KR20200007863A - 환상 유기 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 우수한 불순물의 억제 효과(품질 향상), 반응솥 사이즈의 감소, 연속 생산 등을 달성할 수 있는, CSTR(Continuous stirred tank reactor, 연속 조형 반응기)를 이용하여 환상 유기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명자들은, 종래, 환상 화합물의 환화 반응에는 이용되어 오지 않았던, CSTR을 이용한 환화 반응의 검토를 시도하는 것에 의해, 종래의 환화법과 비교하여, 우수한 불순물의 억제 효과(품질 향상), 반응솥 사이즈의 감소, 연속 생산 등을 달성할 수 있음을 발견했다. 더욱이, 종래 파인 케미컬의 플랜트 레벨에서 주로 이용되어 온 시뮬레이션 방법을 본 발명의 환화 반응에 적용하는 것에 의해, 환화 반응의 반응 속도를 실험적으로 예측하여, CSTR을 이용한 환화 반응에 있어서의 유량(체류 시간), 전구체, 환상 유기 화합물의 농도, 해당 조건에 영향을 주는 환화 반응의 온도 등의 설정을 하는 것에 의해, 환상 펩타이드나 헤테로환 화합물의 제조에 있어서도 효율적으로 상기 개선 효과를 달성할 수 있음을 발견했다.
Description
본 발명은, 연속 조형 반응기를 이용한, 대환상 유기 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
대환상 화합물(환상 화합물)이란, 헤테로환식 화합물류(비특허문헌 1, 특허문헌 1), 펩타이드 화합물류(특허문헌 2)를 포함하는 화합물을 가리킨다. 대환상 화합물은, 생리 활성을 가지는 천연·비천연의 화합물로서 의약품 등에 사용되고 있고, 제약업계에 있어서 이들 의약품의 공급을 위해서 환상 화합물을 제조하는 것은 중요한 사명이다. 그리고 이들 환상 화합물을 제조하기 위해서, 환화 공정을 피하여 지나갈 수는 없다. 화합물의 환화 반응은, 1분자가 분자 내의 2개 이상의 반응점에서 반응하여 환상 구조를 형성하는 반응을 가리킨다. 결합 양식은 다양하지만, 예를 들어 아마이드 결합, 에스터 결합, 에터 결합, 싸이오에터 결합, 다이설파이드 결합 등, 다양한 결합에 의한 환화 반응이 알려져 있다(비특허문헌 2, 3, 특허문헌 3, 4).
환화 반응은, 농도가 높아지면 분자내 반응과 분자간 반응이 경합하여, 분자간 반응에 의한 2량체 또는 그 이상의 중합 화합물이 생성됨이 알려져 있다. 일반적인 중합체 합성에 있어서는 비교적 농도를 높게 유지할 수 있지만, 단일 분자에서의 환화 반응을 목적으로 했을 경우는 분자간 반응에 의한 중합체의 생성을 억제하기 위해, 반응은 희석 조건하에서 행해진다(비특허문헌 4, 특허문헌 1, 5, 6, 7). 따라서, 반응솥의 사이즈에 의해 1배치당의 최대 생산량은 제한된다. 또한, 희석 조건을 모의적으로 만들어 내기 위해, 반응 기질을 소분획씩 반응 조건의 용액에 적하하는 수법(역적하)이나, 고상에 담지시킨 기질을 반응에 이용하는 수법(온레진 환화) 등이 알려져 있다(비특허문헌 5, 특허문헌 8, 9). 이들 수법에 의해, 희석 조건을 회피하여 목적하는 환상 화합물을 얻을 수 있지만, 이들 수법도 반응솥의 사이즈나 반응 기질의 성질에 의해 제조 시의 제조량은 제한된다.
CSTR(Continuous stirred tank reactor, 연속 조형 반응기, 또는 mixed flow reactor)은, 조형 반응기를 연속적으로 조작하는 경우의 반응기를 가리키고, 조형 반응기를 회분 조작하는 배치 리액터와 함께 액상 반응, 기상 반응, 불균일 반응에도 널리 이용되는 반응기이다(비특허문헌 6). 이상적으로는, 조형 반응기는 교반에 의해 기내의 반응 유체가 충분히 혼합되어, 온도와 농도는 조내에서 일정해지고, 반응기 내의 농도·온도로 조외로 배출된다(Mixed flow). 또한, 관형 반응기는 단일 또는 복수의 관을 병렬로 배치한 반응 장치로, 관축 방향으로 농도 분포가 생긴다(Plug flow). CSTR과 관형 반응기는, 모두 Flow reactor로서 연속 생산에 적절한 반응기이다. CSTR은 파인 케미컬에 있어서 일반적인 반응기이며, 고분자 화합물의 중합 제어(특허문헌 10), 효소 반응(특허문헌 11) 등에서의 이용이 알려져 있다. 또한, CSTR의 연속 조작성을 살려, 일반적으로 알려져 있는 다른 연속 조작 수법, 예를 들어 연속적 액액 분리나 정석과의 조합이 알려져 있다(비특허문헌 7).
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Development of a Continuous Schotten-Baumann Route to an Acyl Sulfonamide., Timothy D. White et al., Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), 939.
파인 케미컬 분야에 있어서 대량 생산에 이용되고 있는 연속식 반응기를, 의약 분야에 있어서 환상 유기 화합물(헤테로환 화합물을 포함한다), 특히 환상 펩타이드 의약의 환화 반응에 응용하는 것은 지금까지 되어 오지 않았다. 그 배경으로서, 다양한 이유가 있다고 생각되지만, 예를 들어, 시판되는 환상 펩타이드 의약은 고활성의 것이 많아, 대량 생산의 필요성이 부족했던 것 등을 들 수 있다.
연속식 반응기로서는, 연속 조형 반응기(CSTR)와 관형 반응기가 알려져 있지만, 관형 반응기는, 반응기의 원리상, 입구·출구에 있어서의 기질 및 생성물의 농도가 상이하다. 관형 반응기의 경우, 헤테로환식 화합물이나 펩타이드 화합물 등을 환화할 때에 분자간 반응을 억제하려면, 비교적 희박한 용액을 통액하는 것이 필요하여, 대량의 유기 용매를 필요로 한다. 한편, CSTR의 경우는, 반응 용기 내의 환화 전구체나 환화 생성물의 농도 분포를 균일하게 제어하는 것이 가능하고, 체류 시간 등을 조정하는 것에 의해 반응 용기 내의 환화 전구체의 농도를 옅게 유지하면서 사용 용매량을 줄일 수 있는 점에 본 발명자들은 주목했다.
본 발명은, 이와 같은 상황에 비추어 이루어진 것으로, 본 발명의 목적의 하나는, 종래의 환화 수법과 비교하여, 우수한 불순물의 억제 효과(품질 향상, 예를 들어 분자간에서의 환화 반응의 억제 등), 반응솥 사이즈의 감소, 연속 생산 등을 달성할 수 있는, CSTR을 이용한 환상 유기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서, 종래 환상 화합물의 환화 반응에는 이용되어 오지 않았던, CSTR(Continuous stirred tank reactor, 연속 조형 반응기)을 이용한 환화 반응의 검토를 시도하는 것에 의해, 종래의 환화법과 비교하여, 우수한 불순물의 억제 효과(품질 향상), 반응솥 사이즈의 감소, 연속 생산 등을 달성할 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
더욱이, 본 발명자들은, 종래 파인 케미컬의 플랜트 레벨에서 주로 이용되어 온 시뮬레이션 방법을 본 발명의 환화 반응에 적용하는 것에 의해, 환화 반응의 반응 속도를 실험적으로 예측하여, CSTR을 이용한 환화 반응에 있어서의 유량(체류 시간), 전구체, 환상 유기 화합물의 농도, 해당 조건에 영향을 주는 환화 반응의 온도 등의 설정을 하는 것에 의해, 환상 펩타이드나 헤테로환 화합물의 제조에 있어서도 효율적으로 상기 개선 효과를 달성할 수 있음을 발견했다.
본 발명은 이와 같은 지견에 기초하는 것으로, 구체적으로는 이하 〔1〕 내지 〔15〕를 제공한다.
〔1〕 환상 유기 화합물을 제조하는 방법으로서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 환화시키는 환화 반응 공정을 포함하는, 상기 방법.
〔2〕 상기 환상 유기 화합물이, 천연 아미노산 및/또는 아미노산 유연체에 의해 구성되는, 환상부를 갖는 펩타이드 화합물인, 〔1〕에 기재된 방법.
〔3〕 상기 환상부를 갖는 펩타이드 화합물이, 4∼14개의 천연 아미노산 및/또는 아미노산 유연체 잔기로 이루어지는 환상부를 포함하고, 또한, 천연 아미노산 및 아미노산 유연체 잔기의 총수가 7∼20인, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 방법.
〔4〕 상기 환상 유기 화합물이, 이하의 (i) 및 (ii)의 특징을 갖는, 〔3〕에 기재된 방법:
(i) N 치환 아미노산을 적어도 2개 포함하고, N 치환되어 있지 않은 아미노산을 적어도 1개 포함하고, 및
(ii) ClogP치가 6 이상이다.
〔5〕 상기 환화 반응이, 이하 (i)∼(vii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 결합에 의한 분자내 환화 반응인, 〔1〕∼〔4〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(i) 아마이드 결합
(ii) 다이설파이드 결합
(iii) 에터 결합
(iv) 싸이오에터 결합
(v) 에스터 결합
(vi) 싸이오에스터 결합
(vii) 탄소-탄소 결합
〔6〕 상기 환상 유기 화합물이, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물인, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 방법.
〔식 중, X는 CH 또는 N을 나타내고; R1은 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, C1-6 알킬기, C1-4 할로알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬싸이오기를 나타내고; R2는 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기 또는 C2-6 알킨일기를 나타내거나, 혹은 R2 및 R3이 하나가 되어 환을 형성하고; R3은 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내거나, 혹은 R2 및 R3이 하나가 되어 환을 형성하고; R4는 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기 또는 C2-6 알킨일기를 나타내고; R5, R6, R7은, 각각 독립적으로, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기, C2-6 알켄일렌기, C2-6 알킨일렌기, C3-10 사이클로알킬렌기, C3-10 사이클로알켄일렌기, C6-12 아릴렌기, -3∼12원 단환 헤테로환-을 나타내고; L1, L2, L3은, 각각 독립적으로, 단일결합, -CONR8-, -NR8CO-, -NR8-, -O-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -COO-, -NR8CONR8'-, -NR8COO-, 또는 -OCONR8-, 를 나타내고; R8, R8'는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다〕.
〔7〕 환화 반응이, 해당 환화 반응에 대한 예비 시험의 결과에 기초하여 취득되는 조건을 이용하여, 공업화 스케일로 행해지는, 〔1〕∼〔6〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔8〕 상기 조건이 이하 (i)∼(v)를 포함하는 공정에 의해 취득되는, 〔7〕에 기재된 방법:
(i) 예비 시험에 있어서, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(iii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(ii)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 공정,
(iv) 공정(iii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 식(II), 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(v) 공정(iv)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
〔9〕 상기 환화 반응의 단일 단계 반응(elementary reaction)이 하기 식(IV)로 표시되고,
반응 속도 상수 k1, k2, k3이 하기 식(V)∼(IX) 중 어느 하나를 사용하여 구해지는, 〔8〕에 기재된 방법:
(식 중, TM: 환상 유기 화합물, SM: 환화 전구체, ACT: 활성화제, IM: 중간체, Dimer: 다이머, C: 농도(M)를 나타낸다.).
〔10〕 상기 환화 반응의 단일 단계 반응이 하기 식(X)으로 표시되고,
반응 속도 상수 k1, k2가 하기 식(XI)∼(XIII) 중 어느 하나를 사용하여 구해지는, 〔8〕에 기재된 방법:
(식 중, r: 반응 속도, TM: 목적물, SM: 환화 전구체(=중간체), ACT: 활성화제, Dimer: 다이머, C: 농도(M)를 나타낸다.).
〔11〕 상기 조건이, 연속 조형 반응기의 유량, 환화 전구체의 농도, 및 환상 유기 화합물의 농도로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔7〕∼〔10〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔12〕 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에서 환화시키는 공정을 포함하는, 상기 환화 전구체의 분자내 환화를 촉진하는 방법.
〔13〕 이하 (i)∼(v)의 공정을 포함하는, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하는 방법:
(i) 예비 시험에 있어서, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(iii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(ii)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 공정,
(iv) 공정(iii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 식(II), 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(v) 공정(iv)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
〔14〕 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위해서, 컴퓨터에:
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 공정,
(iii) 공정(ii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 (II)식, 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(iv) 공정(iii)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
을 실행시키기 위한 프로그램.
〔15〕 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위한 시스템으로서, 이하 (i)∼(iv)의 수단을 구비하는 시스템:
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단,
(ii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 수단,
(iii) 공정(ii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 (II)식, 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단, 및
(iv) 공정(iii)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 수단
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
더욱이, 이하의 발명도 제공된다.
〔2-1〕 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기에서 환화시키는 공정을 포함하는, 상기 환화 전구체의 분자간 반응을 억제하는 방법.
〔2-2〕 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기로 분자내 환화시키기 위한, 연속 조형 반응기의 사용.
〔2-3〕 상기 조건이 이하 (i)∼(iii)을 포함하는 공정에 의해 취득되는, 〔7〕에 기재된 방법:
(i) 예비 시험에 있어서, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 1의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(iii) 공정(ii)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
〔2-4〕 이하 (i)∼(iii)의 공정을 포함하는, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하는 방법:
(i) 예비 시험에 있어서, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 1의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(iii) 공정(ii)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
〔2-5〕 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위해서, 컴퓨터에:
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 1의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
을 실행시키기 위한 프로그램.
〔2-6〕 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위한 시스템으로서, 이하 (i) 및 (ii)의 수단을 구비하는 시스템:
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 1의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단,
(ii) 수단(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 수단
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
본 발명에서는, CSTR을 이용하여 환화 반응을 행하는 것에 의해, 종래의 환화법과 비교하여, 우수한 불순물의 억제 효과, 반응솥 사이즈의 감소, 연속 생산 등을 달성할 수 있는, 환상 유기 화합물의 제조 방법이 제공되었다. 더욱이, 본 발명에서는, 환화 반응의 조건 설정에 시뮬레이션 방법을 적용하는 것에 의해, 보다 효율적으로 상기 개선 효과를 달성할 수 있는 제조 방법이 제공되었다.
도 1은 CSTR에 의한 목적물 2kg 합성의 상정 설비(실시예 1의 Run 4의 조건)를 나타낸 도면이다.
도 2는 Pseudo high-dilution에 의한 목적물 2kg 합성의 상정 설비(실시예 1의 Run 3의 조건)를 나타낸 도면이다.
도 3은 사이클로스포린 A의 환화 전구체 표품(실시예 2)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 3에 있어서의 CSTR에 의한 사이클로스포린 A의 생산을 위한 설비를 나타내는 도면이다.
도 5는 Desmopressin 표품(실시예 4)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 6은 Desmopressin의 환화 전구체 표품(실시예 4)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 7은 사이클로스포린 A 유도체 표품(실시예 5)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 8은 사이클로스포린 A 유도체의 환화 전구체 표품(실시예 5)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 2는 Pseudo high-dilution에 의한 목적물 2kg 합성의 상정 설비(실시예 1의 Run 3의 조건)를 나타낸 도면이다.
도 3은 사이클로스포린 A의 환화 전구체 표품(실시예 2)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 3에 있어서의 CSTR에 의한 사이클로스포린 A의 생산을 위한 설비를 나타내는 도면이다.
도 5는 Desmopressin 표품(실시예 4)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 6은 Desmopressin의 환화 전구체 표품(실시예 4)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 7은 사이클로스포린 A 유도체 표품(실시예 5)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
도 8은 사이클로스포린 A 유도체의 환화 전구체 표품(실시예 5)의 1H NMR 차트를 나타내는 도면이다.
