KR20190075114A - Her2-양성 유방암의 치료 - Google Patents
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Abstract
안트라시클린-기반 화학요법과 조합된 페르투주맙 및 트라스투주맙의 신보조 투여에 의한 HER2-양성 유방암의 치료 방법이 제공된다. 특히, 방법은 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 신보조 투여에 의해 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자의 치료에 관한 것이며, 여기서 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 심장 독성과 같은 유해 사건의 유의한 증가 없이, 단일 작용제로서의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시킨다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2017년 9월 26일에 작성된 상기 ASCII 카피는 GNE-0425-WO_SL.txt로 명명되고, 32,642 바이트 크기이다.
기술분야
본 발명은 안트라시클린-기반 화학요법과 조합된 페르투주맙 및 트라스투주맙의 신보조 투여에 의한 HER2-양성 유방암의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 신보조 투여에 의한 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자의 치료에 관한 것이며, 여기서 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 심장 독성과 같은 유해 사건의 유의한 증가 없이, 단일 작용제로서의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시킨다.
또한, 페르투주맙이 내부에 있는 바이알 및 안전성 및/또는 효능 데이터를 제공하는 패키지 삽입물을 포함하는 제조 물품; 이러한 제조 물품을 제조하는 방법; 및 이와 관련된 트라스투주맙과 조합된 페르투주맙의 안전하고 효과적인 사용을 보장하는 방법에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제의 HER 패밀리의 구성원은 세포 성장, 분화 및 생존의 중요한 매개자이다. 수용체 패밀리는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR, ErbB1 또는 HER1), HER2 (ErbB2 또는 p185neu), HER3 (ErbB3) 및 HER4 (ErbB4 또는 tyro2)를 포함한 4종의 특징적인 구성원을 포함한다. 수용체 패밀리의 구성원은 다양한 유형의 인간 악성종양에 연루되었다.
뮤린 항-HER2 항체 4D5의 재조합 인간화 버전 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, 트라스투주맙 또는 헤르셉틴(HERCEPTIN)®; 미국 특허 번호 5,821,337)은 광범위한 선행 항암 요법을 받은 HER2-과다발현 전이성 유방암을 갖는 환자에서 임상적으로 활성이다 (Baselga et al., J. Clin. Oncol. 14:737-744 (1996)).
트라스투주맙은 종양이 HER2 단백질을 과다발현하는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료에 대해서 1998년 9월 25일자로 미국 식품 의약품국으로부터 시판 승인을 받았다. 현재, 트라스투주맙은 전이성 상황에서 단일 작용제로서 또는 화학요법 또는 호르몬 요법과 조합하여 사용하는 것, 및 초기 HER2-양성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위해 단일 작용제로서 또는 보조 치료로서 화학요법과 조합하여 사용하는 것에 대해 승인되어 있다. 트라스투주맙-기반 요법은 현재 그의 사용에 대한 금기를 갖지 않는 HER2-양성 초기 유방암을 갖는 환자에 대한 권장 치료이다 (헤르셉틴® 처방 정보; NCCN 가이드라인, 버전 2.2011). 트라스투주맙 플러스 도세탁셀 (또는 파클리탁셀)은 1차 전이성 유방암 (MBC) 치료 세팅에서의 등록된 표준 관리이다 (Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792.; Marty et al. J Clin Oncol. 2005; 23(19):4265-4274).
HER2 항체 트라스투주맙으로 치료되는 환자는 HER2 발현에 기초한 요법을 위해 선택된다. 예를 들어, WO99/31140 (Paton et al.), US2003/0170234A1 (Hellmann, S.) 및 US2003/0147884 (Paton et al.); 뿐만 아니라 WO01/89566, US2002/0064785 및 US2003/0134344 (Mass et al.)를 참조한다. 또한, HER2 과다발현 및 증폭을 검출하기 위한 면역조직화학 (IHC) 및 형광 계내 혼성화 (FISH)에 관하여, 미국 특허 번호 6,573,043, 미국 특허 번호 6,905,830 및 US2003/0152987 (Cohen et al.)을 참조한다. 따라서, 현재 전이성 유방암의 최적의 관리는 환자의 일반적 상태, 병력 및 수용체 상태, 뿐만 아니라 HER2 상태를 고려한다.
페르투주맙 (또한 재조합 인간화 모노클로날 항체 2C4 (rhuMAb 2C4)로 공지됨; 사우스 샌프란시스코 소재 제넨테크, 인크(Genentech, Inc))은 HER 이량체화 억제제 (HDI)로 공지된 새로운 부류의 작용제 중 최초를 나타내고, HER2가 다른 HER 수용체 (예컨대 EGFR/HER1, HER2, HER3 및 HER4)와 함께 활성 이종이량체 또는 동종이량체를 형성하는 능력을 억제하는 기능을 한다. 예를 들어, 문헌 [Harari and Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden and Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho et al. Nature 421:756-60 (2003); 및 Malik et al. Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003)]을 참조한다.
종양 세포에서의 HER2-HER3 이종이량체의 형성의 페르투주맙 차단은 중요한 세포 신호전달을 억제하여, 종양 증식 및 생존을 감소시키는 것으로 입증되었다 (Agus et al. Cancer Cell 2:127-37 (2002)).
페르투주맙은 진행성 암을 갖는 환자에서의 Ia상 시험으로 및 난소암 및 유방암 뿐만 아니라 폐암 및 전립선암을 갖는 환자에서의 II상 시험으로 클리닉에서 단일 작용제로서 시험을 받고 있다. I상 연구에서, 표준 요법 동안 또는 표준 요법 후에 진행된 불치성, 국부 진행성, 재발성 또는 전이성 고형 종양을 갖는 환자를 3주마다 정맥내로 제공되는 페르투주맙으로 치료하였다. 페르투주맙은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 반응에 대해 평가가능한 20명의 환자 중 3명에서 종양 퇴행이 달성되었다. 2명의 환자에서 부분 반응이 확인되었다. 21명의 환자 중 6명에서 2.5개월 초과 동안 지속되는 안정 질환이 관찰되었다 (Agus et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)). 2.0-15 mg/kg의 용량에서, 페르투주맙의 약동학은 선형이었고, 평균 클리어런스는 2.69 내지 3.74 mL/일/kg 범위였으며, 평균 말기 제거 반감기는 15.3 내지 27.6일 범위였다. 페르투주맙에 대한 항체는 검출되지 않았다 (Allison et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)).
US 2006/0034842는 항-ErbB2 항체 조합으로 ErbB-발현 암을 치료하는 방법을 기재한다. US 2008/0102069는 HER2-양성 전이성 암, 예컨대 유방암의 치료에서의 트라스투주맙 및 페르투주맙의 용도를 기재한다. 문헌 [Baselga et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, Col. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:1004]은 트라스투주맙을 사용한 치료 동안 진행된 사전-치료된 HER2-양성 유방암을 갖는 환자의, 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합을 사용한 치료를 보고한다. 문헌 [Portera et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:1028]은 트라스투주맙-기반 요법에서 진행성 질환을 가졌던 HER2-양성 유방암 환자에서의 트라스투주맙 + 페르투주맙 조합 요법의 효능 및 안전성을 평가하였다. 저자들은 이러한 치료 요법의 전체 위험 및 이익을 규정하기 위해 조합 치료의 효능의 추가의 평가가 요구되는 것으로 결론지었다.
전이성 질환에 대해 이전에 트라스투주맙을 받은 HER2-양성 전이성 유방암을 갖는 환자에서 페르투주맙이 트라스투주맙과 조합되어 II상 연구에서 평가되었다. 국립 암 연구소 (NCI)에 의해 수행된 한 연구는 이전에 치료된 HER2-양성 전이성 유방암을 갖는 환자 11명을 등록하였다. 11명의 환자 중 2명은 부분 반응 (PR)을 나타냈다 (Baselga et al., J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18S (June 20 Supplement): 1004).
CTRC-AACR 샌 안토니오 유방암 심포지움 (SABCS) (2010년 12월 8-12일)에서 제시된, 초기 HER2-양성 유방암을 갖는 여성에서 페르투주맙 및 트라스투주맙 플러스 화학요법 (도세탁셀)의 신규 조합 요법의 효과를 평가하는 II상 신보조 연구의 결과는, 수술 전 신보조 세팅에서 제공된 2종의 HER2 항체 플러스 도세탁셀이 유방에서 트라스투주맙 플러스 도세탁셀 (29.0 퍼센트의 병리학적 완전 반응률 (pCR))과 비교하여 절반 초과만큼 완전 종양 소실률을 유의하게 개선시켰다는 것 (45.8 퍼센트의 pCR)을 나타냈다 (p=0.014).
페르투주맙 및 트라스투주맙의 임상 평가 (CLEOPATRA) II상 임상 연구는 국부 재발성, 절제불가능한 또는 전이성 HER2-양성 유방암을 갖는 환자에 대한 1차 치료로서, 위약 플러스 트라스투주맙 플러스 도세탁셀과 비교하여 페르투주맙 플러스 트라스투주맙 플러스 도세탁셀의 효능 및 안전성을 평가하였다. 페르투주맙 플러스 트라스투주맙 플러스 도세탁셀의 조합은, 위약 플러스 트라스투주맙 플러스 도세탁셀과 비교하여, HER2-양성 전이성 유방암에 대한 1차 치료로서 사용된 경우에, 심장 독성 작용을 증가시키지 않으면서 무진행 생존을 유의하게 연장시켰다. (Baselga et al., N Eng J Med 2012 366:2, 109-119).
II상 임상 연구 NeoSphere는 수술가능한 국부 진행성 및 염증성 유방암을 갖는 치료-나이브 여성 (임의의 이전의 암 요법을 받지 않은 환자)에서 페르투주맙 및 트라스투주맙의 신보조 투여의 효능 및 안전성을 평가하였다. 페르투주맙 및 트라스투주맙 플러스 도세탁셀이 제공된 환자는 내약성의 실질적 차이 없이, 트라스투주맙 플러스 도세탁셀이 제공된 환자와 비교하여 유의하게 개선된 병리학적 완전 반응률을 나타냈다 (Gianni et al., Lancet Oncol 2012 13(1):25-32). 5년 추적의 결과는 문헌 [Gianni et al., Lancet Oncol 2016 17(6):791-800]에 보고되어 있다.
HER2 항체와 관련된 특허 공개는 다음을 포함한다: 미국 특허 번호 5,677,171; 5,720,937; 5,720,954; 5,725,856; 5,770,195; 5,772,997; 6,165,464; 6,387,371; 6,399,063; 6,015,567; 6,333,169; 4,968,603; 5,821,337; 6,054,297; 6,407,213; 6,639,055;6,719,971; 6,800,738; 5,648,237; 7,018,809; 6,267,958; 6,695,940; 6,821,515; 7,060,268; 7,682,609; 7,371,376; 6,127,526; 6,333,398; 6,797,814; 6,339,142; 6,417,335; 6,489,447; 7,074,404; 7,531,645; 7,846,441; 7,892,549; 6,573,043; 6,905,830; 7,129,840; 7,344,840; 7,468,252; 7,674,589; 6,949,245; 7,485,302; 7,498,030; 7,501,122; 7,537,931; 7,618,631; 7,862,817; 7,041,292; 6,627,196; 7,371,379; 6,632,979; 7,097,840; 7,575,748; 6,984,494; 7,279,287; 7,811,773; 7,993,834; 7,435,797; 7,850,966; 7,485,704; 7,807,799; 7,560,111; 7,879,325; 7,449,184; 7,700,299; 및 US 2010/0016556; US 2005/0244929; US 2001/0014326; US 2003/0202972; US 2006/0099201; US 2010/0158899; US 2011/0236383; US 2011/0033460; US 2005/0063972; US 2006/018739; US 2009/0220492; US 2003/0147884; US 2004/0037823; US 2005/0002928; US 2007/0292419; US 2008/0187533; US 2003/0152987; US 2005/0100944; US 2006/0183150; US2008/0050748; US 2010/0120053; US 2005/0244417; US 2007/0026001; US 2008/0160026; US 2008/0241146; US 2005/0208043; US 2005/0238640; US 2006/0034842; US 2006/0073143; US 2006/0193854; US 2006/0198843; US 2011/0129464; US 2007/0184055; US 2007/0269429; US 2008/0050373; US 2006/0083739; US 2009/0087432; US 2006/0210561; US 2002/0035736; US 2002/0001587; US 2008/0226659; US 2002/0090662; US 2006/0046270; US 2008/0108096; US 007/0166753; US 2008/0112958; US 2009/0239236; US 2004/008204; US 2009/0187007; US 2004/0106161; US 2011/0117096; US 2004/048525; US 2004/0258685; US 2009/0148401; US 2011/0117097; US 2006/0034840; US 2011/0064737; US 2005/0276812; US 2008/0171040; US 2009/0202536; US 2006/0013819; US 2006/0018899; US 2009/0285837; US 2011/0117097; US 2006/0088523; US 2010/0015157; US 2006/0121044; US 2008/0317753; US2006/0165702; US 2009/0081223; US 2006/0188509; US 2009/0155259; US 2011/0165157; US 2006/0204505; US 2006/0212956; US 2006/0275305; US 2007/0009976; US 2007/0020261; US 2007/0037228; US 2010/0112603; US 2006/0067930; US 2007/0224203; US 2008/0038271; US 2008/0050385; 2010/0285010; US 2008/0102069; US 2010/0008975; US 2011/0027190; US 2010/0298156; US 2009/0098135; US 2009/0148435; US 2009/0202546; US 2009/0226455; US 2009/0317387; 및 US 2011/0044977.
미국에서 매년 대략 6000-8000명의 사망, 유럽에서 매년 12,000-15,000명의 사망, 및 세계적으로 매년 60,000-90,000명의 사망을 차지하는 것으로 추정되는 (전체 유방암에 대한 사망률을 기준으로 함) HER2-양성 유방암을 갖는 환자에 대해 새로운 적극 치료가 요구된다 (Levi et al., Eur J Cancer Prev 2005;14:497-502; Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917; SEER cancer statistics review, 1975-2008 [Internet]. Bethesda, MD. National Cancer Institute; November 2010 [updated, 2011]; Malvezzi et al., Ann Oncol 2013; 24:792-800). HER2-양성 유방암을 갖는 환자의 중앙 연령은 일반적인 유방암 집단보다 대략 5년 더 젊은 50대 중반이다 (Breast Cancer Res Treat 2008;110:153-9; Breast Cancer Res 2009; 11:R31). 여성에 대한 보험통계 생존이 >80세인 시점에, 환자당 중앙 수명 손실 년수는 대략 20년이다. 질환이 여전히 유방 및 부위 림프절에 국재화되어 있을 때 초기 요법의 결과를 개선시키는 것은 질환을 잠재적으로 치유할 기회를 제공할 뿐만 아니라 치유되지 않은 환자에서의 질환 재발 및 사망을 지연시킨다.
유망한 결과가 신보조 세팅에서의 페르제타(PERJETA)®, 헤르셉틴® 및 화학요법의 조합에 대해 보고되었으며 (Gianni et al., Lancet Oncol 2012; 13:25-32; Ann Oncol 2013; 24:2278-84), 이는 미국에서의 신보조 사용을 위한 페르제타®의 가속 승인을 유도하였다. 소정 범위의 조합 요법이 평가되었지만, 용량-집중 (dd) 스케줄로, 안트라시클린-기반 화학요법을 포함하는 페르제타®-함유 신보조 치료 요법 및 특히 안트라시클린으로서 (에피루비신보다는) 독소루비신을 포함한 치료 요법에 대한 안전성 및 효능 데이터가 필요하며, 이는 이러한 치료 및 스케줄이 유방암을 갖는 환자의 보조 및 신보조 치료에서 광범위하게 사용되기 때문이다. 특히, 독소루비신 플러스 시클로포스파미드 (AC)에 이은 파클리탁셀 플러스 헤르셉틴®(TH)은 NCCN 가이드라인에 따른 HER2-양성 유방암의 신보조 및 보조 치료에 대한 2종의 바람직한 요법 중 하나이다.
또한, 신보조 및 보조 투여 사이에 화학요법이 있는 것과 대조적으로, 화학요법 성분이 수술 전에 전적으로 제공되는 페르제타®-함유 신보조 요법에 대한 추가의 데이터가 요구된다.
본 발명은 적어도 부분적으로, 페르제타® 및 헤르셉틴®과의 조합으로 제공된 2종의 신보조 안트라시클린/탁산-기반 요법의 심장 안전성을 평가하기 위해 주로 설계된, 실시예 1에 기재된 비-무작위화, 개방-표지, 다기관, 다국가 II상 임상 시험의 분석에 기초한다.
제1 측면에서, 본 발명은 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에 대한 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하며, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시키는 것인, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
특정한 측면에서, 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 안트라시클린-기반 화학요법의 적어도 4 주기 후에 시작된다.
또 다른 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 독소루비신을 포함한다.
추가 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 독소루비신 플러스 시클로포스파미드를 포함한다.
추가 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 독소루비신 플러스 시클로포스파미드 (AC)이다.
추가 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 용량-집중 독소루비신 및 시클로포스파미드 (ddAC)이다.
추가의 측면에서, 독소루비신 플러스 시클로포스파미드는 G-CSF 지지체와 함께 투여된다.
특정한 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 2주마다 투여된다.
또 다른 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법의 적어도 4 주기가 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여 전에 투여된다.
또 다른 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 에피루비신을 포함한다.
추가 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 에피루비신, 5-플루오로우라실 및 시클로포스파미드를 포함한다.
추가 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 5-플루오로우라실, 에피루비신 플러스 시클로포스파미드 (FEC)이다.
추가의 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법은 3주마다 투여된다.
또 다른 측면에서, 안트라시클린-기반 화학요법의 적어도 4 주기가 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여 전에 투여된다.
또 다른 측면에서, 페르투주맙 및 트라스투주맙은 탁산의 신보조 투여와 조합되어 투여되며, 여기서 탁산은, 예를 들어 도세탁셀 또는 파클리탁셀일 수 있다.
추가 측면에서, 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 탁산 투여의 시작시에 시작된다.
추가 측면에서, pCR은 유방 병리학적 완전 반응 (bpCR)이다.
추가의 측면에서, pCR은 총 병리학적 완전 반응 (tpCR)이다.
또 다른 측면에서, 유해 사건은 심장 부작용을 포함한다.
특정한 측면에서, 유해 사건은 심장 부작용이다.
한 측면에서, 심장 부작용은 좌심실 박출 계수 (LVEF) 하락을 포함한다.
또 다른 측면에서, LVEF 하락은 무증상이다.
또 다른 측면에서, 심장 부작용은 좌심실 수축기 기능장애 (LVSD)를 포함한다.
한 측면에서, LVSD는 증후성이다.
또 다른 측면에서, HER2-양성 유방암은 면역조직화학 (IHC) 점수 3+ 또는 2+, 또는 형광 계내 혼성화에 의해 결정된 증폭 비 ≥2.0을 특징으로 한다.
추가 측면에서, HER2-양성 유방암은 PAM50 RT-qPCR 검정에 의해 결정된 바와 같은 루미날 A, 루미날 B, HER2-풍부화 (HER2-E) 또는 기저-유사 하위유형이다.
추가 측면에서, HER2-양성 유방암은 HER2-E 하위유형이다.
추가의 측면에서, HER2-양성 유방암은 이상 PI3K 경로를 특징으로 한다.
다른 측면에서, HER2-양성 유방암은 아세틸탄시논 IIA (ATA) 양성이다.
추가 측면에서, 신보조 투여 후 결정적 수술이 이어진다.
추가 측면에서, 결정적 수술은 신보조 요법의 적어도 8 주기 후에 수행된다.
또 다른 측면에서, 결정적 수술 후 페르투주맙 플러스 트라스투주맙의 보조 투여가 이어진다.
또 다른 측면에서, pCR은 무진행 생존 (PFS)과 상관관계가 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 신보조 투여에 의해, 신보조 안트라시클린-함유 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-함유 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 연장시키는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 페르투주맙이 있는 바이알 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 도 10-15에 제시된 안전성 데이터의 적어도 일부를 제공하는 것인, 제조 물품에 관한 것이다.
한 측면에서, 제조 물품은 약 420mg의 페르투주맙을 함유하는 단일-용량 바이알을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 페르투주맙이 내부에 있는 바이알 및 패키지 삽입물을 함께 패키징하는 것을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 도 10-15에 제시된 안전성 데이터의 적어도 일부를 제공하는 것인, 제조 물품을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하는, HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 페르투주맙의 용도에 관한 것이며, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시킨다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료에 사용하기 위한 페르투주맙에 관한 것이며, 여기서 치료는 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하고, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시킨다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하는, HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 트라스투주맙의 용도에 관한 것이며, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시킨다.
추가 측면에서, 본 발명은 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료에 사용하기 위한 트라스투주맙에 관한 것이며, 여기서 치료는 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙 및 페르투주맙의 유효량의 신보조 투여를 포함하고, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시킨다.
도 1은 HER2 단백질 구조의 개략도, 및 그의 세포외 도메인의 도메인 I-IV에 대한 아미노산 서열 (각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 1-4)을 제공한다.
도 2a 및 2b는 다음의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다: 뮤린 모노클로날 항체 2C4의 가변 경쇄 (VL) (도 2a) 및 가변 중쇄 (VH) (도 2b) 도메인 (각각 서열식별번호: 5 및 6); 변이체 574/페르투주맙의 VL 및 VH 도메인 (각각 서열식별번호: 7 및 8); 및 인간 VL 및 VH 컨센서스 프레임워크 (hum κ1, 경쇄 카파 하위군 I; humIII, 중쇄 하위군 III) (각각 서열식별번호: 9 및 10). 별표는 페르투주맙과 뮤린 모노클로날 항체 2C4의 가변 도메인 사이 또는 페르투주맙과 인간 프레임워크의 가변 도메인 사이의 차이를 확인시켜 준다. 상보성 결정 구역 (CDR)은 괄호 내에 있다.
도 3a 및 3b는 페르투주맙 경쇄 (도 3a; 서열식별번호: 11) 및 중쇄 (도 3b; 서열식별번호: 12)의 아미노산 서열을 나타낸다. CDR은 볼드체로 제시된다. 경쇄 및 중쇄의 계산된 분자 질량은 23,526.22 Da 및 49,216.56 Da (시스테인은 환원된 형태임)이다. 중쇄의 Asn 299에 탄수화물 모이어티가 부착된다.
도 4a 및 4b는 각각 트라스투주맙 경쇄 (도 4a; 서열식별번호: 13) 및 중쇄 (도 4b; 서열식별번호: 14)의 아미노산 서열을 나타낸다. 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인의 경계가 화살표로 표시된다.
도 5a 및 5b는 각각 변이체 페르투주맙 경쇄 서열 (도 5a; 서열식별번호: 15) 및 변이체 페르투주맙 중쇄 서열 (도 5b; 서열식별번호: 16)을 도시한다.
도 6은 실시예 1에 기재된 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서 헤르셉틴® 및 표준 신보조 안트라시클린-기반 화학요법과 조합된 페르제타®의 신보조 투여를 평가하기 위한 II상 임상 연구의 연구 설계를 예시한다. D=도세탁셀; ddAC=용량-집중 독소루비신 및 시클로포스파미드; FEC=5-플루오로우라실, 에피루비신, 시클로포스파미드; H=헤르셉틴®; P=페르제타®; T=파클리탁셀.
