KR20190093572A - 세포 및/또는 세포 생성물의 생산을 위한 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바이러스 또는 바이러스 유래 생성물의 생산을 위한 방법 및 시스템을 제공한다. 시스템은 폐쇄 위치와 개방 위치 사이에서 이동가능한 단일 진입 수단 및 단일 출구 수단을 구비히는 격납 인클로저를 포함한다. 격납 인클로저는 바이러스를 배양하기 위한 적어도 하나의 생물 반응기를 포함하는 적어도 하나의 생산 유닛 - 상기 생물 반응기는 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 유출구를 구비함 -; 생산 유닛에 유체 연결되고 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 유출구를 갖는 적어도 하나의 정제 수단을 포함하는 적어도 하나의 정제 유닛을 포함한다. 시스템은 적어도 하나의 불활성화 및/또는 적어도 하나의 가스 제염 유닛을 더 포함한다. 격납 인클로저는 출구 수단에 연결되는 적어도 하나의 공정 제어 장치를 포함한다. 폐쇄 위치에서 개방 위치로의 출구 수단의 이동은 상기 공정 제어 장치에 의해 제어된다.
Description
본 발명은 생물의약품의 격납되고 한정된 생산을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산에 관한 것이다.
바이오생약 및 재생가능 화학물질(또한, 본원에 "생물의약품"으로 지칭됨)은 세계 생물의약품 시장에서 성장하는 분야이다. 공지된 생물의약품은 예를 들어, 수의과용 단백질, 인간 단백질, 동물 단백질, 식물 단백질, 약학 단백질, 미생물 바이오매스, 바이러스 또는 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 생물의약품 제조는 고도로 규제되는 기술적으로 복잡한 과정이다. 상기 제조는 양호한 실험실 실습 또는 양호한 제조 실습 표준과 양립할 수 있는 생물의약품을 생산할 수 있는 생물 반응기 능력을 필요로 한다. 다른 유형들의 제조와 비교하여, 생물의약품은 훨씬 더 많은 계획, 투자, 문서화, 숙련된 인력, 및 규제 승인을 필요로 하고, 따라서 훨씬 더 위험할 수 있다.
특정 바이러스의 연구 및 조작은 공지된 생물-안전 레벨 3(BSL-3) 및 생물-안전 레벨 4(BSL-4) 시설에 의해 제공되는 특정 격납 레벨을 필요로 한다. 이들 시설은 고가이고, 수반된 인력에 대한 실질적인 훈련을 필요로 하고 보호 의복 및 보호 장비의 사용을 필요로 한다. 기존 시설에 배양된 세포 또는 바이러스에 의한 외부 환경의 오염을 방지하기 위한 수단을 제공하는 것은 매우 높은 자본 지출을 초래한다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 결점 및 단점 중 적어도 일부를 극복하는 바이러스 또는 바이러스 생성물의 생산을 위한 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 바이러스 또는 바이러스 생성물의 생산을 허용하고 생산된 바이러스에 의한 임의의 환경 오염을 제거하는 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 제1항에 따른, 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 시스템을 제공한다.
시스템은 바람직하게는 사용자 및/또는 물질이 상기 격납 인클로저(1)에 들어가는 적어도 하나의 진입 수단(entry means) 및 사용자 및/또는 물질이 격납 인클로저(1)에서 나오는 적어도 하나의 출구 수단(exit means)을 구비하는 격납 인클로저를 포함하며, 상기 진입 수단 및 출구 수단은 폐쇄 위치와 개방 위치 사이에서 이동가능하다. 격납 인클로저는 세포 또는 바이러스를 배양하기 위한 적어도 하나의 생물 반응기를 포함하는 적어도 하나의 생산 유닛을 포함하며, 상기 생물 반응기는 적어도 하나의 유입구(inlet) 및 적어도 하나의 유출구(outlet) 그리고 생산 유닛에 유체 연결되고 적어도 하나의 정제 장치를 포함하는 적어도 하나의 정제 유닛을 구비한다. 시스템은 상기 격납 인클로저 내부 또는 외부에 위치되는, 적어도 하나의 불활성화 유닛(4) 및/또는 적어도 하나의 가스 제염 유닛(6)을 더 구비한다. 격납 인클로저는 상기 시스템의 유닛들에 의해 수행되는 동작들에 대한 데이터를 수집하고/하거나, 모니터링하고/하거나 기록하는 적어도 하나의 공정 제어 장치를 더 포함한다.
밀폐된 격납실에서 모든 공정 및 생산 단계를 수행함으로써, 이들 단계에 연결되는 환경에 대한 안전 위험이 크게 감소된다. 시스템 공정의 궁극적인 게이트키퍼의 역할을 하는 공정 제어 장치의 제공은 발생할 수도 있는 임의의 안전 위험을 다시 크게 감소시킨다.
추가적 실시예에서, 공정 제어 장치는 바람직하게는 상기 출구 수단의 이동을 폐쇄 위치로부터 적어도 하나의 출구 수단에 연결되는 개방 위치로 제어함으로써 격납 인클로저의 접근을 제어할 수 있으며 그것에 의해 폐쇄 위치로부터 개방 위치로의 출구 수단의 이동은 공정 제어 장치에 의해 제어가능할 수 있다. 추가적 실시예에서, 격납 인클로저에 대한 접근은 공정 제어 장치가 상기 불활성화 및/또는 가스 제염의 완료에 대한 정보를 수신한 후에만 허용된다. 이것은 밀폐된 격납실 외부의 환경을 오염시키는 위험을 크게 감소시키고, 따라서, 중요한 안전 조치라는 것이 이해될 것이다. 특별히 바이러스 생성물의 누출이 절대적으로 금지되는 카테고리 BL3의 바이러스 또는 바이러스 입자의 생산에 관한 경우, 이것은 특히 유용하다.
제2 양태에서, 본 발명은 청구항 18항에 따른 격납 인클로저에서 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 시스템 및/또는 방법은 높은 격납 레벨을 제공하고 환경 오염의 방지를 보장한다. 우선, 시스템의 출구 수단의 개방은 하나 이상의 미리 결정된 액션이 수행될 때 공정 제어 장치에 의해서만 허용된다. 이것은 사용자에게 공정의 상이한 단계의 완료를 제어하는 도구를 제공한다. 사용자는 미리 결정된 액션을 선택할 수 있고 따라서 관심 생성물의 생산을 초래하는 단계의 완료 및/또는 상기 생산 동안에 사용되는 임의의 물질의 제염 및/또는 살균을 위해 요구되는 단계의 완료에 대한 제어를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 시스템은 격납 인클로저 자체에 의해 제공되는 필수 생물안전 레벨을 제공하면서 클래스 C 또는 D 클린 룸에서 동작될 수 있다.
본 발명의 시스템 및 방법은 또한 종래 기술의 시스템 및 방법과 비교하여 상당히 더 작은 장비를 사용하여 세포 및/또는 세포 생성물의 급속 생산을 허용한다. 다른 이점은 종래 기술의 방법 및 시스템과 비교하여 세포 및/또는 세포 생성물의 높은 수율을 제공하며 그것에 의해 최종 생성물의 비용을 감소시키는 것이다. 본 발명은 더 저렴한 완전-자동화되고 통합된 시스템을 제공하며, 이 비용은 보통 대규모 설치 시스템보다 적어도 5배 내지 6배 미만이다. 이것은 더 낮은 투자 및 생산 비용을 야기하며, 이는 상당한 이점이다.
본 발명의 시스템은 모든 생산 단계 및 순환 공기 및/또는 액체 및/또는 고체 물질의 제염(decontamination)을 위해 요구되는 장치를 구비하는 통합된 시스템이다. 추가적으로, 본 발명의 방법의 단계는 격납 인클로저에서 후속 방식(subsequent manner)으로 수행될 수 있고 완전 자동화될 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 시스템 및 방법은 운영 노력 및 인력 개입을 상당히 감소시킨다.
도 1은 격납 인클로저가 하나의 불활성화 유닛을 포함하는 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도 2는 격납 인클로저가 인클로저 외부에 위치되는 충진 및 마감 유닛에 연결되는 시스템이 일 실시예를 도시한다.