<치환기 등의 정의>
본 명세서에 있어서 「알킬」이란, 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이며, 골격 중에 헤테로원자 또는 불포화의 탄소-탄소 결합을 함유하지 않고, 수소 및 탄소 원자를 함유하는 하이드로카빌 또는 탄화수소기 구조의 부분 집합을 갖는다. 탄소쇄의 길이 n은 1∼20개의 범위이며, 바람직하게는 C2-C10 알킬이다. 알킬로서는, 예를 들어, 「C1∼C6 알킬」을 들 수 있고 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 헥실, 아이소프로필, t-뷰틸기, sec-뷰틸기, 1-메틸프로필기, 1,1-다이메틸프로필기, 2,2-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,2,2-트라이메틸프로필, 1,1,2,2-테트라메틸프로필, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, 1,1-다이메틸뷰틸, 1,2-다이메틸뷰틸, 1,1-다이메틸뷰틸, 1,2-다이메틸뷰틸, 1,3-다이메틸뷰틸, 2,2-다이메틸뷰틸, 2,3-다이메틸뷰틸, 3,3-다이메틸뷰틸, 1-에틸뷰틸, 2-에틸뷰틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알켄일」이란, 적어도 1개의 이중 결합(2개의 인접 SP2 탄소 원자)을 갖는 1가의 기이다. 이중 결합 및 치환분(존재하는 경우)의 배치에 의해, 이중 결합의 기하학적 형태는, 엔트게겐(E) 또는 추잠멘(Z), 시스 또는 트랜스 배치를 취할 수 있다. 알켄일로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수 있고, 내부 올레핀을 포함하는 직쇄 등을 포함한다. 바람직하게는 C2-C10 알켄일, 더욱 바람직하게는 C2-C6 알켄일을 들 수 있다.
이와 같은 알켄일로서, 구체적으로는, 예를 들어, 바이닐, 알릴, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일(시스, 트랜스를 포함한다), 3-뷰텐일, 펜텐일, 헥센일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킨일」은, 적어도 1개의 삼중 결합(2개의 인접 SP 탄소 원자)을 갖는, 1가의 기이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킨일을 들 수 있고, 내부 알킬렌을 포함한다. 바람직하게는 C2-C10 알킨일, 더욱 바람직하게는 C2-C6 알킨일을 들 수 있다.
알킨일로서는 구체적으로는, 예를 들어, 에틴일, 1-프로핀일, 프로파길, 3-뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 3-페닐-2-프로핀일, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로핀일, 2-하이드록시-2-프로핀일, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로핀일, 3-메틸-(5-페닐)-4-펜틴일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「사이클로알킬」이란, 포화 또는 부분적으로 포화된 환상의 1가의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 단환, 바이사이클로환, 스파이로환을 포함한다. 바람직하게는 C3-C10 사이클로알킬을 들 수 있다. 사이클로알킬로서는 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴」이란 1가의 방향족 탄화수소환을 의미하고, 바람직하게는 C6-C10 아릴을 들 수 있다. 아릴로서는 구체적으로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸(예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴」이란, 환을 구성하는 원자 중에 바람직하게는 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족성의 환의 1가의 기를 의미하고, 부분적으로 포화되어 있어도 된다. 환은 단환, 또는 2개의 축합환(예를 들어, 벤젠 또는 단환 헤테로아릴과 축합한 2환식 헤테로아릴)이어도 된다. 환을 구성하는 원자의 수는 바람직하게는 5∼10이다(5원-10원 헤테로아릴).
헤테로아릴로서는 구체적으로는, 예를 들어, 퓨릴, 싸이엔일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 벤조퓨란일, 벤조싸이엔일, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 벤조다이옥솔릴, 인돌리딘일, 이미다조피리딜 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴알킬(아르알킬)」이란, 아릴과 알킬을 모두 포함하는 기이며, 예를 들어, 상기 알킬의 적어도 하나의 수소 원자가 아릴로 치환된 기를 의미하고, 바람직하게는, 「C5∼C10 아릴 C1-C6 알킬」을 들 수 있다. 예를 들어, 벤질 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴렌」은, 상기 아릴로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다. 아릴렌은, 단환이어도 축합환이어도 된다. 환을 구성하는 원자의 수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 6∼10이다(C6∼10 아릴렌). 아릴렌으로서 구체적으로는, 예를 들어, 페닐렌, 나프틸렌 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴렌」은, 상기 헤테로아릴로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다. 헤테로아릴렌은, 단환이어도 축합환이어도 된다. 환을 구성하는 원자의 수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 5∼10이다(5원∼10원 헤테로아릴렌). 헤테로아릴렌으로서 구체적으로는, 피롤다이일, 이미다졸다이일, 피라졸다이일, 피리딘다이일, 피리다진다이일, 피리미딘다이일, 피라진다이일, 트라이아졸다이일, 트라이아진다이일, 아이소옥사졸다이일, 옥사졸다이일, 옥사다이아졸다이일, 아이소싸이아졸다이일, 싸이아졸다이일, 싸이아다이아졸다이일, 퓨란다이일 및 싸이오펜다이일 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 펩타이드를 구성하는 「아미노산」은, 「천연 아미노산」이어도 「아미노산 유연체」이어도 된다. 「아미노산」, 「천연 아미노산」, 「아미노산 유연체」는 각각, 「아미노산 잔기」, 「천연 아미노산 잔기」, 「아미노산 유연체 잔기」라고 하는 경우가 있다.
「천연 아미노산」이란, α-아미노카복실산(α-아미노산)이며, 단백질에 포함되는 20종류의 아미노산을 가리킨다. 구체적으로는 Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro를 가리킨다.
「아미노산 유연체」는, 특별히 한정되지 않지만, β-아미노산, γ-아미노산, D형 아미노산, N 치환 아미노산, α,α-2치환 아미노산, 하이드록시카복실산, 비천연형 아미노산(측쇄가 천연과 상이한 아미노산; 예를 들어, 비천연형의 α-아미노산, β 아미노산, γ-아미노산)을 포함한다. α-아미노산의 경우, D형 아미노산이어도 되고, α,α-다이알킬아미노산이어도 된다. β-아미노산이나 γ-아미노산의 경우도, α-아미노산과 마찬가지로, 임의의 입체 배치가 허용된다. 아미노산 유연체의 측쇄(주쇄 메틸렌)는 특별히 제한되지 않지만, 수소 원자 외에도 예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 사이클로알킬을 가질 수 있다. 각각은 1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되고, 그들 치환기는 예를 들어, 할로젠 원자, N 원자, O 원자, S 원자, B 원자, Si 원자, P 원자를 포함하는 임의의 작용기 중에서 선택할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 있어서 「할로젠을 치환기에 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬」이란, 1개 이상의 할로젠 원자로 치환된 「C1∼C6 알킬」을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들어, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 플루오로에틸, 트라이클로로메틸, 다이클로로메틸, 클로로메틸, 펜타클로로에틸, 테트라클로로에틸, 트라이클로로에틸, 다이클로로에틸, 클로로에틸 등을 들 수 있다. 또한, 예를 들어 「치환기를 갖고 있어도 되는 C5∼C10 아릴 C1-C6 알킬」이란, 「C5∼C10 아릴 C1-C6 알킬」의 아릴 및/또는 알킬의 적어도 하나의 수소 원자가, 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 더욱이, 이들 「치환기를 2개 이상 갖고 있은 경우」는, 예를 들어, S 원자를 포함하는 작용기를 갖고, 추가로 그 작용기가 아미노나 할로젠 등의 작용기를 갖고 있는 경우도 포함한다. 예를 들어, 아미노산 유연체의 측쇄의 일례로서 폴리에틸렌 글라이콜 구조를 갖는 측쇄를 들 수 있다.
아미노산 유연체의 주쇄 아미노기는, 비치환(NH2기)이어도 되고, 치환(즉, NHR기: R은 치환기를 갖고 있어도 되는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 사이클로알킬을 나타내고, 또한 프롤린과 같이 N 원자에 결합한 탄소쇄와 α위의 탄소 원자가 환을 형성하고 있어도 된다. 해당 치환기는, 측쇄의 치환기와 마찬가지이고, 예를 들어, 할로젠, 옥시, 하이드록시 등을 들 수 있다.)되어 있어도 된다. 더욱이, 이들 치환기의 정의 중에 있어서의 「알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 사이클로알킬」은, 상기의 당해 작용기의 정의를 준용한다. 예를 들어, 본 명세서에 있어서 「알콕시」란, 수산기의 수소 원자가 상기 알킬로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어 바람직한 예로서 「C1-C6 알콕시」를 들 수 있다.
할로젠 유래의 치환기로서는, 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 아이오도(-I) 등을 들 수 있다.
O 원자 유래의 치환기로서는, 하이드록실(-OH), 옥시(-OR), 카보닐(-C=O-R), 카복실(-CO2H), 옥시카보닐(-C=O-OR), 카보닐옥시(-O-C=O-R), 싸이오카보닐(-C=O-SR), 카보닐싸이오기(-S-C=O-R), 아미노카보닐(-C=O-NHR), 카보닐아미노(-NH-C=O-R), 옥시카보닐아미노(-NH-C=O-OR), 설폰일아미노(-NH-SO2-R), 아미노설폰일(-SO2-NHR), 설파모일아미노(-NH-SO2-NHR), 싸이오카복실(-C(=O)-SH), 카복실카보닐(-C(=O)-CO2H)을 들 수 있다.
옥시(-OR)의 예로서는, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시 등을 들 수 있다.
카보닐(-C=O-R)의 예로서는, 폼일(-C=O-H), 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아르알킬카보닐 등을 들 수 있다.
옥시카보닐(-C=O-OR)의 예로서는, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 등을 들 수 있다.
카보닐옥시(-O-C=O-R)의 예로서는, 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 헤테로아릴카보닐옥시, 아르알킬카보닐옥시 등을 들 수 있다.
싸이오카보닐(-C=O-SR)의 예로서는, 알킬싸이오카보닐, 사이클로알킬싸이오카보닐, 알켄일싸이오카보닐, 알킨일싸이오카보닐, 아릴싸이오카보닐, 헤테로아릴싸이오카보닐, 아르알킬싸이오카보닐 등을 들 수 있다.
카보닐싸이오(-S-C=O-R)의 예로서는, 알킬카보닐싸이오, 사이클로알킬카보닐싸이오, 알켄일카보닐싸이오, 알킨일카보닐싸이오, 아릴카보닐싸이오, 헤테로아릴카보닐싸이오, 아르알킬카보닐싸이오 등을 들 수 있다.
아미노카보닐(-C=O-NHR)의 예로서는, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 알켄일아미노카보닐, 알킨일아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -C=O-NHR 중의 N 원자와 결합한 H 원자가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
카보닐아미노(-NH-C=O-R)의 예로서는, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 알켄일카보닐아미노, 알킨일카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노 등을 들 수 있다. 이들에 더하여 -NH-C=O-R 중의 N 원자와 결합한 H 원자가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
옥시카보닐아미노(-NH-C=O-OR)의 예로서는, 알콕시카보닐아미노, 사이클로알콕시카보닐아미노, 알켄일옥시카보닐아미노, 알킨일옥시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 헤테로아릴옥시카보닐아미노, 아르알킬옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -NH-C=O-OR 중의 N 원자와 결합한 H 원자가 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
설폰일아미노(-NH-SO2-R)의 예로서는, 알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노, 알켄일설폰일아미노, 알킨일설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 헤테로아릴설폰일아미노, 아르알킬설폰일아미노 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -NH-SO2-R 중의 N 원자와 결합한 H 원자가 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
아미노설폰일(-SO2-NHR)의 예로서는, 알킬아미노설폰일, 사이클로알킬아미노설폰일, 알켄일아미노설폰일, 알킨일아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 헤테로아릴아미노설폰일, 아르알킬아미노설폰일 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -SO2-NHR 중의 N 원자와 결합한 H 원자가 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
설파모일아미노(-NH-SO2-NHR)의 예로서는, 알킬설파모일아미노, 사이클로알킬설파모일아미노, 알켄일설파모일아미노, 알킨일설파모일아미노, 아릴설파모일아미노, 헤테로아릴설파모일아미노, 아르알킬설파모일아미노 등을 들 수 있다. 더욱이, -NH-SO2-NHR 중의 N 원자와 결합한 2개의 H 원자는 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또한 이들 중 2개의 치환기는 환을 형성해도 된다.
S 원자 유래의 치환기로서는, 싸이올(-SH), 싸이오(-S-R), 설핀일(-S=O-R), 설폰일(-S(O)2-R), 설포(-SO3H)를 들 수 있다.
싸이오(-S-R)의 예로서는, 알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 알켄일싸이오, 알킨일싸이오, 아릴싸이오, 헤테로아릴싸이오, 아르알킬싸이오 등 중으로부터 선택된다.
설핀일(-S=O-R)의 예로서는, 알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 아릴설핀일, 헤테로아릴설핀일, 아르알킬설핀일 등을 들 수 있다.
설폰일(-S(O)2-R)의 예로서는, 알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 아르알킬설폰일 등을 들 수 있다.
N 원자 유래의 치환기로서는, 아자이드(-N3, 「아자이도기」라고도 한다), 사이아노(-CN), 1급 아미노(-NH2), 2급 아미노(-NH-R), 3급 아미노(-NR(R')), 아미디노(-C(=NH)-NH2), 치환 아미디노(-C(=NR)-NR'R"), 구아니디노(-NH-C(=NH)-NH2), 치환 구아니디노(-NR-C(=NR''')-NR'R"), 아미노카보닐아미노(-NR-CO-NR'R")를 들 수 있다.
2급 아미노(-NH-R)의 예로서는, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알켄일아미노, 알킨일아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노 등을 들 수 있다.
3급 아미노(-NR(R'))의 예로서는, 예를 들어 알킬(아르알킬)아미노 등, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 등 중으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 임의의 2개의 치환기를 갖는 아미노기를 들 수 있고, 이들 중 임의의 2개의 치환기는 환을 형성해도 된다.
치환 아미디노(-C(=NR)-NR'R")의 예로서는, N 원자 상의 3개의 치환기 R, R', 및 R"가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 기, 예를 들어 알킬(아르알킬)(아릴)아미디노 등을 들 수 있다.
치환 구아니디노(-NR-C(=NR''')-NR'R")의 예로서는, R, R', R", 및 R'''가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 기, 혹은 이들이 환을 형성한 기 등을 들 수 있다.
아미노카보닐아미노(-NR-CO-NR'R")의 예로서는, R, R', 및 R"가, 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 기, 혹은 이들은 환을 형성한 기 등을 들 수 있다.
B 원자 유래의 치환기로서는, 보릴(-BR(R'))이나 다이옥시보릴(-B(OR)(OR')) 등을 들 수 있다. 이들의 2개의 치환기 R 및 R'는, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 등 중으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 혹은 이들은 환을 형성해도 된다.
본 발명에 있어서, 「아미노산」을 구성하는 적어도 1개의 원자는, 원자 번호(양자수)가 동일하고, 질량수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자(동위체)여도 된다. 「아미노산」에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있고, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 이용할 수 있는 아미노산 유연체를 이하에 예시하지만, 그들로 한정되지 않는다. 이들 아미노산 유연체의 상당수는 측쇄가 보호 혹은 무보호, 아민 부위가 보호 혹은 무보호인 상태로 구입할 수 있다. 구입할 수 없는 것은, 기지의 방법에 의해 합성할 수 있다.
아미노산 유연체로서, 이하의 N-Me 아미노산을 이용할 수 있다.
N-메틸알라닌, N-메틸글리신, N-메틸페닐알라닌, N-메틸티로신, N-메틸-3-클로로페닐알라닌, N-메틸-4-클로로페닐알라닌, N-메틸-4-메톡시페닐알라닌, N-메틸-4-싸이아졸알라닌, N-메틸히스티딘, N-메틸세린, N-메틸아스파라긴산.
아미노산 유연체로서, 이하의 N-알킬 아미노산도 이용할 수 있다.
아미노산 유연체로서, 이하의 D형 아미노산도 이용할 수 있다.
아미노산 유연체로서, 이하의 α,α-다이알킬 아미노산도 이용할 수 있다.
아미노산 유연체로서, 이하의 아미노산도 이용할 수 있다.
비한정의 일 태양으로서, 본 발명은, 환상 유기 화합물을 제조하는 방법으로서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기에 있어서 환화시키는 환화 반응 공정을 포함하는, 상기 방법을 제공한다.
또한, 비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명은, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기 이상의 연속 조형 반응기에서 환화시키는 공정을 포함하는, 상기 환화 전구체의 분자내 환화를 촉진하는 방법을 제공한다.
또한, 비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명은, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기 이상의 연속 조형 반응기에서 환화시키는 공정을 포함하는, 상기 환화 전구체의 분자간 반응을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명은, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기 이상의 연속 조형 반응기에서 분자내 환화시키기 위한, 연속 조형 반응기의 사용을 제공한다.