도 7은 실시예 1에 기재된 II상 임상 연구에 대한 적격 환자를 확인하기 위한 스크리닝 절차를 예시한다. CISH=발색 계내 혼성화; HER2=인간 표피 성장 인자 수용체 2; IHC=면역조직화학; FISH=형광 계내 혼성화; SISH=은 계내 혼성화. 중앙 시험에 의한 HER2 양성은 하기와 같이 정의된다: 면역반응성 세포의 >10%에서의 IHC 3+, 또는 ISH에 의한 HER2 유전자 증폭 (동원체 17 신호에 대한 HER2 유전자 신호의 비 ≥2.0).
도 8 HER2-표적화 연구 의약의 계속 및 중단에 대한 알고리즘.
도 9 심부전에 대한 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 기능적 분류 시스템.
도 10 신보조 치료 동안의 유해 사건 (AE), 안전성 집단의 요약.
도 11 선택된 유해 사건 (AE): 심부전 (모든 부류), 신보조 기간.
도 12 지속적인 좌심실 박출 계수 (LVEF) 감소의 요약 표.
도 13 신보조 치료 동안의 가장 통상적인 심각한 유해 사건 (SAE): 안전성 집단 (모든 등급). 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 2%.
도 14 신보조 치료 동안의 가장 통상적인 유해 사건 (AE): 안전성 집단: 등급 3-5. 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 5%.
도 15 신보조 치료 동안의 가장 통상적인 AE: 안전성 집단 (모든 등급). 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 25%.
도 16 총 병리학적 완전 반응 (tpCR)의 요약 (지역 병리학자 평가).
도 17 종양/림프절 병기결정 (T0 N0)에 의한 독일 유방 연구 그룹 (GBG) 병리학적 완전 반응 (pCR): 치료-의도 (ITT) 집단.
도 18 신보조 치료의 주기에 의한 총 병리학적 완전 반응 (tpCR) (종양 및 림프절 병기결정에 의함): 치료-의도 (ITT) 집단.
도 2a 및 2b는 다음의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다: 뮤린 모노클로날 항체 2C4의 가변 경쇄 (VL) (도 2a) 및 가변 중쇄 (VH) (도 2b) 도메인 (각각 서열식별번호: 5 및 6); 변이체 574/페르투주맙의 VL 및 VH 도메인 (각각 서열식별번호: 7 및 8); 및 인간 VL 및 VH 컨센서스 프레임워크 (hum κ1, 경쇄 카파 하위군 I; humIII, 중쇄 하위군 III) (각각 서열식별번호: 9 및 10). 별표는 페르투주맙과 뮤린 모노클로날 항체 2C4의 가변 도메인 사이 또는 페르투주맙과 인간 프레임워크의 가변 도메인 사이의 차이를 확인시켜 준다. 상보성 결정 구역 (CDR)은 괄호 내에 있다.
도 3a 및 3b는 페르투주맙 경쇄 (도 3a; 서열식별번호: 11) 및 중쇄 (도 3b; 서열식별번호: 12)의 아미노산 서열을 나타낸다. CDR은 볼드체로 제시된다. 경쇄 및 중쇄의 계산된 분자 질량은 23,526.22 Da 및 49,216.56 Da (시스테인은 환원된 형태임)이다. 중쇄의 Asn 299에 탄수화물 모이어티가 부착된다.
도 4a 및 4b는 각각 트라스투주맙 경쇄 (도 4a; 서열식별번호: 13) 및 중쇄 (도 4b; 서열식별번호: 14)의 아미노산 서열을 나타낸다. 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인의 경계가 화살표로 표시된다.
도 5a 및 5b는 각각 변이체 페르투주맙 경쇄 서열 (도 5a; 서열식별번호: 15) 및 변이체 페르투주맙 중쇄 서열 (도 5b; 서열식별번호: 16)을 도시한다.
도 6은 실시예 1에 기재된 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서 헤르셉틴® 및 표준 신보조 안트라시클린-기반 화학요법과 조합된 페르제타®의 신보조 투여를 평가하기 위한 II상 임상 연구의 연구 설계를 예시한다. D=도세탁셀; ddAC=용량-집중 독소루비신 및 시클로포스파미드; FEC=5-플루오로우라실, 에피루비신, 시클로포스파미드; H=헤르셉틴®; P=페르제타®; T=파클리탁셀.
도 7은 실시예 1에 기재된 II상 임상 연구에 대한 적격 환자를 확인하기 위한 스크리닝 절차를 예시한다. CISH=발색 계내 혼성화; HER2=인간 표피 성장 인자 수용체 2; IHC=면역조직화학; FISH=형광 계내 혼성화; SISH=은 계내 혼성화. 중앙 시험에 의한 HER2 양성은 하기와 같이 정의된다: 면역반응성 세포의 >10%에서의 IHC 3+, 또는 ISH에 의한 HER2 유전자 증폭 (동원체 17 신호에 대한 HER2 유전자 신호의 비 ≥2.0).
도 8 HER2-표적화 연구 의약의 계속 및 중단에 대한 알고리즘.
도 9 심부전에 대한 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 기능적 분류 시스템.
도 10 신보조 치료 동안의 유해 사건 (AE), 안전성 집단의 요약.
도 11 선택된 유해 사건 (AE): 심부전 (모든 부류), 신보조 기간.
도 12 지속적인 좌심실 박출 계수 (LVEF) 감소의 요약 표.
도 13 신보조 치료 동안의 가장 통상적인 심각한 유해 사건 (SAE): 안전성 집단 (모든 등급). 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 2%.
도 14 신보조 치료 동안의 가장 통상적인 유해 사건 (AE): 안전성 집단: 등급 3-5. 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 5%.
도 15 신보조 치료 동안의 가장 통상적인 AE: 안전성 집단 (모든 등급). 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 25%.
도 16 총 병리학적 완전 반응 (tpCR)의 요약 (지역 병리학자 평가).
도 17 종양/림프절 병기결정 (T0 N0)에 의한 독일 유방 연구 그룹 (GBG) 병리학적 완전 반응 (pCR): 치료-의도 (ITT) 집단.
도 18 신보조 치료의 주기에 의한 총 병리학적 완전 반응 (tpCR) (종양 및 림프절 병기결정에 의함): 치료-의도 (ITT) 집단.
I. 정의
"생존"은 환자가 살아 남아있는 것을 지칭하고, 전체 생존 (OS) 뿐만 아니라 무진행 생존 (PFS)을 포함한다.
"전체 생존" 또는 "OS"는 환자가 진단 또는 치료 시간으로부터 규정된 기간, 예컨대 1년, 2년, 5년, 10년 등 동안 살아 남아있는 것을 지칭한다. 실시예에 기재된 임상 시험의 목적을 위해, 전체 생존 (OS)은 환자 집단의 무작위화 일로부터 임의의 원인으로 인한 사망 일까지의 시간으로 정의된다.
"무진행 생존" 또는 "PFS"는 환자가 암 진행 또는 악화 없이 살아 남아있는 것을 지칭한다. 실시예에 기재된 임상 시험의 목적을 위해, 무진행 생존 (PFS)은 연구 집단의 무작위화로부터 최초 기록된 진행성 질환 또는 관리불가능한 독성 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지의 시간으로 정의된다. 질환 진행은 임의의 임상적으로 허용되는 방법, 예컨대, 예를 들어, 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) (Therasse et al., J Natl Ca Inst 2000; 92 (3):205-216)에 의해 결정된 바와 같은 방사선촬영상 진행성 질환, 뇌 척수액의 세포학적 평가에 의해 진단된 암종성 수막염, 및/또는 피하 병변의 흉벽 재발을 모니터링하기 위한 의학적 촬영에 의해 기록될 수 있다.
"생존을 연장시키는 것"은 비치료 환자에 비해 및/또는 1종 이상의 승인된 항종양제로 치료되었지만 본 발명에 따른 치료를 받지 않은 환자에 비해 본 발명에 따라 치료된 환자에서 전체 또는 무진행 생존을 증가시키는 것을 의미한다. 특정한 예에서, "생존을 연장시키는 것"은 단지 트라스투주맙 및 화학요법으로만 치료된 환자에 비해 본 발명의 조합 요법 (예를 들어, 페르투주맙, 트라스투주맙 및 화학요법의 조합을 사용한 치료)을 받은 암 환자의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장시키는 것을 의미한다. 또 다른 특정한 예에서, "생존을 연장시키는 것"은 단지 페르투주맙 및 화학요법으로만 치료된 환자에 비해 본 발명의 조합 요법 (예를 들어, 페르투주맙, 트라스투주맙 및 화학요법의 조합을 사용한 치료)을 받은 암 환자의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장시키는 것을 의미한다.
"객관적 반응" (OR)은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 포함한 측정가능한 반응을 지칭한다.
"완전 반응" 또는 "CR"은 치료에 반응하여 암의 모든 징후가 소멸되는 것으로 의도된다. 이는 항상 암이 치유되었다는 것을 의미하지는 않는다.
"부분 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응하여 1개 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 신체 내 암의 정도가 감소되는 것을 지칭한다.
"HER 수용체"는 HER 수용체 패밀리에 속하는 수용체 단백질 티로신 키나제이고, EGFR, HER2, HER3 및 HER4 수용체를 포함한다. HER 수용체는 일반적으로 HER 리간드에 결합할 수 있고/있거나 또 다른 HER 수용체 분자와 이량체화될 수 있는 세포외 도메인; 친지성 막횡단 도메인; 보존된 세포내 티로신 키나제 도메인; 및 인산화될 수 있는 여러 티로신 잔기를 보유하는 카르복실-말단 신호전달 도메인을 포함할 것이다. HER 수용체는 "천연 서열" HER 수용체 또는 그의 "아미노산 서열 변이체"일 수 있다. 바람직하게는, HER 수용체는 천연 서열 인간 HER 수용체이다.
표현 "ErbB2 " 및 "HER2"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 예를 들어 문헌 [Semba et al., USA (PNAS) 82:6497-6501 (1985) 및 Yamamoto et al. Nature 319:230-234 (1986)]에 기재된 인간 HER2 단백질 (진뱅크 등록 번호 X03363)을 지칭한다. 용어 "erbB2"는 인간 ErbB2를 코딩하는 유전자를 지칭하고, "neu"는 래트 p185neu를 코딩하는 유전자를 지칭한다. 바람직한 HER2는 천연 서열 인간 HER2이다.
본원에서, "HER2 세포외 도메인" 또는 "HER2 ECD"는 세포막에 고정되거나 또는 순환 중인, 세포 외부에 있는 HER2의 도메인 (그의 단편 포함)을 지칭한다. HER2의 아미노산 서열은 도 1에 제시된다. 한 실시양태에서, HER2의 세포외 도메인은 4개의 도메인을 포함할 수 있다: "도메인 I" (약 1-195의 아미노산 잔기; 서열식별번호: 1), "도메인 II" (약 196-319의 아미노산 잔기; 서열식별번호: 2), "도메인 III" (약 320-488의 아미노산 잔기: 서열식별번호: 3), 및 "도메인 IV" (약 489-630의 아미노산 잔기; 서열식별번호: 4) (신호 펩티드를 제외한 잔기 넘버링). 문헌 [Garrett et al. Mol. Cell. 11: 495-505 (2003), Cho et al. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004), 및 Plowman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1746-1750 (1993)], 뿐만 아니라 본원의 도 1을 참조한다.
본원에서의 "HER3" 또는 "ErbB3"은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,183,884 및 5,480,968, 뿐만 아니라 문헌 [Kraus et al. USA (PNAS) 86:9193-9197 (1989)]에 개시된 바와 같은 수용체를 지칭한다.
"저 HER3" 암은 이러한 암 유형에서의 HER3 발현에 대한 중앙 수준보다 더 낮은 수준으로 HER3을 발현하는 암이다. 한 실시양태에서, 저 HER3 암은 상피 난소암, 복막암 또는 난관암이다. 암이 저 HER3 암인지 여부를 결정하기 위해 암에서의 HER3 DNA, 단백질 및/또는 mRNA 수준이 평가될 수 있다. 예를 들어, 저 HER3 암에 관한 추가의 정보에 대해 미국 특허 번호 7,981,418을 참조한다. 임의로, 암이 저 HER3 암인지를 결정하기 위해 HER3 mRNA 발현 검정이 수행된다. 한 실시양태에서, 예를 들어 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR), 예컨대 정량적 역전사 PCR (qRT-PCR)을 사용하여, 암에서의 HER3 mRNA 수준이 평가된다. 임의로, 예를 들어 코바스(COBAS) z480® 기기를 사용하여 qRT-PCR로 평가시, 이러한 암은 약 2.81 이하의 농도 비로 HER3을 발현한다.
본원에서의 "HER 이량체"는 적어도 2종의 HER 수용체를 포함하는 비공유 회합된 이량체이다. 예를 들어 문헌 [Sliwkowski et al., J. Biol. Chem., 269(20):14661-14665 (1994)]에 기재된 바와 같이 이러한 복합체는 2종 이상의 HER 수용체를 발현하는 세포가 HER 리간드에 노출될 때 형성될 수 있고, 면역침전에 의해 단리될 수 있으며, SDS-PAGE에 의해 분석될 수 있다. 다른 단백질, 예컨대 시토카인 수용체 서브유닛 (예를 들어, gp130)이 이량체와 회합될 수 있다. 바람직하게는, HER 이량체는 HER2를 포함한다.
본원에서의 "HER 이종이량체"는 적어도 2종의 상이한 HER 수용체를 포함하는 비공유 회합된 이종이량체, 예컨대 EGFR-HER2, HER2-HER3 또는 HER2-HER4 이종이량체이다.
"HER 항체"는 HER 수용체에 결합하는 항체이다. 임의로, HER 항체는 HER 활성화 또는 기능을 추가로 방해한다. 바람직하게는, HER 항체는 HER2 수용체에 결합한다. 본원에서의 관심 HER2 항체는 페르투주맙 및 트라스투주맙이다.
"HER 활성화"는 임의의 1종 이상의 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 지칭한다. 일반적으로, HER 활성화는 신호 전달 (예를 들어, HER 수용체 또는 기질 폴리펩티드 내의 티로신 잔기를 인산화시키는 HER 수용체의 세포내 키나제 도메인에 의해 야기되는 것)을 유발한다. HER 활성화는 관심 HER 수용체를 포함하는 HER 이량체에 대한 HER 리간드 결합에 의해 매개될 수 있다. HER 이량체에 대한 HER 리간드 결합은 이량체 내의 HER 수용체 중 1종 이상의 키나제 도메인을 활성화시킬 수 있고, 이에 의해 HER 수용체 중 1종 이상 내의 티로신 잔기의 인산화 및/또는 추가의 기질 폴리펩티드(들), 예컨대 Akt 또는 MAPK 세포내 키나제 내의 티로신 잔기의 인산화를 유발한다.
"인산화"는 단백질, 예컨대 HER 수용체 또는 그의 기질에 대한 1개 이상의 포스페이트기(들)의 부가를 지칭한다.
"HER 이량체화를 억제하는" 항체는 HER 이량체의 형성을 억제하거나 방해하는 항체이다. 바람직하게는, 이러한 항체는 HER2에 그의 이종이량체 결합 부위에서 결합한다. 본원에서의 가장 바람직한 이량체화 억제 항체는 페르투주맙 또는 MAb 2C4이다. HER 이량체화를 억제하는 항체의 다른 예는 EGFR에 결합하고 그와 1종 이상의 다른 HER 수용체 (예를 들어, 활성화된 또는 "비테더링된" EGFR에 결합하는 EGFR 모노클로날 항체 806, MAb 806; 문헌 [Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)] 참조)와의 이량체화를 억제하는 항체; HER3에 결합하고 그와 1종 이상의 다른 HER 수용체와의 이량체화를 억제하는 항체; 및 HER4에 결합하고 그와 1종 이상의 다른 HER 수용체와의 이량체화를 억제하는 항체를 포함한다.
"HER2 이량체화 억제제"는 HER2를 포함하는 이량체 또는 이종이량체의 형성을 억제하는 작용제이다.
HER2 상의 "이종이량체 결합 부위"는 EGFR, HER3 또는 HER4와 이량체를 형성할 때 이의 세포외 도메인 내의 영역과 접촉하거나 계면을 이루는 HER2의 세포외 도메인 내의 영역을 지칭한다. 영역은 HER2의 도메인 II (서열식별번호: 15)에서 발견된다. 문헌 [Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)].
HER2의 "이종이량체 결합 부위에 결합하는" HER2 항체는 도메인 II (서열식별번호: 2) 내의 잔기에 결합하고, 임의로 또한 HER2 세포외 도메인의 도메인 중 다른 것, 예컨대 도메인 I 및 III (서열식별번호: 1 및 3) 내의 잔기에 결합하며, 적어도 어느 정도는 HER2-EGFR, HER2-HER3 또는 HER2-HER4 이종이량체의 형성을 입체적으로 방해할 수 있다. 문헌 [Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)]은 RCSB 단백질 데이터 뱅크에 기탁된 (ID 코드 IS78) HER2-페르투주맙 결정 구조를 특징화하며, 이는 HER2의 이종이량체 결합 부위에 결합하는 예시적인 항체를 예시한다.
HER2의 "도메인 II에 결합하는" 항체는 도메인 II (서열식별번호: 2) 내의 잔기에 결합하고, 임의로 HER2의 다른 도메인(들), 예컨대 도메인 I 및 III (각각 서열식별번호: 1 및 3) 내의 잔기에 결합한다. 바람직하게는, 도메인 II에 결합하는 항체는 HER2의 도메인 I, II 및 III 사이의 접합부에 결합한다.
본원에서의 목적을 위해, 상호교환가능하게 사용되는 "페르투주맙" 및 "rhuMAb 2C4"는 각각 서열식별번호: 7 및 8의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체를 지칭한다. 페르투주맙이 무손상 항체인 경우, 이는 바람직하게는 IgG1 항체를 포함하며; 한 실시양태에서, 이는 서열식별번호: 11 또는 15의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 12 또는 16의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 임의로 재조합 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포에 의해 생산된다. 본원에서의 용어 "페르투주맙" 및 "rhuMAb 2C4"는 미국 일반명 (USAN) 또는 국제 일반명 (INN)이 페르투주맙인 약물의 바이오시밀러 버전을 포함한다.
본원에서의 목적을 위해, 상호교환가능하게 사용되는 "트라스투주맙" 및 "rhuMAb4D5"는 각각 서열식별번호: 13 및 14의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체를 지칭한다. 트라스투주맙이 무손상 항체인 경우, 이는 바람직하게는 IgG1 항체를 포함하며; 한 실시양태에서, 이는 서열식별번호: 13의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 임의로 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포에 의해 생산된다. 본원에서의 용어 "트라스투주맙" 및 "rhuMAb4D5"는 미국 일반명 (USAN) 또는 국제 일반명 (INN)이 트라스투주맙인 약물의 바이오시밀러 버전을 포함한다.
본원에서의 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함한다.
비-인간 (예를 들어, 설치류) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소한의 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우에, 인간화 항체는 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이며, 여기서 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기는 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기에 의해 대체된다. 일부 예에서, 인간 이뮤노글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 정밀화하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역의 적어도 일부분을 포함할 것이다. 추가의 세부사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다. 인간화 HER2 항체는 본원에 참조로 명백하게 포함되는 미국 특허 5,821,337의 표 3에 기재된 바와 같고 본원에 정의된 바와 같은 트라스투주맙 (헤르셉틴®); 및 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 페르투주맙과 같은 인간화 2C4 항체를 구체적으로 포함한다.
본원에서의 "무손상 항체"는 2개의 항원 결합 영역 및 Fc 영역을 포함하는 것이다. 바람직하게는, 무손상 항체는 기능적 Fc 영역을 갖는다.
"항체 단편"은 바람직하게는 항원 결합 영역을 포함하는 무손상 항체의 일부분을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자; 및 항체 단편(들)로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
"천연 항체"는 통상적으로 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성된 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. 각각의 경쇄는 1개의 공유 디술피드 결합에 의해 중쇄에 연결되지만, 디술피드 연결의 수는 상이한 이뮤노글로불린 이소형의 중쇄 사이에서 달라진다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 이격된 쇄내 디술피드 가교를 갖는다. 각각의 중쇄는 한 말단에 가변 도메인 (VH)에 이어서 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 한 말단에 가변 도메인 (VL) 및 그의 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용되는 경우에 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어 경쇄 가변 도메인 내의 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3); [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기 (예를 들어 경쇄 가변 도메인 내의 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); [Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)])를 포함한다. "프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
본원에서의 용어 "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한, 이뮤노글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계가 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 위치 Cys226에서의 아미노산 잔기로부터 또는 Pro230으로부터 그의 카르복실-말단까지의 신장부로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 리신 (EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은, 예를 들어 항체의 생산 또는 정제 동안 또는 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산의 재조합적 조작에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 무손상 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 존재하는 항체와 존재하지 않는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 이뮤노글로불린 중쇄 내의 잔기의 넘버링은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)] (명백히 본원에 참조로 포함됨)에서와 같은 EU 인덱스의 것이다. "카바트에서와 같은 EU 인덱스"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다.
"기능적 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 "이펙터 기능"을 보유한다. 예시적인 "이펙터 기능"은 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식세포작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함한다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인 (예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합되는 것을 필요로 하고, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 다양한 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역 (비-A 및 A 동종이형); 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역, 뿐만 아니라 그의 자연 발생 변이체를 포함한다.
"변이체 Fc 영역"은 적어도 1개의 아미노산 변형, 바람직하게는 1개 이상의 아미노산 치환(들)을 통해 천연 서열 Fc 영역의 것과는 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역과 비교하여 적어도 1개의 아미노산 치환, 예를 들어 약 1 내지 약 10개의 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역에서 약 1 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 본원에서의 변이체 Fc 영역은 바람직하게는 천연 서열 Fc 영역 및/또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역과 적어도 약 80%의 상동성, 가장 바람직하게는 적어도 약 90%의 상동성, 보다 바람직하게는 적어도 약 95%의 상동성을 보유할 것이다.
무손상 항체는 그의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 상이한 "부류"로 배정될 수 있다. 무손상 항체의 5종의 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하며, 이들 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 항체의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다. 이뮤노글로불린의 상이한 부류의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있다.
"네이키드 항체"는 이종 분자, 예컨대 세포독성 모이어티 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체이다.
"친화도 성숙" 항체는 변경(들)을 보유하지 않는 모 항체와 비교하여 항원에 대한 항체의 친화도를 개선시키는, 그의 1개 이상의 초가변 영역 내에서의 1개 이상의 변경을 갖는 것이다. 바람직한 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대한 친화도가 나노몰 또는 심지어 피코몰일 것이다. 친화도 성숙 항체는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 생산된다. 문헌 [Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992)]은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 기재한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은 문헌 [Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); 및 Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)]에 기재되어 있다.