도 3은 생산 유닛 및 정제 유닛이 격납 인클로저 내부의 단일 룸에 포함되는 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도 4는 격납 인클로저가 격납 인클로저 외부에 위치되는 불활성화 유닛과 충진 및 마감 유닛 둘 다에 연결되는 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도 5는 격납 인클로저가 2개의 불활성화 유닛들을 포함하는 본 발명의 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도 2는 격납 인클로저가 인클로저 외부에 위치되는 충진 및 마감 유닛에 연결되는 시스템이 일 실시예를 도시한다.
도 3은 생산 유닛 및 정제 유닛이 격납 인클로저 내부의 단일 룸에 포함되는 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도 4는 격납 인클로저가 격납 인클로저 외부에 위치되는 불활성화 유닛과 충진 및 마감 유닛 둘 다에 연결되는 시스템의 일 실시예를 도시한다.
도 5는 격납 인클로저가 2개의 불활성화 유닛들을 포함하는 본 발명의 시스템의 일 실시예를 도시한다.
본 발명은 생물의약품의 생산을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 상기 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물은 본원에서 "생성물(product)" 또는 "최종 생성물(end-product)"로 지칭된다.
달리 정의되지 않는 한, 기술적 및 과학적 용어를 포함하는, 본 발명을 개시하는 데 사용되는 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 추가 지침에 의해, 용어의 정의는 본 발명의 교시를 더 잘 이해하기 위해 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 용어들은 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용되는 바와 같은 "하나의(A, an)", 및 "상기(the)"는 맥락이 명확하게 달리 지적하지 않는 한 단수 및 복수의 지시 대상 둘 다를 지칭한다. 예로서, "구획(a compartment)"은 하나 또는 하나보다 많은 구획을 지칭한다.
파라미터, 양, 일시적 지속기간 등과 같은 측정 가능 값을 언급하는 본원에 사용되는 바와 같은 "약(about)"은 그러한 변형들이 본 개시된 발명을 수행하기에 적절하다면, 특정된 값의 그리고 이로부터 -20% 이하, 바람직하게는 +/-10% 이하, 보다 바람직하게는 +/-5% 이하, 더 바람직하게는 +/-1% 이하, 및 심지어 더 바람직하게는 +/-0.1% 이하의 변형을 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 수식어 "약"이 지칭하는 값은 자체가 또한 구체적으로 개시되어야 한다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "포함한다(Comprise)", "포함하는(comprising)", 및 "포함한다(comprises)" 그리고 "~으로 구성되는(comprised of)"은 "포함한다(include)", "포함하는(including)", "포함한다(includes)" 또는 "함유한다(contain)", "함유하는(containing)", "획득한다(contains)"와 동의어이고 이어지는 것 예를 들어 구성요소의 존재를 명시하고 본 기술에 공지되거나 본원에 개시되는 추가의, 비-인용된 구성요소, 특징, 요소, 멤버, 단계를 제외하거나 배제하지 않는 포괄적 또는 개방형 용어들이다.
종단점에 의한 수치 범위의 인용은 종단점에 인용되는 것뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함되는 모든 숫자 및 분수(fraction)를 포함한다.
제1 양태에 있어서, 본 발명은 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 시스템을 제공한다. 시스템은 인클로저 내부 공간 및 인클로저 외부 공간을 정의하는 벽들을 갖는 격납 인클로저(1)를 포함한다. 내부 공간은 생성물의 제조 생산, 정제 및/또는 살균 충진 및 마감을 위한 무균 환경을 제공하도록 구성된다. 일 실시예에서, 인클로저(1)는 사용자 및/또는 물질이 격납 인클로저에 들어가는 적어도 하나의 진입 수단(7) 및 사용자 및/또는 물질이 격납 인클로저(1)를 나가는 적어도 하나의 출구 수단(8)을 구비한다(도 1). 다른 실시예에서, 상기 진입(7) 및 출구(8) 수단은 동일하고 동일한 도어 또는 폐쇄가능 개구부를 통해 인클로저를 들어가고 나가는 것을 허용한다.
진입 수단 및 출구 수단은 인클로저 내부 공간이 사용자 및/또는 물질에 접근할 수 없는 폐쇄 위치 및 인클로저 내부 공간이 사용자 및/또는 물질에 접근할 수 있는 개방 위치 사이에서 이동가능하다. 바람직하게는, 인클로저는 적어도 하나의 액체 물질 진입 수단 및/또는 적어도 하나의 고체 물질 진입 수단 및/또는 적어도 하나의 사용자 진입 수단을 포함한다. 인클로저는 또한 적어도 하나의 액체 물질 출구 수단 및/또는 적어도 하나의 고체 물질 출구 수단 및/또는 적어도 하나의 사용자 출구 수단을 포함한다.
격납 인클로저(1)는 세포 또는 바이러스를 배양하기 위한 적어도 하나의 생물 반응기를 포함하는 적어도 하나의 생산 유닛(2) - 상기 생물 반응기는 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 유출구를 구비함 -; 생산 유닛(2)에 유체 연결되고 적어도 하나의 정제 장치를 포함하는 적어도 하나의 정제 유닛(3), 및 격납 인클로저(1)의 임의의 유닛에 유체 연결되는 적어도 하나의 살균 유닛(5)을 포함한다.
격납 인클로저(1)에 포함되는 시스템의 유닛은 측벽에 의해 서로 이격될 수 있다. 각각의 유닛은 시스템의 적어도 다른 유닛과 적어도 하나의 공통 벽을 공유할 수 있다. 상기 공통 벽은 사용자 및/또는 물질의 통과를 위한 적어도 하나의 접근 도어(access door)을 구비한다. 추가적 실시예에서, 시스템의 임의의 접근 도어 및/또는 임의의 진입 수단(7) 및/또는 임의의 출구 수단(8)은 먼지, 미립자, 및 다른 오염 물질을 공기로부터 필터링하는 에어-락(air-lock) 시스템을 구비한다.
공통 벽 및/또는 진입 수단(7) 및/또는 출구 수단(8)의 접근 도어는 강한 물질, 예를 들어, 알루미늄, 스테인레스강, 유리 섬유 또는 임의의 다른 적합한 물질로 이루어질 수 있다. 도어 및/또는 진입 수단(7) 및/또는 출구 수단(8)은 리프트 게이트 타입 도어, 스윙 도어, 셔터 또는 슬라이딩 도어를 포함할 수 있고, 유리 또는 플렉시유리(Plexiglas) 패널을 포함할 수 있다. 적합한 접근 메커니즘, 예를 들어, 자물쇠 및 열쇠 메커니즘, 패스 코드 펀치 패드, 전자 카드 판독기(card swipe), 트랜스폰더 리더, 지문 스캐너, 망막 스캐너, 센서, 자동 식별 및 데이터 캡처 방법 예컨대 RFID(radio-frequency identification), 생체인식(홍채 및 안면 인식 시스템과 같음), 마그네틱 스트라이프, OCR(Optical character recognition), 스마트 카드 및 음성 인식, 또는 임의의 다른 접근 메커니즘이 도어 및/또는 진입 수단(7) 및/또는 출구 수단(8)을 잠금 해제하기 위해 제공될 수 있다.
시스템은 적어도 하나의 불활성화 유닛(4) 및/또는 적어도 하나의 가스 제염 유닛(6)으로 더 구성되며, 이는 격납 인클로저의 내부 또는 외부에 위치될 수 있다. 이들 유닛은 일단 생산 주기가 완료되면 시스템(예를 들어, 배관들)의 임의의 남은 바이러스 또는 바이러스 입자를 불활성화할 수 있을 것이다. 가스 제염 유닛은 모든 외부 표면 및/또는 밀폐된 격납실(1) 내의 공기의 오염물질을 제거할 수 있을 것이다.
격납 인클로저(1)는 상기 시스템의 유닛에 의해 수행되는 동작에 대한 데이터를 수집, 모니터링 및/또는 기록할 수 있는 적어도 하나의 공정 제어 장치(9)를 더 포함한다. 일 실시예에서, 공정 제어 장치(9)는 입력 특정 출력 신호를 생성하는 컴퓨터 또는 하나 이상의 중앙 처리 유닛(CPU)을 포함한다. 처리 유닛에 대한 입력 신호는 인클로저 격납실에서 발생하는 공정에 의존한다. 공정 제어 장치의 입력 데이터는 예를 들어, 센서를 사용하여 자동으로 또는 오퍼레이터에 의해 수동으로 등록될 수 있다.