본 발명의 용어, 「환상 유기 화합물」이란, 환상부를 갖는 유기 화합물을 의미한다. 본 발명에 있어서의 「환상 유기 화합물」은 그와 같은 특징을 갖는 것이면, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 천연물, 당쇄, 펩타이드, 핵산 의약을 포함하는 중분자 화합물(예를 들어, 분자량 500∼6000 정도), 저분자 화합물(예를 들어, 분자량 ∼500 정도)을 들 수 있고 바람직하게는 환상부를 갖는 펩타이드 화합물을 들 수 있다.
예를 들어, 당업자 공지의 기술인 MS나 SDS-PAGE 등을 이용하여, 본 발명의 방법에 의해 제조된 해당 화합물의 분자량을 측정하는 것에 의해, 원하는 환상 유기 화합물이 제조되었는지 여부를 평가할 수 있다.
본 발명의 용어, 「환화 전구체」란, 환화 공정을 거쳐 제조되는 본 발명의 환상 유기 화합물에 대해서, 해당 환화 공정을 거치기 전의 비환상의 유기 화합물(전구체)을 의미한다. 이것으로 한정되지는 않지만, 해당 환상 유기 화합물에 대해서, 해당 환화 전구체의 화학 구조는, 환화 반응에 관여하는 구조 부분을 제외하고, 동일한 화학 구조를 갖는 것이 바람직하다. 상기 환화 반응에 관여하는 구조 부분은, 결합 반응 후에 탈리시킬 수 있는, 환화 반응을 위한 반응 보조기와 같은 구조를 포함한다.
예를 들어, 환화 전구체가 저분자 유기 화합물인 경우, 당업자에게 있어 공지 기술인 유기 합성법을 이용함으로써 환화 전구체를 제작하는 것이 가능하다. 한편, 환화 전구체가 펩타이드 화합물인 경우, 상기 유기 합성법 외에, 무세포 번역계를 이용한 펩타이드 합성이나 해당 펩타이드 화합물을 코딩하는 유전자를 적당한 숙주 세포에 발현시켜 취득하는 것도 가능하다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 환화 반응은, 이하 (i)∼(vii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 결합에 의한 분자내 환화 반응이다.
(i) 아마이드 결합
(ii) 다이설파이드 결합
(iii) 에터 결합
(iv) 싸이오에터 결합
(v) 에스터 결합
(vi) 싸이오에스터 결합
(vii) 탄소-탄소 결합
예를 들어, 상기 태양에 있어서의 분자내 환화는, 2개의 아미노산이, 다이설파이드 결합, 아마이드 결합, 펩타이드 결합, 알킬 결합, 알켄일 결합, 에스터 결합, 싸이오에스터 결합, 에터 결합, 싸이오에터 결합, 포스포네이트 에터 결합, 아조 결합, C=N-C 결합, 아마이드 결합, 락탐 가교, 카바모일 결합, 요소 결합, 싸이오요소 결합, 아민 결합, 싸이오아마이드 결합, 설핀일 결합, 설폰일 결합 등에 의해 결합함으로써 형성되는 것도 가능하지만, 분자내 환화 반응에 이용되는 결합의 종류는 이들로 한정되지는 않는다.
이것으로 한정되지는 않지만, 상기 태양에 있어서의 분자내 환화는, 아마이드 결합, 탄소-탄소 결합 형성 반응, S-S 결합, 싸이오에터 결합, 트라이아졸 결합, 벤즈옥사졸 결합 등의 공유 결합을 개재시켜 환화되는 것이 바람직하다(WO2013/100132, WO2012/026566, WO2012/033154, WO2012/074130, WO2015/030014, WO2018/052002, Comb Chem High Throughput Screen. 2010;13:75-87, Nature Chem. Bio. 2009, 5, 502, Nat Chem Biol. 2009, 5, 888-90, Bioconjugate Chem., 2007, 18, 469-476, ChemBioChem, 2009, 10, 787-798, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2011), 47(36), 9946-9958).
상기 화합물을 추가로 화학 수식하여 얻어지는 화합물도, 본 발명의 환상 유기 화합물, 환상부를 갖는 펩타이드 화합물에 포함된다.
본 발명의 펩타이드 화합물은 직쇄부를 갖고 있어도 된다. 아마이드 결합 혹은 에스터 결합의 수(천연 아미노산 또는 아미노산 유연체의 수·길이)는 특별히 한정되지 않지만, 직쇄부를 갖는 경우, 환상부와 직쇄부를 아울러 30잔기 이내가 바람직하다. 높은 대사 안정성을 획득하기 위해서는, 총 아미노산수가 6 이상, 혹은 9 이상인 것이 보다 바람직하다. 더욱이, 위의 기재에 더하여 환상부를 구성하는 천연 아미노산 및 아미노산 유연체의 수는 4∼14, 4∼13, 5∼13, 5∼12, 6∼12, 7∼12가 보다 바람직하고, 7∼11, 8∼11잔기가 더욱 바람직하다. 특히 9∼11잔기(10 또는 11 잔기)가 바람직하다. 직쇄부의 아미노산 및 아미노산 유연체의 수는 0∼8, 0∼7, 0∼6, 0∼5, 0∼4인 것이 바람직하고, 0∼3인 것이 보다 바람직하다. 천연 아미노산 및 아미노산 유연체의 총수는, 바람직하게는, 6∼30, 6∼25, 6∼20, 7∼20, 7∼19, 7∼18, 7∼17, 7∼16, 7∼15, 8∼14, 9∼13잔기이다. 한편, 본원에서는 특별히 한정하지 않는 한, 아미노산은 천연 아미노산과 아미노산 유연체를 포함한다.
또한, 여기에서, 본 명세서에 있어서의 막투과성과 대사 안정성이란, 펩타이드 화합물이, 적어도 경구제, 혹은, 세포내 단백, 핵산, 막단백의 세포내 영역 또는 막단백의 막관통 도메인을 표적으로 했을 경우에, 의약품으로서 이용할 수 있을 정도의 막투과성과 대사 안정성을 갖는 것을 의미한다.
본 발명의 환상부를 갖는 펩타이드 화합물의 환상부는, 환을 형성하고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 막투과성과 대사 안정성을 양립시킬 수 있는 작용기에 의해 형성되는 환화 부위를 포함하는 환상부인 것이 바람직하다.
한편, 구조적으로 반응점이 가까운 환화 반응, 예를 들어 인돌의 5원환 구축이나 에폭사이드의 옥시레인환 구축 반응 등에 있어서는, 분자내와 분자간에 환화 반응이 경합할 가능성은 낮기(주로 분자 내의 환화 반응이 진행되기) 때문에, 그와 같은 환화 반응을 본 발명에서 사용했을 경우의 본 발명의 우위성은 그만큼 크지 않을 것으로 상정된다.
본 명세서에 있어서 「아미노산의 수」란, 펩타이드를 구성하는 아미노산 잔기(아미노산 유닛)의 수이고, 아미노산을 연결하고 있는 아마이드 결합, 에스터 결합, 및 환화부의 결합을 절단했을 때에 생기는 아미노산 유닛의 수를 의미한다.
본 발명의 용어, 「조형 반응기」란, 교반기가 장착되어, 기내의 반응 유체가 충분히 혼합되어, 농도, 온도는 기내의 각 점에서 균일하다고 간주되는 반응기를 말한다. 조형 반응기를 회분 조작하는 경우를 「회분 반응기」(Batch reactor)라고 하고, 연속 조작하는 경우를 「연속 조형 반응기」(CSTR)라고 부른다(개정 6판 화학 공학 편람 마루젠 주식회사, 3·5 반응 장치 설계의 기초 참조). 생산성, 생성물의 특성 및 일반적인 프로세스의 효율성을 최대화하기 위해서, 단일의 연속 조형 반응기, 복수의 연속 조형 반응기의 병렬 사용, 및 복수의 연속 조형 반응기를 직렬로 연결한 직렬 연속 조형 반응기도 이용된다. CSTR에 송입된 반응 원료 성분은 즉시 혼합되어 반응이 진행되고, 기내의 농도와 온도에 동등한 상태에서 기외로 배출된다.
비한정의 일 태양으로서, 본 발명에서 이용되는 연속 조형 반응기는, 균일 액상 반응은 물론, 액액 반응, 기액 반응, 기액고 촉매 반응 등의 불균일 반응에도 이용할 수 있다. 또한, 목적하는 환화 반응의 종류나 생산 스케일에 따라서, 당업자가 최적인 반응기 사이즈를 적절히 선택할 수 있다.
비한정의 일 태양으로서, 본 발명의 CSTR을 이용한 환상 유기 화합물의 제조 방법에 있어서는, 반응기 내가 정상(定常) 상태가 될 때까지의 반응액을 별도 Flow reactor나 배치 리액터에서 계속 반응시키거나, 또는 배치 리액터의 고희석 조건법이나 역적하법에 의해 미리 정상 상태를 만든 반응조에서 CSTR을 실시시켜도 된다. 그렇게 함으로써, 반응 원료가 미반응인 채 기외로 배출될 가능성을 최대한 방지하여, 모든 기질을 유효하게 이용할 수도 있다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 환상 유기 화합물이 천연 아미노산, 및/또는 아미노산 유연체에 의해 구성되는, 환상부를 갖는 펩타이드 화합물인, CSTR을 이용한 환상 유기 화합물의 제조 방법을 제공한다. 이것으로 한정되지는 않지만, 상기 천연 아미노산 및 아미노산 유연체 잔기수의 합계가 4∼14로 이루어지는 환상부를 포함하고, 천연 아미노산 및 아미노산 유연체 잔기의 총수가 7∼20인 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 천연 아미노산 및 아미노산 유연체 잔기수의 합계가 5∼12, 6∼12, 7∼12, 8∼12, 9∼12로 이루어지는 환상부인 것이 바람직하고, 천연 아미노산 및 아미노산 유연체 잔기의 총수가 8∼14, 9∼13, 10∼13, 11∼13인 것이 바람직하다. 특별히 한정되지는 않지만, 펩타이드 화합물 중에 포함되는 총 아미노산수가, 바람직하게는, 25 이하, 20 이하, 18 이하, 17 이하, 16 이하, 15 이하, 14 이하, 보다 바람직하게는 13 이하(예를 들어 12, 11, 10, 9)이다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 환상 유기 화합물은, 이하의 (i) 및 (ii)의 특징을 갖는다.
(i) N 치환 아미노산을 적어도 2개 포함하고, N 치환되어 있지 않은 아미노산을 적어도 1개 포함하고, 및
(ii) ClogP치가 6 이상이다.
상기 태양에 있어서, 본 발명의 환상 유기 화합물은, N 치환 아미노산을 적어도 2개(바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 특히 바람직하게는 5, 6 또는 7개) 포함하는 것이 바람직하고, N 치환되어 있지 않은 아미노산을 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 포함하는 것이 바람직하다. 더욱이, ClogP치는, 7 이상, 8 이상, 9 이상인 것이 바람직하다. 「N 치환」으로서는 N 원자에 결합한 수소 원자의 메틸기, 에틸기, 프로필기, 뷰틸기, 헥실기로의 치환 등을 들 수 있지만 이것으로 한정되지 않는다. N 치환 아미노산으로서, 바람직하게는 천연 아미노산에 포함되는 아미노기가 N-메틸화된 아미노산을 들 수 있다. 펩타이드가 화학 수식을 갖는 아미노산 유연체를 포함하는 경우, 화학 수식이 모두 완료된 형식의 분자의 형태(주쇄 구조)로 고쳐 고려하여, 형성되는 분자의 ClogP(컴퓨터로 계산한 분배 계수이다. 예를 들어, Daylight Chemical Information Systems, Inc.사의 Daylight Version 4.9를 이용하여 계산할 수 있다)가, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상인 화합물이 바람직하고, 20 이하, 19 이하, 18 이하, 17 이하, 16 이하, 15 이하인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 CSTR을 이용한 환화 반응이 대상으로 하는 화합물로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 분자량이 100 이상, 200 이상, 300 이상, 400 이상, 500 이상, 550 이상, 600 이상, 650 이상, 700 이상, 750 이상, 800 이상, 850 이상, 900 이상, 950 이상이 바람직하고, 1000 이상, 1100 이상, 1200 이상, 1300 이상, 1400 이상, 1500 이상, 1600 이상, 1700 이상, 1800 이상이 바람직하다. 분자량의 상한으로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 분자량 6000 이하, 분자량 5000 이하, 분자량 4000 이하, 3000 이하, 2500 이하, 2000 이하가 바람직하다.
대사 안정성은, 예를 들어 간(肝) 마이크로솜 중의 안정성을 전술한 방법에 따라 측정했을 때의, 간 고유 클리어런스(CLh int(μL/min/mg protein))의 값이, 150 이하, 바람직하게는 100 이하, 90 이하, 80 이하, 70 이하, 60 이하, 특히 바람직하게는, 50 이하, 40 이하, 30 이하인 경우에, 경구제의 의약품으로서 사용 가능한 대사 안정성을 얻을 수 있었다고 생각하는 것이 가능하다. CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 경우, 인간에 있어서의 소장 대사를 회피하기 위해서는 간 고유 클리어런스가 78 이하(비특허문헌: M. Kato et al. The intestinal first-pass metabolism of substances of CYP3A4 and P-glycoprotein-quantitative analysis based on information from the literature. Drug Metab. Pharmacokinet. 2003, 18(6), 365-372.)인 것이 바람직하고, 인간에 있어서 약 30% 이상의 바이오 어베일러빌리티를 나타내기 위해서는 35 이하(FaFg=1, 단백 결합률 0%를 가정)인 것이, 보다 바람직하다.
더욱이, 본 발명에 있어서의 환상 유기 화합물은, 난수용성의 화합물이어도 된다. 예를 들어, 「난수용성 화합물」이란, 바람직하게는 20℃의 이온 교환수에 대한 용해도가 10mg/mL 이하, 1mg/mL 이하, 더욱 바람직하게는 0.1mg/mL 이하, 0.01mg/mL 이하, 0.001mg/mL 이하인 화합물을 의미하는 것이다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명의 환화 전구체는, 환화 반응을 위한 반응 보조기를 가질 수 있다. 본 발명에 있어서, 「반응 보조기」란, 원하는 위치에서 선택적으로 반응을 일으키게 하기 위해서, 결합시키는 작용기의 근방에 도입되어, 해당 작용기를 결합 반응에 대해서 활성화하는 기이며, 예를 들어, 카보닐기와 아미노기를 반응시키기 위해, 카보닐기와 아미노기측의 어느 한쪽, 혹은 양쪽에 반응 보조기를 도입시킬 수 있다. 이와 같은 반응 보조기로서는, 예를 들어, SH 등을 들 수 있다. 이와 같은 반응 보조기는, 결합 반응과 함께, 혹은 결합 반응 후에 탈리시킬 수도 있다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명의 환상 유기 화합물은, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물이다.
〔식 중, X는 CH 또는 N을 나타내고; R1은 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, C1-6 알킬기, C1-4 할로알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬싸이오기를 나타내고; R2는 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기 또는 C2-6 알킨일기를 나타내거나, 혹은 R2 및 R3이 하나가 되어 환을 형성하고; R3은 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내거나, 혹은 R2 및 R3이 하나가 되어 환을 형성하고; R4는 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기 또는 C2-6 알킨일기를 나타내고; R5, R6, R7은, 각각 독립적으로, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기, C2-6 알켄일렌기, C2-6 알킨일렌기, C3-10 사이클로알킬렌기, C3-10 사이클로알켄일렌기, C6-12 아릴렌기, -3∼12원 단환 헤테로환-을 나타내고; L1, L2, L3은, 각각 독립적으로, 단일결합, -CONR8-, -NR8CO-, -NR8-, -O-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -COO-, -NR8CONR8'-, -NR8COO-, 또는 -OCONR8-을 나타내고; R8, R8'는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다.〕
상기 화학식(I)로 표시되는 화합물에 대해서만 사용하는 용어를, 이하와 같이 본 단락 중에서 정의한다.
「C1-6 알킬기」란, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가의 C1-6 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 뷰틸기, 펜틸기, 헥실기, 아이소프로필기, sec-뷰틸기, tert-뷰틸기, 1-메틸프로필기, 1,1-다이메틸프로필기, 2,2-다이메틸프로필기, 1,2-다이메틸프로필기, 1,1,2-트라이메틸프로필기, 1,2,2-트라이메틸프로필기, 1,1,2,2-테트라메틸프로필기, 1-메틸뷰틸기, 2-메틸뷰틸기, 3-메틸뷰틸기, 1,1-다이메틸뷰틸기, 1,2-다이메틸뷰틸기, 1,3-다이메틸뷰틸기, 2,2-다이메틸뷰틸기, 2,3-다이메틸뷰틸기, 3,3-다이메틸뷰틸기, 1-에틸뷰틸기, 2-에틸뷰틸기, 아이소펜틸기, 네오펜틸기 등을 들 수 있다.