"탈아미드화" 항체는 그의 1개 이상의 아스파라긴 잔기가, 예를 들어 아스파르트산, 숙신이미드 또는 이소-아스파르트산으로 유도체화된 것이다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다.
"위암"은 전이성 또는 국부 진행성 비-절제가능한 위암, 예를 들어, 비제한적으로, 치유 요법으로 다룰 수 없는, 수술불가능한 (비-절제가능한) 국부 진행성 또는 전이성 질환이 있는 위 또는 위식도 접합부의 조직학적으로 확인된 선암종, 및 수술 의도가 질환을 치유하는 것이었던 경우, 수술 후에 재발된 진행성 위암, 예컨대 위 또는 위식도 접합부의 선암종을 구체적으로 포함한다.
"진행성" 암은 국부 침범 또는 전이에 의해 기원 부위 또는 기관을 벗어나서 확산된 암이다. 따라서, 용어 "진행성" 암은 국부 진행성 및 전이성 질환 둘 다를 포함한다.
"불응성" 암은 항종양제, 예컨대 화학요법이 암 환자에게 투여되고 있음에도 불구하고 진행되는 암이다. 불응성 암의 예는 백금 불응성인 암이다.
"재발성" 암은 초기 요법, 예컨대 수술에 대한 반응 후에 초기 부위 또는 원위 부위에서 재성장한 암이다.
"국부 재발성" 암은 치료 후에 이전에 치료된 암과 동일한 위치에서 되살아난 암이다.
"비-절제가능한" 또는 "절제불가능한" 암은 수술에 의해 제거 (절제)될 수 없다.
본원에서의 "초기 유방암"은 유방 또는 액와 림프절 너머로 확산되지 않은 유방암을 지칭한다. 이러한 암은 일반적으로 신보조 또는 보조 요법으로 치료된다.
"신보조 요법" 또는 "신보조 치료" 또는 "신보조 투여"는 수술 전에 제공된 전신 요법을 지칭한다.
"보조 요법" 또는 "보조 치료" 또는 "보조 투여"는 수술 후에 제공된 전신 요법을 지칭한다.
"전이성" 암은 신체의 한 부분 (예를 들어 유방)으로부터 신체의 또 다른 부분으로 확산된 암을 지칭한다.
본원에서, "환자" 또는 "대상체"는 인간 환자이다. 환자는 "암 환자", 즉 암, 특히 유방암의 1종 이상의 증상을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 환자일 수 있다.
"환자 집단"은 암 환자의 군을 지칭한다. 이러한 집단은 약물, 예컨대 페르투주맙 및/또는 트라스투주맙의 통계적으로 유의한 효능 및/또는 안전성을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
"재발" 환자는 완화 후 암의 징후 또는 증상을 갖는 환자이다. 임의로, 환자는 보조 또는 신보조 요법 후에 재발되었다.
"HER 발현, 증폭, 또는 활성화를 나타내는" 암 또는 생물학적 샘플은 진단 시험에서 HER 수용체를 발현 (과다발현 포함)하고/하거나, 증폭된 HER 유전자를 갖고/거나, 달리 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 나타내는 것이다.
"HER 활성화를 나타내는" 암 또는 생물학적 샘플은 진단 시험에서 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 나타내는 것이다. 이러한 활성화는 직접적으로 (예를 들어, ELISA에 의해 HER 인산화를 측정함으로써), 또는 간접적으로 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 유전자 발현 프로파일링에 의해 또는 HER 이종이량체를 검출함으로써) 결정될 수 있다.
"HER 수용체 과다발현 또는 증폭"을 갖는 암 세포는 동일한 조직 유형의 비암성 세포와 비교하여 유의하게 더 높은 수준의 HER 수용체 단백질 또는 유전자를 갖는 것이다. 이러한 과다발현은 유전자 증폭 또는 증가된 전사 또는 번역에 의해 야기될 수 있다. HER 수용체 과다발현 또는 증폭은 세포의 표면 상에 존재하는 HER 단백질의 증가된 수준을 평가함으로써 (예를 들어, 면역조직화학 검정; IHC를 통해) 진단 또는 예후 검정에서 결정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 예를 들어 형광 계내 혼성화 (FISH; 1998년 10월 공개된 WO98/45479 참조) 및 발색 계내 혼성화 (CISH; 예를 들어 문헌 [Tanner et al., Am. J. Pathol. 157(5): 1467-1472 (2000); Bella et al., J. Clin. Oncol. 26: (May 20 suppl; abstr 22147) (2008)] 참조)를 포함한 계내 혼성화 (ISH), 서던 블롯팅, 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 기술, 예컨대 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR)을 통해 세포 내의 HER-코딩 핵산의 수준을 측정할 수 있다. 또한 생물학적 유체, 예컨대 혈청 중 유출된 항원 (예를 들어, HER 세포외 도메인)을 측정함으로써 HER 수용체 과다발현 또는 증폭을 연구할 수 있다 (예를 들어, 1990년 6월 12일에 허여된 미국 특허 번호 4,933,294; 1991년 4월 18일에 공개된 WO91/05264; 1995년 3월 28일에 허여된 미국 특허 5,401,638; 및 [Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)] 참조). 상기 검정 이외에도, 다양한 생체내 검정이 통상의 기술자에게 이용가능하다. 예를 들어, 환자의 신체 내에서 세포를 검출가능한 표지, 예를 들어 방사성 동위원소로 임의로 표지된 항체에 노출시킬 수 있고, 환자에서 세포에 대한 항체의 결합은, 예를 들어 방사선에 대한 외부 스캐닝 또는 이전에 항체에 노출된 환자로부터 취한 생검의 분석에 의해 평가될 수 있다.
"HER2-양성" 암은 HER2의 정상적인 수준보다 더 높은 수준을 갖는 암 세포를 포함한다. HER2-양성 암의 예는 HER2-양성 유방암 및 HER2-양성 위암을 포함한다. 임의로, HER2-양성 암은 면역조직화학 (IHC) 점수가 2+ 또는 3+이고/거나 계내 혼성화 (ISH) 증폭 비가 ≥2.0이다.
본원에서의 "항종양제"는 암을 치료하기 위해 사용된 약물을 지칭한다. 본원에서의 항종양제의 비제한적 예는 화학요법제, HER 이량체화 억제제, HER 항체, 종양 연관 항원에 대해 지시된 항체, 항호르몬 화합물, 시토카인, EGFR-표적화된 약물, 항혈관신생제, 티로신 키나제 억제제, 성장 억제제 및 항체, 세포독성제, 아폽토시스를 유도하는 항체, COX 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 태아 종양 단백질 CA 125에 결합하는 항체, HER2 백신, Raf 또는 ras 억제제, 리포솜 독소루비신, 토포테칸, 탁센, 이중 티로신 키나제 억제제, TLK286, EMD-7200, 페르투주맙, 트라스투주맙, 에를로티닙 및 베바시주맙을 포함한다.
"에피토프 2C4"는 항체 2C4가 결합하는 HER2의 세포외 도메인 내의 영역이다. 본질적으로 2C4 에피토프에 결합하는 항체를 스크리닝하기 위해, 문헌 [Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)]에 기재된 것과 같은 상용의 교차-차단 검정이 수행될 수 있다. 바람직하게는, 항체는 HER2에 대한 2C4의 결합을 약 50% 이상 차단한다. 대안적으로, 에피토프 맵핑을 수행하여 항체가 본질적으로 HER2의 2C4 에피토프에 결합하는지 여부를 평가할 수 있다. 에피토프 2C4는 HER2의 세포외 도메인 내의 도메인 II (서열식별번호: 2)로부터의 잔기를 포함한다. 2C4 및 페르투주맙은 서브도메인 I, II 및 III (각각 서열식별번호: 1, 2 및 3)의 접합부에서 HER2의 세포외 도메인에 결합한다. 문헌 [Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)].
"에피토프 4D5"는 항체 4D5 (ATCC CRL 10463) 및 트라스투주맙이 결합하는 HER2의 세포외 도메인 내의 영역이다. 이러한 에피토프는 HER2의 막횡단 도메인에 근접하고, HER2의 도메인 IV (서열식별번호: 4) 내에 있다. 본질적으로 4D5 에피토프에 결합하는 항체를 스크리닝하기 위해, 문헌 [Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)]에 기재된 것과 같은 상용의 교차-차단 검정이 수행될 수 있다. 대안적으로, 에피토프 맵핑을 수행하여 항체가 본질적으로 HER2의 4D5 에피토프 (예를 들어 HER2 ECD를 포함한, 약 잔기 529 내지 약 잔기 625의 영역 내의 임의의 1개 이상의 잔기 (잔기 넘버링은 신호 펩티드를 포함함))에 결합하는지 여부를 평가할 수 있다.
"치료"는 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 자는 이미 암을 갖는 자 뿐만 아니라 암이 방지되어야 하는 자를 포함한다. 따라서, 본원에서 치료될 환자는 암을 갖는 것으로 진단될 수 있거나, 또는 암에 걸릴 소인이 있거나 걸리기 쉬울 수 있다.
용어 "유효량"은 환자에서 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 약물의 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 저속화, 바람직하게는 중지)하고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 저속화, 바람직하게는 중지)하고/거나; 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나; 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 약물은, 기존 암 세포의 성장을 방지하고/거나 이를 사멸시킬 수 있는 정도까지, 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 유효량은 무진행 생존율 (예를 들어, 고형 종양에 대한 반응 평가 기준, RECIST, 또는 CA-125 변화에 의해 측정됨)을 연장시키고/거나, 객관적 반응 (부분 반응, PR, 또는 완전 반응, CR)을 유발하고/거나, 전체 생존 시간을 증가시키고/거나, 암의 1종 이상의 증상을 개선 (예를 들어, FOSI에 의해 평가됨)시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "세포독성제"는 세포의 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포의 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 상기 용어는 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사성 동위원소), 화학요법제, 및 독소, 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적 활성 독소 (그의 단편 및/또는 변이체 포함)를 포함하는 것으로 의도된다.
"화학요법"은 암 치료에 유용한 화학 화합물을 사용하는 것이다. 화학요법에 사용된 화학요법제의 예는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; TLK 286 (텔시타(TELCYTA)™); 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®) 포함), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조) 및 안트라시클린, 예컨대 안나마이신, AD 32, 아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 덱스라족산, DX-52-1, 에피루비신, GPX-100, 이다루비신, 발루비신, KRN5500, 메노가릴, 디네미신, 예를 들어 디네미신 A, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 리포솜 독소루비신, 및 데옥시독소루비신 포함), 에소루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 및 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 폴린산 (류코보린); 아세글라톤; 항-폴레이트 항신생물제, 예컨대 알림타(ALIMTA)®, LY231514 페메트렉세드, 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트, 항대사물, 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 그의 전구약물, 예컨대 UFT, S-1 및 카페시타빈, 및 티미딜레이트 신타제 억제제 및 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 랄티트렉세드 (토무덱스(TOMUDEX)RM, TDX); 디히드로피리미딘 데히드로게나제의 억제제, 예컨대 에닐우라실; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK7 폴리사카라이드 복합체 (제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산; 클로란부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 백금; 백금 유사체 또는 백금-기반 유사체, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 빈카 알칼로이드; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 요법에 대한 약어인 CHOP, 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™)을 사용한 치료 요법에 대한 약어인 FOLFOX를 포함한다.
또한, 이러한 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® 토레미펜; 아로마타제 억제제; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서의 유전자, 예컨대, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R)의 발현을 억제하는 것; 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
"탁산"은 유사분열을 억제하고 미세관을 방해하는 화학요법이다. 탁산의 예는 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴); 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀의 무크레모포어 알부민-조작 나노입자 제제 (아브락산(ABRAXANE)™; 아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샴버그); 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®; 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니)을 포함한다.
"안트라시클린"은 진균 스트렙토코쿠스 퓨세티우스(Streptococcus peucetius)에서 유래된 항생제의 유형고, 예는 다음을 포함한다: 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 임의의 다른 안트라시클린 화학요법제 (상기 열거된 것 포함).
"안트라시클린-기반 화학요법"은 1종 이상의 안트라시클린으로 이루어지거나 이를 포함하는 화학치료 요법을 지칭한다. 예는 비제한적으로, 5-FU, 에피루비신 및 시클로포스파미드 (FEC); 5-FU, 독소루비신 및 시클로포스파미드 (FAC); 독소루비신 및 시클로포스파미드 (AC); 에피루비신 및 시클로포스파미드 (EC); 용량-집중 독소루비신 및 시클로포스파미드 (ddAC) 등을 포함한다.
본원에서의 목적을 위해, "카르보플라틴-기반 화학요법"은 1종 이상의 카르보플라틴으로 이루어지거나 이를 포함하는 화학치료 요법을 지칭한다. 예는 TCH (도세탁셀/탁솔®, 카르보플라틴, 및 트라스투주맙/헤르셉틴®)이다.
"아로마타제 억제제"는 부신에서의 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제한다. 아로마타제 억제제의 예는 다음을 포함한다: 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게이스(MEGASE)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASIN)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® 보로졸, 페마라(FEMARA)® 레트로졸 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® 아나스트로졸. 한 실시양태에서, 본원에서의 아로마타제 억제제는 레트로졸 또는 아나스트로졸이다.
"항대사물 화학요법"은 구조적으로 대사물과 유사하지만 신체에 의해 생산적인 방식으로 사용될 수 없는 작용제를 사용하는 것이다. 다수의 항대사물 화학요법은 핵산, RNA 및 DNA의 생산을 방해한다. 항대사물 화학요법제의 예는 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®), 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 (젤로다(XELODA)™), 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 6-티오구아닌, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아라비노실시토신 ARA-C 시타라빈 (시토사르-U(CYTOSAR-U)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-DOME)®), 아자시토신, 데옥시시토신, 피리미딘, 플루다라빈 (플루다라(FLUDARA)®), 클라드리빈, 2-데옥시-D-글루코스 등을 포함한다.
"화학요법-내성" 암은 암 환자가 화학치료 요법을 받는 동안 진행되거나 (즉, 환자가 "화학요법 불응성"임), 또는 환자가 화학치료 요법 완료 후 12개월 이내에 (예를 들어, 6개월 이내에) 진행된 것을 의미한다.
용어 "플라틴"은 비제한적으로 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한, 백금 기반 화학요법을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다.
용어 "플루오로피리미딘"은 비제한적으로 카페시타빈, 플록수리딘 및 플루오로우라실 (5-FU)을 포함한, 항대사물 화학요법을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에서의 치료제의 "고정" 또는 "균일" 용량은 인간 환자에게 환자의 체중 (WT) 또는 체표면적 (BSA)과 관계없이 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량 또는 mg/m2 용량으로 제공되는 것이 아니라, 치료제의 절대량으로 제공된다.
본원에서의 "부하" 용량은 일반적으로 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함하고, 그의 1회 이상의 유지 용량(들)이 이어진다. 일반적으로, 단일 부하 용량이 투여되지만, 다중 부하 용량이 본원에서 고려된다. 통상적으로, 투여되는 부하 용량(들)의 양은 투여되는 유지 용량(들)의 양을 초과하고/하거나, 부하 용량(들)이 유지 용량(들)보다 더 빈번하게 투여되어, 유지 용량(들)으로 달성될 수 있는 것보다 더 일찍 치료제의 목적하는 정상-상태 농도가 달성된다.
본원에서의 "유지" 용량은 치료 기간에 걸쳐 환자에게 투여되는 치료제의 1회 이상의 용량을 지칭한다. 통상적으로, 유지 용량은 일정한 치료 간격으로, 예컨대 대략 매주, 대략 2주마다, 대략 3주마다, 또는 대략 4주마다, 바람직하게는 3주마다 투여된다.
"주입" 또는 "주입하는"은 치료 목적으로 약물-함유 용액을 정맥을 통해 신체 내로 도입하는 것을 지칭한다. 일반적으로, 이것은 정맥내 (IV) 백을 통해 달성된다.
"정맥내 백" 또는 "IV 백"은 환자의 정맥을 통해 투여될 수 있는 용액을 보유할 수 있는 백이다. 한 실시양태에서, 용액은 염수 용액 (예를 들어 약 0.9% 또는 약 0.45% NaCl)이다. 임의로, IV 백은 폴리올레핀 또는 폴리비닐 클로라이드로부터 형성된다.
"공-투여하는"은 2종 이상의 약물의 순차적 주입보다는, 동일한 투여 동안 2종 (또는 그 초과)의 약물을 정맥내로 투여하는 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 2종 (또는 그 초과)의 약물을 그의 공-투여 전에 동일한 IV 백 내로 조합하는 것을 수반할 것이다.
"심장 독성"은 약물 또는 약물 조합물의 투여로부터 유발되는 임의의 독성 부작용을 지칭한다. 심장 독성은 증후성 좌심실 수축 기능장애 (LVSD) 또는 울혈성 심부전 (CHF)의 발생, 또는 좌심실 박출 계수 (LVEF)의 감소 중 임의의 1개 이상에 기초하여 평가될 수 있다.
페르투주맙을 포함한 약물 조합물에 대한 어구 "심장 독성을 증가시키지 않으면서"는 약물 조합물 중 페르투주맙 이외의 약물로 치료된 환자에서 관찰되는 것과 동일하거나 그보다 더 적은 (예를 들어, 트라스투주맙 및 화학요법, 예를 들어 도세탁셀의 투여로부터 유발되는 것과 동일하거나 그보다 더 적은) 심장 독성이 발생하는 것을 지칭한다.
"바이알"은 액체 또는 동결건조 제제를 보유하는데 적합한 용기이다. 한 실시양태에서, 바이알은 단일-사용 바이알, 예를 들어 마개를 갖는 20-cc 단일-사용 바이알이다.
"패키지 삽입물"은 미국 식품 의약품국 (FDA) 또는 다른 규제 기관의 명령에 의해 모든 처방 약물의 패키지 내부에 넣어야 하는 리플렛이다. 리플렛은 일반적으로 약물에 대한 상표명, 그의 일반명 및 그의 작용 메카니즘을 포함하고; 그의 적응증, 금기, 경고, 예방조치, 유해 효과 및 투여 형태를 설명하고; 권장 용량, 투여 시간 및 경로에 대한 지침을 포함한다.
표현 "안전성 데이터"는 약물에 대한 유해 반응을 모니터링 및 방지하는 방법에 관한 안내를 포함한, 약물의 안전성에 관하여 사용자를 안내하기 위해 유해 사건의 유병률 및 중증도를 나타내는 대조 임상 시험에서 수득된 데이터에 관한 것이다. 본원에서의 표 3 및 표 4는 페르투주맙에 대한 안전성 데이터를 제공한다. 안전성 데이터는 표 3 및 4에서의 가장 통상적인 유해 사건 (AE) 또는 유해 반응 (ADR) 중 임의의 1개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4개 또는 그 초과)을 포함한다. 예를 들어, 안전성 데이터는 본원에 개시된 바와 같은 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 설사 및/또는 심장 독성에 관한 정보를 포함한다.
"효능 데이터"는 약물이 질환, 예컨대 암을 효과적으로 치료한다는 것을 나타내는 대조 임상 시험에서 수득된 데이터를 지칭한다.
2종 이상의 약물, 예컨대 페르투주맙 및 트라스투주맙의 혼합물을 지칭하는 경우 "안정한 혼합물"은 1종 이상의 분석 검정에 의해 평가시 혼합물 내의 각각의 약물이 혼합물 내에서 그의 물리적 및 화학적 안정성을 본질적으로 유지한다는 것을 의미한다. 이러한 목적을 위한 예시적인 분석 검정은 다음을 포함한다: 색상, 외관 및 투명도 (CAC), 농도 및 탁도 분석, 미립자 분석, 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 이온-교환 크로마토그래피 (IEC), 모세관 구역 전기영동 (CZE), 이미지 모세관 등전 포커싱 (iCIEF), 및 효력 검정. 한 실시양태에서, 혼합물은 5℃ 또는 30℃에서 24시간 이하 동안 안정한 것으로 나타났다.
1종 이상의 다른 약물과 "공동으로"투여되는 약물은 동일한 치료 주기 동안, 1종 이상의 다른 약물과 동일한 치료 일에, 및 임의로, 1종 이상의 다른 약물과 동일한 시간에 투여된다. 예를 들어, 3주마다 제공되는 암 요법에 대해, 공동으로 투여되는 약물은 3주 주기의 제1일에 각각 투여된다.
II. 항체 및 화학요법 조성물
항체의 생산에 사용될 HER2 항원은, 예를 들어 목적하는 에피토프를 함유하는 HER2 수용체의 세포외 도메인의 가용성 형태 또는 그의 일부분일 수 있다. 대안적으로, 세포 표면에서 HER2를 발현하는 세포 (예를 들어, HER2를 과다발현하도록 형질전환된 NIH-3T3 세포, 또는 암종 세포주, 예컨대 SK-BR-3 세포, 문헌 [Stancovski et al. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)] 참조)를 사용하여 항체를 생성할 수 있다. 항체를 생성하는데 유용한 HER2 수용체의 다른 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
본원에서의 모노클로날 항체를 제조하기 위한 다양한 방법은 관련 기술분야에서 이용가능하다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 재조합 DNA 방법 (미국 특허 번호 4,816,567)에 의해 문헌 [Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 항-HER2 항체인 트라스투주맙 및 페르투주맙은 상업적으로 입수가능하다.
(i) 인간화 항체
비-인간 항체를 인간화시키는 방법은 관련 기술분야에 기재되었다. 바람직하게는, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터 도입된 1개 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 전형적으로 "유입" 가변 도메인으로부터 취해지는 "유입" 잔기로 종종 지칭된다. 인간화는 본질적으로 인간 항체의 상응하는 서열을 초가변 영역 서열로 치환시킴으로써 윈터(Winter) 및 동료들의 방법 (문헌 [Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)])에 따라 수행될 수 있다. 따라서, 이러한 "인간화" 항체는 실질적으로 무손상이 아닌 인간 가변 도메인이 비-인간 종으로부터의 상응하는 서열에 의해 치환된 키메라 항체이다 (미국 특허 번호 4,816,567). 실제로, 인간화 항체는 전형적으로 일부 초가변 영역 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체 내의 유사 부위로부터의 잔기에 의해 치환된 인간 항체이다.
인간화 항체의 제조에 사용될 인간 가변 도메인, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 선택은 항원성을 감소시키는데 매우 중요하다. 소위 "최적-피트" 방법에 따르면, 설치류 항체의 가변 도메인의 서열이 공지된 인간 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 이어서, 설치류의 서열에 가장 근접한 인간 서열이 인간화 항체를 위한 인간 프레임워크 영역 (FR)으로서 수용된다 (Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). 또 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정한 하위군의 모든 인간 항체의 컨센서스 서열로부터 유래된 특정한 프레임워크 영역을 사용한다. 여러 상이한 인간화 항체에 대해 동일한 프레임워크가 사용될 수 있다 (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
추가로, 항체가 항원에 대한 고친화도 및 다른 유리한 생물학적 특성을 보유하면서 인간화되는 것이 중요하다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 바람직한 방법에 따라, 인간화 항체는 모 서열 및 인간화 서열의 3-차원 모델을 사용하는 모 서열 및 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석 방법에 의해 제조된다. 3-차원 이뮤노글로불린 모델은 통상적으로 이용가능하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙하다. 선택된 후보 이뮤노글로불린 서열의 가능한 3-차원 입체형태적 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이의 검사로 후보 이뮤노글로불린 서열의 기능화에 있어서 잔기들의 가능한 역할을 분석할 수 있으며, 즉, 후보 이뮤노글로불린이 그의 항원에 결합하는 능력에 영향을 미치는 잔기를 분석할 수 있다. 이러한 방식으로, 목적하는 항체 특징, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 수용자 및 유입 서열로부터 FR 잔기를 선택 및 조합할 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기는 항원 결합에 영향을 미치는데 직접적으로 및 가장 실질적으로 관여한다.
