WO2022135390A1 - 己酮糖激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

己酮糖激酶抑制剂及其用途 Download PDF

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WO2022135390A1
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alkyl
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deuterium
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cycloalkyl
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李瑶
王文晶
陈雷
张国彪
张晓波
胡刚
王亚军
王浩东
唐平明
余彦
张晨
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and in particular relates to a derivative of a hexokinase inhibitor, its stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, co-crystal or deuterated product, and its use in the preparation of therapeutic hexose Use in the medicament of kinase-mediated related diseases.
  • Hexokinase is a basic enzyme involved in the metabolism of fructose in the body, and plays a very important role in fructose metabolism, catalyzing the reaction between fructose and ATP to convert fructose-1-phosphate (F1P).
  • F1P fructose-1-phosphate
  • ketohexokinase A KHKa
  • KHKc ketohexokinase C
  • KHKa is more widely expressed in vivo
  • KHKc is more highly expressed in major metabolic organs such as liver, kidney, and intestine in humans (Ishimoto, Lanaspa et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012), so KHKc is very important for The regulation of fructose metabolism is more significant.
  • Epidemiological studies have shown that dietary sugar consumption is significantly associated with the incidence of metabolic syndrome and obesity. Experiments have shown that administration of fructose to rats has been shown to induce metabolic syndrome, weight gain, and increased body fat characteristics.
  • Diabetes is one of the metabolic syndromes, and the patients are widely distributed. Worldwide, it is estimated that 463 million people between the ages of 20 and 79 have diabetes, and most of them are type 2 diabetes (the ninth edition of the International Diabetes Federation). "Global Diabetes Map (IDF Diabetes Atlas Ninth Edition 2019)". Although there are many diabetes treatment drugs already on the market, there are still unmet clinical needs.
  • Metabolic-associated fatty liver disease has received extensive attention in recent years, with a global incidence of about 25%. Further development will lead to inflammation, which may further deteriorate to form liver fibrosis and even liver cancer. It has become an increasingly common chronic liver disease worldwide and is currently the number one cause of liver transplantation in the United States. Unfortunately, no drug has been officially approved for metabolic-related fatty liver disease, and there is a huge unmet clinical need.
  • KHK Hexokinase
  • F1P fructose-1-phosphate
  • KHK is expressed as two alternative mRNA splice variants (denoted KHKa and KHKc) resulting from alternative splicing of the third exon.
  • the affinity and capacity of KHKc for fructose phosphorylation is much greater than that of KHKa, as evidenced by the very low Km (Ishimoto, Lanaspa et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012).
  • KHKa is widely expressed, KHKc expression is highest in liver, kidney and intestine (the main site of fructose metabolism in the body) (Diggle CP et al. (2009) J Histochem Cytochem 57:763-774; Ishimoto, Lanaspa et al, PNAS 109 , 4320-4325, 2012).
  • loss of human mutation of function has been reported to have no adverse effect after sugar intake, other than the appearance of fructose in the urine.
  • HFI hereditary fructose intolerance
  • OMIM #229600 hereditary fructose intolerance
  • GENE:ALDOB aldolase B
  • HFI hypoglycemia, hyperuricemia, and lactic acidosis, among other metabolic disorders.
  • HFI impairs the body's ability to metabolize dietary fructose leading to acute symptoms such as vomiting, severe hypoglycemia, diarrhea, and abdominal pain, which in turn lead to long-term growth defects, liver and kidney damage, and potential death (Ali M et al., J. Med . Genet. 1998 May:35(5):353-65). Patients typically survive for a year before diagnosis, and the only course of treatment is to avoid fructose in the diet.
  • WO2017/115205 discloses a compound that can be used as a hexokinase inhibitor, and discloses the application of the compound in the treatment of obesity, type II diabetes, metabolism-related fatty liver disease, and the like. But so far, there are still no KHK inhibitors on the market, so KHK inhibitors with high inhibitory activity and low toxicity represent an unmet clinical need.
  • the object of the present invention is to provide a KHK kinase inhibitor compound, the compound has good inhibitory activity to KHK, has excellent pharmacokinetic parameters and high bioavailability, and basically has no inhibitory effect on hERG potassium channel and CYP3A4 enzyme, The toxic and side effects are small, and it has the potential to be a medicine.
  • Scheme 1 of the present invention provides a compound represented by formula (I), its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal,
  • Each R 1 is independently selected from deuterium, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carboxyl, C 1-6 alkane Oxy group, C 1-6 alkylamino group, di(C 1-6 alkyl) amino group, the alkyl group and alkoxy group are optionally replaced by 1 to 5 selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, C 1-6 alkoxy group substitution;
  • p is selected from an integer of 1-8;
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • the B ring is selected from B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7 groups, or the B ring is selected from B8, B9, wherein # represents the site where the B ring is connected to the A ring;
  • F 1 , F 2 , F 3 rings are aryl or heteroaryl
  • C ring is selected from 3-12-membered cycloalkyl, 3-14-membered heterocycloalkyl, 6-12-membered aryl or 5-12-membered heteroaryl;
  • Ring D is selected from 3-12-membered cycloalkyl, 3-14-membered heterocycloalkyl, 6-12-membered aryl or 5-12-membered heteroaryl;
  • Ring E is selected from 3-12-membered cycloalkyl, 3-14-membered heterocycloalkyl, 6-12-membered aryl or 5-12-membered heteroaryl;
  • Ring G is selected from 6-12-membered aryl, 5-12-membered heteroaryl or 3-14-membered heterocycloalkyl, 3-12-membered cycloalkyl;
  • Y 4 and Y 5 are each independently selected from -CR 54 - or -N-;
  • V 1 and Y 1 are each independently selected from -CR 51 - or -N-;
  • Z 1 and M 1 are each independently selected from -C-, -CR 51 - or -N-;
  • V 2 and M 2 are each independently selected from -CR 52 - or -N-;
  • Y 2 and Z 2 are each independently selected from -C-, -CR 52 - or -N-;
  • V 3 , Y 3 , Z 3 are each independently selected from -CR 53 - or -N-;
  • M 3 is each independently selected from -C-, -CR 53 - or -N-;
  • n1 is selected from 0, 1, 2, 3;
  • R B12 , R B13 , R 31 , R 32 , R 41 , R 42 , R 43 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, cyano, amino , hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -SC 1-6 alkyl, -S(O)- C 1-6 alkyl, -S(O) 2 -C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 heterocycloalkane base, -OC 3-12 cycloalkyl, -OC 3-12 heterocycloalkyl, -NH-C 3-12 cycloalkyl, -NH-C 3-12 heterocycloalkyl, -SC 3-12 ring Alkyl
  • each r is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 31a and R 41a are each independently selected from hydrogen, halogen, deuterium, nitro, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, Group substitution of C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy;
  • Ring A is selected from the following groups, where * denotes the point of attachment of ring A to R:
  • the A ring is optionally further substituted with 1 to 5 R A ;
  • each t is independently selected from 1, 2, and 3;
  • a 1 ring is selected from 4-6 membered monocyclic cycloalkyl, 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl;
  • a 2 and A 3 rings are each independently selected from 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, and phenyl;
  • Each X 1 , X 2 is independently selected from -CH-, -CR x -, -N-;
  • R x is selected from deuterium, F, Cl, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl;
  • R 26 is selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, C 1-6 alkyl, the alkyl is optionally further selected from 1 to 5 deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkoxy radical group substitution;
  • R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -C(O)NR 21 R 22 , -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 , -(CR 2a R 2b ) m -S(O)R 24 , -(CR 2a R 2b ) m -S(O) 2 R 24 , -(CR 2a R 2b ) m -C(O)R 25 , -(CR 2a R 2b ) m -P(O) 2 R 24 , -(CR 2a R 2b ) m -tetrazol-5-yl;
  • Each R 2a , R 2b is independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, or R 2a , R 2b together with the attached carbon atom form 3 -4-membered cycloalkyl or 4-membered heterocycloalkyl;
  • R 21 and R 22 are each independently selected from hydrogen, deuterium, and C 1-6 alkyl, and the alkyl is optionally further substituted by deuterium;
  • R 23 and R 25 are each selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, and the alkyl is optionally further substituted by deuterium;
  • Each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, and said alkyl is optionally further substituted by deuterium;
  • Each m is independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • n is only selected from 1 and R 1 is not selected from hydroxyl.
  • Scheme 2 of the present invention relates to the compound of formula (I), its stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, the compound of formula (I) With formula (I-a), (I-b) structure:
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, and said alkyl is optionally surrounded by 1 to 3 atoms selected from halogen, deuterium, hydroxyl, amino group substitution;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 is independently selected from H, deuterium, C 1-3 alkyl, F, Cl, said alkyl optionally being surrounded by 1 to 3 selected from F, Cl, deuterium , hydroxyl, amino group substitution;
  • Scheme 3 of the present invention relates to the compound of the present invention, its stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein
  • Ring A is selected from the following groups, wherein * denotes the point of attachment of ring A to R 2 :
  • the A ring is optionally further substituted with 1 to 3 R A ;
  • R 26 is selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, C 1-4 alkyl, and the alkyl is optionally further selected from 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-3 alkoxy radical group substitution;
  • each t is independently selected from 1 or 2;
  • a 1 ring is selected from 4-membered monocyclic cycloalkyl, 5-membered monocyclic cycloalkyl, 6-membered monocyclic cycloalkyl, 4-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic cycloalkyl Cycloheterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, phenyl;
  • a 2 ring is selected from 3-membered monocyclic cycloalkyl, 4-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and phenyl;
  • a 3 rings are each independently selected from 3-membered monocyclic cycloalkyl, 4-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered Heteroaryl, phenyl;
  • Each X 1 , X 2 is independently selected from -CH-, -CR x -, -N-;
  • R x is selected from deuterium, F, Cl, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl;
  • the fourth technical solution of the present invention relates to the compounds described herein, their stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein
  • Ring A is selected from cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • the A ring is optionally further substituted with 1 to 3 R A ;
  • Each R A is independently selected from deuterium, F, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -OCH2F , -OCHF 2 , -OCF 3 , -CH 2 D, -CHD 2 , -CD 3 , -OCH 2 D, -OCHD 2 , -OCD 3 ;
  • Scheme 5 of the present invention relates to the compounds described herein, their stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein
  • Ring A is selected from 5-membered heteroaryl containing 1 to 2 N, O, S heteroatoms, 8-membered heteroaryl containing 1 to 2 N, O, S heteroatoms, 1 to 2 N, O , 9-membered heteroaryl group of S heteroatoms, 10-membered heteroaryl group containing 1 to 2 N, O, S heteroatoms;
  • Scheme 6 of the present invention relates to the compounds described herein, their stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein
  • Each R 1 is independently selected from C 1-3 alkyl group, C 2-4 alkenyl group, C 2-4 alkynyl group, and said alkyl group is optionally surrounded by 1 to 3 groups selected from F, Cl, deuterium, hydroxyl group substitution; or
  • Each R 1 is independently selected from C 1-3 alkyl, C 2-4 alkynyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from F, Cl, deuterium, hydroxyl; or
  • Each R 1 is independently selected from methyl, ethynyl, and said methyl is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, deuterium, hydroxyl;
  • Scheme 7 of the present invention relates to the compounds described herein, their stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein
  • Each of R 11 , R 12 , R 13 , R 14 is independently selected from H, deuterium, C 1-3 alkyl, F, Cl, said alkyl optionally being surrounded by 1 to 3 selected from F, Cl, deuterium , hydroxyl, amino group substitution; or
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 is independently selected from H, deuterium, methyl, ethyl, F, Cl;
  • Scheme 8 of the present invention relates to the compound of formula (I) described herein, its stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein
  • R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -C(O)NR 21 R 22 , -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 , and further R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 ;
  • Each R 2a , R 2b is independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl, or R 2a , R 2b together with the carbon atom to which it is attached form cyclopropyl or cyclobutyl;
  • R 21 , R 22 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl, and said methyl, ethyl, propyl or tert-butyl is optionally further substituted by deuterium;
  • R 23 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl, and said R 23 is optionally further substituted by deuterium;
  • n is selected from 0 or 1;
  • Scheme 9 of the present invention relates to the compounds described herein, their stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein
  • R B12 , R B13 , R 31 , R 32 , R 41 , R 42 , R 43 , R 51 , R 52 , R 53 are each independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, cyano, -SF 5 , methyl base, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, -S-methyl, -S-ethyl radical, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH2 -cyclopropyl, -CH2 -cyclobutyl, -CH2 -cyclopentyl, -CH2 -cyclohexyl, aza Cyclobutyl, Azacyclopentyl, Azacyclohexyl, -CH2 -Azacyclobutyl, -CH
  • the tenth aspect of the present invention relates to the compound described herein, its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein,
  • Ring B is selected from the following groups, wherein # represents the site at which ring B is attached to ring A;
  • ring B is selected from the following groups:
  • C 5 is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • D ring is selected from 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl;
  • G 1 ring is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • G 2 is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl;
  • E ring is selected from 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl;
  • n1 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R B12 , R B13 , R 31 , R 32 , R 41 , R 42 , R 43 , R 51 , R 52 , R 53 are each independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, cyano, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, -SC 1-2 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 4-6 heterocycle Alkyl, -OC 3-6 cycloalkyl, -OC 4-6 heterocycloalkyl, 5- to 6-membered heteroaryl, phenyl, -NHC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl ) 2 , the CH 2 , alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, heteroaryl group, aryl group are optionally further selected from 1-5 groups selected from F, Cl, deuterium, hydroxy
  • the condition is that (1), when the B ring is selected from B7-1 and B7-2, AR 2 is not and
  • n is only selected from 1 and R 1 is not selected from hydroxyl.
  • the eleventh aspect of the present invention relates to the compound described herein, its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein,
  • Ring B is selected from the following groups:
  • Ring B is selected from the following groups:
  • Condition is that AR 2 does not and or
  • Ring B is selected from the following groups:
  • # represents the site where the B ring is connected to the A ring
  • the twelfth technical solution of the present invention relates to a compound of formula (I-a), its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal,
  • R 1 is D, methyl, ethyl, or propyl, and the methyl, ethyl, or propyl is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen and deuterium;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 is independently selected from H, deuterium, F, Cl;
  • Ring B is selected from the following groups:
  • Each R D1 , R G1 is independently selected from D, H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, or propyl, optionally with 1- 3 D, F, Cl, Br, I substituents are substituted;
  • Ring A is selected from the following groups:
  • R 2 is -CR 2a R 2b -COOR 23 ;
  • R 2a and R 2b are each independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl;
  • R 23 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl;
  • Scheme 13 of the present invention relates to the compound of Scheme 12, its stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein,
  • R 1 is D, methyl, ethyl, or propyl substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, deuterium; or
  • At least one of R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 is selected from deuterium, F, and Cl.
  • Scheme 14 of the present invention relates to the compound described herein, its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein,
  • the B ring is selected from B1, B2, B3, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7 groups, wherein # represents the site where the B ring is attached to the A ring;
  • the B ring is selected from:
  • C ring is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • D ring is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • Ring E is selected from 5-membered heterocycloalkyl
  • G ring is selected from phenyl or 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from the following groups, optionally further substituted with 1, 2 , 3, 4 or 5 RA , wherein * denotes the point of attachment of ring A to R:
  • n is selected only from 1 and R1 is not selected from hydroxyl;
  • the fifteenth aspect of the present invention relates to the compound described herein, its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein,
  • Ring B is selected from the following groups, wherein # represents the site at which ring B is attached to ring A;
  • the B ring is selected from:
  • C 5 is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • D ring is selected from 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl;
  • E ring is selected from 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl;
  • n1 is selected from 0, 1, 2, 3;
  • Ring A is selected from the following groups, where * denotes the point of attachment of ring A to R:
  • R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -C(O)NR 21 R 22 , -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 ;
  • Each R 2a , R 2b is independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl, or R 2a , R 2b together with the carbon atom to which it is attached form cyclopropyl or cyclobutyl;
  • R 21 and R 22 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl, and said methyl, ethyl, propyl or tert-butyl may be optionally further substituted by deuterium;
  • R 23 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl, and said R 23 is optionally further substituted by deuterium;
  • n is selected from 0 or 1;
  • each r is independently selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected only from 1 and R1 is not selected from hydroxyl.
  • Scheme 16 of the present invention relates to the compound described herein, its stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, wherein,
  • Ring B is selected from the following groups, wherein # represents the site at which ring B is attached to ring A;
  • C 5 is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • D ring is selected from 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl;
  • G 1 ring is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl;
  • G 2 is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl;
  • E ring is selected from 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl;
  • n1 is selected from 0, 1, 2, 3;
  • Ring A is selected from the following groups, where * denotes the point of attachment of ring A to R:
  • the A ring is optionally further substituted with 1, 2 or 3 R A ;
  • R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -C(O)NR 21 R 22 , -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 ;
  • Each R 2a , R 2b is independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl, or R 2a , R 2b together with the carbon atom to which it is attached form cyclopropyl or cyclobutyl;
  • R 21 and R 22 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl, and said methyl, ethyl, propyl or tert-butyl is optionally further substituted by deuterium;
  • R 23 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl, and said R 23 is optionally further substituted by deuterium;
  • n is selected from 0 or 1;
  • Each r is independently selected from 0, 1 or 2.
  • the A ring is selected from the following groups, wherein * represents the site of attachment of the A ring to R:
  • the A ring is optionally further substituted with 1, 2 or 3 R A ;
  • each t is independently selected from 1 or 2;
  • Each X 1 , X 2 is independently selected from -CH-, -CR x -, -N-;
  • R 26 is selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl;
  • R x is selected from deuterium, F, Cl, C 1-3 alkyl, halo-C 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl.
  • the A ring is selected from the following groups, wherein * represents the site of attachment of the A ring to R:
  • the A ring is optionally further substituted with 1, 2 or 3 R A ;
  • Each of m c1 and m c2 is independently selected from 0, 1, 2, 3, and 4, and 1 ⁇ m c1 +m c2 ⁇ 8;
  • Each m b1 and m b2 are independently selected from 0, 1, 2, 3, and 4, and 1 ⁇ m b1 +m b2 ⁇ 8, and 2 ⁇ m b1 +m b2 +m c1 +m c2 ⁇ 9 ;
  • a 1 ring is selected from 4-membered monocyclic cycloalkyl, 5-membered monocyclic cycloalkyl, 6-membered monocyclic cycloalkyl, 4-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic cycloalkyl Cycloheterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, phenyl;
  • a 2 ring is selected from 3-membered monocyclic cycloalkyl, 4-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and phenyl;
  • a 3 rings are each independently selected from 3-membered monocyclic cycloalkyl, 4-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered Heteroaryl, phenyl.
  • B ring is selected from the following groups:
  • Ring A is selected from the following groups:
  • R 2 is -CR 2a R 2b -COOR 23 ;
  • R 2a and R 2b are each independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl;
  • R 23 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl.
  • a 1 ring is selected from 4-membered monocyclic cycloalkyl, 5-membered monocyclic cycloalkyl, 6-membered monocyclic cycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl Cycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl; in some embodiments, A 1 ring is selected from 4-membered monocyclic cycloalkyl, 5-membered monocyclic cycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycle Alkyl, 5-membered heteroaryl.
  • a 2 ring is selected from 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl; in some embodiments, A 2 ring is selected from 5-membered Monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl.
  • each of the A 3 rings is independently selected from 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl.