「C1-3 알킬기」란, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가의 C1-3 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기 등을 들 수 있다.
「C1-4 알킬기」란, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가의 C1-4 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 뷰틸기, 아이소프로필기, sec-뷰틸기, tert-뷰틸기 등을 들 수 있다.
「C1-4 할로알킬기」란, 1개 이상의 할로젠 원자로 치환된 「C1-4 알킬기」를 의미한다. 바람직하게는, 1개 이상의 불소 또는 염소로 치환된 C1-2 알킬기이며, 예를 들어, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메틸기, 플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 테트라플루오로에틸기, 트라이플루오로에틸기, 다이플루오로에틸기, 플루오로에틸기, 트라이클로로메틸기, 다이클로로메틸기, 클로로메틸기, 펜타클로로에틸기, 테트라클로로에틸기, 트라이클로로에틸기, 다이클로로에틸기, 클로로에틸기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알켄일기」란, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 C2-6 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 에텐일(바이닐)기, 1-프로펜일기, 2-프로펜일(알릴)기, 아이소프로펜일기, 1-뷰텐일기, 2-뷰텐일기, 3-뷰텐일(호모알릴)기, 펜텐일기, 헥센일기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알킨일기」란, 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 C2-6 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 에틴일기, 1-프로핀일기, 2-프로핀일기, 1-뷰틴일기, 2-뷰틴일기, 3-뷰틴일기, 펜틴일기, 헥신일기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」란, -O-C1-6 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아이소프로폭시기, 뷰톡시기, sec-뷰톡시기, 아이소뷰톡시기, tert-뷰톡시기, 펜톡시기, 3-메틸뷰톡시기, 2-메틸뷰톡시기, 1-메틸뷰톡시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 1-메틸펜톡시기, 3-에틸뷰톡시기, 2-에틸뷰톡시기 등을 들 수 있다.
「C1-4 알콕시기」란, -O-C1-4 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아이소프로폭시기, 뷰톡시기, sec-뷰톡시기, 아이소뷰톡시기, tert-뷰톡시기 등을 들 수 있다.
「C1-3 알콕시 C1-3 알콕시기」란, -O-C1-3 알킬-O-C1-3 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 에톡시에톡시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬싸이오기」란, -S-C1-6 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메틸싸이오기, 에틸싸이오기, 프로필싸이오기, 아이소프로필싸이오기, 뷰틸싸이오기, sec-뷰틸싸이오기, 아이소뷰틸싸이오기, tert-뷰틸싸이오기, 펜틸싸이오기, 3-메틸뷰틸싸이오기, 2-메틸뷰틸싸이오기, 1-메틸뷰틸싸이오기, 1-에틸프로필싸이오기, 헥실 싸이오기, 4-메틸펜틸싸이오기, 3-메틸펜틸싸이오기, 2-메틸펜틸싸이오기, 1-메틸펜틸싸이오기, 3-에틸뷰틸싸이오기, 2-에틸뷰틸싸이오기 등을 들 수 있다.
「할로젠」이란, 불소(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I)을 의미하고, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
「C3-10 사이클로알킬기」란, 포화된 C3-10 탄소환식기를 의미하고, 예를 들어, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 사이클로노닐기, 사이클로데실기 등을 들 수 있다.
「C3-10 사이클로알켄일기」란, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 C3-10 탄소환식기를 의미하고, 예를 들어, 사이클로펜텐일기, 사이클로헥센일기, 사이클로헵텐일기 등을 들 수 있다.
「C6-12 아릴기」란, 6∼12개의 환 탄소 원자의 단환식 또는 2환식 방향족 탄소환을 의미하고, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인단일기, 인덴일기, 아이소인덴일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기이다.
「3∼12원 단환 헤테로환」이란, 단환이며, 환을 구성하는 원자의 수가 3∼12이고, 환을 구성하는 원자 중에 1개 이상(예를 들어, 1∼4개)의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 헤테로환을 의미한다. 그 헤테로원자의 결합 위치는 특별히 한정되지 않고, 원하는 위치에서 결합하고 있어도 된다. 구체적으로는, 예를 들어, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 아이소옥사졸린, 싸이아졸리딘, 아이소싸이아졸리딘, 싸이아졸린, 아이소싸이아졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 퓨란, 싸이오펜, 피롤, 옥사졸, 아이소옥사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 퓨라잔, 이미다졸, 피라졸, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 테트라하이드로피란, 다이옥세인, 테트라하이드로싸이오피란, 피란, 싸이오피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 등을 들 수 있다.
「3∼12원 단환 지환식 모노스파이로환」이란, 단환이며, 환을 구성하는 원자의 수가 3∼12인 지환식 탄화수소가 C1-6 알킬렌기 상의 1개의 탄소 원자와 하나가 되어 환을 형성하는 기를 의미한다. 그 C1-6 알킬렌기 상의 스파이로 탄소의 위치는 특별히 한정되지 않고, 원하는 위치에서 공유되고 있어도 된다. 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로판온, 사이클로뷰탄온, 사이클로펜탄온, 사이클로헥산온, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로프로, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등을 들 수 있다.
「3∼12원 단환 헤테로환 모노스파이로환」이란, 단환이며, 환을 구성하는 원자의 수가 3∼12이고, 환을 구성하는 원자 중에 1개 이상(예를 들어, 1∼4개)의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 비방향족 헤테로환이 C1-6 알킬렌기 상의 1개의 탄소 원자와 하나가 되어 환을 형성하는 기를 의미한다. 그 헤테로원자의 결합 위치는 특별히 한정되지 않고, 원하는 위치에서 결합하고 있어도 된다. 더욱이, C1-6 알킬렌기 상의 스파이로 탄소의 위치는 특별히 한정되지 않고, 원하는 위치에서 공유되고 있어도 된다. 구체적으로는, 예를 들어, 옥세테인, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 싸이에테인, 테트라하이드로싸이오펜, 테트라하이드로싸이오피란, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥세탄온, 테트라하이드로퓨란온, 테트라하이드로피란온, 아제티딘온, 피롤리딘온, 피페리딘온, 다이옥솔레인, 다이옥세인, 다이싸이올레인, 다이싸이에인 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬렌기」란, 상기 정의 「C1-6 알킬기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「C2-6 알켄일렌기」란, 상기 정의 「C2-6 알켄일기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「C2-6 알킨일렌기」란, 상기 정의 「C2-6 알킨일기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「C3-10 사이클로알킬렌기」란, 상기 정의 「C3-10 사이클로알킬기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「C3-10 사이클로알켄일렌기」란, 상기 정의 「C3-10 사이클로알켄일기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「C6-12 아릴렌기」란, 상기 정의 「C6-12 아릴기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「-3∼12원 단환 헤테로환-」이란, 상기 정의 「3∼12원 단환 헤테로환」으로부터 임의의 수소 원자를 2개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다.
간단히 「환」이라고 기재했을 경우는, 전술한 「C3-10 사이클로알킬기」, 「C3-10 사이클로알켄일기」, 「C6-12 아릴기」, 「5-12원 단환 헤테로환」 모두를 포함하는 개념을 가리킨다.
식 중, R5, R6, R7이 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기」인 경우의 치환기는, 바람직하게는 하기 A군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
A군: 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬기(치환기는 수산기 또는 다이메틸아미노기이다.), 할로젠 원자, 수산기, 사이아노기, -NR9R10〔R9, R10은, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-3 알킬기, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)CH(NH2)CH(CH3)2 또는 -C(=O)CH(NH2)(4-OH)Ph로 표시되는 기를 나타낸다.〕로 표시되는 기, -C(=O)NR11R12〔R11, R12는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬기(치환기는, 수산기, C1-6 알콕시기, C1-3 알콕시 C1-3 알콕시기, 모폴린일기, 피페리딘일기 및 4-메틸피페리딘일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 나타낸다.), 혹은 R11 및 R12가 하나가 되어 환을 형성하고 있는 3∼12원 단환 헤테로환〕로 표시되는 기, -C(=O)OR13〔R13은, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타낸다.〕로 표시되는 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼12원 단환 지환식 모노스파이로환(치환기로서는, 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, 수산기, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬싸이오기, C1-6 아실기, 카복실기, 카바모일기, C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알콕시카보닐옥시기, 모노 C1-6 알킬아미노카보닐기, 모노 C1-6 알킬아미노카보닐옥시기, 다이 C1-6 알킬아미노카보닐기, 다이 C1-6 알킬아미노카보닐옥시기, 아미노기, 모노 C1-6 알킬아미노기, 다이 C1-6 알킬아미노기, 모노 C1-6 아실아미노기, C1-6 알킬설폰일아미노기, C1-6 알콕시카보닐아미노기, N'-모노 C1-6 알킬유레이도기, N',N'-다이 C1-6 알킬유레이도기 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 나타낸다.), 또는, 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼12원 단환 헤테로환 모노스파이로환(치환기로서는, 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, 수산기, 옥소기, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬싸이오기, C1-6 아실기, 카복실기, 카바모일기, C1-6 알콕시카보닐기, C1-6 알콕시카보닐옥시기, 모노 C1-6 알킬아미노카보닐기, 모노 C1-6 알킬아미노카보닐옥시기, 다이 C1-6 알킬아미노카보닐기, 다이 C1-6 알킬아미노카보닐옥시기, 아미노기, 모노 C1-6 알킬아미노기, 다이 C1-6 알킬아미노기, 모노 C1-6 아실아미노기, C1-6 알킬설폰일아미노기, C1-6 알콕시카보닐아미노기, N'-모노 C1-6 알킬유레이도기, N',N'-다이 C1-6 알킬유레이도기 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 나타낸다.).
당해 치환기는 복수개 존재하고 있어도 되고, 복수개 존재하는 경우는 각각 동일 또는 상이해도 된다. 해당 치환기의 개수는, 바람직하게는 1개 또는 2개이다.
식 중, R8, R8'가 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬기」인 경우의 치환기는, 바람직하게는 하기 B군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
B군: 수산기, 모폴린일기, 피페리딘일기, 4-메틸피페리딘일기, 할로젠 원자, 수산기, 아미노기, 사이아노기, C6-12 아릴기, 또는 C1-6 알콕시기.
당해 치환기는 복수개 존재하고 있어도 되고, 복수개 존재하는 경우는 각각 동일 또는 상이해도 된다. 해당 치환기의 개수는, 바람직하게는 1개 또는 2개이다.
<시뮬레이션>
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명의 환화 반응은, 해당 환화 반응에 대한 예비 시험의 결과에 기초하여 취득되는 조건을 이용하여, 공업화 스케일로 행할 수 있다.
본 태양에 있어서, 「시뮬레이션」이란, 공업화 스케일에 있어서의 반응, 즉 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기에 있어서 환화시키는 공정을 포함하는 환상 유기 화합물의 제조 방법의 실시 이전에 실시되는 시험으로서, 공업화 스케일에 있어서의 최적인 반응 조건을 취득하는 것을 목적으로 실시되는 시험을 말한다. 본 발명의 시뮬레이션은, 예비 시험을 행하는 공정, 및, 예비 시험의 결과에 기초하여 공업화 스케일로 환화 반응을 행하기 위한 조건을 계산하는 공정을 포함한다. 본 발명에 있어서의 「시뮬레이션」은, 그와 같은 목적을 위해서 실시되는 시험이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 이미 공지된 문헌치 등에 기초하여 취득하는 것이 가능한 조건을 취득하는 것도 포함한다.
본 태양에 있어서, 「공업화 스케일」이란, 바람직하게는 공장 레벨의 스케일, 플랜트 스케일을 말하지만, 특별히 한정되는 것은 아니고, 플랜트 스케일에 있어서의 환상 유기 화합물의 제조 전의 단계에 행해지는 시작(試作) 스케일(벤치 스케일)이나 연구실 레벨의 랩 스케일을 포함한다.
따라서 본 발명은, 비한정의 일 태양에 있어서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하는 방법도 제공한다. 또한 본 발명은, 비한정의 일 태양에 있어서, 환상 유기 화합물을 적어도 1기의 연속 조형 반응기에 있어서 공업화 스케일로 제조하기 위한 조건을 취득하는 방법도 제공한다.
한편, 본 발명에 있어서의 예비 시험에서는, 환화 전구체, 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 1 또는 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득한다. 본 발명의 예비 시험은, 실시예에 기재된 방법 외에, 당업자에게 주지된 방법에 의해 행할 수 있다.
비한정의 일 태양에 있어서, CSTR을 사용하여 공업화 스케일로 환화시키기 위한 최적 조건은, 다음의 공정(i)∼(v)를 포함하는 방법에 의해 취득할 수 있다.
(i) 예비 시험에 있어서, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식(본 명세서에 있어서의 식(V)∼(IX), 혹은 식(XI)∼(XIII))을 사용하여, 예비 시험이 행해진 각 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(iii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(ii)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 공정,
(식 중, kn: 반응 속도 상수, An: 빈도 인자, En: 활성화 에너지, R: 기체 상수, T: 온도를 나타낸다.).
(iv) 공정(iii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 식(II), 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(v) 공정(iv)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
상기 태양에 있어서, 공정(i)의 「복수의 온도」는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 2 이상, 3 이상, 4 이상 또는 5 이상의 온도인 것이 바람직하다.
상기 태양에 있어서, 공정(iii)에서 얻어진 빈도 인자치(A)와 활성화 에너지치(E)를 상기 아레니우스의 식(III)에 대입함으로써, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수(k)를 구할 수 있다. 환화 반응의 반응 속도식에 CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수(k)를 대입하여, 초기 농도 조건을 설정함으로써, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 각 성분의 농도 시간 변화를 구할 수 있다. 본 발명에 있어서는, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도를 임의로 설정할 수 있어, 공업화 스케일로 환화시키기 위한 온도의 최적화가 가능해진다.
이것으로 한정되지는 않지만, 본 발명에 있어서의 「CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도」의 최적 조건이란, 목적물 농도(환상 유기 화합물 농도)가 최대가 되는, CSTR에 있어서의 환화 반응의 온도 조건인 것이 바람직하다.
상기의 공정(i)∼(v)를 실행하는 것에 의해, 임의의 온도에 있어서의 환화 반응의 진행(각 성분의 농도 시간 변화)을 시뮬레이션하는 것이 가능해지고, 그에 따라, 예를 들어, 당해 반응에 있어서의 반응 전환율(반응에 의해 소비된 환화 전구체의 비율)이나 선택성(전체 생성물에서 차지하는 목적물의 비율)을 예측하는 것이 가능해진다. 그와 같은 시뮬레이션 결과를 기초로, 공업화 스케일에서의 반응의 최적 조건(예를 들어, 환화 전구체의 공급 농도(초기 농도), 반응 용기 내에 있어서의 체류 시간, 반응 온도 등)을 결정할 수 있다.
비한정의 일 태양에 있어서, 공정(iv)의 CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도는, 전술한 공업화 스케일에 있어서의 온도의 최적화 공정을 실시하지 않고, 공정(i)에 있어서 농도 변화의 데이터를 취득한 복수의 온도, 또는 당해 온도의 주변 온도(±5℃,±10℃)로부터, 당업자가 적절히 선택하는 것도 가능하다.
비한정의 일 태양에 있어서, CSTR을 사용하여 공업화 스케일로 환화시키기 위한 최적 조건은, 다음의 공정(i)∼(iii)을 포함하는 방법에 의해 취득할 수 있다.
(i) 예비 시험에 있어서, 환화 전구체, 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 1의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식(하기 식(V)∼(IX), 혹은 식(XI)∼(XIII))을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(iii) 공정(ii)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
본 발명에 있어서 「중간체」란, 반응물로부터 생성물로의 화학 반응의 과정에 있어서 생기는 물질을 말한다. 화학 반응이 다단계 반응인 경우, 각 단일 단계 반응에 있어서 생기는 물질이다.
