KR20190061047A - 안과 약제의 서방성 제형 및 그 용도 - Google Patents

안과 약제의 서방성 제형 및 그 용도 Download PDF

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디팽크 웃케드
캐서린 존스
데이비드 와이즈먼
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마티 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원발명은 안과 약제의 안구 내로의 국소 전달을 위한 서방성 제형, 상기 제형을 포함하는 약제 삽입물 및 약제 전달 시스템, 상기 제형을 제조하는 방법, 약제 삽입물, 안과 약제를 적어도 2주동안 안구로 전달하는 방법을 제공한다. 본원에서 제공되는 구현예는 장기간동안 눈에 안과 약제를 국소 투여하기 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형으로서, a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체; b) 비이온성 계면활성제; 및 c) 안과 약제를 포함하고, 상기 친수성 중합체는 20 내지 25℃에서 액체이고, 소수성 중합체는 친수성 중합체보다 높은 백분율(%w/w)로 존재하며, 상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료학적 유효량으로 안과용 약제를 방출하도록 적용된다. 구현예에서, 제형은 매일 적어도 1㎍의 약제를 용리하도록 구성된다. 특정 구현예에서, 제형는 적어도 2주동안 약 2㎍ 이상의 약제를 매일 용리하도록 구성된다.

Description

안과 약제의 서방성 제형 및 그 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 30일자로 출원된 미국 가출원 62/402,938의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 원용된다.
본 출원은 안과 약제(ophthalmic drug)의 안구로의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 제형 및 안구 질환 치료 방법을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
누액 임플란트(Lacrimal implants)는 눈물의 배액(draingage)을 차단하거나(안구 건조증과 같은 상태를 방지하기 위해) 눈으로 방출하기 위한 일정량의 약제를 함유한 상태로 눈의 누점(pucntum) 및 관련된 누소관(lacrimal canaliculus) 내로 삽입되는 장치이다.
도 1 내지 도 2는 눈(100)과 관련된 예시적 해부학적 조직 구조를 도시한다. 도시된 해부학적 조직 구조 중 일부는 본 명세서에서 논의된 다양한 누액 임플란트 및 방법을 사용하는 치료에 적합할 수 있다. 안구(100)는 외부 공막(102), 중간 맥락막 층(104) 및 내부 망막(106)의 3개 층을 갖는 벽을 포함하는 구형 구조이다. 공막(102)은 내부 층을 보호하는 견고한 섬유질 코팅을 포함한다. 이는 주로 눈(100)으로 빛이 진입하는 것을 허용하는 각막(108)으로 일반적으로 알려진 정면의 투명한 영역을 제외하고는 백색이다.
공막(102) 내에 위치한 맥락막 층(104)은 많은 혈관을 포함하고 눈(100)의 전방쪽에서 색채를 갖는 홍채(110)로 변화된다. 양면이 볼록한 수정체(112)는 동공 바로 뒤에 위치한다. 수정체(112) 뒤의 챔버(114)는 젤라틴 물질인 유리질 체액(vitreous humor)으로 채워진다. 전방 및 후방 챔버(116)는 각각 각막(108)과 홍채(110) 사이에 위치하고 체액(aqueous humor)으로 채워진다. 눈(100)의 후방에는 광 검출용 망막(106)이있다.
각막(108)은 눈(100)의 후방으로 이미지를 전달하는 광학적으로 투명한 조직이다. 이는 각막(108)과 공막(102) 사이의 접합부를 잇는 혈관으로부터뿐만 아니라, 누액 및 체액과 함께 욕용(bathing)됨으로써 영양분과 산소가 공급되는 혈관 조직을 포함한다. 각막(108)은 안구(100) 내로 약제 투과를 위한 경로를 포함한다.
도 2를 참조하면, 분비 시스템(230)(secretory system), 즉 분배 시스템(distributive system) 및 배설 시스템(excretory)을 포함하는 누액 배출 시스템을 포함하는 눈(100)과 관련된 다른 해부학 조직 구조가 도시되어 있다. 분비 시스템(230)은 눈물 증발로 인한 깜박거림 및 온도 변화에 의해 자극되는 분비선(secretor), 및 원심성 부교감 신경 공급을 보유하고 신체적 또는 정서적 자극에 반응하여 눈물을 분비하는 반사 분비선(reflex secretors)을 포함한다. 분배 시스템은 눈꺼풀(202) 및 뜬 눈의 꺼풀 모서리 주위의 눈물 매니스커스(tear meniscus)을 포함하는데, 이는 깜박거림에 의해 안구 표면 상에 눈물을 확산시키고, 이에 따라 건조 부위를 발달하지 않도록 하여 감소시킨다.
누액 배출 시스템의 분비 시스템은 흐름, 배출, 누점(lacrimal puncta), 누소관(lacrimal canaliculi), 누낭(lacrimal sac; 204) 및 누관(lacrimal duct; 206)을 포함한다. 누관(206)으로부터 눈물 및 다른 유동성 물질이 비누(nasalacrimal) 시스템의 통로로 배출된다. 누소관은 위쪽(주; superior) 누소관(208)과 아래(부; inferior) 누소관(210)을 포함하며, 각각 상부 누점(212)과 하부 누점(214)에서 종결된다. 상부 누점(212) 및 하부 누점(214)은 결막주머니(218)에 인접한 모양체와 눈물 부위의 접합부(216)에서 꺼풀 가장자리의 내측 단부에서 약간 상승한다. 상부 누점(212) 및 하부 누점(214)은 조직의 연결 고리에 의해 둘러쌓인 일반적으로 둥글거나 약간 난형의 개구(ovoid openings)이다. 각 누점(212, 214)은 누낭(204)의 입구에서 서로 결합하도록 소관 곡선부(canaliculus curvature; 250)에서 더 수평화되기 전에 그들 각각의 소관 수직부(220, 222)로 발전한다. 누소관(208, 210)은 일반적으로 관 모양이고, 탄력있는 조직으로 둘러싸인 중층 편평 상피(stratified squamous epithelium)로 정렬되어 있다. 도시된 바와 같이, 누소관 팽대부(lacrimal canaliculus ampulla; 252)은 각 소관 곡선부(250)의 외측 가장자리 근처에 존재한다.
약제 전달, 예를 들어 안과 약제의 전달 분야에서 환자와 의사가 직면하는 다양한 문제가 있다. 특히, 치료법의 반복적 특성(다회 주사, 하루에 다회로 점안제 주입), 이에 관련된 비용 및 환자의 순응도 결여 등은 적용가능한 치료법의 효능에 상당한 영향을 미치고 시력의 감소 및 시각장애를 유발하게 한다.
예를 들어 점안제를 주입하는 것과 같은 약제 복용에 대한 환자의 순응도는 불규칙적일 수 있고 경우에 따라 환자가 지시된 치료법을 따르지 않을 수도 있다. 순응도 부족은 안액의 주입 실패, 비효율적 기술(필요한 것보다 적게 주입), 안액의 과도한 사용(전신 부작용을 초래함), 비처방된 안액의 사용 또는 다회 타입의 안액이 요구되는 치료법을 따르지 않는 경우를 포함할 수 있다. 대부분의 약제는 환자에게 하루에 최대 4회까지 주입하도록 요구될 수 있다.
약제 전달의 통상적인 방법은 눈의 표면에 국소적으로 점안하는 것이다. 국소 점안제는 효과적이긴하지만 비효율적일 수 있다. 예를 들어, 눈에 점안액을 주입 할 때, 결막낭(즉, 눈 및 연관된 꺼풀 사이의 포켓)을 과도하게 채우는 경우가 많으므로 꺼풀 가장자리에서의 흘러내림 및 뺨으로의 유출(spillage)로 인해 안액의 상당 부분이 손실된다. 또한 안구 표면에 남아있는 안액의 많은 부분이 누소관 내로 또는 누소관을 통해 씻겨져 버릴 수 있어, 눈 치료에 사용되기도 전에 약의 농도가 희석된다. 또한, 일부 경우에서는 약 2시간 내에 국소 적용된 약제에 최대의 안구 효과를 갖는데, 이후에는 치료 효과를 유지하기 위해 약제를 추가로 투여해야한다.
안구 관리의 어려움을 무마하기 위해, 환자는 종종 자신의 안약을 처방대로 사용하지 않는다. 점안액 사용자의 비순응 비율은 예전에 25% 이상으로 보고되었다. 이러한 낮은 순응도는 예를 들어, 건망증, 또는 점안액 및 환자의 경험에 의해 유발되는 초기의 찌르는듯한 느낌 또는 불타는 느낌때문일 수 있다. 점안액을 본인의 눈에 직접 주입하는 것이 어려울 수 있는데, 이는 부분적으로 눈을 보호하기 위한 정상적 반사 작용때문이다. 따라서 한 방울 이상의 점액이 눈에 들어가지 않을 있다. 고령의 피험자는 관절염, 불안정 및 시력 감소로 인해 점안액의 주입시 추가적인 문제가 있을 수 있다. 소아 및 정신 병력의 집단도 또한 어려움이 있다.
안구 약제 전달에 대한 유망한 접근법 중 하나는 안구 내 또는 부근 조직에 약제를 방출하는 임플란트를 배치하는 것다. 그러나, 원하는 기간동안 치료적 용량으로 특정 안과 약제의 지속 방출을 제공하는 것은 어렵다. 더욱이, 누액 임플란트를 사용시 약제 및 서방성 매트릭스를 포함하는 부피에 제한이 있고, 약제의 용리는 원하는 시간동안 비교적 일정한 양으로 및 치료 용량으로 이루어져야 한다.
이러한 관점에서, 상기 언급된 단점을 극복하는 특정 안과 약제의 지속적인 방출을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본원발명은 안과 약제의 안구 내로의 국소 전달을 위한 서방성 제형, 상기 제형을 포함하는 약제 삽입물 및 약제 전달 시스템, 상기 제형을 제조하는 방법, 약제 삽입물, 안과 약제를 적어도 2주동안 안구로 전달하는 방법을 제공한다. 본원에서 제공되는 구현예는 장기간동안 눈에 안과 약제를 국소 투여하기 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형으로서, a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체; b) 비이온성 계면활성제; 및 c) 안과 약제를 포함하고, 상기 친수성 중합체는 20 내지 25℃에서 액체이고, 소수성 중합체는 친수성 중합체보다 높은 백분율(% w/w)로 존재하며, 상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료학적 유효량으로 안과 약제를 방출하도록 적용된다. 구현예에서, 제형은 매일 적어도 1㎍의 약제를 용리하도록 구성된다. 특정 구현예에서, 제형는 적어도 2주동안 약 2㎍ 이상의 약제를 매일 용리하도록 구성된다.
소수성 중합체는 폴리에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(D,L-락틱-글리콜 산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리우레탄, 폴리글리콜산(PGA) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 소수성 중합체는 폴리카프로락톤을 포함하는데, 이는 15%(w/w) 이상, 또는 약 15 내지 약 30%(w/w) 이상으로 고체 매트릭스에 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체, 아크릴레이트-유도체화된 PEG(PEGDA) 중합체, 폴리사카라이드 중합체, 친수성 폴리안하이드라이드 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, 친수성 중합체는 PEG 중합체를 포함하며, PEG 중합체는 약 200 내지 1000의 분자량(Mw)을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, PEG 중합체는 PEG400을 포함한다. 특정 구현예에서, PEG 중합체는 15%(w/w) 미만, 또는 약 5 내지 약 15%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스에 존재한다.
일 구현예에서, 안과 약제는 네파페낙(Nepafenac), 브롬페낙(Bromfenac), 살리실레이트, 디클로페낙(diclofenac), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센 또는 나부메톤으로부터 선택되는 비-스테로이드계 항염증제(NSAID)이다. 다른 구현예에서, 안과 약제는 코르티코스테로이드, 덱사메타손, 디플루프레드네이트(difluprednate), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론 또는 플루메톨론으로부터 선택된 스테로이드계 항염증제이다. 특정 구현예에서, 안과 약제는 항-녹내장 약제 또는 안구 건조증 치료 약제이다. 일 구현예에서, 안과 약제는 시클로스포린 A이다.
일 구현예에서, NSAID는 약 60 내지 약 70% w/w로 존재한다. 특정 구현예에서, NSAID는 고체 매트릭스에 약 50% 내지 80%(w/w)로 존재하고, 소수성 중합체는 약 15% 내지 약 25%(w/w)로 존재하는 폴리카프로락톤 중합체이며, 친수성 중합체는 약 5% 내지 약 15%로 존재하는 PEG 중합체이고, 비이온성 계면활성제는 약 1% 내지 약 15%로 존재한다.
일 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 티록사폴(tyloxapol), 스팬(Span; 예: 소르비탄), BRIJ(에틸렌, 폴리에틸렌 또는 폴리옥시에틸렌 잔기를 포함하는 계면활성제), 폴리소르베이트 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, 계면활성제는 티록사폴을 포함한다. 특정 다른 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트를 포함한다.
일 구현예에서, 안과 약제는 네파페낙이고 약 60 내지 약 70%(w/w)로 존재하며, 고체 매트릭스는 약 30 내지 약 15%(w/w)의 폴리카프로락톤, 약 5 내지 약 15% (w/w)의 PEG 400 및 약 1 내지 약 15%의 티록사폴 또는 폴리소르베이트 80을 포함한다.
특정 구현예에서, 고형인 안과 약제의 국소 전달용 고체 매트릭스 서방성 안과 제형이 제공되는데, 이는 a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체; b) 티록사폴 또는 폴리소르베이트 80; 및 c) 네파페낙을 포함하고, 상기 친수성 중합체는 20 내지 25℃에서 액체인 PEG 중합체이고, 소수성 중합체는 PEG 중합체보다 높은 백분율(%w/w)로 존재하는 폴리카프로락톤이며, 상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료학적 유효량으로 네파페낙을 방출하도록 구성된다. 구현예에서, PEG 중합체는 약 5 내지 약 15%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스에 존재할 수있는 PEG 400이다. 구현예에서, 폴리카프로락톤은 고체 매트릭스에 약 15 내지 약 30%(w/w)로 존재한다. 특정 다른 구현예에서, 티록사폴 또는 폴리소르베이트 80은 고체 매트릭스 중에 약 2 내지 약 8%(w/w)로 존재하고, 네페페낙은 고체 매트릭스 중에 약 55 내지 75%(w/w)로 존재한다.
따라서, 본원의 구현예에서, 고체 안과 약제의 국소 전달용 고체 매트릭스 서방성 안과 제형을 제공하는데, 이는, a) 약 200 내지 1000의 분자량(Mw)을 갖는 PEG 중합체로서, 상기 PEG 중합체는 약 10%(w/w)로 고체 매트릭스에 존재하는 PEG 중합체; b) 약 20%(w/w)로 존재하는 폴리카프로락톤 중합체; c) 약 4%로 존재하는 티록사폴 또는 폴리소르베이트 80; 및 c) 약 66%(w/w)로 존재하는 네파페낙(nepafenac)을 포함하고, 상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료적 유효량의 수준으로 네페페낙을 방출하도록 적용된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형이 제공되며, 이는 a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체; b) 비이온성 계면활성제; 및 c) 안과 약제를 포함하고, 상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료적 유효량으로 안과 약제를 방출하도록 적용된다.
일 구현예에서, 친수성 중합체는 PEG 중합체를 포함하며, PEG 중합체는 약 1000 내지 약 20,000의 분자량(Mw)을 갖는다. 특정 구현예에서, PEG 중합체는 PEG 2000을 포함한다. 일 구현예에서, PEG 중합체는 약 5 내지 약 30%(w/w) 또는 약 15% 내지 약 30%(w/w)로 존재한다.
일 구현예에서, 안과 약제는 시클로스포린이다. 특정 구현예에서, 안과 약제는 시클로스포린이고, 고체 매트릭스는 폴리카프로락톤, PEG 2000 및 폴리소르베이트 계면활성제를 포함한다. 구현예에서, 안과 약제는 시클로스포린이고 약 36 내지 60%(w/w)로 존재하며, 고체 매트릭스는 약 2.5 내지 약 40%(w/w)의 폴리카프로락톤, 약 5 내지 약 15%(w/w)의 PEG 2000 및 약 15 내지 약 35%(w/w)의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
특정 구현예에서, 고체 안과 약제의 국소 전달용 고체 매트릭스 서방성 안과 제형이 제공되는데, 이는 a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체; b) 폴리소르베이트; 및 c) 시클로스포린을 포함하고, 여기서 친수성 중합체는 분자량(Mw)이 1000 내지 20,000인 PEG이고, 소수성 중합체는 폴리카프로락톤이며, 상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 시클로스포린을 매일 치료적 유효량의 수준으로 방출하도록 적용된다. 일 구현예에서, PEG 중합체는 약 5 내지 약 15%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스에 존재할 수 있는 PEG 2000이다. 일 구현예에서, 폴리카프로락톤은 고체 매트릭스 중에 약 2.5 내지 약 40%(w/w)로 존재한다. 일 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 15 내지 약 35%(w/w)로 고체 매트릭스 중에 존재할 수 있는 폴리소르베이트 80이다. 일 구현예에서, 시클로스포린은 고체 매트릭스 중에 약 35 내지 65%(w/w)로 존재한다.
본원의 구현예에서, 고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형이 제공되며, 이는 a) 하나 이상의 친수성 중합체; b) 비이온성 계면활성제; 및 c) 안과 약제를 포함하고, 상기 제형은 약제가 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료적 유효량의 수준으로 안과 약제를 방출하도록 적용되며, 고체 매트릭스는 소수성 중합체를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 안과 약제는 덱사 메사손, 디플루프레드네이트(difluprednate), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론(fluocinolone), 코르티손, 프레드니솔론 및 플루메톨론으로부터 선택된 스테로이드계 항-염증제이다. 일 구현예에서, 스테로이드계 항-염증제는 디플루프레드네이트이고 약 35 내지 약 55% w/w로 존재하며, 매트릭스는 약 40 내지 약 55% w/w의 PEG 2000을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형이 제공되며, 이는 a) 액체 비이온성 계면활성제; b) 고체 비이온성 계면활성제; 및 c) 안과 약제를 포함하고, 상기 제형은 안과 약제를 약 2주 내지 약 12주동안 매일 치료적 유효량의 수준으로 방출하도록 적용되며, 상기 고체 매트릭스는 친수성 또는 소수성 중합체를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 안과 약제는 디플루프레드레이트(difluprednate)이다.
