Hz,3H)3.41-3.48(m,1H)3.33-3.35(m,4H,部分被溶剂峰遮蔽)3.26(s,3H)3.02-3.15(m,1H)1.85-1.97(m,1H)1.76-1.85(m,1H)1.41-1.57(m,2H)1.32(s,6H)。
化合物12： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.68-8.72(m,1H)8.64-8.67(m,1H)8.53(d,J＝5.4Hz,1H)8.41(s,1H)7.96-8.00(m,1H)7.50(d,J＝5.4Hz,1H)7.30(d,J＝6.3Hz,1H)7.23(s,1H)5.02(t,J＝5.5Hz,1H)3.99(s,3H)3.58(d,J＝9.8Hz,1H)3.43-3.49(m,1H)3.36-3.42(m,1H)3.30(s,3H)3.21(d,J＝9.5Hz,1H)1.30(s,3H)。
化合物14： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.58-8.63(m,1H)8.41(s,1H)8.37(d,J＝5.4Hz,1H)7.94-7.96(m,1H)7.92(s,1H)7.31(d,J＝5.4Hz,1H)7.14(s,1H)6.85(s,1H)4.99(t,J＝5.4Hz,1H)3.90(s,3H)3.58(d,J＝9.5Hz,1H)3.42-3.47(m,1H)3.36-3.41(m,1H)3.19(d,J＝9.5Hz,1H)2.95-3.01(m,4H)2.67-2.74(m,1H)2.58-2.63(m,4H)1.29(s,3H)1.02(s,3H)1.01(s,3H)。
化合物15： 1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.61-8.64(m,2H)8.45(d,J＝5.4Hz,1H)7.95-7.98(m,1H)7.94(s,1H)7.40(d,J＝5.4Hz,1H)7.19(s,1H)7.14(d,J＝8.8Hz,1H)6.99(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H)4.98-5.02(m,1H)4.46-4.58(m,1H)3.59(d,J＝9.5Hz,1H)3.42-3.48(m,1H)3.36-3.41(m,1H)3.20(d,J＝9.5Hz,1H)2.52-2.53(m,2H,部分被溶剂峰遮蔽)2.20-2.29(m,2H)2.17(s,3H)1.90-1.99(m,2H)1.69-1.80(m,2H)1.30(s,3H)。
化合物16： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm 8.51-8.65(m,1H)8.41(s,1H)8.37(d,J＝5.4Hz,1H)7.93-7.98(m,1H)7.91(s,1H)7.30(d,J＝5.7Hz,1H)7.12-7.16(m,1H)6.83(s,1H)4.99(t,J＝5.4Hz,1H)4.69(d,J＝4.4Hz,1H)3.89(s,3H)3.54-3.70(m,2H)3.35-3.48(m,2H)3.08-3.24(m,3H)2.70-2.82(m,2H)1.80-1.91(m,2H)1.49-1.63(m,2H)1.29(s,3H)。
OR
旋光度用偏振计测量，例如像341偏振计(珀金埃尔(Perkin Elmer))，Autopol IV自动旋光仪(鲁道夫研究分析公司(Rodolph research analytical))或P-2000(日本分光株式会社(Jasco))。
比旋光度(OR)：[α]θ λ＝(100*α)/(c*l)
α(测量的旋转)是平面偏振光通过质量浓度c和路径长度l的溶液旋转的角度。浓度是以克/100mL计；路径长度l是以分米计并且是1.000分米。
θ是温度(℃)，λ是所使用的光的波长。
除非另有说明，否则温度为20℃，并且使用钠D线(589纳米)。
OR数据：溶剂：DMF(除非另有说明)；温度：20℃(除非另有说明)；波长：589nm(除非另有说明)；“Conc.”意指样品的浓度以克/100mL计；“OR”意指旋光度(比旋光度)；“N°”意指化合物编号；
| N° | OR(°) | 浓度(g/100mL) |
| 16 | +31.85 | 0.270 |
| 345 | -35.96 | 0.236 |
| 346 | +33.93 | 0.195 |
| 354 | +39.67 | 0.300 |
| 355 | +30.00 | 0.290 |
| 356 | +23.58 | 0.255 |
药理学部分
生物分析A
重组人类NF-κB诱导性激酶(NIK/MAP3K14)活性的抑制
分析缓冲液是50mM Tris pH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01％
20。在384孔Mesoscale高结合板中进行分析，这些板已经用髓鞘碱性蛋白(MBP)进行涂布并且用牛血清白蛋白进行阻断，以防止非特异性蛋白结合。将所测试的所有化合物都溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并且在分析缓冲液中进行进一步稀释。在分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。孵育物由化合物(1％DMSO于对照和空白孔中)、25μM 5’-三磷酸腺苷(ATP)以及10nM NIK/MAP3K14组成，在空白孔中用缓冲液取代酶。在25℃下进行孵育1h，并且随后洗涤，并且依序用兔抗磷酸化MBP和抗兔IgSulfotag抗体孵育，随后在一个MesoscaleDiscovery上读取结合Sulfotag。将含有空白样品的孔中获得的信号从所有其他孔减去，并且通过将S形曲线拟合为对照的抑制％相较于Log10化合物浓度来测定IC50。
生物分析B
重组人类NF-κB诱导性激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性的抑制
使用(α筛选)格式(珀金埃尔默(Perkin Elmer))测量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。将所测试的所有化合物都溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并且在分析缓冲液中进行进一步稀释。在分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。分析缓冲液是50mM TrispH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01％20。在384孔α板(珀金埃尔默)中进行分析。孵育物由化合物、25μM5’-三磷酸腺苷(ATP)以及0.2nM NIK/MAP3K14组成。使孵育通过添加加了GST标签的NIK/MAP3K14酶而起始，在25℃下进行1h，并且通过添加含有抗磷酸化-IKK Ser176/180抗体的终止缓冲液而终止。添加蛋白A受体和谷胱甘肽供体珠子，随后使用
多标记板读取器(珀金埃尔默)来读数。将含有空白样品的孔中获得的信号从所有其他孔减去，并且通过将S形曲线拟合为对照的抑制％相较于Log10化合物浓度来测定IC50。
测定B在2个不同位置进行。每个位置的结果报告在下表的单独列中。
生物分析C
化合物对L363细胞中的P-IKKα水平(NIK易位的多发性骨髓瘤)的作用