미국 특허 번호 6,949,245는 HER2에 결합하여 HER 수용체의 리간드 활성화를 차단하는 예시적인 인간화 HER2 항체의 생산을 기재한다.
인간화 HER2 항체는 본원에 참조로 명백하게 포함되는 미국 특허 5,821,337의 표 3에 기재된 바와 같고 본원에 정의된 바와 같은 트라스투주맙; 및 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 페르투주맙과 같은 인간화 2C4 항체를 구체적으로 포함한다.
본원에서의 인간화 항체는, 예를 들어 인간 가변 중쇄 도메인 내로 혼입된 비인간 초가변 영역 잔기를 포함할 수 있고, 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 제시된 가변 도메인 넘버링 시스템을 이용하여 69H, 71H 및 73H로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 프레임워크 영역 (FR) 치환을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 인간화 항체는 위치 69H, 71H 및 73H 중 2개 또는 모두에서 FR 치환을 포함한다.
본원에서의 관심 대상인 예시적인 인간화 항체는 가변 중쇄 도메인 상보성 결정 잔기 GFTFTDYTMX (서열식별번호: 17) (여기서 X는 바람직하게는 D 또는 S임); DVNPNSGGSIYNQRFKG (서열식별번호: 18); 및/또는 NLGPSFYFDY (서열식별번호: 19)를 포함하고, 임의로 상기 CDR 잔기의 아미노산 변형, 예를 들어 본질적으로 항체의 친화도를 유지 또는 개선시키는 변형을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체 변이체는 상기 가변 중쇄 CDR 서열에 약 1 내지 약 7 또는 약 5개의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체는, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 친화도 성숙에 의해 제조될 수 있다.
인간화 항체는, 예를 들어 선행 단락에서의 가변 중쇄 도메인 CDR 잔기 이외에, 가변 경쇄 도메인 상보성 결정 잔기 KASQDVSIGVA (서열식별번호: 20); SASYX1X2X3 (여기서 X1은 바람직하게는 R 또는 L이고, X2는 바람직하게는 Y 또는 E이고, X3은 바람직하게는 T 또는 S임) (서열식별번호: 21); 및/또는 QQYYIYPYT (서열식별번호: 22)를 포함할 수 있다. 이러한 인간화 항체는 임의로 상기 CDR 잔기의 아미노산 변형, 예를 들어 본질적으로 항체의 친화도를 유지 또는 개선시키는 변형을 포함한다. 예를 들어, 관심 항체 변이체는 상기 가변 경쇄 CDR 서열에 약 1 내지 약 7 또는 약 5개의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체는, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 친화도 성숙에 의해 제조될 수 있다.
본 출원은 또한 HER2에 결합하는 친화도 성숙 항체를 고려한다. 모 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체, 예를 들어 각각 서열식별번호: 7 및 8의 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄 서열을 포함하는 (즉, 페르투주맙의 VL 및/또는 VH를 포함하는) 것일 수 있다. 페르투주맙의 친화도 성숙 변이체는 바람직하게는 뮤린 2C4 또는 페르투주맙의 것보다 우수한 친화도로 HER2 수용체에 결합한다 (예를 들어, HER2-세포외 도메인 (ECD) ELISA를 사용하여 평가된 바와 같은, 예를 들어 약 2배 또는 약 4배 내지 약 100배 또는 약 1000배 개선된 친화도). 치환을 위한 예시적인 가변 중쇄 CDR 잔기는 H28, H30, H34, H35, H64, H96, H99 또는 2개 이상 (예를 들어 이들 잔기 중 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 조합을 포함한다. 변경을 위한 가변 경쇄 CDR 잔기의 예는 L28, L50, L53, L56, L91, L92, L93, L94, L96, L97 또는 2개 이상 (예를 들어 이들 잔기 중 2 내지 3, 4, 5 또는 약 10개 이하)의 조합을 포함한다.
트라스투주맙을 포함한 인간화 변이체를 생성하도록 뮤린 4D5 항체를 인간화하는 것은 미국 특허 번호 5,821,337, 6,054,297, 6,407,213, 6,639,055, 6,719,971 및 6,800,738, 뿐만 아니라 문헌 [Carter et al. USA (PNAS), 89:4285-4289 (1992)]에 기재되어 있다. HuMAb4D5-8 (트라스투주맙)은 마우스 4D5 항체보다 3배 더 단단하게 HER2 항원에 결합하였고, 인간 이펙터 세포의 존재 하에 인간화 항체의 지시된 세포독성 활성을 가능하게 하는 2차 면역 기능 (ADCC)을 가졌다. HuMAb4D5-8은 VL κ 하위군 I 컨센서스 프레임워크 내로 혼입된 가변 경쇄 (VL) CDR 잔기, 및 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크 내로 혼입된 가변 중쇄 (VH) CDR 잔기를 포함하였다. 항체는 VH의 위치 71, 73, 78 및 93 (FR 잔기의 카바트 넘버링)에서의 프레임워크 영역 (FR) 치환; 및 VL의 위치 66 (FR 잔기의 카바트 넘버링)에서의 FR 치환을 추가로 포함하였다. 트라스투주맙은 비-A 동종이형 인간 γ 1 Fc 영역을 포함한다.
인간화 항체 또는 친화도 성숙 항체의 다양한 형태가 고려된다. 예를 들어, 인간화 항체 또는 친화도 성숙 항체는 항체 단편일 수 있다. 대안적으로, 인간화 항체 또는 친화도 성숙 항체는 무손상 항체, 예컨대 무손상 IgG1 항체일 수 있다.
(ii) 페르투주맙 조성물
HER2 항체 조성물의 한 실시태양에서, 조성물은 주요 종 페르투주맙 항체 및 그의 1종 이상의 변이체의 혼합물을 포함한다. 페르투주맙 주요 종 항체의 본원에서의 바람직한 실시양태는 서열식별번호: 5 및 6의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 것이고, 가장 바람직하게는 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 12의 중쇄 아미노산 서열 (이러한 서열의 탈아미드화 및/또는 산화 변이체 포함)을 포함하는 것이다. 한 실시양태에서, 조성물은 주요 종 페르투주맙 항체 및 아미노-말단 리더 연장부를 포함하는 그의 아미노산 서열 변이체의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 아미노-말단 리더 연장부는 항체 변이체의 경쇄 상에 (예를 들어, 항체 변이체의 1 또는 2개의 경쇄 상에) 있다. 주요 종 HER2 항체 또는 항체 변이체는 전장 항체 또는 항체 단편 (예를 들어 F(ab')2 단편의 Fab)일 수 있지만, 바람직하게는 둘 다는 전장 항체이다. 본원에서의 항체 변이체는 그의 중쇄 또는 경쇄 중 임의의 1개 이상 상에 아미노-말단 리더 연장부를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아미노-말단 리더 연장부는 항체의 1개 또는 2개의 경쇄 상에 있다. 아미노-말단 리더 연장부는 바람직하게는 VHS-를 포함하거나 이로 이루어진다. 조성물 중 아미노-말단 리더 연장부의 존재는 N-말단 서열 분석, 전하 이종성에 대한 검정 (예를 들어, 양이온 교환 크로마토그래피 또는 모세관 구역 전기영동), 질량 분광측정법 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 분석 기술에 의해 검출될 수 있다. 조성물 중 항체 변이체의 양은 일반적으로 변이체를 검출하는데 사용되는 임의의 검정 (바람직하게는 N-말단 서열 분석)의 검출 한계를 구성하는 양 내지 주요 종 항체의 양 미만인 양의 범위이다. 일반적으로, 조성물 중 항체 분자의 약 20% 이하 (예를 들어 약 1% 내지 약 15%, 예를 들어 5% 내지 약 15%)는 아미노-말단 리더 연장부를 포함한다. 이러한 백분율 양은 바람직하게는 정량적 N-말단 서열 분석 또는 양이온 교환 분석을 사용하여 (바람직하게는 고해상도 약한 양이온-교환 칼럼, 예컨대 PROPAC WCX-10™ 양이온 교환 칼럼을 사용하여) 결정된다. 아미노-말단 리더 연장부 변이체 이외에, 하나 또는 둘 다의 중쇄 상에 C-말단 리신 잔기를 포함하는 항체, 탈아미드화 항체 변이체 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 주요 종 항체 및/또는 변이체의 추가의 아미노산 서열 변경이 고려된다.
또한, 주요 종 항체 또는 변이체는 글리코실화 변이를 추가로 포함할 수 있으며, 이의 비제한적 예는 Fc 영역에 부착된 G1 또는 G2 올리고사카라이드 구조를 포함하는 항체, 경쇄에 부착된 탄수화물 모이어티 (예를 들어, 항체의 1 또는 2개의 경쇄에 부착된, 예를 들어 1개 이상의 리신 잔기에 부착된 1개 또는 2개의 탄수화물 모이어티, 예컨대 글루코스 또는 갈락토스)를 포함하는 항체, 1 또는 2개의 비-글리코실화 중쇄를 포함하는 항체, 또는 1 또는 2개의 중쇄에 부착된 시알릴화 올리고사카라이드를 포함하는 항체 등을 포함한다.
조성물은 유전자 조작 세포주, 예를 들어 HER2 항체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주로부터 회수될 수 있거나, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 페르투주맙 조성물에 관한 추가의 정보에 대해서는, 미국 특허 번호 7,560,111 및 7,879,325, 뿐만 아니라 US 2009/0202546A1을 참조한다.
(iii) 트라스투주맙 조성물
트라스투주맙 조성물은 일반적으로 주요 종 항체 (각각 서열식별번호: 13 및 14의 경쇄 및 중쇄 서열을 포함함), 및 그의 변이체 형태, 특히 산성 변이체 (탈아미드화 변이체 포함)의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 조성물 중 이러한 산성 변이체의 양은 약 25% 미만, 또는 약 20% 미만, 또는 약 15% 미만이다. 미국 특허 번호 6,339,142를 참조한다. 또한, 피크 A (둘 다의 경쇄에서 Asn30이 Asp로 탈아미드화됨); 피크 B (1개의 중쇄에서 Asn55가 isoAsp로 탈아미드화됨); 피크 1 (1개의 경쇄에서 Asn30이 Asp로 탈아미드화됨); 피크 2 (1개의 경쇄에서 Asn30이 Asp로 탈아미드화되고, 1개의 중쇄에서 Asp102가 isoAsp로 이성질체화됨); 피크 3 (주요 피크 형태, 또는 주요 종 항체); 피크 4 (1개의 중쇄에서 Asp102가 isoAsp로 이성질체화됨); 및 피크 C (1개의 중쇄 내의 Asp102 숙신이미드 (Asu))를 포함한, 양이온-교환 크로마토그래피에 의해 분해가능한 트라스투주맙의 형태에 관하여, 문헌 [Harris et al., J. Chromatography, B 752:233-245 (2001)]을 참조한다. 이러한 변이체 형태 및 조성물은 본원 발명에 포함된다.
(iv) 화학요법, 호르몬 요법 및 G-CSF
5-플루오로우라실, 에피루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 파클리탁셀, G-CSF 및 보조 호르몬 요법에 적합한 약물은 상업적으로 입수가능하고, 지역 처방 정보에 따라 및 실시예에 기재된 바와 같이 투여된다.
III. 요법을 위한 환자의 선택
HER2의 검출을 사용하여 본 발명에 따른 치료를 위한 환자를 선택할 수 있다. 여러 FDA-승인된 상업적 검정이 HER2-양성 암 환자를 확인하는데 이용가능하다. 이들 방법은 헤르셉테스트(HERCEPTEST)® (다코(Dako)) 및 패스웨이(PATHWAY)® HER2 (면역조직화학 (IHC) 검정) 및 패스비전(PathVysion)® 및 HER2 FISH pharmDx™ (FISH 검정)을 포함한다. 사용자는 각각의 검정의 검증 및 성능에 대한 정보에 대해 특정 검정 키트의 패키지 삽입물을 참조하여야 한다.
예를 들어, HER2 과다발현은, 예를 들어 헤르셉테스트® (다코)를 사용하여 IHC에 의해 분석될 수 있다. 종양 생검으로부터의 파라핀 포매 조직 절편은 IHC 검정에 적용되고, 하기와 같이 HER2 단백질 염색 강도 기준을 따를 수 있다:
점수 0 어떠한 염색도 관찰되지 않거나 막 염색이 종양 세포의 10% 미만에서 관찰된다.
점수 1+ 희미한/거의 감지할 수 없는 막 염색이 종양 세포의 10% 초과에서 검출된다. 세포는 단지 그의 막의 일부에서만 염색된다.
점수 2+ 약한 정도 내지 중등도의 완전한 막 염색이 종양 세포의 10% 초과에서 관찰된다.
점수 3+ 중등도 내지 강한 정도의 완전한 막 염색이 종양 세포의 10% 초과에서 관찰된다.
HER2 과다발현 평가에 대해 0 또는 1+ 점수를 갖는 종양은 HER2-음성으로 특징화될 수 있고, 반면 2+ 또는 3+ 점수를 갖는 종양은 HER2-양성으로 특징화될 수 있다.
HER2를 과다발현하는 종양은 세포당 발현된 HER2 분자의 카피수에 상응하는 면역조직화학적 점수에 의해 등급화될 수 있고, 생화학적으로 결정될 수 있다:
0 = 0-10,000 카피/세포,
1+ = 적어도 약 200,000 카피/세포,
2+ = 적어도 약 500,000 카피/세포,
3+ = 적어도 약 2,000,000 카피/세포.
티로신 키나제의 리간드-비의존성 활성화를 유도하는 3+ 수준에서의 HER2의 과다발현 (Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987))은 유방암의 대략 30%에서 발생하고, 이들 환자에서 무재발 생존 및 전체 생존은 감소된다 (Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989); Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987)).
HER2 단백질 과다발현의 존재 및 유전자 증폭은 고도로 상관관계가 있고, 따라서 대안적으로 또는 추가적으로, 유전자 증폭을 검출하기 위한 검정인 계내 혼성화 (ISH), 예를 들어 형광 계내 혼성화 (FISH)의 사용이 또한 본 발명에 따른 치료에 적절한 환자의 선택을 위해 사용될 수 있다. FISH 검정, 예컨대 인폼(INFORM)™ (애리조나주 소재 벤타나(Ventana)에 의해 판매됨) 또는 패스비전® (비시스(Vysis), 일리노이주)을 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 조직에서 수행하여 종양에서의 HER2 증폭의 정도 (존재하는 경우)를 결정할 수 있다.
가장 통상적으로, 상기 방법 중 임의의 것을 사용하여, 보관 파라핀-포매 종양 조직을 사용하여 HER2-양성 상태가 확인된다.
바람직하게는, 2+ 또는 3+ IHC 점수를 갖거나 FISH 또는 ISH 양성인 HER2-양성 환자가 본 발명에 따른 치료를 위해 선택된다.
또한 페르투주맙을 사용한 요법을 위해 환자를 스크리닝하기 위한 대안적 검정에 대해 미국 특허 번호 7,981,418, 및 실시예를 참조한다.
IV. 제약 제제
본 발명에 따라 사용되는 HER2 항체의 치료 제제는 저장을 위해 목적하는 정도의 순도를 갖는 항체를 임의적인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)), 일반적으로 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로 제조된다. 항체 결정이 또한 고려된다 (미국 특허 출원 2002/0136719 참조). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 동결건조 항체 제제는 WO 97/04801 (본원에 참조로 명백하게 포함됨)에 기재되어 있다.
동결건조 항체 제제는 미국 특허 번호 6,267,958, 6,685,940 및 6,821,515 (본원에 참조로 명백하게 포함됨)에 기재되어 있다. 바람직한 헤르셉틴® (트라스투주맙) 제제는 440 mg의 트라스투주맙, 400 mg의 α,α-트레할로스 탈수화물, 9.9 mg의 L-히스티딘-HCl, 6.4 mg의 L-히스티딘 및 1.8 mg의 폴리소르베이트 20, USP를 포함하는, 정맥내 (IV) 투여를 위한 멸균 백색 내지 연황색 무보존제 동결건조 분말이다. 보존제로서 1.1% 벤질 알콜을 함유하는 20 mL의 정박테리아 주사용수 (BWFI)에 의한 재구성으로 pH 대략 6.0의 21 mg/mL 트라스투주맙을 함유하는 다중-용량 용액을 생성한다. 추가의 세부사항에 대해서는, 트라스투주맙 처방 정보를 참조한다.
치료 용도에 바람직한 페르투주맙 제제는 20mM 히스티딘 아세테이트, 120mM 수크로스, 0.02% 폴리소르베이트 20 (pH 6.0) 중 30mg/mL 페르투주맙을 포함한다. 대안적인 페르투주맙 제제는 25 mg/mL 페르투주맙, 10 mM 히스티딘-HCl 완충제, 240 mM 수크로스, 0.02% 폴리소르베이트 20 (pH 6.0)을 포함한다.
실시예에 기재된 임상 시험에서 사용되는 위약 제제는 활성제 없이 페르투주맙과 등가이다.
본원의 제제는 또한 치료될 특정한 적응증에 필요하다면 1종 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. HER 이량체화 억제제와 조합될 수 있는 다양한 약물이 하기 방법 섹션에서 기재된다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.
생체내 투여에 사용될 제제는 멸균되어야 한다. 이것은 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
V. 치료 방법
본 발명은 HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에 대한 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하며, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시키는 것인, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
페르투주맙 및 트라스투주맙은 처방 정보에 따라 및 본원 실시예를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본 개시내용 전반에 걸쳐 기재된 바와 같이 투여된다.
한 실시양태에서, 용량-집중 독소루비신 및 시클로포스파미드 (ddAC)는 2주마다 제공되고, 이어서 매주 탁산, 예를 들어 파클리탁셀이 투여되고, 3주마다 페르투주맙 및 트라스투주맙이 조합 투여된다. 특정한 실시양태에서, ddAC는 필요에 따라 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF) 지지체와 함께 4 주기 동안 2주마다 제공되고, 이어서 12주 동안 매주 파클리탁셀이 투여되고, 파클리탁셀의 시작으로부터 3주마다 페르투주맙 및 트라스투주맙이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드 (FEC)는 4 주기 동안 3주마다 제공되고, 이어서 4 주기 동안 3주마다 도세탁셀이 제공되고, 도세탁셀의 시작으로부터 3주마다 페르투주맙 및 트라스투주맙이 제공된다.
모든 실시양태에서, 환자는 적어도 4 주기의 신보조 페르투주맙 + 트라스투주맙을 받을 수 있고, 4 주기 초과의 신보조 페르투주맙 + 트라스투주맙 투여가 구체적으로 포함된다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 5 주기, 또는 6 주기, 또는 7 주기, 또는 8 주기의 신보조 페르투주맙 + 트라스투주맙이 투여될 수 있다. 적어도 4 주기의 신보조 페르투주맙 + 트라스투주맙의 투여는, 특히 ddAC 투여 후에 tpCR 비율을 증가시키는데 있어서 유익하다.
HER2-양성 유방암을 치료하는데 사용된 화학요법의 투여량 및 스케줄이 하기 실시예에서 개시되지만, 다른 투여량 및 스케줄이 공지되어 있고, 본 발명에 따라 고려된다.
VI. 제조 물품
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 유방암의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 HER2 (페르투주맙)의 고정 용량을 갖는 바이알을 포함하며, 여기서 고정 용량은 HER 항체 대략 420 mg, 대략 525 mg, 대략 840 mg, 또는 대략 1050 mg이다.
제조 물품은 바람직하게는 패키지 삽입물을 추가로 포함한다. 패키지 삽입물은 유방암 환자에게 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 제조 물품은 2개의 바이알을 포함하며, 여기서 제1 바이알은 대략 840 mg의 페르투주맙의 고정 용량을 함유하고, 제2 바이알은 대략 420 mg의 페르투주맙의 고정 용량을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 제조 물품은 2개의 바이알을 포함하며, 여기서 제1 바이알은 대략 1050 mg의 페르투주맙의 고정 용량을 함유하고, 제2 바이알은 대략 525 mg의 페르투주맙의 고정 용량을 함유한다.
본원에서의 제조 물품의 한 실시양태는 암 환자에게 투여하기에 적합한 페르투주맙 및 트라스투주맙의 안정한 혼합물을 함유하는 정맥내 (IV) 백을 포함한다. 임의로, 혼합물은, 예를 들어 약 0.9% NaCl 또는 약 0.45% NaCl을 포함하는 염수 용액 중에 존재한다. 예시적인 IV 백은 폴리올레핀 또는 폴리비닐 클로라이드 주입 백, 예를 들어 250mL IV 백이다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 혼합물은 약 420mg 또는 약 840mg의 페르투주맙 및 약 200mg 내지 약 1000mg의 트라스투주맙 (예를 들어 약 400mg 내지 약 900mg의 트라스투주맙)을 포함한다.
임의로, IV 백 내의 혼합물은 5℃ 또는 30℃에서 24시간 이하 동안 안정하다. 혼합물의 안정성은 색상, 외관 및 투명도 (CAC), 농도 및 탁도 분석, 미립자 분석, 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 이온-교환 크로마토그래피 (IEC), 모세관 구역 전기영동 (CZE), 이미지 모세관 등전 포커싱 (iCIEF), 및 효력 검정으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 검정에 의해 평가될 수 있다.
한 실시양태에서, 제조 물품은 페르투주맙을 갖는 바이알 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 도 10-15에 제시된 안전성 데이터의 적어도 일부를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 제조 물품은 약 420mg의 페르투주맙을 함유하는 단일-용량 바이알을 포함한다.
본 발명은 또한 페르투주맙이 내부에 있는 바이알 및 패키지 삽입물을 함께 패키징하는 것을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 도 10-15에 제시된 안전성 데이터를 제공하는 것인, 제조 물품을 제조하는 방법에 관한 것이다.
VII. 생물학적 물질의 기탁
하기 하이브리도마 세포주는 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 유니버시티 불러바드 10801 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC)에 기탁되었다:
항체 명칭
ATCC 번호
기탁일
4D5
ATCC CRL 10463
1990년 5월 24일
2C4
ATCC HB-12697
1999년 4월 8일
서열의 표
본 발명의 추가의 세부사항은 하기 비제한적 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서 내의 모든 인용물의 개시내용은 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어의 약어 및 정의의 목록은 하기 표에 제공된다.