추가적 실시예에서, 상기 공정 제어 장치(9)는 폐쇄 위치로부터 개방 위치로의 상기 출구 수단(8)의 이동을 제어함으로써, 상기 격납 인클로저(1)의 접근을 제어할 수 있다.
그러한 목적을 위해, 상기 공정 제어 장치(9)는 상기 입구(7) 및 출구 수단들(8)에 연결될 수 있으며 그것에 의해 폐쇄 위치로부터 개방 위치로의 출구 수단의 이동은 공정 제어 장치(9)에 의해 제어가능하다. 상기 공정 제어 장치(9)는 미리 결정된 수의 액션(action)의 완료에 대한 정보가 공정 제어 장치(9)에 입력되고/되거나 기록되는 적어도 하나의 데이터 입력 시스템을 포함한다.
미리 결정된 수의 액션은 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 세포 및/또는 바이러스 배양 상태, 생성물의 정제 상태, 액체 폐기물 제염 상태, 고체 물질 살균 상태, 생성물 불활성화 상태, 가스 제염 상태. 상기 액션의 상태는: 시작되거나 완료된 것이 아닌, 진행 중인 것을 포함한다. 추가적 실시예에서, 출구 수단의 개방은 모든 미리 결정된 수의 액션의 상태가 데이터 입력 시스템에 완료된 것으로서 입력된 때에만 공정 제어 장치(9)에 의해 허용된다. 우선, 공정 제어 장치(9)는 일단 상기 공정 제어 장치(9)가 상기 불활성화 및/또는 가스 제염 상태에 대한 정보를 수신하면, 상기 격납 인클로저(1)에 대한 접근을 제공하도록 프로그래밍된다.
이것은 그것이 출구 수단의 제어된 개방을 제공하며 그것에 의해 모든 액션 및 특별히 바이러스의 불활성화 및 환경의 제염이 완료된 것을 보장함으로써 유리하다. 따라서, 성장한 바이러스 및/또는 세포에 의한 외부 환경에 대한 오염 위험이 회피된다.
미리 결정된 액션의 상태는 수동 또는 자동으로 공정 제어 장치(9)의 데이터 입력 시스템으로 입력될 수 있다. 시스템의 유닛의 상이한 장치는 미리 결정된 수의 액션에 대한 정보를 데이터 입력 시스템에 전송하는 센서를 구비할 수 있다. 상기 정보 전송은 연속적이거나 불연속적일 수 있다. 바람직하게는, 미리 결정된 수의 액션은 사용자에 의해 정의되고 수득될 생성물 및 상기 생성물의 생산을 위해 사용되는 액체 및/또는 고체 물질에 따라 선택된다.
추가적 실시예에서, 적어도 하나의 온도는 격납 인클로저(1)의 상이한 유닛에서 유지된다. 인클로저의 상기 유닛 및 인클로저 자체는 유사한 또는 상이한 온도에서 작동할 수 있다. 바람직하게는, 생산 유닛의 작동 온도는 20℃ 내지 40℃,보다 바람직하게는 25℃ 내지 37℃ 사이이다. 정제 유닛의 작동 온도는 0℃ 내지 25℃ 사이, 보다 바람직하게는 1℃ 내지 20℃ 사이, 심지어 보다 바람직하게는 2℃ 내지 10℃ 사이, 가장 바람직하게는 약 4℃이다. 두 유닛의 온도는 냉각 및/또는 보온 유닛에 의해 유지되고 온도의 유지는 센서에 의해 체크될 수 있다.
다른 실시예에서, 공정 제어 장치(9)는 세포 또는 바이러스 배양 및/또는 정제 및/또는 불활성화 및/또는 제염 처리를 제어하고, 격납 인클로저의 적어도 하나의 유닛에 연결가능하다. 공정 제어 장치는 시스템의 임의의 유닛의 동작들을 제어하도록 구성되고 복수의 센서, 로컬 컴퓨터, 로컬 서버, 원격 컴퓨터, 원격 서버, 또는 네트워크를 포함할 수 있다. 공정 제어 장치는 생성물 제조 처리의 모든 양태를 제어하도록 동작가능할 수 있고, 예를 들어, 실시간으로 생물 반응기로의 온도, 체적 유량율 및 가스 유속을 제어하기 위해 생물 반응기에 배치되는 센서에 결합될 수 있다. 기능성 컨트롤러는 시스템의 임의의 유닛의 상태를 결정하기 위해 사용자에 의해 접근될 수 있는 디스플레이, 예를 들어, 컴퓨터 모니터, 스마트 폰 앱, 태블릿 앱, 또는 아날로그 디스플레이를 포함할 수 있다. 공정 제어 장치는 사용자가 시스템의 임의의 유닛의 동작을 제어하기 위한 제어 파라미터를 입력하는 것을 허용하는 입력장치, 예를 들어, 키보드, 키 패드, 마우스, 또는 터치 스크린을 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 폐쇄된 구성일 때의 격납 인클로저 내부의 압력은 상기 격납실 외부의 압력보다 더 낮을 것이다. 추가적 실시예에서, 상기 압력은 인클로저 외부의 압력보다 더 낮은 15 Pa 내지 30 Pa일 것이다. 이것은 다시 외부 환경으로 퍼지는 오염에 대한 위험을 낮춘다. 추가적 실시예에서, 밀폐된 격납실 내의 환기 시스템은 일단 진입 및/또는 출구가 폐쇄되면 밀폐된 격납실 내의 부기압(negative air pressure)에 대해 책임이 있을 것이다.
생산 유닛
생산 유닛(2)은 적어도 하나의 생물 반응기 및 적어도 하나의 공급 시스템 예컨대 상기 생물 반응기에 세포 배지 및 가스 또는 가스 혼합물을 공급하기 위한 배관(tubing)을 포함한다. 생산 유닛은 생물 반응기에 도입될 수 있는 세포 배지를 포함하는 탱크를 더 포함할 수 있을 것이다. 생물 반응기는 생산 유닛에 영구적으로 또는 일시적으로 고정될 수 있고 재사용 가능한 또는 단일 사용의 생물 반응기일 수 있다.
추가적 실시예에서, 생물 반응기는 고밀도 세포 성장을 허용한다. 상기 밀도는 적어도 2천만의 세포/ml, 바람직하게는 적어도 4천만의 세포/ml, 보다 바람직하게는 적어도 6천만의 세포/ml, 가장 바람직하게는 적어도 1억의 세포/ml이다. 상기 밀도는 3억, 2억 5천 또는 2억의 세포/ml에 도달할 수 있다.
다른 추가적 실시예에서, 생물 반응기 총 볼륨(volume)은 적어도 1L, 바람직하게는 적어도 10L, 보다 바람직하게는 적어도 30L, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 40L, 가장 바람직하게는 적어도 50L이다. 생물 반응기 총 볼륨은 많아도 2500L, 바람직하게는 많아도 200L, 보다 바람직하게는 많아도 150L, 심지어 보다 바람직하게는 많아도 100L, 가장 바람직하게는 75L이다. 생물 반응기 총 볼륨에 의해, 생물 반응기에 도입될 수 있는 총 액체 볼륨이 참조되며, 이때, 이는 충만하게(full) 될 것이다. 본 발명에 따른 생물 반응기 총 볼륨 및 생물 반응기 자체는 높은 세포 밀도 배양을 위해 사용되는 종래의 생물 반응기들과 비교하여 더 작다. 이것은 시스템에 대한 필수 공간 및 사용 용이성의 관점에서 유리하다.
생물 반응기는 높은 세포 밀도 배양을 허용하는 임의의 유형의 생물 반응기일 수 있다. 생물 반응기는 관류 생물 반응기, 웨이브 생물 반응기, 원통형 생물 반응기, 백(bag) 생물 반응기, 이동 베드 생물 반응기, 팩형(packed) 베드 생물 반응기, 섬유 생물 반응기, 멤브레인 생물 반응기, 배치 생물 반응기, 또는 연속 생물 반응기일 것이다. 생물 반응기는 적합한 물질, 예를 들어, 스테인레스강, 유리, 또는 플라스틱으로 제조될 수 있다. 생물 반응기는 하나 이상의 센서, 예를 들어, 온도 센서(예를 들어, 열전대), 유량 센서, 가스 센서, 또는 임의의 다른 센서를 포함할 수 있다.