将所测试的所有化合物都溶解于DMSO中，并且在培养基中进行进一步稀释。在细胞分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。将人类L363细胞(ATCC)在补充有GlutaMax和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。常规地将细胞维持在0.2 x 106个细胞/ml-1x106个细胞/ml的密度下、在37℃下、在潮湿5％CO2氛围中。使细胞一周两次进行传代，***回以获得低密度。将细胞以2 x 106/ml培养基接种于96孔板(Nunc 167008)中，体积是75μl/孔，加25μl 1μg/ml重组人类B细胞活化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)。将接种的细胞在37℃下在潮湿5％CO2氛围中孵育24hr。添加药物和/或溶剂(20μl)到120μl的最终体积。2hr之后，将处理板从孵育箱移出，并且通过添加30μl5x溶解缓冲液随后在板振荡器上在4℃下振荡10min来实现细胞溶解。在这一孵育结束时，将溶解的细胞在4℃下以800xg离心20min，并且通过在抗兔抗体涂布的Mesoscale板中进行的夹心免疫分析评估溶解物的P-IKKα水平。在一个实验内，每个处理的结果是2个重复孔的平均值。出于初始筛选目的，使用8点稀释曲线(连续1:3稀释)来测试化合物。在每个实验中，使对照(含有MG132和BAFF但不含有测试药物)和空白孵育物(含有MG132和BAFF以及10μM ADS125117，已知给出完全抑制的测试浓度)平行地运行。将空白孵育值从所有对照和样品值减去。为测定IC50，将一个S形曲线拟合为对照P-IKKα水平的抑制％相较于Log10化合物浓度的图。
测定C在2个不同位置进行。每个位置的结果报告在下表的单独列中。
本发明的化合物在以上分析中的数据提供在表A中：
(表中的值是对所有批次的化合物的所有测量的平均值；值作为IC50(nM))。(“n.c.”意指未计算；“Co.”意指化合物)
表A：
预示的组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及这些示例性化合物中的任一种。
用于本发明的制剂的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备用于口服施用的水性悬浮液，这样使得每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、
1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(补足到1ml)。
3.注射剂
通过在0.9％NaCl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。
4.软膏
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。
Claims (12)
1.一种具有式(I)的化合物：
其互变异构体或立体异构形式，其中
R1表示C1-4烷基；
R2表示C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y表示CR4或N；
R4表示氢或卤素；
R5表示卤素、氰基、Het3a、-NR6aR6b、或-OR7；
R6a表示氢或C1-4烷基；
R6b表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Het4、
-S(＝O)2-C1-4烷基、被一个选自由-OH和-NR16aR16b组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基、或被一个选自由-OH和-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R7表示氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-NR8aR8b、-C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、
-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1、或-C1-4烷基-Het3b；
R8a表示氢或C1-4烷基；
R8b表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9表示C1-6烷基、或被一个选自由-NH2、-COOH和Het6组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R16a和R16b各自独立地表示氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，
-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，
-O-C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，R21，-P(＝O)-(C1-4烷基)2，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NH-C(＝O)-Het1g，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，被一个R18取代的C1-4烷基，C2-6烯基，被一个R13取代的C2-6烯基，C2-6炔基，及被一个R13取代的C2-6炔基；
R10表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个选自由C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代；
R21表示3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基在N-原子上可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、及被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)2；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，或表示N-连接的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，该环任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基和Het7，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b表示氢，Het1e，C1-4烷基，-C1-4烷基-Het5，-C1-4烷基-Het8，被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，或被一个、两个或三个各自独立地选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、或-C(＝O)-Het1f；
R12表示-OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2、或Het1c；
Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2表示任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c-1)的杂环基：