실시예 1
헤르셉틴® 및 표준 신보조 안트라시클린-기반 화학요법과 조합된 페르제타®의 신보조 투여를 평가하기 위한 II상 임상 연구
연구 설계
연구의 설명
연구 설계의 개관
이것은 2개의 병행 환자 군을 포함한 비-무작위화, 개방-표지, 다기관, 다국가, II상 시험이다. 총 대략 400명의 환자가 계획되어 있다: 각각의 치료 코호트 내 대략 200명의 환자. 헤르셉틴® 플러스 안트라시클린/탁산-기반 화학요법을 사용한 신보조 치료에 적합한 것으로 간주되는 환자는 하기 2종의 요법 중 하나를 받도록 할당될 것이다:
● 코호트 A (ddAC→T+PH): 지역 가이드라인에 따라 필요한 경우 G-CSF 지지체와 함께 4 주기 동안 2주마다 제공되는 용량-집중 독소루비신 및 시클로포스파미드, 이어서 12주 동안 매주 파클리탁셀, 이와 함께 파클리탁셀의 시작으로부터 3주마다 페르제타® 및 헤르셉틴® (수술 전 페르제타® 및 헤르셉틴®의 4 주기).
또는
● 코호트 B (FEC→D+PH): 4 주기 동안 3주마다 제공되는 5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드, 이어서 4 주기 동안 3주마다 제공되는 도세탁셀. 또한, 환자는 도세탁셀의 시작으로부터 3주마다 페르제타® 및 헤르셉틴® (수술 전 페르제타® 및 헤르셉틴®의 4 주기)을 받을 것이다.
신보조 치료 요법의 선택은 연구자에 의해 연구자-특이적 기준으로 이루어질 것이다 (즉, 단지 1개의 코호트만이 임의의 주어진 현장에서 소정 시점에 개방될 것이고; 연구자는 환자를 둘 다의 코호트로 동시에 등록시키지 않을 수 있다). 연구자가 연구의 등록 기간 동안 코호트 변화를 요청하는 경우, 연구 팀은 요청을 승인하기 전에 상황을 검토할 것이다.
수술 후에, 둘 다의 치료 코호트 내의 환자는 추가의 보조 페르제타® 및 헤르셉틴®을 3주마다 (13 주기) 받을 것이고, 이에 따라 총 17 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴® 요법이 연구 동안 제공된다. 방사선요법 및 보조 호르몬 요법은 또한 적용가능한 가이드라인에 따라 임상적으로 지시된 바와 같이 제공될 것이다.
연구는 주로 신보조 페르제타® 및 헤르셉틴®과 조합되어 제공되는 경우에 2종의 통상적으로 사용되는 신보조 안트라시클린/탁산-기반 화학치료 요법의 심장 안전성을 평가하도록 의도된다. 일반적인 안전성 및 효능 (특히 pCR 비율)이 또한 평가될 것이다.
연구 설계는 도 4에 예시되어 있다. 주: 코호트 A의 경우, ddAC의 용량은 독소루비신 60 mg/m2 및 시클로포스파미드 600 mg/m2이다. ddAC는 2주마다 제공된다. 파클리탁셀의 용량은 80 mg/m2이다. 코호트 B의 경우, FEC의 용량은 5-플루오로우라실 500 mg/m2, 에피루비신 100 mg/m2, 및 시클로포스파미드 600 mg/m2이다. FEC는 3주마다 제공된다. 도세탁셀의 출발 용량은 제5주기 (제1 도세탁셀 주기)에서 75 mg/m2이고, 이어서 용량-제한 독성이 발생하지 않는 경우 제6주기-제8주기에 대해 100 mg/m2이다. D는 3주마다 제공된다.
연구의 종료
연구의 종료는 연구에의 마지막 환자의 등록 후 5년 (또는 모든 환자가 사망하였거나 또는 시험이 의뢰자에 의해 종결되는 것 중 어느 것이든 더 이른 것)일 것이다. 이 데이터 포인트는 마지막 환자, 마지막 방문 (LPLV)으로 간주될 것이다. 연구는, 대략 1.5년의 동원 기간, 대략 1년의 각각의 환자에 대한 치료 시간 (신보조 및 보조 치료 기간 포함), 및 추가 4년 동안 심장 안전성 및 효능에 대한 추적을 가정하여, 대략 6.5년 지속될 것으로 예상된다.
시험 제품 투여량에 대한 근거
이 연구에 사용된 화학치료 요법은 공개된 데이터 및 상용 임상 용법 뿐만 아니라 확립된 임상 관리기준 가이드라인 (예를 들어, NCCN 가이드라인)을 기초로 한다. 화학요법, 페르제타® 및 헤르셉틴®의 용량은 모두 각각의 작용제에 대한 처방 정보와 일치한다. 5-플루오로우라실, 에피루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 G-CSF는 지역 처방 정보에 따라 투여되고, 이들 약물은 임상시험용 의약품 (IMP)으로 간주되지 않는다. 페르제타® 및 헤르셉틴®은 이 연구에서 IMP로 간주된다.
모든 화학요법 및 항체 치료는 정맥내로 제공된다.
둘 다의 코호트에서, 페르제타®는 840-mg 정맥내 (IV) 부하 용량으로 제공되고, 이어서 3주마다 420 mg IV로 제공되고, 헤르셉틴®은 8 mg/kg IV 부하 용량으로 제공되고, 이어서 3주마다 6 mg/kg IV로 제공된다. 수술 후에, 환자는 총 17 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®이 연구에서 투여될 때까지 보조 세팅에서 페르제타® 및 헤르셉틴®을 계속 받는다 (13 주기).
코호트 A (ddAC→T+PH)
코호트 A (ddAC→T+PH)에서, 화학요법의 용량 및 스케줄은 하기와 같이 상용 관리기준 및 NCCN 가이드라인에 기초한다: 4 주기 동안 2주마다 제공되는 독소루비신 60 mg/m2 및 시클로포스파미드 600 mg/m2, 이어서 (2주 후에) 12주 동안 매주 파클리탁셀 80 mg/m2. 페르제타® 및 헤르셉틴®은 파클리탁셀의 시작으로부터 3주마다 제공되어, 총 4 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®이 신보조 기간 동안 제공되도록 한다. ddAC 동안, 환자는 지역 관리기준 가이드라인에 따라 G-CSF 지지체를 받아야 한다.
코호트 B (FEC→D+PH)
코호트 B (FEC→D+ PH)에서의 화학요법의 용량 및 스케줄은 TRYPHAENA 연구의 부문 B에서 평가된 것에 기초한다 (3주마다 제공되는 5-플루오로우라실 500 mg/m2, 에피루비신 100 mg/m2, 시클로포스파미드 600 mg/m2; 이어서 3주마다 제공되는 도세탁셀 75 mg/m2 (내약성이 있는 경우 100 mg/m2로 증가)). 용량은 상용 관리기준에서 제공되는 용량과 일치하며, 요법은 페르제타® 및 헤르셉틴®과 조합되어 제공되었을 때 내약성이 우수하였다.
결과 척도
안전성 결과 척도
이 연구에 대한 안전성 결과 척도는 하기와 같다:
● NCI CTCAE v4.0 (및 증후성 LVSD에 대해서는 NYHA)을 사용하여 연구자에 의해 평가된 바와 같은 심장 사건의 발생률 및 중증도
● 지역 ECHO 또는 MUGA 스캔을 사용하여 평가된 연구 과정에 걸친 LVEF의 변화. 가능한 경우마다, 환자는 동일한 평가자에 의해 및 기준선에서 사용된 동일한 기술로 연구 전반에 걸쳐 평가될 것이다. 임상적으로 유의한 LVEF 감소는 기준선으로부터 < 50%의 값까지 ≥ 10%-포인트의 감소로 정의된다.
● 다른 유해 사건 및 심각한 유해 사건의 발생률 및 중증도
● 실험실 시험 이상
● 페르제타®에 대한 항-치료 항체 (ATA)의 발생률 및 안전성 사건에 대한 그의 관계
연구 치료의 임의의 성분의 적어도 1회의 용량을 받은 모든 환자는 안전성 분석 집단에 포함될 것이다. 1차 심장 안전성 평가는 모든 환자가 신보조 요법을 완료한 (또는 연구로부터 철회되거나 또는 추적 소실된) 후에 이루어질 것이다. 이 시점에, 관심 주요 심장 안전성 파라미터는 하기와 같다:
● 연구자에 의해 평가된 바와 같이, 신보조 기간 동안 NYHA 부류 III 및 IV 심부전의 발생률. 신보조 페르제타® 및 헤르셉틴®이 6회 이하의 주기 동안 화학요법과 함께 제공되는 NEOSPHERE 및 TRYPHAENA 연구에서 등급 ≥ 3 LVSD (NHYA 부류 III/IV 심부전과 대략 등가)의 관찰된 비율에 기초하여, 신보조 치료 동안 NYHA 부류 III 및 IV 심부전의 발생률은 < 3%인 것으로 추정된다.
● 신보조 기간 동안 임상적으로 유의한 LVEF 감소 (기준선으로부터 <50%의 값까지 ≥10%-포인트)의 발생률. NEOSPHERE 및 TRYPHAENA 연구에서 관찰된 비율에 기초하여, 신보조 치료 동안 임상적으로 유의한 LVEF 감소의 근본적인 발생률은 ≤6%인 것으로 추정된다.
심장 안전성은 보조 및 치료후 기간 전반에 걸쳐 모든 환자에서 계속 평가될 것이다. 이들 파라미터 (및 다른 안전성 및 효능 데이터)의 추가의 분석은 하기 시점에서 1차 분석 후에 수행될 것이다:
● 모든 환자가 보조 항-HER2 요법을 완료한 (또는 연구로부터 철회되거나 또는 추적 소실된) 후
● 연구의 종료시 (마지막 환자가 등록된 후 5년)
효능 결과 척도
효능은 1차 분석 시 및 다른 중요 시점에서 평가될 것이다. 이 연구에 대한 효능 결과 척도는 치료-의도 (ITT) 집단 (등록된 모든 환자)에서 평가될 것이고, 하기와 같다:
● 지역 병리학자의 평가에 따라, 유방 및 액와에서의 침습성 질환의 근절 (ypT0/is ypN0)로 정의되는 tpCR. 요법에 대한 병리학적 반응은 수술 시에 정의되고, tpCR 비율은 tpCR을 달성하는 ITT 집단 내의 환자의 비율이다.
● 수술 전에 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD) 또는 진행성 질환 (PD)으로 정의되는 임상 반응. 임상 반응률은 수술 전에 CR 또는 PR을 달성하는 ITT 집단 내의 환자의 비율로 정의된다. 종양 반응은 임상 검사, 유방촬영, 및/또는 지역 관리기준에 따른 다른 평가 방법에 의해 요법의 각각의 새로운 주기 전에 평가될 것이다. 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1의 원리에 기초하여 지역 관리기준에 따라 연구자에 의해 평가될 것이다 (Eisenhauer et al., Eur J Cancer 2009;45:228-47).
● 등록으로부터 연구자에 의해 결정된 바와 같은 PD 또는 재발의 최초 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 EFS. 동측 또는 반대측 상피내 질환 및 제2 원발성 비-유방암 (상피내 암종 및 비-흑색종 피부암 포함)은 PD 또는 재발로서 계수되지 않을 것이다.
● 질환 부재의 최초 일 (즉, 1차 수술 일)로부터 진행성 침습성 질환, 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 최초 기록까지의 시간으로 정의되는 iDFS. 동측 또는 반대측 상피내 질환 및 제2 원발성 비-유방암 (상피내 암종 및 비-흑색종 피부암 포함)은 PD 또는 재발로서 계수되지 않을 것이다.
● 등록으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 OS.
탐색적 결과 척도
이 연구에 대한 탐색적 결과 척도는 하기와 같다:
● 유방 내 침습성 질환의 근절 (ypT0/is)로 정의되는 bpCR
● 유방 내 침습성 및 상피내 질환 및 액와 내 침습성 질환의 근절 (ypT0 ypN0)로 정의되는 GBG pCR
● 사분절제술 또는 종괴절제술로 정의되는 BCS. BCS 비율은 ITT 집단 내의 모든 여성 환자에 대해 제공될 것이고 (즉, 전체 BCS 비율로 기재됨), 연구 참가시 T2 또는 T3 종양을 갖는 여성 환자 및 연구 참가시 유방절제술이 계획된 T2 또는 T3 종양을 갖는 여성 환자에 대해 제공될 것이다.
● 잔류 종양을 제거하기 위해 초기 BCS 후 별개 경우의 수술 (즉, 별개의 마취제를 필요로 함)로 정의되는 재절제 수술.
● 멀티플렉스 플랫폼 상에서 측정된 메신저 RNA (mRNA) 발현 수준에 의해 결정된 바와 같은 유전자 발현. 유전자 패널 (예를 들어, PAM50 패널) 및 단일 유전자가 평가될 것이다. 유방암과 관련된 유전자의 패널은 멀티플렉스 플랫폼 상에서 평가될 것이다. 고유 유방암 하위유형은 문헌 [Parker et al. (2009)]에 기재된 바와 같이 PAM50 유전자 세트를 적용함으로써 확인될 것이다. PAM50 분류자 이외에, 다른 유전자 서명, 예를 들어 활성화된 PI3K 경로를 나타내거나 면역 반응과 관련된 것이 평가될 수 있다. 고유 유방암 하위유형 (특히 이 연구에 포함된 루미날 B 및 HER2-풍부화 하위유형)과 결과 (pCR에 의해 정의됨) 사이의 관계는 특히 관심 대상이다. 다른 분자 프로파일 또는 단일 마커는 적절하게 및 샘플 크기가 허용하는 바에 따라 평가될 것이다.
임상시험용 의약품
페르제타® 및 헤르셉틴®은 둘 다 이 연구를 위한 임상시험용 의약품이다.
시험 제품
페르투주맙 (페르제타®)은 840 mg 정맥내 (IV) 부하 용량, 이어서 3주마다 420 mg IV로 제공된다.
투여 요법
둘 다의 코호트에서, 트라스투주맙 (헤르셉틴®)은 8 mg/kg IV 부하 용량, 이어서 3주마다 6 mg/kg IV로 제공된다.
● 코호트 A: 4 주기 (제1주기-제4주기) 동안 2주마다 투여되는 독소루비신 60 mg/m2 IV 및 시클로포스파미드 600 mg/m2 IV (ddAC), 이어서 (2주 후에) 12주 (제5주기-제8주기) 동안 매주 파클리탁셀 80 mg/m2 IV, 이와 함께 제5주기-제8주기 동안 3주마다 페르제타® 및 헤르셉틴® (파클리탁셀의 시작으로부터; 신보조 기간 동안 총 4 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®). ddAC 동안, 환자는 지역 관리기준 가이드라인에 따라 G-CSF 지지체를 받아야 한다. 수술 후에, 환자는 총 17 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®이 제공될 때까지 보조 세팅에서 페르제타® 및 헤르셉틴®을 계속 받을 것이다.
● 코호트 B: 4 주기 (제1주기-제4주기) 동안 3주마다 5-플루오로우라실 500 mg/m2 IV, 에피루비신 100 mg/m2 IV, 및 시클로포스파미드 600 mg/m2 IV, 이어서 (3주 후에) 4 주기 (제5주기-제8주기) 동안 3주마다 도세탁셀 (제1 용량에 대해 75 mg/m2, 이어서 용량-제한 독성이 발생하지 않는 경우 후속 용량으로 100 mg/m2), 이와 함께 제5주기-제8주기 동안 3주마다 페르제타® 및 헤르셉틴® (도세탁셀의 시작으로부터; 신보조 기간 동안 총 4 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®). 수술 후에, 환자는 총 17 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®이 제공될 때까지 보조 세팅에서 페르제타® 및 헤르셉틴®을 계속 받아야 한다.
모든 치료 용량은 실제 체중을 기준으로 하여야 하고, 이상적인 체중을 기준으로 하지 않아야 한다. 환자의 체중이 치료 과정 동안 기준선으로부터 ≥ 10%만큼 증가 또는 감소하는 경우에, 체표면적 및 화학요법 및/또는 헤르셉틴®의 용량은 재계산되어야 한다.
비-임상시험용 의약품
5-플루오로우라실, 에피루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 G-CSF는 지역 처방 정보에 따라 투여되며, 따라서 이들 약물은 임상시험 의약품으로서 간주되지 않는다.
수술 후에, 호르몬 수용체-양성 질환을 갖는 환자는 프로토콜에 포함된 가이드라인에 따라 보조 호르몬 요법을 받아야 한다. 수술후 방사선요법은 또한 프로토콜에 포함된 가이드라인에 따라 지시된다.
모든 환자는 임상적으로 지시된 바와 같이 항구토제 (예를 들어, 세로토닌 길항제, 벤조디아제핀), 항설사제 (예를 들어, 로페라미드), 알레르기성 또는 주입 반응을 치료 또는 예방하기 위한 단기간 코르티코스테로이드, H1 및 H2 길항제 (예를 들어, 디펜히드라민, 시메티딘), 진통제 (예를 들어, 파라세타몰/아세트아미노펜, 메페리딘, 오피오이드), 및 항생제를 포함한 완전 지지 관리를 받을 것이다.
통계적 방법
1차 분석
각각의 치료 코호트에 등록된 모든 환자로서 정의되는 ITT 집단에 대해 효능 분석이 수행될 것이다. 환자는 이들이 등록된 치료 코호트에 따라 분석될 것이다.
안전성 집단에 대해 안전성 분석이 수행될 것이다. 계획된 연구 의약의 임의의 성분을 받지 못한 등록된 환자 (즉, 신보조 화학요법, 페르제타® 또는 헤르셉틴®을 전혀 받지 않은 환자)는 안전성 집단으로부터 배제될 것이다. 치료 요법의 선택이 연구자에 의해 이루어지기 때문에 환자는 이들이 등록된 치료 코호트에 따라 안전성에 대해 분석될 것이다.
2개의 치료 코호트의 효능 및 안전성 결과 사이에 비교는 이루어지지 않을 것이다. 모든 분석은 서술적일 것이다.
효능 및 안전성 데이터 둘 다는 하기 시점에서 분석될 것이다:
● 모든 환자가 신보조 요법을 완료한 (또는 연구로부터 철회되거나 또는 추적 소실된) 후; 이것이 1차 분석 시점이다.
● 모든 환자가 보조 요법을 완료한 (또는 연구로부터 철회되거나 또는 추적 소실된) 후
● 연구의 종료시 (마지막 환자가 등록된 후 5년)
그러나, iDFS, EFS 및 OS 데이터는 이 연구 단계에서 비교적 미완성일 것이기 때문에 단지 제한된 효능 분석 (주로 pCR)만이 처음 2개의 시점에 대해 계획된다.
1차 분석 (신보조 요법의 완료 후)의 결과는 1차 임상 연구 보고 (CSR)에 포함될 것이다. 후속 분석의 결과는 업데이트 CSR에 포함될 것이다.
물질 및 방법
환자
표적 집단은 신보조 요법을 받도록 스케줄링된 국부 진행성, 염증성 또는 초기 HER2-양성 유방암을 갖는 (>2 cm 직경의 원발성 종양 또는 림프절-양성 질환을 갖는) 성인 남성 및 여성이다.
포함 기준
환자는 연구 참가를 위해 하기 기준을 충족하여야 한다:
● 국부 진행성, 염증성 또는 초기, 일측성 및 조직학적으로 확인된 침습성 유방암을 갖는 남성 및 여성 환자. 염증성 유방암을 갖는 환자는 중심부 바늘 생검을 받을 수 있어야 한다.
● >2 cm 직경 또는 >5 mm 직경의 원발성 종양, 및 림프절-양성 (임상적으로, 영상화시 또는 세포학/조직병리학 상)
● 중앙 실험실에 의해 확인된 HER2-양성 유방암 (면역조직화학에 의한 3+ 또는 동원체 17 신호에 대한 HER2 유전자 신호의 비 ≥2.0을 갖는, 계내 혼성화에 의한 HER2 증폭)
● HER2, 호르몬 수용체 상태 및 분자 하위유형결정의 중앙 확인을 위한 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 블록의 이용가능성
● 서면 사전 동의서 제공 및 연구 프로토콜 준수가 가능하고 그러할 의향이 있음
● 연령 ≥18세
● 기준선 LVEF ≥55% (ECHO 또는 MUGA에 의해 측정)
● 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 ≤1
● 주요 비관련 수술 이후로 적어도 4주이고, 완전히 회복됨.
● 음성 혈청 임신 검사는 폐경전 여성 및 폐경 개시 후 <12개월 여성에 대해, 이들이 외과적 불임을 겪지 않은 한, 이용가능해야 한다.
● 가임 여성 및 가임 파트너가 있는 남성 참가자는 환자 및/또는 파트너에 의한 "고도로 효과적인" 비-호르몬 형태의 피임 또는 2종의 "효과적인" 형태의 비-호르몬 피임을 사용하는데 동의하여야 한다. 피임은 연구 치료의 지속기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 적어도 7개월 동안 계속되어야 한다.
● 전이성 질환 (IV기) 또는 양측성 유방암
● 원발성 종양의 절개 생검 또는 절제된 원발성 종양을 가진 환자
● 피부의 상피내 암종 및 기저 세포 및 편평 세포 암종을 제외한, 연구 참가 전 5년 이내에 이전 유방 또는 비-유방 악성 종양. 연구 참가로부터 5년 초과 전에 발생한 악성종양을 갖는 환자는 치유적으로 치료되는 경우에 허용된다.
● 암에 대한 임의의 이전 전신 요법 (화학요법, 면역요법, HER2-표적화 작용제 및 항종양 백신 포함), 또는 암에 대한 방사선 요법
● 관 상피내 암종 (DCIS) 또는 소엽성 상피내 암종 (LCIS)의 과거 병력을 갖는 환자는 이들이 동측 유방에 대한 치료를 위한 임의의 전신 요법 또는 방사선 요법을 받은 경우에는 연구에 참가하도록 허용되지 않는다 (이들은 단독 수술로 치료되는 경우에는 연구에 참여하도록 허용된다).
● 과거에 화학예방 약물을 받은 고위험 환자는 연구에 참가하도록 허용되지 않는다.
● 부적절한 골수 기능 (예를 들어, 절대 호중구 수 <1.5 x109개/L, 혈소판 수 <100x109개/L, 및 헤모글로빈 <9 g/dL)
● 손상된 간 기능 (예를 들어, 혈청 [총] 빌리루빈 > 1.25 x 정상 상한치 [ULN] [길버트 증후군 예외], AST 및 ALT > 1.25 x ULN, 알부민 <25 g/L).