생물 반응기는 담체(carrier) 예컨대 섬유, 마이크로섬유, 중공 섬유 또는 중공 마이크로섬유를 구비할 수 있을 것이다. 상기 담체는 세포가 성장하기 위한 뛰어난 기질(substrate)을 제공한다. 일 실시예에서, 생물 반응기는 담체, 우선 폴리에스테르 마이크로섬유 담체를 포함한다. 추가적 실시예에서, 마이크로섬유 담체는 생체 적합성이 있다. 우선, 그들은 부직포 폴리에스테르 담체이다. 세포의 생물 반응기 접종(inoculation) 다음에, 세포 배양 유닛은 배양 배지를 생물 반응기에 전달하고/하거나 pH를 유지하고/하거나 온도를 유지하기 위해 사전-프로그래밍되고 자동화된 처리를 따른다. 표준 또는 고유 세포 배양 성장 파라미터가 프로그래밍될 수 있음으로써, 다양한 세포 유형이 확대될 수 있고 세포 또는 세포 생성물이 최소 가능성의 인간 오류를 갖는 효율적이고 재생 가능한 방식으로 수집될 수 있다. 추가적 실시예에서, 상기 담체는 그들을 친수성으로 만들기 위해 플라즈마 처리를 한다. 세포는 3D 성장 기질로서 담체에 부착될 것이다.
다른 추가적 실시예에서, 생물 반응기에 존재하는 담체는 적어도 0.5 평방 미터(m2), 적어도 l m2, 적어도 5 m2, 적어도 10 m2, 적어도 20 m2, 적어도 30 m2, 적어도 40 m2, 적어도 50 m2, 적어도 60 m2, 적어도 70 m2, 적어도 80 m2, 적어도 90 m2, 적어도 100 m2, 적어도 200 m2, 적어도 300 m2, 적어도 400 m2의 세포 성장 표면을 제공한다. 담체는 많아도 2000 m2, 많아도 1000 m2, 많아도 800 m2, 많아도 600 m2 또는 상술된 값들 사이에 포함되는 임의의 값의 세포 성장 표면을 제공한다. 바람직하게는, 담체에 의해 제공되는 세포 성장 표면은 약 500 m2이다.
생물 반응기가 관류 모드에서 동작되거나 관류 생물 반응기일 때, 생물 반응기에 도입되는 배양 배지 볼륨과 세포 성장 표면 사이의 비율은 적어도 0.2 ml/cm2, 바람직하게는 적어도 0.5 ml/cm2이다. 상기 비율은 약 l m2의 세포 성장 표면을 갖는 생물 반응기에서 약 10 L, 약 500 m2의 세포 성장 표면을 갖는 생물 반응기에서 약 2500 L 및 약 2000 m2의 세포 성장 표면을 갖는 생물 반응기에서 약 10000 L의 볼륨을 도입하는 것을 허용한다.
다른 실시예에서, 생물 반응기는 적어도 20 cm, 바람직하게는 적어도 40 cm 및 많아도 100 cm, 바람직하게는 많아도 75 cm, 보다 바람직하게는 많아도 50 cm의 직경을 갖는 원형 형상일 수 있는 작은 크기의 생물 반응기이다. 상기 생물 반응기는 또한 적어도 40 cm, 바람직하게는 적어도 50 cm, 보다 바람직하게는 적어도 60 cm 및 많아도 110 cm, 바람직하게는 많아도 100 cm, 보다 바람직하게는 많아도 80 cm, 가장 바람직하게는 많아도 70 cm의 높이를 갖는 직사각형 또는 정사각형 생물 반응기일 수 있다. 상기 직사각형 또는 정사각형 생물 반응기의 폭은 적어도 40 cm, 바람직하게는 적어도 50 cm, 보다 바람직하게는 적어도 60 cm 및 많아도 100 cm, 바람직하게는 많아도 90 cm, 보다 바람직하게는 많아도 80 cm, 가장 바람직하게는 많아도 70 cm이다.
생물 반응기는 회전되거나 움직일 수 있으며 그것에 의해 산소 이동을 증가시키고 상기 생물 반응기에서 가스 평형을 보장한다. 이것은 센서 없는 생물 반응기에서 배양을 진행시키는 것을 허용하며 그것에 의해 종래 기술의 생물 반응기와 비교하여 단순하고 덜 복잡한 생물 반응기 설치를 제공한다. 게다가, 센서가 없는 생물 반응기의 사용은 오염 위험의 상당한 감소를 제공한다. 생물 반응기를 움직이는 것은 세포 수집을 더 향상시킨다. 실제로, 담체-함유 생물 반응기, 예컨대 섬유 또는 마이크로섬유 생물 반응기로부터 세포를 수집하는 것은 달성하기 어려웠다. 전형적으로, 세포는 점착성(sticky)이고 자신들을 담체 또는 다른 세포에 부착시키고 클러스터들을 형성한다. 생물 반응기를 움직이는 것은 세포가 유리되게 강제하며 그것에 의해 화학적 또는 효소적 방출 첨가물의 사용 없이 높은 세포 생존력에서 세포 수집의 증가된 효율성을 제공한다. 생물 반응기는 경성(rigid) 또는 비-경성 외부 몸체를 가질 수 있다. 경성 외부 몸체는 생물 반응기 케이스가 구부러지는 것을 허용하여 마이크로섬유 이동을 야기한다. 이러한 이동은 생물 반응기 매트릭스의 측면에 부착된 세포의 방출을 향상시킨다.
일 실시예에서, 생물 반응기는 가스 및/또는 배양 배지의 도입을 위한 적어도 하나의 유입구 및 생물 반응기에 포함되는 배지의 수집을 위한 적어도 하나의 유출구를 구비한다. 적어도 하나의 내부 배관(in-tubing)은 생물 반응기를, 그것의 유입구를 통해, 배양 배지 탱크 및/또는 가스원에 유체 연결하기 위해 제공된다. 적어도 하나의 외부 배관(out-tubing)은 생물 반응기를, 그것의 유출구를 통해, 정제 유닛 또는 상기 유닛의 임의의 장치에 유체 연결하기 위해 제공된다. 생물 반응기는 적어도 하나의 내부 필터를 구비할 수 있을 것이다.
추가적 실시예에서, 배양 배지(culture medium)는 적어도 하나의 펌프를 사용하여 생물 반응기에 도입된다. 우선, 배지는 25℃ 내지 37℃ 사이의 온도로 예열되고 생물 반응기로 전달되기 전에 혼합된다. 이것은 세포가 새로운 배지와 접촉할 때 저온 충격(cold-shock)(이는 세포의 성장에 부정적인 영향을 미침)을 감지하지 않을 것을 보장할 뿐만 아니라 배지 내의 모든 영향분이 혼합되고 원하는 양으로 존재하는 것을 보장한다. 배지는 염, 아미노산, 비타민 및 하나 이상의 단백질 성장 인자의 잘-정의된 혼합물을 포함하는 액체일 수 있다.
순수 산소와 같은 가스 또는 산소를 포함하는 가스 혼합물은 생물 반응기 유입구를 통해 동일하게 제공된다. 산소는 포유류 세포의 정상적인 성장을 위한 필수 요건이다. 우선, 상기 또는 가스 혼합물은 압력 하에 공급된다. 실시예에서, 세포는 300 uM 이하(160 mmHg 분압), 우선 200 uM 미만, 가장 바람직하게는 20 uM와 150 uM 사이의 용존 산소 농도에 노출될 것이다.