일 구현예에서, 액체 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 티록사폴로부터 선택되고, 고체 계면활성제는 스팬(예: 소르비탄) 또는 BRIJ(예: 에틸렌, 폴리에틸렌 또는 폴리옥시에틸렌 잔기를 포함하는 계면활성제) 계면활성제로부터 선택된다. 일 구현예에서, 전체 계면활성제는 고체 매트릭스에 약 25 내지 약 60%(w/w)의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 디플루프레드네이트는 고체 매트릭스 중에 약 40 내지 75%(w/w)로 존재한다. 일 구현예에서, 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 친수성 중합체를 포함하지 않는데, 친수성 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 중합체, 아크릴레이트-유도체화 PEG(PEGDA) 중합체, 폴리사카라이드 중합체, 친수성 폴리안하이드라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것들이다. 다른 특정 구현예에서는, 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형이 소수성 중합체를 포함하지 않는데, 소수성 중합체는 폴리에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(D,L-락틱-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리우레탄, 폴리글리콜산(PGA) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것이다. 계면활성제는 친수성 또는 소수성 중합체를 배제함으로써 배제되지 않는 친수성(또는 소수성) 단량체 또는 잔기를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
실시예에서, 본 제형는 누액 임플란트, 누점 플러그(punctal plugs), 내소관 플러그(intracanalicular plugs) 또는 안구 링을 포함하는 의료 장치로 형성된다. 일 구현예에서, 제형은 눈 안에 또는 눈에 인접하여 침착되도록 형성된다. 특정 구현예에서, 의료 장치는 실질적으로 원통형 형상을 갖는다. 임의의 다른 실시예에서, 의료 장치는 눈의 표면 상에 배치되도록 형성된 링의 형상을 갖는다. 일 구현예에서, 제형은 매트릭스 상에 적어도 부분적으로 배치된 외장 본체(sheath body)를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 제형의 안과 약제는 분말이거나 또는 물에 불용성이거나 약 용해성이다.
특정 구현 예에서, 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 메타크릴레이트 중합체 또는 단량체를 포함하지 않는다. 특정 다른 구현예에서, 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 다당류 중합체를 함유하지 않는다.
본원의 구현예에서, 약제 코어로서 본원의 고체 매트릭스 서방성 제형, 및 약제 코어를 부분적으로 덮는 비침투성 외장 본체를 포함하는 약제 삽입물을 제공한다. 일 구현예에서, 약제 삽입물은 약제 및 중합체(예를 들어, 서방성 제형)의 혼합물을 비침투성 외장재 내로 압출하고, 임의로 원하는 길이로 절단하고, 임으로 한쪽 단부를 밀봉함으로써 제조된다. 일 구현예에서, 약제 삽입물은 약 0.95인치의 길이로 절단되고 한쪽 단부는 의료용 접착제로 밀봉된다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제 삽입물은 약제 전달 시스템을 형성하도록 누액 임플란트의 공동 내에 위치된다. 본원의 실시예들에서, 플러그 본체 및 약제 삽입물을 포함하는 누점 플러그를 포함하는 누액 임플란트가 제공되고, 상기 삽입물은 본원의 서방성 제형을 포함하는 약제 코어, 및 상기 약제 코어를 부분적으로 덮는 비침투성 외장 본체를 포함하며, 상기 외장 본체는, 상기 약제 삽입물이 상기 누점 플러그의 채널 내에 배치되고 상기 누점 플러그가 환자의 누소관에 삽입될 때, 눈에 치료제를 방출하는 눈물 액체와 직접 접촉하여 상기 약제 코어의 노출된 기단부(proximal end)를 제공하도록 구성된다.
본원에서 제공되는 구현예에서, 의료 장치, 약제 삽입물 또는 약제 전달 시스템으로서의 서방성 제형은 백내장 수술 치료 후 눈에 안과 약제를 전달하기 위해 사용된다. 본원의 구현예에서, 백내장 수술 후 안구에 소염성 약제(NSAID 또는 스테로이드성 항염증제)를 전달하는 방법을 제공하는데, 이는 누점을 통해 환자의 누소관 내강(lumen)으로 누액 임플란트를 위치시키는 단계를 포함하고, 상기 임플란트는 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형을 포함하며, 상기 안과 약제는 NSAID 또는 스테로이드계 항-염증제이고 매트릭스는 항-염증제의 일일 치료량을 약 2주 내지 약 1달동안 전달하도록 형성된다.
본원에서 제공되는 구현예에서, 의료 장치, 약제 삽입물 또는 약제 전달 시스템과 같은 서방성 제형는 안구 건조증 치료용 안약을 눈에 전달하는데 사용된다. 본원의 구현예에서, 안구 건조증 치료용 약제를 눈에 전달하는 방법을 제공하는데, 이는 누점을 통해 환자의 누소관 내강으로 누액 임플란트를 위치시키는 단계를 포함하고, 상기 임플란트는 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형을 포함하며, 안과 약제는 시클로스포린 A이고, 매트릭스는 2주 내지 6개월의 기간동안 매일 치료적 유효량의 시클로스포린 A를 전달하도록 구성된다.
도면에서, 동일한 도면 부호는 여러 도면에 걸쳐 유사한 구성 요소를 나타낸다. 다른 문자 접미사를 갖는 동일 숫자는 유사한 구성 요소의 상이한 경우를 나타낸다. 도면은 본원에 개시된 다양한 실시예를 제한하는 것이 아닌, 예시로서 일반적으로 설명한다.
도 1은 안구와 관련된 해부학적 조직 구조의 예를 도시하고, 이러한 조직 구조 중 일부는 누액 임플란트가 사용될 수 있는 적절한 환경을 제공한다.
도 2는 안구와 관련된 해부학적 조직 구조의 또 다른 예를 도시하며, 이러한 조직 구조 중 일부는 누액 임플란트가 사용될 수 있는 적절한 환경을 제공한다.
도 3A는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 사시도이다.
도 3B는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 측면도이다.
도 3C는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 제 2 부재 및 제 3 부재를 도시한 측면도이다.
도 3D는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 배면도이다.
도 3E는 본 발명의 일 실시예에 따른, 보어가 있는 임플란트를 도시한 도 3D의 라인 III(E) - III(E)을 따라 취한 단면도이다.
도 3F는 본 발명의 일 실시예에 따른, 제 2 부재, 제 3 부재 및 임플란트의 제 3 부재 내에 형성된 보어를 묘사하는 원 III(F)를 따라 취한 도 3E의 부분 확대도이다.
도 4A는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 사시도이다.
도 4B는 본 발명의 실시예에 따라, 제 2 부재 내에 공동이 형성된 임플란트를 도시하는 단면도이다.
도 4C는 본 발명의 일 실시예에 따른, 제 2 부재의 공동 및 임플란트의 제 3 부재의 보어를 도시한 도 4B의 원 IV(C)를 따라 취한 부분 확대 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 부분 단면도를 제공한다.
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 임플란트의 부분 단면도를 제공한다.
도 7은 폴리카프로락톤 및 PEG 중합체를 포함하는 매트릭스에 네파페낙을 포함하는 약제 삽입물에 대한 용리 프로파일을 제공한다.
도 8은 폴리카프로락톤 및 PEG 중합체를 포함하는 매트릭스 중에 네페 파낙을 포함하는 약제 삽입물에 대한 용리 프로파일을 제공한다.
도 9는 PEG 중합체를 포함하는 매트릭스에 디플루프레드네이트를 포함하는 약제 삽입물에 대한 용리 프로파일을 제공한다.
도 10은 폴리카프로락톤, PEG 400 및 티록사폴을 포함하는 매트릭스에 네파페낙을 포함하는 약제 삽입물의 용리 프로파일을 제공한다.
도 11은 PEG 2000 중합체 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 매트릭스 내에 디플루프레드네이트를 포함하는 약제 삽입물의 용리 프로파일을 제공한다.
도 12는 PEG 2000 중합체, 폴리카프로락톤 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 매트릭스 중에 시클로스포린 A를 포함하는 약제 삽입물의 용리 프로파일을 제공한다.
도 13은 PEG 2000 중합체, 폴리카프로락톤 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 매트릭스 내에 시클로스포린 A를 포함하는 약제 삽입물의 용리 프로파일을 제공한다.
도 14는 PEG 400 중합체, 폴리카프로락톤 및 티록사폴을 포함하는 매트릭스 내에 디플루프레드네이트를 포함하는 약제 삽입물의 용리 프로파일을 제공한다.
도 15는 폴리소르베이트 80 및 스판 40(소르비탄 모노팔미테이트)을 포함하는 매트릭스 내에 디플루프레드네이트를 포함하는 약제 삽입물의 용리 프로파일을 제공한다.
개요
본원은 안과 약제를 눈에 지속적으로 국소 전달하기 위한 조성물, 제조 방법 및 전달 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 조성물은 장기간(예를 들어, 적어도 2주 및 6개월까지) 안과 약제의 눈으로의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형을 포함한다. 일 구현예에서, 안과 약제는 비스테로이드성 소염제(NSAID)이고, 스테로이드성 비-염증성 약제는 스테로이드 또는 시클로스포린이다.
안과 약제를 눈에 국소 전달하기 위한 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안약 제형은 적어도 2주 및 최대 6개월의 치료 기간동안 안과 약제를 치료 수준으로 매일 지속 방출되도록 경험적으로 결정되어 구성된다. 치료 기간 및 지속 방출 기간은 안구 질환 또는 치료에 의해 결정된다. 예를 들어, 백내장 수술후 치료를 위한 항염증제를 포함하는 제형은 약 2주 내지 약 4주간의 치료 기간동안 매일 치료적 전달을 위해 구성될 필요가 있다. 안구 건조증이나 녹내장과 같은 다른 안질환이나 질병은 적어도 1개월에서 최대 6개월까지 보다 긴 치료 기간이 필요하다.
본 발명에서 사용되는 약제 전달 시스템에서 안약의 실 투여 수준은 다양한데, 이는 특정 시스템 및 투여 방법에 대해 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 안약의 양을 얻기 위함이다. 따라서, 선택된 투여 수준은, 예를 들어, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 바람직한 치료 기간, 기타 다른 요소 등의 인자들에 따른다. 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 숙주에 투여되는 안과 약제의 총 1일 투여량은 예를 들어 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 투여 경로, 흡수율 및 배설율, 다른 약제와의 조합, 치료되는 특정 상태의 중증도 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제 전달 시스템에 존재하는 안과 약제의 양은 약 35% w/w 내지 약 80% w/w이고, 일 구현예에서는 약 50% w/w 내지 약 70% w/w이다.
구현예에서, 안과 약제는 소염제(스테로이드 및 비-스테로이드), 백내장 수술후(예: 통증, 감염 및/또는 염증) 치료제, 안구 건조증 또는 녹내장 치료제이다. 소염제 또는 시클로스포린을 사용하여 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 질병 또는 장애는 예를 들면, 수술전 및 수술후 안구 치료, 안구 건조증, 항-안구 알레르기, 항-감염, 및 수술후 염증 또는 통증을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 추가 질환으로는 염증 매개 변형, 수술후 합병증, 광역학요법(PDT; photodynamic therapy)을 포함한 레이저 요법과 관련된 손상, 외과적 광유도 의원성 망막병증(surgical light induced iatrogenic retinopathy), 백내장 수술후 및 기타 안구염증성 질환을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 안과 약제는 NSAID 네파페낙이다. 친수성 중합체(예를 들어, PEG 200 내지 1000과 같은 저분자량 PEG) 및 폴리카프로락톤과 같은 소수성 중합체(소수성 중합체가 친수성 중합체보다 높은 백분율(% w/w)로 존재함), 및 폴리소르베이트(polysorbate) 또는 티록사폴(tyloxapol)과 같은 비이온성 계면활성제의 조합을 포함하는 고체 매트릭스 제형이 2주간의 치료 기간동안 3.5㎍에서 1㎍ 사이의 일일 용출량의 네파페낙을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이 용량은 통증 및/또는 염증에 대한 백내장 수술후 증상의 치료에 효과적이다. 예시적인 구현예에서, 네파페낙의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형은 약 66% w/w의 네파페낙; 약 20% w/w의 폴리카프로락톤; 약 10% w/w의 PEG 400 중합체; 및 약 4% w/w의 비이온성 계면활성제(예: 폴리소르베이트 80 또는 티록사폴)을 포함한다(도 10 참조).
특정 구현예에서, 안과 약제는 스테로이드성 항-염증제인 디플루프레드네이트이다. 상기 약제, 및 비이온성 고체(예를 들어, 상표명 BRIJ로 판매되는 것과 같은 소르비탄 또는 폴리에톡실화 지방 알콜) 및 액체 계면활성제(예: 폴리소르베이트 또는 티록사폴)의 조합을 포함하나 추가적인 친수성 또는 소수성 중합체가 없는 고체 매트릭스 제형이 약 2주간의 치료 기간동안 적어도 10㎍의 디플루프레드네이트의 일일 용출량을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이 용량은 통증 및/또는 염증에 대한 백내장 수술후 증상의 치료에 효과적이다. 예시적인 구현예에서, 디플루프레드네이트의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형은 약 40-60% w/w의 디플루프레드네이트, 10-15% w/w의 폴리소르베이트 및 약 30-45% w/w의 스팬 40(소르비탄 모노팔미테이트)를 포함한다(실시예 9 참조).
특정 구현예에서, 안과 약제는 시클로스포린이다. 친수성 중합체(예를 들어, PEG 1000 내지 20,000와 같은 고분자량 PEG) 및 폴리카프로락톤과 같은 소수성 중합체 및 폴리소르베이트 또는 티록사폴과 같은 비이온성 계면활성제의 조합을 포함하는 고체 매트릭스 제형이 4주간의 치료 기간동안 최소 2㎍, 또는 17㎍ 내지 3㎍ 사이의 시클로스포린 일일 용출량을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이 용량은 안구 건조증 치료에 효과적이다. 실시예에서, 시클로스포린의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형은 36-58.5% w/w의 시클로스포린 A, 18-29.25% w/w의 폴리소르베이트 80, 2.5-40% w/w의 폴리카프로락톤 및 약 6-9.75% w/w의 PEG 2000 중합체를 포함한다(도 12 및 도13, 및 실시예 11 참조).
정의
본 명세서에 사용된 바, 용어 "a"또는 "an"은 특허 문헌에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, 하나 또는 하나 이상을 포함하는 것으로 사용되며, "적어도 하나의" 및 "하나 이상의"가 사용되는 경우 또는 예와는 독집적이다.
본 명세서에 사용된 바, "또는"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 비독점적 사항을 지칭하거나 "A 또는 B"가 "A이고 B가 아님", "B이고 A가 아님" 및 "A 및 B"를 포함하는 것으로 사용된다.
본원에 사용된 바, 용어 "약"은 대략, 가까이(nearly), 거의, 또는 예를 들어, 상태량 플러스/마이너스 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1%인 양과 같거나 동등한 양인 그 부근의 양을 나타내는데 사용된다.
본 명세서에 사용된 바, "축"은 부재가 연장되는 일반적인 방향을 지칭한다. 이 정의에 따르면, 부재는 축에 대해 전적으로 또는 부분적으로 대칭이거나 축 방향을 따라 직선일 필요는 없다. 따라서, 이 정의와 관련하여, 축에 의해 특징되는 본 출원에 개시된 임의의 부재는 대칭 구조 또는 직선 구조로 제한되지 않는다.
이 문헌에서, "근위부(proximal)"라는 용어는 눈의 각막에 상대적으로 가까운 위치를 지칭하며, "원위부(distal)"라는 용어는 각막으로부터 상대적으로 먼 위치, 누소관(lacrimal canaliculus)으로 더 깊이 들어간 위치를 말한다.
첨부된 청구범위에서, "포함하는(including)" 및 "in which"라는 용어는 각각의 용어가 "포함하는(comprising)" 및 "wherein"과 등등한 영어 표현으로 사용된다. 또한, 이하의 청구범위에서, "포함하는(including)" 및 "포함하는(comprising)"이라는 용어는 제한이 없으며, 즉, 청구범위에서 그러한 용어 뒤에 열거된 것 이외의 요소를 포함하는 시스템, 어셈블리, 장치, 물건, 및 방법이 여전히 그 청구범위 내에 속하는 것으로 본다. 나아가, 이하의 청구 범위에서, "제 1", "제2" 및 "제3"등의 용어는 단지 라벨로서 사용되며, 그 대상에 수치적 요구를 부과하는 것은 아니다.
조성물
본원의 구현예에서, 조성물은 의료 장치로서, 약제 코어로서, 약제 삽입물(예를 들어, 본 발명의 제형 및 그 외부층 또는 피복물)로서, 및 약제 전달 시스템(예를 들어, 약제 삽입물 또는 코어 및 원하는 위치에 약제 삽입물 또는 코어를 유지하기 위한 본체 또는 보유 요소)으로서 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 제형을 포함한다. 본 실시예에서, 의료 장치(예를 들어, 약제 코어 또는 약제 삽입물)는 누소관 내에 위치하거나, 공막 조직층 사이, 예를 들어, 눈의 표면과 눈꺼풀 사이(예로서, 시야 외부에 배치된 안구 고리), 또는 안구의 결막 조직층과 공막 조직층 사이에 위치하여 안구에 안약을 전달할 수 있다. 본 구현예에서, 의료 장치는 의료 장치의 길이에 걸쳐 실질적으로 원통형 직경을 포함하고, 누소관(예를 들어, 내소관 플러그) 내에 또는 눈꺼풀과 안구의 표면 사이에 배치되도록 구성될 수 있으며, 링 또는 선형의 모양으로 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 약제 삽입물은 약제 전달 시스템의 본체 내에 배치될 수 있다. 하기에 보다 상세히 설명되는 안구 약제 전달 시스템은 상이한 약제 및/또는 상이한 매트릭스를 포함하는 약제 삽입물과 상호교환가능한 본체를 사용하여 약제의 국소적인 지속 방출을 제공한다.
본 실시예에서, 본 발명의 누액 임플란트은 치료적 유효 방식, 예를 들어, 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 적어도 약 12주 이상동안 치료적 유효량을 제공하는 속도로 삽입된 치료제를 방출하는 서방형 장치로 구성된다. 예시적인 실시예에서, 누액 임플란트는 치료제의 의도된 제어 방출 기간동안 누점(puncta)에 의해 보유되도록 구성된다. 다양한 구현예에서, 치료제의 의도된 제어 방출 기간은 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 적어도 약 12주 이상이다. 다양한 구현예에서, 적어도 95%의 이식된 임플란트가 치료제의 의도된 제어 방출 기간동안 유지된다. 예시적인 구현예에서, 임플란트는 치료 효능을 나타내는 기간동안 누점에 의해 보유된다.
안과 약제
일반적으로, 본 발명의 방법에 유용한 약학적 활성제 또는 약제는, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이, 눈에 유익하고 유용한 결과를 생성하기 위한, 특히 바람직한 국부적 또는 조직적인 생리학 또는 약리학상의 효과를 얻는데 효과적인 제형을 생성하기 위한, 임플란트로부터 전달될 수 있는 임의의 화합물, 조성물 또는 이들의 혼합물일 수 있다(고체 매트릭스 방출 제형이 의료 장치로서 제공됨).
이러한 제제의 예로는 리도카인 및 관련 화합물, 벤조다이아제팜 및 관련 화합물 등과 같은 마취제 및 진통제; 플루코나졸 및 관련 화합물 등과 같은 항진균제; 트리소듐 포스포모노포르메이트, 트리플루오로티미딘, 아시클로비르(acyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), DDI, AZT 등과 같은 항-바이러스제; 콜히친, 빈크리스틴, 사이토칼라신 B 및 관련 화합물 등과 같은 세포 수송/운동 촉진제; 항녹내장 약제(예: 아드레날린 작용제, 아드레날린 길항제(베타 차단제), 탄산 탈수효소 저해제(CAIs, 전신 및 국소), 부교감신경 자극제, 프로스타글란딘 및 저혈압 지질, 및 이들의 조합), 항균제(예: 항생제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제 등), 코르티코스테로이드 또는 다른 항-염증제(예: NSAID 또는 기타 진통제 및 통증 관리 화합물), 충혈 완화제(예: 혈관 수축제), 알레르기 반응을 예방하거나 변형시키는 약제(예: 항히스타민제, 사이토카인 억제제, 류코트리엔 억제제, IgE 억제제, 면역 조절제), 비만 세포 안정화제, 모양체근 마비제(cycloplegic), 동공확대제(mydriatic)등을 포함한다.
본 발명에서 고체 매트릭스 제형에 혼입될 수 있는 다른 제제는 항-고혈압제; 페니실린, 나파졸린, 테트라히드라졸린 등과 같은 충혈 완화제(decongestants); 면역 반응 조절제, 예를 들어, 무라밀 디펩티드 및 관련 화합물 등; 시클로스포린(시클로스포린 A 포함), 인슐린, 성장 호르몬, 인슐린 관련 성장 인자, 열 쇼크 단백질 및 관련 화합물 등과 같은 펩티드 및 단백질; 코르티코 스테로이드, 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론 또는 플루메톨론 및 관련 화합물 등과 같은 스테로이드성 화합물; 플루오시놀론 아세토니드 및 관련 화합물 등과 같은 저 용해도 스테로이드; 탄산 탈수효소 억제제; 진단제; 항-세포사멸제; 유전자 치료제; 격리제(sequestering agents); 글루타티온 등과 같은 환원제; 항침투제; 안티센스 화합물; 항-증식제; 항체 접합체; 항우울제; 혈류량 증강 인자; 항-천식성 약제; 항-기생충제; 네파페낙, 브롬페낙, 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로 펜, 나프록센, 피로시캄 또는 나부메톤 등과 같은 비-스테로이드계 항염증제(NSAID); 영양소 및 비타민; 효소 억제제; 항산화제; 항백내장제(anticataract agent); 알도오스 환원효소 저해제; 세포보호제(cytoprotectants); 사이토킨, 사이토킨 억제제, 및 사이토킨 보호제; 자외선 차단제; 비만 세포 안정화제; 항-혈관 형성제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 등의 항혈관 신생제를 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 추가 약제학적 활성제의 대표적인 예는 니모디핀 및 관련 화합물 등과 같은 신경 보호제; 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 바시 트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 옥시테트라시클린, 클로람페니콜, 겐타마이신, 에리스로마이신 등의 항생제; 항-감염제; 설폰아미드, 설파세라마이드, 설파메티졸, 설피솔사졸과 같은 항균제; 니트로퓨라존, 프로피온산 나트륨 등; 안타졸린(antazoline), 메타피릴린(methapyriline), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 피릴아민(pyrilamine), 프로펜피리다민(prophenpyridamine) 등의 항-알레르기제; 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손(medrysone), 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 베타메타손, 트리 미놀론 등의 항-염증제; 축동제(miotics); 피로카르핀(pirocarpine), 살리실산 에세린(escerine salicylate), 카바콜(carbachol), 디이소프로필 플루오로포스페이트, 포스포린 요오드, 데메카륨 브로마이드 등의 항-콜린에스테라아제; 동공 축소제(miotic agents); 아트로핀 설페이트, 시클로펜토레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 트로피카미드, 유카트로핀, 하이드록시암페타민 등의 산동제(mydriatics); 에피네프린(epinephrine)과 같은 교감신경유사작용제(svmpathomimetics); 및 프로드러그(Prodrugs), 예를 들어 Design of Prodrugs(Hans Bundgaard 편집, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985)에 기술된 프로드러그들을 포함한다. 전술한 제제 이외에, 포유류 유기체의 질병을 치료, 관리, 또는 진단하기에 적합한 다른 제제는 공중합체에 포획되어 본 발명의 약제 전달 시스템을 사용하여 투여될 수 있다. 다시 한번, 약학적 활성제에 대해서는, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences와 같은 임의의 표준 약학 교과서가 참고될 수 있다.
전술한 치료학적 활성 약제의 임의의 약학적으로 허용 가능한 형태, 예를 들어 유리 염기; 유리 산; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이 설페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아 레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 메실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 글루코헵타네이트, 락토비오네이트 및 라우릴 설페이트 염 등와 같은 산 부가 염 등의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 에스테르 또는 아미드; 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염 및 마그네슘 염 등; 수화물; 거울상이성질체; 이성질체; 입체이성질체; 부분입체이성질체; 호변이성질체; 이의 다형체, 이의 혼합물, 이의 프로드러그 또는 라세미체 또는 라세미체 혼합물을 포함한다.
누액 임플란트를 이용하는 본 방법과 함께 사용될 수있는 추가의 제제는 미국 연방 식품 의약품 및 화장품 법의 섹션 505 또는 공중 보건법(Public Health Service Act)에 따라 승인된 약제이고, 이들 중 일부는 미국 식품의약국(FDA) 웹사이트 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index에서 확인할 수 있다. 추가 약품은 이 특허 문서의 출원일과 동일자, 이전 일자 또는 이후 일자로 기록되거나 포함하는, FDA Orange Book 웹 사이트(http://www.fda.gov/cder/ob/)에서 찾을 수 있는 전자 형식 또는 문서 형식의 Orange Book에 나열된 약제를 포함한다. 예를 들어, 이들 약제는 도르졸아미드(dorzolamide), 올로파타딘(olopatadine), 트라보프로스트(travoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 시클로스포린(cyclosporine), 브리모니딘(brimonidine), 목시프록사신(moxifloxacin), 토브라마이신(tobramycin), 브린졸아미드(brinzolamide), 아시클로비르 티모롤 말레이트(aciclovir timolol maleate), 케토로락 트로메타민(ketorolac tromethamine), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 소듐 히알루로네이트(sodium hyaluronate), 네파페낙, 브롬페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 디플루프레드네이트, 수프로페낙(suprofenac), 비녹산(binoxan), 파탄올, 덱사메타손/토브라마이신 조합, 목시프록사신, 또는 아시클로비르를 포함한다.
상기 나열된 제제와 함께 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질병 또는 장애의 예는 녹내장, 수술전 및 수술후 안구 치료, 안구 건조증, 항-안과 알레르기, 항-감영증, 수술후 감염 또는 통증, 알레르기와 같은 호흡-관련 질환, 현기증 또는 편두통과 같은 내이 장애, 또는 고혈압, 콜레스테롤 관리, 폐 질환 또는 면역 장애와 같은 다른 전신 장애 등을 치료하는데 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 고체 매트릭스 서방형 약물 전달 시스템은 안과 질환, 장애 및/또는 상해의 치료에 특히 유용하다. 이러한 안과 질환, 장애 또는 상해의 대표적 예로는 당뇨 망막 병증, 녹내장, 황반변성, 색소성 망막염, 망막 눈물 또는 홀(Holes), 망막 박리, 망막 허혈, 외상과 관련된 급성 망막 병증, 염증 매개 변형, 수술후 합병증, PDT(photodynamic therapy)를 포함한 레이저 요법과 관련된 손상, 외과적 빛 유도 의학 망막병증, 약제 유발 망막병증, 상 염색체 우성 시신경 위축, 독성/영양 약시; 레버의 유전성 시신경병증(leber's hereditary optic neuropathy; LHOP), 안구 발현 또는 합병증이 있는 다른 미토콘드리아 질병, 혈관 신생; 비정형 RP; 바데 바이들 증후군(bardet-biedl syndrome); 블루-콘 모노크로머시; 백내장; 중심부 극성 맥락막 이영양증(central areolar choroidal dystrophy); 코로이드레미아(choroideremia); 원추체 이영양증(cone dystrophy); 간체 이영양증(rod dystrophy); 원추체-간체 이영양증; 간체-원추체 이영양증; 선천성 정지 야맹증; 거대세포바이러스 망막염(cytomegalovirus retinitis); 당뇨 황반부종; 우성 드루젠(dominant drusen); 거대세포 동맥염(GCA); 골드만-파브레 이영양증(goldmann-favre dystrophy); 그레이브스 안구병증; 우곡상 위축(gyrate atrophy); 히드록시 클로로퀸(hydroxychloroquine); 홍채염; 청소년 망막증; 케른-스에르 증후군; 로렌스-문 바데-바이들 증후군; 레베르 선천성 흑암시(leber congenital amaurosis); 루푸스-유도 면화 반점; 건성황반변성; 습성황반변성; 황반 드루센; 황반변성 이영양증; 마라티아 레벤티니스(malattia leventinese); 안구 히스토플라모시스 증후군; 오구치병; 산화 손상; 증식성 유리체 망막병증; 레프숨병(Refsum disease); 백점상막염(retinitis punctata albescens); 미숙아 망막병증; 간체 완전색맹; RP 및 어셔 증후군; 공막염; 섹터 RP; 쇼그렌-라르슨 증후군(sjogren-larsson syndrome); 소르스비 푼두스 이영양증(sorsby fundus dystrophy); 스타르가르트병(stargardt disease); 및 기타 망막 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 구현예에서, 안과 약제는 네파페낙, 브롬페낙, 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 나프록센, 피로시캄 또는 나부메톤으로부터 선택되는 비-스테로이드계 항염증제(NSAID); 코르티코스테로이드, 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트라이암시노론, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론 또는 플루메톨론으로부터 선택된 스테로이드성 항염증제; 항-녹내장 약제 또는 시클로스포린을 포함한다.
본 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 50 내지 약 80% w/w, 약 60 내지 약 70% w/w 또는 약 64 내지 약 68% w/w의 안과 약제를 포함한다. 본 구현예에서, 안과 약제는 네파페낙(nepafenac)과 같은 NSAID이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 64 내지 약 68% w/w의 네파페낙을 포함한다.
본 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 35 내지 약 65% w/w, 약 35 내지 약 60% w/w, 약 35 내지 약 55% w/w, 약 35 내지 약 50% w/w, 또는 약 35 내지 약 45% w/w의 안과 약제를 함유할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 40 내지 약 65% w/w, 약 45 내지 약 65% w/w, 약 50 내지 약 65% w/w, 또는 약 55 내지 약 65% w/w의 안과 약제를 포함한다. 특정 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 35, 약 37.5, 약 40, 약 42.5, 약 45, 약 47.5, 약 50, 약 52.5, 약 55, 약 57.5, 약 60, 약 62.5 또는 약 65% w/w의 안과 약제를 포함한다. 본 구현예에서, 안과 약제는 시클로스포린이다.
본 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 40 내지 약 75% w/w, 약 40 내지 약 70% w/w, 약 40 내지 약 65% w/w, 약 40 내지 약 60% w/w, 약 40 내지 약 55% w/w, 또는 약 40 내지 약 50% w/w의 안과 약제를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 45 내지 약 75% w/w, 약 50 내지 약 75% w/w, 약 55 내지 약 75% w/w, 또는 약 60 내지 약 75% w/w의 안과 약제를 포함한다. 특정 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 35, 약 37.5, 약 40, 약 42.5, 약 45, 약 47.5, 약 50, 약 52.5, 약 55, 약 57.5, 약 60, 약 62.5, 또는 약 65% w/w의 안과 약제를 포함한다. 본 구현예에서, 안과 약제는 디플루프레드네이트(diflupredante)와 같은 스테로이드성 비-염증성 약제이다.
본 구현예에서, 상기 개시된 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 안구 건조증, 녹내장, 또는 통증 및 염증과 같은 백내장 수술후 증상의 치료에 사용된다.
본 구현예에서, 제제는 약제 및 중합체 혼합물 또는 계면활성제를 용해시킨 다음 원하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 본 구현예에서, 제형은 외장 본체 내로 압출되어 약제 삽입물을 형성하는데, 이는 누액 임플란트 또는 장치(예를 들어, 약제 전달 시스템)와 함께 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 약제 코어 또는 약제 삽입물은 외장 본체를 포함하지 않는다.
고체 매트릭스 성분
본 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제제는 친수성 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "친수성"은 물에 대해 강한 친화성을 갖고 물에 쉽게 용해될 수 있는 중합체인 것으로 이해된다. 예를 들어, 친수성 중합체는 극성일 수 있으며, 물(및 다른 극성) 물질과의 상호작용은 소수성 중합체 또는 물질과의 상호작용보다 열역학적으로 유리하다. 실시예에서, 친수성 중합체는 예를 들어 극성 중합체, 알긴산염 및 키토산을 포함하는 다당류, 친수성 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단백질, DNA 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 특정 구현예에서, 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체, 아크릴레이트-유도체 화 PEG(PEGDA) 중합체, 폴리사카라이드 중합체, 친수성 폴리안하이드라이드 또는 이들의 조합을 포함한다 .
본원에서 사용되는 PEG 중합체(에틸렌 옥사이드의 중합체이며, 이는 분지형, 선형 또는 다른 잔기로 유도체화될 수 있다)는 평균 분자량, 예를 들어, 20,000달톤(Da)의 평균 분자량으로 지칭될 수 있고, 이는 PEG 20,000이다. 본 구현예에서, PEG 중합체는 PEG 200 내지 약 PEG 20,000을 포함한다. 중합체는 항상 단분산된(monodispersed) 상태는 아니며 중량은 평균 분자량을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 사용된 PEG는 분자량 분포(다분산; polydisperse)를 포함할 수 있으며, 여기서 크기 분포는 그 중량평균분자량(Mw) 또는 수평균분자량(Mn)에 의해 특징지어질 수 있다. 분자량 수(예를 들어, PEG 400 또는 PEG 2000)로 본원에 기술된 PEG 중합체는 평균분자량인 것으로 이해된다.
PEG 중합체는 분자량에 따라 액체 또는 저용융 고체이다. 일반적으로, PEG 1000 이하는 실온(예: 20-25℃)에서 액체이다. 특정 구현예에서, PEG 중합체는 20 내지 25℃의 액체이다. 특정 구현예에서, PEG 중합체는 PEG 200 내지 PEG 1000을 포함한다. 특정 구현예에서, PEG 200 내지 PEG 1000이 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형에 사용되는 경우, 이 제형은 친수성 중합체보다 더 높은 백분율(% w/w)으로 존재하는 소수성 중합체(하기에 보다 상세하게 개시됨)를 추가로 포함할 수 있다.
본 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 고형 매트릭스 중에 15%(w/w) 또는 그 미만으로 존재하는 저분자량 PEG(예를 들어, PEG 200 내지 PEG 1000)를 포함한다. 특정 구현예에서, PEG 중합체는 약 5 내지 약 15%(w/w)로 존재한다. 본 구현예에서, 저분자량 PEG가 고체 매트릭스 중에 15%(w/w) 또는 그 미만으로 존재하는 경우, 친수성 PEG 중합체는 고체 매트릭스 중에 존재하는 15%(w/w) 또는 그 이상의 소수성 중합체와 혼합된다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 10% w/w의 PEG 400 및 약 15% w/w 또는 그 이상의 소수성 중합체를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 고형 매트릭스 중에 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14% 또는 약 15% w/w로 존재하는 저 분자량 PEG(예를 들어, PEG 200 내지 PEG 1000)을 포함한다. % 숫자는 각 전체 백분율 숫자의 위 및 아래 0.5%까지를 포함하며 "약"의 범위를 제공한다. 예를 들어, 약 10%는 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.50%을 포함하고 그 사이의 각 값을 포함한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 60 내지 약 70%(w/w)의 네파페낙, 약 30 내지 약 15%(w/w)의 폴리카프로락톤, 약 5 내지 약 15%(w/w)의 PEG 400, 및 약 1 내지 약 15% w/w의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
다른 구현예에서, 1000 Da보다 큰 분자량을 갖는 PEG 중합체가 사용된다. 일반적으로 약 PEG 1000 내지 약 PEG 20,000은 실온에서 고체이다. 특정 구현예에서, PEG 중합체는 PEG 1000 내지 약 PEG 20,000을 포함한다. 특정 구현예에서, PEG 1000 내지 PEG 20,000이 본 고체 매트릭스 서방성 안과 제형에 사용되는 경우, 이 제형은 보다 높은 백분율(% w/w)로, 보다 낮은 백분율(% w/w)로, 또는 동일한 양으로 존재할 수 있는 소수성 중합체(하기에서 보다 상세히 설명됨)를 더 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 고체 매트릭스 중에 약 5 내지 약 15%(w/w)으로 존재하는 고분자량 PEG(예를 들어, PEG 1000 내지 PEG 20,000)를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 고체 매트릭스 중에 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14% 또는 약 15%로 존재한다. % 숫자는 각 전체 백분율 숫자의 위 및 아래 0.5%까지를 포함하며 "약"의 범위를 제공한다. 예를 들어, 약 10%는 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.50%을 포함하고 그 사이의 각 값을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 소수성 중합체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "소수성"은 일반적으로 물에 대해 제한적인 친화도를 갖고, 물과 잘 섞이지 않는 중합체인 것으로 이해된다. 예를 들어, 소수성 중합체는 비극성이며 수용액에서 응집되어 물 분자를 배제할 수 있다. 물의 배제로 인해 다른 소수성 중합체, 친수성 중합체 또는 가능하게는 계면활성제와 소수성 중합체와의 수소 결합은 최대화된다. 일 구현예에서, 소수성 중합체는 예를 들어 비극성 중합체, 폴리에스테르 중합체, PLGA, PLA, 폴리카프로락톤 및 소수성 공 단량체(예를 들어, 카르복시페녹시프로판)와의 폴리안하이드라이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 소수성 중합체는 폴리에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리우레탄, 폴리글리콜산(PGA) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 소수성 중합체는 폴리카프로락톤을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 소수성 중합체 및 친수성 중합체를 포함하며, 소수성 중합체는 15% w/w 또는 그 이상 또는 15 내지 30%(w/w) 이상으로 존재한다. 일 구현예에서, 친수성 중합체는 저분자량 PEG 중합체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23% 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%(w/w)의 소수성 중합체를 포함한다. % 숫자는 각 전체 백분율 숫자의 위 및 아래 0.5%까지를 포함하며 "약"의 범위를 제공한다. 예를 들어, 약 20%는 19.5, 19.75, 20, 20.25, 20.50%을 포함하고 그 사이의 각 값을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 소수성 중합체는 폴리카프로락톤을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 소수성 중합체 및 친수성 중합체를 포함하며, 소수성 중합체는 약 2.5 내지 약 40%(w/w)로 존재한다. 일 구현예에서, 친수성 중합체는 고분자량 PEG 중합체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 2.5%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 약 12.5%, 약 15%, 약 17.5%, 약 20%, 약 22.5%, 약 25%, 약 27.5%, 약 30%, 약 32.5%, 약 35%, 약 37.5% 또는 약 40%(w/w)의 소수성 중합체를 포함한다. % 숫자는 백분율 숫자의 위와 아래 각각 1.25%를 포함하며, "약"의 범위를 제공한다. 예를 들어, 약 5%는 3.75, 4.5, 5, 5.5, 6.25%(w/w) 및 이들 사이의 각 값을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 소수성 중합체는 폴리카프로락톤을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 본원에 사용된 바, "계면활성제"는 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력을 낮추는 화합물을 지칭한다. 계면활성제는 전형적으로 양친매성이며, 이는 친수성 잔기 및 소수성 잔기 모두, 예컨대 지방 알코올 그룹 및 수용액에서 미셀을 형성하는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 비이온성 계면활성제는 공유 결합된 산소 함유 친수성 그룹을 갖는데, 이는 소수성 모체 구조에 결합되어 있다; 양친매성 화합물. 산소기의 수용성은 수소 결합의 결과이다. 비이온성 계면활성제의 개별적 유형 간의 차이는 미미하며, 그 선택은 주로 효능 및 효율성, 독성, 피부과학적 적합성 및 생분해성 또는 의약 제품에의 사용 허가와 같은 특수한 특성의 비용에 따라 결정된다. 본원의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형에서, 개별 계면활성제의 선택은 또한 제조 효율의 개선에 따라 좌우될 수 있는데, 예를 들어, 외장 본체와 같은 주형 또는 튜빙 내로 제형의 압출 효율과 같은 것이다. 예를 들어, 티록사폴 또는 폴리소르베이트의 사용시에는 일일 용출 속도에서 거의 차이가 없지만, 소수성 및 친수성 중합체의 선택 및 매트릭스 내에서의 전체% w/w에 따라 제조시 압출 향상을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 실록사폴을 포함한다. 다른 예시적 구현예에서, 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트 계면활성제를 포함한다.
비이온성 계면활성제의 예로는 지방 알코올 에톡실레이트, 알킬페놀 에톡실레이트, 지방산 에톡실레이트(예: 폴리소르베이트), 특정 에톡시화 지방산 에스테르 및 오일, 에톡시화 아민 및/또는 지방산 아미드, 말단 차단된 에톡실레이트, 폴리하이드록시 화합물의 지방산 에스테르, 글리세롤의 지방산 에스테르, 소르비톨의 지방산 에스테르(예: 스팬(Spans)), 수크로스의 지방산 에스테르, 알킬 폴리글루코 시드, 아민 산화물, 설폭사이드, 알킬아릴폴리에테르 알콜(예: 티록사폴)의 중합체, 폴리옥시에틸렌 에테르(예: BRIJ 화합물) 및 포스핀 옥사이드 등이 있다.
폴리소르베이트 계면활성제는 에톡시화 소르비탄 에스테르이고, 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 및 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트)을 포함하며, 여기서 '폴리옥시에틸렌' 부분 다음의 숫자 20은 그 분자에서 발견되는 옥시에틸렌 -(CH2CH2O)- 기의 총 수를 나타낸다. '폴리소르베이트' 부분 다음의 숫자는 그 분자의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 부분과 관련된 지방산의 유형과 관련되어 있다. 모노라우레이트는 20으로 표시되고, 모노팔미테이트는 40으로 표시되며, 모노스테아레이트는 60으로 표시되고, 모노올레에이트는 80으로 표시된다. 예시적인 구현예에서, 본 고체 매트릭스 서방성 안약은 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80을 포함한다.
BRIJ 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌에테르이며, 폴리옥시에틸렌(20) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌(10) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌(100) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(20) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(10) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(10) 스테아릴 에테르, 에테르폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르 등을 포함한다.
스팬(Span) 비이온성 계면활성제는 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트 및 소르비탄 모노팔미테이트를 포함하는 소르비탄 에스테르이다. 일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 비이온성 계면활성제인 소르비탄 에스테르를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 비이온성 계면활성제인 소르비탄 에스테르(예: Span 40) 및 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80)의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 비이온성 계면활성제인 소르비탄 에스테르(예: Span 40) 및 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80)의 조합을 포함하며, 고체 매트릭스는 상기 개시된 바와 같은 친수성 또는 소수성 중합체를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 계면활성제는 액체 형태 또는 고체 형태일 수 있다. 우리는 특히 디플루프레드네이트의 경우, 계면활성제로서 제공된 양친매성 화합물(들)을 넘는 다른 친수성 또는 소수성 중합체를 포함하지 않는 제형에서 고체 및 액체 계면활성제의 조합이 바람직한 일일 용출율을 제공한다는 것을 발견했다. 특히, 소르비탄 에스테르 계면활성제(Span) 및 에톡시화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트)의 조합은 약제(예: 디플루프레드네이트)의 바람직한 일일 용출 속도를 제공하였다. 일 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 10 내지 15% w/w의 폴리소르베이트 및 약 30-40% w/w의 소르비탄 에스테르 계면활성제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안약 제형은 약 1% 내지 약 10% w/w의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%(w/w)로 고체 매트릭스 제형 내에 존재한다. % 숫자는 전체 백분율 숫자의 위 및 아래 0.5%까지를 포함하고, "약"의 범위를 제공한다. 예를 들어, 약 4%는 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.50% 및 이들 사이의 각 값들을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 추가로 포함한다. 예시적인 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 티록사폴이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 약 15% w/w 내지 약 30% w/w의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23% 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%(w/w)이다. % 숫자는 전체 백분율 숫자의 위 및 아래 0.5%까지를 포함하며 "약"의 범위를 제공한다. 예를 들어, 약 20%는 19.5, 19.75, 20, 20.25, 20.50% 및 이들 사이의 각 값들을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 추가로 포함한다. 예시적인 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 티록사폴이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형은 실록사폴, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리소르베이트 또는 이들의 조합으로부터 선택된 비이온성 계면활성제를 포함한다.
실시 양태에서, 본원의 고체 매트릭스 서방성 안약 제제의 제조시, 본원의 고체 매트릭스 서방성 안약 제제가 안과 약제의 전달을 위해 배치되기 전에, 고체 매트릭스 제형은 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 1% 미만의 물(w/v)을 함유한다. 특정 양태에서, 고체 매트릭스 제형은 약 1%의 물, 약 2%의 물, 약 3%의 물, 약 4%의 물, 약 5%의 물, 약 6%의 물, 약 7%의 물, 약 8%의 물, 또는 약 9%의 물(w/v)를 함유한다. 특정 구현예에서, 고체 매트릭스 제형은 약 1 내지 약 10%, 약 2 내지 약 10%, 약 3 내지 약 10%, 약 4 내지 약 10%, 약 5 내지 약 10% 또는 약 6 내지 약 10%의 물(w/v)을 함유한다. 특정 구현예에서, 고체 매트릭스 제형은 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 4%의 물(w/v)을 함유한다.
누액 임플란트
일 구현예에서, 플러그 본체와 약제 삽입부를 포함하는 누점 플러그를 포함하는 누액 임플란트를 제공하고, 상기 삽입부는 본원에 개시된 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형 중 하나를 포함하는 약제 코어; 및 상기 약제 코어를 부분적으로 덮는 비침투성 외장 본체를 포함하며, 상기 외장 본체는, 약제 삽입부가 누점 플러그의 채널 내에 배치되고 누점 플러그가 환자의 누소관 내에 삽입될 때 눈에 안과 약제를 방출하는 눈물 유체와 직접 접촉하는 약제 코어의 노출된 기단부를 제공하도록 구성된다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안과 제형 중 어느 하나는 눈에 안약을 전달하기 위한 의료 장치를 형성한다. 이와 같은 의료 장치는 저장소(depot), 별도의 본체가 있는 누액 임플란트, 별도의 플러그 본체 또는 외장 본체를 더 포함하지 않는 누소관내(intracanalicular) 플러그, 안구 링(안구 표면 상에 및 눈꺼풀 아래에 배치되는 것과 같은) 또는 콘택트 렌즈의 형태를 취할 수 있다. 특정 구현예에서, 누소관내 플러그는 플러그를 완전히 또는 부분적으로 둘러싸는 중합체 코팅 또는 층을 포함한다. 일 실시예에서, 의료 장치는 의료 장치에 구조적 완결성을 제공하기 위해 코팅 또는 내부 필라멘트를 포함할 수있다. 일 실시예에서, 의료 장치는 전체 의료 장치의 직경이 눈 안이나 위에 또는 그 부근에 배치될 때 거의 동일하게 되는 실질적 원통 형상을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 임플란트 본체의 제 1 부재(305) 또는 제 2 부재(310) 중 하나 이상에 배치되는 상이한 고체 매트릭스 제형, 약제 코어, 또는 통합된 약제 또는 다른 약제를 포함하는 임플란트를 포함하여, 치료제(본원에서 안과 약제과 상호교환적으로 사용됨)의 지연된 방출을 제공한다. 예를 들어, 배치된 약제 코어 또는 통합형 약제 또는 다른 약제는 누액 임플란트(400)의 공동(458)에 배치되어 약제 또는 다른 치료제의 지연된 방출을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 예시적인 임플란트는 눈, 코 통로 또는 내이 시스템 중 하나 이상에 치료제를 전달하도록 구성된다. 다양한 구현예에서, 약제는 눈을 통해 개체에 전신적으로 전달된다. 치료제 코어는 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있고, 일부 실시예에서는, 약제 또는 다른 제제에 서방성을 제공하기 위해 하나 이상의 매트릭스 물질을 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 약제 코어(본 발명의 고체 매트릭스 서방성 안약 제제와 상호교환적으로 사용됨)는 공동(458) 내로 삽입된다.
일 구현예에서, 조성물은 외장 본체 및 본원의 서방성 안과 제형을 포함하는 약제 삽입물을 포함한다. 외장 본체는 약제 코어로부터 항-염증제의 이동을 조절하기 위해 적절한 형상 및 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 외장 본체는 약제 코어를 수용하고 코어에 대해 안착할 수 있다. 외장 본체는 소염제에 실질적으로 불투과성인 물질로 만들어지므로, 약제의 이동 속도는 외장 본체에 의해 덮이지 않은 약제 코어의 노출된 표면 영역에 의해 크게 제어될 수 있다. 많은 구현예에서, 항염증제의 외장 본체를 통한 이동은 약제 코어의 노출된 표면을 통한 항염증제 이동의 1/10 또는 그 이하, 종종 1/100 또는 그 이하일 수 있다. 환언하면, 항염증제의 외장을 통한 이동은 항염증제의 노출된 외장 표면을 통한 이동보다 적어도 약 1배 미만이다. 적합한 외장 본체 재료는 폴리이미드, 폴리에틸렌 테레 프탈레이트(이하 "PET")를 포함한다. 상기 외장 본체의 두께는, 상기 코어에 인접한 상기 외장 표면으로부터 상기 코어로부터 반대편 외장 표면까지로 정의되는데, 약 0.00025" 내지 약 0.0015"이다. 코어를 가로질러 연장되는 외장의 총 직경은 약 0.2mm 내지 약 1.2mm이다. 코어는 외장재에 코어를 딥 코팅함으로써 형성될 수있다. 선택적으로 또는 조합하여, 외장 본체는 관을 포함할 수 있으며, 외장 본체 튜브 내로 슬라이딩하거나, 주입되거나 또는 압출될 수 있는 액체 또는 고체와 같은 외장으로 도입된 코어를 포함할 수 있다. 외장 본체는 또한 코어 주위에 딥 코팅될 수 있고, 예를 들어 미리 형성된 코어 주위에 딥 코팅될 수 있다.
본원의 고체 매트릭스 제형이 외장 본체에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸 일 때, 소수성 또는 친수성 중합체는 침식되지 않는 것으로 일반적으로 이해된다. 즉, 이들 중합체가 상이한 조건(예를 들어, 외장 본체에 의해 보호되지 않을 때) 하에서 생분해될 수 있을지라도, 이들은 가수 분해 또는 산화를 통해 생분해될 수는 없다. 따라서, 본원의 고체 매트릭스 서방성 안약 제형의 중합체 및/또는 계면활성제에 존재하는 친수성 잔기는 눈물에 존재하는 것과 같은 물 분자와 결합할 수 있지만, 일반적으로 치료 기간동안 중합체는 가수분해되지 않는다.
외장 본체에는 임플란트의 임상적 사용을 용이하게 하는 추가적 특징들이 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 외장이, 상기 임플란트 본체, 유지 구조물 및 외장 본체가 개체에 이식된 채로 남아 있는 동안, 교환가능한 약제 코어를 수용할 수있다. 상기한 바와 같이 외장 본체는 종종 유지 구조물에 단단히 부착되고, 상기 코어는 유지 구조물이 외장 본체를 유지한 채로 교환가능하다. 특정 실시예에서, 외장 본체는 압착될 때 외장 본체에 힘을 가하여 외장 본체로부터 코어를 배출시키는 외부 돌출부(external protrusions)를 구비할 수 있다. 그 후, 다른 약제 코어를 외장 본체에 배치할 수 있다. 많은 실시예에서, 외장 본체 또는 유지 구조물은, 누소관 또는 다른 신체 조직 구조에서 외장 본체 또는 유지 구조물의 배치가 개체에 의해 쉽게 탐지될 수 있도록 그 배치를 나타내기 위해, 구별되는 특징, 예를 들어 구별되는 색상을 가질 수 있다. 이러한 유지 요소 또는 외장 본체는 유지 요소 또는 외장 본체가 하나 이상의 표식에 기초하여 누소관 내 원하는 깊이로 위치될 수 있도록 누소관 내 배치 깊이를 표시하는 하나 이상의 마크를 포함할 수있다.
또한, 도 3 내지 도 6은 본 발명의 제제 및 본 발명의 방법에서 사용되는 누액 임플란트의 예시적 실시예를 도시한다. 예시적인 임플란트는 누점(lacrimal punctum)(212, 214)을 통해 그에 연관된 누소관(208, 210)으로 삽입될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 예시적인 누액 임플란트는 도 3A에 도시된 바와 같은 제 1 부재(305), 제 2 부재(310), 및 제 3 부재 또는 힐(heel)(330)과 같은 제 1 부재, 제 2 부재, 및 힐을 포함한다. 예시적인 누액 임플란트는 힐에 형성된 보어, 예를 들어, 도 3A의 제 3 부재 또는 힐(330)에 형성된 보어(385)와 같은 보어를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 예시적인 누액 임플란트는 공동(458)(예를 들어,도 4A에 도시된 누액 임플란트)을 추가적으로 포함한다.
도 3A를 참조하면, 본원의 방법에서 사용되는 예시적인 누액 임플란트(300)의 사시도가 도시되어 있는데, 제 1 부재(305)는 제 1 축 A에 의해 특징지어지고 제 2 부재(310)는 제 2 축 B에 의해 특징지어진다.
제 3 부재 또는 힐(330)은 제 1 각도(θ1)에서 제 1 부재(305)와 제 2 부재(310)를 연결하도록 구성되며, θ1은 제 2 축(B)에 대한 제 1 축(A)의 각도로 정의된다. 도 3A에 도시된 바와 같이, 제 1 각도(θ1)는 제 1 축(A)에서 시작하여 제 1 축(A)에서 제 2 축(B)으로 반시계방향으로 회전하는 각도를 나타낸다. 일부 실시예에서, 제 1 축(A)과 제 2 축(B)은 동일한 평면 상에 있어 서로 교차한다. 일부 실시예에서는, 제 1 축(A)은 제 2 축(B)과 다른 평면에 있고, 제 1 축(A) 및 제 2 축(B)은 교차하지 않는다. 이러한 실시예에서, 제 1 각도(θ1)는 제 2 축(B)에 대한 제 1 축(A)의 평행선에 의해 정의되는 각도를 나타낸다. 제 1 축(A)의 평행선은 제 2 축과 동일한 평면에 놓이고 제 2 축과 교차한다.
일부 실시예에서, 제 1 각도 θ1은 약 30도 내지 약 150도, 약 45도 내지 약 135도 또는 약 75도 내지 약 105도이다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 제 1 각도 θ1은 대략 90°이다.
일부 실시예에서, 제 1 축을 따른 임플란트의 전체 치수는 약 4mm 내지 약 8mm이다. 예시적인 실시예에서, 제 1 축을 따른 전체 치수는 약 5mm 내지 약 7mm이다. 다양한 실시예에서, 제 1 축을 따른 전체 치수는 약 6.3mm이다.
다양한 실시예에서, 제 2 축(B)를 따른 전체 치수는 약 1mm 내지 약 3mm, 예를 들어, 약 1.2mm 내지 약 1.9mm이다.
일부 실시예에서, 제 1 축을 따른 전체 치수는 약 6.3mm이고, 제 2 축을 따른 전체 치수는 약 1.2mm이다. 다양한 실시예에서, 제 1 축을 따른 전체 치수는 약 6.3mm이고, 제 2 축을 따른 전체 치수는 약 1.9mm이다. 일부 실시예에서, 제 1 축을 따른 전체 치수는 약 4.8mm이고, 제 2 축을 따른 전체 치수는 약 1.9mm이다.
일부 실시예에서, 제 1 부재(305)는 누소관 내로 연장되도록 구성되는 한편, 제 2 부재(310)는 누소관의 수직부(220, 222)에 위치하고, 연관된 누점의 개구부로 또는 개구부로부터 연장되도록 구성된다. 이러한 구성의 누액 임플란트(300)가 누소관에 삽입될 때, 제 1 축(A) 및 제 2 축(B)의 교차점은 일반적으로도 누소관의 곡선부, 즉 도2에서 보는 바와 같은 누소관 곡선부(250)에 존재한다. 일부 실시예에서, 제 1 부재(305) 및 제 2 부재(310)는 제 1 각도로 연결되고, 그 각도는 적어도 약 45도이며, 이에 따라 제 1 부재와 제 2 부재 사이에 각진 교차점을 형성한다. 다양한 실시예에서, 누액 임플란트(300)가 누소관에 위치될 때, 각진 교차점을 형성한다. 다양한 실시예에서, 누액 임플란트(300)이 누소관 내에 위치할 때, 각진 교차점의 적어도 일부는 누소관의 누소관 곡선부에 대해 편향된다. 이러한 실시예에서, 누액 임플란트(300)는 해부학적 구조를 이용하여 이식된 누액 임플란트(300)가 용이하게 유지되도록 한다.
도 3B는 본 발명의 예시적인 누액 임플란트(300)의 측면도를 도시한다. 일부 실시예에서, 제 1 부재(305)는 중간 세그먼트(315), 팁 세그먼트 또는 팁(325), 및 중간 세그먼트와 팁 세그먼트 사이의 전방 세그먼트(320)를 포함한다. 중간 세그먼트(315)가 제 3 부재 또는 힐(330)에 의해 제 2 부재(310)에 연결되도록 구성되는 반면, 팁 세그먼트 또는 팁(325)은 제 1 부재(305)의 다른 두 세그먼트에 앞서 및 누액 임플란트(300)의 다른 부재에 앞서, 누점을 통해 삽입되도록 구성된다.
일부 실시예에서, 중간 세그먼트(315), 전방 세그먼트(320) 및 팁 세그먼트 또는 팁(325)은 일반적으로 그들의 형상에 의해 서로 구별가능하다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 중간 세그먼트(315)는 팁 세그먼트 또는 팁(325)의 직경보다 큰 직경을 갖는 일반적으로 원통형 형상을 갖는다. 다양한 실시예에서, 전방 세그먼트(320)는 테이퍼지고 원뿔 형상을 가져, 전방 세그먼트(320)가 중간 세그먼트(315)와 일단부에서 연결되고, 팁 세그먼트 또는 팁(325)과는 다른 단부에서 연결된다. 일부 실시예에서, 중간 세그먼트(315)로부터 전방 세그먼트(320)로의 이동 또는 전방 세그먼트(320)로부터 팁 세그먼트 또는 팁(325)으로의 이동은 점진적이고 원활하여, 이동시 구별가능한 엣지가 존재하지 않는다.
일부 실시예에서, 중간 세그먼트(315)는 원통형 형상을 갖는다. 다양한 실시예에서, 중간 세그먼트는 원형 단면, 타원형 단면 또는 다각형 단면을 갖는다. 중간 세그먼트(315)는 임의의 유용한 길이 및 직경의 조합으로 이루어진다.
일부 실시예에서, 중간 세그먼트(315)는 약 0.4mm 내지 약 0.8mm의 직경을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서 중간 세그먼트(315)의 직경은 약 0.53mm 내지 약 0.63mm이다. 일부 실시예에서, 중간 세그먼트(315)는 제 1 축(A)를 따른 길이가 약 0.5mm 내지 약 3.5mm이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 중간 세그먼트(315)의 길이는 약 1mm 내지 약 2.8mm이다.
일부 실시예에서, 팁 세그먼트 또는 팁(325)은 실질적으로 반구 또는 반구의 일부이다. 예시적인 실시예에서, 반구 또는 반구의 일부는 약 0.05mm 내지 약 0.3mm의 반경을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 팁 세그먼트 또는 팁(325)의 반경은 대략 0.20mm이다.
일부 실시예에서, 전방 세그먼트(320)는 원추 형태를 가지며, 팁 세그먼트 또는 팁(325)에 접근함에 따라 중간 세그먼트(315)의 직경으로부터 점점 가늘어진다. 일부 실시예에서, 전방 세그먼트(320)는 짧고 가파르게 테이퍼지고(tapered), 이에 따라 보다 넓은 테이퍼 각도를 형성한다. 전방 세그먼트(320)는 또한 길어질 수 있고 보다 점진적으로 테이퍼질 수 있어, 보다 좁은 테이퍼 각을 형성할 수 있다. 테이퍼 각(θ3)은 도 3E에 도시된다. 일부 실시예에서, 테이퍼 각(θ3)은 약 2° 내지 약 10°이다. 예를 들어, 일부 실시예에서 테이퍼링 각(θ3)은 약 3.8° 내지 약 7.8°이다. 일부 실시예에서, θ3은 약 7.8°이다. 일부 실시예들에서, w전방 세그먼트(320)는 제 1 축(A)를 따른 길이가 약 1mm 내지 약 5mm이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 전방 세그먼트(320)의 길이는 약 1.7mm 내지 약 3.5mm이다.
도 3B를 참조하면, 본 방법에서 사용되는 임플란트의 일부 실시예에서, 제 2 부재(310)는 일반적으로 제 3 부재 또는 힐(330)로부터 제 2 축(B)의 방향을 따라 연장되는 수직 세그먼트(335)를 포함한다. 다양한 실시예에서, 제 2 부재(310)는 제 3 부재 또는 힐(330)의 대향 단부에서 수직 세그먼트(335)에 부착되는 헤드 세그먼트(340)를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 누액 임플란트(300)가 누소관에 위치될 때 헤드 세그먼트(340)가 누점의 외부를 둘러싸는 조직과 접촉하는 동안, 수직 세그먼트(335)가 누소관의 수직 부분에 상주하도록 제 2 부재(310)가 구성된다. 도 3A 내지 도 3F에 도시 된 바와 같이, 일부 실시예에서는, 수직 세그먼트(335)가 원통형 모양을 가지며, 헤드 세그먼트(340)는 타원형 또는 긴 형상을 갖는다. 그러나, 임의의 다른 적절한 형상 또는 구조가 본 발명의 범위 내에서 존재할 수 있고 사용될 수 있음이 이해될 수 있을 것이다. 예를 들어, 다양한 실시예에서, 수직 세그먼트(335)는 원뿔형으로 구성되며; 헤드 세그먼트(340)는 원형, 타원형 또는 다각형 단면을 갖도록 구성된다.
일부 실시예에서, 수직 세그먼트(335)는 약 0.7mm 내지 약 0.9mm의 특징적 직경을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 수직 세그먼트(335)의 특징적 직경은 약 0.8mm이다.
일부 실시예에서, 수직 세그먼트(335)는 제 2 축(B)의 방향으로 약 0.7mm 내지 약 1.5mm의 길이를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제 2 축(B) 방향에 따른 수직 세그먼트(335)의 길이는 약 0.9mm이다.
일반적으로, 헤드 세그먼트(340)는 부축 및 주축을 특징으로하는 단면을 갖는다. 부축 및 주축은 각각 단면의 최단 특성의 직경 및 최장 특성의 직경을 나타낸다. 이와 같이 부축은 주축보다 짧거나 같다. 예를 들어, 헤드 세그먼트(340)가 원형 단면을 갖는 일부 실시예에서, 부축 및 주축은 동일한 길이를 갖는다. 다양한 실시예에서, 헤드 세그먼트(340)는 타원형 또는 길게 늘어진(oblong) 단면을 가지며, 부축은 주축보다 짧다. 일부 실시예에서, 헤드 세그먼트(340)는 제 1 축(A)에 평행한 방향으로 연장된다. 주축은 제 1 부재(305)의 연장을 지시하고 누점 및 누소관에 누액 임플란트(300)가 용이하게 위치하도록 한다. 일부 구현예에서, 주축은 약 1.5mm 내지 약 2.5mm이다. 다양한 구현예에서, 부축은 약 1mm 내지 약 1.5mm이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 헤드 세그먼트(340)의 주축 및 부축은 각각 약 1.9mm 및 1.3mm이다. 일부 실시예에서, 헤드 세그먼트(340)는 제 2 축의 방향으로 약 0.2mm 내지 약 0.4mm의 두께를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제 2 축 방향으로의 헤드 세그먼트(340)의 두께는 약 0.3mm이다.
도 3B를 참조하면, 예시적인 헤드 세그먼트(340)는 제 3 부재 또는 힐(330)을 향하는 하부면(350) 및 제 3 부재 또는 힐(330)으로부터 멀어지는 방향을 향하는 외부면(355)을 포함한다. 예시적인 헤드 세그먼트(340)는 또한 하부면(350)과 외부면(355)을 연결하는 엣지면(345)을 추가로 포함한다. 하부면(350) 및 외부면(355) 사이의 거리는 쉽게 변경될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 거리는 약 0.2mm 내지 약 0.4mm이다.
일부 실시예에서, 외부면(355)은 하부면(350)보다 작으며 실질적으로 편평하다. 다양한 실시예에서, 엣지면(345)은 테이퍼형, 만곡형, 각형 또는 다각형이다. 일부 실시예에서, 엣지면(345)은 약 0.2mm 내지 약 0.7mm의 곡률 반경을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 하부면(350)은 일반적으로 편평하며, 누액 임플란트(300)가 누소관에 위치될 때 누점을 둘러싼 외부 조직과 접촉하도록 구성된다.
일부 실시예에서, 제 3 부재 또는 힐(330)은 상부면(360), 하부면(365) 및 측면(370)을 포함한다. 도시된 실시예에서, 보어(385)는 상부면(360)으로부터 제 3 부재 또는 힐(330)로 연장된다. 일부 실시예에서, 보어(385)는 상부면(360) 및 하부면(365)은 실질적으로 편평하고 일정 거리로 서로 분리되어 있다. 이러한 거리는 쉽게 가변적이며, 전형적으로 약 0.3mm 내지 약 0.7mm이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상부면(360) 및 하부면(365)은 약 0.4mm 내지 0.6mm(예를 들어, 약 0.53mm)의 거리로 분리되어 있다. 일부 실시예에서, 상부면(360)은 제 2 부재(310)와의 교차 부분을 넘어 연장된다. 일부 실시예에서, 상부면(360)은 약 0.3 내지 약 0.6mm의 거리로 제 2 부재(310)와의 교차점을 넘어 연장된다. 상부면(360)은 또한 측면(370)과 결합할 수 있다. 다양한 실시예에서, 상부면(360) 및 측면(370)은 곡선 교차점(380)으로 결합된다. 일부 실시예에서, 곡선 교차점(380)은 0.04mm 내지 0.08mm의 곡률 반경을 갖는다.
도 3D 및 도 3F를 참조하면, 일부 실시예에서, 제 3 부재 또는 힐(330)은 제 3 부재 또는 힐(330)을 제 1 부재(305) 또는 제 1 부재(305)의 중간 세그먼트(315)에 결합하도록 구성된 힐 연결 세그먼트(375)를 포함한다. 힐 연결 세그먼트(375)는 편평하거나 곡선형의 구조를 포함하는 쉽게 가변적인 형상을 가진다. 도 3F에 도시된 바와 같이, 제 2 축(B) 방향으로의 힐 연결 세그먼트(375)의 폭은 제 1 축(A)의 방향을 따라 변한다. 예를 들어, 힐 연결 세그먼트(375)는 측면(370)에서 또는 그 부근에서 제 1 부재(305)의 중간 세그먼트(315)의 직경보다 작은 폭을 갖는다. 일부 실시 예에서, 중간 세그먼트 (315)와의 교차점 또는 그 부근에서, 힐 연결 세그먼트(375)는 폭을 증가시키고 따라서 도 3F에 도시된 노치를 형성한다. 노치는 제 1 부재(305) 또는 제 2 부재(310)와 만나기 전에 제 1 축(A) 및 제 2 축(B) 모두를 따라 더 깊게 또는 더 얕게 될 수 있는 것으로 이해될 수 있다.
노치는 본 발명의 임플란트에서 요구되는 특징은 아니다. 일부 실시예에서, 힐 연결 세그먼트(375)는 중간 세그먼트(315)의 직경과 동일한 치수를 갖는다. 예를 들어, 제 2 축(B)을 따른 제 3 부재 또는 힐(330)의 두께는 제 1 부재(305)의 중간 세그먼트(315)의 직경과 동일하다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제 2 축(B)의 방향으로의 제 3 부재 또는 힐(330)의 두께 및 중간 세그먼트(315)의 직경은 모두 약 0.53mm 내지 약 0.63mm이다. 이러한 구성에서, 제 3 부재 또는 힐(330)은 도 6의 대안적 힐 연결 세그먼트(675)에 의해 도시된 바와 같이, 노치를 형성하지 않고 중간 세그먼트(315)와 결합한다.
예시로서, 도 3A 내지 도 3F에 도시된 제 3 부재 또는 힐(330)은 제 1 부재(305)의 제 1 축(A)에 실질적으로 평행하다. 그러나, 이러한 구성이 불필요한 것임이 이해될 수 있을 것이다. 일부 실시예에서, 제 3 부재 또는 힐(330)은 제 1 축(A)에 대해 각을 형성할 수 있다.
보어(385)의 예시적인 구조가 도 3E 및 도 3F에 상세하게 도시되어 있는데, 여기에 누액 임플란트(300)의 단면도 및 부분 확대 단면도가 제공된다. 보어(385)는 누점으로 누액 임플란트(300)의 삽입을 용이하게 하기 위한 외부 삽입 툴의 팁 또는 다른 돌출부를 수용하도록 구성된다. 힐 내의 보어의 크기, 모양, 각(θ2) 및 위치를 포함한 구성은 삽입 툴의 보어와의 매칭, 힐의 유연성 또는 누선 임플란트의 유지를 용이하게 하기 위해 쉽게 조정될 수 있다. 임플란트의 목적이나 용도 및 힐을 만드는데 사용되는 재료에 따라, 상기 언급한 보어의 특성은 쉽게 변경된다. 본 명세서에 개시된 보어(385)의 구성은 예시적인 것이며 임의의 다른 적절한 구성도 본 발명의 범위 내에 있다.
도 3F에서, 예시적인 보어(385)는 제 3 축(C), 및 제 1 각도(θ1)와 유사한 방식으로, 제 3 축에 대한 제 1 축(A)으로 정의되는 제 2 각도(θ2)를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 제 2 각도(θ2)는 약 15° 내지 약 90°이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제 2 각도(θ2)는 약 45°이다.
일부 실시예에서, 보어(385)는 약 0.3mm 내지 약 0.7mm의 제 3 축(C)의 방향에 따른 깊이를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 보어(385)의 깊이는 대략 0.4mm이고, 일부 실시예에서는 대략 0.6mm이다. 보어(385)는 원형, 타원형, 타원형 또는 다각형 단면을 갖는 일반적으로 원통형인 보어 샤프트(390)를 포함할 수 있다. 보어(385)는 보어 샤프트(390)가 끝나는 위치의 보어 팁(395)을 더 포함할 수 있다. 예시적인 보어 팁(395)은 일반적으로 반구 형상을 갖는다. 일부 실시예에서, 보어 샤프트(390)는 약 0.1mm 내지 약 0.3mm의 특징적 직경을 갖는다. 일부 실시예에서, 보어의 특징적 직경은 약 0.17mm이다. 알 수 있듯이, 본원에 개시된 형상, 크기, 방향은 예시적인 것이며, 임의의 다른 적절한 형상, 크기 또는 방향 역시 본원의 범위 내에 있다. 또한, 보어의 개구는 제 2 부재에 더 가깝게 또는 힐의 엣지에 더 근접하게 위치할 수 있다고 이해될 수 있을 것이다.
도 4A 내지 도 4C는 누점(212, 214)을 통해 및 이와 연관된 누소관(208, 210)에 삽입가능한 예시적인 누액 임플란트(400)를 도시한다. 도 4A에 도시된 바와 같이, 누액 임플란트(400)는 다양한 안구, 누공(sinus) 또는 다른 질병의 치료를 위해 안구 또는 주변 조직으로 방출하기 위한 치료제 코어 또는 다른 물질을 수용하도록 구성된 공동(458)을 포함한다.
예시된 실시예에서, 공동(458)은 헤드 세그먼트(340)에 형성되고 외면(355)을 관통하는 개구를 갖는다. 공동(458)은 헤드 세그먼트(340) 내에 유지되도록 얇아질 수 있다. 공동(458)은 또한 더 깊을 수 있고 헤드 세그먼트(340)를 넘어서 수직 세그먼트(335)로 연장될 수 있다. 도시된 예시적인 공동(458)은 일반적으로 원형 단면을 갖는 실질적으로 원통형이다. 임의의 다른 적절한 구성도 본원의 범위 내에 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 공동(458)은 절단된 구형 구성을 가지거나, 길게 늘어진 형태 또는 다각형 단면을 갖는 원통형 구성을 갖는다.
일부 실시예에서, 공동(458)은 약 0.2mm 내지 약 1.4mm 인 제 2 축(B)의 방향으로의 깊이를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 공동(458)의 깊이는 대략 1.2mm이다. 일부 실시예에서, 공동(458)은 약 0.3mm 내지 약 0.7mm의 직경을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 공동(458)의 직경은 약 0.42mm 내지 약 0.55mm이다. 예시적인 실시예에서, 공동(458)은 수직 세그먼트(335) 내로 연장되고, 공동(458)의 직경은 수직 세그먼트(335)의 직경보다 작다.
도 4C를 참조하면, 공동(458)은 바닥(482)을 포함한다. 다양한 실시예에서, 바닥(482)은 둥근 모양이다. 다양한 실시예에서, 둥근 바닥은 약 0.03mm 내지 약 0.07mm의 곡률 반경을 갖는다.
도 5는 공동(458)의 예시적인 구성을 나타낸다. 도 5에 도시된 바와 같이, 공동(458)은 공동(458)의 개구에 위치한 립(584) 또는 다른 유지 구조물을 포함한다. 립(584) 또는 다른 유지 구조물은 공동(458)을 부분적으로 둘러싸도록, 예를 들어, 치료제 코어 또는 다른 물질이 공동(458) 밖으로 이동하는 것을 방지하도록 임의적으로 구성된다. 일부 실시예에서, 립(584)은 외부면(355)으로부터 공동(458) 내로 아래로 연장하고 공동(458)의 개구의 중심을 향해 안쪽으로 연장하는 사각 단면 고리형(annulus)이다. 일 실시예에서, 립(584)은 탭 형상이고, 공동(458)의 개구 내로 내측으로 연장하는 복수의 이격된 립을 포함한다. 립(584)은 약 0.02mm에서 약 0.1mm까지 아래로 연장될 수 있고, 내측으로 약 0.02mm에서 약 0.1mm까지 연장될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 립(584)은 약 0.05mm 아래쪽 또는 내측으로 연장된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 예시적인 누액 임플란트는 플라스틱, 고무, 중합체 또는 복합체를 포함하는 다양한 물질로 제조된다. 본 발명의 예시적인 누액 임플란트는 플라스틱, 고무, 중합체, 복합 재료 또는 다른 적절한 재료를 포함하는 하나 이상의 재료로 형성된다. 일부 실시예에서, 누액 임플란트는 액체 실리콘 고무로 형성된다. 예를 들어, 예시적인 실시예에서, 누액 임플란트는 NuSil 4840 액체 실리콘 고무, NuSil 4870 또는 그러한 액체 실리콘 고무를 포함하는 혼합물과 같은 시판되는 재료로 형성된다. 그러한 혼합물의 예로서, 6-4800으로 시판되는 물질을 포함하는 것이 있는데, 이는 약 1% 내지 약 5%, 예를 들어 약 2% 내지 약 4%의 6-4800과 NuSil 4840을 포함한다.
일부 실시예에서, 누액 임플란트는 생분해성 재료, 예를 들어 폴리(비닐알코올)와 같은 가교결합된 중합체를 포함하는 생분해성 탄성 재료로 형성된다. 일부 실시예에서, 누액 임플란트는 실리콘/폴리우레탄 공중합체, 실리콘/우레탄, 실리콘/폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 실리콘/2히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)와 같은 공중합체를 포함할 수 있다. Utkhede 일동에 의해 공동 소유된 미국특허출원 제 12/231,986호는 2008년 9월 5일자로 출원된 "치료제의 지속 방출을 위한 약제 코어"라는 명칭의 미국특허출원으로서, 이는 본원에 그 전체가 참고문헌으로 원용되며, 우레탄계 중합체 및 공중합체 재료가 다양한 가공 방법을 통해 서로 잘 결합되는 것에 대해 기술하고 있다.
상기 재료의 경도는 누점 및 그와 연관된 누소관 내의 누선 임플란트의 유지를 용이하게 하거나 변경하도록 선택된다. 따라서, 일부 실시예에서 약 20D 내지 약 80D, 예를 들어, 약 30D 내지 약 70D, 예를 들어 약 40D 내지 약 60D의 듀로미터 등급을 갖는 재료는 환자의 편안함 및 유지와 같은 파라미터를 조정하는데 사용된다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 누액 임플란트를 형성하는데 사용되는 재료의 듀로미터 등급은 약 40D이다. 상기 언급된 범위 내에서 누액 임플란트에 대한 듀로미터 등급, 특히 약 40D을 제공하는 다른 재료들도 사용가능하다. 일부 실시예에서, 보다 강성인 재료 또는 연성인 재료가 전체 누액 임플란트 또는 그 일부를 위해 사용된다. 이러한 경우, 누액 임플란트는 약 70D의 경도 등급을 제공하는 재료로 형성된다.
일부 실시예에서, 본 방법에서 사용되는 누액 임플란트는 다수의 재료로 형성되는데, 누액 임플란트의 임의의 부재 또는 일부 구성이 상이한 특성을 갖는 재료로 형성된다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 제 1 부재(305)는 보다 경질인 듀로미터 등급의 재료로 형성되고 제 2 부재(310)은 보다 연질의 듀로미터 등급 재료로 형성된다. 일부 실시예에서, 제 1 부재(305)는 보다 연질인 듀로미터 등급 재료로 형성되고, 제 2 부재(310)는 보다 경질의 듀로미터 등급 재료로 형성된다. 일부 실시예에서, 제 3 부재 또는 힐(330)은 제 2 부재(310)의 나머지 부분 중 하나 이상의 부분보다 경질의 듀로미터 등급 재료로 형성된다. 다양한 실시예에서, 제 3 부재 또는 힐(330)은 제 2 부재(310)의 나머지 부분보다 연질의 듀로미터 등급 재료로 형성된다.
본 발명에서 사용되는 예시적인 임플란트는 블랭크를 원하는 형상 및 크기로 가공하고 임플란트를 형성하는 재료를 성형하는 것을 포함하는 본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
임플란트는 항염증제 및/또는 약제를 지연된 기간동안 방출하는 다양한 디자인 중 하나일 수 있다. 하기 특허 문헌들은 본 발명의 예시적 방법 및 이러한 임플란트를 제조하는 방법에 사용하기 위한 예시적인 임플란트 구조물 또는 공정의 구체예를 개시하며, 이들 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참고로 원용된다: 미국특허출원 제60/871,864호(2006년 12월 26일 출원; 약물 치료를 위한 비누강 배출 시스템 임플란트); 미국특허출원 제11/695,537호(2007년 4월 2일 출원; 비누강 시스템을 위한 약제 전달 방법, 구조물 및 조성물); 미국특허출원 제12/332,219호(2008년 12월 10일 출원; 비누강 시스템용 약물 투여 방법, 구조물 및 조성물); 미국특허출원 제60/787,775호(2006년 3월 31일 출원; 약물 치료를 위한 비누강 배출 시스템 임플란트); 미국특허출원 제11/695,545호(2007년 4월 2일 출원; 약물 치료를 위한 비누강 배출 시스템 임플란트); 미국특허출원 제60/585,287호(2004년 7월 2일 출원; 치료 매질 전달 장치, 및 이러한 전달 장치를 사용하여 치료 매질의 눈으로의 전달 방법); 미국특허출원 제11/571,147호(2006년 12월 21일 출원; 치료 매질 전달 장치, 및 이러한 전달 장치를 사용하여 치료 매질의 눈으로의 전달 방법); 미국특허출원 제60/970,696호(2007년 9월 7일 출원; 확장성 비누강 배출 시스템 임플란트); 미국특허출원 제60/974,367호(2007년 9월 21일 출원; 확장성 비누강 배출 시스템 임플란트); 미국특허출원 제60/970,699호(2007년 9월 7일 출원; 치료제의 지속 방출을 위한 약제 코어 제조); 미국특허출원 제60/970,709호(2007년 9월 7일 출원; 약물 전달을 위한 비누강 배출 시스템 임플란트); 미국특허출원 제60/970,720호(2007년 9월 7일 출원; 확장형 비누강 배출 시스템 임플란트의 제조); 미국특허출원 제60/970,755호(2007년 9월 7일 출원; 임플란트 장치 및 방법을위한 프로스타글란딘 유사체); 미국특허출원 제60/970,820호(2007년 9월 7일 출원; 다중 약제 전달 시스템 및 약제와 누점 임플란트의 조합); 미국특허출원 제61/066,223호(2008년 2월 18일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/049,347호(2008년 4월 30일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/033,211호(2008년 3월 3일자로 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/049,360호(2008년 4월 30일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국출원번호 제61/052,595호(2008년 5월 12일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/075,309호(2008년 6월 24일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/154,693호(2009년 2월 23일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/209,036호(2009년 3월 2일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/209,630호(2009년 3월 9일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/036,816호(2008년 3월 14일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/271,862호(2009년 7월 27일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/252,057호(2009년 10월 15일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제12/710,855호(2010년 2월 23일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제60/871,867호(2006년 12월 26일 출원; 광학 결함의 억제 용 약제 전달 임플란트); 미국특허출원 제12/521,543호(2009년 12월 31일 출원; 광학적 결함 억제용 약제 전달 임플란트); 미국특허출원 제61/052,068호(2008년 5월 9일 출원; 녹내장 치료를 위한 라타노프로스트의 지속 방출 전달); 미국특허출원 제61/052,113호(2008년 5월 9일 출원; 녹내장 치료를 위한 라타노프로스트의 지속 방출 전달); 미국특허출원 제61/108,777호(2008년 10월 27일 출원; 녹내장 치료를 위한 라타노프로스트의 지속 방출 전달); 미국특허출원 제12/463,279호(2009년 5월 8일 출원; 녹내장 및 안구 고혈압을 치료하기 위한 활성제의 지속 방출 전달); 미국특허출원 제61/049,337호(2008년 4월 30일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제12/432,553호(2009년 4월 29일 출원; 복합 누액 삽입물 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/049,317호(2008년 4월 30일 출원; 약제 방출 폴리우레탄 누액 삽입물); 미국특허출원 제12/378,710호(2009년 2월 17일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/075,284호(2008년 6월 24일 출원; 녹내장 복합 치료); 미국특허출원 제12/490,923호(2009년 6월 24일 출원; 녹내장 복합 치료); 미국 특허특허출원 제61/134,271호(2008년 7월 8일 출원; 안정화제를 포함하는 누선 임플란트 본체); 미국특허출원 제12/499,605호(2009년 7월 8일 출원; 안정화제를 포함하는 누선 임플란트 본체); 미국 특허특허출원 제61/057,246호(2008년 5월 30일 출원; 임플란트의 표면 처리 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/132,927호(2008년 6월 24일 출원; 표면 처리된 임플란트 제품 및 관련 방법; 미국특허출원 제12/283,002호(2008년 9월 5일 출원; 표면 처리된 임플란트 물품 및 관련 방법); 미국특허출원 제12/231,989호(2008년 9월 5일 출원; 누선 임플란트 및 관련 방법); 미국특허출원 제61/049,317호(2008년 4월 30일 출원; 약제 방출용 폴리우레탄 누액 삽입물(Lacrimal Insert)); 미국특허출원 제12/231,986호(2008년 9월 5일 출원; 치료제의 지속 방출을 위한 약제 코어); 미국특허출원 제61/050,901호(2008년 5월 6일 출원; 누점 플러그 검출); 미국특허출원 제12/231,987호(2008년 9월 5일 출원; 누선 임플란트 검출); 미국특허출원 제61/146,860호(2009년 1월 23일 출원; 하나 이상의 항-녹내장 약제의 지속 방출 전달); 미국특허출원 제61/152,909호(2009년 2월 16일 출원; 하나 이상의 항-녹내장 약제의 지속 방출 전달); 미국특허출원 제61/228,894호(2009년 7월 27일 출원; 하나 이상의 항-녹내장 약제의 지속 방출 전달); 미국 특허특허출원 제61/277,000호(2009년 9월 18일 출원; 치료제의 지속적 안구 방출을 위한 약제 코어); 미국특허출원 제12/692,452호(2010년 1월 22일 출원; 하나 이상의 약제의 지속 방출 전달); 미국특허출원 제61/283,100호(2009년 11월 27일 출원; 분리 및 삽입가능한 약제 코어를 포함하는 누액 임플란트); 국제특허출원 제PCT/US2010/058129호(2010년 11월 26일 출원, WO 2011/066479호로 공개; 분리 및 삽입가능한 약제 코어를 포함하는 누액 임플란트); 미국특허출원 제61/139,456호(2008년 12월 19일 출원; 물질 전달 누점 임플란트 및 방법); 미국특허출원 제12/643,502호(2009년 12월 21일 출원; 물질 전달 누점 임플란트 및 방법); 미국특허출원 제10/825,047호(2004년 4월 15일 출원; 누점 플러그를 통한 약제 전달); 미국특허출원 제12/604,202호(2009년 10월 22일 출원; 안구 임플란트를 통한 약제 전달); 국제특허출원 제PCT/US2005/023848호(2005년 7월 1일 출원; WO 2006/014434호로 공개; 치료 매질 전달 장치 및 전달 방법); 국제특허출원 제PCT/US2007/065792호(2007년 4월 2일 출원; WO 2007/115261으로 공개; 비누강 시스템을 위한 약제 전달 방법, 구조물 및 조성물); 및 국제특허출원 제PCT/US2007/065789호(2007년 4월 2일 출원; WO 2007/115259로 공개; 약제 치료를 위한 비누강 배출 시스템 임플란트).
본 발명의 방법의 다양한 실시예에서, 유지 구조물을 포함하는 임플란트는 누점 또는 누소관에 임플란트를 유지하기 위해 사용된다. 유지 구조물은 임플란트 본체에 부착되거나 일체화되어 있다. 유지 구조물은 임플란트가 원하는 조직 위치, 예를 들어 누점 또는 누선에 쉽게 위치될 수 있도록 크기 및 모양이 적절한 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제 코어는 적어도 부분적으로 외장을 통해 유지 구조물에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 유지 구조물은 유지 구조물이 누점에 위치될 때 팽창하도록 구성된 하이드로겔을 포함한다. 유지 구조물은 축 방향으로 배향된 표면을 갖는 부착 부재를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하이드로겔의 팽창으로 인해 하이드로겔이 수화되는 동안 축 방향으로 배향된 표면이 하이드로겔을 유지하지 못하게 할 수 있다. 일부 실시예에서, 부착 부재는 유지 구조물의 일부를 통해 돌출부, 플랜지, 림, 또는 개구부 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 유지 구조물은 누점 및 누소관의 해부학적 구조와 실질적으로 일치하는 모양 및 크기의 임플란트 본체부를 포함한다.
상기 유지 구조물은 누소관 내강 내에 적어도 부분적으로 끼워지기에 적합한 크기를 가질 수 있다. 유지 구조물은 삽입에 적합한 작은 프로파일 구성과 내강 내의 유지 구조물의 고정을 위한 큰 프로파일 구성 간에서 확장가능할 수 있고, 유지 구조물은 약제 코어의 말단 끝 근처에 부착될 수 있다. 특정 실시예에서, 유지 구조물이 작은 프로파일 구성에서 큰 프로파일 구성으로 팽창할 때, 유지 구조물은 기부 끝(proximal end) 부근에서 약제 코어를 따라 미끄러질 수 있다. 약제 코어에 따른 유지 구조물의 길이는 작은 프로파일 구성보다 큰 프로파일 구성에서 더 짧을 수 있다.
일부 실시예에서, 유지 구조물은 탄성적으로 팽창가능하다. 작은 프로파일은 약 0.2mm 이하의 단면을 가질 수 있고, 큰 프로파일은 약 2.0mm 이하의 단면을 가질 수 있다. 유지 구조물은 슬롯에 의해 분리된 아암을 갖는 관형 본체를 포함할 수 있다. 유지 구조물은 적어도 부분적으로 약제 코어 위에 배치될 수 있다.
일부 실시예에서, 유지 구조물은 기계적으로 배치가능하며, 전형적으로 바람직한 단면 형상으로 팽창할 수 있는데, 예를 들어 NitinolTM과 같은 초탄성 형상기억 합금을 포함하는 유지 구조물로 가능하다. 원하는 팽창을 제공하기 위해 NitinolTM 이외의 다른 물질, 예를 들어 탄력성 금속 또는 중합체, 소성 변형가능한 금속 또는 중합체, 형상기억 중합체 등을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, San Diego, CA의 Biogeneral, Inc.로부터 입수가능한 중합체 및 코팅된 섬유가 사용될 수 있다. 스테인레스 강 및 비-형상기억 합금과 같은 많은 금속을 사용하여 원하는 팽창을 제공할 수도 있다. 이러한 팽창 능력은 임플란트가 다양한 크기의 중공 조직 구조, 예를 들어 0.3mm 내지 1.2mm 범위의 누소관부(즉, 하나의 크기가 모두 맞는)에 적합하도록 한다. 단일 유지 구조물은 0.3 내지 1.2mm에 걸쳐 누소관에 적합하도록 제조될 수 있지만, 필요하다면, 예를 들어, 0.3 내지 0.9mm의 누소관용 제 1 유지 구조물 및 약 0.9 내지 1.2mm의 누소관용 제 2 유지 구조물과 같은 다수의 대안적으로 선택가능한 유지 구조물이 이들 범위에 적합하도록 사용될 수 있다. 유지 구조물은 유지 구조물이 부착되는 해부학적 구조에 적절한 길이, 예를 들어, 누소관의 누점 근처에 위치한 유지 구조물에 대해서는 약 3mm의 길이를 갖는다. 다른 해부학 구조의 경우, 그 길이는 적절한 유지력을 제공하기에 적절한 길이, 예를 들어, 적합하게는 1mm ~ 15mm일 수 있다.
임플란트 본체가 전술한 바와 같이 유지 구조물의 일단부에 부착될 수 있지만, 많은 실시예에서 유지 구조물의 다른 단부는 임플란트 본체에 부착되지 않으므로, 유지 구조물이 유지 구조물이 확장되는 동안 외장 본체 및 약제 코어를 포함하는 임플란트 본체 위로 미끄러질 수 있다. 한쪽 말단 상에서의 이러한 슬라이딩 능력은 유지 구조물이 원하는 단면 폭을 취하기 위해 유지 구조물이 폭 방향으로 팽창함에 따라 그 길이는 줄어들 수 있기에 바람직하다. 그러나, 많은 실시예에서 코어와 관련하여 미끄러지지 않는 외장 본체를 사용할 수 있음을 알아야 할 것이다.
많은 구현예에서, 유지 구조물은 조직으로부터 회수될 수 있다. 돌출부, 예를 들어 후크, 루프 또는 링은 유지 구조물이 용이하게 제거될 수 있도록 임플란트 본체의 일부로부터 연장될 수 있다.
일부 실시예에서, 외장 및 유지 구조물은 2 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 누선 임플란트는 예외적인 유지성을 가지며, 선택된 기간에 걸쳐 임플란트를 유지하도록 임플란트가 이식된 안구의 백분율에 기초할 때, 상업적으로 이용가능한 플러그와 비교하여 향상된 기간동안 누점 및 누소관 내에 유지된다.
예시적인 실시예에서, 본 발명의 방법은 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 적어도 12주 이상 누점 내에 이식되어 유지되는 누액 임플란트를 사용한다. 예시적인 실시예에서, 누액 임플란트는 치료제의 의도된 지연 방출 기간동안 누점에 의해 유지되도록 구성된다. 다양한 구현예에서, 치료제의 의도적 지속 방출 기간은 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 적어도 약 12주 이상이다. 다양한 구현예에서, 이식된 임플란트의 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80%는 치료제의 의도된 제어 방출 기간동안 유지된다. 예시적인 구현예에서, 임플란트는 치료 효능을 나타내는 시간동안 누점에 의해 유지된다.
다양한 실시예에서, 본 발명은 누점에서 임플란트의 보유력을 향상시키는 구조적 특징을 갖는 임플란트의 사용을 제공한다. 다른 특징들 중에서, 본 발명의 임플란트의 힐(예를 들어, 330)은 누소관 팽대부(예를 들어, 252)에 안착되어 임플란트를 효과적으로 제자리에 고정하도록 구성된다. 그러나, 본 발명자는 장치의 위치 변경시 역할을 하는 이식된 장치의 회전 및 상대적인 운동을 방지하기 위해, 제 1 부재가 팽대부에서 힐을 유지하는데 필요하다는 것을 인식하였다. 따라서, 제 1 부재, 예를 들어 305는 주변 조직이 움직일 때 누소관 내에서 누점 플러그를 안정화시키고, 회전을 방지하며, 플러그의 위치를 유지하도록 구성된다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 교합 요소(occlusive element)를 갖는 임플란트를 사용한다. 교합 요소는 눈물의 흐름을 막기 위해 고정 구조물에 장착 및 확장될 수 있다. 교합 요소는 내강을 통한 눈물 흐름을 억제할 수 있으며, 교합 요소는 유지 구조물로부터 내강을 보호하기 위해 유지 구조물의 적어도 일부분을 덮을 수 있다. 교합 요소는 임플란트가 중공 조직 구조를 통한 유체의 흐름, 예를 들어 누소관을 통한 눈물액의 유동을 적어도 부분적으로 차단하거나 심지어 봉쇄할 수 있도록 크기 및 형상을 갖는 적절한 물질을 포함한다. 교합 물질은 유지 구조물과 함께 팽창 및 수축할 수있는 실리콘과 같은 생체적합성 물질의 얇은 벽 형태의 멤브레인일 수 있다. 교합 요소는 전술한 바와 같이 유지 구조물의 단부 위로 미끄러지고 유지 구조물의 일단부에 고정되는 분리된 얇은 튜브 물질로서 형성된다. 대안적으로, 교합 요소는 생체적합성 중합체, 예를 들어 실리콘 중합체 내에 유지 구조물을 딥 코팅함으로써 형성될 수있다. 교합 요소의 두께는 약 0.01mm 내지 약 0.15mm, 및 종종 약 0.05mm 내지 0.1mm일 수 있다.
사용 방법
일 구현예에서, 본원 발명은 고체 매트릭스 서방성 안과 제제 중 임의의 하나를 포함하는 본원에 개시된 의료 장치를 환자의 눈 또는 그 부근에 위치시키는 단계로서, 상기 안과 약제는 NSAID 또는 스테로이드성 소염제인 단계를 포함하는, 백내장 수술전 또는 수술후 치료를 위해 눈에 안과 약제를 전달하는 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 의료 장치는 누액 임플란트(lacrimal implant)이고, 누액 임플란트는 환자의 누점을 통해 누소관의 내강 내로 위치된다. 특정의 다른 실시예에서, 의료 장치는 내누소관 플러그(intracanalicular plug)이고, 내누소관 플러그는 환자의 누점을 통해 누소관 내강에 배치된다. 다른 실시예에서, 의료 장치는 안구 링이며, 이 링은 안구 표면 및 눈꺼풀 아래에 배치된다(시야 밖).
일 실시예에서, 백내장 수술전 또는 수술후 치료 기간은 약 2주 내지 약 4주이다.
본원 발명은 고체 매트릭스 서방성 안과 제형 중 임의의 하나를 포함하는 본원에 개시된 의료 장치를 환자의 안구에 또는 안구 근방에 배치하는 단계로서, 상기 안과 제형은 시클로스포린인 단계를 포함하는 안구 건조증 치료를 위한 눈에 안약을 전달하는 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 의료 장치는 누액 임플란트(lacrimal implant)이고, 누액 임플란트는 환자의 누점을 통해 누소관의 내강 내로 위치된다. 특정의 다른 실시예에서, 의료 장치는 내누소관 플러그(intracanalicular plug)이고, 내누소관 플러그는 환자의 누점을 통해 누소관 내강에 배치된다. 다른 실시예에서, 의료 장치는 안구 링이며, 이 링은 안구 표면 및 눈꺼풀 아래에 배치된다(시야 밖).
일 실시예에서, 안구 건조증의 치료 기간은 약 1개월 내지 약 6개월이다.
본원 발명의 방법은 다양한 경로를 통해 치료가 필요한 포유류에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제 전달 시스템은 국소 약제 전달이 필요한 신체의 일부, 예를 들어, 안구 내부로 이식됨으로써 사용될 수 있다. 그러나, 예시적인 매트릭스 제어된 확산 약제 전달 시스템은 안과 분야의 기술자에게 공지된 다른 외과적 처치에 따라 동일하게 사용될 수도 있다. 예를 들어, 약제 전달 시스템은 당업계에 공지된 기구, 예를 들어, 미국특허출원 공개번호 제2002/0002362호에 개시된 가요성 마이크로카테터 시스템 또는 캐뉼러, 또는 미국특허 공보 제5,273,530호 및 제5,409,457호에 기재된 망막내 전달 및 회수 시스템을 사용하는 치료를 필요로 하는 눈의 영역에 투여될 수 있다. 이들 미국특허문헌 각각의 내용은 본원에 참조로서 원용된다. 약학적 활성제는 지속되고 연장된 기간동안 약제 전달 장치로부터 방출될 수 있다. 선택적으로, 약제 방출 속도는 예를 들어 약제 전달 장치의 표면 처리에 의한 비활성 확산 장벽의 부착을 통해 제어될 수도 있다. 상기 표면 처리는 당업계에 공지된 다양한 표면 처리 기술, 예를 들어 산화성 플라즈마, 증발 증착, 딥 코팅 또는 압출 기술을 통해 적용될 수 있다.
선택적인 제형 성분
본 발명의 제형은 부형제, 현탁제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 용해제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장제 및 당업계에 공지된 다른 물질 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약학 제형은 임의로 증량제, 착화제, 표적화제, 안정화제, 공용매, 가압 기체 또는 가용성 접합체를 포함한다.
예시적인 부형제는 당류, 예컨대 락토오스, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제제를 포함한다. 바람직한 부형제는 락토오스, 젤라틴, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 저분자량 전분 제품을 포함한다.
예시적인 현탁제로서 가압 팩 흡입기 시스템에서 밸브 윤활제로서 작용할 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 현탁제는 올레산, 단순 카르복시산 유도체 및 소르비탄 트리올레에이트를 포함한다.
예시적인 희석제는 물, 식염수, 인산-완충 시트레이트 또는 염수 용액 및 점액 용해 제제를 포함한다. 고려할 수 있는 다른 희석제로는 알코올, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 이러한 용매 또는 희석제는 구강 에어로졸 제형에서 보다 일반적이다. 폐포 장치(aveolar apparatus)와 장성(tonicity) 및 pH가 호환되는 생리학적으로 허용되는 희석제가 바람직하다. 바람직한 희석제는 등장성 생리식염, 및 염화나트륨 또는 수크로스 또는 덱스트로스 또는 만니톨로 장성이 조정된 인산 완충 등장 용액을 포함한다.
예시적인 충전제로는 액체 또는 유체 제제로서의 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올이 포함된다. 건조 분말 흡입 시스템에 적합한 충전제로는 락토오스, 수크로즈, 덱스트로스, 적합한 아미노산 및 락토오스의 유도체가 포함된다. 바람직한 충전제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 락토스 및 특정 아미노산을 포함한다.
예시적인 염에는 생리학적으로 상용성인 바람직한 장성 조정을 제공하는 염이 포함된다. 강산 또는 약산의 1가 및 2가 염이 바람직하다. 바람직한 염에는 염화나트륨, 시트르산 나트륨, 아스코르브산염, 인산 나트륨이 포함된다.
예시적인 완충제에는 인산염 또는 시트르산염 완충액 또는 저완충 용량의 혼합 완충제 시스템이 포함된다. 바람직한 완충제는 인산염 또는 시트르산염 완충액을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본원에 제공된 구현예를 사용하는 방법에 관한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제공되고, 개시의 범위로 제한하고자 의도하는 것이 아니며, 아래의 실시예는 모든 실험이거나 또는 수행된 유일한 실험임을 나타내고자 의도하는 것도 아니다. 사용된 숫자(예: 양, 온도 등)에 대한 정확성을 기하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부피(parts)는 용적부(parts by volume)이고, 온도는 섭씨 온도이다. 설명된 바와 같은 방법은 실시예가 설명하고자 하는 기본적인 양상을 변경하지 않고도 변형될 수 있다고 이해되어야 할 것이다.
실시예 1: 폴리카프로락톤 및 PEG 400 매트릭스에서 네파페낙 약제 삽입물의 제조
네파페낙(Nepafenac)(0.685g), 폴리카프로락톤 중합체(0.210g; 시그마알드리치) 및 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)(0.105g; 시그마알드리치)을 70ml의 테트라 하이드로푸란에서 반투명 황색 용액이 수득될 때까지 실온에서 진탕시켜 용해하였다. 혼합 시간은 약 2.5 시간이었다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 건조시켜 THF를 제거하고, 약 40℃에서 진공 오븐에 적용하여 적어도 12 시간동안 고진공처리하였다. 다음으로, 건조된 혼합물을 유리 슬라이드로 옮기고 수동 혼합으로 핫 플레이트상에서 용융시켰다; 이어서, 혼합물을 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 12인치 길이의 폴리이미드 외장(내경 0.022인치 및 외경 0.024인치)에 부착된 스테인레스 스틸 주사기로 옮기고, 혼합물을 가압(60psi)하에 가열된(70℃) 압출기에서 외장으로 압출하였다. 압출된 네파페낙/폴리카프로락톤/PEG400 혼합물을 냉각시키고 외장을 0.95mm 길이로 절단한 후, 한쪽 말단을 시아노아크릴레이트 접착제로 밀봉하였다. 완성된 네파페낙 약제 삽입물을 그 후 여기에 개시된 누점 플러그의 수용 공동에 위치시켰다. 각 약제 삽입물에는 약 192±14㎍의 네파페낙이 함유되어 있다.
실시예 2: 계면활성제를 함유하는 폴리카프로락톤 및 PEG400 매트릭스로 네파페낙 약제 삽입물의 제조
네파페낙(1.32g), 폴리카프로락톤 중합체(0.400g, 시그마알드리치), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)(0.200g, 시그마알드리치) 및 티록사폴(0.080g; 시그마알드리치)을 100ml의 테트라하이드로푸란(THF)에서 투명한 황색 용액이 수득될 때까지 60℃에서 진탕하여 용해하였다; 혼합 시간은 약 10분이었다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 건조시켜 THF를 제거하고, 약 60℃에서 진공 오븐에 적용하여 적어도 12 시간동안 고진공처리하였다. 다음으로, 건조된 혼합물을 수동으로 혼합하면서 가열 맨틀을 사용하여 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다; 이어서, 혼합물을 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 12인치 길이의 폴리이미드 외장(내경 0.022인치 및 외경 0.024인치)에 부착된 스테인레스 스틸 주사기로 옮기고, 혼합물을 가압(30psi)하에 가열된(62℃) 압출기에서 외장으로 압출하였다. 압출된 네파페낙/폴리카프로락톤/PEG400/티록사폴 혼합물을 냉각시키고 외장을 0.95mm 길이로 절단한 후, 한쪽 말단을 시아노아크릴레이트 접착제로 밀봉하였다. 완성된 네파페낙 약제 삽입물을 그 후 본원에 개시된 누점 플러그의 수용 공동에 위치시켰다. 각 약제 삽입물에는 약 204㎍의 네파페낙이 함유되어 있다.
실시예 3: (계면활성제를 포함하거나 포함하지 않는) 폴리카프로락톤 및 PEG400 매트릭스에서의 네파페낙 약제 삽입물의 용리 프로파일
네파페낙 약제 삽입물을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 각 약제 삽입물은 네파페낙 60 내지 70% w/w; 폴리카프로락톤 80K 중합체 30-21% w/w; 및 PEG 400 중합체 10 내지 10.5% w/w를 포함한다. 약제 삽입물로부터의 네파페낙의 용리를 약 1㎖의 용리 완충액(0.1% SDS(sodium dodecyl sulphate)을 갖는 인산 완충 식염수)에 약제 삽입물(누점 플러그 내)을 위치시킴으로써 평가하였다. 네파 페낙 약제 삽입물을 포함하는 누점 플러그를 매일 새로운 용리 완충액으로 옮기고 완충액 중 약제의 양을 측정하였다. 그 결과, 50일동안 하루에 적어도 1㎍의 네파페낙의 장기 용출이 입증되었다. 도 7 참조.
추가의 용리 시험을 실시하였는데, 여기서 약제 삽입물은 실시예 1에서 개시된 바와 같이 필수적으로 제조되었고, 각 약제 삽입물은 네파 페낙 50 내지 70% w/w; 폴리카프로락톤 중합체 17-21% w/w; 및 PEG 400 중합체 10-15% w/w를 포함하였다. 약제 삽입물로부터의 네파페낙의 용리를 필수적으로 상기 개시된 바와 같이 평가하였다. 그 결과, 30일동안 하루에 적어도 1㎍의 네파페낙의 장기 용리가 입증되었다. 도 8 참조.
추가의 용리 시험을 수행하였는데, 여기서 약제 삽입물은 본질적으로 실시예 2에서 개시된 바와 같이 제조되었으며, 약제 삽입물은 네파페낙 55 내지 66% w/w; 폴리카프로락톤 중합체 20% w/w; 계면활성제(티록사폴 또는 폴리소르베이트 80) 4 내지 15% w/w; 및 PEG 400 중합체 10% w/w를 포함하였다. 약제 삽입물로부터의 네파 페낙의 용리를 본질적으로 상기 개시된 바와 같이 평가하였다. 그 결과 14일동안 하루에 적어도 1.5㎍의 네파페낙의 장기 용리가 입증되었다. 계면활성제의 첨가로 고체 매트릭스의 압출 효율이 향상되었다. 도 14 참조.
최종 용리 시험을 수행하였는데, 여기서 약제 삽입물은 실시예 2에 개시된 바와 같이 필수적으로 제조되었고, 각 약제 삽입물은 네파페낙 약 66% w/w; 폴리카프로락톤 중합체 약 20% w/w; PEG 400 중합체 약 10% w/w; 및 티록사폴 약 4% w/w을 포함하였다. 약제 삽입물로부터 네파페낙의 용리를 본질적으로 상기 개시된 바와 같이 평가하였다. 그 결과, 15일동안 하루에 적어도 1㎍의 네파페낙의 장기 용리가 입증되었다. 도 10 참조.
실시예 4: PEG400 매트릭스에서 디플루프레드네이트의 제조
디플루프레드네이트(0.240g) 및 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)(0.060g; SigmaAldrich)를 약 15ml의 클로로포름에 투명한 무색의 용액이 수득될 때까지 실온에서 진탕함으로써 용해시켰다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 건조시켜 용매를 제거하고, 약 40℃에서 진공 오븐에 적어도 12 시간동안 처리하였다. 건조된 혼합물을 12인치 길이의 폴리이미드 외장(내경 0.022인치 및 외경 0.024인치)에 부착된 스테인레스 스틸 주사기로 옮기고, 혼합물을 가압(45psi까지)하에 가열된(240℃) 압출기에서 외장으로 압출하였다. 압출된 디플루프레드네이트/PEG400 혼합물을 냉각시키고 외장을 0.95mm 길이로 절단한 후, 한쪽 말단을 시아노아크릴레이트 접착제로 밀봉하였다. 완성된 디플루프레드네이트 약제 삽입물을 여기에 개시된 누점 플러그의 수용 공동에 위치시켰다. 각 약제 삽입물에는 약 193±11㎍의 디플루프레드네이트가 함유되어 있다.
실시예 5: PEG400 매트릭스에서의 디플루프레드네이트 약제 삽입물의 용리 프로파일
디플루프레드네이트 약제 삽입물을 실시예 4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 각 약제 삽입물은 약 80% w/w의 디프 프레 드로 네이트 및 약 20% w/w의 PEG 400 중합체를 포함한다. 약제 삽입물로부터의 디플루프레드네이트의 용리를 약 1㎖의 용리 완충액(0.1% SDS(sodium dodecyl sulphate)을 갖는 인산염 완충 식염수)에 약제 삽입물(누점 플러그 내)을 위치시킴으로써 평가하였다. 디플루프레드네이트 약제 삽입물을 포함하는 누점 플러그를 매일 새로운 용리 완충액으로 옮기고 완충액 중의 약제의 양을 측정하였다. 그 결과, 디플루프레드네이트가 14 일동안 하루에 적어도 2㎍ 이상 용리됨이 입증되었다. 도 9 참조.
실시예 6: 계면활성제를 갖는 PEG2000 매트릭스에서 디플루프레드네이트의 제조
디플루프레드네이트(0.240g), 폴리소르베이트 80(0.020g) 및 폴리에틸렌 글리콜 2000(PEG 2000)(0.060g; SigmaAldrich)를 약 15ml의 디클로로메탄에서 투명한 무색 용액이 수득될 때까지 실온에서 진탕시킴으로써 용해시켰다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 건조시켜 용매를 제거하고, 약 40℃에서 진공 오븐에 적어도 12시간동안 처리하였다. 건조된 혼합물을 12인치 길이의 폴리이미드 외장(내경 0.022인치 및 외경 0.024인치)에 부착된 스테인레스 스틸 주사기로 옮기고, 혼합물을 가압(45psi까지)하에 가열된(200℃) 압출기에서 외장으로 압출하였다. 압출된 디플루프레드네이트/PEG200/폴리소프베이트 80 혼합물을 냉각시키고 외장을 0.95mm 길이로 절단한 후, 한쪽 말단을 시아노아크릴레이트 접착제로 밀봉하였다. 완성된 디플루프레드네이트 약제 삽입물을 여기에 개시된 누점 플러그의 수용 공동에 위치시켰다. 각 약제 삽입물에는 약 110㎍의 디플루프레드네이트가 함유되어 있다.
실시예 7: 계면활성제를 갖는 PEG2000 매트릭스에서의 디플루프레드네이트 약제 삽입물의 용리 프로파일.
디플루프레드네이트 약제 삽입물을 실시예 6에 개시된 바와 같이 제조하였다. 각 약제 삽입물은 약 40% w/w의 디플루프레드네이트, 5 내지 10%의 폴리소르베이트 80 및 약 45 내지 50% w/w의 PEG 2000 중합체를 포함한다. 약제 삽입물로부터의 디플루프레드네이트의 용리를 약 1㎖의 용리 완충액(0.1% SDS(sodium dodecyl sulphate)을 갖는 인산염 완충 식염수)에 약제 삽입물(누점 플러그 내)을 위치시킴으로써 평가하였다. 디플루프레드네이트 약제 삽입물을 포함하는 누점 플러그를 매일 새로운 용리 완충액으로 옮기고 완충액 중의 약제의 양을 측정하였다. 그 결과, 8일동안 하루에 적어도 2㎍의 디플루프레드네이트의 장기 용리가 입증되었다. 도 11 참조.
실시예 8: 고체 및 액체 계면활성제의 조합으로 디플루프레드네이트 약제 삽입물의 제조
디플루프레드네이트(0.120g), 폴리소르베이트 80(0.045g) 및 소르비탄 모노 팔미테이트(Span 40)를 약 15ml의 디클로로메탄에서 투명한 무색의 용액이 수득될 때까지 실온에서 진탕시킴으로써 용해시켰다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 건조시켜 용매를 제거하고, 약 40℃에서 진공 오븐에 적어도 12시간동안 처리하였다. 건조된 혼합물을 12인치 길이의 폴리이미드 외장(내경 0.022인치 및 외경 0.024인치)에 부착된 스테인레스 스틸 주사기로 옮기고, 혼합물을 가압(45psi까지)하에 가열된(200℃) 압출기에서 외장으로 압출하였다. 압출된 디플루프레드네이트/폴리소프베이트 80/스팬 40 혼합물을 냉각시키고 외장을 0.95mm 길이로 절단한 후, 한쪽 말단을 시아노아크릴레이트 접착제로 밀봉하였다. 완성된 디플루프레드네이트 약제 삽입물을 여기에 개시된 누점 플러그의 수용 공동에 위치시켰다. 각 약제 삽입물에는 약 110㎍의 디플루프레드네이트가 함유되어 있다.
실시예 9: 고체 및 액체 계면활성제의 조합을 갖는 매트릭스에서의 디플루프레드네이트 약제 삽입물의 용리 프로파일.
디플루프레드네이트 약제 삽입물은 실시예 8에 개시된 바와 같이 제조된다. 각각의 약제 삽입물은 약 40-60%(w/w)의 디플루프레드네이트, 10-15% w/w의 폴리소르베이트 80 및 약 30-45% w/w의 스팬 40을 함유하였다. 약제 삽입물로부터의 디플루프레드네이트의 용리를 약 1㎖의 용리 완충액(0.1% SDS(sodium dodecyl sulphate)을 갖는 인산염 완충 식염수)에 약제 삽입물(누점 플러그 내)을 위치시킴으로써 평가하였다. 디플루프레드네이트 약제 삽입물을 포함하는 누점 플러그를 매일 새로운 용리 완충액으로 옮기고 완충액 중의 약제의 양을 측정하였다. 그 결과, 40%(w/w)의 디플루프레드네이트, 15%의 폴리소르베이트 80 및 약 45% w/w의 스팬 40을 함유하는 제형에 대해서 4일동안 하루에 적어도 10㎍의 디플루프레드네이트의 장기 용리가 입증되었다. 도 15 참조.
실시예 10: 계면활성제를 갖는 폴리카프로락톤 및 PEG 2000 매트릭스에서 시클로스포린 약제 삽입물의 제조
시클로스포린 A(0.292g), 폴리소르베이트 80(0.146g), 폴리카프로락톤(0.013g) 및 폴리에틸렌 글리콜 2000(PEG 2000)(0.049g; 시그마알드리치)를 테트라히드로푸란 약 10ml에서 투명한 무색의 용액이 수득될 때까지 실온에서 진탕시킴으로써 용해시켰다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 건조시켜 용매를 제거하고, 약 50℃ 진공 오븐에 적어도 12시간동안 처리하였다. 건조된 혼합물을 12인치 길이의 폴리이미드 외장(내경 0.022인치 및 외경 0.024인치)에 부착된 스테인레스 스틸 주사기로 옮기고, 혼합물을 가압(10psi까지)하에 가열된(약 75℃) 압출기에서 외장으로 압출하였다. 압출된 시클로스포린 A/PEG 2000/폴리소프베이트 80/폴리카프로락톤 혼합물을 냉각시키고 외장을 0.95mm 길이로 절단한 후, 한쪽 말단을 시아노아크릴레이트 접착제로 밀봉하였다. 완성된 시클로스포린 A 약제 삽입물을 본원에 개시된 누점 플러그의 수용 공동에 위치시켰다. 각 약제 삽입물에는 약 150 ± 2㎍의 시클로스포린 A가 함유되어 있었다.
실시예 11: 계면활성제를 갖는 폴리카프로락톤 및 PEG 2000 매트릭스에서의 시클로스포린 A 약제 삽입물의 용리 프로파일.
시클로스포린 A 약제 삽입물을 실시예 9에 개시된 바와 같이 제조하였다. 각 약제 삽입물은 약 36-58.5% w/w의 시클로스포린 A, 18-29.25% w/w 폴리소르베이트 80, 2.5-40% w/w 폴리카프로락톤 및 PEG 2000 중합체 약 6-9.75% w/w을 함유하였다. 약제 삽입물로부터의 시클로스포린 A의 용리를 약 1㎖의 용리 완충액(0.1% SDS(sodium dodecyl sulphate)을 갖는 인산염 완충 식염수)에 약제 삽입물(누점 플러그 내)을 위치시킴으로써 평가하였다. 시클로스포린 A 약제 삽입물을 포함하는 누점 플러그를 매일 새로운 용리 완충액으로 옮기고 완충액 중의 약제의 양을 측정하였다. 그 결과, 28일동안 하루에 적어도 2㎍의 시클로스포린 A의 장기 용리가 입증되었다. 도 12 및 13 참조.
100: 눈; 102: 공막; 104: 맥락막;
106: 망막; 108: 각막; 110: 홍체;
112: 수정체; 114: 챔버; 116: 전방 및 후방 챔버;
202: 눈꺼풀; 204: 누낭; 206: 누관;
208: 주 누소관; 210: 부 누소관
212: 상부누점; 214: 하부누점; 216: 접합부;
218: 결막주머니; 220: 소관 수직부; 222: 소관 수직부;
230: 분비 시스템; 250: 소관 곡선부; 252: 팽대부;
300: 누액 임플란트; 305: 제 1 부재; 310: 제 2 부재;
315: 중간 세그먼트; 320: 전방 세그먼트; 325: 팁 세그먼트;
330: 제 3 부재 또는 힐; 335: 수직 세그먼트; 340: 헤드 세그먼트;
345: 엣지면; 350: 하부면; 355: 외부면;
360: 상부면; 365: 하부면; 370: 측면;
375: 힐 연결 세그먼트; 380: 곡선 교차점; 385: 보어;
390: 보어 샤프트; 395: 보어 팁;
400: 누액 임플란트; 458: 공동; 482: 바닥;
584: 립; 675: 힐 연결 세그먼트;

Claims (103)

  1. a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체;
    b) 비이온성 계면활성제; 및
    c) 안과 약제
    를 포함하는, 고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형으로서,
    상기 친수성 중합체는 20 내지 25℃에서 액체이고, 소수성 중합체는 친수성 중합체보다 높은 백분율(%w/w)로 존재하며,
    상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료학적 유효량으로 안과 약제를 방출하도록 적용되는 고체 매트릭스 서방성 안약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 고체 매트릭스가 메타크릴레이트 중합체 또는 단량체를 포함하지 않는 제형.
  3. 제1항에 있어서, 소수성 중합체가 폴리에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(D,L- 락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리우레탄, 폴리글리콜산(PGA), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 소수성 중합체가 폴리카프로락톤인 제형.
  5. 제4항에 있어서, 폴리카프로락톤이 15%(w/w) 이상의 양으로 고체 매트릭스에 존재하는 제형.
  6. 제4항에 있어서, 폴리카프로락톤 중합체가 약 15 내지 약 30%(w/w)로 존재하는 제형.
  7. 제1항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리에틸렌글리콜(PEG) 중합체, 아크릴레이트-유도체화 PEG(PEGDA) 중합체, 폴리사카라이드 중합체, 친수성 폴리안하이드라이드 또는 이들의 조합을 포함하는 제형.
  8. 제1항에 있어서, 친수성 중합체가 PEG 중합체를 포함하는 제형.
  9. 제7항에 있어서, PEG 중합체는 약 200 내지 1000의 분자량(Mw)을 갖는 제형.
  10. 제9항에 있어서, PEG 중합체가 PEG 400을 포함하는 제형.
  11. 제9항에 있어서, PEG 중합체가 고체 매트릭스에 15%(w/w) 이하로 존재하는 제형.
  12. 제9항에 있어서, PEG 중합체가 약 5 내지 약 15%(w/w)로 존재하는 제형.
  13. 제1항에 있어서, 안과 약제가 네파페낙(Nepafenac), 브롬페낙(Bromfenac), 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙(diclofenac), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 나프록센, 피록시캄, 또는 나부메톤으로부터 선택되는 비-스테로이드 소염제(NSAID)인 제형.
  14. 제1항에 있어서, 안과 약제가 코르티코스테로이드, 덱사메타손, 디플루프레드네이트(difluprednate), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론 또는 플루메톨론으로부터 선택된 스테로이드계 소염제인 제형.
  15. 제1항에 있어서, 안과 약제가 항-녹내장 약제인 제형.
  16. 제13항에 있어서, 매일 1㎍ 이상의 NSAID를 용리하도록 구성되는 제형.
  17. 제13항에 있어서, NSAID가 고체 매트릭스 중에 약 60 내지 약 70% w/w로 존재하는 제형.
  18. 제13항에 있어서, NSAID가 고체 매트릭스 중에 약 50% 내지 80%(w/w)로 존재하고, 소수성 중합체가 약 15% 내지 약 25%(w/w)로 존재하는 폴리카프로락톤 중합체이며, 친수성 중합체가 약 5% 내지 약 15%로 존재하는 PEG 중합체이고, 비이온성 계면활성제가 약 1% 내지 약 15%로 존재하는 제형.
  19. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 실록사폴(tyloxapol), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리소르베이트 또는 이들의 조합으부터 선택되는 제형.
  20. 제19항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 실록사폴인 제형.
  21. 제1항에 있어서, 안과 약제가 네파페낙이고 약 60 내지 약 70%(w/w)으로 존재하며, 고체 매트릭스가 약 30 내지 약 15%(w/w)의 폴리카프로락톤, 약 5 내지 약 15%(w/w)의 PEG 400 및 약 1 내지 약 15% w/w의 티록사폴을 포함하는 제형.
  22. 제1항에 있어서, 상기 고체 매트릭스가 의료 장치로 형성되는 제형.
  23. 제22항에 있어서, 의료 장치는 실질적으로 원통형인 제형.
  24. 제22항에 있어서, 의료 장치는 안구의 표면 상에 배치되도록 구성된 링의 형상을 갖는 제형.
  25. 제22항에 있어서, 의료 장치는 안구 내에 또는 인접하여 증착되도록 구성되는 제형.
  26. 제1항에 있어서, 고체 매트릭스 위에 적어도 부분적으로 배치된 외장 본체를 더 포함하는 제형.
  27. 제1항에 있어서, 안과 약제가 분말인 제형.
  28. 제1항에 있어서, 안과 약제가 물에 불용성이거나 약용해성인 제형.
  29. a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체;
    b) 비이온성 계면활성제; 및
    c) 안과 약제
    를 포함하는, 고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형으로서,
    상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료학적 유효량으로 안과용 약제를 방출하도록 적용되는 고체 매트릭스 서방성 안약 제형.
  30. 제29항에 있어서, 고체 매트릭스가 메타크릴레이트 중합체 또는 단량체를 포함하지 않는 제형.
  31. 제29항에 있어서, 소수성 중합체가 폴리에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(D,L- 락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리우레탄, 폴리글리콜산(PGA), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 제형.
  32. 제29항에 있어서, 소수성 중합체가 폴리카프로락톤인 제형.
  33. 제29항에 있어서, 폴리카프로락톤이 15%(w/w) 이상의 양으로 고체 매트릭스에 존재하는 제형.
  34. 제29항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리에틸렌글리콜(PEG) 중합체, 아크릴레이트-유도체화 PEG(PEGDA) 중합체, 폴리사카라이드 중합체, 친수성 폴리안하이드라이드 또는 이들의 조합을 포함하는 제형.
  35. 제29항에 있어서, 친수성 중합체가 PEG 중합체를 포함하는 제형.
  36. 제35항에 있어서, PEG 중합체는 약 1,000 내지 20,000의 분자량(Mw)을 갖는 제형.
  37. 제35항에 있어서, PEG 중합체가 PEG 2000을 포함하는 제형.
  38. 제35항에 있어서, PEG 중합체가 약 5 내지 약 15%(w/w)로 존재하는 제형.
  39. 제29항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 실록사폴(tyloxapol), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리소르베이트 또는 이들의 조합으부터 선택되는 제형.
  40. 제29항에 있어서, 안과 약제가 시클로스포린인 제형.
  41. 제29항에 있어서, 안과 약제가 시클로스포린이고, 고체 매트릭스가 폴리카프로락톤, PEG 2000 및 폴리소르베이트 계면활성제를 포함하는 제형.
  42. 제29항에 있어서, 안과 약제가 시클로스포린이고 약 36 내지 60%(w/w)로 존재하며, 고체 매트릭스가 약 2.5 내지 약 40%(w/w)의 폴리카프로락톤, 약 5 내지 약 15%(w/w)의 PEG 2000 및 약 15 내지 약 35%(w/w) 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형.
  43. 제29항에 있어서, 상기 고체 매트릭스가 의료 장치로 형성되는 제형.
  44. 제43항에 있어서, 의료 장치는 실질적으로 원통형인 제형.
  45. 제43항에 있어서, 의료 장치는 안구의 표면 상에 배치되도록 구성된 링의 형상을 갖는 제형.
  46. 제43항에 있어서, 의료 장치는 안구 내에 또는 인접하여 증착되도록 구성되는 제형.
  47. 제29항에 있어서, 고체 매트릭스 상에 적어도 부분적으로 배치된 외장 본체를 더 포함하는 제형.
  48. 제29항에 있어서, 안과 약제가 분말인 제형.
  49. 제29항에 있어서, 안과 약제가 물에 불용성이거나 약용해성인 제형.
  50. a) 하나 이상의 소수성 중합체 및 하나 이상의 친수성 중합체;
    b) 티록사폴 또는 폴리소르베이트 60; 및
    c) 네파페낙
    을 포함하는, 고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형으로서,
    상기 친수성 중합체는 20 내지 25℃에서 액체인 PEG 중합체이고,
    상기 소수성 중합체는 PEG 중합체보다 높은 백분율(%w/w)로 존재하는 폴리카프로락톤이며,
    상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료학적 유효량으로 안과용 약제를 방출하도록 적용되는 고체 매트릭스 서방성 안약 제형.
  51. 제50항에 있어서, PEG 중합체가 PEG 400인 제형.
  52. 제51항에 있어서, PEG 400이 고체 매트릭스에 약 5 내지 약 15%(w/w)로 존재하는 제형.
  53. 제50항에 있어서, 폴리카프로락톤이 15 내지 30%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스에 존재하는 제형.
  54. 제50항에 있어서, 티록사폴 또는 폴리소르베이트 80이 약 2 내지 약 8%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스에 존재하는 제형.
  55. 제50항에 있어서, 상기 네페페낙이 약 55 내지 75%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스에 존재하는 제형.
  56. a) 분자량(Mw)이 약 200 내지 1000이고, 고체 매트릭스 중에 약 10%(w/w)로 존재하는 PEG 중합체;
    b) 약 20%(w/w)로 존재하는 폴리카프로락톤 중합체;
    c) 약 4%(w/w)로 존재하는 티록사폴; 및
    d) 약 66%(w/w)로 존재하는 네파페낙(nepafenac)
    을 포함하고,
    약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료적 유효량의 수준으로 네페페낙을 방출하도록 적용되는,
    고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 제형.
  57. 제56항에 있어서, PEG 중합체가 PEG 400을 포함하는 제형.
  58. a) 친수성 중합체가 1000 내지 20,000의 분자량(Mw)을 갖는 PEG이고, 소수성 중합체가 폴리카프로락톤인, 하나 이상의 친수성 중합체 및 하나 이상의 소수성 중합체;
    b) 비이온성 계면활성제; 및
    c) 시클로스포린
    을 포함하고,
    약 2주 내지 약 12주의 기간동안 시클로스포린을 매일 치료적 유효량의 수준으로 방출하도록 적용되는,
    고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형.
  59. 제58항에 있어서, PEG 중합체가 PEG 2000인 제형.
  60. 제59항에 있어서, PEG 2000이 약 5 내지 약 15%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스 중에 존재하는 제형.
  61. 제58항에 있어서, 폴리카프로락톤이 약 2.5 내지 약 40%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스 중에 존재하는 제형.
  62. 제58항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트인 제형.
  63. 제62항에 있어서, 폴리소르베이트가 약 15 내지 약 35%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스 중에 존재하는 폴리소르베이트 80인 제형.
  64. 제58항에 있어서, 시클로스포린이 고체 매트릭스 중에 약 35 내지 65%(w/w)로 존재하는 제형.
  65. a) 하나 이상의 친수성 중합체;
    b) 비이온성 계면활성제; 및
    c) 안과 약제
    를 포함하는,
    고체 안과 약제의 국소 전달을 위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형으로서,
    상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 안과 약제를 매일 치료적 유효량의 수준으로 방출하도록 적용되고,
    고체 매트릭스가 소수성 중합체를 포함하지 않는,
    고체 매트릭스 서방성 안약 제형.
  66. 제65항에 있어서, 고체 매트릭스가 메타크릴레이트 중합체 또는 단량체를 포함하지 않는 제형.
  67. 제65항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체, 아크릴 레이트-유도체화 PEG(PEGDA) 중합체, 폴리사카라이드 중합체, 친수성 폴리안하이드라이드 또는 이들의 조합인 제형.
  68. 제67항에 있어서, 친수성 중합체가 PEG 중합체인 제형.
  69. 제68항에 있어서, PEG 중합체가 약 200 내지 1000의 분자량(Mw)을 갖는 제형.
  70. 제68항에 있어서, PEG 중합체가 약 1000 내지 약 20,000의 분자량(Mw)을 갖는 제형.
  71. 제70항에 있어서, PEG 중합체가 PEG 2000인 제형.
  72. 제70항에 있어서, PEG 중합체가 약 40 내지 약 55%(w/w)로 존재하는 제형.
  73. 제65항에 있어서, 안과 약제가 네파페낙(Nepafenac), 브롬페낙(Bromfenac), 살리실레이트, 인도메타신, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 피로시캄 또는 나부메톤으로부터 선택된 NSAID인 제형.
  74. 제65항에 있어서, 안과 약제가 코르티코스테로이드, 덱사메타손, 디플루프레드네이트(difluprednate), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론 또는 플루메톨론으로부터 선택된 스테로이드계 소염제인 제형.
  75. 제65항에 있어서, 안과 약제가 시클로스포린인 제형.
  76. 제65항에 있어서, 안과 약제가 항-녹내장 약제인 제형.
  77. 제65항에 있어서, 안과 약제가 고체 매트릭스 중에 약 35 내지 약 50% w/w로 존재하는 제형.
  78. 제74항에 있어서, 상기 스테로이드계 소염제는 약 35% 내지 50%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스 중에 존재하고, 상기 친수성 중합체는 약 40% 내지 약 55% 존재하는 PEG이며, 비이온성 계면활성제는 약 5% 내지 약 15%로 존재하는 제형.
  79. 제65항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 실록사폴, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리소르베이트 또는 이들의 조합인 제형.
  80. 제79항에 있어서, 계면활성제가 실록사폴 또는 폴리소르베이트로부터 선택되는 액체 계면활성제, 및 소르비탄 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 에테르로부터 선택되는 고체 계면활성제의 조합을 포함하는 제형.
  81. 제79항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 실록사폴 및 소르비탄 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 에테르인 제형.
  82. 제79항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 및 소르비탄 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 에테르인 제형.
  83. 제65항에 있어서, 고체 매트릭스가 의료 장치로 형성되는 제형.
  84. 제83항에 있어서, 의료 장치는 실질적으로 원통형인 제형.
  85. 제83항에 있어서, 의료 장치는 안구의 표면 상에 배치되도록 구성된 링 형상을 갖는 제형.
  86. 제83항에 있어서, 의료 장치는 안구 내에 또는 안구에 인접하여 증착되도록 구성되는 제형.
  87. 제65항에 있어서, 고체 매트릭스 상에 적어도 부분적으로 배치된 외장 본체를 추가로 포함하는 제형.
  88. 제65항에 있어서, 안과 약제가 분말인 제형.
  89. 제65항에 있어서, 안과 약제가 물에 불용성이거나 약용해성인 제형.
  90. 제65항에 있어서, 고체 매트릭스가 10%(w/v) 미만의 물을 포함하는 제형.
  91. 제90항에 있어서, 고체 매트릭스가 약 1% 내지 약 10%(w/v)의 물을 포함하는 제형.
  92. a) 액체 비이온성 계면활성제;
    b) 고체 비이온성 계면활성제; 및
    c) 디플루프레드네이트
    를 포함하는, 안과 약제의 국소 전달을위한 고체 매트릭스 서방성 안약 제형으로서,
    상기 제형은 약 2주 내지 약 12주의 기간동안 매일 치료적 유효량으로 상기 디플루프레드네이트를 방출하도록 적용되고,
    상기 고체 매트릭스는 상기 계면활성제 이외의 친수성 또는 소수성 중합체를 포함하지 않는, 고체 매트릭스 서방성 안약 제형.
  93. 제92항에 있어서, 액체 계면활성제가 폴리소르베이트 또는 티록사폴인 제형.
  94. 제92항에 있어서, 고형 계면활성제가 소르비탄 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 에테르인 제형.
  95. 제93항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 제형.
  96. 제92항에 있어서, 전체 계면활성제가 약 25 내지 약 60%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스 중에 존재하는 제형.
  97. 제92항에 있어서, 디플루프레드네이트가 약 40 내지 75%(w/w)의 양으로 고체 매트릭스 중에 존재하는 제형.
  98. 제92항에 있어서, 소수성 중합체가 폴리에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리우레탄, 폴리글리콜산 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 제형.
  99. 제92항에 있어서, 고체 매트릭스가 메타크릴레이트 중합체 또는 모노머를 포함하지 않는 제형.
  100. 제92항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리에틸렌글리콜(PEG) 중합체, 아크릴 레이트-유도체화 PEG(PEGDA) 중합체, 폴리사카라이드 중합체, 친수성 폴리안하이드라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 제형.
  101. 플러그 본체 및 약제 삽입물을 포함하는 누점 플러그
    를 포함하는 누액 임플란트로서,
    상기 약제 삽입물은
    제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 고체 매트릭스 서방성 안약 제형을 포함하는 약제코어; 및
    상기 약제 코어를 부분적으로 덮는 비침투성 외장 본체
    를 포함하고,
    상기 외장 본체는, 상기 약제 삽입물이 상기 누점 플러그의 채널 내에 배치되고 상기 누점 플러그가 환자의 누소관에 삽입될 때, 눈으로 치료제를 방출하는, 눈물 액체와 직접 접촉하여 상기 약제 코어의 노출된 기단부(proximal end)를 제공하도록 구성되는,
    누액 임플란트.
  102. 누점을 통해 환자의 누소관 내강(lumen)으로 누액 임플란트를 위치시키는 단계
    를 포함하는, 눈으로 백내장 수술전 또는 수술후 치료용 안과 약제의 전달 방법으로서,
    상기 임플란트는 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 고체 매트릭스 서방성 안과 제형을 포함하고,
    상기 안과 약제는 NSAID 또는 스테로이드계 소염제인,
    안과 약제의 전달 방법.
  103. 누점을 통해 환자의 누소관 내강으로 누액 임플란트를 위치시키는 단계
    를 포함하는, 눈으로 안구 건조증 치료용 안과 약제의 전달 방법으로서,
    상기 임플란트는 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 고체 매트릭스 서방성 안약 제형을 포함하고,
    상기 안과 약제는 시클로스포린인,
    안과 약제의 전달 방법.
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