● 혈청 크레아티닌 > 1.5xULN을 갖는 부적절한 신장 기능
● 불량하게 제어되는 고혈압 (예를 들어, 수축기 혈압 >180 mm Hg 및/또는 확장기 혈압 >100 mm Hg), 항협심증 의약을 필요로 하는 협심증, 임의의 NYHA 분류의 CHF의 병력, 치료를 필요로 하는 심각하거나 제어되지 않는 심장 부정맥 (예외: 휴식시 심박수 ≤100 bpm을 갖는 제어되는 심방 세동, 및 발작성 심실상성 빈맥), 등록 6개월 이내 심근경색의 병력, 또는 LVEF <55%
● 휴식 시의 호흡곤란 또는 연속 산소 요법을 필요로 하는 다른 질환
● 중증, 제어되지 않는 전신 질환
● 불량하게 제어되는 당뇨병 또는 임상적으로 유의한 당뇨병성 혈관 합병증의 증거를 갖는 환자
● 임신 또는 수유중인 여성
● 연구 시작 4주 이내에 임의의 임상시험 치료를 받은 환자
● HIV, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 의한 알려진 감염을 갖는 환자
● 코르티코스테로이드 (용량 >10 mg 메틸프레드니솔론 또는 등가물 [흡입 스테로이드 제외])를 사용한 현재 만성적인 매일 치료
● 임의의 연구 약물 또는 부형제에 대한 알려진 과민성
● 연구자에 의해 프로토콜의 요건을 준수할 수 없거나 그러할 의향이 없는 것으로 평가되는 환자
연구 치료
연구 치료는 신보조 (수술전) 및 보조 (수술후) 치료로서 정의된다. 연구 전반에 걸쳐, IMP는 페르제타® 및 헤르셉틴®이다.
신보조 치료 요법의 선택은 연구자에 의해 연구자-특이적 기준으로 이루어질 것이다 (즉, 단지 1개의 코호트만이 임의의 주어진 현장에서 소정 시점에 개방될 것이고; 연구자는 환자를 둘 다의 코호트로 동시에 등록시키지 않을 수 있다). 연구자가 연구의 등록 기간 동안 코호트 변화를 요청하는 경우, 연구 팀은 요청을 승인하기 전에 상황을 검토할 것이다.
호르몬 요법의 처방은, 적용가능한 경우, 제공된 가이드라인에 따른다. 방사선요법은 또한 제공된 가이드라인에 따라 임상적으로 지시된 바와 같이 제공된다. 호르몬 요법 및 방사선요법의 세부사항은 전자 사례 보고 서식 (eCRF) 상에 기록될 것이다.
제제, 패키징 및 취급
페르제타®의 제제화
페르제타®는 20 mM L-히스티딘 (pH 6.0), 120 mM 수크로스 및 0.02% 폴리소르베이트-20 중에 제제화된 30 mg/mL 페르투주맙을 함유하는 단일-사용 제제로서 제공된다. 각각의 20-cc 바이알은 대략 420 mg의 페르투주맙을 함유한다 (14.0 mL/바이알).
추가의 세부사항에 대해서는, 페르제타® IB 또는 페르제타®에 대한 지역 처방 정보를 참조한다.
페르제타®의 표지
페르제타®는 각각의 국가에서의 규제 요건에 따라, 뿐만 아니라 국제 조화 회의 (ICH) 우수 임상 관리기준에 따라 표지될 것이다. 연구 의뢰자는 단지 임상시험용 용도를 위해서만 표지된 페르제타®를 모든 연구 장소에 제공할 것이다.
페르제타®의 저장
페르제타®의 바이알은 2℃-8℃ (36℉-46℉) 범위의 온도에서 수송되고, 물리적 및 생화학적 완전성의 최적 유지를 보장하기 위해 수령시 즉시 냉장고 (동일한 온도 범위)에 넣어져야 하며, 사용하기 직전까지 냉장 상태를 유지하여야 한다. 온도 로그는 적절한 저장 조건을 보장하기 위해 냉장고에서 (지역 제약 관리기준에 따라) 유지되어야 한다. 수송 또는 저장 동안 허용된 2℃-8℃로부터의 온도 편차가 발견되는 경우, 약물이 여전히 사용하는데 적절한지를 결정하기 위해 의뢰자와 접촉한다.
페르제타® 바이알은 진탕되지 않을 수 있다. 모든 바이알은 외부 상자 내에 저장되어 광으로부터 보호되어야 한다. 의약은 IMP 키트 라벨 상에 제공된 날짜 정보에 의한 사용을 넘어서 사용되지 않아야 한다.
페르제타®의 제조
페르제타® 제제는 보존제를 함유하지 않기 때문에, 바이알 밀봉은 단지 1회만 천공될 수 있다. 임의의 나머지 용액은 폐기되어야 한다.
나타낸 부피의 페르제타® 용액은 바이알로부터 회수되어 0.9% 염화나트륨 주사의 250-cc IV 백에 첨가되어야 한다. 백은 용액이 혼합되도록 서서히 뒤집어져야 하며, 격렬하게 진탕되어서는 안된다. 용액은 투여 전에 미립자 및 변색에 대해 시각적으로 검사되어야 한다. 백 내의 전체 부피는 연속 IV 주입으로서 투여되어야 한다. 투여 튜빙에 함유된 부피는 0.9% 염화나트륨 주사를 사용하여 완전히 플러싱되어야 한다.
0.9% 염화나트륨 주사를 함유하는 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 또는 비-PVC 폴리올레핀 백 내에 희석된 주입용 페르제타®의 용액은 사용 전 24시간 이하 동안 2℃-8℃ (36℉-46℉)에서 저장될 수 있다. 희석된 페르제타®는 실온 (2℃-25℃)에서 24시간 이하 동안 안정한 것으로 나타났다. 그러나, 희석된 페르제타는 보존제를 함유하지 않기 때문에, 무균 희석된 용액은 24시간 이하 동안 냉장 (2℃-8℃) 저장되어야 한다.
속도-조절 장치는 모든 연구-약물 주입에 사용될 수 있다. 연구 약물 IV 백이 비어있는 경우에, 50 mL의 0.9% 염화나트륨 주사가 IV 백에 첨가될 수 있거나 또는 추가의 백이 걸릴 수 있고, 주입은 연구 약물의 완전한 전달을 보장하기 위해 튜빙의 것과 동일한 부피에 대해 계속될 수 있다.
연구 약물 주입의 혈관외유출이 발생하는 경우에, 하기 단계가 취해져야 한다:
● 주입을 중단한다.
● 비-가성 작용제의 혈관외유출에 대한 기관 가이드라인에 따라 혈관외유출을 치료한다.
● 유의한 부피의 연구 약물 주입이 남아있는 경우에, 동일한 사지 또는 다른 측면 중 더 근접한 부위에서 주입을 재개한다.
헤르셉틴®의 제제화
이 연구에서 사용하기 위한 헤르셉틴® (동결건조 제제)은 동결-건조 제제로서 의뢰자에 의해 공급될 것이다. 모든 헤르셉틴®은 비경구 IV 투여를 위해 공급되고; 피하 헤르셉틴®은 이 연구에서 허용되지 않는다. 헤르셉틴®은 히스티딘, 트레할로스 및 폴리소르베이트 20 중에서 제제화된다. 이 연구에서 사용하기 위한 헤르셉틴®은 비경구 투여를 위한 동결-건조 제제를 함유하는 바이알 중의 것으로 의뢰자에 의해 공급될 것이다. IV 투여를 위해, 각각의 헤르셉틴® 바이알은 하기와 같이 바이알 크기에 따라 멸균 주사용수 (SWFI)로 재구성된다:
● 헤르셉틴® 440-mg 바이알은 20.0 mL의 SWFI와 혼합됨 (공급되지 않음)
● 헤르셉틴® 150-mg 바이알은 7.2 mL의 SWFI와 혼합됨 (공급되지 않음)
다른 재구성 용매의 사용은 허용되지 않는다. 재구성된 용액은 21 mg/mL 트라스투주맙을 함유하고, 환자에게 투여하기 위해 250 mL의 0.9% 염화나트륨 주사에 첨가될 것이다. 헤르셉틴® 제제 중 어느 것도 보존제를 함유하지 않는다. 생성물은 무균 조건 하에 이루어지지 않는 한 재구성 및 희석 후에 저장되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 일단 주입물이 제조되면, 이는 단지 단일 사용을 위한 것이며, 즉시 투여되어야 한다. 무균 제조되고 2℃-8℃에서 저장되지 않는 한 (최대 냉장 저장 시간은 24시간임) 재구성 후 8시간 이내에 용량이 주입되어야 한다. 이 연구를 위해 제공된 각각의 헤르셉틴® 바이알은 단지 단일 용량 바이알로서만 사용되어야 한다. 각각의 바이알은 헤르셉틴의 1회 초과의 투여에 대해 사용되지 않아야 하고, 한번에 1명 초과의 환자에 대해 사용되지 않아야 한다. 재구성된 헤르셉틴은 동결하지 않는다.
헤르셉틴®의 표지
헤르셉틴®은 각각의 국가에서의 규제 요건에 따라, 뿐만 아니라 ICH 우수 임상 관리기준에 따라 표지될 것이다. 연구 의뢰자는 단지 임상시험용 용도를 위해서만 표지된 헤르셉틴을 모든 연구 장소에 제공할 것이다.
헤르셉틴®의 저장
헤르셉틴®의 바이알은 2℃ 내지 8℃ (36℉ 내지 46℉) 범위의 온도에서 냉각 팩과 함께 수송되고, 물리적 및 생화학적 완전성의 최적 유지를 보장하기 위해 수령시 즉시 냉장고 (동일한 온도 범위)에 넣어져야 한다. 온도 로그는 적절한 저장 조건을 보장하기 위해 냉장고에서 (지역 제약 관리기준에 따라) 유지되어야 한다. 바이알에 스탬핑된 날짜에 의한 사용을 넘어서 사용하지 않는다. 동결하지 않는다.
헤르셉틴®은 전단-유발 응력 (예를 들어, 교반 또는 시린지로부터의 신속한 압박방출)에 민감할 수 있다. 진탕하지 않는다. 헤르셉틴®의 용액의 격렬한 취급은 단백질의 응집을 유발하고, 탁한 용액을 생성할 수 있다. 헤르셉틴®은 재구성 동안 주의깊게 취급되어야 한다. 재구성 또는 재구성된 헤르셉틴®의 진탕 동안 과도한 발포를 일으키는 것은 바이알로부터 회수될 수 있는 헤르셉틴® 양에 대한 문제를 유발할 수 있다.
헤르셉틴®의 제조
연구 약물을 제조하는 경우에 적절한 무균 기술이 사용되어야 한다. 각각의 헤르셉틴® 바이알은 상기 기재된 바와 같이 SWFI로 재구성된다. 헤르셉틴®은 재구성 동안 주의깊게 취급되어야 한다. 재구성 또는 재구성된 헤르셉틴®의 진탕 동안 과도한 발포를 일으키는 것은 바이알로부터 회수될 수 있는 헤르셉틴® 양에 대한 문제를 유발할 수 있다.
하기 지침을 따라야 한다:
1. 멸균 시린지를 사용하여, 동결건조 헤르셉틴을 함유하는 바이알에 멸균 주사용수를 천천히 주사하여, 스트림이 동결건조 케이크로 향하게 한다.
2. 재구성을 돕기 위해 바이알을 서서히 와류시킨다. 진탕하지 않는다!
재구성시 생성물의 약간의 발포는 드문것이 아니다. 바이알을 대략 5분 동안 건드리지 않고 정치시킨다. 재구성된 헤르셉틴®은 무색 내지 연황색 투명 용액을 생성하고, 가시적인 미립자를 본질적으로 함유하지 않아야 한다.
재구성된 헤르셉틴®을 냉장시키거나 동결시키지 않는다.
약물 제조: 희석
재구성된 용액이 250 mL의 0.9% 염화나트륨 주사액 (미국 약전)을 함유하는 주입 백에 첨가될 것이다. 주입이 준비되면, 즉시 투여되어야 한다. 무균 희석되는 경우에, 이는 재구성으로부터 최대 24시간 동안 저장될 수 있다 (30℃ 초과에서 저장하지 않음).
투여량, 투여 및 순응성
둘 다의 코호트 A 및 B
둘 다의 코호트에서, 페르제타®는 840-mg IV 부하 용량의 고정 비-체중-기준 용량, 이어서 3주마다 420 mg IV로 제공된다. 헤르셉틴은 8-mg/kg IV 부하 용량으로, 이어서 3주마다 6 mg/kg IV로 제공된다. 페르제타® 및 헤르셉틴®의 투여 순서는 연구자 선호도에 따른다. 화학요법은 페르제타® 및 헤르셉틴® 후에 제공되어야 한다.
치료는 스케줄링된 바와 같이, 또는 연구자-평가된 방사선촬영 또는 임상에 의한 질환의 진행 또는 재발 또는 관리불가능한 독성이 존재할 때까지 계속될 것이다.
체중은 모든 환자에 대해 스크리닝 동안 및 각각의 주기의 제1일에 기록되어야 한다. 환자에 대한 기준선 체중은 제1주기, 제1일에 측정될 것이다. 투여될 헤르셉틴®의 양은 환자의 체중이 제1주기, 제1일 체중으로부터 > 10%만큼 변화 (증가 또는 감소)한 경우에 재계산되어야 한다. 투여되는 헤르셉틴®의 양은 환자의 실제 체중에 따라 계산되고, 상한은 없다.
도세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드의 양은 환자의 BSA에 따라 계산된다. BSA 및 투여되는 약물의 양은 환자의 체중이 기준선으로부터 > 10%만큼 변화 (증가 또는 감소)한 경우에 재계산되어야 한다. 체중 또는 BSA의 보다 작은 변화에 기초하여 투여되는 약물의 양의 재계산은 연구자의 판단에 달려 있다.
페르제타® 또는 헤르셉틴®에 대한 용량 감소는 허용되지 않는다. 환자가 임의의 주기 동안 페르제타® 또는 헤르셉틴®의 투여를 놓치고 투여 사이의 시간이 ≥6주인 경우에, 페르제타® 또는 헤르셉틴®의 재부하 용량 (각각 840 mg 및 8 mg/kg)이 제공되어야 한다. 이어서, 3주 후에 시작하여 3주마다 후속 유지 페르제타® (420 mg) 및 헤르셉틴® (6 mg/kg) 용량이 제공될 것이다.
수술 후에, 환자는 총 17 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®이 연구 동안 투여될 때까지 보조 세팅에서 페르제타® 및 헤르셉틴®을 계속 받는다. 보조 페르제타® 및 헤르셉틴® 치료는 수술 후 2주까지는 시작하지 않아야 한다. 보조 페르제타 및 헤르셉틴의 최초 투여와 신보조 페르제타® 및 헤르셉틴®의 마지막 투여 사이의 간격이 6주를 초과하는 경우에, 840 mg의 페르제타® 및 8 mg/kg의 헤르셉틴®의 재부하 용량이 요구된다.
페르제타®
페르제타®의 초기 용량은 60 (±10)분에 걸쳐 투여될 것이고, 환자는 추가로 60분 동안 관찰될 것이다. 주입은 환자가 주입-관련 증상을 경험하는 경우 저속화 또는 중단되어야 한다. 주입이 우수한 내약성을 갖는 경우에, 후속 용량은 30 (±10)분에 걸쳐 투여될 수 있고, 환자는 추가로 30분 동안 주입-관련 증상, 예컨대 열 또는 오한에 대해 관찰될 것이다. 모든 주입-관련 증상은 헤르셉틴® 또는 화학요법이 제공되기 전에 또는 환자가 퇴소하기 전에 해소되어야 한다. 주입-관련 증상을 경험하는 환자는 후속 주입을 위해 진통제 및 항히스타민제가 예비투약될 수 있다.
헤르셉틴®
헤르셉틴®의 초기 용량은 90 (±10)분에 걸쳐 투여될 것이고, 환자는 주입의 종료로부터 적어도 30분 동안 주입-관련 증상, 예컨대 열 또는 오한에 대해 관찰될 것이다. 주입의 중단 또는 저속화는 이러한 증상을 제어하는 것을 도울 수 있고, 증상이 경감될 때 재개될 수 있다. 주입이 우수한 내약성을 갖는 경우에, 후속 주입은 30 (±10)분에 걸쳐 투여될 수 있고, 환자는 추가로 30분 동안 관찰될 것이다. 모든 주입-관련 증상은 페르제타® 또는 화학요법이 제공되기 전에 또는 환자가 퇴소하기 전에 해소되어야 한다. 주입-관련 증상을 경험하는 환자는 후속 주입을 위해 진통제 및 항히스타민제가 예비투약될 수 있다.
코호트 A (ddAC→T+PH)
코호트 A 내의 환자는 4 주기 (제1주기-제4주기) 동안 2주마다 독소루비신 60 mg/m2 IV 및 시클로포스파미드 600 mg/m2 IV, 이어서 2주 후에 12주 (제5주기-제8주기) 동안 매주 파클리탁셀 80 mg/m2 IV, 이와 함께 파클리탁셀의 시작으로부터 3주마다 페르제타® 및 헤르셉틴® (신보조 기간 동안 총 4 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®)을 받는다. ddAC 동안, 환자는 지역 관리기준 가이드라인에 따라 G-CSF 지지체를 받아야 한다. 수술 후에, 환자는 총 17 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®이 제공될 때까지 보조 세팅에서 페르제타® 및 헤르셉틴®을 계속 받는다 (제9주기-제21주기).
독소루비신
독소루비신은 각각의 ddAC 치료의 제1일에 60 mg/m2로 투여될 것이다. 이는 3-5분에 걸친 IV 볼루스로서 또는 15-30분에 걸친 주입으로서 제공될 수 있다. 독성에 대한 용량 지연 및 감소가 허용되고, 환자는 지역 관리기준 가이드라인에 따라 G-CSF 지지체를 받아야 한다.
시클로포스파미드
시클로포스파미드는 각각의 ddAC 치료의 제1 일에 600 mg/m2로 투여될 것이다. 이는 지역 정책에 따라 3-5분에 걸친 IV 볼루스로서 또는 주입으로서 제공되어야 한다. BSA >2 m2인 환자는 그의 용량이 1200 mg에서 캡핑되어야 한다. 독성에 대한 용량 지연 및 용량 감소가 허용되고, 환자는 지역 관리기준 가이드라인에 따라 G-CSF 지지체를 받아야 한다. 경구 시클로포스파미드는 허용되지 않는다.
파클리탁셀
파클리탁셀은 최소 1시간에 걸쳐 IV 주입으로서 80 mg/m2의 용량으로 투여될 것이다. 동일한 날에 제공되는 경우에, 페르제타® 및 헤르셉틴® 후에 제공되어야 한다. 코르티코스테로이드를 포함한 예비투약은 상용 관리기준에 따라 임상적으로 지시된 바와 같이 투여되어야 한다.
코호트 B (FEC→D+PH)
코호트 B 내의 환자는 4 주기 (제1주기-제4주기) 동안 3주마다 5-플루오로우라실 500 mg/m2 IV, 에피루비신 100 mg/m2 IV, 및 시클로포스파미드 600 mg/m2 IV, 이어서 (3주 후에) 4 주기 (제5주기-제8주기) 동안 3주마다 도세탁셀 (제1 용량에 대해 75 mg/m2, 이어서 용량-제한 독성이 발생하지 않는 경우 후속 용량으로 100 mg/m2), 이와 함께 도세탁셀의 시작으로부터 3주마다 페르제타® 및 헤르셉틴® (제5주기-제8주기; 즉, 신보조 기간 동안 총 4 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®)을 받는다. 수술 후에, 환자는 총 17 주기의 페르제타® 및 헤르셉틴®이 제공될 때까지 보조 세팅에서 페르제타® 및 헤르셉틴®을 계속 받는다 (제9주기-제21주기).
5-플루오로우라실
5-플루오로우라실 500 mg/m2는 지역 정책에 따라 IV 볼루스 또는 주입으로서 FEC 치료의 각각의 주기의 제1일에 투여될 것이다. BSA >2 m2인 환자는 그의 용량이 1200 mg에서 캡핑되어야 한다. 독성에 대한 용량 지연 및 용량 감소가 허용된다.
에피루비신
에피루비신 100 mg/m2는 지역 정책에 따라 3-5분에 걸친 IV 볼루스로서 또는 1-30분에 걸친 주입으로서 FEC 치료의 각각의 주기의 제1일에 투여될 것이다. 독성에 대한 용량 지연 및 용량 감소가 허용된다.
시클로포스파미드
시클로포스파미드 600 mg/m2는 지역 정책에 따라 3-5분에 걸친 IV 볼루스로서 또는 주입으로서 FEC 치료의 각각의 주기의 제1일에 투여될 것이다. BSA >2 m2인 환자는 그의 용량이 1200 mg에서 캡핑되어야 한다. 독성에 대한 용량 지연 및 용량 감소가 허용된다. 경구 시클로포스파미드는 허용되지 않는다.
도세탁셀
도세탁셀은 제1 주기 (제5주기) 동안 75 mg/m2의 출발 용량으로 페르제타® 및 헤르셉틴® 후에 60 (±10)분에 걸친 IV 주입으로서 투여된다. 연구자의 판단에서, 용량은 용량-제한 독성이 발생하지 않는 경우에 후속 주기 (제6주기 내지 제8주기) 동안 100 mg/m2로 증량될 수 있다.
코르티코스테로이드를 포함한 예비투약은 상용 관리기준에 따라 투여되어야 한다. 환자는 주입의 시작으로부터 수분 이내에 발생할 수 있는 과민 반응에 대해 면밀하게 관찰되어야 한다. 중증 저혈압, 기관지연축 또는 전신 발진/홍반은 도세탁셀 및 적절한 치료의 즉각적인 중단을 필요로 한다. 부차적 증상, 예컨대 홍조 또는 국부 피부 반응이 있는 경우 주입은 저속화될 수 있다. 중증 과민 반응을 경험하는 환자는 연구 치료로부터 중단되지만, 동의가 철회되지 않는 한 평가 스케줄에서는 유지되어야 한다. 코르티코스테로이드로 이루어진 예비투약은 기관 가이드라인에 따라 제공될 수 있다. 유사하게, 예방적 G-CSF가 지역 정책에 따라 혈액학적 독성의 위험을 완화시키기 위해 사용될 수 있다. G-CSF를 사용한 호중구감소증의 치료는 지역 정책에 따라 허용된다. 모든 경우에서, G-CSF는 연구 약물로서 간주되지 않을 것이고, 의뢰자에 의해 제공되지 않을 것이다.
병용 요법
수술
둘 다의 코호트 내의 환자는 신보조 요법의 8 주기 후에 수술을 받도록 스케줄링된다. 코호트 A 내의 환자의 경우, 8 주기는 약 20주가 소요될 것이고, 코호트 B 내의 환자의 경우, 약 24주가 소요될 것이다. 환자는 상용 임상 관리기준에 따라 BCS 또는 종괴절제술을 받을 수 있다. BCS 또는 종괴절제술을 선택하는 이유는 수술 전에 기록될 것이고, 병리학 보고의 사본이 제공될 것이다.
신보조 치료를 시작하기 전에, 원발성 종양 부위는 신보조 요법 동안 종양 퇴행의 경우에 적절한 외과적 절제를 가능하게 하기 위한 지역 표준인 방법 (예를 들어, 피부 타투 또는 외과적 클립)을 사용하여 표시되어야 한다.