  • each R 1 is each independently selected from C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carboxyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, di(C 1-3 alkyl)amino, the alkyl and alkoxy are optionally selected from 1, 2, 3, 4 or 5 Group substitution of F, Cl, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, C 1-3 alkoxy; in some embodiments, each R 1 is independently selected from C 1-3 alkyl, C 2- 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, hydroxyl, F, Cl, cyano, C 1-3 alkoxy, the alkyl and alkoxy are optionally selected from 1, 2, or 3 selected from F, Group substitution of Cl, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, C 1-2 alkoxy; in some embodiments, each R 1 is independently selected from C 1-3 alkyl, C 2-4 alken
  • p is selected from integers of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; in some embodiments, p is selected from 1, 2, or 3; in some embodiments , p is selected from 1 or 2.
  • n is selected from 1 or 2; in some embodiments, n is selected from 1.
  • each R C , R D , R E , R G , R B11 is each independently selected from deuterium, halogen, nitro , cyano, amino, hydroxyl, -SF5 , bis(C1- 4 alkyl) phosphono, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -SC 1-4 alkyl, -S(O)- C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 heterocycloalkane base, -OC 3-6 cycloalkyl, -OC 3-6 heterocycloalkyl, -NH-C 3-6 cycloalkyl, -NH-C 3-6 heterocycloalkyl, -SC 3-6 ring Alkyl, -SC 3-6 heterocycloalky
  • each RC , RD, RE, RG, RB11 is each independently selected from deuterium, F , Cl, cyano, hydroxy, -SF5 , methyl, ethyl, propyl radical, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, -S-methyl, -S-ethyl, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH2 -cyclopropyl, -CH2 -cyclobutyl, -CH2 -cyclopentyl, -CH2 -cyclohexyl, azetidine, aza Cyclopentyl, Azacyclohexyl, -CH2 -Azacyclobutyl, -CH2 -Azacyclopentyl, -CH2 -Azacyclo
  • R B12 , R B13 , R 31 , R 32 , R 41 , R 42 , R 43 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, Nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -SC 1-4 alkyl , -S(O)-C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 cycloalkyl, -(CH 2 ) r - C 3-6 heterocycloalkyl, -OC 3-6 cycloalkyl, -OC 3-6 heterocycloalkyl, -NH-C 3-6 cycloalkyl, -NH-C 3-6 heterocycloalkyl , -SC 3-6
  • R B12 , R B13 , R 31 , R 32 , R 41 , R 42 , R 43 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 are each independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, cyano, hydroxyl, -SF5 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy radical, -S-methyl, -S-ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH2 -cyclopropyl, -CH2 -cyclobutyl, -CH2 -cyclo Amyl, -CH 2 -cyclohexyl, azetidine, azetidine, azetyl, -CH 2 -azetyl,
  • each of R 11 , R 12 , R 13 , R 14 is independently selected from H, deuterium, F, Cl.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 are not H at the same time.
  • the compound satisfies that R 1 is D, methyl, ethyl, or propyl substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, deuterium; Or at least one of R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 is selected from deuterium, F, and Cl.
  • each r is independently selected from 0, 1, 2, or 3; in some embodiments, each r is independently selected from 0, 1, or 2; in some embodiments, each The r's are each independently selected from 0 or 1.
  • R 31a , R 41a are each independently selected from hydrogen, deuterium, amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, haloC 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, deuterated C 1-3 alkoxy group substitution; in some specific embodiments, R 31a , R 41a are each independently selected from hydrogen, deuterium , amino, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -CH 2 D, Group substitution of -CHD 2 , -CD 3 , -OCH 2 D, -OCHD 2 , -OCD 3 .
  • R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -C(O)NR 21 R 22 , -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 , -(CR 2a R 2b ) m - S(O) 2 R 24 , -(CR 2a R 2b ) m -P(O) 2 R 24 , -(CR 2a R 2b ) m -tetrazol-5-yl; in some embodiments, R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -C(O)NR 21 R 22 , -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 ; in some embodiments, R 2 is selected from -(CR 2a R 2b ) m -COOR 23 ; In some specific embodiments, R 2 is-CR 2a R 2b -COOR 23 ;
  • R 2a and R 2b are each independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl;
  • R 23 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or tert-butyl.
  • each R 2a , R 2b is each independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, C 1-3 alkyl, haloC 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl , or R 2a , R 2b together with the attached carbon atoms form a 3-membered cycloalkyl, 4-membered cycloalkyl or 4-membered heterocycloalkyl; in some embodiments, each R 2a , R 2b is independently is selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, ethyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 D, -CHD 2 , -CD 3 , or R 2a , R 2b and the The attached carbon atoms together form cyclopropyl or cyclopentyl; in some embodiments, each R 2a , R 2b is independently selected from hydrogen, deuterium, F, methyl, or R 2a , R 2b together with
  • R 21 , R 22 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, and the alkyl group is optionally further substituted by deuterium; in some specific embodiments, R 21 , R 22 is each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CH2D , -CHD2 , -CD3 .
  • R 23 , R 25 are each selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, and said alkyl is optionally further substituted with deuterium; in some specific embodiments, R 23 and R 25 are each selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, and said alkyl is optionally further substituted with deuterium; in some embodiments , R 23 and R 25 are each selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 .
  • each R 24 is each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl optionally further substituted with deuterium; in some In specific embodiments, each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl, and said alkyl is optionally further substituted with deuterium; in some embodiments In the scheme, each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, methyl, ethyl, -NHCH 3 .
  • each m is independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4; in some embodiments, each m is independently selected from 0, 1, 2, or 3; in some implementations In the scheme, each m is independently selected from 0, 1 or 2; in some embodiments, each m is independently selected from 0 or 1; in some embodiments, each m is independently selected from 1.
  • each RA is independently selected from deuterium, F, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CH2F , -CHF2, - CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -CH 2 D, -CHD 2 , -CD 3 , -OCH 2 D, -OCHD 2 , -OCD 3 .
  • the F 1 , F 2 , F 3 rings are heteroaryl.
  • the C ring is selected from the group consisting of 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl; in some embodiments, Ring C is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, and 5-membered heteroaryl.
  • ring D is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl; in some embodiments, D-ring is selected from 5-membered heteroaryl base.
  • the E ring is selected from 5-membered heterocycloalkyl.
  • ring G is selected from 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl; in some embodiments, G-ring is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl, or 6-membered heteroaryl.
  • Ring B is selected from the following groups:
  • # represents the point where the B ring is connected to the A ring; * represents the point where the ring A and R 2 are connected.
  • any position without a special symbol can be used as a linking site.
  • the compound of the present invention its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the following structures:
  • the compound of the present invention its stereoisomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the following structures:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, characterized by comprising the compound described herein, its stereoisomers, deuterated compounds, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, and Pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the compounds of the present invention are prepared for the treatment of KHK-mediated diseases
  • the application of the medicine, the KHK-mediated disease is non-alcoholic fatty liver disease.
  • references and monographs in the field detail the synthesis of reactants useful in the preparation of the compounds described herein, or provide references for articles describing such preparations. These references and monographs include: “Synthetic Organic Chemistry,” John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention all include their isotopes, and carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, The nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein isotopes of carbon include12C, 13C and14C , and isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (deuterium, also known as deuterium) ), tritium (T, also known as super-heavy hydrogen), isotopes of oxygen include 16 O, 17 O and 18 O, isotopes of sulfur include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and isotopes of nitrogen include 14 N and 15 N, the isotope of fluorine19F, the isotope of chlorine includes35Cl and37Cl , and the isotope of bromine includes79Br and81Br .
  • isotopes of carbon include12C, 13C and14C
  • C xy group refers to a group containing from x to y carbon atoms, eg "C 1-6 alkyl” refers to an alkyl group containing 1-6 carbon atoms.
  • Halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I) or isotopes thereof.
  • Halo or halogen substitution means that a hydrogen atom is replaced by one or more isotopes selected from F, Cl, Br, I or their isotopes, and the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the number of hydrogens that can be replaced by the substituted group
  • the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, and 1 halogen substitution ; When the number of halogen substituents is greater than 1, the same or different halogens can be substituted.
  • HaloC 1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1-6 carbon atoms in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) , the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted in the alkyl group, without special limitation, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1-5 halogen substitutions , 1-3 halogen substitution, 1-2 halogen substitution or 1 halogen substitution; when the number of halogen substituents is greater than 1, it can be substituted by the same or different halogens; including but not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl , -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3 and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Deuterium refers to the isotope deuterium of hydrogen (H).
  • Deuterated or “deuterated” means that a hydrogen atom on an alkyl, cycloalkyl, alkylene, aryl, heteroaryl, mercapto, heterocycloalkyl, alkenyl, alkynyl, etc. group is replaced by at least In the case of substitution by one deuterium atom, the upper limit of the number of deuterium is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group.
  • the number of deuterium is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1- 20 deuterium atoms substitution, 1-10 deuterium atom substitution, 1-6 deuterium atom substitution, 1-3 deuterium atom substitution, 1-2 deuterium atom substitution, or 1 deuterium atom substitution.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon group, unless otherwise specified, an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, more preferably an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms
  • An alkyl group of 1 to 4 carbon atoms is further preferably an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and further preferably an alkyl group of 1 to 2 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl etc.; the alkyl group can be further substituted by any substituent.
  • Alkenyl refers to a straight-chain hydrocarbon group or a branched-chain hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond (C ⁇ C). 6, and further such as 2 to 4) carbon atoms, including but not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl Alkenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 2 -Methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl , 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 1-octenyl, 3-octenyl,
  • Alkynyl refers to a hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond (C ⁇ C) straight-chain hydrocarbon group, branched-chain hydrocarbon group, and the main chain includes 2 to 18 (such as 2 to 8, further such as 2 to 6, and then Further such as 2 to 4) carbon atoms.
  • alkynyl group may be optionally further substituted by any substituent.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl, when not particularly limited, it is -OC 1-8 alkyl, preferably -OC 1-6 alkyl, more preferably -OC 1 -4 alkyl, more preferably -OC 1-2 alkyl.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropyl Oxy group and cyclobutoxy group, etc.; the alkoxy group can be optionally further substituted by any substituent.
  • Haloalkoxy refers to -O-haloalkyl, and when not particularly limited, is -O-haloC 1-8 alkyl, preferably -O-halo C 1-6 alkyl, more preferably -O -halogenated C 1-4 alkyl, more preferably -O-halogenated C 1-2 alkyl; the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group, unless otherwise specified Under the limitation, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, and 1 halogen substitution; when the number of halogen substituents is greater than 1 can be substituted with the same or different halogens; non-limiting examples include monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoroethyloxy, and the like.
  • Cycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted, saturated, partially unsaturated or fully unsaturated non-aromatic hydrocarbon ring, which may be monocyclic, bicyclic or polycyclic, and bicyclic or polycyclic may be polycyclic, Spiro or bridged ring, unless otherwise specified, usually has 3 to 20 carbon atoms; when it is a monocyclic cycloalkyl, preferably 3-15 carbon atoms, preferably 3-10 carbon atoms, more preferably 3-8 carbon atoms carbon atoms, more preferably 3-6 carbon atoms, further preferably 3-4 carbon atoms; when bicyclic or polycyclic cycloalkyl, preferably 4-12 carbon atoms, preferably 4-11 carbon atoms , more preferably 5-11 carbon atoms, more preferably 6-11 carbon atoms, further preferably 6-10 carbon atoms; non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted, saturated, partially unsaturated or fully unsaturated non-aromatic ring containing at least one heteroatom.
  • the heterocycloalkyl group is 3 to 20 Member ring, when it is a monocyclic heterocycloalkyl, preferably 3 to 15 members, preferably 3-10 members, more preferably 3-8 members, more preferably 3-6 members; when it is a bicyclic or polycyclic ring heterocycloalkyl , preferably 4-12 members, preferably 4-11 members, more preferably 5-11 members, more preferably 6-11 members, further preferably 6-10 members; heterocycloalkyl can be monocyclic, bicyclic or polycyclic , the bicyclic or polycyclic ring can be a bridged ring, a heterocyclic ring and a spirocyclic ring, wherein the heteroatoms are selected from N, S, O, P, Si heteroatoms and their oxidation states
  • Aryl refers to a substituted or unsubstituted 6- to 15-membered aromatic carbocyclic ring, including monocyclic aromatic groups and fused-ring aromatic groups.
  • a 6- to 10-membered aromatic ring is preferred, and a 6- to 8-membered aromatic ring is further preferred; the aryl ring may be fused to a non-aryl ring (such as a heteroaryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl ring), wherein aryl The loop is the attachment site.
  • x-y membered aryl group means that the total number of ring atoms of an aryl group is from x to y, and it can be a phenyl-fused non-aromatic ring, wherein the ring with aromaticity is the point of attachment.
  • 7-12-membered aryl group means that an aryl group is used as the attachment site, and the total number of ring atoms is 7-12, such as benzocyclobutyl, benzocyclopentyl.
  • Non-limiting examples include phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl,
  • Said aryl group may be optionally further substituted with any substituent.
  • Heteroaromatic ring or “heteroaryl” refers to a substituted or unsubstituted heteroatom or group containing at least one heteroatom or group selected from N, S, O, P, Si heteroatoms and their oxidation states, having aromaticity
  • the monocyclic ring, or the ring of the attachment site is an aromatic bicyclic or polycyclic ring, which can be a bridged ring, a cyclic ring, a spirocyclic ring; when it is a bicyclic or polycyclic ring, it can be a heteroaryl and non-heteroaryl ring
  • xy-membered heteroaryl means that the total number of ring atoms in the heteroaryl group is from x to y, which can be a 5-6 membered heteroaryl group, or a 5-6 membered heteroaryl group fused with other rings (such as cycloalkyl groups) , heterocycloalkyl, aromatic ring), wherein the ring with heteroaromaticity is the site of attachment.
  • xy-membered heteroaryl means that a heteroaryl group is used as the attachment site, and the total number of ring atoms is 5-12, such as pyridocyclobutyl, pyridocyclopentyl.
  • Non-limiting examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, purinyl, etc.; the heteroaryl group can be optionally further substituted by any substituent.
  • Spirocycle refers to a 5- to 20-membered polycyclic group with one carbon atom (called a spiro atom) shared between substituted or unsubstituted rings, which may contain 0 to 5 double bonds, and may contain 0 Up to 5 heteroatoms or groups selected from N, O, S, P, Si and their oxidation states.
  • the spiro ring can be formed between cycloalkyl and heterocycloalkyl; ring spiro three-membered ring), trispirotetra, trispiropenta, trispirohexa, tetraspirotetra, tetraspiropenta, tetraspirohexa, pentaspiropenta, or pentaspirohexa; non-limiting examples of rings include
  • Said spiro ring may be optionally further substituted with any substituent.
  • Parenter refers to a polycyclic group in which the ring shares two adjacent atoms with the ring, wherein one or more rings may contain zero or more double bonds, and may be substituted or unsubstituted, and the rings in the ring system
  • Each ring may contain 0 to 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, Si and their oxidation states. It is preferably 5 to 20 yuan, more preferably 5 to 14 yuan, more preferably 5 to 12 yuan, and still more preferably 5 to 10 yuan.
  • three-membered tetracyclic ring (representing a three-membered ring and a four-membered ring formed by the ring, according to the IUPC naming rules may be a three-membered ring as a basic ring or a four-membered ring as a basic ring, the same ring, the following is the same), Tri-penta-, tri-, tetra-, tetra-, tetra-, tetra-, penta-, penta-, hexa-, non-limiting examples include purine, quinoline, Isoquinoline, benzopyran, benzofuran, benzothiophene,
  • the said ring can be optionally further substituted by any substituent.
  • “Bridged ring” refers to two non-adjacent atoms shared between two rings, may contain 0 or more double bonds, and may be substituted or unsubstituted, wherein one or more rings may contain 0 to 5 are selected from N, S, O, P, Si heteroatoms and their oxidation states; the ring atoms contain 5 to 20 atoms, preferably 5 to 14 atoms, more preferably 5 to 12, still more preferably 5 to 10 non-limiting examples include adamantane
  • alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that a compound of the present invention retains the biological availability and properties of a free acid or free base that is treated with a non-toxic inorganic or organic base, and the free base is treated with Salts obtained by the reaction of non-toxic inorganic or organic acids.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein, or a stereoisomer, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, deuterated form thereof, and other components, wherein the other components comprise Physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and/excipients.
  • Carrier means one that does not significantly irritate the organism and does not eliminate the biological activity and properties of the administered compound, and can change the way the drug enters the human body and its distribution in the body, controls the release rate of the drug and releases the drug
  • Non-limiting examples of systems for delivery to targeted organs include microcapsules and microspheres, nanoparticles, liposomes, and the like.
  • Excipient means: not itself a therapeutic agent, and serves as a diluent, adjuvant, binder and/or vehicle for addition to a pharmaceutical composition to improve its handling or storage properties or to allow or facilitate The compound or pharmaceutical composition is formed in unit dosage form for administration.
  • pharmaceutical excipients can serve various functions and can be described as wetting agents, buffers, suspending agents, lubricants, emulsifying agents, disintegrating agents, absorbing agents, preservatives , surfactants, colorants, flavors and sweeteners.
  • Examples of pharmaceutical excipients include, but are not limited to: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and derivatives thereof such as carboxymethyl Sodium cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose and croscarmellose (e.g.
  • croscarmellose sodium (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository wax; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, red Flower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerol, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as oils (13) agar; (14) buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; ( 18) Ringer's solution; (19) Ethanol; (20) pH buffer solution; (21) Polyester, polycarbonate and/or polyanhydride; Compatible substances.
  • oils such as peanut oil, cottonseed oil, red Flower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil
  • Steps refer to isomers resulting from different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Solvate refers to a substance formed by a compound of the present invention or a salt thereof and a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound non-covalently by intermolecular forces.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • Co-crystal refers to a crystal formed by the combination of an active pharmaceutical ingredient (API) and a co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds, wherein the pure states of API and CCF are both at room temperature solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a co-crystal is a multicomponent crystal that includes both binary co-crystals formed between two neutral solids and multi-component co-crystals formed between neutral solids and salts or solvates.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • HPLC HPLC-based high pressure liquid chromatograph
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification used for TLC separation and purification products is 0.4mm -0.5mm;
  • DIPEA N,N-Diisopropylethylamine
  • INT-2B (5 g, 22.5 mmol) was dissolved in ethanol (40 mL), 6N hydrochloric acid (40 mL) was added, and the reaction was carried out at 85° C. for 16 hours. After concentration, the product INT-2C (4.5 g, 100% yield) was obtained.
  • the first step O-(tert-butyl)S-methyl carbonodithioate(INT-3B)
  • INT-3B (63 g, 0.385 mol) was added to n-hexane (600 ml), INT-3C was added dropwise under ice bath, and the reaction was kept at 0°C for 2 h.
  • Step 3 O-(tert-butyl)2-(methyl-d3)azetidine-1-carbothioate(INT-3E)
  • INT-3D (15g, 86.57mmol) was added to tetrahydrofuran (400ml), cooled to -78°C, N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (24.14g, 207.77mmol) was added, at - Sec-butyllithium (166 ml, 216 mmol) was slowly added dropwise at 78 °C, stirred at -78 °C for 30 min, deuterated iodomethane (37.65 g, 259.71 mmol) was slowly added dropwise (strong exotherm), and the reaction was performed at -78 °C for 30 min.
  • INT-3E (8 g, 42 mmol) was added to dichloromethane (50 ml), then trifluoroacetic acid (30 ml) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 3 h. The reaction solution was directly concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the title compound INT-3 (10 g).