추가적 실시예에서, 가스 또는 가스 혼합물 및 배양 배지는 생물 반응기에 공급되기 전에 혼합될 것이다. 따라서, 가스 또는 가스 혼합물 및 배양 배지의 혼합물은 하나의 공급 라인을 통해 공급된다. 이것은 최적의 산소 농도를 갖는 세포 배지가 세포에 직접 제공된다는 것을 이점으로서 제공한다. 다른 추가적 실시예에서, 상기 가스 또는 가스 혼합물은 공기 또는 산소로부터 선택된다. 우선, 공기가 사용되고 있다. 공기는 대략 78%의 질소, 21%의 산소 및 아르곤 및 이산화탄소를 포함하는, 가스 혼합물로서 보여진다. 순수 산소 또는 산소 풍부 대기 대신에 공기의 공급은 방법을 이용하는 시스템은 고농도 산소의 유닛을 공급하는 것이 생략될 수 있다는 것을 장점으로서 가지며, 이는 그렇지 않으면 화제 또는 폭발 위험을 암시할 수 있다.
그것의 소비 속도에 대한 수성 배지(예컨대 세포 배양 배지) 내의 산소의 낮은 용해도는 그것의 공급 속도가 세포 성장에 대한 제한 인자가 되도록 한다. 일반적으로, 발효기 또는 생물 반응기 내의 산소 전달 속도는 하기에 의해 설명된다:
그것에 의해, OTR= 02 I-1h-1의 산소 전달 속도;
KLa= h_1의 산소 전달 효율;
Ggas = uM의 가스-상 02(평형) 농도;
Gliq = uM의 액체 상 02 농도이다.
우선, 본 방법의 산소 전달 계수(KLa)는 적어도 20 h-1, 바람직하게는 적어도 30 h-1, 보다 바람직하게는 적어도 35 h-1이다. 상기 산소 전달 계수는 많아도 100 h-1, 바람직하게는 많아도 50 h-1, 보다 바람직하게는 많아도 40 h-1이다.
높은 산소 전달 계수 및 따라서 높은 OTR은 세포 성장/건강 상에 긍정적인 영향 및 따라서 원하는 최종 생성물의 수율을 가질 것이다. 상기와 같이 정의되는 산소 전달 계수가 다소 작은 양의 세포 종균 배양(starter culture)을 사용할 경우에도, 생성물 수율의 관점에서 특히 유익하다는 점이 본 발명의 발명자들에 의해 발견되었다.
정제 유닛
정제 유닛(3)은 생산 유닛과 분리되어 있을 수 있고 바람직하게는 생산 유닛과 공통 벽을 공유하고 있다. 상기 공통 벽은 바람직하게는 사용자 및/또는 물질이 통과할 수 있는 적어도 하나의 도어를 포함한다. 정제 유닛은 또한 정제 유닛과 동일한 룸(2)에 위치될 수 있을 것이다(도 3). 이러한 구성에서, 단일 룸은 생산 유닛인 제1 작업 공간 또는 벤치 및 정제 유닛인 제2 작업 공간 또는 벤치를 포함한다.
정제 유닛(3)은 유입구 및 유출구를 구비하는 적어도 하나의 정제 장치를 포함한다. 유입구는 생물 반응기의 유출구에 유체 연결된다. 상기 정제 장치는 여과 장치, 한외여과 장치(ultrafiltration device), 정용여과 장치(diafiltration device), pH 조정 장치, 원심분리 장치, 세척 장치, 크로마토그래피 컬럼, 크로마토그래피 멤브레인, 수집 장치(harvest device), 투석 장치, 농축 장치 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 장치 각각은 장치가 시스템의 동일한 유닛 또는 상이한 유닛의 임의의 다른 장치에 연결되는 것을 허용하는 적어도 하나의 유입구 및 하나의 유출구를 구비한다.
다른 실시예에서, 필터링 장치는 격납 인클로저에 제공된다. 필터는 예를 들어 돌턴(Dalton)의 그들의 질량에 기초하여 분자를 선택적으로 보유한다. 필터링 장치는 생물 반응기에서 흘러나오는 용액으로부터 바이러스 입자를 필터링하고 제거하기 위해 사용될 수도 있는 바이러스 중공 필터를 포함할 수 있다.
크로마토그래피 컬럼(column)은 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피(예를 들어 음이온 또는 양이온), 소수성 상호작용 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 친화성 수지, 예컨대 항-IgM 수지, 단백질 A, 단백질 G, 또는 항 -IgG 수지로 채워진 컬럼인 항체 친화성 크로마토그래피일 수 있다. 크로마토그래피 컬럼의 크기는 정제될 생성물의 유형 및/또는 상기 생성물이 정제될 용액의 볼륨에 기초하여 변할 수 있다. 추가적 실시예에서, 정제 장치는 관심 분자를 용리 및 회복시키기 위한 용리 용액(eluting solution)의 적어도 하나의 소스에 유체 연결된다.
추가적 실시예에서, 생산 유닛 및/또는 정제 유닛 및/또는 상기 유닛의 임의의 장치는 격납 인클로저 내부 또는 외부에 위치될 수 있는 액체 폐기물 용기에 유체 연결된다. 인클로저의 임의의 다른 유닛 또는 장치는 또한 액체 폐기물 용기에 유체 연결된다. 필요한 연결 및 장치는 액체 폐기물을 생물 반응기 및/또는 시스템의 임의의 장치로부터 폐기물 용기로 전환시키기 위해 제공된다.
다른 실시예에서, 시스템은 임의의 액체 폐기물의 제염을 위해 격납 인클로저(1) 내부에 위치되는 적어도 하나의 폐기물 제염 장치를 포함하며, 상기 폐기물 제염 장치는 액체 폐기물 용기의 상류 및/또는 하류에 위치된다. 폐기물 제염 장치는 액체 폐기물을 상기 액체 폐기물에 존재하는 모든 바이러스 및/또는 세포의 불활성화에 충분한 온도로 가열하는 가열 장치일 수 있다. 이것은 격납 인클로저에서 흘러나오는 임의의 액체 폐기물이 제염되고 임의의 활성 바이러스 및/또는 세포가 없다는 것을 보장함으로써 유리하다. 인클로저의 외부 환경의 오염은 그것에 의해 회피되고 생성물의 생산 동안 효과적인 격납(containment)이 제공된다.
불활성화 유닛
다른 실시예에서, 불활성화 유닛(4)은 적어도 하나의 바이러스 불활성화 수단을 포함하며; 상기 불활성화 유닛은 격납 인클로저(1)의 임의의 유닛에 연결가능하다. 불활성화 조성물은 포름알데히드, 적어도 하나의 세정제, 적어도 하나의 산 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 다른 불활성화 조성물은 칼륨 퍼술페이트 용액(Virkon®로서 상업적으로 공지됨), 수산화나트륨 또는 표백제를 포함할 수 있다.
불활성화 유닛(4)은 격납 인클로저(1) 내부 또는 외부에 위치될 수 있을 것이다(도 4). 인클로저 내부에 위치되는 경우, 불활성화 유닛은 바람직하게는 생산 유닛 및/또는 정제 유닛 및/또는 생산 유닛과 정제 유닛을 포함하는 룸으로부터 이격되고 이들과 공통 벽을 공유한다. 상기 공통 벽은 바람직하게는 사용자 및/또는 물질이 통과할 수 있는 적어도 하나의 도어를 포함한다.
추가적 실시예에서, 정제 장치로부터 수득되는 용액은 상기 용액 내에 존재하는 세포 및/또는 바이러스를 불활성화하기에 충분한, 상당한 양의 불활성화 조성물, 바람직하게는 포름알데히드로 보충된다. 포름알데히드는 바람직하게는 37 wt% 용액으로 사용되고 상기 용액 내의 포름알데히드 농도가 적어도 0.005%, 바람직하게는 적어도 0.01%, 보다 바람직하게는 적어도 0.02%, 가장 바람직하게는 0.03% 그리고 많아도 0.1%, 바람직하게는 많아도 0.08%, 보다 바람직하게는 많아도 0.06%가 되도록 정제 장치로부터 수득되는 용액에 첨가된다. 불활성화는 바람직하게는 적어도 30℃, 바람직하게는 적어도 35℃, 보다 바람직하게는 37℃를 넘는 일정한 온도에서 수행된다.
추가적 실시예에서, 불활성화 전에, 정제 유닛으로부터 수득되는 용액의 여과가 수행된다. 적어도 0.1 mm, 바람직하게는 적어도 0.2 mm 그리고 많아도 1 mm, 바람직하게는 많아도 0.8 mm의 중공 크기를 갖는 필터가 사용된다. 여과는 세포 또는 바이러스 응집체(aggregate)의 제거를 허용하며 그것에 의해 세포 및/또는 바이러스를 포름알데히드에 더 양호하게 노출시킨다.