감시 림프절 생검 (SLNB)에 대한 하기 가이드라인은 2013 NCCN 및 ESMO 가이드라인에 기초한다 (Senkus et al. 2013; Theriault et al. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2013, Vol. 11, No. 7, 753-761). 그러나, 진행중인 임상 시험은 액와 절제에 대한 대안으로서 액와 방사선요법의 역할을 평가하고, 양성 SLNB 후에 액와 절제를 생략할 수 있는 환자의 하위군을 확인하는 것이다. 그 결과, 이들 광범위한 가이드라인은 대체될 수 있다. 연구자는 이들이 기관, 지역, 국가 또는 국제 가이드라인 내로 혼입되었을 때 신생 데이터에 기초하여 보다 최신의 가이드라인을 따를 수 있다 (예를 들어, NCCN, ESMO, 장크트 갈렌, 리스본 회의, 또는 미국 임상 종양학 학회 임상 관리기준 가이드라인). 일부 권장사항은 하기에 따르지만; 그러나, 연구자는 지역 관리기준 가이드라인을 따를 수 있다.
가능한 경우에, 신보조 요법 이전에 임상적으로 림프절-양성 질환을 갖는 환자는 신보조 요법의 시작 전에 림프절 침범을 확인하기 위한 초음파-가이드된 미세 바늘 흡인 또는 중심부 바늘 생검을 받아야 한다. 확인된 림프절-양성 질환을 갖는 환자는 결정적 수술 시에 (신보조 요법 후) 수준 I 및 II 액와 절제를 받아야 한다. 적어도 10개의 림프절이 병리학적 검사를 위해 분리되는 것이 권장된다.
SLNB은, 경험있는 팀이 이용가능하다면, 임상적으로 림프절-음성 질환을 갖는 환자에 대한 액와 림프절 병기결정의 바람직한 방법이다. SLNB는 상용 관리기준에 따라 신보조 요법 전 또는 후에 수행될 수 있다. SLNB가 이용가능하지 않은 경우에, 환자는 결정적 수술 시에 (신보조 요법 후) 수준 I 및 II 액와 절제를 받아야 한다. 적어도 10개의 림프절이 병리학적 검사를 위해 분리되는 것이 권장된다.
SLNB가 이용가능한 경우에, 하기 가이드라인이 적용된다.
● 신보조 요법 전에 SLNB를 받는, 신보조 요법 전에 임상적으로 림프절-음성 질환을 갖는 환자의 경우:
감시 림프절 (SLN)이 조직학적으로 음성인 경우에, 액와 절제는 결정적 수술 시에 (신보조 요법 후) 생략될 수 있다.
SLN이 조직학적으로 양성인 경우에, 환자는 결정적 수술 시에 (신보조 요법 후) 수준 I 및 II 액와 절제를 받아야 한다.
● 신보조 요법 전에 SLNB를 받지 않는, 신보조 요법 전에 임상적으로 림프절-음성 질환을 갖는 환자의 경우:
SLNB는 결정적 수술 시에 (신보조 요법 후) 수행될 수 있다. SLN이 조직학적으로 양성인 경우에, 수준 I 및 II 액와 절제가 수행되어야 한다.
내부 유방 사슬을 침범하는 감시 림프절의 경우, 지역, 국가 또는 국제 가이드라인을 참조한다.
수준 III 액와 절제는 단지 수준 II 림프절에서 총체적 질환을 갖는 환자에 대해서만 수행되어야 한다.
방사선요법
환자를 활발하게 등록하기 전에, 각각의 기관은 시험에서 환자를 치료하기 위한 방사선요법 정책을 규정하여야 한다. 방사선요법은 화학요법 및 수술 후에, 보조 항체 요법 (및 지시된 경우 호르몬 요법) 동안 제공된다.
호르몬 요법
환자를 활발하게 등록하기 전에, 각각의 기관은 시험에서 환자를 위한 타목시펜의 사용, 난소 절제 또는 둘 다에 대한 정책을 설정하여야 한다. 연구 장소는 또한 등록된 아로마타제 억제제의 사용에 대해 그의 지역 정책을 설정하여야 한다. 아로마타제 억제제는 호르몬 수용체-양성인 폐경후 환자에 대한 보조 호르몬 요법으로서, 그것이 이러한 적응증에 대해 등록된 국가에서 허용될 것이다. 그의 사용은 등록된 표지와 일치해야 한다. 호르몬 요법은 화학요법 및 수술 후에, 보조 항체 요법 동안 제공된다.
순수한 항에스트로겐 및 황체기 작용제를 포함한, 원발성 유방암에 대한 다른 호르몬 요법은, 시험의 도중에 보조 요법으로 승인되지 않는 한, 허용되지 않는다.
연구 평가
연구 평가의 설명
중심부 생검
원발성 유방암의 진단은 지역 표준 관리에 따라 수행될 것이다.
원발성 종양 (바람직함) 또는 침범된 림프절 (원발성 종양이 생검될 수 없는 경우)의 중심부 생검으로부터의 종양 조직의 제출은 시험에 필수적이다. 조직은 HER2 및 에스트로겐 수용체 (ER)/프로게스테론 수용체 (PgR) 상태의 확인 및 후속 바이오마커 연구 (즉, 분자 하위유형결정)에 사용될 것이다. 샘플은 포르말린-고정 및 파라핀-포매되어야 하고, 종양 블록이 바람직하다. 종양 블록을 제출하는 것이 가능하지 않은 경우에, 장소는 15개의 새로 절단된 슬라이드를 제공해야 한다.
충분한 종양 조직을 수집하기 위해 병변 내로 3-4회 발사되는 자동화 장치를 사용하여, 14-게이지 바늘이 권장된다.
잔류 질환을 갖는 환자로부터의 절제 시편으로부터 수술에서 수득된 조직의 제출이 장려된다. 이들 샘플은 FFPE 조직 블록으로서 제출되어야 하고; 슬라이드는 허용될 수 없다.
호르몬 수용체 상태의 적격성 및 중앙 평가를 위한 HER2 스크리닝
환자는 초기에 지역 실험실에 의해 HER2 상태에 대해 스크리닝되어야 하고, 중앙 실험실 스크리닝을 위한 자격을 갖기 위해 면역조직화학 (IHC)에 의한 HER2 점수 3+ 또는 계내 혼성화 (FISH, SISH 또는 CISH)에 의한 HER2 (c-erbB2) 유전자 증폭을 가져야 한다 (도 7 참조).
중앙 확인을 위해, HER2 양성은 면역반응성 세포의 >10%에서의 IHC 3+, 또는 ISH에 의한 c-erbB2 유전자 증폭 (동원체 17 신호에 대한 c-erbB2 유전자 신호의 비 ≥2.0)으로 정의된다.
양성 HER2 상태의 중앙 실험실 확인은 연구에의 등록 전에 요구된다. 이러한 평가의 결과는 연구자에게 통보될 것이다.
또한, 호르몬 수용체 상태 (ER 및 PgR)의 중앙 평가는 미국 임상 종양학 학회/미국 병리학자 학회 가이드라인에 따라 수행될 것이다 (Hammond et al. 2010). 결과는 연구자에게 통보될 것이다. 연구자는 지역 또는 중앙 결과에 따라 보조 호르몬 요법으로 환자를 치료할 수 있지만, 호르몬 수용체 상태의 중앙 결과가 연구를 위한 데이터 분석에 사용될 것이다.
단지 중앙 결정에 의해 HER2-양성인 환자만이 연구에 참가하도록 허용될 것이고; 전체 음성 및 모호한 점수를 갖는 환자는 연구에의 참가로부터 배제될 것이다.
심장 기능
모든 환자는 등록 전에 ECHO (바람직하게는) 또는 MUGA 스캔에 의해 적어도 55%의 LVEF 측정을 가져야 한다. 연구자는 반복 MUGA 스캔의 최대 허용가능한 빈도에 관한 지역 기관 규정을 알고 있어야 한다. 방사성동위원소의 반복 투여는 일부 핵 의학 실험실에서 제한되고, 이 연구에서의 환자는 1년 이내에 4회 초과의 모니터링을 필요로 한다.
환자는 또한 이들이 본 시험에 참여하는데 부적격이 되게 하는 임의의 심장 상태를 배제하기 위해 등록 전에 심장 사건의 병력에 대한 평가, 신체 검사 및 기준선 심전도 (ECG)를 가져야 한다. ECG는 또한 안트라시클린 화학요법의 완료 후에 (및 페르제타®/헤르셉틴®/탁산의 제1 주기 전에) 및 이후 임상적으로 지시된 바와 같이 수행될 것이다.
실험실 평가
하기 표준 실험실 시험을 위한 샘플은 분석을 위해 연구 장소의 지역 실험실로 보내질 것이다:
● 혈액학: 완전 혈구 계수, WBC 계수, RBC 계수, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 혈소판 계수, 감별 계수 (호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 림프구, 다른 세포). 보조 페르제타® 및 헤르셉틴® 치료 동안, 감별 및 혈소판을 포함한 완전 혈구 계수는 보조 헤르셉틴 단독요법에 대한 지역 의료 관리기준에 따라 스케줄링된다.
● 혈청 화학: 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 비카르보네이트, 글루코스, BUN 또는 우레아, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 인, 칼슘, 총 및 직접/간접 빌리루빈 (필요한 경우), 알칼리성 포스파타제, ALT, AST, 요산, LDH. 제한된 혈청 화학은 단지 알칼리성 포스파타제, AST, ALT, LDH, 총 및 직접/간접 빌리루빈, 및 크레아티닌만을 포함한다. 빌리루빈 분획 (직접 및 간접)은 단지 총 빌리루빈이 ULN보다 더 큰 경우에만 측정될 필요가 있다.
● 응고 (INR, aPTT, PT)
● 임신 검사: 모든 가임 여성 (폐경전 여성 및 폐경 개시 후 12개월 미만인 여성, 이들이 외과적 불임을 겪지 않은 한)은 연구 의약의 제1 투여 전 7일 이내에 지역 실험실에서 혈청 임신 검사를 가질 것이다. 외과적 불임을 겪거나 폐경후인 여성은 임신 평가로부터 면제된다.
● 임상적으로 지시된 경우 현미경 검사 (침강물, RBC, WBC, 캐스트, 결정, 상피 세포, 박테리아에 대해)와 함께 딥스틱에 의한 요분석 (pH, 비중, 글루코스, 단백질, 케톤, 혈액).
임상 종양 반응 평가
임상 유방 검사 (CBE)는 유방, 액와 및 쇄골상와의 검사를 포함한다. 기준선에서 ≥2 cm의 유방 종양을 갖는 환자는 유방조영상 및 CBE 및/또는 다른 평가 방법에 의해 결정시 CR, PR, SD 또는 PD로서 평가되는 그의 임상 반응을 가질 것이다. 질환이 이러한 기준을 충족하지 않는 환자 (즉, 단지 림프절 양성 질환 및 <2 cm의 종양을 갖는 환자)는 유방조영상 및/또는 CBE 및/또는 다른 평가 방법에 의해 결정시 CR, SD 또는 PD (그러나, 종양이 이러한 반응을 정확하게 측정하기에 너무 작으므로 PR은 아님)로서 평가되는 그의 임상 반응을 가질 것이다. 원발성 종양 및 국부부위 림프절의 크기 및 가측성과 무관하게, 모든 환자는 CBE 및/또는 유방촬영 및/또는 다른 평가 방법에 의해 질환 진행에 대해 평가가능하며, 임상 반응률의 계산에 포함될 것이다.
신보조 치료 기간 동안 (수술 전에), 종양 반응은 평가 스케줄에 따라 지역 의료 관리기준에 따라 CBE 및/또는 유방촬영 및/또는 다른 평가 방법을 사용하여 평가될 것이다. CBE에 의해 반응을 평가하는 경우에, 병변은 2차원으로 측정되어야 하고, 반응은 RECIST v1.1 기준의 원리에 따라 평가되어야 한다 (Eisengauer et al. 2009). 환자의 임상 상태가 변화하지 않았다면, 스크리닝 유방조영상은 치료 시작 전 42일까지 수행될 수 있다. 스크리닝, 예비수술 및 최종 방문/철회에서의 유방조영상은 연구자의 판단으로 MRI에 의해 대체될 수 있지만, 동일한 평가 방법이 개별 환자에 대해 전반적으로 사용되어야 한다.
신보조 요법의 완료 후 및 수술 전에, CBE 및 유방조영상 및/또는 다른 평가 방법을 포함한 추가의 종양 반응 평가가 요구된다.
수술 후에, CBE는 국부부위 재발의 징후를 검출하기 위해 평가 스케줄에 따라 계속될 것이다.
임의의 추가의 평가 방법 (예컨대 초음파, CT, X선 또는 MRI)의 결과는 상용 관리기준에 따라 반응의 평가에 포함될 수 있다 (이들 양식의 결과는 eCRF에 수집될 것이다). 각각의 환자에 대한 모든 평가 동안 연속 유방조영상, CBE, CT 스캔, X선 또는 MRI의 일관성이 보장되어야 하고, 가능한 경우마다 치료 기간 전반에 걸쳐 표적 병변을 평가하기 위해 동일한 기술이 사용되어야 한다. 종양 측정은 연구가 실행가능한 정도까지 연구 동안 각각의 환자에 대해 동일한 연구자 또는 방사선과의사에 의해 이루어져야 한다. 임상적으로 측정가능한 표재성 (예컨대 피부) 병변의 경우에, 반복된 사진이 종양 반응을 기록하기 위해 사용되어야 한다. 이 사진은 기록 목적을 위해 자를 포함하여야 한다.
병변이 명확한 진행 징후를 나타내는 경우에, 환자는 연구 치료로부터 철회될 것이고, 지역 표준 관리가 제공될 것이다.
신보조 치료 기간 동안 동측 또는 반대측 DCIS 또는 LCIS의 발견은 진행성 질환으로 간주되지 않을 것이다. 그러나, 침습성 반대측 유방 암종은 진행성 질환으로 분류될 것이다.
임상 반응은 국부적으로 평가될 것이고, 독립적으로 검토되지 않을 것이다.
병리학적 반응 평가
병리학적 반응은 병리학 매뉴얼에 제공된 가이드라인을 사용하여 지역 병리학자에 의해 평가될 것이다. 완전 병리학적 반응은 신보조 요법 후 외과적 시편의 현미경 검사에 기초하여 유방 및 액와에서의 침습성 질환의 부재로 정의된다 (tpCR; 즉, ypT0 또는 ypTis, ypN0). 완전 병리학적 반응률은 연구의 주요 효능 종점이다.
환자의 1차 (주요) 수술로부터의 병리학 보고(들)의 사본은 수술 일로부터 6주 이내에 의뢰자에게 제출되어야 한다. 수술시 림프절에 대한 추가의 정보가 다른 보고에 존재하는 경우에, 이들도 또한 의뢰자에게 제출되어야 한다.
재발 또는 재발생의 진단
재발성 질환은 국부, 부위 및 원위 재발 및 반대측 유방암을 포함한다. 유방 상피내 질환 또는 제2 (비-유방) 악성종양으로 진단된 환자는 임의의 후속 재발성 질환 사건을 완전히 포착하기 위해 가능한 한 정기적인 추적 하에 유지되어야 한다. 진단이 의심되는 경우 (예를 들어, 조사된 유방에서의 불분명한 촉지성 종괴), 재발의 조직학적 또는 세포학적 확인이 가능한 경우마다 얻어져야 한다.
일부 환자는 질환의 재발을 확인할 수 있는 가능성 없이 빠르게 사망으로 이어지는 의심스러운 재발을 발생시킬 수 있다. 이러한 환자에서의 부검 보고를 얻기 위한 노력이 이루어져야 한다.
재발성 질환의 가장 이른 진단 일이 사용되고 기록되어야 한다. 이것은 임상, 방사선학적, 조직학적 또는 세포학적 증거에 기초하여야 한다. 질환 재발 일은 최초 증상의 발생 일이 아닌, 병변 (즉, 객관적 소견)의 최초 진단 일로서 보고되어야 한다.
모든 제2 원발성 악성종양은 이들이 연구 동안 발생할 때마다 보고되어야 한다. 전신 요법 (즉, 화학요법, 호르몬 요법, 표적화 요법 등)을 필요로 하지 않고 유방암 재발의 증거를 갖지 않는 제2 원발성 악성종양으로 진단된 환자는 연구에 남아있을 것이고, 가능한 경우마다, 연구자에 의해 환자의 최고 관심사인 것으로 간주되는 경우, 프로토콜 및 평가 스케줄에 따라 연구 약물 치료를 계속해야 한다.
하기 사건은 재발성 질환으로 간주되지 않아야 하지만, 기록되어야 한다.
● 동측 및 반대측 LCIS
● 동측 및 반대측 DCIS
● 경부 상피내 암종
● 피부의 기저 또는 편평 세포 암종
재발 후, 모든 환자는 평가 스케줄에 따라 생존에 대해 추적되어야 한다. 또한, LVEF 평가는 2년 동안 6개월마다, 이어서 추가로 2년 동안 매년 계속 수행되어야 한다. 연구 동안 임의의 시점에서 및 마지막 환자가 등록된 후 5년까지 발생하는 심부전은 대안적 치료의 개시와 무관하게 및 임의의 원인 관계와 무관하게 보고되어야 한다. 임신 검사가 또한 계속되어야 하고, 임신은 질환 진행 또는 재발 또는 대안적 치료의 개시와 무관하게 연구 치료의 마지막 투여 후 7개월까지 보고되어야 한다. 관련된 심각한 유해 사건 및 비-유방 제2 원발성 악성종양 (심각한 유해 사건으로서 보고될 수 있음)이 또한 연구의 종료까지 보고되어야 한다.
항-치료 항체, 페르투주맙에 대한 필수적인 혈청 샘플 및 바이오마커 분석
혈액 샘플 (10 mL)은 기준선 및 후속 시점에서 수집되고, 혈청의 3개의 분취물로 나누어질 것이다: 혈청 페르투주맙 ATA를 측정하기 위한 하나의 분취물, 혈청 페르투주맙 농도를 측정하기 위한 하나의 분취물, 및 바이오마커 연구를 위한 하나의 분취물. 이들은 시험에 대해 필수적인 샘플이다.
혈청 중 페르투주맙에 대한 ATA는 표지된 페르투주맙 분자와의 가교 항체 복합체의 형성에 기초하는 검증된 가교 ELISA 방법을 사용하여 검출될 것이다. 이러한 검정은 비오틴으로 표지된 페르투주맙 및 디곡시게닌으로 표지된 페르투주맙을 이용한다. 검증된 ELISA는 ATA 결과를 추가로 특징화하기 위해 페르투주맙 농도를 측정하는데 사용될 것이다.
바이오마커 연구를 위해 보존된 분취물은 동적 (비-유전성) 바이오마커의 확인을 위해 사용될 수 있다. 이 연구는 바이오마커와 효능, 유해 사건 또는 질환 진행 사이의 연관성을 보다 잘 이해하거나, 질환 생물학을 보다 잘 이해하거나, 또는 진단 시험을 개선시키는 것을 도울 수 있다. 이들 샘플의 분석은 순환 종양 DNA, 순환 단백질 또는 펩티드 (예컨대 HER 패밀리의 수용체의 리간드) 또는 심장 손상의 잠재적 마커를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
샘플은 연관된 임상 데이터베이스의 최종 폐쇄 일 후 늦어도 5년까지 폐기될 것이다.
특정 유해 사건의 관리
이 연구 프로토콜의 최종 시점에서 이용가능한 어떠한 증거도 페르제타® IB 및 처방 정보에 언급된 것 이외에 특별한 경고 및 예방조치가 적절하다는 것을 나타내지 않았다.
페르제타®는 단지 암 환자의 치료에 경험있는 의사의 감독 하에서만 개시되어야 한다.
아나필락시스 및 주입-연관 증상을 포함한 알레르기 반응
다른 모노클로날 항체와 같이, 페르제타®는 주입-연관 증상 (예컨대 오한, 설사, 피로, 두통, 오심 및 발열) 및 과민 반응과 연관되었다. 페르제타®의 투여는 의학적 상황을 모니터링하고 의학적 응급상황에 응답하도록 훈련된 응급상황 장비 및 스태프를 사용한 세팅에서 수행되어야 한다. 환자는 각각의 페르제타® 주입 동안 및 임의의 유해 효과에 대한 제1 주입의 완료 후 적어도 60분 동안 모니터링될 것이다. 주입-연관 증상이 발생하는 경우에, 환자는 징후 및 증상의 완전한 해소까지 모니터링되어야 한다. 주입-연관 증상을 경험하는 환자는 연구자에 의해 임상적으로 적절한 것으로 결정된 바와 같이, 주입을 저속화 또는 중단함으로써 및 산소 및 의약 (예를 들어, 베타-효능제, 항히스타민제, 해열제 또는 코르티코스테로이드)을 사용한 지지적 관리를 제공함으로써 관리될 수 있다. 주입-연관 증상을 경험하는 환자는 후속적으로 진통제 및 항히스타민제가 예비투약될 수 있다. 주입이 우수한 내약성을 갖는 경우에, 환자는 후속 주입 후 30분 동안 관찰될 것이다.
호흡곤란 또는 임상적으로 유의한 저혈압 (연구자 판단에 따라 정의됨)이 발생하는 환자에서는 페르제타®의 주입이 중지되어야 한다. NCI CTCAE 등급 3 또는 4 알레르기 반응 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 경험하는 환자는 치료로부터 중단되어야 한다.
심장독성
LVEF 감소는 페르제타® 및 헤르셉틴®을 포함한, HER2 활성을 차단하는 약물에 의해 보고되었다.
이 연구에 참가하기 위해, 모든 환자는 ≥55%의 LVEF (ECHO 또는 MUGA 스캔에 의함)를 가져야 한다.
둘 다의 코호트 A 및 B 내의 환자는 안트라시클린 요법 후에 그 또는 그녀의 LVEF가 <50%인 경우에 항-HER2 약물을 시작하지 않아야 한다.
안트라시클린 요법 후에 LVEF의 무증상 감소를 경험하는 환자는 연구자의 판단에 따라 화학요법의 탁산 성분을 계속 받을 수 있다. HER2-표적화 요법은 도 8에서의 알고리즘에 따라 후속적으로 개시 (또는 재시작)될 수 있고; HER2-표적화 요법의 개시 (또는 재시작)에서의 지연은 6주를 초과하지 않아야 한다. 이후 설정된 평가 스케줄에 따라, LVEF의 정기적인 모니터링이 요구된다.
중증 증후성 심부전이 발생하거나 (NYHA 부류 III 또는 IV) 또는 유의한 LVEF 감소 (LVEF 값 <50%로 ≥10 퍼센티지 포인트의 LVEF 감소)가 존재하는 경우에, 환자는 항-HER2 요법을 중단하여야 한다. 심부전 또는 좌심실 기능장애는 표준 의료 관리기준에 따라 치료 및 모니터링되어야 한다. 이들 환자는 인증된 심장전문의에 의해 평가되어야 하고, 이러한 평가의 결과는 eCRF 상에 보고되어야 한다.
도 8은 LVEF의 무증상 감소가 발생하는 환자에서의 연구 의약의 관리를 요약한다. HER2-표적화 요법을 개시하기 위한 결정 (코호트 B 내의 환자에 대해) 및 요법을 계속해야 하는지 중지해야 하는지 여부 (둘 다의 코호트 내의 환자에 대해)는 2종의 인자에 기초하여야 한다: 측정된 LVEF 및 기준선으로부터의 LVEF의 변화.