  • 2-Oxoadipic acid 4C (20 g, 125 mmol) was added to a solution of DBN (18.63 g, 150 mmol) in acetone (200 ml), dimethyl sulfate (15.77 g, 125 mmol) was added dropwise at 0°C, 25 Stir overnight at °C.
  • Step 8 4-Chloro-7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopentyl[d]pyrimidine (4I)
  • Step 9 2-(3-(7,7-Difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)-3-nitrogen Heterobicyclo[3.1.1]hept-6-yl)ethyl acetate (4J)
  • Substrate 5F (0.20g, 0.53mmol) was added to a 50mL single-neck flask, methanol (5mL) was dissolved, sodium hydroxide solution (2M, 5mL) was added, stirred at room temperature overnight, and adjusted to pH 7-8 with hydrochloric acid (2M), Dichloromethane (10 mL ⁇ 5) was extracted, the organic phases were combined, concentrated, separated by preparative HPLC, and lyophilized to obtain the title compound 5 (40 mg, 21%).
  • Preparative HPLC separation method Instrument: waters 2767 preparative liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm), the sample was dissolved in DMF, filtered with a 0.45 ⁇ m filter head, and the sample liquid was prepared.
  • Preparative chromatography conditions a. Composition of mobile phases A and B: Mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water; b. Gradient elution, mobile phase A content from 25% to 70%; c. Flow rate 12 mL/min; d . Elution time 15min. Retention time of compound 5: 14 min.
  • Step 2 2-(3-(2-(((S)-2-methylazetidin-1-yl)thienyl[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3- Azabicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)ethyl acetate (6C)
  • Preparative HPLC separation method Instrument: waters 2767 preparative liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm), the sample was dissolved in DMF, filtered with a 0.45 ⁇ m filter head, and the sample liquid was prepared.
  • Preparative chromatography conditions a. Composition of mobile phases A and B: Mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 1% TFA); b. Gradient elution, mobile phase A content from 15% to 70%; c. Flow rate 12mL/min; d. Elution time 15min. Compound 6, retention time: 13.5 min.
  • Step 4 2-(1-(3-Chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidinyl- 3-yl) methyl acetate (8E)
  • Mobile phase A: CO 2 , B: methanol with 0.1% ammonia; gradient: B 25%; flow: 70 mL/min; back pressure: 100 bar;
  • compound 4I 1.0 g, 4.2 mmol was dissolved in N-methylpyrrolidone (20 mL), 2-(pyrrolidin-3-yl)acetic acid methyl ester hydrochloride (0.8 g, 4.6 mmol) was added, Diisopropylethylamine (1.2g, 9.3mmol) was heated to 100°C for 4 hours, the reaction solution was poured into water (120mL), extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 1), and the organic phase was concentrated to dryness to obtain the compound 9A (1.2 g, 82% yield).
  • compound 9C (0.8 g, 2.2 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL) and water (50 mL), lithium hydroxide (230 mg, 5.5 mmol) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours, and water (100 mL) was added to it, The pH was adjusted to about 6-7 with acetic acid, extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 1), and the organic phase was concentrated to dryness to obtain compound 9 (600 mg, yield 78%).
  • Step 5 2-((S or R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-di Hydro-5H-cyclopentane[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid (isomer 1 of compound 9 or isomer 2 of compound 9)
  • the first step 2-((1R,5S)-3-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-1- ethyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)ethyl acetate (10A)
  • Step 2 2-((1R,5S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)- 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-monoheterobicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)ethyl acetate (10B)
  • the third step 2-((1R,5S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)- 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-monoheterobicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)acetic acid (Compound 10)
  • the fourth step 2-((1R,5S,6S or 1R,5S,6R)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazacycle) Butan-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-monoheterbicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)acetic acid (Compound 10 Isomer 1 of Compound 10 or Isomer 2 of Compound 10)
  • Mobile phase A: CO2 , B: isopropanol; gradient: B 30%; flow: 70 mL/min; back pressure: 100 bar;
  • the first step 2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)azetidine Alk-3-yl) methyl acetate (11A)
  • Step 2 2-(1-(7,7-Difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)azetidine Alk-3-yl) methyl acetate (11B)
  • the second step 2-(1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-di Hydro-5H-cyclopentane[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid (Compound 11)
  • compound 12C (0.2 g, 0.61 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL), and (S)-2-methylazetidine hydrochloride (0.14 g, 1.3 mmol), diisopropylethylamine (0.32g, 2.4mmol), heated to 100°C and sealed for 8 hours, poured the reaction solution into water (100mL), extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 1), the organic phase Concentrate to dryness to obtain compound 12D (0.15 g, yield 68%).
  • compound 12D (0.15 g, 0.41 mmol) was dissolved in ethanol (3 mL) and water (20 mL), lithium hydroxide (52 mg, 1.2 mmol) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours, and water (20 mL) was added to it, The pH was adjusted to about 5-6 with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 1), and the organic phase was concentrated to dryness to obtain compound 12 (80 mg, yield 55%).
  • the third step 2-((S or R)-1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl) -6,7-Dihydro-5H-cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid (isomer 1 of compound 13 and isomer 2 of compound 13)
  • 13A-P1 and 13A-P2 are as follows:
  • Isomer 1 of Compound 13 is one of the following structures:
  • compound 14A (10 g, 70.35 mmol) was dissolved in water (100 mL), 2-methyl-2-thiourea sulfate (15.90 g, 84.42 mmol) and sodium carbonate (18.64 g, 175.88 mmol) were added, The reaction was carried out for 16 hours, the pH of the reaction solution was adjusted to 6-7 with 6N hydrochloric acid, filtered, and the solid was dried to obtain compound 14B (6.5 g, yield 51%).
  • compound 14B (2 g, 10.97 mmol) was dissolved in dichloroethane (40 mL), phosphorus oxychloride (16.80 g, 109.7 mmol) was added, and the reaction was carried out at 90° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water ( 200 mL), the pH was adjusted to about 7-8 with potassium carbonate, extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 1), and the organic phase was concentrated to dryness to obtain compound 14C (2.0 g, yield 91%).
  • Step 4 2-((1R,5S)-3-(2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)-3-aza Ethyl Bicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate (Compound 14E)
  • Step 5 2-((1R,5S)-3-(2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)-3-aza Ethyl Bicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate (Compound 14F)
  • Step 6 2-((1R,5S,6S or 1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7- Dihydro-5H-cyclopentane[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid (isomer 1 of compound 14 and isomer of compound 14 body 2)
  • Step 5 2-(1-(7-Methyl-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopentane[d]pyrimidin-4-yl)azetidine- 3-yl) methyl acetate (15F)
  • the seventh step 2-(1-(7-methyl-2-((S)-2-methylazetidine-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d ]pyrimidin-4-yl)azetidine-3-acetic acid methyl ester (15H)
  • Step 8 2-(1-((R or S)-7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro- 5H-Cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid (isomer 1 of compound 15 and isomer 2 of compound 15)
  • Mobile phase A: CO 2 , B: ethanol ((0.1% NH 3 ⁇ H 2 O); gradient: B 25%; flow: 70 mL/min; back pressure: 100 bar;
  • the first step 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)- 3-Azabicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)acetic acid (19A)
  • the third step 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(2-(2-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro- Methyl 6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)acetate (19C)
  • Step 4 2-(((1R,5S,6S)-3-(2-((R or S)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7 -Difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)acetic acid (isomer of compound 19 1 and 2)
  • the first step 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-difluoro-2-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7 -Dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptyl-6-yl)acetate methyl ester (20A)
  • Step 2 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((R or S)-2-(trifluoromethyl)azetidine-1- yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid (isomer 1 of compound 20 and 2)
  • the fifth step 2-((1R,5S,6R)-3-(3-cyano-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoro Methyl)pyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid (Compound 21)

Abstract

提供一种式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为己酮糖激酶抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。

Description

己酮糖激酶抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种己酮糖激酶抑制剂的衍生物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗己酮糖激酶介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
己酮糖激酶(KHK)为参与果糖在体内新陈代谢的基本酶，在果糖代谢中起着非常重要的作用，催化果糖与ATP反应转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。己酮糖激酶在人体内有两个重要的亚型，分别是己酮糖激酶A(KHKa)和己酮糖激酶C(KHKc)。虽然KHKa在体内表达更为广泛，但KHKc在人体上的主要代谢器官中(如肝脏、肾脏及肠)中表达更高(Ishimoto，Lanaspa等人，PNAS109,4320-4325,2012)，因此KHKc对果糖代谢调控作用中更为显著。流行病学研究表明，饮食中糖的消耗量与代谢综合征和肥胖症的发病率具有明显的相关联性。实验表明，给大鼠施用果糖表明可以诱导代谢综合征、体重增加、以及增加体内脂肪的特征。
代谢综合症及肥胖严重影响人们生活质量。WHO公布的数据显示，全球肥胖人数自1975年以来几乎增加了两倍。2016年全球18岁以上成人中有超过19亿超重，其中超过6.5亿人为肥胖患者(https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesityand-overweight)。肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为“死亡四重奏，”可能成为21世纪的头号杀手。每年至少有280万人死于超重或肥胖。
糖尿病属于代谢综合症的一种，患者分布广泛，全球范围内估计在20岁～79岁人群中有4.63亿人患有糖尿病，且绝大多数为2型糖尿病(国际糖尿病联合会发布第9版的《全球糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas Ninth Edition 2019)》。虽然有较多的糖尿病治疗药物已经上市，但其仍存在未满足的临床需求。
代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)近年来受到了广泛的关注，全球发病率大约25％，进一步发展会产生炎症，后续还有可能进一步恶化形成肝脏纤维化，甚至肝癌，目前代谢相关脂肪性肝病已成为日趋普遍的世界性慢性肝病，目前是美国肝移植的第一大病因，但遗憾的是，目前针对代谢相关脂肪性肝病还没有任何药物正式获批，存在巨大的未满足临床需求。
己酮糖激酶(KHK)为果糖代谢中的基本酶且催化果糖转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。KHK表达为由第三外显子的替代性剪接产生的两个替代性mRNA剪接变体(表示为KHKa及KHKc)。KHKc用于果糖磷酸化的亲和力及能力比KHKa大许多，如由很低的Km证明(Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。虽然KHKa广泛表达，但KHKc的表达在肝、肾及肠(体内果糖代谢的主要部位)中最高(Diggle CP等人.(2009)J HistochemCytochem 57：763-774；Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。另外，已报告人类功能突变的缺失在摄入糖之后，除了尿中果糖出现之外无不利影响。
涉及果糖代谢的更严重病况为醛缩酶B(GENE：ALDOB)中的缺陷所导致的遗传性果糖不耐受症(HFI,OMIM#229600)，该醛缩酶B为负责分解F1P的酶且在通路中紧接着KHK步骤下游(Bouteldja N等人,J.Inherit.Metab.Dis.2010年4月；33(2):105-12；Tolan,DR,HumMutat.1995；6(3):210-8；http://www.omim.org/entry/229600)。其为在20,000人中影响估计1人的罕见病症，且突变导致F1P积累、ATP损耗及尿酸增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI损害人体的代谢膳食果糖的能力从而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(Ali M等人,J.Med.Genet.1998年5月：35(5)：353-65)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗过程为避免饮食中的果糖。此常量营养物在大部分食品中的存在对此提出挑战。除了物理症状，许多患者由于其不寻常的饮食而经历情感及社会孤立，且不断地努力遵守严格的饮食限制(HFI-INFO Discussion Board,http：//hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。即使当其呈现非症状时，一些患者罹患NAFLD及肾病，其强调自我强加饮食限制作为唯一治疗选择方案的不足，及对此病况的高度未满足的医学要求。
在高血糖病况中，通过多元醇通路(通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖的通路)出现内源性果糖产生。此通路的活性随高血糖症增加。在这些研究中，作者证实无KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导性体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人,NatureComm.4,2434,2013)。因此，预料抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一者或两者的改变的许多疾病有益处。
关于己酮糖激酶抑制剂的化合物，美国强生公司公布了嘧啶并嘧啶类化合物在抑制己酮糖激酶活性方面的功用(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,538–543)。WO2017/115205公开了一种可作为己酮糖激酶抑制剂的化合物，并公开了所述化合物在治疗肥胖、II型糖 尿病、代谢相关脂肪性肝病等中的应用。但到目前为止，仍然没有上市的KHK抑制剂，因此抑制活性高，毒性低的KHK抑制剂代表了一种未被满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种KHK激酶抑制剂化合物，所述化合物对KHK抑制活性好，具有优良的药代动力学参数和高生物利用度，而且对hERG钾通道和CYP3A4酶基本无抑制作用，毒副作用小，具有成药的潜能。
本发明方案一，提供一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2021140067-appb-000001
其中，
每个R 1各自独立选自氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷氧基的基团取代；
p选自1-8的整数；
n选自1、2或者3；
B环选自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7基团，或者B环选自B8、B9，其中#表示B环与A环连接的位点；
Figure PCTCN2021140067-appb-000002
Figure PCTCN2021140067-appb-000003
-----表示双键或者单键；
F 1、F 2、F 3环为芳基或杂芳基；
C环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
D环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
E环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
G环选自6-12元芳基、5-12元杂芳基或者3-14元杂环烷基、3-12元环烷基；
Y 4、Y 5各自独立选自-CR 54-或者-N-；
V 1、Y 1各自独立选自-CR 51-或者-N-；
Z 1、M 1各自独立选自-C-、-CR 51-或者-N-；
V 2、M 2各自独立选自-CR 52-或者-N-；
Y 2、Z 2各自独立选自-C-、-CR 52-或者-N-；
V 3、Y 3、Z 3各自独立选自-CR 53-或者-N-；
M 3各自独立选自-C-、-CR 53-或者-N-；
条件是，当Z 1、M 1同时选自-C-时，V 1、Y 1不同时为-N-；
n1选自0、1、2、3；
每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF 5、二(C 1-6烷基)膦酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S-C 1-6烷基、-S(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-C 3-12杂环烷基、-O-C 3-12环烷基、-O-C 3-12杂环烷基、-NH-C 3-12环烷基、-NH-C 3-12杂环烷基、-S-C 3-12环烷基、-S-C 3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NR 31aR 41a、-NR 31aC(＝O)-R 41a、-NR 31aR 41a、-C(＝O)-R 31a，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷 基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基的基团取代；
R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53、R 54各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S-C 1-6烷基、-S(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-C 3-12杂环烷基、-O-C 3-12环烷基、-O-C 3-12杂环烷基、-NH-C 3-12环烷基、-NH-C 3-12杂环烷基、-S-C 3-12环烷基、-S-C 3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NR 31aR 41a、-NR 31aC(＝O)-R 41a、-NR 31aR 41a、-C(＝O)-R 31a，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R 31a、R 41a各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基的基团取代；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
(1)4-7元单环杂环烷基、4-7元单环环烷基；
(2)5-12元螺环；
(3)
Figure PCTCN2021140067-appb-000004
其中A环与R 2连接的位点为A 1、A 2、A 3环原子；
(4)
Figure PCTCN2021140067-appb-000005
(5)
Figure PCTCN2021140067-appb-000006
(6)
Figure PCTCN2021140067-appb-000007
(7)7-12元芳基；
(8)5-12元杂芳基；
所述A环任选进一步被1至5个R A取代；
每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3-5元单环烷基；
每个t各自独立选自1、2、3；
A 1环选自4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
A 2、A 3环各自独立选自3-6元单环环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
每个X 1、X 2各自独立选自-CH-、-CR x-、-N-；
R x选自氘、F、Cl、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基；
R 26选自氢、氘、F、Cl、C 1-6烷基，所述烷基任选进一步被1至5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷氧基的基团取代；
R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22、-(CR 2aR 2b) m-COOR 23、-(CR 2aR 2b) m-S(O)R 24、-(CR 2aR 2b) m-S(O) 2R 24、-(CR 2aR 2b) m-C(O)R 25、-(CR 2aR 2b) m-P(O) 2R 24、-(CR 2aR 2b) m-四氮唑-5-基；
每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基或者4元杂环烷基；
R 21、R 22各自独立选自氢、氘、C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R 23、R 25各自选自氢、氘、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个R 24各自独立选自氢、氘、羟基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个m各自独立选自0、1、2、3或4。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
条件是，
(1)、当B选自B7结构，A选自
Figure PCTCN2021140067-appb-000008
时，R 2不选自选自-CH 2-COOR 23；
(2)、当n选自2，B选自B1时，A环不选自
Figure PCTCN2021140067-appb-000009
(3)、当n选自2和3，B选自B4时，A环不选自哌嗪基；
(4)、当B选自B8或B9结构，n仅选自1且R 1不选自羟基。
本发明方案二，涉及所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-a)、(I-b)结构：
Figure PCTCN2021140067-appb-000010
每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基、氨基的基团取代；
每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、C 1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；
其他基团定义与方案一一致。
本发明方案三，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自如下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
(1)含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的4元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的5元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的7元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，其中N原子为A环与B环连接位点；
(2)氮杂环丁基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺4元环烷基、氮杂环丁基螺5元环烷基、氮杂环丁基螺6元环烷基、氮杂环戊基螺3元环烷基、氮杂环戊基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺5元环烷基、氮杂环戊基螺6元环烷基、氮杂环己基螺3元环烷基、氮杂环己基螺4元环烷基、氮杂环己基螺5元环烷基、氮杂环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基螺4元杂环烷基、氮杂环丁基螺5元杂环烷基、氮杂环丁基螺6元杂环烷基、氮杂环戊基螺3元杂环烷基、氮杂环戊基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺5元杂环烷基、氮杂环戊基螺6元杂环烷基、氮杂环己基螺3元杂环烷基、氮杂环己基螺4元杂环烷基、氮杂环己基螺5元杂环烷基、氮杂环己基螺6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基为包含1至2个N、O、S杂原子的饱和单环，A环与R 2的连接位点为 环烷基或杂环烷基，B环与R 2连接在A环的不同环中；
(3)
Figure PCTCN2021140067-appb-000011
其中A环与R 2连接的位点为A 1、A 2、A 3环原子；
(4)
Figure PCTCN2021140067-appb-000012
(5)
Figure PCTCN2021140067-appb-000013
(6)
Figure PCTCN2021140067-appb-000014
所述A环任选进一步被1至3个R A取代；
每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3-4元单环环烷基；
R 26选自氢、氘、F、Cl、C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1至3个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷氧基的基团取代；
每个t各自独立选自1或2；
A 1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
A 2环选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、苯基；
A 3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
每个X 1、X 2各自独立选自-CH-、-CR x-、-N-；
R x选自氘、F、Cl、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基；
其他基团定义与本文前述一、二任一方案一致。
本发明技术方案四，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2021140067-appb-000015
Figure PCTCN2021140067-appb-000016
其中*表示A环与R 2连接位点；
或者，A环任选进一步被1至3个R A取代；
每个R A各自独立选自氘、F、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3；
其他基团定义如方案一、二任一方案一致。
本发明方案五，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自含1至2个N、O、S杂原子的5元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的8元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的9元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的10元杂芳基；
其他基团定义与方案一、二任意方案一致。
本发明方案六，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R 1各自独立选自甲基、乙炔基，所述甲基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；
其他基团定义与本文前文所述任意方案一致。
本发明方案七，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、C 1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；或者
每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、甲基、乙基、F、Cl；
其他基团定义与本文前文所述任意方案一致。
本发明方案八，涉及本文所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22、-(CR 2aR 2b) m-COOR 23，进一步R 2选自-(CR 2aR 2b) m-COOR 23；
每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环丁基；
R 21、R 22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的R 23任选进一步被氘取代；
m选自0或1；
其他基团定义与本文前文所述任意方案一致。
本发明方案九，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF 5、二(C 1-3烷基)膦酰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 3-6杂环烷基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 4-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 4-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基的基团取代；或者