본 발명에 있어서 「부생성물」이란, 화학반응의 결과 생기는 생성물 중, 주생성물(목적물) 이외의 것을 말한다. 본 발명에 있어서의 부생성물로서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체의 다량체(직쇄체), 당해 다량체의 환화체 등을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 다량체로서는, 2량체, 3량체 등을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 「농도 변화」란, 측정 대상 물질의, 시간의 변화에 대한 농도의 변화를 말한다. 본 발명에 있어서는, 환화 전구체의 농도 변화의 데이터를 취득하는 것이 필요하다. 더하여, 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 농도 변화의 데이터를 취득하는 것이 바람직하다. 특히 본 발명에 있어서는, 환화 전구체 및 환상 유기 화합물에 대해 농도 변화의 데이터를 취득하는 것이 바람직하고, 환화 전구체, 환상 유기 화합물 및 부생성물에 대해 농도 변화의 데이터를 취득하는 것이 특히 바람직하다. 농도 변화의 데이터는, 실시예에 기재된 방법 등, 당업자에게 공지된 수법에 의해 취득할 수 있다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명의 환화 반응의 단일 단계 반응은, 하기 식(IV)로 나타낼 수 있다.
여기에서, 상기 (IV) 중에 있어서, 환화 전구체(SM)와 활성화제(ACT)로부터 중간체(IM)를 제공하는 반응이, 중간체(IM)로부터 목적물(TM)과 다이머(Dimer)를 제공하는 반응보다 빠른 경우는, 비한정의 일 태양으로서, 본 발명의 환화 반응의 단일 단계 반응은, 하기 식(X)으로 나타낼 수도 있다.
환화 반응의 단일 단계 반응이 상기 식(IV)로 표시되는 경우, 반응 속도 상수 k1, k2, k3은, 하기 식(V)∼(IX) 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 사용하여 구할 수 있다.
(식 중, r: 반응 속도, TM: 환상 유기 화합물, SM: 환화 전구체, ACT: 활성화제, IM: 중간체, Dimer: 다이머, C: 농도(M)를 나타낸다.).
상기 k1, k2, k3은, 상기 식(IV) 중의 다음의 반응에 있어서의 반응 속도 상수에 대응한다.
k1: 환화 전구체(SM)+활성화제(ACT)→중간체(IM)
k2: 중간체(IM)→목적물(TM)
k3: 중간체(IM)→다이머(Dimer)
한편, 환화 반응의 단일 단계 반응이 상기 식(X)으로 표시되는 경우, 반응 속도 상수 k1, k2는, 하기 식(XI)∼(XIII) 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 사용하여 구할 수 있다.
(식 중, r: 반응 속도, TM: 목적물, SM: 환화 전구체(=중간체), ACT: 활성화제, Dimer: 다이머, C: 농도(M)를 나타낸다.).
상기 k1, k2는, 상기 식(X) 중의 다음의 반응에 있어서의 반응 속도 상수에 대응한다.
k1: 환화 전구체(SM)(=중간체(IM))(+활성화제(ACT))→목적물(TM)
k2: 환화 전구체(SM)(=중간체(IM))(+활성화제(ACT))→다이머(Dimer)
상기 (X)식과 같은 간략화한 반응식의 적용 가부는, 필요로 하는 실험 데이터의 정밀도에 따라, 당업자가 적절히 판단할 수 있다. 일반적으로는, 사전에 얻어진 상기 환상 유기 화합물의 농도 시간 변화 결과를 하기 (XI)∼(XIII)식을 이용하여 재현할 수 있는지 여부에 의해, 당업자가 적절히 판단할 수 있다. 그 판단 기준으로서 잔차평방화(殘差平方和)를 이용할 수 있다.
더욱이 상기 식(IV), (X)에 있어서, 환화 전구체(SM) 농도에 비해서, 활성화제(ACT) 농도가 높은 경우 등은, 반응 속도식(V)∼(IX), (XI)∼(XIII) 중의 활성화제 농도(CACT)는 생략할 수 있는 경우가 있다. 상기 생략의 적용 가부는, 필요로 하는 실험 데이터의 정밀도에 따라, 당업자가 적절히 판단할 수 있다. 일반적으로는, 사전에 얻어진 상기 환상 유기 화합물의 농도 시간 변화 결과를, 활성화제 농도(CACT)를 생략한 식을 이용하여 재현할 수 있는지 여부에 의해, 당업자가 적절히 판단할 수 있다. 그 판단 기준으로서 잔차평방화를 이용할 수 있다.
혹은 본 발명에 있어서는, 상기 속도 상수를 예를 들어 이하와 같이 산출할 수도 있다. 상기 아레니우스의 식(II)의 대수를 취하면, 하기 식(XIV)와 같이 나타낼 수 있다.
상기 환화 전구체를 환화시켜 얻어진 상기 환상 유기 화합물의 농도 시간 변화 결과와 상기 반응 속도식(V)∼(IX), (XI)∼(XIII)으로부터 산출한, 이들 반응 속도식 내의 반응 속도 상수(k)의 대수(lnk)를 세로축에, 그 때의 온도의 역수(1/T)를 가로축에 플로팅한 아레니우스 플롯을 제작하고, 당업자에게 공지된 회귀 분석의 수법을 이용하여, 빈도 인자치(A)와 활성화 에너지치(E)를 구할 수 있다(절편: lnA, 기울기: -E/R).
이들 계산은, 예를 들어, 마이크로소프트사의 Excel을 사용하여, 당업자가 적절히 계산할 수 있다. 한편, 상기 수법 이외에도, 소프트웨어의 사용에 의해, 직접, 빈도 인자치(A)와 활성화 에너지치(E)를 구할 수도 있다. 예를 들어, PSE사의 gPROMS나 아스펜테크놀로지사의 Aspen Batch modeler 등을 이용할 수 있다.
전술한 수법으로 얻어진 빈도 인자치(A)와 활성화 에너지치(E)를 상기 아레니우스의 식(II)에 대입함으로써, 임의의 온도에 있어서의 반응 속도 상수(k)를 구할 수 있다. 반응 속도식(V)∼(IX), (XI)∼(XIII)에 CSTR에 있어서 환화시키기 위한 임의의 온도에 있어서의 반응 속도 상수(k)를 대입하여, 초기 농도 조건을 설정함으로써 임의의 온도에 있어서의 각 성분의 농도 시간 변화를 구할 수 있다. 해당 농도 시간 변화를 구하는 것에 의해, 공업화 스케일로 이용하는 온도의 최적화가 가능해진다. 이것으로 한정되지는 않지만, 본 발명의 「CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도」의 최적 조건이란, 목적물 농도가 최대가 되는, 환화 반응의 온도 조건인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서는,
1) 상기 수법으로 구한 반응 속도 상수 kn, 또는
2) 1개의 온도에서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식(V)∼(IX), (XI)∼(XIII)을 사용하여 구한 반응 속도 상수 kn,
및 CSTR의 물질 수지식인 이하 (XV)식을 이용하여, 공업화 스케일에 있어서의 최적인 환화 반응 조건치를 산출할 수 있다.
(식 중, rn: 반응 속도((V)∼(IX), (XI)∼(XIII)), τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.)
예를 들어, 체류 시간, 공급 농도, 온도를 설정함으로써, 식(XV)와 식(V)∼(IX), (XI)∼(XIII)을 이용하여 각 성분의 출구 농도를 구할 수 있다. CSTR 내에서 단순 반응이 일어나고 있을 때의 반응물 A의 물질 수지는, 정상 상태를 가정하면 축적항을 제로로 할 수 있어, 다음의 식으로 나타낼 수 있다(화학 공학(개정 제3판)-해설과 연습-(화학 공학회 감수, 다다 유타카편) 제12장 반응 공학, 12.5 연속 교반 조형 반응기(316 페이지) 참조).
(여기에서, vO는 단위 시간당의 반응계로의 유입액량, CA,O는 유입액 중의 A의 농도(초기 농도), v는 단위 시간당의 반응계로부터의 유출액량, CA는 유출액 중의 A의 농도(출구 농도), rA는 A의 반응 속도(단위 시간당의 A의 농도 변화), V는 반응기 체적이며, vOCA,O는 단위 시간당의 A의 유입량, vCA는 단위 시간당의 A의 유출량, (-rA)V는 단위 시간당의 A의 반응량, 우변 제로는 축적항을 나타낸다.)
반응계가 액체인 경우, 반응에 수반하는 체적 변화를 무시할 수 있다고 하면, 유량 v=vO로 할 수 있다. 그래서, τ=V(반응기 체적)/vO(단위 시간당의 유량)로서 식(XVI)을 변형하면, CSTR의 설계식으로 불리는 다음 식을 얻을 수 있다.
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도, XA: 반응 전환율을 나타낸다.)
τ=V(반응기 체적)/vO(단위 시간당의 유량)는, 반응기 체적이 단위 시간당의 처리량의 몇 배인지, 혹은 반응기 체적에 상당하는 원료를 처리하는 시간을 나타내는 것으로 공간 시간이라고 한다. 또한 공간 시간의 역수를 공간 속도(SV)라고 한다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 공업화 스케일에 있어서의 최적인 환화 반응 조건치란, 연속 조형 반응기의 유량, 환화 전구체의 농도, 및 환상 유기 화합물의 농도로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 반응 조건치이지만, 이것으로 한정되지 않는다.
또한 본 발명은, 비한정의 일 태양에 있어서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위해서, 컴퓨터에 이하의 수순을 실행시키기 위한 프로그램, 및 당해 프로그램이 기록된 기록 매체에 관한 것이다.
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 환화 전구체, 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식(본 명세서에 있어서의 식(V)∼(IX), 혹은 식(XI)∼(XIII))을 사용하여, 예비 시험이 행해진 각 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 수순,
(ii) 공정(i)에 있어서의 온도, 공정(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 수순,
(식 중, kn: 반응 속도 상수, An: 빈도 인자, En: 활성화 에너지, R: 기체 상수, T: 온도를 나타낸다.).
(iii) 공정(ii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 식(II) 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 수순, 및
(iv) 공정(iii)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 수순
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명의 프로그램은, 컴퓨터에 이하 (i) 및 (ii)의 수순을 실행시키기 위한 프로그램이다.
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 환화 전구체, 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 1의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식(본 명세서에 있어서의 식(V)∼(IX), 혹은 식(XI)∼(XIII))을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 수순, 및
(ii) 수순(i)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 수순
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
본 발명의 프로그램은, 비한정의 일 태양에 있어서, 데이터 입력 수단, 데이터 기억 수단, 데이터 처리 수단 및 데이터 출력 수단을 구비하는 컴퓨터를 이용하여, 상기 수순을 실행시키기 위한 프로그램이다. 본 발명의 프로그램은, 본 명세서에 기재된 환화 반응의 단일 단계 반응의 식(IV) 및 (X), 반응 속도 상수의 계산식(V)∼(IX) 및 (XI)∼(XIII), 아레니우스의 식(II), CSTR의 물질 수지식(III) 등에 기초하여, 당업자에게 공지된 수법에 의해 제작할 수 있다.
또한 본 발명은, 비한정의 일 태양에 있어서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위한 시스템으로서, 이하 (i)∼(iv)의 수단을 구비하는 시스템을 제공한다.
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 환화 전구체, 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식(본 명세서에 있어서의 식(V)∼(IX), 혹은 식(XI)∼(XIII))을 사용하여, 예비 시험이 행해진 각 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단,
(ii) 수단(i)에 있어서의 온도, 공정(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 수단,
(식 중, kn: 반응 속도 상수, An: 빈도 인자, En: 활성화 에너지, R: 기체 상수, T: 온도를 나타낸다.).
(iii) 공정(ii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 식(II), 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단, 및
(iv) 수단(iii)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 수단
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
또한 본 발명은, 비한정의 일 태양에 있어서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위한 시스템으로서, 이하 (i) 및 (ii)의 수단을 구비하는 시스템을 제공한다.
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 환화 전구체, 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 1의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식(본 명세서에 있어서의 식(V)∼(IX), 혹은 식(XI)∼(XIII))을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단, 및
(ii) 수단(i)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 수단
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
<의약 조성물>
본 발명은, 본 발명의 방법으로 제조된 펩타이드 화합물, 및 당해 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 방법으로 제조된 펩타이드 화합물에 더하여 의약적으로 허용할 수 있는 담체를 도입하여, 공지된 방법으로 제제화하는 것이 가능하다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 상법(常法)에 의해 제제화된다.
예를 들어, 경구 제제를 제조하려면, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과 부형제, 추가로 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 상법에 따라 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다.
이들 성분으로서는 예를 들어, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스트산 옥틸도데실, 미리스트산 아이소프로필 등의 에스터유; 세토스테아릴알코올, 베헨일알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 소르비탄 지방산 에스터, 글리세린 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 카복시바이닐 폴리머, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리바이닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 아이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌 글라이콜, 다이프로필렌 글라이콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코스, 자당 등의 당; 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로스, 이산화 규소 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들어 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 에터, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리프로필렌 글라이콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어 전분, 한천, 젤라틴말(末), 결정 셀룰로스, 탄산 칼슘, 탄산 수소 나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카복시메틸 셀룰로스·칼슘 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탤크, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다.
착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있는 것이, 교미교취제로서는, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등이 이용된다.
이들 정제·과립제에는 당의(糖衣), 그 외 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. 또한, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때에는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과 필요에 따라서 용해 보조제, 안정화제 등을 가하고, 상법에 의해 제제화한다.
예를 들어, 물 혹은 그 이외의 약학적으로 허용할 수 있는 액과의 무균성 용액, 또는 현탁액제의 주사제의 형태로 비경구적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 약리학상 허용되는 담체 혹은 매체, 구체적으로는, 멸균수나 생리 식염수, 식물유, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 향미제, 부형제, 비히클, 방부제, 결합제 등과 적절히 조합하고, 일반적으로 인정된 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 혼화하는 것에 의해 제제화하는 것이 생각된다. 구체적으로는, 경질 무수 규산, 유당, 결정 셀룰로스, 만니톨, 전분, 카멜로스 칼슘, 카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리바이닐아세탈다이에틸아미노아세테이트, 폴리바이닐 피롤리돈, 젤라틴, 중쇄 지방산 트라이글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 백당, 카복시메틸 셀룰로스, 옥수수 전분, 무기염류 등을 담체로서 들 수 있다. 이들 제제에 있어서의 유효 성분량은 지시된 범위의 적당한 용량이 얻어지도록 하는 것이다.
주사를 위한 무균 조성물은 주사용 증류수와 같은 비히클을 이용하여 통상의 제제 실시에 따라 처방할 수 있다.
주사용의 수용액으로서는, 예를 들어 생리 식염수, 포도당이나 그 외의 보조약을 포함하는 등장액, 예를 들어 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화 나트륨을 들 수 있고, 적당한 용해 보조제, 예를 들어 알코올, 구체적으로는 에탄올, 폴리알코올, 예를 들어 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80(등록상표), HCO-50과 병용해도 된다.
유성액으로서는 참기름, 대두유를 들 수 있고, 용해 보조제로서 벤조산 벤질, 벤질알코올과 병용해도 된다. 또한, 완충제, 예를 들어 인산염 완충액, 아세트산 나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들어, 염산 프로카인, 안정제, 예를 들어 벤질알코올, 페놀, 산화 방지제와 배합해도 된다. 조제된 주사액은 통상, 적당한 앰플에 충전시킨다.
투여는 바람직하게는 경구 투여이지만, 투여 방법은 경구 투여에 얽매이지 않는다. 비경구 투여로서는, 구체적으로는, 주사제형, 경비 투여제형, 경폐 투여제형, 경피 투여형 등을 들 수 있다. 주사제형의 예로서는, 예를 들어, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사 등에 의해 전신 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
또한, 환자의 연령, 증상에 따라 적절히 투여 방법을 선택할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 펩타이드 화합물을 함유하는 의약 조성물의 투여량으로서는, 예를 들어, 1회에 대해 체중 1kg당 0.0001mg 내지 1000mg의 범위에서 선택하는 것이 가능하다. 혹은, 예를 들어, 환자당 0.001 내지 100000mg/body의 범위에서 투여량을 선택할 수 있지만, 이들 수치에 반드시 제한되는 것은 아니다. 투여량, 투여 방법은, 환자의 체중이나 연령, 증상 등에 따라 변동하지만, 당업자이면 적절히 선택하는 것이 가능하다.
한편, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌은, 참조로서 본 명세서에 원용된다.