심부전 또는 LVEF 감소에 대해 페르제타® 및 헤르셉틴®을 중단하는 환자는 대안적 전신 항암 요법의 개시와 무관하게, 기준선 상태로의 해소, 개선, 추가 개선이 예상될 수 없음, 또는 사망까지 LVEF 평가를 계속 받아야 한다. 연구자의 임상 판단에 따라, 이들 환자에 대해 (평가 스케줄에 명시된 것 이외에) 추가의 LVEF 평가가 요구될 수 있다. 이들 평가의 결과는 보고되어야 한다.
유해 사건
우수 임상 관리기준에 대한 ICH 가이드라인에 따르면, 유해 사건은 원인 속성과 무관하게 제약 제품이 투여된 임상 연구 대상체에서의 임의의 부적당한 의학적 발생이다. 따라서 유해 사건은 하기 중 임의의 것일 수 있다:
● 의약 제품과 관련된 것으로 간주되든 또는 간주되지 않든, 의약품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후 (비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환
● 임의의 새로운 질환 또는 기존 질환의 악화 (공지된 상태의 특징, 빈도 또는 중증도의 악화), 기저 질환의 재발 또는 진행의 예상 패턴과 명백하게 일치하는 사건은 유해 사건으로서 기록되지 않아야 한다는 것을 예외로 함.
● 기준선에서 존재하지 않는 간헐적 의학적 상태 (예를 들어, 두통)의 재발
● 증상과 연관되거나, 또는 연구 치료 또는 병용 치료에서의 변화 또는 연구 약물로부터의 중단으로 이어지는 실험실 값 또는 다른 임상 시험 (예를 들어, ECG, X선)에서의 임의의 악화
● 연구 치료 (예를 들어, 스크리닝 침습성 절차, 예컨대 생검)의 배정 전에 발생하는 것을 포함한, 프로토콜-지시된 개입과 관련된 유해 사건
심각한 유해 사건 (의뢰자에게 즉시 보고가능함)
심각한 유해 사건은 하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 임의의 유해 사건이다:
● 치명적 (즉, 유해 사건이 실제로 사망을 야기하거나 사망으로 이어짐)
● 생명 위협 (즉, 연구자의 관점에서 유해 사건이 환자를 즉각적인 사망 위험에 놓이게 함).
이것은 더 중증인 형태로 발생하였거나 계속되도록 허용되었을 경우 사망을 야기하였을 수 있는 임의의 유해 사건을 포함하지 않는다.
● 입원환자의 입원을 필요로 하거나 연장시킴
● 지속적이거나 유의한 장애 또는 불능을 유발함 (즉, 유해 사건이 정상적인 생활 기능을 수행하는 환자의 능력에 실질적인 방해를 가져옴).
● 연구 약물에 노출된 모체에서 태어난 신생아 또는 유아에서의 선천성 이상 또는 출생 결함
● 연구자의 판단에서 유의한 의학적 사건 (예를 들어, 환자를 위태롭게 할 수 있거나 또는 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위한 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있는 것).
용어 "중증" 및 "심각한"은 동의어가 아니다. 중증도는 유해 사건의 강도 (예를 들어, 경도, 중등도 또는 중증으로 등급화되거나 또는 NCI CTCAE 기준에 따름; 하기 표 1 참조)를 지칭하고; 사건 그 자체는 비교적 부차적인 의학적 유의성 (예컨대 임의의 추가 소견이 없는 중증 두통)을 가질 수 있다.
중증도 및 심각성은 eCRF 상에 기록된 각각의 유해 사건에 대해 독립적으로 평가될 필요가 있다.
심각한 유해 사건은 연구자에 의해 즉시 (즉, 사건의 인지 후 24시간 이하) 의뢰자에게 보고되어야 한다.
표 1 유해 사건 중증도 등급화 척도
특별 관심 대상인 비-심각한 유해 사건 (의뢰자에게 즉시 보고가능함)
특별 관심 대상인 비-심각한 유해 사건은 연구자에 의해 즉시 (예를 들어, 사건의 인지 후 24시간 이하) 의뢰자에 보고되어야 한다. 이 연구에 대한 특별 관심 대상인 유해 사건은 하기를 포함한다:
● 하이 법칙에 의해 정의된 바와 같은 상승된 빌리루빈 또는 임상 황달과 조합된 상승된 ALT 또는 AST를 포함하는 잠재적인 약물-유발 간 손상의 사례
● 하기와 같이 규정되는, 연구 약물에 의한 의심되는 감염원 전파:
병원성 또는 비-병원성인 임의의 유기체, 바이러스 또는 감염성 입자 (예를 들어, 프리온 단백질-전파 전염성 해면상 뇌병증)는 감염원으로 간주된다. 감염원의 전파는 의약품에 노출된 환자에서의 감염을 나타내는 임상 증상 또는 실험실 소견으로부터 의심될 수 있다. 이 용어는 단지 연구 약물의 오염이 의심되는 경우에만 적용된다.
● 치료를 필요로 하거나 또는 페르제타® 및 헤르셉틴®의 중단으로 이어지는 LVEF의 무증상 감소.
선택된 유해 사건
심부전
증후성 좌심실 수축기 기능장애 (달리 심부전으로 지칭됨)는 심각한 유해 사건으로서 보고되어야 한다. 진단이 심부전인 경우에, 그와 같이 보고되어야 하고, 심부전의 개별 징후 및 증상으로서 보고되어서는 안된다. eCRF에, 징후 및 증상이 기록되어야 한다. 증후성 좌심실 수축기 기능장애 (심부전)가 발생하는 환자에 대해 심장 진찰이 권장된다. 심부전은 NCI CTCAE v4.0 (등급 2, 3, 4 또는 5)에 따라, 뿐만 아니라 NYHA 분류 (부류 II, III 및 IV; 도 9 참조)에 따라 등급화되어야 한다. 좌심실 수축기 기능장애는 NCI CTCAE v4.0에 따라 증후성 기능장애를 설명하기 위해 사용되어서는 안된다.
연구 동안 및 마지막 환자가 등록된 후 5년 이하 동안 발생하는 심부전은 원인 관계와 무관하게 보고되어야 하고, 하기 중 하나가 발생할 때까지 추적되어야 한다: 기준선 상태로의 해소 또는 개선, 추가 개선이 예상될 수 없음, 또는 사망.
좌심실 박출 계수의 무증상 감소
LVEF의 무증상 감소는, LVEF 데이터가 eCRF에 개별적으로 수집되기 때문에, 유해 사건으로서 보고되어서는 안된다. 이러한 규칙에 대한 예외는 하기와 같다:
● NCI CTCAE v4.0에 따라, 기준선으로부터 LVEF <50%까지 ≥10 퍼센티지-포인트의 LVEF의 무증상 감소는 박출 계수 감소의 관점에서 유해 사건으로서 보고되어야 한다. 또한, 유해 사건 논평 분야에서의 견해는 사건이 무증상임을 확인시켜 주어야 한다.
안전성 분석
안전성 목적은 안전성 집단에서 평가될 것이다.
이 연구의 1차 목적은 2종의 치료 요법 각각을 사용한 신보조 치료의 심장 안전성을 평가하는 것이다. 심장 안전성은 하기 종점의 평가에 의해 평가될 것이다:
● NYHA 부류 III 및 IV 심부전의 발생률 및 연관된 95% CI는 신보조 기간 (1차 목적), 및 보조 및 추적 기간 동안 각각의 치료 코호트에 대해 계산될 것이다.
● LVEF 감소 (기준선으로부터 <50%의 값까지 ≥10%-포인트)의 발생률 및 연관된 95% CI는 신보조 기간 (1차 목적), 및 보조 및 추적 기간 동안 각각의 치료 코호트에 대해 계산될 것이다.
이항 비율에 대한 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 95% CI를 유도할 것이다.
2차 안전성 목적은 신보조, 보조 및 추적 기간 동안 2종의 치료 요법의 안전성 프로파일을 평가하는 것이고, 하기와 같이 평가될 것이다:
● 유해 사건 및 심각한 유해 사건의 발생률 및 중증도가 요약 및 보고될 것이다.
● 실험실 시험 이상이 요약 및 보고될 것이다.
● 혈청 수준 및 페르투주맙에 대한 ATA의 발생률 및 안전성 사건 및 효능에 대한 그의 관계가 요약 및 보고될 것이다.
안전성은 또한 선택된 기간 동안 선택된 하위군에 대해 요약될 것이다 (예를 들어, 페르제타® 및 헤르셉틴®의 개시 전에 코호트 B에서의 심장 안전성).
주요 효능 종점
심장 안전성이 연구의 1차 목적이므로, 모든 효능 분석은 2차 또는 탐색적인 것으로 간주된다.
주요 효능 종점은 코호트 A (ddAC→T+PH)에서 대략 21주 및 코호트 B (FEC→D+PH)에서 대략 25주 지속되는 신보조 치료의 스케줄링된 8 주기 후 수술 후에 평가되는 유방 및 림프절에서의 pCR의 비율 (ypT0/is ypN0 tpCR)이다. 수술을 받지 않거나 또는 유효한 tpCR 평가를 갖지 않는 환자는 분석에서 비-반응자로 간주될 것이다.
각각의 치료 코호트에 대해, 관찰된 비율 및 클로퍼-피어슨 95% CI가 계산될 것이다.
2차 효능 종점
수술 전 임상 반응률이 요약 및 보고될 것이다. 신보조 요법 동안 임상 반응이 평가되었으나 수술 직전에는 평가되지 않은 환자 및 수술을 받지 않은 환자의 경우, 마지막 기록된 임상 반응 평가가 분석에서 고려될 것이다. 수술 전에 임의의 임상 반응 평가가 없는 환자는 분석에서 비-반응자로 간주될 것이다.
EFS는 등록으로부터 진행성 질환의 최초 발생, 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 동측 또는 반대측 상피내 질환 및 제2 원발성 비-유방암 (상피내 암종 및 비-흑색종 피부암 포함)은 진행성 질환 또는 재발로서 계수되지 않을 것이다. 기록된 진행 또는 재발없이 연구로부터 철회되고 평가가 이루어졌다는 eCRF 증거가 존재하는 환자는 환자가 진행성 질환 또는 재발이 없는 것으로 알려진 마지막 평가 일에 검열될 것이다. 기준선 후 종양 평가가 없는 환자는 등록 일 플러스 1일에 검열될 것이다.
iDFS는 질환 부재의 최초 일 (즉, 수술 일)로부터 진행성 침습성 질환, 재발 또는 사망의 최초 기록까지의 시간으로 정의된다. 동측 또는 반대측 상피내 질환 및 제2 원발성 비-유방암 (상피내 암종 및 비-흑색종 피부암 포함)은 진행성 질환 또는 재발로서 계수되지 않을 것이다. 기록된 진행 또는 재발없이 연구로부터 철회되고 평가가 이루어졌다는 eCRF 증거가 존재하는 환자는 환자가 살아있고 무질환인 것으로 알려진 마지막 평가 일에 검열될 것이다. 기준선후 정보가 없는 환자 및 수술을 받지 않은 환자는 분석으로부터 배제될 것이다. 이러한 iDFS의 정의 (사건으로서 제2 원발성 비-유방암을 제외함)는 APHINITY 시험에 사용된 것과 동일하고, 제2 원발성 비-유방암이 사건으로서 계수되는 문헌 [Hudis et al. (2007)]에 정의된 iDFS와는 동일하지 않다는 것을 주목해야 한다.
OS는 등록으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 살아있거나 또는 추적 소실된 환자는 연구에서 그의 마지막 공지 일에 검열될 것이다. 기준선후 평가를 갖지 않는 환자는 등록 일 플러스 1일에 검열될 것이다.
카플란-마이어 접근법은 EFS, iDFS 및 OS를 플롯팅하는데, 뿐만 아니라 각각의 치료 코호트에 대한 랜드마크 시점에서 무사건인 환자의 비율을 추정하는데 사용될 것이다.
탐색적 분석
탐색적 분석은 기준선 인자 (예를 들어, 호르몬 수용체 상태)에 관한 tpCR 비율의 분석 및 bpCR 및 GBG pCR 비율의 계산을 포함할 것이다.
BCS 비율 및 95% CI는 하기 3개의 환자 집단에 대한 각각의 치료 코호트에 대해 요약될 것이다:
● ITT 집단 내의 모든 여성 환자
● 연구 참가시 T2 또는 T3 종양을 갖는 모든 여성 환자
● 연구 참가시 유방절제술이 계획된 T2 또는 T3 종양을 갖는 모든 여성 환자
BCS에 잠재적으로 적격이고 BCS를 받지 않은 환자의 백분율, 뿐만 아니라 이러한 결정에 대한 이유 (기준선 및 수술 시점에서)가 요약될 것이다.
재절제 수술 비율은 각각의 치료 코호트에 대해 요약될 것이고, BCS를 받는 ITT 집단의 하위세트에서 계산될 것이다.
모든 바이오마커 분석은 탐색적이거나 또는 사실상 서술적일 것이다. pCR은 분자적으로 정의된 유방암 하위유형에 의해 요약될 것이다. 페르제타®-나이브 대조 부문의 부재 하에서는, 바이오마커의 예측 값이 페르제타® 치료 이익에 관해 유도될 수 없다.
결과
연구의 1차 목적은 다음과 같이 평가하는 것이었다:
● 연구자에 의해 평가된 바와 같이, 신보조 기간 동안 NYHA 부류 III 및 IV 심부전의 발생률
● 신보조 기간 동안 임상적으로 유의한 LVEF 감소 (기준선으로부터 <50%의 값까지 ≥10%-포인트)의 발생률.
2차 목적:
● 지역 병리학자의 평가에 따라, 유방 및 액와에서의 침습성 질환의 근절 (즉 ypT0/is ypN0)로 정의되는 tpCR.
● 다른 유해 사건 및 심각한 유해 사건의 발생률 및 중증도
● 실험실 시험 이상
● 페르투주맙에 대한 항-치료 항체 (ATA)의 발생률 및 안전성 사건에 대한 그의 관계.
탐색적 목적:
● 대안적 정의에 따라 pCR 비율을 평가하기 위함 (bpCR, 독일 유방 그룹 [GBG] pCR, 및 잔류 암 부담 [RCB] 지수)
● 분자 프로파일에 의해 정의된 유방암의 하위유형; 예를 들어, PAM50 분류자에 의해 정의된 유방암의 고유 하위유형에 따라 pCR 비율을 평가하기 위함
● 연구 내 여성 환자 및 T2 또는 T3 종양을 갖는 여성 환자에 대한 BCS의 비율을 기록하기 위함
● 잔류 질환에 대한 재절제 수술의 비율을 기록하기 위함
도 10은 코호트 A 및 B에 대한 안전성 집단에서 신보조 치료 동안의 유해 사건 (AE)의 요약을 제시한다. 적어도 5%의 발생률을 갖는 AE, 등급 ≥ 3 AE 및 심각한 AE가 개별적으로 제시된다.
도 11은 신보조 기간 및 보조 기간 동안 선택된 AE: 심부전 (모든 부류)을 제시한다.
도 12는 신보조 기간, 보조 기간 및 무치료 추적 동안 지속적인 LVEF 감소의 요약 표이다.
도 13은 안전성 집단 (모든 등급)에서 신보조 치료 동안 가장 통상적인 심각한 유해 사건 (SAE)을 열거한다. 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 2%. 열성 호중구감소증, 설사, 호중구감소증 패혈증, 장치-관련 감염 및 발열이 포함된다.
도 14는 신보조 치료 동안 가장 통상적인 AE: 안전성 집단: 등급 3-5를 열거한다. 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 5%. 열성 호중구감소증, 호중구감소증, 설사, 구내염, 호중구 수 감소가 포함된다.
도 15는 신보조 치료 동안 가장 통상적인 AE: 안전성 집단 (모든 등급)을 열거한다. 어느 코호트에서나 발생률 ≥ 25%. 오심, 설사, 변비, 구토, 구내염, 피로, 무력증, 점막 염증, 탈모증, 두통, 근육통 및 빈혈이 포함된다.
도 16은 지역 병리학자에 의한 평가에 기초한 tpCR 반응의 요약이다. 코호트 A에서, 반응률 (tpCR)은 63.8%였고, 코호트 B에서 반응률 (tpCR)은 61.2%였다.
도 17은 종양/림프절 병기결정 (T0 N0)에 의한 독일 유방 그룹 (GBG)에서의 pCR 반응률: 치료-의도 (ITT) 집단을 나타낸다. 코호트 A에서, 반응률 (pCR)은 48.7%였고, 코호트 B에서 반응률 (pCR)은 48.8%였다.
도 18은 4 주기, 4 주기 미만 및 4 주기 초과의 신보조 치료를 포함한 신보조 치료의 주기에 의한 tpCR 반응 (종양 및 림프절 병기결정에 의함): 치료 의도 (ITT) 집단을 나타낸다.
바이오마커는 대다수의 환자가 PAM50 하위-유형에 대해 평가될 수 있고 pCR 비율이 HR 하위군 분석과 일치한다는 것을 나타낸다. 대다수의 환자는 HER2 풍부화 하위유형으로 분류되었다 (코호트 A에서 39.7% [n 79] 및 코호트 B에서 47.3% [n 95]). 루미날 A 하위유형은 코호트 A에서 16.6% (n 33) 및 코호트 B에서 15.4% (n 31)로 확인되었고, 루미날 B 하위유형은 코호트 A에서 12.1% (n 24의 환자) 및 코호트 B에서 7.5% (n 15)로 확인되었다.
두 코호트 사이의 개별 하위유형의 분포에 있어서 약간의 불균형이 HER2 풍부화 및 루미날 B 하위유형에 대해 관찰되었다. 가장 높은 tpCR 비율은 76.0% (n 60) 및 73.7% (n 70)로 HER2 풍부화 하위군에서 관찰되었다. 루미날 A 및 루미날 B의 하위군에서의 tpCR 비율은 대등하였다 (범위: 42%-46%).
루미날 하위군에서 관찰된 보다 낮은 tpCR 비율은 IHC에 따라 중앙 ER 상태에 의해 정의된 ER 양성 하위군에서 관찰된 보다 낮은 tpCR 비율과 유사하다.
참고문헌
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<212> PRT
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<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Val Gly Tyr Ser Leu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 14
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 15
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
1 5 10 15
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val
20 25 30
Ser Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile
85 90 95
Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 16
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> /replace="Ser"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> /note="Residue given in the sequence has no preference
with respect to that in the annotations for said position"
<400> 17
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
1 5 10
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 18
Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 19
Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 20
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> /replace="Glu"
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> /replace="Ser"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(7)
<223> /note="Residue given in the sequence has no preference
with respect to that in the annotations for said position"
<400> 21
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 22
Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
Claims (44)
- HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에 대한 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하며, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시키는 것인, 유방암의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여가 안트라시클린-기반 화학요법의 적어도 4 주기 후에 시작되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 독소루비신을 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 독소루비신 플러스 시클로포스파미드를 포함하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 독소루비신 플러스 시클로포스파미드 (AC)인 방법.
- 제4항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 용량-집중 독소루비신 및 시클로포스파미드 (ddAC)인 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 독소루비신 플러스 시클로포스파미드가 G-CSF 지지체와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 2주마다 투여되는 것인 방법.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법의 적어도 4 주기가 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여 전에 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 에피루비신을 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 에피루비신, 5-플루오로우라실 및 시클로포스파미드를 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 5-플루오로우라실, 에피루비신 플러스 시클로포스파미드 (FEC)인 방법.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법이 3주마다 투여되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라시클린-기반 화학요법의 적어도 4 주기가 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여 전에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 페르투주맙 및 트라스투주맙이 탁산의 신보조 투여와 조합되어 투여되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 탁산이 도세탁셀인 방법.
- 제15항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여가 탁산 투여의 시작시에 시작되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, pCR이 유방 병리학적 완전 반응 (bpCR)인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, pCR이 총 병리학적 완전 반응 (tpCR)인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 유해 사건이 심장 부작용을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 유해 사건이 심장 부작용인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 심장 부작용이 좌심실 박출 계수 (LVEF) 하락을 포함하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, LVEF 하락이 무증상인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 심장 부작용이 좌심실 수축기 기능장애 (LVSD)를 포함하는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, LVSD가 증후성인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, HER2-양성 유방암이 면역조직화학 (IHC) 점수 3+ 또는 2+, 또는 형광 계내 혼성화에 의해 결정된 증폭 비 ≥2.0을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, HER2-양성 유방암이 PAM50 RT-qPCR 검정에 의해 결정된 바와 같은 루미날 A, 루미날 B, HER2-풍부화 (HER2-E) 또는 기저-유사 하위유형인 방법.
- 제28항에 있어서, HER2-양성 유방암이 HER2-E 하위유형인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, HER2-양성 유방암이 이상 PI3K 경로를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, HER2-양성 유방암이 아세틸탄시논 IIA (ATA) 양성인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 신보조 투여 후 결정적 수술이 이어지는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 결정적 수술이 신보조 요법의 적어도 8 주기 후에 수행되는 것인 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 결정적 수술 후 페르투주맙 플러스 트라스투주맙의 보조 투여가 이어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, pCR이 무진행 생존 (PFS)과 상관관계가 있는 것인 방법.
- HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 신보조 투여에 의해, 신보조 안트라시클린-함유 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-함유 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 연장시키는 방법.
- 페르투주맙을 갖는 바이알 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 도 10-15에 제시된 안전성 데이터의 적어도 일부를 제공하는 것인, 제조 물품.
- 제37항에 있어서, 약 420mg의 페르투주맙을 함유하는 단일-용량 바이알을 포함하는 제조 물품.
- 페르투주맙이 내부에 있는 바이알 및 패키지 삽입물을 함께 패키징하는 것을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 도 10-15에 제시된 안전성 데이터의 적어도 일부를 제공하는 것인, 제조 물품을 제조하는 방법.
- 페르투주맙이 내부에 있는 바이알 및 패키지 삽입물을 함께 패키징하는 것을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 도 10-15에 제시된 안전성 데이터의 적어도 일부를 제공하는 것인, 페르투주맙의 안전하고 효과적인 사용을 보장하는 방법.
- 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하는, HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 페르투주맙의 용도이며, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시키는 것인, 페르투주맙의 용도.
- HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료에 사용하기 위한 페르투주맙이며, 여기서 상기 치료는 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하고, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시키는 것인, 페르투주맙.
- 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하는, HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 트라스투주맙의 용도이며, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 페르투주맙 및 트라스투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시키는 것인, 트라스투주맙의 용도.
- HER2-양성, 국부 진행성, 염증성 또는 초기 유방암을 갖는 환자에서의 유방암의 치료에 사용하기 위한 트라스투주맙이며, 여기서 상기 치료는 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합의 유효량의 신보조 투여를 포함하고, 여기서 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합 투여는 신보조 안트라시클린-기반 화학요법에 비해 유해 사건의 유의한 증가 없이, 안트라시클린-기반 화학요법 후의 트라스투주맙의 투여에 비해 병리학적 완전 반응 (pCR)을 증가시키는 것인, 트라스투주맙.
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