每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、氰基、羟基、＝O、-SF 5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH 2-硫杂环丁基、-CH 2-硫杂环戊基、-CH 2-硫杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3的基团取代；
R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH 2-硫杂环丁基、-CH 2-硫杂环戊基、-CH 2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3的基团取代；
其他基团定义与本文前文所述任意方案一致。
本发明方案十，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B环选自以下基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
Figure PCTCN2021140067-appb-000017
Figure PCTCN2021140067-appb-000018
或者B环选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000019
C 1、C 2、C 3、C 4环自5元杂芳基、6元杂芳基；
C 5选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；
D环选自5元杂芳基、6元杂芳基、5元环烷基、6元环烷基；
G 1环选自苯基、5元杂芳基、6元杂芳基；
G 2选自5元环烷基、6元环烷基；
E环选自5元杂环烷基、6元杂环烷基；
n1选自0、1、2或3；
每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、氰基、-SF 5、二(C 1-2烷基)膦酰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任选进一步被1、2或3个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F的基团取代；
R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 4-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 4-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F的基团取代；
条件是，(1)、当B环选自B7-1及B7-2时，A-R 2不为
Figure PCTCN2021140067-appb-000020
及
Figure PCTCN2021140067-appb-000021
(2)、当B选自B8或B9结构，n仅选自1且R 1不选自羟基。
其他基团定义与本文前文所述任意方案一致。
本发明方案十一，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B环选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000022
Figure PCTCN2021140067-appb-000023
或者
B环选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000024
Figure PCTCN2021140067-appb-000025
条件是A-R 2不为
Figure PCTCN2021140067-appb-000026
及
Figure PCTCN2021140067-appb-000027
或者
B环选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000028
其中#表示B环与A环连接的位点；
其他基团定义与本文前文所述任意方案一致。
本发明的技术方案十二，涉及式(I-a)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，R 1为D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任选被1至3个选自卤素、氘的基团取代；
每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、F、Cl；
条件是，R 1为甲基时，R 11、R 12、R 13、R 14不同时为H；
B环选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000029
每个R D1、R G1独立地选自D、H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任选地被1-3个D、F、Cl、Br、I的取代基取代；
环A选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000030
R 2为-CR 2aR 2b-COOR 23；
R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基；
R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基；
其余基团如方案二所述。
本发明方案十三，涉及方案十二所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R 1为D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基被1至3个选自卤素、氘的基团取代；或者
R 11、R 12、R 13、R 14中至少一个选自氘、F、Cl。
本发明方案十四，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B环选自B1、B2、B3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
Figure PCTCN2021140067-appb-000031
Figure PCTCN2021140067-appb-000032
或者B环选自：
Figure PCTCN2021140067-appb-000033
C环选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；
D环选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；
E环选自5元杂环烷基；
G环选自苯基或者5元杂芳基、6元杂芳基；
A环选自以下基团，所述A环任选进一步被1、2、3、4或者5个R A取代，其中*表示A环与R 2连接位点：
Figure PCTCN2021140067-appb-000034
每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3元单环烷基；
条件是，当B选自B8或B9结构，n仅选自1且R 1不选自羟基；
其他基团定义与本文前述任意方案一致。
本发明方案十五，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B环选自以下基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
Figure PCTCN2021140067-appb-000035
或者B环选自：
Figure PCTCN2021140067-appb-000036
C 1、C 2、C 3、C 4环自5元杂芳基、6元杂芳基；
C 5选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；
D环选自5元杂芳基、6元杂芳基、5元环烷基、6元环烷基；
E环选自5元杂环烷基、6元杂环烷基；
n1选自0、1、2、3；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
Figure PCTCN2021140067-appb-000037
R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22、-(CR 2aR 2b) m-COOR 23；
每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环丁基；
R 21、R 22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、 丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的R 23任选进一步被氘取代；
m选自0或1；
每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF 5、二(C 1-3烷基)膦酰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 3-6杂环烷基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 4-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 4-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1或2；
条件是，当B选自B8或B9结构，n仅选自1且R 1不选自羟基。
本发明方案十六，涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B环选自以下基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
Figure PCTCN2021140067-appb-000038
C 1、C 2、C 3、C 4环自5元杂芳基、6元杂芳基；
C 5选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；
D环选自5元杂芳基、6元杂芳基、5元环烷基、6元环烷基；
G 1环选自苯基、5元杂芳基、6元杂芳基；
G 2选自5元环烷基、6元环烷基；
E环选自5元杂环烷基、6元杂环烷基；
n1选自0、1、2、3；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
(1)4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、7元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基；
(2)
Figure PCTCN2021140067-appb-000039
t选自1或2；
所述A环任选进一步被1、2或3个R A取代；
每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3或4元单环环烷基；
R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22、-(CR 2aR 2b) m-COOR 23；
每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环丁基；
R 21、R 22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的R 23任选进一步被氘取代；
m选自0或1；
每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF 5、二(C 1-3烷基)膦酰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 3-6杂环烷基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 4-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 4-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、 ＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1或2。
在一些具体实施方案中，A环选自以下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
(1)含1至2个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的4元单环杂环烷基、含1至2个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的5元单环杂环烷基、含1至2个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的7元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，其中N原子为A环与B环连接位点；
(2)
Figure PCTCN2021140067-appb-000040
(3)
Figure PCTCN2021140067-appb-000041
(4)
Figure PCTCN2021140067-appb-000042
所述A环任选进一步被1、2或3个R A取代；
每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3-4元单环环烷基；
每个t各自独立选自1或2；
每个X 1、X 2各自独立选自-CH-、-CR x-、-N-；
R 26选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基；
R x选自氘、F、Cl、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基。
在一些具体实施方案中，A环选自以下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
(1)
Figure PCTCN2021140067-appb-000043
(2)
Figure PCTCN2021140067-appb-000044
其中A环与R 2连接的位点为A 1、A 2、 A 3环原子；
所述A环任选进一步被1、2或3个R A取代；
每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3-4元单环环烷基；
每个m c1、m c2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤m c1+m c2≤8；
每个m b1、m b2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤m b1+m b2≤8，同时需要满足2≤m b1+m b2+m c1+m c2≤9；
A 1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
A 2环选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、苯基；
A 3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基。
本发明的方案十七，式(I-a)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，B环选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000045
环A选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000046
R 2为-CR 2aR 2b-COOR 23；
R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基；
R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基。
在一些具体实施方案中，A 1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；在一些具体实施方案中，A 1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、5元单环杂环烷基、5元杂芳基。
在一些具体实施方案中，A 2环选自5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂 芳基；在一些具体实施方案中，A 2环选自5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基。
在一些具体实施方案中，A 3环各自独立选自5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基。
在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基氨基、二(C 1-3烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1、2、3、4或者5个选自F、Cl、氘、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、羟基、F、Cl、氰基、C 1-3烷氧基，所述烷基、烷氧基任选被1、2、或者3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基、氰基、C 1-2烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烷基任选被1、2或者3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4炔基，所述烷基任选被1、2或者3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，R 1为D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任选被1至3个选自卤素、氘的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自甲基、乙炔基，所述烷基任选被1、2或者3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自甲基，所述烷基任选被1、2或者3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自甲基；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自乙炔基；在一些具体实施方案中，每个R 1各自独立选自氰基。
在一些具体实施方案中，p选自1、2、3、4、5、6、7、8的整数；在一些具体实施方案中，p选自1、2或者3；在一些具体实施方案中，p选自1或者2。
在一些具体实施方案中，n选自1或者2；在一些具体实施方案中，n选自1。
在一些具体实施方案中，每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、二(C 1-4烷基)膦酰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-S-C 1-4烷基、-S(O)-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 3-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 3-6杂环烷基、-NH-C 3-6环烷基、-NH-C 3-6杂环烷基、-S-C 3-6环烷基、-S-C 3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-C(＝O)NR 31aR 41a、-NR 31aC(＝O)-R 41a、-NR 31aR 41a、-C(＝O)-R 31a，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、 氘代C 1-2烷氧基的基团取代。
在一些具体实施方案中，每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立地选自氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF 5、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH 2-硫杂环丁基、-CH 2-硫杂环戊基、-CH 2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 3、-N(CH 2CH 3)CH 2CH 3、-C(＝O)NHCH 3、-C(＝O)N(CH 3)CH 3，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3的基团取代；进一步，每个R C、R D、R E、R G各自独立地选自氰基、-SF 5、二(甲基)膦酰基、甲基、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3；在一些具体实施方案中，R D为R D1，R G为R G1，R D1、R G1独立地选自D、H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任选地被1-3个D、F、Cl、Br、I的取代基取代；
在一些具体实施方案中，R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53、R 54各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-S-C 1-4烷基、-S(O)-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 3-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 3-6杂环烷基、-NH-C 3-6环烷基、-NH-C 3-6杂环烷基、-S-C 3-6环烷基、-S-C 3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-C(＝O)NR 31aR 41a、-NR 31aC(＝O)-R 41a、-NR 31aR 41a、-C(＝O)-R 31a，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基的基团取代。
在一些具体实施方案中，R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53、R 54 各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF 5、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH 2-硫杂环丁基、-CH 2-硫杂环戊基、-CH 2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 3、-N(CH 2CH 3)CH 2CH 3、-C(＝O)NHCH 3、-C(＝O)N(CH 3)CH 3，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3的基团取代；进一步，R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53、R 54各自独立地选自氢、氘、氰基、-SF 5、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3。
在一些具体实施方案中，每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、F、Cl。
在一些具体实施方案中，R 1为甲基时，R 11、R 12、R 13、R 14不同时为H。
在一些具体实施方案中，化合物满足R 1为D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基被1至3个选自卤素、氘的基团取代；或者R 11、R 12、R 13、R 14中至少一个选自氘、F、Cl。
在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0、1、2或3；在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0、1或2；在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0或1。
在一些具体实施方案中，R 31a、R 41a各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、氘代C 1-3烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，R 31a、R 41a各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3的基团取代。
在一些具体实施方案中，R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22、-(CR 2aR 2b) m-COOR 23、-(CR 2aR 2b) m-S(O) 2R 24、-(CR 2aR 2b) m-P(O) 2R 24、-(CR 2aR 2b) m-四氮唑-5-基；在一些具体实施方 案中，R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22、-(CR 2aR 2b) m-COOR 23；在一些具体实施方案中，R 2选自-(CR 2aR 2b) m-COOR 23；在一些具体实施方案中，R 2为-CR 2aR 2b-COOR 23；
R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基；
R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基。
在一些具体实施方案中，每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基或者4元杂环烷基；在一些具体实施方案中，每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环戊基；在一些具体实施方案中，每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、甲基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成环丙基。
在一些具体实施方案中，R 21、R 22各自独立选自氢、氘、C 1-3烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，R 21、R 22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3。
在一些具体实施方案中，R 23、R 25各自选自氢、氘、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，R 23、R 25各自选自氢、氘、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，R 23、R 25各自选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3。
在一些具体实施方案中，每个R 24各自独立选自氢、氘、羟基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，每个R 24各自独立选自氢、氘、羟基、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，每个R 24各自独立选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、-NHCH 3。
在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0、1、2、3或4；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0、1、2或3；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0、1或2；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0或1；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自1。
在一些具体实施方案中，每个R A各自独立选自氘、F、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3。
在一些具体实施方案中，F 1、F 2、F 3环为杂芳基。
在一些具体实施方案中，C环选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂 环烷基、5元杂芳基；在一些具体实施方案中，C环选自5元环烷基、6元环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基。
在一些具体实施方案中，D环选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；在一些具体实施方案中，D环选自5元杂芳基。
在一些具体实施方案中，E环选自5元杂环烷基。
在一些具体实施方案中，G环选自5元环烷基、6元环烷基；在一些具体实施方案中，G环选自苯基、5元杂芳基或者6元杂芳基。
在一些具体实施方案中，环B选自以下基团：
Figure PCTCN2021140067-appb-000047
前述化合物中，#表示B环与A环连接的位点；*表示环A与R 2连接位点。
前述化合物中，无特别标记表示任一位置均可作为连接位点。
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
Figure PCTCN2021140067-appb-000048
Figure PCTCN2021140067-appb-000049
Figure PCTCN2021140067-appb-000050
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
Figure PCTCN2021140067-appb-000051
Figure PCTCN2021140067-appb-000052
Figure PCTCN2021140067-appb-000053
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，含有本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接 受的载体和/或赋形剂。
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者所述的组合物，在制备治疗KHK介导的疾病的药物中的应用，所述KHK介导的疾病为非酒精性脂肪性肝病。
合成路线
本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN：3-527-29645-X,in 8 volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55 volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
C x-y基团的表达是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C 1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指氢原子被一个及以上选自F、Cl、Br、I或者它们的同位素取代，卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“卤代C 1-6烷基”是指包含1-6个碳原子的烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘)替代的烷基，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；包括但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、 烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基，进一步优选1-2个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基的烃基，无特殊说明时，包含2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子，包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被任意基团取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)直链烃基、支链烃基的烃基，主链包括2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被任意取代基取代。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基，未特殊限定时，为-O-C 1-8烷基，优选为-O-C 1-6烷基，更优选为-O-C 1-4烷基，进一步优选为-O-C 1-2烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选进一步被任意取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，未特殊限定时，为-O-卤代C 1-8烷基，优选为-O-卤代C 1-6烷基，更优选为-O-卤代C 1-4烷基，进一步优选为-O-卤代C 1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1 个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“环烷基”是指取代或未取代的、饱和、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的烃环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环或桥环，无特殊说明时，通常有3至20个碳原子；当为单环环烷基时，优选3-15个碳原子，优选3-10个碳原子，再优选3-8个碳原子，更优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子；当为双环或多环环烷基时，优选4-12个碳原子，优选4-11个碳原子，再优选5-11个碳原子，更优选有6-11个碳原子，进一步优选有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
Figure PCTCN2021140067-appb-000054
Figure PCTCN2021140067-appb-000055
等。
“杂环烷基”是指取代或未取代的、包含至少一个杂原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的环，无特殊说明时，杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，优选3至15元，优选3-10元，再优选3-8元，进一步优选3-6元；当为双环或多环环杂环烷基时，优选4-12元，优选4-11元，再优选5-11元，更优选有6-11元，进一步优选有6-10元；杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环和螺环，其中的杂原子选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等。
“芳基”是指取代的或未取代的6至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至10元芳香环，进一步优选6至8元芳香环；芳基环可以稠合于非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点。“x-y元芳基”表示芳基总环原子数为x至y个，可以是苯基稠和非芳香环，其中具有芳香性的环为连接的位点。比如“7-12元芳基”，表示芳基作为连接位点，总的环原子个数为7-12个，例如苯并环丁基，苯并环戊基。非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
Figure PCTCN2021140067-appb-000056
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂芳环”或“杂芳基”是指取代或未取代的、包含至少一个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态的杂原子或基团的、具有芳香性的单环、或者连接位点的环为芳香性环的双环或多环，可以是桥环、并环、螺环；当为双环或多环时，可以是杂芳基与非杂芳基环比如环烷基、杂环烷基、芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基环为连接位点。“x-y元杂芳基”表示杂芳基总环原子数为x至y个，可以是5-6元杂芳基，也可以是5-6元杂芳基稠和其他环(例如环烷基、杂环烷基、芳香性环)，其中具有杂芳香性的环为连接的位点。比如“5-12元杂芳基”，表示杂芳基作为连接位点，总的环原子个数为5-12个，例如吡啶并环丁基，吡啶并环戊基。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
Figure PCTCN2021140067-appb-000057
Figure PCTCN2021140067-appb-000058
Figure PCTCN2021140067-appb-000059
等；所述的杂芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“羧基”是指-C(＝O)-OH。
“螺环”是指取代的或未取代的环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子或集团。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元的螺环；螺环可以是环烷基、杂环烷基之间形成的；优选三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六；环其非限定性实例包括
Figure PCTCN2021140067-appb-000060
Figure PCTCN2021140067-appb-000061
所述的螺环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si的杂原子及其氧化态。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更优选5至12元，再进一步优选5至10元。优选三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环，非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
Figure PCTCN2021140067-appb-000062
；所述的并环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的原子，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，其中一个或多个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，再进一步优选5至10个；非限定性实例包括金刚烷
Figure PCTCN2021140067-appb-000063
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
本文所描述的基团被取代基取代，未特殊说明是指在化学理论允许的位置取代，取代基个数符合化学键规则。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶、氘代物，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡 萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
测试方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm, 3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
缩写：
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
TFA：三氟乙酸
DBN：1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯
DAST：二乙胺基三氟化硫
DEA：二乙胺
INT-2：
2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(INT-2)
2,4-dichloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
Figure PCTCN2021140067-appb-000064
第一步：7,7-二氟-2-(甲硫基)-4,5,6,7-四氢-3H-环戊[d]嘧啶-4-醇(INT-2B)
7,7-difluoro-2-(methylthio)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol
将INT-2A(4.0g,22.5mmol)溶于水(50mL)中，加入甲基异硫脲(3.9g,27mmol)和碳酸钠(4.7g,45.0mmol)，室温搅拌反应16h。1N盐酸调节pH＝5～6，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥浓缩后得到粗品产物(INT-2B)(5g,产率100％)。
LCMS m/z＝221.2[M+1]。
第二步：7,7-二氟-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4-二醇(INT-2C)
7,7-difluoro-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diol
将INT-2B(5g,22.5mmol)溶于乙醇(40mL)中，加入6N盐酸(40mL)，85℃反应16小时，浓缩后得到产物INT-2C(4.5g,产率100％)。
LCMS m/z＝193.1[M+1]。
第三步：2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(INT-2)
2,4-dichloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
将INT-2C(4.5g,22.5mmol)加入到三氯氧磷(100mL)中，再加入三乙胺(10mL)，110℃下反应16h。旋干后柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物INT-2(1.7g,产率100％)。
LCMS m/z＝225.1[M+1]。
INT-3：2-(methyl-d3)azetidine trifluoroacetate(INT-3)
2-(甲基-d3)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(INT-3)
Figure PCTCN2021140067-appb-000065
第一步：O-(tert-butyl)S-methyl carbonodithioate(INT-3B)
O-(叔丁基)S-二硫代碳酸甲酯
将叔丁醇钾(73.7g,0.66mol)加入二甲苯(2L)中，升温至80℃，再滴入二硫化碳(50g,0.66mol)，80℃反应1h，降至室温，过滤，国体用***洗涤，干燥，得到淡黄色固体100g.再将固体加入***(1L)中，加入碘甲烷(113g,0.796mol)，室温反应20h，过滤，固体用***洗涤，滤液减压浓缩得到标题化合物INT-3B(65g,60％)。
第二步：O-(tert-butyl)azetidine-1-carbothioate(INT-3D)
O-(叔丁基)氮杂环丁烷-1-甲硫醇酯
将INT-3B(63g,0.385mol)加入正己烷(600ml)中，冰浴下滴入INT-3C，保持0℃反应2h。直接将反应液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(EA：PE(v/v)＝5：95)，得到标题化合物INT-3D(60g,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝174.1[M+H] +。
第三步：O-(tert-butyl)2-(methyl-d3)azetidine-1-carbothioate(INT-3E)
邻(叔丁基)2-(甲基-d3)氮杂环丁烷-1-碳硫酸酯
将INT-3D(15g,86.57mmol)加入四氢呋喃(400ml)中，降温至-78℃，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(24.14g,207.77mmol)，在-78℃下缓慢滴入仲丁基锂(166ml,216mmol)，在-78℃搅拌30min，再缓慢滴入氘代碘甲烷(37.65g,259.71mmol)(放热剧烈)，-78℃反应30min。用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(EA：PE(v/v)＝4：96)得到标题化合物INT-3E(8g,48％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝191.1[M+H] +。
第四步：2-(methyl-d3)azetidine trifluoroacetate(INT-3)
2-(甲基-d3)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(INT-3)
将INT-3E(8g,42mmol)加入二氯甲烷(50ml)中，再加入三氟乙酸(30ml)，室温反应3h，直接将反应液减压浓缩干，得到标题化合物INT-3(10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47-4.39(m,1H),3.98-3.87(m,1H),3.85-3.71(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.16-2.09(m,1H)。
实施例1：
(S)-2-(1-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物1)
(S)-2-(1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000066
第一步：
2-(1-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(1B)
methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将化合物1A(0.48g,2.9mmol)和中间体int-1(根据WO2020156445A1合成得到)(0.61g,2.44mmol)依次加入到NMP(20mL)中，搅拌均匀后加入碳酸钾(1.44g,10.4mmol)，将体系升温至90℃反应4小时。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(60mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1)得到目标化合物1B(0.58g,收率48％)。
LCMS m/z＝344.1[M+1] +。
第二步：
2-(1-(8,8-二氟-2-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(1C)
methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将化合物1B(0.58g,1.69mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后分批加入间氯过氧本甲酸(1.46g,6.76mmol,80％wt)，室温反应2小时。加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(80mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：2)得到目标化合物1C(0.54g,收率85％)。
LCMS m/z＝376.1[M+1] +。
第三步：
(S)-2-(1-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(1D)
methyl(S)-2-(1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将化合物1C(0.54g,1.44mmol)和(2S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(0.23g,2.15mmol)依次加入到NMP(20mL)中，搅拌均匀后加入DIPEA(0.26g,3.0mmol)，将体系升温至100℃反应过夜。加入水(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(60mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：2)得到目标化合物1D(0.22g,收率33％)。
LCMS m/z＝367.1[M+1] +。
第四步：
(S)-2-(1-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物1)
(S)-2-(1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
将化合物1D(0.22g,0.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入甲醇(3mL)和水(3mL)，搅拌均匀后加入氢氧化锂一水合物(0.12g,3mmol)，室温反应1小时，加入水(20mL)，用盐酸(1N水溶液)调节pH至5，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅高效液相制备得到化合物1的三氟乙酸盐(52mg,收率19％)。
制备条件：1.仪器：Waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep  C18(19mm×250mm)；2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；3.制备液色谱条件：a.流动相A,B组成；流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间20min，tR＝12.97min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.46(s,2H),4.95-4.55(m,2H),4.54-4.10(m,3H),4.10-3.70(m,2H),3.20-2.90(m,2H),2.92-2.34(m,5H),2.35-2.05(m,2H),2.05-1.70(m,3H),1.57-1.38(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-73.57,-93.68。
LCMS m/z＝353.2[M+1] +。
实施例2：
2-((R)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物2异构体1)
2-((R)-1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((S)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物2异构体2)
2-((S)-1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000067
第一步：2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(2B)
methyl 2-(pyrrolidin-3-yl)acetate(2B)
将2A(1g,4.11mmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)中，室温反应2h。减压旋蒸浓缩反应液，得到标题化合物2B粗品(0.85g)，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝144.2[M+H] +。
第二步：2-(1-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 (2C)
methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidine-3-yl)acetate(2C)
将2B(0.34g,2.39mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入int-1(根据WO2020156445A1合成得到)(0.5g,1.99mmol)及碳酸钾(0.55g,3.98mmol)后，氮气换气保护，90℃反应过夜。冷却至室温，加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(25mL)反洗后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4：1)得到标题化合物2C(0.60g,84％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝358.1[M+H] +。
第三步：2-(1-(8,8-二氟-2-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(2D)
methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolid in-3-yl)acetate(2D)
将2C(0.6g,1.68mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.16g,6.71mmol)后，室温反应过夜。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3：7)得到标题化合物2D(0.31g,47％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝390.1[M+H] +。
第四步：2-(1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(2E)
methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate(compound 2E)
将2D(0.31g,0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(175mg,1.64mmol)及碳酸钾(0.45g,3.28mmol)后，氮气换气保护，100℃反应过夜。冷却至室温，加入25mL水，以乙酸乙酯(15mL X 3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1)得到标题化合物2E(0.21g,69％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝381.2[M+H] +。
第五步：2-((R)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物2异构体1)
2-((R)-1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((S)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物2异构体2)
2-((S)-1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
将2E(0.21g,0.55mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冰浴下滴加一水氢氧化锂(116mg,2.75mmol)的水溶液(3mL)，加毕室温反应2h。以2M氯化氢溶液调节pH至4左右，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10：1)得到产物化合物2(140mg,69％)。
化合物2通过通过SFC手性制备分离得化合物2-异构体1(56mg,ee％＝99.08％，产率27.6％)和化合物2-异构体2(52mg,ee％＝99.62％,收率：25.6％)，纯化条件如下：(仪器名称：MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A相：CO 2；B相：Ethanol(0.1％NH 3H 2O)；流速：70mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长：220nm；循环时间：～3min)。化合物2-异构体1保留时间：3.925min；化合物2-异构体2保留时间：4.257min。
化合物2-异构体1：
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ4.48-4.37(m,1H),4.06-4.00(td,J＝8.8,4.8Hz,1H),3.94-3.85(m,2H),3.77-3.68(m,2H),3.39(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),2.81-2.74(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.43(d,J＝8.0Hz,2H),2.41-2.32(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.22-2.09(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.78(br,1H),1.69-1.60(m,1H),1.47(d,J＝6.2Hz,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝367.2[M+H] +。
化合物2-异构体2：
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ4.49-4.42(m,1H),4.07(td,J＝8.8,4.8Hz,1H),3.96-3.87(m,2H),3.83-3.77(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.37(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),2.83-2.74(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.43(d,J＝8.0Hz,2H),2.42-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.78(br,1H),1.69-1.60(m,1H),1.48(d,J＝6.2Hz,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝367.2[M+H] +。
实施例3：
2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物3异构体1)
2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin -4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物3异构体2)
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000068
第一步：2-(3-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(3B)
ethyl 2-(3-(8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(3B)
将3A(0.55g,2.98mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入int-1(根据WO2020156445A1合成得到)(0.5g,1.99mmol)及碳酸钾(0.55g,3.98mmol)后，氮气换气保护，90℃反应过夜。冷却至室温，加入50mL水，以乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(25mL)反洗后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4：1)得到标题化合物3B(0.66g,83％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝398.1[M+H] +。
第二步：2-(3-(8,8-二氟-2-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(3C)
ethyl 2-(3-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(3C)
将3B(0.66g,1.66mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.15g,6.65mmol)后，室温反应过夜。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用 硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1)得到标题化合物3C(0.51g,71％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝430.1[M+H] +。
第三步：2-(3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(化合物3D)
ethyl 2-(3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(compound 3D)
将3C(0.51g,1.19mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(190mg,1.78mmol)及碳酸钾(0.66g,4.76mmol)后，氮气换气保护，100℃反应过夜。冷却至室温，加入25mL水，以乙酸乙酯(15mL X 3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4：1)得到标题化合物3D(0.34g,68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝421.3[M+H] +。
第四步：2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物3异构体1)
2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物3异构体2)
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
将3D(0.34g,0.81mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下滴加一水氢氧化锂(170mg,4.05mmol)的水溶液(5mL)，加毕室温反应4h。以2M氯化氢溶液调节pH至4左右，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10：1)得到产物化合物3(150mg,47％)。
化合物3通过通过SFC手性制备分离得化合物3-异构体1(51mg,ee％＝100％，产率16.0％)和化合物3-异构体2(53mg,ee％＝100％,收率：16.7％)，纯化条件如下：(仪器名称：MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A相：CO 2；B相：Methanol(0.1％NH 3H 2O)；流速：70mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长：220nm；循环时间：～2min)。化合物3-异构体1保留时间：1.012min；化合物3-异构体2保留时间：1.283min。
化合物3-异构体1：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.56(m,1H),4.20(m,1H),4.13-4.05(m,1H),4.01-3.87(m,4H),2.82(br,2H),2.64(q,J＝6.8Hz,1H),2.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(d,J＝7.6Hz,2H),2.43-2.37(m,1H),2.32-2.20(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.96(m,1H),1.85(m,2H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.45(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝393.3[M+H] +。
化合物3-异构体2：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.45(q,J＝6.4Hz,1H),4.13-3.97(m,5H),3.91(d,J＝11.2Hz,1H),2.75(m,2H),2.71(d,J＝8.0Hz,2H),2.41-2.30(m,4H),2.28-2.18(m,2H),2.16-2.10(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H),1.45(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝393.3[M+H] +。
实施例4：
2-((1R,5S,6R或1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物4异构体1或化合物4异构体2)
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000069
第一步：1-乙基-2,4-二甲基-1-氧代丁烷-1,2,4-三羧酸酯(4B)
1-ethyl 2,4-dimethyl 1-oxobutane-1,2,4-tricarboxylate(4B)
将乙醇钠(233ml，684.28mmol，21％in ethanol)加入到四氢呋喃(600ml)中，将草酸二乙酯(100g,684.28mmol)缓慢加入到溶液中，随后加入戊二酸二甲酯(109.60g,684.28mmol)，25℃下反应16h，加入3N盐酸(400ml)淬灭，乙酸乙酯(400mL)萃取三次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物直接用于下一步。
第二步：2-氧代己二酸(4C)
2-oxohexanedioic acid(4C)
将1-乙基-2,4-二甲基-1-氧代丁烷-1,2,4-三羧酸酯(上步粗品4B)加入到4N盐酸(900ml，3600mmol)中，在65℃下反应6h，旋干，重结晶得化合物72.02g，两步产率：65.8％。
LCMS m/z＝161.2[M+1]。
第三步：6-甲氧基-5,6-二氧代己酸(4D)
6-methoxy-5,6-dioxohexanoic acid(4D)
将2-氧代己二酸4C(20g,125mmol)加入到DBN(18.63g,150mmol)的丙酮(200ml)溶液中，在0℃下逐滴加入硫酸二甲酯(15.77g,125mmol)，25℃搅拌过夜。旋干，加入水(100ml)，调节pH＝2-3，乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物4D直接用于下一步。
第四步：2-氧代己二酸二甲酯(4E)
dimethyl 2-oxohexanedioate(4E)
将6-甲氧基-5,6-二氧代己酸(4D)(上步粗品)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入四滴N,N-二甲基甲酰胺，0℃下加入草酰氯(31.73g,250mmol)，5-10℃搅拌4h，旋干，0℃将甲醇(20ml)加入到剩余物中。25℃下30min旋干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3：1)得到标题化合物4E(16.45g,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.90(s,3H),3.76-3.71(m,3H),2.95(t,J＝7.1,2H),2.45(dd,J＝9.5,5.2,2H),1.97(p,J＝7.2,2H)。
第五步：2,2-二氟己二酸二甲酯(4F)
dimethyl 2,2-difluorohexanedioate(4F)
将2-氧代己二酸二甲酯(4E)(20g,106.38mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，缓慢滴加DAST，25℃反应20h，倒入水(100ml)中淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5：1)得到标题化合物4F(8.3g,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.88(s,3H),3.68(s,3H),2.40(t,J＝7.3,2H),2.20-2.05(m,2H),1.88-1.77(m,2H)。
第六步：3,3-二氟-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲脂(4G)
methyl 3,3-difluoro-2-oxocyclopentane-1-carboxylate(4G)
氢化钠(60％)(2.37g,59.28mmol)溶于THF(190ml)中，加入2,2-二氟己二酸二甲酯(4F)(8.3g,39.52mmol)的THF(10ml)溶液，30℃反应4h，倒入冰水中淬灭，调节pH＝5-6，用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1)得到标题化合物4G(4.8g,75.84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.46(s,0H),3.84(s,3H),2.56-2.49(m,1H),2.42-2.33(m,1H)。
第七步：7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-醇(4H)
7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol(4H)
将3,3-二氟-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲脂(4G)(2.4g,13.47mmol)，溶于水(40ml)中，加入甲基异硫脲硫酸盐(3.8g,20.2mmol)，碳酸钠(2.85g,26.9mmol)，25℃下反应18h，用1N盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物4H粗品(3.0g,100％)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝219.1[M+1]。
第八步：4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(4I)
4-chloro-7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine(4I)
将7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-醇(4H)(3.0g,上步粗品)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入三氯氧磷(5ml)，110℃反应18h，浓缩，用饱和碳酸氢钠调节pH＝7-8，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10：1)得到标题化合物4I(2.02g,63.55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ2.99(m,J＝8.2,6.5,3.1,2H),2.70-2.63(m,1H),2.62(s,3H),2.61-2.58(m,1H)。
第九步：2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯(4J)
ethyl-2-(3-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(4J)
将4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(4I)(220mg,0.93mmol)溶于NMP(5ml)中，加入2-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯(205mg,1.12mmol) 碳酸钾(37.33mg,2.05mmol)，90℃反应18h，加入水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物4J(302mg,84.69％)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝384.2[M+1]。
第十步：2-(3-(7,7-二氟-2-(甲磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯(4K)
ethyl-2-(3-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(4K)
将化合物(4J)(上步粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(80％)(442mg,2.05mmol)，25℃反应5h。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH～8，分出有机层，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3：1)得到标题化合物4K(251mg,65.03％)。
LCMS m/z＝416.1[M+1]。
第十一步：2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯(4L)
ethyl-2-(3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(4L)
将化合物(4K)(251mg,0.60mmol)溶于NMP(6mL)中，加入DIPEA(0.5ml)，(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(129mg,1.2mmol)，160℃微波反应2h。加入水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1)得到标题化合物4L(202mg,产率83.33％)。
LCMS m/z＝407.2[M+1]。
第十二步：2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物4异构体1)
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物4异构体2)
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d ]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
将化合物(4L)(202mg,0.5mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(3/3/3ml)，加入LiOH(47.9mg,2mmol)25℃反应3h。用1N盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20：1)得到标题化合物4(102mg,54％)。
LCMS m/z＝379.2[M+1]。
化合物4的拆分：仪器：Waters UPC2 analytical SFC(SFC-H)；柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A：CO 2，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：B 40％；流量：2.5mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；周期：13min；样品制备：化合物5和6溶解于甲醇/二氯甲烷(15ml)中制得；注射：0.5ml/针。分离后得到两个光学异构体化合物4异构体1(保留时间：1.049min,25mg,ee％＝99％)，化合物4异构体2(保留时间：1.326min,30mg,ee％＝99％)。
化合物4异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.09(s,1H),4.31(dd,J＝12.7,6.3,1H),4.01-3.77(m,4H),3.20(d,J＝3.7,3H),2.48(d,J＝5.2,3H),2.36(m,J＝15.1,11.8,5.3,3H),2.23(d,J＝7.1,2H),2.02(m,J＝14.2,6.0,1H),1.89(m,J＝16.0,8.0,1H),1.43(d,J＝6.1,3H),1.37(d,J＝9.2,1H),1.24(s,1H)。
LCMS m/z＝379.2[M+1] +。
化合物4异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.09(s,1H),4.35(dd,J＝13.1,6.5,1H),4.16-3.69(m,5H),3.23-3.15(m,3H),2.60(d,J＝7.9,2H),2.37(dd,J＝17.8,8.6,3H),2.26(d,J＝5.9,2H),1.93(m,J＝26.3,15.3,8.3,2H),1.43(d,J＝6.2,3H),1.33(dd,J＝9.8,5.3,1H),1.24(s,1H)。
LCMS m/z＝379.2[M+1]。
实施例5：
2-(3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物5)
2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid(compound 5)
Figure PCTCN2021140067-appb-000070
第一步：2-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-亚基)乙酸乙酯(5B)
ethyl 2-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-ylidene)acetate(5B)
在250mL的单口瓶中加入氢化钠(1.5g,37.3mmol)和THF(40mL)，冰浴中滴加乙基磷酰基乙酸三乙酯(8.3g,37.3mmol)的THF(40mL)溶液，搅拌1h，滴加3-苄基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-酮的THF(30mL)溶液，室温搅拌过夜，用水溶液(100mL)洗涤，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE：EA＝4：1)得标题化合物5B(4.8g,71％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z＝272.1[M+H] +。
第二步：2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(5C)
ethyl 2-(3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(5C)
在100mL的单口瓶中加入5B(4.8g,18.0mmol)，甲醇(40mL)溶解，加入10％钯碳(1g)，氢气置换三次，室温反应过夜，浓缩得标题化合物5C(3.0g,93％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z＝184.1[M+H] +。
第三步：2-(3-(2-氯喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-6基)乙酸乙酯(5E)
ethyl 2-(3-(2-chloroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(5E)
在100mL的单口瓶中加入5C(0.26g,1.51mmol)，THF(10mL)溶解，加入二异丙基乙胺(0.29g,2.27mmol)，冰浴中加入5D(0.30g,1.51mmol)，反应自然升至室温反应2h，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：3)得标题化合物5E(0.42g,80％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝346.2[M+H] +。
第四步：2-(3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯(5F)
ethyl 2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(5F)
在50mL的单口瓶中加入5E(0.20g,0.58mmol)，DMF(10mL)溶解，加入碳酸钾(0.24g,1.74mmol)、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-盐(0.082g,1.16mmol)，90摄氏度反应16 h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：5)得标题化合物5F(0.15g,68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝381.3[M+H] +。
第五步：2-(3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物5)
2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid(compound 5)
在50mL的单口瓶中加入底物5F(0.20g,0.53mmol)，甲醇(5mL)溶解，加入氢氧化钠溶液(2M,5mL)，室温搅拌过夜，用盐酸(2M)调pH 7-8，二氯甲烷(10mL×5)萃取，合并有机相，浓缩，制备HPLC分离，冷冻干燥得标题化合物5(40mg,21％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间15min。化合物5的保留时间：14min。