실시예
본 발명은, 이하의 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
〔실시예 1〕 4-Amino-18,20-dimethyl-7-thia-3,5,11,15-tetraaza-tricyclo[15.3.1.1
2,6
]docosa-1(20),2(22),3,5,17(21),18-hexaene-10,16-dione의 합성
프로토콜:
· 반응 속도 파라미터 시뮬레이션
반응 속도 파라미터를 산출하기 위해서, 각 화합물의 온도·반응 시간에 따른 각 화합물의 농도 변화 데이터를 채취했다. N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA)와 아세토나이트릴 1:1의 용액으로 조제한 환화 전구체 2메실산염 1수화물(7mM)(용액 A)과, DMA와 아세토나이트릴 1:1의 용액으로 조제한 O-(benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(HBTU)와 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 각각 10mM, 32mM의 농도로 포함하는 용액(용액 B)을, 0℃, 24℃, -9℃에서 반응시켰다. 반응은 메틸아민 용액으로 쿠엔칭했다. 반응은 Plug flow reactor를 이용하여, 용액 A 및 B의 유속으로 반응 시간을 조절하여, 표 1의 데이터를 얻었다.
한편, 화합물 농도는, 환화 전구체 및 목적물의 몰 흡광 계수가 동일하다고 가정하여, 환화 전구체의 초기 농도(상기 실험의 반응 혼합액으로서 3.5mM)를 HPLC의 Area%로 환산하여 도출했다.
얻어진 데이터로부터, 본 환화 반응 메커니즘을 이하와 같이 고찰했다. 환화 전구체와 HBTU로부터 활성 중간체를 제공하는 반응은 상대적으로 빨라, 활성 중간체로부터 목적물과 다이머를 제공하는 반응을 율속(率速) 단계로 가정했다(James C. Collins and Keith James, Med. Chem. Commun., 2012(3), 12, 1489-1495). 또한 활성화제 농도는 반응 속도에 큰 영향이 나타나지 않았기 때문에 생략했다. 한편으로, 활성 중간체는 일부 잔류하여, 메틸아민으로 반응 정지시키면 부생성물 1로서 검출되었다. 부생성물 1은, 원료와 더해 합친 것을 원료 농도로 하여 이후의 실험을 위한 각 파라미터를 산출했다.
부생성물 1: N-메틸아마이드체, LCMS: ESI(m/z): calcd: 417.21, found: 417[M+H]+.
실험에 의해 취득한 농도의 시간 변화 데이터 및 온도의 데이터(표 1)를 이용하여, 각 단일 단계 반응의 각 온도(0℃, 24℃, -9℃)에서의 반응 속도 상수 k1 및 k2를 구했다. 반응 속도 상수 k1 및 k2의 계산에는, 이하의 식을 사용했다.
SM: 환화 전구체, TM: 목적물, Dimer: 다이머(직쇄), c-Dimer: 다이머(환상)
C: 농도(M), kn: 반응 속도 상수
그 결과 얻어진 각 온도에서의 반응 속도 상수 k1 및 k2와 온도로부터, 아레니우스 플롯에 의해 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)를 구했다. 계산에는 마이크로소프트사의 Excel를 사용했다.
그 결과, 표 2에 기재된 데이터가 얻어졌다.
얻어진 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)를, 이하의 아레니우스의 식에 대입하고, 상기 반응 속도식을 이용하여, CSTR에 있어서 환화 반응을 행하기 위한 온도를 0℃로 했을 경우의 반응 속도 상수 k1, k2를 산출했다(표 3).
다음에 환화 전구체 농도를 0.05mol/l, 반응 온도를 0℃로 했을 경우의, 반응 전환율, 선택성, 체류 시간을, 표 3의 반응 속도 상수 k1 및 k2, 이하의 물질 수지식 및 반응 속도식을 이용하여 산출했다(표 4).
표 4의 Case 1∼3에서는, 반응 전환율과 선택성이 높아지는 결과가 얻어지는 체류 시간을 계산에 의해 구했다. 본 실시예에서는 Case 2(Run 4)와 Case 3(Run 5)을 실시했다.
* 산출식
반응 전환율: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
선택성: 목적물 농도/(목적물 농도+다이머(직쇄+환상) 농도)
· Run 1: Batch high-dilution
특허문헌(특허 번호: JP5235859) 및 비특허문헌(A.Suda et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 1136-1141)에 따라서, 환화 전구체 2메실산염 1수화물(39.9mg, 함량 86%, 0.056mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(16.3mL)와 테트라하이드로퓨란(16.3mL)으로 용해시키고, 이 혼합물에 N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 1수화물(50.2mg, 5.9equiv.)과 DIPEA(0.23mL, 23.6equiv.), 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(125.7mg, 11.7equiv.)을 순차적으로 가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 13시간 반응시켰다. 반응액의 목적물의 용액 농도를 정량하여, 수량(收量)을 계산한 바 18.5mg(86% 수율)에 상당했다. (A.Suda et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 1136-1141로부터, 2공정 단리 수율 21%)
· Run 2: Batch high-dilution
Run 1에 따라서, 환화 전구체(40.5mg, 함량 86%, 0.057mmol)를 DMF(16.3mL)와 아세토나이트릴(16.3mL)로 용해시키고, 이 혼합물에 HBTU(30.5mg, 1.4equiv.)와 DIPEA(0.046mL, 4.6equiv.)를 순차적으로 가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응액의 목적물의 용액 농도를 정량하여, 수량을 계산한 바 18.4mg(84% 수율)에 상당했다.
· Run 3: Batch pseudo high-dilution
HBTU(0.7441g, 1.4equiv.)와 DMA(5mL), 아세토나이트릴(15mL)의 용액에 환화 전구체 화합물(1.0036g, 함량 86%, 1.41mmol)과 DIPEA(1.14mL, 4.6equiv.)의 DMA(10mL) 용액을 0℃에서 300분에 걸쳐 적하했다. 대략 60분 후의 목적물의 용액 농도를 정량하여, 수량을 계산한 바 485.2mg(89% 수율)에 상당했다.
· Run 4: CSTR
환화 전구체(2.3004g, 함량 86%, 3.22mmol)와 DIPEA(2.6mL, 4.6eqiv.)를 DMA(31.9mL)에 용해했다. 이때 기질 농도는 0.09mmol/mL가 되었다. 한편, HBTU(1.7042g, 1.4equiv.)를 아세토나이트릴(34.5mL)에 용해했다. 이때 시약 농도는 0.13mmol/mL가 되었다. 이들 용액을 각각 0.05mL/min의 인풋 속도로 16.5mL의 DMA/아세토나이트릴(1/1) 용액에 0℃에서 첨가하고 동시에 반응액을 0.1mL/min의 아웃풋 속도로 빼냈다. 조작 개시 후 165분(θ*) 후, 330분(2θ), 495분(3θ), 660분(4θ) 후의 반응 용액을 채취하고 다이메틸아민 용액으로 쿠엔칭하고 샘플링했다. 아웃풋 용액을 모두 서로 합하고, 농도를 정량하여 수량을 계산한 바, 987.2mg(87% 수율)에 상당했다. *θ=경과 시간/평균 체류 시간
· Run 5: CSTR
환화 전구체(2.3001g, 함량 86%, 3.22mmol)와 DIPEA(2.6mL, 4.6eqiv.)를 DMA(31.9mL)에 용해했다. 이때 기질 농도는 0.09mmol/mL가 되었다. 한편, HBTU(1.7083g, 1.4equiv.)를 아세토나이트릴(34.5mL)에 용해했다. 이때 시약 농도는 0.13mmol/mL가 되었다. 이들 용액을 각각 0.05mL/min의 인풋 속도로 33mL의 DMA/아세토나이트릴(1/1) 용액에 0℃에서 첨가하고 동시에 반응액을 0.1mL/min의 아웃풋 속도로 빼냈다. 조작 개시 후 165분(0.5θ) 후, 330분(θ) 후, 495분(1.5θ) 후의 반응 용액을 채취하고 다이메틸아민 용액으로 쿠엔칭하고 샘플링했다.
분석 조건:
HPLC, LCMS 조건:
컬럼: Ascentis C18, 4.6mm I.D. ×50mmL, 2.7μm, Supelco
이동상: A) 물:TFA = 2000:1, B) 아세토나이트릴:TFA = 2000:1
컬럼 온도: 30℃
유속: 1.0mL/min
그래디언트(B%): 0∼3.5 min (5→23), 3.5∼8.0 min (23→61), 8.0∼9.5 min (61→100), 9.5∼9.6 min (100), 9.6∼9.7 min (100→5), 9.7∼12.0 min (5).
MS 검출 모드: ESI (LC/MS): m/z
목적물:
LCMS: ESI(m/z): 386[M+H]+, 유출 시간: 3.9분
1H NMR (DMSO-d6): 특허문헌과 일치했다.
환화 전구체:
함량: 86%(1HMNMR: DMSO-d6, 내표: 1,3,5-트라이메톡시벤젠의 데이터로부터)
LCMS: ESI(m/z): calcd; 404.18, found; 404 [M+H]+, 유출 시간: 3.6분
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.14 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.91 (1H, s), 7.76-7. 66 (1H, m), 7.73 (2H, br s), 7.34 (1H, s), 6.99 (1H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.16-3. 12 (2H, m), 2.83-2. 77 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.57 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.38 (3H, s), 1.73-1. 67 (2H, m).
다이머(환화체)
LCMS: ESI (m/z): calcd: 771.32, found: 771[M+H]+, 유출 시간: 4.7분
다이머(직쇄체)
LCMS: ESI (m/z): calcd: 789.33, found: 789[M+H]+, 유출 시간: 4.6분
결과:
Run 3에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과가 거의 일치함이 확인되었다.
Run 4와 5에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과는 거의 일치함이 확인되었다.
산출식
반응 전환율
시뮬레이션: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
실험 결과: (환화 전구체 초기 Area%-환화 전구체 Area%)/환화 전구체 초기 Area%
선택성
시뮬레이션: 목적물 농도/(목적물 농도+다이머(직쇄+환상) 농도)
실험 결과: 목적물 Area%/(목적물 Area%+다이머(직쇄+환상) Area%)
Run 4 및 5에 있어서, Run 1-2의 high-dilution보다, 부반응에 의한 다이머의 Area%가 낮아져, 목적인 환화체의 Area%가 향상되었다. 즉, CSTR의 활용에 의해 높은 선택성이 얻어져, Run 3의 Batch pseudo high-dilution과 동등 또는 그 이상의 선택성을 실현할 수 있었다(표 5).
한편, CSTR을 이용하면 배치 반응과 비교하여 작은 설비에서의 생산이 가능해진다. 도 1 및 2는, 2kg 정도의 생성물을 상정한 CSTR에 의한 반응과, 원료의 역적하에 의한 Pseudo high-dilution의 배치 반응을 행할 때의 설비 사이즈를 비교한 것이다. 이 경우, 둘 다 2kg의 목적물을 얻기 위한 가동일은 1일이지만, 설비, 특히 반응솥의 사이즈는 20배 정도 축소 가능하다. 더욱이, CSTR을 이용함으로써 작업의 연속화가 가능해져, 이후의 처리도 포함한 작업 효율의 향상을 기대할 수 있다.
〔실시예 2〕 사이클로스포린 A의 합성
프로토콜:
· 환화 전구체의 합성
비특허문헌(Bernard Riss, Arnaud Grandeury, Thorsten Gut, Manuela Seeger-Weibel, Christian Zuercher, Jinjing Li, and Fabrice Gallou. Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1763-1770.)에 따라서, 사이클로스포린 A 198.3g으로부터 개환체 1 165.2g을 합성했다.
전술한 개환체 1(10.0g)을 메탄올(300mL)에 용해하고, 얻어진 용액에 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액(28% w/w, 5.7g)을 가하여 반응시켰다. 실온에서 14시간 교반한 후, 1M 수산 나트륨 수용액(37mL)을 가하고, 실온에서 추가로 4시간 반응시켰다. 그 다음에, 빙랭하에서 1M 황산 수소 칼륨 용액으로 중화하여, 반응액의 pH가 약 7이 되도록 첨가했다. 석출된 고체를 여과하고, 여액을 아세트산 에틸(200mL)로 2회 추출했다. 유기층을 추가로 물로 세정하고, 이배퍼레이터로 농축하여 백색의 분말로서 환화 전구체 2(8.1g)를 얻었다.
· 반응 속도 파라미터 시뮬레이션
반응 속도 파라미터를 산출하기 위해서, 각 화합물의 온도·반응 시간에 따른 각 화합물의 농도 변화 데이터를 5℃, 21℃, -9℃에서 채취했다. 5℃, 21℃의 농도 데이터는 Plug flow reactor를 이용하여 채취했다. 즉, 환화 전구체(3mM)와 DIPEA(16mM)의 DMF 용액(용액 A)과, 8mM의 O-(7-azabenzotriazol-1-ly)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(HATU)의 DMF 용액(용액 B)을, 5℃ 및 21℃에서 반응시켰다. 반응은 메틸아민 용액으로 쿠엔칭했다. 반응 시간은 용액 A 및 B의 유속으로 조정했다. 한편, -9℃의 데이터는 Batch reactor를 이용하여 채취했다. 즉, 환화 전구체(35.0mg, 함량 74%, 0.02mmol)를 DMF(14.3mL)에 용해하고, DIPEA(20mL, 5.4equiv.)와 HATU(22.3mg, 2.8equiv.)를 첨가한 반응액을 경시적으로 샘플 채취했다. 환화 전구체는 메틸아마이드로서 검출했다.
한편, 표 10에 기재된 화합물 농도는, 환화 전구체 및 사이클로스포린 A의 HPLC assay치를 기초로 HPLC 데이터로부터 산출했다. 환화 전구체는 환화 전구체 메틸아마이드체로서 검출되고, 이들의 흡광 계수는 동등한 것으로 했다. 또한 사이클로스포린 A와 다이머(환화체)의 흡광 계수는 동등한 것으로 했다.
얻어진 데이터로부터, 본 환화 반응 메커니즘을 이하와 같이 고찰했다. 활성화제는 반응 속도에 영향이 나타나지 않았기 때문에 생략했다.
실험에 의해 취득한 농도의 시간 변화 데이터 및 온도의 데이터(표 10)를 이용하여, 각 단일 단계 반응의 각 온도(-9℃, 5℃, 21℃)에서의 반응 속도 상수 k1, k2, k3을 구했다. 반응 속도 상수 k1, k2, k3의 계산에는, 이하의 식을 사용했다.
TM: 사이클로스포린 A, SM: 환화 전구체, SM-HATU: 활성 중간체, Dimer: 다이머
C: 농도(M), k: 반응 속도 상수
그 결과 얻어진 각 온도에서의 반응 속도 상수 k1, k2, k3과 온도로부터, 아레니우스 플롯에 의해 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)를 구했다. 계산에는 마이크로소프트사의 Excel을 사용했다.
그 결과, 표 11에 기재된 데이터가 얻어졌다.
얻어진 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)를 이하의 아레니우스의 식에 대입하고, 상기 반응 속도식을 이용하여, CSTR에 있어서 환화 반응을 행하기 위한 온도를 25℃로 했을 경우의 반응 속도 상수 k1, k2, k3을 산출했다(표 12).
다음에 환화 전구체 농도를 0.04mol/l, 반응 온도를 25℃로 했을 경우의, 반응 전환율, 선택성, 체류 시간을, 표 12의 반응 속도 상수 k1, k2 및 k3, 이하의 물질 수지식 및 반응 속도식을 이용하여 산출했다(표 13).
표 13의 Case 1, 2에서는, 반응 전환율과 선택성이 높아지는 결과가 얻어지는 체류 시간을 계산에 의해 구했다. 본 실시예에서는 Case 2(Run 3)를 실시했다.
* 산출식
반응 전환율: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
선택성: 사이클로스포린 A 농도/(사이클로스포린 A+다이머(환화체) 농도)
Run 1: Batch high-dilution
전구체 화합물(30.0mg, 함량 74%, 0.02mmol)과 DIPEA(17μL, 5.4equiv.)의 DMF(12.3mL) 용액에 HATU(18.9mg, 2.7equiv.)를 첨가하고, 1시간 반응시켰다. 반응액의 사이클로스포린 A의 용액 농도를 정량하여, 수량을 계산한 바 15.8mg(72% 수율)에 상당했다.
· Run 2: Batch pseudo high-dilution
HATU(311.9mg, 2.7equiv.)와 DMF(10mL)의 용액에 전구체 화합물(500.5mg, 함량 74%, 0.30mmol)과 DIPEA(0.3mL, 5.7equiv.)의 DMF(4.7mL) 용액을 180분에 걸쳐 적하했다. 대략 60분 후의 반응액의 사이클로스포린 A의 용액 농도를 정량하여, 수량을 계산한 바 348.3mg(95% 수율)에 상당했다.