그 다음, 불활성화된 용액은 불활성화 유닛 내부에 위치될 수 있는 충진 및 마감 유닛(10)(도 2)으로 전달된다. 상기 충진 및 마감 유닛(10)은 또한 시스템의 격납 인클로저(1)의 외부에 위치될 수 있을 것이다.
충진 및 마감 유닛(10)은 불활성화 유닛과 분리되고 그것과 공통 벽을 공유할 수 있을 것이다. 상기 공통 벽은 바람직하게는 도어를 포함한다. 충진 및 마감 유닛에서, 불활성화된 용액은 다음 단계들 중 임의의 단계 또는 임의의 조합을 받는다: 농축, 포장 살균. 당업자는 충진 및 마감 유닛이 임의의 언급된 단계를 수행하기에 적합한 유틸리티를 포함하는 점을 이해한다. 상기 유틸리티는 바이알(vial), 병, 주사기, 펌프, 동결 건조 장비, 캡/스토퍼 장비, 최종 포장/랩 장비 및 임의의 다른 포장 장비 또는 이들의 조합을 포함한다.
시스템은 간헐적인 기능을 갖는 하나보다 많은 불활성화 유닛을 포함할 수 있을 것이다. 이것은 제1 배양으로부터 수득되는 제1 용액이 불활성화되는 동안 제2 세포 또는 바이러스 배양의 개시를 허용한다. 예를 들어, 도 5를 참조하면, 제1 세포 또는 바이러스 배양은 생산 유닛(2)에서 개시되며, 그 다음, 배양 용액은 정제 유닛(3)에서 정제되며, 정제된 용액은 제1 불활성화 유닛(4)에서 불활성화된다. 불활성화 처리가 진행중인 동안, 세포 또는 바이러스 배양의 제2 사이클이 생산 유닛(2)에서 개시되며, 그 다음, 제2 배양 용액은 정제 유닛(3)에서 정제되고 불활성화 유닛(4')에서 불활성화된다. 제2 정제된 용액이 제2 불활성화 유닛(4')에서 불활성화되는 동안, 제1 불활성화 유닛(4)은 살균되고 제3 세포 또는 바이러스 배양으로부터 유래되는 용액의 불활성화를 위해 준비된다. 이것은 시스템의 사용을 최적화하고 종래의 시스템들과 비교하여 단시간에 높은 속도의 생산을 초래함에 따라 유리하다.
가스 제염 유닛
가스 제염 유닛(6)은 바람직하게는 격납 인클로저(1)의 임의의 유닛에 유체 연결되며, 상기 가스 제염 유닛은 과산화수소, 에어로졸, 포름알데히드 증발 장치, 과산화수소 증발 장치, 에어로졸 증발 장치 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가스 제염 수단을 포함한다. 가스 제염 유닛(6)은 생성물의 생산의 전체 공정 동안에 연속 및 불연속 모드로 동작할 수 있을 것이다. 가스 제염 유닛(6)은 인클로저 및 그것의 상이한 유닛에서 그리고 그것의 모든 표면에서 순환하는 공기의 제염을 허용한다. 가스 제염 유닛(6)은 격납 인클로저(1) 내부 또는 외부에 위치될 수 있을 것이다.
가스 제염 수단(6)은 뜨거운 및/또는 차가운 공기를 인클로저(1)의 내부 공간에 제공하고/하거나, 습도 제어를 제공하도록 구성되는 HVAC 시스템을 포함할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 상기 HVAC 시스템은 내부 공간으로 들어가는 공기를 정제하기 위해 적어도 하나의 필터를 포함한다. 예를 들어, HEPA 필터들은 제어된 양의 미립자 흐름을 인클로저(1)에 의해 정의되는 내부 볼륨으로 제공하기 위해 포함될 수 있다. 다른 실시예에서, 제염은 가열된 공기 흐름의 제공을 통해 발생할 수 있으며, 그것에 의해 공기 흐름의 온도는 바람직하게는 70℃를 넘는다.
살균 유닛
시스템은 선택적으로 생성물의 생산 동안에 사용되는 임의의 고체 물질의 살균을 위한 적어도 하나의 오토클레이브(autoclave)를 포함할 수 있는 살균 유닛(5)을 포함할 수 있다. 상기 고체 물질은 병, 바이알 및 피펫을 포함한다.
살균 유닛은 살균된 고체 물질의 중량을 측정하기 위한 중량 측정 장치를 포함할 수 있다. 추가적 실시예에서, 상기 언급된 고체 살균의 상태는 살균되어야 하는 고체 물질의 미리 결정된 중량을 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 격납 인클로저(1)에서 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 격납 인클로저는 상술된 바와 같은 인클로저 또는 방법의 필수 단계를 수행할 수 있는 임의의 다른 격납 인클로저이다.
보다 구체적으로, 상기 격납 인클로저는 그것의 동작 동안에 주위로부터 폐쇄된다. 상기 격납 인클로저(1)에서의 상기 생산은 생물 반응기에서 상기 세포 및/또는 바이러스의 성장 및 후속으로 상기 생물 반응기와 유체 연결되는 정제 유닛에서 상기 세포, 바이러스 또는 그것의 유래된 생성물을 정제하는 것을 포함하고, 최종 생성물의 생산 후에 상기 격납실이 공개되고 그 내의 유닛들은 제염되고 원하는 최종 생성물을 제외한 유닛 내의 임의의 잔류 바이러스 또는 세포 입자는 불활성화되고, 생산 공정 동안의 액션(action) 및 제염 및 불활성화 절차는 상기 시스템에 존재하는 공정 제어 장치에 의해 모니터링되고/되거나 제어된다.
일 실시예에서, 생산 주기가 발생한 후 격납 인클로저에 대한 접근은 공정 제어 장치에 의해 제어된다. 보다 구체적으로, 상기 공정 제어 장치는 일단 그것이 상기 시스템 내의 제염 및 불활성화 공정의 마무리(finalization)에 대한 정보를 등록하고/하거나, 기록하고/하거나 검색하면 격납 인클로저에 대한 진입을 허용한다.
다른 실시예에서, 상기 인클로저 격납실은 사용자 및/또는 물질이 격납 인클로저로 들어가는 적어도 하나의 진입 수단(7) 및 사용자 및/또는 물질이 격납 인클로저(1)에서 나가는 적어도 하나의 출구 수단(8)을 구비하며, 상기 진입 수단 및 출구 수단은 폐쇄 위치와 개방 위치 사이에서 이동가능하다. 본 발명의 방법은 다음 단계들을 더 포함한다:
- 격납 인클로저(1)에 포함되는 생산 유닛(2)에 위치되는 적어도 하나의 생물 반응기에서 세포 또는 바이러스를 배양하는 단계,
- 격납 인클로저(1)에 포함되고 생산 유닛(2)의 생물 반응기에 유체 연결되는 정제 유닛(3)에서 세포, 바이러스 및/또는 바이러스 생성물을 정제하는 단계,
- 상기 격납 인클로저 및/또는 상기 인클로저의 적어도 하나의 유닛을 제염하고 세포, 바이러스 및/또는 바이러스 생성물을 불활성화시키는 단계 및
- 사용자 및/또는 물질이 격납 인클로저(1)에서 나갈수 있도록 출구 수단(8)을 폐쇄 위치로부터 개방 위치로 이동시키는 단계를 포함하며, 그것에 의해 출구 수단(8)의 이동은 일단 상기 공정 제어 장치가 상기 제염 및 불활성화가 완료된 것을 알게 되면 격납 인클로저(1)에 포함되는 공정 제어 장치(9)에 의해 제어된다.
공정 제어 장치(9)와 격납 인클로저의 출구 수단(8) 및/또는 진입 수단 사이의 통신은 예를 들어 센서에 의해 생성되는 신호가 공정 제어 장치의 처리 유닛에 송신되는, 본 기술에 공지된 종래의 방법 및 시스템을 통해 발생한다. 다른 실시예에서, 신호는 공정 제어 장치로 송신되기 전에 변환될 수 있다.