LC-MS(ESI)：m/z＝353.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.15-8.05(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.13-7.01(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.41-3.94(m,6H),2.71-2.64(m,3H),2.52-2.37(m,2H),2.32(d,1H),2.14-2.05(m,1H),2.05-1.89(m,1H),1.53(d,3H),1.43(d,1H)。
实施例6：
2-(3-(2-(((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻吩基[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物6)
2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid(compound 6)
Figure PCTCN2021140067-appb-000071
第一步：2-(3-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯(6B)
ethyl 2-(3-(2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(6B)
在100mL的单口瓶中加入6A(0.30g,1.46mmol)，THF(10mL)溶解，加入二异丙基乙胺(0.38g,2.92mmol)，冰浴中加入5C(0.25g,1.46mmol)，反应自然升至室温反应 2h，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：3)得标题化合物6B(0.30g,58％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.2[M+H] +。
第二步：2-(3-(2-(((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻吩基[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯(6C)
ethyl 2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(6C)
在50mL的单口瓶中加入6B(0.30g,0.85mmol)，DMF(10mL)溶解，加入碳酸钾(0.47g,3.40mmol)、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-盐(0.18g,2.55mmol)，90摄氏度反应16h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：5)得标题化合物6C(0.25g,76％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝387.2[M+H] +。
第三步：2-(3-(2-(((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻吩基[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物6)
2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid(compound 6)
在50mL的单口瓶中加入底物6C(0.25g,0.63mmol)，甲醇(5mL)溶解，加入氢氧化钠溶液(2M,5mL)，室温搅拌过夜，用盐酸(2M)调pH＝7-8，二氯甲烷(10mL×5)萃取，合并有机相，浓缩，制备HPLC分离，冷冻干燥得标题化合物6(30mg,13％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从15％-70％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间15min。化合物6，保留时间：13.5min。
LC-MS(ESI)：m/z＝359.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.72-7.70(m,1H),7.56-7.53(m,1H),4.66(s,1H),4.33-4.20(m,6H),2.80-2.60(m,3H),2.59-2.41(m,2H),2.35(d,1H),2.24-2.09(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.55(d,3H),1.48(t,1H)。
实施例7：
(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物7)
(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid(compound)
Figure PCTCN2021140067-appb-000072
第一步：2-(1-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(7A)
methyl 2-(1-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate
将8C(200mg,0.8mmol)溶于异丙醇(3ml)，加入2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(155mg,1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(517mg,4mmol)，在40℃下搅拌30min，过滤，收集滤饼，烘干得目标化合物(7A)(270mg,99％)。
LCMS m/z＝342.0[M+1]。
第二步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(7B)
methyl(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate
将7A(270mg,0.79mmol)溶于二甲基亚砜(3ml)，加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(102mg,0.75mmol)和碳酸氢钠(199mg,2.37mmol)，升温至100℃下反应2h，反应完毕冷却至室温加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0-50％)得到标题化合物7B(290mg,98％)。
LCMS m/z＝377.2[M+1]。
第三步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物7)
(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
将化合物7B(290mg,0.77mmol)溶于甲醇/水(5/2ml)，加入LiOH(93mg,3.85mmol)25℃反应2h。用1N盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0-15％)得到标题化合物7(224mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.58(m,J＝12.6,6.2Hz,1H),4.45(m,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.89(m,J＝14.9,9.0,5.6Hz,2H),3.15-3.01(m, 1H),2.90-2.79(m,2H),2.76(d,J＝7.8Hz,2H),2.60-2.46(m,2H),2.41(m,J＝10.9,9.0,5.0Hz,1H),1.96(m,J＝11.0,9.1,6.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,1H)。
LCMS m/z＝363.1[M+1]。
实施例8：
2-((R或S)-1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物8的异构体1或化合物8的异构体2)
2-((R)-1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((S)-1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000073
第一步：2-(二氰甲基)-3,3-二氟环戊-1-烯-1-羧酸甲酯(8B)
methyl 2-(dicyanomethyl)-3,3-difluorocyclopent-1-ene-1-carboxylate(8B)
化合物8A(3.0g,16.8mmol)(参考WO2020156445制备得到)溶于甲醇(30ml)中，加入丙二腈(1.7g,25.2mmol)，咪唑(3.4g,50.5mmol)，加完升温至45℃反应15小时，反应完毕后加入水(50ml)用1N盐酸调pH＝3～4，二氯甲烷(50ml×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物8B粗品(3.8g,100％)，粗品未纯化直接下一步。
LC-MS(ESI)：m/z＝227.0[M+H] +。
第二步：5,5-二氟-1,3-二羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-甲腈(8C)
5,5-difluoro-1,3-dihydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
化合物8B粗品(3.8g,16.8mmol)溶于纯化水(38ml)和DMF(10ml)的混合溶剂中，升温至100℃反应24小时，反应完毕减压浓缩掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10：3)得到标题化合物8C(2.1g,58.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝211.0[M-H] -。
第三步：1,3-二氯-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-甲腈(8D)
1,3-dichloro-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
在封管中依次加入化合物8C(2.1g,9.9mmol)，三氯氧磷(21ml)和苄基三甲基氯化铵(3.7g,19.8mmol)加完升温至150℃反应8小时，反应完毕浓缩掉三氯氧磷，残留物缓慢倾倒入水(200ml)中，饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8，乙酸乙酯(100ml×2)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10：1)得到标题化合物8D(1.8g,72.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ：3.14-3.09(m,2H),2.83-2.72(m,2H)。
第四步：2-(1-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷基-3-基)乙酸甲酯(8E)
methyl 2-(1-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate
化合物8D(250.0mg,1.0mmol)溶于异丙醇(5ml)中，加入二异丙基乙胺(387.0mg,3.0mmol)和3-吡咯烷乙酸甲酯盐酸盐(270.0mg,1.5mmol)，加完升温至40℃反应2小时，反应完毕直接浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5：1)得到标题化合物8E(260.0mg,73.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H] +。
第五步：2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(8F)
methyl 2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate
化合物8E(260.0mg,0.73mmol)溶于DMSO(5ml)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(157mg,1.46mmol)和固体碳酸氢钠(184mg,2.2mmol)，加完升温至100℃反应3小时，反应完毕后加入水(20ml)，乙酸乙酯(50ml×2)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10：1～5：1)得到标题化合物8F(230.0mg,80.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝391.1[M+H] +。
第六步：2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物8)
2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
化合物8F(230mg,0.59mmol)溶于甲醇(5ml)和水(1ml)的混合溶剂中，加入氢氧 化锂(253mg,5.9mmol)，加完室温反应16小时，反应完毕后用1N盐酸调pH＝3～4，二氯甲烷(50ml×2)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10：1)得到标题化合物8(180mg,80.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝377.1[M+H] +。
第七步：2-((R或S)-1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物8的异构体1或化合物8的异构体2)
2-((R)-1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((S)-1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
化合物8(180.0mg,0.48mmol)通过手型拆分得到两个光学异构体：化合物8异构体1(保留时间：3.95min,65mg,白色固体,ee％＝100％)和化合物8异构体2(保留时间：4.05min,70mg,白色固体,ee％＝98.88％)。
拆分条件：
仪器：GⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm。
流动相：A：CO 2，B：含0.1％氨水的甲醇；梯度：B 25％；流量：70mL/min；背压：100bar；
柱温：38℃；波长：220nm；周期：10min；
化合物8异构体1：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.61-4.56(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.13-4.07(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.68-2.36(m,6H),2.24-2.16(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.47(d,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝377.1[M+H] +。
化合物8异构体2：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.61-4.56(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.87-3.64(m,2H),3.39-3.34(m,1H),3.08-3.05(m,2H),2.68-2.36(m,6H),2.24-2.16(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.47(d,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝377.1[M+H] +。
实施例9：
2-((S或R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物9的异构体1或化合物9的异构体2)
2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000074
第一步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(9A)
methyl-2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate
室温下，将化合物4I(1.0g,4.2mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中、加入2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.8g,4.6mmol)、二异丙基乙胺(1.2g,9.3mmol)，加热至100℃反应4小时，将反应液倒入水(120mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物9A(1.2g,收率为82％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝344.1[M+H] +。
第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(化合物9B)
methyl-2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate
室温下，将化合物9A(1.2g,3.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.3g,7.7mmol)，室温反应2小时，将反应液用碳酸氢钠饱和溶液(30mL×2)洗，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝5：1-1：1)，得化合物9C(1g,收率为76％)。
第三步：2-(1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(化合物9C)
methyl-2-(1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate
室温下，将化合物9B(1.0g,2.7mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁胺盐酸盐(0.7g,6.7mmol)、二异丙基乙胺(1.2g,9.3mmol)，加热至100℃封管反应10小时，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝5：1-1：1)，得化合物9C(0.8g,收率为82％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝367.2[M+H] +。
第四步：2-(1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物9)
2-(1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
室温下，将化合物9C(0.8g,2.2mmol)溶于乙醇(5mL)和水(50mL)中，加入氢氧化锂(230mg,5.5mmol)，室温反应2小时，将水(100mL)加入其中，用醋酸调节pH约6-7，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物9(600mg,收率为78％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝353.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.47-4.40(m,1H),4.11-4.05(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.05-3.03(m,2H),2.77-2.60(m,2H),2.48-2.18(m,5H),2.21-2.15(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.50-1.48(m,3H)。
第五步：2-((S或R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物9的异构体1或化合物9的异构体2)
2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
将化合物9(500mg)手性分离，手性制备条件(制备仪器：MGⅡpreparativeSFC(SFC-14)；制备柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A为CO 2，B为甲醇(0.1％NH 3·H 2O)；梯度洗脱：B 20％；洗脱时间9min；流速60mL/min；柱温：38℃)，得化合物9的异构体1(240mg,保留时间：3.51min,收率为96％)，化合物9的异构体2(164mg,保留时间：3.67min,收率为66％)。
化合物9异构体1
LC-MS(ESI)：m/z＝353.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47-4.40(m,1H),4.11-4.06(m,1H),4.01-3.94(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.05-3.02(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.48-2.33(m,6H), 2.19-2.17(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.50-1.48(m,3H)。
化合物9异构体2
LC-MS(ESI)：m/z＝353.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47-4.42(m,1H),4.11-4.05(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.48-2.37(m,5H),2.21-2.17(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.50-1.48(m,3H)。
实施例10：
2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)-3-单杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物10的异构体1或化合物10的异构体2)
2-((1R,5S,6S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6R)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000075
第一步：2-((1R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯(10A)
ethyl 2-((1R,5S)-3-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
化合物8C(250.0mg,1.0mmol)溶于异丙醇(5ml)中，加入二异丙基乙胺(387.0mg,3.0mmol)和乙基2-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯盐酸盐(330.0mg,1.5mmol)，加完升温至40℃反应2小时，反应完毕直接浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5：1)得到标题化合物10A(240.0mg,60.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝396.1[M+H] +。
第二步：2-((1R,5S)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H- 环戊[c]吡啶-1-基)-3-单杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯(10B)
ethyl 2-((1R,5S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
化合物10A(240.0mg,0.61mmol)溶于DMSO(5ml)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(132mg,1.22mmol)和固体碳酸氢钠(154mg,1.83mmol)，加完升温至100℃反应3小时，反应完毕后加入水(20ml)，乙酸乙酯(50ml×2)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10：1～5：1)得到标题化合物10B(200.0mg,76.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝431.2[M+H] +。
第三步：2-((1R,5S)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)-3-单杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物10)
2-((1R,5S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid(化合物10)
化合物10B(200mg,0.46mmol)溶于甲醇(5ml)和水(1ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(198mg,4.6mmol)，加完室温反应16小时，反应完毕后用1N盐酸调pH＝3～4，二氯甲烷(50ml×2)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10：1)得到标题化合物10(160mg,86.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝403.1[M+H] +。
第四步：2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)-3-单杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物10的异构体1或化合物10的异构体2)
2-((1R,5S,6S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6R)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
化合物10(160.0mg,0.40mmol)通过手型拆分得到两个光学异构体化合物10的异构体1(保留时间：1.22s,50mg,ee％＝100％)和化合物10的异构体2(保留时间：1.48s,80mg,ee％＝99.52％)。
拆分条件：
仪器：GⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm。
流动相：A：CO 2，B：异丙醇；梯度：B 30％；流量：70mL/min；背压：100bar；
柱温：38℃；波长：220nm；周期：5min。
化合物10的异构体1：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.64-4.57(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.51-4.09(m,1H),4.04-3.82(m,4H),3.23-3.21(m,2H),2.65-2.43(m,6H),2.41(d,2H),2.12-2.07(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.48-1.45(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝403.1[M+H] +。
化合物10的异构体2：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.63-4.57(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.14-3.93(m,5H),3.22-3.18(m,2H),2.73(d,2H),2.55-2.35(m,6H),2.15-2.10(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.48-1.43(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝403.1[M+H] +。
实施例11：
2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物11)
2-(1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000076
第一步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(11A)
methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
室温下，将化合物4I(0.5g,2.1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中、加入2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯三氟乙酸盐(0.61g,2.5mmol)、碳酸钾(0.64g,4.6mmol)，加热至100℃反应4小时，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物11A(0.6g,收率为86％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝330.4[M+H] +。
第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(11B)
methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
室温下，将化合物11A(0.6g,1.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(0.7g,4.1mmol)，室温反应2小时，将反应液用碳酸氢钠饱和溶液(20mL×2)洗，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝5：1-1：1)，得化合物11B(1g,收率为76％)。
第三步：2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(11C)
methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将11B(0.11g,0.3mmol)和(2R,3R)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷(0.08g,0.9mmol)(通过参照文献Journal of Medicinal Chemistry,1994,Vol.37,No.24 4195-4210合成方法得到)和DIPEA(0.12g,0.9mmol)加入到异丙醇(10mL)中，封管100℃反应过夜。直接浓缩至干，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(11C)(110mg,产率85.9％)。
LCMS m/z＝371.2[M+1]。
第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物11)
2-(1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
将11C(110mg,0.3mmol)和氢氧化锂(0.14g,6mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，室温搅拌2h。浓缩除去甲醇，用2N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯(20mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～70％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃，保留时间：7.26min)得到2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物11)(60mg,产率57.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ5.01-4.84(m,1H),4.63-4.50(m,4H),4.24-4.05(m,3H),3.20-3.12(m,1H),2.90-2.87(m,2H),2.73-2.71(d,2H),2.61-2.50(m,2H),1.54-1.52(d,3H)。
LCMS m/z＝357.2[M+1] +。
实施例12：
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物12)
(S)-2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000077
第一步：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(12B)
methyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate
室温下，将化合物12A(3g,15.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中、加入溴乙酸甲酯(2.8g,15.5mmol)、碳酸铯(11.1g,34.1mmol)，室温反应16小时，将反应液倒入水(150mL)中，乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝10：1-1：1)，得化合物12B(3g,收率为73％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝267.1[M+H] +。
第二步：2-(4-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(化合物12C)
methyl 2-(4-(2-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate
室温下，将化合物12B(0.24g,0.89mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，加入INT-2(0.2g,0.89mmol)、碳酸钾(0.26g,1.9mmol)、Pd(dppf)Cl 2(65mg,0.089mmol)，氮气置换并保护，加热至100℃反应4小时，将反应浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝5：1-1：1)，得化合物12C(0.2g,收率为68％)。
第三步：(S)2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(化合物12D)
(S)-methyl 2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate
室温下，将化合物12C(0.2g,0.61mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁胺盐酸盐(0.14g,1.3mmol)、二异丙基乙胺(0.32g,2.4mmol)，加热至100℃封管反应8小时，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物12D(0.15g,收率为68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝364.4[M+H] +。
第四步：(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物12)
(S)-2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid
室温下，将化合物12D(0.15g,0.41mmol)溶于乙醇(3mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂(52mg,1.2mmol)，室温反应2小时，将水(20mL)加入其中，用1N盐酸调节pH约5-6，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物12(80mg,收率为55％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝350.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.15(s,1H),8.06(s,1H),5.03(s,2H),4.61-4.55(m,1H),4.21-4.04(m,2H),2.98-2.97(m,2H),2.65-2.43(m,3H),2.01-1.98(m,1H),1.57-1.55(m,3H)。
实施例13
2-(1-(7,7-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物13的异构体1、异构体2、异构体3、异构体4)
2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000078
Figure PCTCN2021140067-appb-000079
第一步：(2S,3S)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷(13B)
(2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidine
将(13A-P1)(0.6g,2.35mmol)(通过参照文献Journal of Medicinal Chemistry,1994,Vol.37,No.24 4195-4210合成方法得到，送拆分后的P1(0.8g,3.13mmol)(保留时间为2.705min)(手性拆分条件：仪器：Waters UPC2analytical SFC(SFC-H)，色谱柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm，流动相：A为CO 2，B为甲醇(0.1％NH 3·H 2O)，梯度：B 20％，流速：60mL/min,波长：220纳米，背压：100巴，柱温：35℃)和异丙醇(10mL)加入到高压釜中，再加入20％含量的氢氧化钯(0.3g,2.35mmol)，氢气置换后，充至30atm室温搅拌4h，过滤，少量异丙醇洗(5mL)。得到的母液直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝90.1[M+1] +。
第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(13C)
methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate
将(13B)(209mg,2.35mmol)的异丙醇溶液，9B(0.8g,2.13mmol)和DIPEA(0.85g,6.39mmol)加入封管中，100℃反应过夜。直接浓缩至干，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到2-(1-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(13C)(630mg,产率77％)。
LCMS m/z＝385.2[M+1] +。
第三步：2-((S或R)-1-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物13的异构体1和化合物13的异构体2)
2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
将(13C)(630mg,1.63mmol)和氢氧化锂(0.3g,7.14mmol)溶于甲醇(8mL)和水(2mL)中，室温搅拌2h。浓缩除去甲醇，用2N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯(20mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，手性拆分条件：仪器：Waters 150mgm，色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AY(250mm×30mm，10μm)，流动相：A为CO 2，B为IPA(0.1％NH 3·H 2O)，梯度：B 30％，流速：130mL/min，波长：220纳米，背压：100巴，柱温：35℃。得到化合物13的异构体1(保留时间为1.443min)(197mg,产率32.4％)和化合物13的异构体2(保留时间为1.816min)(0.202mg,产率33.3％)。