·Run 3: CSTR
환화 전구체(1.9009g, 함량 74%, 1.15mmol)와 DIPEA(1.1mL, 5.5 eqiv.)를 DMF(27.4mL)에 용해했다. 이때 기질 농도는 0.04mmol/mL가 되었다. 한편, HATU(1.1904g, 2.7equiv.)를 DMF(28.5mL)에 용해했다. 이때 시약 농도는 0.11mmol/mL가 되었다. 이들 용액을 각각 0.04mL/min의 인풋 속도로 12.8mL의 DMF 용매에 25℃에서 첨가하고 동시에 반응액을 0.08mL/min의 아웃풋 속도로 빼냈다. 조작 개시 후 160분(1θ) 후, 320분(2θ), 480분(3θ), 640분(4θ) 후의 반응 용액을 채취하고 다이메틸아민 용액으로 쿠엔칭하고 샘플링했다. 640분 후, 아웃풋 용액 및 반응 용기내 용액을 모두 서로 합하고, 농도를 정량하여 수량을 계산한 바, 1.14g(98% 수율)에 상당했다.
Run 3의 작업시간 2θ 이후에 있어서 Run 2의 Pseudo high-dilution법보다 목적물 순도의 개선이 나타났다.
한편, Run 3의 조건에 있어서, 1일 2kg의 제조는 7L의 반응솥으로 실시 가능하다(실시예 1, 도 1과 동일).
분석 조건:
컬럼: BIOshell C18, 2.1mm I.D. ×150mmL, 2.6μm
컬럼 온도: 60℃
유속: 0.5mL/min
그래디언트(B%): 0∼40.0 min (30→100), 40.0∼40.6 min (100), 40.6∼40.7 min (100→30), 40.7∼45.0 min (30).
환화 전구체:
LCMS(m/z) [M+H]+: calcd 1220.8598, found: 1220.8674, 유출 시간: 11.3분.
한편 반응 추적 시는 쿠엔칭 후의 메틸아마이드체로 검출했다. 유출 시간: 11.7분.
Assay: qNMR 및 HPLC 어세이로부터 74%로 했다
a. 표품 qNMR:
측정 조건: DMSO-d6, 100℃, 펄스 각도 90°, 디지털 분해능 0.15Hz, 완화 시간: 60초, 스핀 없음, 적산 횟수 64회
1HNMR 피크 어사인(도 3 참조): (2개의 Ala의 Me, 합계 6H), (NH-Val의 iPrCH, 1H) 한편 COSY, TOCSY로부터 동정
내표: 3-(트라이메틸실릴)-1-프로페인-1,1,2,2,3,3-d6-설폰산 나트륨
함량: 81.2%
b. 본 실시예에서 사용한 원료를 표품으로 HPLC assay한 결과: 91.7%
사이클로스포린 A:
LCMS: m/z[M+H]+: calcd 1202.8492, found: 1202.8589, 유출 시간: 21.5분
1HNMR (CDCl3): 이하 문헌 정보와 일치했다. Kessler et al., Helvetica Chimica Acta, 1985, 68, 661.
다이머(환화): m/z[M+2H]2+: calcd: 1203.3509, found: 1203.3517, 유출 시간: 29.1분
β 탈리 불순물: LCMS: m/z[M+H]+: calc. 1202.8492, found: 1202.8587, 유출 시간: 12.6분
β 탈리 불순물(환화체): LCMS(m/z)[M+H]+: calcd. 1184.8386, found: 1184.8448, 유출 시간: 22.0분
결과:
* 환화 전구체, 사이클로스포린 A, 다이머(환화체), β 탈리 불순물(환화체)을 100%로 하여 산출했다. Run 2, 3도 동일.
Run 2에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과가 거의 일치함이 확인되었다.
Run 3에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과가 거의 일치함이 확인되었다.
* 산출식
반응 전환율
시뮬레이션: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
실험 결과: (환화 전구체 초기 Area%-환화 전구체 Area%)/환화 전구체 초기 Area%
선택성
시뮬레이션: 사이클로스포린 A 농도/(사이클로스포린 A+다이머(환화체) 농도)
실험 결과: 사이클로스포린 A Area%/(사이클로스포린 A Area%+다이머(환화체) Area%)
Run 3(표 16)에 있어서, Run 1(표 14)의 high-dilution보다, 부반응에 의한 다이머의 Area%가 낮아져, 목적인 환화체의 Area%가 향상되었다. 즉, CSTR의 활용에 의해 높은 선택성이 얻어져, Run 2(표 15)의 Batch pseudo high-dilution과 동등 또는 그 이상의 선택성을 실현할 수 있었다.
〔실시예 3〕 사이클로스포린 A의 생산
실시예 2에서 얻어진 데이터를 참고하여, 스케일 업을 실시했다.
본원 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 의사(疑似) 정상 상태를 미리 Batch pseudo high-dilution으로 조제하여, CSTR에 의한 반응을 실시했다.
· Batch pseudo high-dilution
전구체 화합물(20.6354g, 함량 59%, 10mmol)을 DMF(155mL)에 녹였을 때, 불용물이 확인되었기 때문에, 이것을 여취하여, 고체에 전구체 화합물이 포함되지 않는 것을 확인하고 나서, 여액에 DIPEA(10mL, 5.7equiv.)를 첨가한 것을, 환화 전구체 용액으로 했다. 미리 1L 반응솥에 조제해 둔 HATU(10.2745g, 2.7equiv.)와 DMF(330mL)의 용액에, 환화 전구체 용액을 195분에 걸쳐 적하하고, 얻어진 조제액을 실온에서 1일 보관했다.
· CSTR
환화 전구체(61.902g, 함량 59%, 30mmol)의 DMF(713mL)를 혼합하고, 불용물을 제거한 후, DIPEA(30mL, 5.7equiv.)를 첨가한 것을 반응 기질 용액으로 했다. 이때 기질 농도는 0.04mmol/mL가 되었다. 한편, HATU(36.145g)를 DMF(866mL)에 용해한 것을 반응 시약 용액으로 했다. 이때 시약 농도는 0.11mmol/mL가 되었다. 반응 기질 용액과 반응 시약 용액을 각각 1.5mL/min의 인풋 속도로 Batch pseudo high-dilution으로 조제한 조제액에 첨가하고, 동시에 3.0mL/min으로 반응 용액을 아웃풋했다.
아웃풋 라인에 대해, T자관으로 아세트산 에틸을 6.0mL/min으로 혼합하고, 계속하여 T-mixer로 물을 3.0mL/min으로 혼합했다. 혼합 용액은 실린더에서 계면분리를 확인하여, 상층(유기상)과 하층(수상)을 각각 5.5∼6.5mL/min으로 아웃풋했다. 아웃풋의 유속은 분액 계면이 일정하게 되도록 조정했다.
상층(유기상)은 서지 탱크에 일시 보관하고, 약 400mL가 된 시점에서 이배퍼레이터로 농축을 행했다. 농축 시의 외온은 40℃로, 15∼20분의 사이클 타임으로 유기층을 추가하면서 농축을 계속했다.
솥으로의 인풋은 550분간으로 전량을 첨가했다. 후처리(반응 용액에 대한 상기와 마찬가지의 분리 농축 조작)는 반응과 병행하여 실시하여, 최후 160분간의 추가 작업이 발생했다. 최종적으로 439.86g의 농축 잔사를 얻었다. 어세이의 결과, 얻어진 사이클로스포린은 44.2g(92% 수율)에 상당했다.
환화 전구체: qNMR 및 HPLC 어세이로부터 함량을 59%로 했다.
결과:
* 환화 전구체, 사이클로스포린 A, 다이머(환화체), β 탈리 불순물(환화체)을 100%로 하여 산출했다.
· 시뮬레이션과 실험 결과의 비교
Batch pseudo high-dilution의 결과는, 실시예 2와 거의 동등했다.
CSTR에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과가 거의 일치함이 확인되었다. 또한 실시예 2보다 상동성은 높았다.
* 산출식
반응 전환율
시뮬레이션: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
실험 결과: (환화 전구체 초기 Area%-환화 전구체 Area%)/환화 전구체 초기 Area%
선택성
시뮬레이션: 사이클로스포린 A 농도/(사이클로스포린 A+다이머(환화체) 농도)
실험 결과: 사이클로스포린 A Area%/(사이클로스포린 A Area%+다이머(환화체) Area%)
이번, 1L 솥에서의 반응과 후처리의 연속화에 의해, 710분간으로(반응 550분과 그 후 남은 후처리 160분)으로 44.2g의 사이클로스포린 A를 생산할 수 있었다.
〔실시예 4〕 Desmopressin의 합성
프로토콜:
· 반응 속도 파라미터 시뮬레이션
반응 속도 파라미터를 산출하기 위해서, 각 화합물의 온도·반응 시간에 따른 각 화합물의 농도 변화 데이터를 채취했다. N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)와 아세트산 4:1의 용액으로 조제한 환화 전구체(8.92mM)(용액 A)와, DMF와 아세트산 4:1의 용액으로 조제한 아이오딘의 32mM 용액(용액 B)을, 0℃, 23℃, 40℃에서 반응시켰다. 반응은 1% 아(亞)다이싸이온산 나트륨 용액으로 쿠엔칭했다. 반응은 Plug flow reactor를 이용하여, 용액 A 및 B의 유속으로 반응 시간을 조절하여, 표 22의 데이터를 얻었다.
한편, 화합물 농도는, 환화 전구체 및 목적물의 몰 흡광 계수가 동일하다고 가정하여, 환화 전구체의 초기 농도(상기 실험의 반응 혼합액으로서 4.46mM)를 HPLC의 Area%로 환산하여 도출했다. 또한 다이머의 흡광도는 환화 전구체의 2배로 가정하여 농도를 산출했다.
얻어진 데이터로부터, 본 환화 반응 메커니즘을 이하와 같이 고찰했다. 환화 전구체로부터 아이오딘화물 중간체로의 반응은 빠르다고 생각되기 때문에, 아이오딘화물 중간체로부터 목적물과 다이머(복수 화합물)로의 반응이 율속이라고 생각된다. 아이오딘화물 중간체 농도를 측정할 수는 없긴 하지만, 아이오딘화물 중간체는 분석 전의 쿠엔칭에 의해, 환화 전구체로 돌아올 가능성이 생각되고, 또한 상기 반응 속도차를 고려하면 아이오딘 중간체 농도와 분석으로 얻어진 환화 전구체 농도는 동등하다고 해도 문제가 없다고 생각된다. 그 때문에 하기 식으로 나타내는 단일 단계 반응을 이용하여 각 파라미터를 산출했다. 또한, 아이오딘은 환화 전구체에 대해서 과잉량 사용하고 있어, 반응 속도에 큰 영향이 나타나지 않았기 때문에, 반응 속도 시뮬레이션에서는 생략했다.
실험에 의해 취득한 농도의 시간 변화 데이터 및 온도의 데이터(표 22)를 이용하여, 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)를 이하의 식을 이용하여 구했다.
SM: 환화 전구체, TM: 목적물, Dimer: 직쇄와 환상 다이머의 합계
C: 농도(M), kn: 반응 속도 상수, An: 빈도 인자, En: 활성화 에너지, T: 온도, R: 기체 상수
또한, 계산에는 아스펜테크놀로지사의 Aspen custom modeler를 사용했다. 그 결과, 표 23에 기재된 데이터가 얻어졌다.
얻어진 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)로부터 CSTR에 있어서 환화 반응을 행하기 위한 온도를 25℃로 했을 경우의 반응 속도 상수 k1, k2를 산출했다(표 24).
다음에 환화 전구체 농도를 0.04mol/l, 반응 온도를 25℃로 했을 경우의, 반응 전환율, 선택성, 체류 시간을, 표 24의 반응 속도 상수 k1 및 k2, 이하의 물질 수지식 및 반응 속도식을 이용하여 산출했다(표 25).
표 4의 Case 1∼3에서는, 반응 전환율과 선택성이 높아지는 결과가 얻어지는 체류 시간을 계산에 의해 구했다. 본 실시예에서는 Case 2(Run 3)를 실시했다.
* 산출식
반응 전환율: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
선택성: 목적물 농도/(목적물 농도+다이머(직쇄+환상) 농도)
· Run 1: Batch high-dilution
비특허문헌(Dominic Ormerod, Bart Noten, Matthieu Dorbec, Lars Andersson, Anita Buekenhoudt, and Ludwig Goetelen. Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 841-848.)에 따라서 환화 전구체(200.8mg, 함량 86.2%, 0.143mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(4.4mL)와 아세트산(1.6mL)으로 용해시키고, 이 혼합물에 아이오딘(4.4equiv.)의 DMF 용액(용액량 2.5mL)을 실온에서 가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5분간 반응시켰다. 반응액을 아다이싸이온산 나트륨 수용액으로 쿠엔칭한 후, 목적물의 용액 농도를 정량하여, 수량을 계산한 바 121.6mg(80% 수율)에 상당했다.
· Run 2: Batch pseudo high-dilution
아이오딘(0.3212g, 3.5equiv.)과 DMF(10mL), 아세트산(2.5mL)의 용액에 환화 전구체 화합물(502.0mg, 함량 86.2%, 0.357mmol)과 DMF(6mL), 아세트산(1.5mL) 용액을 22℃에서 60분에 걸쳐 적하했다. 적하 후 대략 30분 후의 목적물의 용액 농도를 정량하여, 수량을 계산한 바 284.4mg(75% 수율)에 상당했다.
· Run 3: CSTR
환화 전구체(1.2040g, 함량 86.2%, 0.855mmol)를 DMF(19.2mL)와 아세트산(4.8mL)에 용해했다. 이때 기질 농도는 0.04mmol/mL가 되었다. 한편 아이오딘 (0.8497g, 3.348mmol)을 DMF(20.0mL)와 아세트산(5.0mL)에 용해했다. 이때 시약 농도는 0.13mmol/mL가 되었다. 이들 용액을 각각 0.1mL/min의 인풋 속도로 DMF(9.6mL)/아세트산(2.4mL) 용액에 23℃에서 첨가하고, 동시에 반응액을 0.2mL/min의 아웃풋 속도로 빼냈다. 조작 개시 후 60분(θ*) 후, 120분(2θ), 180분(3θ), 240분(4θ) 후의 반응 용액을 채취하고, 0.05% 아다이싸이온산 나트륨 용액으로 쿠엔칭하고 샘플링했다. 조제한 원료의 97.3%를 인풋했을 때의 아웃풋 용액을 모두 서로 합하고, 농도를 정량하여 수량을 계산한 바, 831.9mg(93% 수율)에 상당했다.
*θ=경과 시간/평균 체류 시간
분석 조건:
HPLC, LCMS 조건:
컬럼: Biochell C18, 2.1mm I.D. ×150mm, 2.6μm.
이동상: A) 물:TFA = 2000:1, B) 아세토나이트릴:TFA = 2000:1
컬럼 온도: 60℃
유속: 0.5mL/min
그래디언트(B%): 0∼20 min (5→45), 20.1∼23. 0 min (100), 23.1∼min (5).
MS 검출 모드: ESI (LC/MS): m/z
목적물(Desmopressin):
LCMS: ESI (m/z): 1069 [M+H]+, 유출 시간: 8.8분
표품 qNMR(트라이플루오로아세트산염):
측정 조건: DMSO-d6, 75℃, 펄스 각도 90°, 디지털 분해능 0.29Hz, 완화 시간: 30초, 스핀 없음, 적산 횟수 64회
Gln의 CH 양성자(합계 1H, δ: 3.985-4.021ppm)를 정량에 이용
내표: 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산
함량: 77.4%
환화 전구체:
LCMS: ESI (m/z): 1213 [M+H]+, 유출 시간: 7.6분
표품 qNMR(트라이플루오로아세트산염):
측정 조건: DMSO-d6, 23℃, 펄스 각도 90°, 디지털 분해능 0.29Hz, 완화 시간: 60초, 스핀 없음, 적산 횟수 8회
α 탄소의 CH 양성자(합계 3H,δ: 4.516-4.722ppm)를 정량에 이용
내표: 3,5-다이나이트로벤조산 메틸 에스터
함량: 86.2%
다이머(환화체-1)
LCMS: ESI (m/z): 1070 [M+2H]2+, 유출 시간: 10.5분
다이머(환화체-2)
LCMS: ESI (m/z): 1070 [M+2H]2+, 유출 시간: 12.2분
Byproduct:
LCMS: ESI (m/z): 1195[M+H]+, 유출 시간: 11.6분
결과:
Run 2에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과에 약간의 차이가 확인되었다. 이것은, 본 반응 속도가 매우 빠르다고 하는 특성상, Run 2의 스케일로 환화 전구체를 적하했을 때, 균일하게 확산하기 전에 반응이 진행되어 버렸기 때문이라고 생각되고, 실험 스케일을 크게 함으로써 시뮬레이션 결과와 일치한다고 생각되었다.