방법의 생물 반응기 및 상이한 유닛은 바람직하게는 상기 설명된 바와 같다.
다른 실시예에서, 방법은 미리 결정된 수의 액션의 완료에 대한 데이터를 상기 출구 수단을 폐쇄 위치로부터 개방 위치로 이동시키기 위한 공정 제어 장치(9)에 포함되는 데이터 입력 장치로 입력시키는 단계를 더 포함한다. 출구 수단은 데이터가 모든 미리 결정된 액션이 완료된 상태인 것을 나타내는 경우에만 폐쇄 위치로부터 개방 위치로만 이동된다. 액션 및 그들의 상태는 상기 설명된 바와 같다. 미리 결정된 액션의 상태에 대한 데이터는 공정 제어 장치(9)의 데이터 입력 장치에 자동으로 또는 수동으로 입력될 수 있을 것이다.
세포 및/또는 바이러스 또는 바이러스 입자(최종 생성물 제외)를 불활성화시키는 단계는 바람직하게는 격납 인클로저(1)에 연결가능한 바이러스 불활성화 유닛(4)에서 발생한다. 불활성화 유닛은 적어도 하나의 불활성화 조성물을 포함한다. 불활성화 유닛 및 불활성화 조성물은 상기 설명된 바와 같다.
격납 인클로저(1) 및/또는 상기 인클로저의 적어도 하나의 유닛을 제염하는 단계는 인클로저 및/또는 상기 인클로저(1)의 임의의 유닛에 유체 연결되는 가스 제염 유닛(6)에 의해 수행된다. 가스 제염 유닛은 상기 설명된 바와 같다.
추가적 실시예에서, 방법은 상기 액체 폐기물을 액체 폐기물 용기로 지향시키기 전에 격납 인클로저(1) 내부의 임의의 액체 폐기물을 제염하는 단계를 포함한다. 액체 폐기물의 제염은 적어도 하나의 폐기물 제염 조성물에 의해 수행된다. 액체 폐기물 용기 및 폐기물 제염 조성물은 상기 설명된 바와 같다. 액체 폐기물 용기는 시스템의 임의의 장치 및/또는 유닛에 유체 연결된다. 액체 폐기물은 연속 또는 불연속 모드로 액체 폐기물 용기로 지향될 수 있을 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 본 발명의 임의의 실시예에 따른 시스템에서 수행된다. 바람직하게는, 적용가능한 경우, 시스템의 임의의 실시예는 방법에 적용되고 그 역도 또한 같다.
당업자는 필요한 배관 및/또는 펌프가 상이한 유닛 및/또는 상이한 장치 사이의 유체 연결을 달성하기 위해 시스템 내에 제공될 수 있다는 점을 이해할 것이다. 또한, 시스템은 상기 상이한 유닛 및/또는 장치 사이에서 유체를 라우팅하기 위해 사용되는 복수의 스위치 밸브를 구비할 수 있다. 게다가, 본 발명의 실시예에 따른 시스템 및 방법을 실행하기 위한 소프트웨어 프로그램이 제공될 수 있다.
상술된 바와 같은 시스템 및 방법이 임의의 종류의 유기체 또는 병원체(예를 들어 바이러스)로부터 유래되는 생체분자 또는 생성물을 생산하기 위해 사용될 수 있지만, 상기 유기체 또는 병원체에 연관되는 안전 위험에 관계없이, 그것은 생물안전 레벨 3 및 4와 같은, 더 높은 위험으로 분류되는 그들 병원체에 특히 유리하다는 것이 이해될 것이다. 제한적으로 이해되는 것 없이, 본 발명에 따른 시스템 및 방법은 폴리오바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌척수염(WEE) 바이러스, SARS 코로나바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 중앙 유럽 진드기-매개 뇌염, 치쿤구니아, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 마르부르그 바이러스, 에볼라 바이러스, 라사 바이러스, 크림- 콩고 출혈열, 헨드라 바이러스, 니파 바이러스, 천연두 바이러스의 바이러스 입자(또는 이로부터 유래되는 생성물)의 생산에 특히 유용하다.
추가적 실시예에서, 상술된 바와 같은 격납 인클로저는 그 자체가 또한 격납실 유닛에 격납될 수 있으며, 이는 격납 인클로저를 완전히 포함하며, 그것에 의해 박스 인 박스(box-in-a-box) 개념을 생성한다. 생산 유닛 주위에 그러한 여분의 장벽이 생성됨에 따라, 시스템 및 방법론(특히 상기 언급된 유기체가 사용되고 있는 경우)의 안전성을 다시 향상시킨다. 이러한 격납실 유닛은 격납 인클로저 주위의 모듈식 구성 또는 구조일 수 있을 것이다. 상기 구성 또는 구조는 생체분자 또는 생성물의 생산을 돕기 위해 필요한 기반시설 또는 유닛을 구비할 수 있다. 예를 들어, 상기 구성은 제어식 공기, 밀봉가능, 살균가능 클린룸, 공급 및 저장 지역, 실험실 장비, 공기 조절 시스템, 공기, 가스 및/또는 유체 공급 용 커넥터, 전기 공급용 커넥터, 온도 제어 시스템, 압력 제어 시스템 등을 포함할 수 있다. 상기 실시예들 중 하나에 설명되는 바와 같은 격납 인클로저를 둘러싸기에 적합한 격납실 유닛의 예가 US20130109291에 개시된다.
일 실시예에서, 격납 인클로저를 포함하는 상기 유닛 내의 제1 격납실 유닛 또는 룸(room)에 대한 접근은 격납 인클로저에 대한 접근과 유사한 방식으로 제어될 수 있다. 격납 인클로저의 공정 장치 유닛은 예를 들어 공정 제어 장치가 격납 인클로저 내의 제염 및 불활성화와 같은 요구되는 단계가 발생하였다는 것 또는 인클로저 내의 생산이 예정대로 그리고 임의의 재앙 없이 발생하였다는 것을 알았을 때, 격납실 유닛 또는 그 내의 특정 영역에 대한 접근을 제공하는 도어와 통신하거나 이에 연결될 수 있다. 이것은 문제가 발생할 시에 추가적인 안전 장벽을 제공할 수 있다.
다른 실시예에서, 격납실 유닛 자체는 공정 제어 장치 또는 격납실 유닛 또는 상기 유닛 내의 영역에 의해 및/또는 그들 내에서 수행되는 액션을 등록하는 프로세서에 의해 제공될 수 있다. 격납실 유닛의 상기 공정 제어 장치는 유닛 또는 그 내의 영역의 접근성을 결정할 수 있다.
본 발명은 이전에 설명된 임의의 형태의 실현에 제한되지 않고 일부 수정이 첨부된 청구범위의 재평가 없이 제시된 예에 추가될 수 있다는 것이 예상된다.