参照化合物13的异构体1和异构体2的合成方法，通过13A-P2(0.8g,3.13mmol)(通过参照文献Journal of Medicinal Chemistry,1994,Vol.37,No.24 4195-4210合成方法得到，送拆分后的P2)(0.8g,3.13mmol,保留时间为2.979min)为原料合成得到化合物13的异构体3(保留时间为1.432min,0.176g,产率：39％)，化合物13的异构体4(保留时间为1.915min,0.176g,产率：37.7％)。
13A-P1、13A-P2结构如下：
Figure PCTCN2021140067-appb-000080
化合物13的异构体1、化合物13的异构体2、化合物13的异构体3、化合物13的异构体4的结构为如下结构中的一个：
Figure PCTCN2021140067-appb-000081
化合物13的异构体1  1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.18(s,1H),5.12-4.93(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.84-3.59(m,4H),3.26-3.07(m,3H),2.49-2.33(m,5H),2.08-2.05(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.47-1.45(d,3H)。
LCMS m/z＝371.2[M+1] +。
化合物13的异构体2  1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(s,1H),5.11-4.96(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.83-3.58(m,4H),3.29-3.07(m,3H),2.49-2.33(m,5H),2.10- 2.07(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.47-1.45(d,3H)。
LCMS m/z＝371.2[M+1] +。
化合物13的异构体3  1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.33(s,1H),5.12-4.94(m,1H),4.28-4.16(m,2H),3.84-3.59(m,4H),3.25-3.05(m,3H),2.49-2.32(m,5H),2.08-2.05(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.47-1.45(d,3H)。
LCMS m/z＝371.2[M+1] +。
化合物13的异构体4  1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.18(s,1H),5.11-4.96(m,1H),4.28-4.16(m,2H),3.84-3.58(m,4H),3.26-3.07(m,3H),2.49-2.33(m,5H),2.10-2.07(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.47-1.45(d,3H)。
LCMS m/z＝371.2[M+1] +。
实施例14：
2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物14的异构体1和化合物14的异构体2)
2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000082
第一步：2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-醇(化合物14B)
2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol
室温下，将化合物14A(10g,70.35mmol)溶于水(100mL)中、加入2-甲基-2-硫脲硫酸盐(15.90g,84.42mmol)、碳酸钠(18.64g,175.88mmol)，反应16小时，将反应液用6N盐酸调节pH至6-7，过滤，固体干燥，得化合物14B(6.5g,收率51％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝183.1[M+H] +。
第二步：4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(化合物14C)
4-chloro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
室温下，将化合物14B(2g,10.97mmol)溶于二氯乙烷(40mL)中、加入三氯氧磷(16.80g,109.7mmol)，90℃反应2小时，将反应液倒入冰水(200mL)中，碳酸钾调节pH约7-8，乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物14C(2.0g,收率91％)。
第三步：2-((1R,5S)-3-(2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(化合物14D)
ethyl 2-((1R,5S)-3-(2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
室温下，将化合物14C(0.5g,2.49mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入2-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯盐酸盐(0.82g,3.74mmol)、碳酸钾(1.03g,7.47mmol)，加热至100℃反应4小时，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝10：1-2：1)，得化合物14D(0.4g,收率46％)。
第四步：2-((1R,5S)-3-(2-(甲磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(化合物14E)
ethyl 2-((1R,5S)-3-(2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
室温下，将化合物14D(0.4g,1.15mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(0.44g,2.53mmol)，室温反应2小时，将反应液用碳酸氢钠饱和溶液(20mL×2)洗，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝5：1-1：1)，得化合物14E(0.3g,收率69％)。
第五步：2-((1R,5S)-3-(2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(化合物14F)
ethyl 2-((1R,5S)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
室温下，将化合物14E(0.3g,0.79mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁胺盐酸盐(0.21g,1.98mmol)、二异丙基乙胺(0.41g,3.16mmol)，加热至100℃封管反应16小时，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v：v)＝5：1-1：1)，得化合物14F(0.2g,收 率68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.5[M+H] +。
第六步：2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物14的异构体1和化合物14的异构体2)
2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
室温下，将化合物14F(0.2g,0.54mmol)溶于乙醇(2mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(68mg,1.62mmol)，室温反应2小时，将水(20mL)加入其中，用醋酸调节pH约6-7，乙酸乙酯(20mL×1)萃取，有机相浓缩干，手性制备分离，分离条件(制备仪器：Waters 150Mgm)；制备柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10μm)；流动相：A为CO 2，B为甲醇(0.1％NH 3·H 2O)；梯度洗脱：B 20％；洗脱时间：4min；流速140mL/min；柱温：35℃，得化合物14的异构体1(56.2mg,保留时间：1.40,收率62％)；化合物14的异构体2(39.8mg,保留时间：1.60,收率44％)。
化合物14的异构体1：LC-MS(ESI)：m/z＝343.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ4.57-4.52(m,1H),4.11-3.95(m,6H),3.24-3.21(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.54-2.50(m,3H),2.23-2.21(m,2H),2.12-1.99(m,4H),1.52-1.50(m,3H),1.43-1.41(m,1H)。
化合物14的异构体2：LC-MS(ESI)：m/z＝343.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ4.51-4.46(m,1H),4.07-3.90(m,6H),3.24-3.17(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.49-2.41(m,2H),2.31-2.29(m,2H),2.10-1.97(m,4H),1.50-1.49(m,3H),1.39-1.35(m,1H)。
实施例15
2-(1-((R或S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物15的异构体1和化合物15的异构体2)
2-(1-((R)-7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
2-(1-((S)-7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000083
第一步：1-甲基-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(15B)
methyl 1-methyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylate
将(15A)(14.0g,98mmol)，碘甲烷(34.9g,246mmol)和碳酸钾(34.2g,246mmol)加入到丙酮(120mL)中，回流反应12h，减压浓缩除去大部分溶剂，加水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，得到15B(14.0g,91％)。
第二步：3-甲基-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(15C)
methyl 3-methyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylate
将(15B)(14.0g,89mmol)加入到甲醇钠甲醇溶液中(230mL,0.78mol/L)，70℃反应3h，减压浓缩至干，再加入甲苯(230mL)，100℃反应5h。减压浓缩除去甲苯，加水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析分离(PE：EA＝5：1)得到3-甲基-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(15C)(10.5g,75％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝157.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：3.75-3.74(m,3H),3.28-3.12(m,1H),2.30-2.09(m,3H),1.70-1.43(m,1H),1.22-1.20(m,1H),1.15-1.13(m,3H)。
第三步：7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-醇(15D)
7-methyl-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol
将(15C)(10.5g,67mmol)，氨基甲酰硫代甲酸甲酯(19.0g,100mmol)和碳酸钠(17.8g,167mmol)加入到水中(105mL)，室温搅拌过夜。用2N的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，得到7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-醇(15D)(9.0g,68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝197.1[M+H] +。
第四步：4-氯-7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(15E)
4-chloro-7-methyl-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
将(15D)(3.0g,15.3mmol)加入到三氯氧磷(3mL)和1,2-二氯乙烷(6mL)的混合溶液中，90℃反应2h，浓缩至干，加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，乙酸乙 酯相浓缩至干，得到4-氯-7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(15E)(3.0g,91％)。
第五步：2-(1-(7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(15F)
methyl 2-(1-(7-methyl-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将(15E)(0.5g,2.3mmol)，2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯三氟乙酸盐(0.75g,5.83mmol)和碳酸钾(0.96g,7.0mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，100℃反应4h。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到2-(1-(7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(15F)(0.6g,产率84％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝308.1[M+H] +。
第六步：2-(1-(7-甲基-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(15G)
methyl 2-(1-(7-methyl-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将化合物15F(700mg,2.28mmol)溶于50mL二氯甲烷中，搅拌下加入间氯过氧苯甲酸(784mg,4.56mmol)，室温搅拌过夜。LCMS监控反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离(PE：EA＝1：1)，得到化合物15G(655mg,85％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝340.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：4.41-4.47(m,1H),4.29-4.33(m,2H),4.08-4.10(m,1H),3.97-3.99(m,1H),3.84-3.89(m,2H),3.01-3.06(m,2H),2.73-2.75(m,1H),2.57-2.67(m,2H),2.36-2.37(m,1H),2.20-2.22(m,1H),1.91(t,1H),1.55-1.57(m,1H),1.46-1.48(m,3H),1.20-1.29(m,5H)。
第七步：2-(1-(7-甲基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醋酸甲酯(15H)
methyl 2-(1-(7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将化合物15G(655mg,1.93mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环中，加入三乙胺(1.25mL,9.65mmol)、(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(623mg,5.79mmol)，封管密封加热至 110℃反应过夜。LCMS显示原料反应完全，浓缩反应液，加EA、饱和食盐水萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离(DCM：MeOH＝15：1)，得到化合物15H(330mg,52％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝331.2[M+H] +。
第八步：2-(1-((R或S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物15的异构体1和化合物15的异构体2)
2-(1-((R)-7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
2-(1-((S)-7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
将化合物15H(330mg,1mmol)溶于10mL甲醇中，加入用2mL水溶解的氢氧化锂(210mg,5mmol)，室温搅拌2小时。LCMS监控反应完全，浓缩反应液，加2N盐酸水溶液调pH至5-6，EA萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离(DCM：MeOH＝10：1)，得到混合物(285mg,90％)，手性制备分离，分离条件(制备仪器：Waters 150Mgm)；制备柱：DAICEL CHIRALPAK OJ(250mm×30mm,10μm)；流动相：A为CO 2，B为乙醇(0.1％NH 3·H 2O)；梯度洗脱：B10％；洗脱时间：2.1min；流速140mL/min；柱温：35℃，经手性拆分得到化合物15的异构体1(110mg,保留时间为1.356min)，化合物15的异构体2(98mg,保留时间为1.978min)。
化合物15的异构体1：LC-MS(ESI)：m/z＝317.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：4.41-4.47(m,1H),4.29-4.33(m,2H),4.08-4.10(m,1H),3.97-3.99(m,1H),3.84-3.89(m,2H),3.01-3.06(m,2H),2.73-2.75(m,1H),2.57-2.67(m,2H),2.36-2.37(m,1H),2.20-2.22(m,1H),1.91(t,1H),1.55-1.57(m,1H),1.46-1.48(m,3H),1.20-1.29(m,5H)。
化合物15的异构体2：LC-MS(ESI)：m/z＝317.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：4.56-4.58(m,1H),4.33-4.42(m,4H),3.98(s,2H),3.36-3.39(m,1H),3.08(t,1H),2.64-2.83(m,4H),2.43-2.52(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.93-1.97(m,1H),1.66-1.72(m,1H),1.49(d,3H),1.32(d,3H)。
实施例16：
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-(甲基-d3)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物16)
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000084
第一步：2-((1R，5S)-3-(7,7-二氟-2-(甲磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(16A)
ethyl 2-((1R,5S)-3-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
4K(10.5g)手性分离得到化合物16A(5.4g)。
手性制备分离方法：1.仪器：Waters SFC 350；色谱柱：DAICEL CHIRALPAK OD(250mm×50mm,10μm)；2.制备色谱条件：A for CO 2and B for IPA(0.1％NH 3·H 2O)，流量200ml/min。出峰时间：1.865min，洗脱时间：6.9min。
第二步：2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-(2-(甲基-d3)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯(16B)
ethyl 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-difluoro-2-(2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(16B)
将16A(1.2g,2.89mmol)，INT-3(1.63g,8.67mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.61g,20.23mmol)和1,4-二氧六环(15mL)加入封管中，加完后100℃反应16h。降至室温，加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(EA：PE(v/v)＝1：3)得到标题化合物16B(1.1g,93％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝410.2[M+H] +。
第三步：2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-(甲基-d3)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物16)
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid(compound 16)
将16B(1.1g,2.69mmol)，氢氧化锂(0.56g,13.45mmol)加入甲醇(15ml)和水(5ml)中，室温反应2h。减压浓缩掉体系中的甲醇，加入水(20ml)，用乙酸调至pH为5，有白色固体析出，过滤，固体用水洗涤，减压干燥得到0.95g白色固体，经手性分离得到目标化合物16(0.4g,39％)，保留时间：1.326min。
手性制备分离方法：1.仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；2.制备色谱条件：A for CO 2and B for Ethanol(0.1％NH 3·H 2O)B 30％，流量70ml/min。出峰时间：1.972min，洗脱时间：3min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.45(t,1H),4.18-4.08(m,1H),4.06-3.94(m,5H),3.20-3.09(m,2H),2.73(d,2H),2.50-2.31(m,6H),2.16-2.11(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.44(dd,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝382.2[M+H] +。
实施例17：
2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物17的异构体1和异构体2)
2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid(compound 17)
Figure PCTCN2021140067-appb-000085
第一步：2-(1-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(17A)
methyl 2-(1-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate(17A)
将(8C)(200mg,0.8mmol)溶于异丙醇(3ml)，加入18G(155mg,1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(517mg,4mmol)，在40℃下搅拌30min，过滤得目标化合物(17A)(270mg,99％)。
LCMS m/z＝342.0[M+1]。
第二步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(17B)
methyl 2-(1-(4-cyano-3-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate(17B)
将(17A)(300mg,0.88mmol)溶于二甲基亚砜(3ml)，加入2-(二氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(389.17mg,1.76mmol)和碳酸氢钠(221.79mg,2.64mmol)，升温至100℃下反应16h，反应完毕冷却至室温加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0-50％)得到标题化合物17B(300mg,82.6％)。
LCMS m/z＝413.2[M+1] +。
第三步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物17)
methyl 2-(1-(4-cyano-3-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate(compound 17)
将(化合物17B)(300mg,0.73mmol)溶于甲醇/水(5/2ml)，加入LiOH(87.42mg,3.65mmol)25℃反应2h。用1N盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0-15％)得到标题化合物17(250mg,86％)。
LCMS m/z＝399.1[M+1] +。
化合物17的异构体1和异构体2的拆分：
取化合物17用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物17的异构体1(保留时间：1.430min,86mg,ee％＝100％)，化合物17的异构体2(保留时间：1.710min,102mg,ee％＝99％)。
拆分条件：
仪器：Waters UPC2analytical SFC(SFC-H)；柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；
流动相：A：CO 2，B：乙醇((0.1％NH 3·H 2O)；梯度：B 25％；流量：70mL/min；背压：100bar；
柱温：38℃；波长：220nm；周期：4.6min；样品制备：化合物17A和17B溶解于甲醇/二氯甲烷(25ml)中制得；注射：1ml/针。
化合物17的异构体1：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.34-6.02(m,1H),4.76-4.59(m,1H),4.49(td,J＝8.7,5.0Hz,1H),4.39(dt,J＝17.6,8.6Hz,2H),4.25(dd,J＝15.8,8.6Hz,1H),3.94(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.88(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),3.10(dt,J＝13.3,5.5Hz,1H),2.84(dq,J＝7.5,3.7Hz,2H),2.77(s,1H),2.76(s,1H),2.65-2.45(m,3H),2.43-2.24(m,1H)。
LCMS m/z＝399.1[M+1] +。
化合物17的异构体2：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.37-6.00(m,1H),4.75-4.61(m,1H),4.50(td,J＝8.7,5.0Hz,1H),4.39(dt,J＝17.5,8.6Hz,2H),4.25(dd,J＝15.8,8.7Hz,1H),3.94(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.89(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.16-3.01(m,1H),2.84(dq,J＝7.5,3.7Hz,2H),2.78(s,1H),2.76(s,1H),2.67-2.45(m,3H),2.41-2.27(m,1H)。
LCMS m/z＝399.1[M+1] +。
实施例18：
(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(甲基-d3)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物18)
(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000086
第一步：2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(甲基-d3)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(18A)
methyl 2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate
将(17A)(570mg,1.67mmol)溶于二甲基亚砜(6ml)，加入2-(甲基-d3)氮杂环丁烷盐酸盐(628mg,3.34mmol)和碳酸氢钠(421mg,5.01mmol)，升温至100℃下反应8h，反应完毕冷却至室温加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0-50％)得到标题化合物18A(580mg,91.5％)。
LCMS m/z＝380.2[M+1]。
第二步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(甲基-d3)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物18B)
(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
将化合物18A(780mg,2.06mmol)溶于甲醇/水(5/2ml)，加入LiOH(247mg,10.3mmol)25℃反应3h。用1N盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0-15％)得到标题化合物18B(600mg,80％)。
LCMS m/z＝366.2[M+1]。
化合物18B的拆分：
取(化合物18B)用于拆分，分离后得到化合物18(保留时间：4.170min,284mg,ee％＝100％)，拆分条件：仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A：CO 2，B：乙醇；梯度：B 25％；流量：70mL/min； 背压：100bar；柱温：38℃；波长：220nm；周期：7min；样品制备：化合物18B溶解于甲醇/二氯甲烷(40ml)中制得；注射：2.5ml/针。
化合物18：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝4.52(t,J＝7.2,1H),4.43-4.37(m,1H),4.31(m,J＝17.4,8.8,2H),4.05(dd,J＝15.9,8.9,1H),3.86(m,J＝9.0,5.6,1H),3.81(m,J＝9.0,5.6,1H),3.05-2.95(m,1H),2.73(m,J＝7.1,3.6,2H),2.70(s,1H),2.68(s,1H),2.46(m,J＝14.2,6.8,2H),2.39-2.27(m,1H),1.89(m,J＝10.8,9.2,1H)。
LCMS m/z＝366.2[M+1]。
实施例19：
2-(((1R,5S,6S)-3-(2-((R或S)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物19的异构体1和2)
2-((1R,5S,6S)-3-(2-((R)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000087
第一步：2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(19A)
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
将16A(2.5g,6mmol)加入浓盐酸(30ml)中，升温至100℃反应2h。降至室温，直接减压浓缩后加入甲苯再次减压浓缩除水，得到标题化合物粗品19A(2.1g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第二步：2-((1R,5S,6S)-3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸甲酯(19B)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(2-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
将粗品19A(2.1g)，苄基三甲基氯化铵(2.4g,12.92mmol)加入三氯氧磷(20ml)和二氯乙烷(10ml)中，升温至外温95℃反应16h。降至室温，将反应液减压浓缩掉大部分溶剂，将残留物分批加入甲醇(15ml)中，搅拌30min，减压浓缩掉大部分甲醇，加入水(30ml)，用碳酸钠调至pH＝7-8，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(EA：PE(v/v)＝1：3)得到标题化合物19B(1.7g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝358.1[M+H] +。
第三步：2-((1R,5S,6s)-3-(2-(2-(2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸甲酯(19C)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
将19B(0.4g,1.12mol)，2-(二氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(0.74g,3.36mmol)，碳酸铯(1.46g,4.48mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(8ml)中，150℃微波反应4h。降至室温。加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(EA：PE(v/v)＝1：3)得到标题化合物19C(0.34g,71％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝429.2[M+H] +。
第四步：2-(((1R,5S,6S)-3-(2-((R或S)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸(化合物19的异构体1和2)
2-((1R,5S,6S)-3-(2-((R)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid and
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
将19C(0.3g,0.7mmol),氢氧化锂一水合物(0.15g,3.5mmol)加入甲醇(10ml)和水(2ml)中，室温反应2h，减压浓缩掉有机溶剂，加入水(15ml)，用乙酸调至pH＝5-6(大量白色固体析出)，过滤，固体用水洗涤，干燥，得到化合物19(0.24g,83％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝415.2[M+H] +。
化合物19的拆分：将化合物19(240mg)用于拆分，分离后得到化合物19的异构体1(保留时间：1.074min,55mg)，化合物19的异构体2(保留时间：1.181mim,60mg)。
拆分条件：仪器：Waters SFC 150Mgm；色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm,10μm)；流动相：A为CO 2，B为MeOH；梯度：B 10％；流量：130mL /min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；周期：～3.5min；样品制备：化合物浓度为5.4mg/ml，溶于甲醇；注射：每次4ml。
化合物19的异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.31(dd,1H),4.60-4.51(m,1H),4.21-4.03(m,2H),3.94-3.82(m,3H),3.82-3.68(m,1H),3.25-3.19(m,2H),2.57(d,2H),2.46-2.29(m,5H),2.27-2.24(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.32(dd,1H)。
LCMS m/z＝415.2[M+1] +。
化合物19的异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.31(dd,1H),4.62-4.46(m,1H),4.14-3.71(m,6H),3.23-3.20(m,2H),2.56(d,2H),2.45-2.28(m,5H),2.27-2.24(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.32(dd,1H)。
LCMS m/z＝415.2[M+1] +。
实施例20：
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R或S)-2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物20异构体1和2)
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((R)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000088
第一步：2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)乙酸甲酯(20A)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-difluoro-2-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
将19B(0.6g,1.68mol)，2-(三氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(0.63g,5.04mmol)，碳酸钠(0.71g,6.72mmol)加入二甲基亚砜(8ml)中，150℃微波反应5h。降至室温。加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(EA：PE(v/v)＝1：3)得到标题化合物20A(0.5g,66.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝447.2[M+H] +。
第二步：2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R或S)-2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物20的异构体1和2)
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((R)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
将20A(0.42g,0.93mmol)，氢氧化锂一水合物(0.2g,4.65mmol)加入甲醇(10ml)和水(2ml)中，室温反应2h，减压浓缩掉有机溶剂，加入水(15ml)，用乙酸调至pH＝5-6(大量白色固体析出)，过滤，固体用水洗涤，干燥，得到化合物20(0.35g,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝432.2[M+H] +。
化合物20的拆分：化合物20(350mg)用于拆分，分离后得到化合物20的异构体1(保留时间：1.10min,180mg)，化合物20的异构体2(保留时间：1.266mim,112mg)。
拆分条件：仪器：Waters SFC 150Mgm；色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm,10μm)；流动相：A为CO 2，B为EtOH(0.1％NH 3·H 2O)；梯度：B 20％；流量：120mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；周期：～4.8min；样品制备：化合物浓度为12.5mg/ml，溶于乙醇；注射：每次3ml。
化合物20的异构体1
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.78-4.73(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.16-3.78(m,5H),3.32-3.17(m,2H),2.73(d,2H),2.56-2.38(m,5H),2.37-2.35(m,2H),2.15-2.10(m,1H),1.44(dd,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝432.2[M+H] +。
化合物20的异构体2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.79-4.74(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.19-3.76(m,5H),3.21-3.18(m,2H),2.73(d,2H),2.55-2.38(m,5H),2.38-2.35(m,2H),2.15-2.10(m,1H),1.44(dd,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝432.2[M+H] +。
实施例21：
2-((1R,5S,6R)-3-(3-氰基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物21)
2-((1R,5S,6R)-3-(3-cyano-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000089
第一步：2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶(21B)
2,4-dichloro-3-iodo-6-(trifluoromethyl)pyridine
在500mL的三口瓶中加入化合物21A(8.64g,40mmol)和DIEA(5.68g,44mmol)溶于150mL的干燥THF中，在零下78摄氏度，氮气保护下慢慢加入正丁基锂(27.6mL,44mmol,1.6M)，反应混合物再在零下78摄氏度的条件下继续反应45分钟。然后将碘单质(11.2g,44mmol)溶于15毫升的干燥THF中，慢慢加入，反应混合物继续在零下78摄氏度的条件下反应1小时。再恢复室温，加入EA，用氯化铵和Na 2S 2O 3饱和溶液淬灭反应，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得化合物21B(12.1g,产率88％)。
第二步：2,4-二氯-6-(三氟甲基)烟碱腈(21C)
2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile
将化合物21B(8.02g,23.5mmol)溶于80毫升DMA中，再加入氰化亚铜(3.15g,35.2mmol)，130摄氏度反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1M氨水溶液和EA，有沉淀析出，过滤，有机相再用水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离提纯得到化合物21C(4.5g,80％)。
第三步：2-((1R,5S,6S)-3-(2-氯-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(21D)
methyl 2-((1R,5S,6S)-3-(2-chloro-3-cyano-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将化合物21C(1.2g,5.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0摄氏度下加入21F(1.06g,5.5mmol)和DIEA(1.94g,15.0mmol)。然后升至室温，反应2小时。TLC监测反应完全后,旋掉溶剂，粗品通过硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)分离得到化合物21D(1.642g, 91％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝360.2[M+H] +。
第四步：2-((1R,5S,6R)-3-(3-氰基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(21E)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(3-cyano-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将化合物21D(718mg,2.0mmol)溶于10毫升乙醇中，加入化合物(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(430mg,4.0mmol)和碳酸氢钠(672mg,8.0mmol)，80摄氏度反应4小时，冷至室温，旋掉乙醇，加水用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩粗品通过硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)分离得到化合物21E(712mg,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝395.2[M+H] +。
第五步：2-((1R,5S,6R)-3-(3-氰基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物21)
2-((1R,5S,6R)-3-(3-cyano-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将化合物21E(712mg,1.81mmol)溶于11毫升乙醇中，加入1M氢氧化钠(5.5mL,5.5mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩加水稀释，用1N的盐酸水溶液将pH值调到5左右有白色固体析出，过滤，水洗，滤饼烘干得目标产品化合物21(625mg,91％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝381.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.25(br,1H)，6.39(s,1H)，4.59-4.57(m,1H)，4.35-4.32(m,1H)，4.01-3.76(m,4H)，3.62-3.59(m,1H)，2.43-2.39(m,1H)，2.23(d,J＝4Hz,2H),1.93-1.89(m,1H)，1.64(s,2H)，1.37(d,J＝8Hz,3H),0.76-0.73(m,1H)。
实施例22：
(S或R)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物22的异构体1和2)
(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
(R)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
Figure PCTCN2021140067-appb-000090
2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(22A)
methyl 2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate
微波管中加入化合物7A(400mg,1.17mmol)，2-(三氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(746mg,3.52mmol)和碳酸钠(373mg,3.52mmol)，加入二甲亚砜(5ml)，微波反应器中反应(140℃，3h)，反应结束后加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(5ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：PE：EA＝0％～15％)得化合物22A(300mg,产率59.5％)，淡黄色固体。
LCMS m/z＝342.1[M+1]。
第二步：(S或R)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物22的异构体1和2)
(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
(R)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
将化合物22A(300mg,0.70mmol)溶于四氢呋喃(7ml)中，加入水(3.5ml)，加入氢氧化锂(84mg,3.50mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后，加入乙酸乙酯(10ml)，分离有机相，加入乙酸乙酯(5ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品化合物，用液相制备柱手性分离提纯(液相制备条件：色谱柱为Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um，流动相为30％of ethanol(0.05％DEA)in CO 2，洗脱时间3min，流速2.5mL/min，柱温：35℃)；得到标题化合物22的异构体1(78mg,26.8％,保留时间约为1.19min,构型不确定)和异构体2(67mg,23.0％,留时间约为1.62min,构型不确定)。
化合物22的异构体1
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.95(dd,1H),4.60(dd,1H),4.41(dd,2H),4.19-4.09(m,1H),3.93(dd,2H),3.14-3.04(m,1H),2.86(d,2H),2.76(d,2H),2.65-2.45(m,4H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝417.2(M+1)。
化合物22的异构体2
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.01-4.88(m,1H),4.60(dd,1H),4.45-4.35(m,2H),4.20-4.08(m,1H),3.93(td,2H),3.10(dt,1H),2.91-2.81(m,2H),2.76(d,2H),2.65-2.44(m,4H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝417.2(M+1)。
生物测试：
体外KHK激酶抑制活性实验
果糖激酶在ATP的参与下使果糖发生磷酸化，生成果糖-1-磷酸和ADP。本实验通过检测该过程中产生的ADP的量来检测化合物对果糖激酶活力的影响。在DMSO中制备受试化合物储备液，临用前使用assay buffer(25mM HEPES,300mM KCl,10mM MgCl 2,10mM CaCl 2,pH 7.0)3倍梯度稀释至5倍测试的终浓度，并调整DMSO含量为1％。在384孔板中，加入受试化合物使终浓度为7.6nM至100μM(背景和对照孔加入含1％DMSO的assay buffer)、5ng/μl纯化的hKHK-C(背景孔加入assay buffer)、50mM果糖和0.2mM ATP，总体积为10μL，室温反应30分钟。反应结束后加入10μL ADP-glo(promega)，混匀后室温孵育40min，再加入ADP-glo检测试剂，混匀后反应40min。使用Envision酶标仪检测自发光强度。使用以下公式计算化合物对果糖活力的抑制率。
Figure PCTCN2021140067-appb-000091
其中
RLU ZPE＝对照孔发光强度
RLU blank＝背景孔发光强度
RLU cpd＝待测化合物孔发光强度
通过GraphPad Prism中对数(抑制剂)与归一化响应(可变斜率)拟合抑制率(y轴)与化合物浓度(x轴)关系的曲线，并计算EC 50。结果见表1。
表1 KHK抑制活性
化合物编号 hKHKc(nM) hKHKa(nM) mKHKc(nM) rKHKc(nM)
化合物3异构体2 37.41 51.84 134.2 145.9
化合物4异构体2 19.38 - - -
化合物7 36.5 35.16 - -
化合物8异构体1 58.58 59.67 - -
化合物16 37.7 - - -
化合物18 52.67 - - -
化合物19异构体2 60.57 - - -
化合物20异构体2 49.77 - - -
对照化合物 123.3      
-：未测。
对照化合物为专利WO2017115205A1实施例4的化合物。
结论：本发明化合物对KHK激酶具有较高的抑制作用。
2.大鼠药代动力学测试
2.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
2.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2.给药信息
Figure PCTCN2021140067-appb-000092
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h；灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
表3.测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2021140067-appb-000093
-：不适用。
结论：化合物20异构体2在大鼠血浆中具有优良的药代动力学参数特征。
3、小鼠药代动力学测试
3.1试验动物：雄性ICR小鼠，22g左右，6～8周龄，18只/化合物。购于湖南斯莱 克景达实验动物有限公司。
3.2试验设计：试验当天，18只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表4.给药信息
Figure PCTCN2021140067-appb-000094
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.08ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h；灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
表5.测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2021140067-appb-000095
-：不适用。
结论：化合物20异构体2在小鼠血浆中具有优良的药代动力学参数特征。
4、CYP450酶抑制测试
本试验采用混合人肝微粒体分别与不同浓度的化合物20的异构体2(0.05～50μM)和相应的探药共同孵育后，测定CYP酶活性的变化，计算IC 50值，评价化合物20异构体2对每种CYP酶的抑制潜能。
试验结果显示，化合物20异构体2对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶的IC 50值均大于50μM，说明对其基本无抑制作用。
5、hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳***
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右， 将玻璃微电极***放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1-(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
实验结果：化合物20异构体2对hERG钾通道电流抑制作用的IC 50值表明其对hERG钾通道电流基本无抑制作用。
表6
化合物 测试的最高浓度抑制率 IC 50(μM)
化合物20异构体2 20.4±3.58％@40μM >40

Claims (18)

  1. 一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    Figure PCTCN2021140067-appb-100001
    其中，每个R 1各自独立选自氘、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或二(C 1-6烷基)氨基，所述烷基和烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基或C 1-6烷氧基的基团取代；
    p选自1-8的整数；
    n选自1、2或者3；
    B环选自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8或B9基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
    Figure PCTCN2021140067-appb-100002
    -----表示双键或者单键；
    F 1、F 2、F 3环为芳基或杂芳基；
    C环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
    D环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
    E环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
    G环选自6-12元芳基、5-12元杂芳基或者3-14元杂环烷基、3-12元环烷基；
    Y 4、Y 5各自独立选自-CR 54-或者-N-；
    V 1、Y 1各自独立选自-CR 51-或者-N-；
    Z 1、M 1各自独立选自-C-、-CR 51-或者-N-；
    V 2、M 2各自独立选自-CR 52-或者-N-；
    Y 2、Z 2各自独立选自-C-、-CR 52-或者-N-；
    V 3、Y 3、Z 3各自独立选自-CR 53-或者-N-；
    M 3各自独立选自-C-、-CR 53-或者-N-；
    条件是，当Z 1、M 1同时选自-C-时，V 1、Y 1不同时为-N-；
    n1选自0、1、2或3；
    每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF 5、二(C 1-6烷基)膦酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S-C 1-6烷基、-S(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-C 3-12杂环烷基、-O-C 3-12环烷基、-O-C 3-12杂环烷基、-NH-C 3-12环烷基、-NH-C 3-12杂环烷基、-S-C 3-12环烷基、-S-C 3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NR 31aR 41a、-NR 31aC(＝O)-R 41a、-NR 31aR 41a或-C(＝O)-R 31a，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的基团取代；
    R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53、R 54各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-S-C 1-6烷基、-S(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-C 3-12杂环烷基、-O-C 3-12环烷基、-O-C 3-12杂环烷基、-NH-C 3-12环烷基、-NH-C 3-12杂环烷基、-S-C 3-12环烷基、-S-C 3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NR 31aR 41a、-NR 31aC(＝O)-R 41a、-NR 31aR 41a或-C(＝O)-R 31a，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的基团取代；
    每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
    R 31a、R 41a各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基或氘代C 1-6烷氧基的基团取代；
    A环选自以下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
    (1)4-7元单环杂环烷基、4-7元单环环烷基；
    (2)5-12元螺环；
    (3)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100003
    其中A环与R 2连接的位点为A 1、A 2、A 3环原子；
    (4)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100004
    (5)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100005
    (6)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100006
    (7)7-12元芳基；
    (8)5-12元杂芳基；
    所述A环任选进一步被1至5个R A取代；
    每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3-5元单环环烷基；
    每个t各自独立选自1、2或3；
    A 1环选自4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基；
    A 2、A 3环各自独立选自3-6元单环环烷基、5-6元杂芳基或苯基；
    每个X 1、X 2各自独立选自-CH-、-CR x-或-N-；
    R x选自氘、F、Cl、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    R 26选自氢、氘、F、Cl或C 1-6烷基，所述烷基任选进一步被1至5个选自氘、卤素、 氰基、羟基、氨基或C 1-6烷氧基的基团取代；
    R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22、-(CR 2aR 2b) m-COOR 23、-(CR 2aR 2b) m-S(O)R 24、-(CR 2aR 2b) m-S(O) 2R 24、-(CR 2aR 2b) m-C(O)R 25、-(CR 2aR 2b) m-P(O) 2R 24或-(CR 2aR 2b) m-四氮唑-5-基；
    每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基或者4元杂环烷基；
    R 21、R 22各自独立选自氢、氘或C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
    R 23、R 25各自选自氢、氘、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
    每个R 24各自独立选自氢、氘、羟基、C 1-6烷基或-NHC 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
    每个m各自独立选自0、1、2、3或4；
    条件是，
    (1)、当B选自B7结构，A选自
    Figure PCTCN2021140067-appb-100007
    时，R 2不选自-CH 2-COOR 23；
    (2)、当n选自2，B选自B1时，A环不选自
    Figure PCTCN2021140067-appb-100008
    (3)、当n选自2和3，B选自B4时，A环不选自哌嗪基；
    (4)、当B选自B8或B9结构，n仅选自1且R 1不选自羟基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-a)、(I-b)结构：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100009
    每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基或氨基的基团取代；
    每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、C 1-3烷基、F或Cl，所述烷基任选被 1至3个选自F、Cl、氘、羟基或氨基的基团取代。
  3. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    A环选自如下基团，其中*表示A环与R 2连接位点：
    (1)含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的4元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的5元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的7元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基或6元单环环烷基，其中N原子为A环与B环连接位点；
    (2)氮杂环丁基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺4元环烷基、氮杂环丁基螺5元环烷基、氮杂环丁基螺6元环烷基、氮杂环戊基螺3元环烷基、氮杂环戊基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺5元环烷基、氮杂环戊基螺6元环烷基、氮杂环己基螺3元环烷基、氮杂环己基螺4元环烷基、氮杂环己基螺5元环烷基、氮杂环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基螺4元杂环烷基、氮杂环丁基螺5元杂环烷基、氮杂环丁基螺6元杂环烷基、氮杂环戊基螺3元杂环烷基、氮杂环戊基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺5元杂环烷基、氮杂环戊基螺6元杂环烷基、氮杂环己基螺3元杂环烷基、氮杂环己基螺4元杂环烷基、氮杂环己基螺5元杂环烷基或氮杂环己基螺6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基为包含1至2个N、O、S杂原子的饱和单环，A环与R 2的连接位点为环烷基或杂环烷基，B环与R 2连接在A环的不同环中；
    (3)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100010
    其中A环与R 2连接的位点为A 1、A 2、A 3环原子；
    (4)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100011
    (5)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100012
    (6)
    Figure PCTCN2021140067-appb-100013
    所述A环任选进一步被1至3个R A取代；
    每个R A各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、 卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基，或者同一个原子上两个R A一起形成3-4元单环环烷基；
    R 26选自氢、氘、F、Cl或C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1至3个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基或C 1-3烷氧基的基团取代；
    每个t各自独立选自1或2；
    A 1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯基；
    A 2环选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基或苯基；
    A 3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯基；
    每个X 1、X 2各自独立选自-CH-、-CR x-或-N-；
    R x选自氘、F、Cl、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或氘代C 1-3烷基。
  4. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
    A环选自环丁基、环戊基、环己基、
    Figure PCTCN2021140067-appb-100014
    Figure PCTCN2021140067-appb-100015
    Figure PCTCN2021140067-appb-100016
    其中*表示A环与R 2连接位点。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    A环选自含1至2个N、O、S杂原子的5元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的8元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的9元杂芳基或含1至2个N、O、S杂原子的10元杂芳基；或者
    A环选自
    Figure PCTCN2021140067-appb-100017
    其中*表示A环与R 2连接位点。
  6. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    每个R 1各自独立选自C 1-3烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘或羟基的基团取代；或者
    每个R 1各自独立选自C 1-3烷基或C 2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘或羟基的基团取代；或者
    每个R 1各自独立选自甲基或乙炔基，所述甲基任选被1至3个选自卤素、氘或羟基的基团取代。
  7. 根据权利要求2任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、C 1-3烷基、F或Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基或氨基的基团取代；或者
    每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、甲基、乙基、F或Cl。
  8. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    R 2选自-(CR 2aR 2b) m-C(O)NR 21R 22或-(CR 2aR 2b) m-COOR 23；
    每个R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基或乙基，或者R 2a、R 2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环丁基；
    R 21、R 22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
    R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的R 23任选进一步被氘取代；
    m选自0或1。
  9. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、 ＝O、-SF 5、二(C 1-3烷基)膦酰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基或-(CH 2) r-C 3-6杂环烷基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的基团取代；
    R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 4-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 4-6杂环烷基、5至6元杂芳基或苯基，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的基团取代；或者
    每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、氰基、羟基、＝O、-SF 5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH 2-硫杂环丁基、-CH 2-硫杂环戊基或-CH 2-硫杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2或-OCD 3的基团取代；
    R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH 2-硫杂环丁基、-CH 2-硫杂环戊基、-CH 2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基或-O-氮杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、 -OCF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-OCH 2D、-OCHD 2或-OCD 3的基团取代。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    B环选自以下基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
    Figure PCTCN2021140067-appb-100018
    C 1、C 2、C 3、C 4环自5元杂芳基或6元杂芳基；
    C 5选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基或6元杂芳基；
    D环选自5元杂芳基、6元杂芳基、5元环烷基或6元环烷基；
    G 1环选自苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；
    G 2选自5元环烷基或6元环烷基；
    E环选自5元杂环烷基或6元杂环烷基；
    n1选自0、1、2或3；
    每个R C、R D、R E、R G、R B11各自独立选自氘、F、Cl、氰基、-SF 5、二(C 1-2烷基)膦酰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任选进一步被1、2或3个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2 或-OCH 2F的基团取代；
    R B12、R B13、R 31、R 32、R 41、R 42、R 43、R 51、R 52、R 53各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF 5、二(C 1-2烷基)膦酰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6环烷基、-(CH 2) r-C 4-6杂环烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-C 4-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，所述CH 2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2或-OCH 2F的基团取代；
    条件是，(1)、当B环选自B7-1及B7-2时，A-R 2不为
    Figure PCTCN2021140067-appb-100019
    及
    Figure PCTCN2021140067-appb-100020
    (2)、当B选自B8或B9结构，n仅选自1且R 1不选自羟基。
  11. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    B环选自以下基团：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100021
    Figure PCTCN2021140067-appb-100022
    或者
    B环选自以下基团：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100023
    Figure PCTCN2021140067-appb-100024
    条件是A-R 2不为
    Figure PCTCN2021140067-appb-100025
    及
    Figure PCTCN2021140067-appb-100026
    或者
    B环选自以下基团：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100027
    其中#表示B环与A环连接的位点。
  12. 根据权利要求2所述的式(I-a)的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    其中，R 1为D、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选被1至3个选自卤素或氘的基团取代；
    每个R 11、R 12、R 13、R 14各自独立选自H、氘、F或Cl；
    条件是，R 1为甲基时，R 11、R 12、R 13、R 14不同时为H；
    B环选自以下基团：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100028
    每个R D1、R G1独立地选自D、H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选地被1-3个D、F、Cl、Br或I的取代基取代；
    环A选自以下基团：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100029
    R 2为-CR 2aR 2b-COOR 23；
    R 2a、R 2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基或乙基；
    R 23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基。
  13. 根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    其中，R 1为D、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基、或丙基被1至3个选自卤素或氘的基团取代；或者
    R 11、R 12、R 13、R 14中至少一个选自氘、F或Cl。
  14. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100030
    Figure PCTCN2021140067-appb-100031
  15. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
    Figure PCTCN2021140067-appb-100032
    Figure PCTCN2021140067-appb-100033
    Figure PCTCN2021140067-appb-100034
    Figure PCTCN2021140067-appb-100035
  16. 一种药物组合物，其中，含有权利要求1-15任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  17. 权利要求1-15任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者权利要求16所述的组合物在制备治疗KHK介导的疾病的药物中的应用。
  18. 根据权利要求17所述的应用，其中，所述KHK介导的疾病为非酒精性脂肪性肝病。
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