Run 3에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과가 거의 일치함이 확인되었다.
* 산출식
반응 전환율
시뮬레이션: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
실험 결과: (환화 전구체 초기 Area%-환화 전구체 Area%)/환화 전구체 초기 Area%
선택성
시뮬레이션: 목적물 농도/(목적물 농도+다이머(직쇄+환상) 농도)
실험 결과: 목적물 Area%+Byproduct Area%/(목적물 Area%+Byproduct Area%+다이머(직쇄+환상) Area%)(Byproduct는 목적물이 추가로 아이오딘화된 것이므로, 목적물과 합하여 계산했다.)
〔실시예 5〕 사이클로스포린 A 유도체의 합성
프로토콜:
· 환화 전구체 5의 합성
환화 전구체 5는 전술한 화합물 2(실시예 2에 있어서의 환화 전구체 2)로부터 3공정을 거쳐 합성했다.
화합물 3의 조제
전술한 화합물 2(7.1g)를 N,N-다이메틸폼아마이드(71mL)에 용해하고, 빙랭하에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3mL)과 클로로아세틸 클로라이드(1.85mL)를 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 5% 황산 수소 칼륨 용액(100mL)과 아세트산 에틸(100mL)을 가하고 분액을 행했다. 유기층을 이배퍼레이터로 농축하고, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헵테인/메탄올)에 의해 정제하여, 황색의 유상 액체로서 화합물 3(5.0g)을 얻었다.
LCMS: ESI (m/z): 1297 [M+H]+
화합물 4의 조제
전(前)공정에서 얻어진 화합물 3(5.0g)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50mL)에 용해하고, S-트라이틸-L-시스테인메틸에스터 염산염(4.0g), HOAt(1.6g), EDC 염산염(2.6g)을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(100mL)과 아세트산 에틸(100mL)을 가하고 분액을 행했다. 유기층을 이배퍼레이터로 농축하고, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헵테인/메탄올)에 의해 정제하여, 황색의 유상 액체로서 화합물 4(4.7g)를 얻었다.
LCMS: ESI (m/z): 1656 [M+H]+
환화 전구체 5의 조제
전공정에서 얻어진 화합물 4(4.7g)를 다이클로로메테인(47mL)에 용해하고, 빙랭하에서 트라이아이소프로필실레인(3mL)과 트라이플루오로아세트산(5.5mL)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 이배퍼레이터로 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헵테인/메탄올/트라이플루오로아세트산)에 의해 정제했다. 추가로, 역상 크로마토그래피(물/아세토나이트릴/트라이플루오로아세트산)에 의해 정제하여, 백색의 분말로서 환화 전구체 5(2.1g)를 얻었다.
· 반응 속도 파라미터 시뮬레이션
반응 속도 파라미터를 산출하기 위해서, 각 화합물의 온도·반응 시간에 따른 각 화합물의 농도 변화 데이터를 채취했다. N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 용액으로 조제한 환화 전구체(4.63mM)에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)(9.9∼10.9eq.)을 첨가하고, 3℃, 24℃, 46℃에서 반응시켰다. 반응은 0.5% TFA의 아세토나이트릴-물(1:1) 용액으로 쿠엔칭했다. 반응의 경시 변화를 HPLC로 추적하여, 표 30의 데이터를 얻었다. 각 화합물의 농도는, 환화 전구체 농도 4.63mM을 HPLC의 Area%로 환산하여 도출했다. 또한, 다이머의 흡광 계수는 환화 전구체의 2배, 트라이머의 흡광 계수는 3배로 가정하여 농도를 산출했다.
얻어진 데이터로부터, 본 환화 반응 메커니즘을 이하와 같이 고찰했다. 환화 전구체와 DIPEA로부터 중간체로의 반응은 충분히 빠르기 때문에, 중간체로부터 목적물과 다이머, 트라이머(복수 화합물)의 생성 속도가 율속이라고 생각된다. 중간체 농도는 측정할 수 없기는 하지만, 중간체는 분석 전의 쿠엔칭에 의해, 환화 전구체로 돌아올 가능성이 높다고 생각되고, 또한 상기 반응 속도차를 고려하면, 분석으로 얻어진 원료 농도와 중간체 농도는 동등하다고 하여, 각 파라미터를 산출해도 문제가 없다고 생각되었다. 또한, DIPEA는 환화 전구체에 비해 과잉량을 이용하고 있고, 반응 속도에 대한 영향이 작았기 때문에 생략했다.
실험에 의해 취득한 농도의 시간 변화 데이터 및 온도의 데이터(표 30)를 이용하여, 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)를 이하의 식을 이용하여 구했다.
SM: 환화 전구체, IM: 중간체, TM: 목적물, Dimer: 다이머와 트라이머의 합계
C: 농도(M), kn: 반응 속도 상수, An: 빈도 인자, En: 활성화 에너지, T: 온도, R: 기체 상수
또한, 계산에는 아스펜테크놀로지사의 Aspen custom modeler를 사용했다. 그 결과, 표 31에 기재된 데이터가 얻어졌다.
얻어진 각 단일 단계 반응의 빈도 인자(A)와 활성화 에너지(E)로부터, CSTR에 있어서 환화 반응을 행하기 위한 온도를 25℃로 했을 경우의 반응 속도 상수 k2, k3을 산출했다(표 32).
다음에, 환화 전구체 농도를 0.027mol/l, 반응 온도를 25℃로 했을 경우의, 반응 전환율, 선택성, 체류 시간을, 표 32의 반응 속도 상수 k2 및 k3, 이하의 물질 수지식 및 반응 속도식을 이용하여 산출했다(표 33).
표 33의 Case 1∼3에서는, 반응 전환율과 선택성이 높아지는 결과가 얻어지는 체류 시간을 계산에 의해 구했다. 본 실시예에서는 Case 3을 실시했다.
* 산출식
반응 전환율: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
선택성: 목적물 농도/(목적물 농도+다이머(다이머+트라이머) 농도)
· Run 1: Batch high-dilution
환화 전구체(49.7mg, 함량 77.3%, 0.0272mmol)를 DMF(8.8mL)로 용해시키고, 이 혼합물에 DIPEA(0.28mmol, 10equiv.)를 실온에서 가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응액의 일부를 0.5% 트라이플루오로아세트산의 아세토나이트릴-물(1:1) 용액으로 쿠엔칭하고, 목적물의 용액 농도를 정량하여 수량을 계산한 바 30.8mg(82% 수율)에 상당했다.
· Run 2: Batch pseudo high-dilution
DIPEA(1.72mmol, 10equiv.)의 DMF(7.5mL) 용액에, 환화 전구체 화합물(300.9mg, 함량 77.3%, 0.164mmol)과 DMF(4.6mL) 용액을 22℃에서 3시간에 걸쳐 적하했다. 적하 후 대략 1시간 후의 목적물의 용액 농도를 정량하여, 수량을 계산한 바 187.3mg(83% 수율)에 상당했다.
· Run 3: CSTR
환화 전구체(1.3671g, 함량 77.3%, 0.747mmol)를 DMF(27.3mL)에 용해했다. 이때 기질 농도는 0.027mmol/mL가 되었다. 한편, DIPEA(7.73mmol, 10equiv.)를 DMF(27.3mL)에 용해했다. 이때 시약 농도는 0.283mmol/mL가 되었다. 이들 용액을 각각 0.04mL/min의 인풋 속도로 DMF(13.2mL)에 23℃에서 첨가하고, 동시에 반응액을 0.08mL/min의 아웃풋 속도로 빼냈다. 조작 개시 후 165분(θ*), 330분(2θ), 495분(3θ), 660분(4θ) 후의 반응 용액을 채취하고, 0.5% 트라이플루오로아세트산의 아세토나이트릴-물(1:1) 용액으로 쿠엔칭하고 샘플링했다. 아웃풋 용액을 모두 서로 합하고, 농도를 정량하여 수량을 계산한 바, 793.9mg(82% 수율)에 상당했다. 한편, 원료 용액은 인풋분(전량의 94.5%)을 기준으로 수율을 계산했다.
*θ=경과 시간/평균 체류 시간
분석 조건:
HPLC, LCMS 조건:
컬럼: Kinetex Biphenyl, 2.1mm I.D. ×150mm, 2.6μm.
이동상: A) 물:TFA = 2000:1, B) 아세토나이트릴:TFA = 2000:1
컬럼 온도: 60℃
유속: 0.5mL/min
그래디언트(B%): 0∼30 min (10→100), 30.0∼30. 6 min (100), 30.7∼min (10)
MS 검출 모드: ESI (LC/MS): m/z
목적물(사이클로스포린 A 유도체):
LCMS: ESI (m/z): 1378 [M+H]+, 유출 시간: 17.5분
이하의 표품을 사용한 HPLC 어세이에 의해 수량을 정량했다.
표품 qNMR:
측정 조건: DMSO-d6, 147℃, 펄스 각도 90°, 디지털 분해능 0.25Hz, 완화 시간: 60초, 스핀 없음, 적산 횟수 32회
MeVal의 β 탄소의 CH 양성자(합계 1H)를 정량에 이용
내표: 말레산
함량: 94.4%
환화 전구체:
LCMS: ESI (m/z): 1414 [M+H]+, 유출 시간: 13.9분
함량: qNMR 및 HPLC 어세이로부터 77.3%로 했다.
a. 표품 qNMR:
측정 조건: DMSO-d6, 90℃, 펄스 각도 90°, 디지털 분해능 0.25Hz, 완화 시간: 60초, 스핀 없음, 적산 횟수 32회
MeVal의 β 탄소의 CH 양성자(합계 1H)를 정량에 이용
내표: 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산
함량: 91.8%
b. 본 실시예에서 사용한 원료를 표품으로 HPLC 어세이한 결과: 84.2%
다이머
LCMS: ESI (m/z): 1378 [M+2H]2+, 유출 시간: 21.8분
트라이머
LCMS: ESI (m/z): 1378 [M+3H]3+, 유출 시간: 24.1분
결과:
Run 2에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과에 약간의 차이가 확인되었다. 이것은, 본 반응 속도가 매우 빠르다고 하는 특성상, Run 2의 스케일로 환화 전구체를 적하했을 때, 균일하게 확산하기 전에 반응이 진행되어 버렸기 때문이라고 생각되고, 실험 스케일을 크게 함으로써 시뮬레이션 결과와 일치한다고 생각되었다.
Run 3에 있어서, 시뮬레이션과 실험의 결과가 거의 일치함이 확인되었다.
산출식
반응 전환율
시뮬레이션: (환화 전구체 초기 농도-환화 전구체 농도)/환화 전구체 초기 농도
실험 결과: (환화 전구체 초기 Area%-환화 전구체 Area%)/환화 전구체 초기 Area%
선택성
시뮬레이션: 목적물 농도/(목적물 농도+다이머+트라이머 농도)
실험 결과: (목적물 Area%)/(목적물 Area%+다이머+트라이머 Area%)
본 발명에 의해, CSTR을 이용하여 환화 반응을 행하는 것을 포함하는, 환상 유기 화합물의 새로운 제조 방법 등이 제공되었다. 본 발명에 의해 제공되는 발명은, 환상 유기 화합물을, 보다 작은 반응솥으로, 보다 불순물이 적게, 연속 생산하는 것에 있어서 유용하다.
Claims (15)
- 환상 유기 화합물을 제조하는 방법으로서, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 환화시키는 환화 반응 공정을 포함하는, 상기 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 환상 유기 화합물이, 천연 아미노산 및/또는 아미노산 유연체에 의해 구성되는, 환상부를 갖는 펩타이드 화합물인, 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 환상부를 갖는 펩타이드 화합물이, 4∼14개의 천연 아미노산 및/또는 아미노산 유연체 잔기로 이루어지는 환상부를 포함하고, 또한, 천연 아미노산 및 아미노산 유연체 잔기의 총수가 7∼20인, 방법. - 제 3 항에 있어서,
상기 환상 유기 화합물이, 이하의 (i) 및 (ii)의 특징을 갖는, 방법:
(i) N 치환 아미노산을 적어도 2개 포함하고, N 치환되어 있지 않은 아미노산을 적어도 1개 포함하고, 및
(ii) ClogP치가 6 이상이다. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환화 반응이, 이하 (i)∼(vii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 결합에 의한 분자내 환화 반응인, 방법.
(i) 아마이드 결합
(ii) 다이설파이드 결합
(iii) 에터 결합
(iv) 싸이오에터 결합
(v) 에스터 결합
(vi) 싸이오에스터 결합
(vii) 탄소-탄소 결합 - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 환상 유기 화합물이, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물인, 방법.
〔식 중, X는 CH 또는 N을 나타내고; R1은 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, C1-6 알킬기, C1-4 할로알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬싸이오기를 나타내고; R2는 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기 또는 C2-6 알킨일기를 나타내거나, 혹은 R2 및 R3이 하나가 되어 환을 형성하고; R3은 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내거나, 혹은 R2 및 R3이 하나가 되어 환을 형성하고; R4는 수소 원자, 할로젠 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기 또는 C2-6 알킨일기를 나타내고; R5, R6, R7은, 각각 독립적으로, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기, C2-6 알켄일렌기, C2-6 알킨일렌기, C3-10 사이클로알킬렌기, C3-10 사이클로알켄일렌기, C6-12 아릴렌기, -3∼12원 단환 헤테로환-을 나타내고; L1, L2, L3은, 각각 독립적으로, 단일결합, -CONR8-, -NR8CO-, -NR8-, -O-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -COO-, -NR8CONR8'-, -NR8COO-, 또는 -OCONR8-을 나타내고; R8, R8'는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다〕. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
환화 반응이, 해당 환화 반응에 대한 예비 시험의 결과에 기초하여 취득되는 조건을 이용하여, 공업화 스케일로 행해지는, 방법. - 제 7 항에 있어서,
상기 조건이 이하 (i)∼(v)를 포함하는 공정에 의해 취득되는, 방법:
(i) 예비 시험에 있어서, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(iii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(ii)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 공정,
(iv) 공정(iii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 식(II), 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(v) 공정(iv)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.). - 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조건이, 연속 조형 반응기의 유량, 환화 전구체의 농도, 및 환상 유기 화합물의 농도로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법. - 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에서 환화시키는 공정을 포함하는, 상기 환화 전구체의 분자내 환화를 촉진하는 방법.
- 이하 (i)∼(v)의 공정을 포함하는, 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하는 방법:
(i) 예비 시험에 있어서, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터를 취득하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 취득된 농도 변화의 데이터 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(iii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(ii)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 공정,
(iv) 공정(iii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 식(II), 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(v) 공정(iv)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.). - 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위해서, 컴퓨터에:
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정,
(ii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 공정,
(iii) 공정(ii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 (II)식, 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 공정, 및
(iv) 공정(iii)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 공정
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
을 실행시키기 위한 프로그램. - 환상 유기 화합물의 환화 전구체를 적어도 1기의 연속 조형 반응기(CSTR)에 있어서 공업화 스케일로 환화시키기 위한 조건을 취득하기 위한 시스템으로서, 이하 (i)∼(iv)의 수단을 구비하는 시스템:
(i) 예비 시험에 있어서 취득된, 상기 환화 전구체, 상기 환상 유기 화합물, 1 또는 복수의 중간체, 및 1 또는 복수의 부생성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 관한, 복수의 온도에 있어서의 경시적인 농도 변화의 데이터, 및 환화 반응에 관한 반응 속도식을 사용하여, 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단,
(ii) 공정(i)에 있어서 사용된 온도, 공정(i)에 있어서 구해진 반응 속도 상수 kn 및 하기 식(II)를 사용하여, 빈도 인자 An 및 활성화 에너지 En을 구하는 수단,
(iii) 공정(ii)에서 구한 상기 빈도 인자 An 및 상기 활성화 에너지 En, 상기 (II)식, 및 상기 반응 속도식을 사용하여, CSTR에 있어서 환화시키기 위한 온도에 있어서의 반응 속도 상수 kn을 구하는 수단, 및
(iv) 공정(iii)에서 구한 반응 속도 상수 kn, 상기 반응 속도식 및 하기 CSTR의 물질 수지식(III)을 사용하여, 상기 조건을 취득하는 수단
(식 중, rn: 반응 속도, τ: 체류 시간(공간 시간), C0: 공급 농도, C: 농도를 나타낸다.).
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