(c-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(c-1)含有一个另外的N-原子的情况下，所述另外的N-原子可以任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代，并且
其中(c-1)在一个或两个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、
C1-4烷基和C3-6环烷基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢，C1-6烷基，
C3-6环烷基，-C(＝O)-C1-4烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-6烷基，被一个选自由卤素、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基，或-S(＝O)2-C1-4烷基；
R20a和R20b各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或
被一个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
p表示1或2；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y表示CR4；
R5表示氰基或-OR7；
R7表示氢；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素，氰基，C1-6烷基，-O-C1-4烷基，-C(＝O)-R10，-S(＝O)2-C1-4烷基，被一个、两个或三个卤素原子取代的-O-C1-4烷基，-O-C1-4烷基-R12，C3-6环烷基，Het1a，-O-Het1b，R18，-NH-C(＝O)-C1-4烷基，-NR17aR17b，被一个、两个或三个卤素原子取代的C1-4烷基，被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基，被一个R13取代的C1-4烷基，及被一个R18取代的C1-4烷基；
R10表示-OH、-NR11aR11b或Het2；
R18表示含有一个、两个或三个N-原子的5-元芳香族环，其中所述5-元芳香族环可以任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、和被一个-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基，并且
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地在一个、两个或三个环C-原子上被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；
Het1b和Het1e各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b和Het1e含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S(＝O)p和N的另外的杂原子，
其中在(b-1)含有一个或两个另外的N-原子的情况下，所述一个或两个N-原子可以任选地被C1-4烷基取代，并且
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和C1-4烷基-OH；
R11b表示Het1e，C1-4烷基，被一个、两个或三个各自独立地选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R13表示-O-C1-4烷基、-NR19aR19b或Het1d；
R12表示-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、或Het1c；
R11a、R14a、R14c、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1-4烷基；
R14b、R14d、R17b和R19b各自独立地表示氢、C1-6烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、被一个-O-C1-4烷基取代的C1-6烷基、或被一个-O-C1-4烷基取代的-C(＝O)-C1-4烷基；
p表示2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、
-O-C1-4烷基、-C(＝O)-R10、Het1a、-O-Het1b、和被一个R13取代的C1-4烷基；
R10表示-NR11aR11b或Het2；
Het1a表示含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基，或含有各自独立地选自O和N的一个、两个或三个杂原子的6-至11-元二环饱和杂环基，该杂环基包括稠合的、螺或桥接的环，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基或所述6-至11-元二环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个、两个或三个环N-原子上被C1-4烷基取代；
Het1b和Het1e各自独立地表示4-至7-元单环饱和杂环基，该杂环基通过任何可用的环碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het1b和Het1e含有各自独立地选自O和N的一个或两个杂原子，
其中所述4-至7-元单环饱和杂环基可以任选地被取代，其中在可能的情况下，在一个或两个环N-原子上被C1-4烷基取代；
Het2表示具有式(b-1)的杂环基：
(b-1)表示N-连接的4-至7-元单环饱和杂环基，
其中(b-1)在一个、两个或三个环C-原子上可以任选地被一个-O-C1-4烷基取代；
R11b表示Het1e；
R13表示-NR19aR19b；
R11a和R19a各自独立地表示氢；
R19b表示-C(＝O)-C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y表示CR4。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R4表示氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2表示被一个R5取代的C1-6烷基；
R4表示氢；
R5表示-OR7；
R7表示氢；并且
R3表示被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、氰基、和C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
R1表示甲基；
R2表示甲基或-CH2-OH。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R5表示-OR7；并且
R7表示氢。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，用作药物。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，用于在癌症的预防或治疗中使用。
12.一种治疗或预防温血动物中的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
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