도면
도 1 내지 도 5는 본 발명의 실시예에 따른 시스템 및 격납 인클로저의 다양한 구성들을 도시한다. 살균 유닛(5)은 도시된 실시예 중 임의의 실시예에서 선택적이라는 점을 주목한다. 도면에 도시된 실시예는 본 발명에 대한 제한으로서 이해되지 않아야 하고 다른 실시예가 또한 청구범위에 의해 포함될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
Claims (26)
- 격납 인클로저(1)를 포함하는 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 시스템으로서, 상기 격납 인클로저(1)는 사용자 및/또는 물질이 상기 격납 인클로저(1)에 들어가는 진입 수단(7) 및 사용자 및/또는 물질이 상기 격납 인클로저(1)에서 나오는 출구 수단(8)을 구비하되, 상기 진입 수단 및 출구 수단은 폐쇄 위치와 개방 위치 사이에서 이동가능하며, 상기 격납 인클로저(1)는:
상기 세포 또는 바이러스를 배양하기 위한 적어도 하나의 생물 반응기를 포함하는 적어도 하나의 생산 유닛(2) - 상기 생물 반응기는 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 유출구를 구비함 -, 및
상기 생산 유닛(2)에 유체 연결되고 적어도 하나의 정제 장치를 포함하는 적어도 하나의 정제 유닛(3)을 포함하며, 상기 시스템은 상기 격납 인클로저 내부 또는 외부에 위치되는, 적어도 하나의 불활성화 유닛(4) 및/또는 적어도 하나의 가스 제염 유닛(6)을 더 포함하고,
상기 격납 인클로저(1)는 적어도 하나의 공정 제어 장치(9)를 포함하되, 상기 공정 제어 장치(9)는 상기 시스템의 상기 유닛에 의해 수행되는 액션에 대한 데이터를 수집하고/하거나, 모니터링하고/하거나 기록하는 것을 특징으로 하는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 공정 제어 장치(9)는 미리 결정된 수의 액션의 완료에 대한 정보가 상기 공정 제어 장치에 입력되고/되거나 기록되는 적어도 하나의 데이터 입력 장치를 포함하는, 시스템. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 공정 제어 장치(9)는 바람직하게는 상기 출구 수단(8)의 이동을 폐쇄 위치로부터 개방 위치로 제어함으로써, 상기 격납 인클로저(1)의 접근을 제어할 수 있는 것을 특징으로 하는, 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공정 제어 장치(9)는 상기 공정 제어 장치(9)가 상기 불활성화 유닛 및/또는 가스 제염 유닛과 관련된 정보를 수신하면, 상기 격납 인클로저(1)에 대한 접근을 제공하도록 프로그래밍되는 것을 특징으로 하는, 시스템. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 불활성화 유닛은 상기 격납 인클로저(1)의 임의의 유닛에 연결가능한 것을 특징으로 하는, 시스템. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
불활성화는 포름알데히드, 수산화나트륨, 적어도 하나의 세정제, 적어도 하나의 산 또는 이들의 임의의 조합 또는 용액을 포함하는 군으로부터 선택되는 불활성화 조성물을 통해 발생하는 것을 특징으로 하는, 시스템. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
살균 유닛(5)을 더 포함하며, 상기 살균 유닛(5)은 바람직하게는 고체 물질의 살균을 위한 적어도 하나의 오토클레이브(autoclave)를 포함하는, 시스템. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 가스 제염 유닛(6)은 상기 격납 인클로저(1)의 임의의 유닛에 연결되고, 과산화수소, 에어로졸, 포름알데히드 증발 장치, 과산화수소 증발 장치, 에어로졸 증발 장치 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가스 제염 수단을 포함하는, 시스템. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생물 반응기 및/또는 상기 정제 유닛은 액체 폐기물 용기에 유체 연결되는, 시스템. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액체 폐기물 용기는 상기 격납 인클로저 내부에 위치되는, 시스템. - 제10항에 있어서,
상기 액체 폐기물 용기는 상기 격납 인클로저 외부에 위치되는, 시스템. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
임의의 액체 폐기물의 제염을 위해 상기 격납 인클로저(1)에 격납되는 적어도 하나의 폐기물 제염 장치를 더 포함하며, 상기 폐기물 제염 장치는 상기 액체 폐기물 용기의 상류 및/또는 하류에 위치되는, 시스템. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 온도는 상기 격납 인클로저(1)의 상기 상이한 유닛에 유지되는, 시스템. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정제 장치는 상기 생물 반응기의 상기 유출구에 유체 연통되는 유입구를 구비하고 한외여과 장치, 정용여과 장치, 원심분리 장치, 세척 장치, 크로마토그래피 컬럼 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 시스템. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공정 제어 장치는 세포 또는 바이러스 배양 및/또는 정제 및/또는 불활성화 및/또는 소독 공정들을 제어하고, 상기 격납 인클로저의 적어도 하나의 유닛에 연결가능한, 시스템. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 진입(7) 및 출구 수단(8)은 동일하고, 상기 격납 인클로저(1)를 들어가고 나가는 것을 허용하는, 시스템. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 격납 인클로저(1)는 격납 유닛에 의해 둘러싸이는 것을 특징으로 하는, 시스템. - 격납 인클로저(1)를 포함하는 시스템에서 최종-생성물로서 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 방법으로서, 상기 격납 인클로저는 그것의 동작 동안에 주위로부터 차단되고, 상기 격납 인클로저(1)에서의 상기 생산은 생물 반응기에서 상기 세포 및/또는 바이러스의 성장 및 후속으로 상기 생물 반응기와 유체 접촉하는 정제 유닛에서 상기 세포, 바이러스 또는 그것의 유래된 생성물들을 정제하는 것을 포함하고, 상기 최종-생성물의 생산 후에 상기 격납실은 패쇄되고 그 내의 유닛들은 제염되고 상기 원하는 최종 생성물을 제외하고 상기 유닛들 내의 임의의 잔류 바이러스 또는 세포 입자들은 불활성화되고, 상기 생산 공정 및 제염 및 불활성화 동안의 액션은 상기 시스템에 존재하는 공정 제어 장치에 의해 모니터링되고/되거나 제어되는, 방법.
- 제1항에 따른 최종-생성물로서 세포, 바이러스 또는 세포- 또는 바이러스-유래 생성물의 생산을 위한 방법으로서, 생산 주기가 발생된 후에 상기 격납 인클로저에 대한 상기 접근은 상기 공정 제어 장치에 의해 제어되는, 방법.
- 제18항에 있어서,
상기 공정 제어 장치는 그것이 상기 시스템에서의 상기 제염 및 불활성화 공정의 마무리(finalization)에 대한 정보를 등록, 기록 및/또는 검색하였으면 격납 인클로저에 대한 진입을 허용하는, 방법. - 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 격납 인클로저(1)는 사용자 및/또는 물질이 상기 격납 인클로저에 들어가는 적어도 하나의 진입 수단(7) 및 사용자 및/또는 물질이 상기 격납 인클로저(1)에서 나오는 적어도 하나의 출구 수단(8)을 구비하며, 상기 진입 수단 및 출구 수단은 폐쇄 위치와 개방 위치 사이에서 이동가능하고, 상기 방법은 하기 단계: 즉,
상기 격납 인클로저(1)에 포함되는 생산 유닛(2)에 위치되는 적어도 하나의 생물 반응기에서 상기 세포 또는 바이러스를 배양하는 단계,
상기 격납 인클로저(1)에 포함되고 상기 생산 유닛(2)의 상기 생물 반응기에 유체 연결되는 정제 유닛(3)에서 상기 세포, 바이러스 및/또는 상기 바이러스 생성물을 정제하는 단계,
상기 격납 인클로저 및/또는 상기 인클로저의 적어도 하나의 유닛을 제염하고 세포, 바이러스 및/또는 상기 바이러스 생성물을 불활성화시키는 단계 및
사용자 및/또는 물질이 상기 격납 인클로저(1)에서 나갈 수 있도록 상기 출구 수단(8)을 상기 폐쇄 위치로부터 상기 개방 위치로 이동시키는 단계를 포함하며,
상기 출구 수단(8)의 상기 이동은 상기 공정 제어 장치가 상기 제염 및 불활성화가 완결되었다는 것을 알게 되면 상기 격납 인클로저(1)에 포함되는 공정 제어 장치(9)에 의해 제어되는, 방법. - 제20항에 있어서,
상기 불활성화는 상기 격납 인클로저(1)에 연결가능한 바이러스 불활성화 유닛(4)에서 발생하는, 방법. - 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
미리 결정된 수의 액션의 완료에 대한 데이터를 상기 출구 수단을 상기 폐쇄 위치로부터 상기 개방 위치로 이동시키기 위한 상기 공정 제어 장치의 데이터 입력 시스템으로 입력시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제22항에 있어서,
상기 방법의 상이한 단계의 완료에 대한 데이터는 상기 공정 제어 장치(9)의 상기 데이터 입력 시스템으로 자동 또는 수동으로 입력되는, 방법. - 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 격납 인클로저 및/또는 상기 인클로저의 적어도 하나의 유닛을 제염시키는 상기 단계는 상기 인클로저 및/또는 상기 인클로저(1)의 임의의 유닛에 유체 연결되는 가스 제염 유닛(6)에 의해 발생하는, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 액체 폐기물을 액체 폐기물 용기로 지향시키기 전에 상기 격납 인클로저(1) 내부의 임의의 액체 폐기물을 제염시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
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| Mariani | Biotechnology Facilities | |
| DRINKWATER et al. | Bio-Burden Control in Bioprocessing Using Hydrogen Peroxide Vapor. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination |