CN110475543B - 眼用药物持续释放制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

用于向眼局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，包含所述制剂的医疗装置、药物核心、药物***物和药物递送***，制备所述制剂、医疗装置的方法，和它们用于在本文提供的治疗阶段中递送眼用药物的方法。本文中公开的制剂是眼用药物的混合物，和疏水聚合物、亲水聚合物和表面活性剂的组合，其中所述药物在延长的时间阶段中每天以药物的治疗剂量洗脱。

Description

眼用药物持续释放制剂及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月30日提交的美国临时专利申请号62/402,938的权益，其内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本申请一般地涉及用于向眼局部(topical)递送眼用药物(ophthalmic drug)的固体基质持续释放制剂和它们用于治疗眼睛疾病的方法的用途。

发明背景

泪管植入物是***到眼睛的泪点(punctum)和相关泪小管中的装置，其用于阻断泪液的排出(以预防病症诸如干眼)或用于容纳一定量的药物以释放到眼睛中。

图1-2描绘了与眼睛100有关的解剖组织结构的实例示图。所示出的某些解剖组织结构可以适合使用本文中所讨论的各种泪管植入物和方法进行治疗。眼睛100是球形结构，其包括具有3层的壁：外巩膜102、中间脉络膜层104和内视网膜106。巩膜102包括保护所述内层的坚韧纤维覆盖层。除了在前面的透明区域外，它大部分是白色的，所述透明区域通常被称为角膜108，它允许光进入眼睛100中。

位于巩膜102内的脉络膜层104含有许多血管并且在眼睛100的前部改变为着色虹膜(pigmented iris)110。双凸面晶状体(biconvex lens)112位于瞳孔的紧后方。在晶状体112后面的房室114充满了玻璃体液，即一种凝胶状物质。前房和后房116分别位于角膜108和虹膜110之间并且充满了房水。在眼睛100的背面是检测光的视网膜106。

角膜108是将图像传送到眼睛100的背面的光学透明组织。它包括血管组织，经由泪液和房水的浸浴以及从衬在角膜108和巩膜102之间的连接部的血管向所述血管组织供给营养物和氧。角膜108包括将药物渗透进眼睛100的路径。

转到图2，示出了与眼睛100有关的其它解剖组织结构，包括泪液排放***，其包括分泌***230、分配***和******。分泌***230包括由眨眼和因泪液蒸发引起的温度变化而刺激的分泌器(secretor)以及反射性分泌器，所述反射性分泌器具有传出副交感神经分布并且响应于物理或情绪刺激而分泌泪液。所述分配***包括眼睑202和围绕在睁开眼的眼睑边缘的泪液弯液面(tear meniscus)，其通过眨眼而将泪液分布在眼表面上，由此减少干燥区域的产生。

所述泪液排放***的******按照流动、排放(drainage)的顺序包括泪点、泪小管、泪囊204和泪道206。从泪道206，泪液和其它可流动的物质排入鼻泪***的通道中。泪小管包括上(上方的)泪小管208和下(下方的)泪小管210，它们分别终止于上泪点212和下泪点214。上泪点212和下泪点214在邻近结膜囊218的睫状体和泪管部分的连接部216的眼睑缘的中间末端略微升高。上泪点212和下泪点214一般是由组织的结缔环(connectivering)所包围的圆形或略微卵形开口。泪点212,214各自通向它们各自的泪小管的垂直部分220,222，然后在泪小管弯曲250处转向更加水平以便在泪囊204的入口处彼此连接。泪小管208,210通常是管状的形状并且沿被弹性组织包围的复层鳞状上皮衬托，这允许它们被扩张。如所示，泪小管壶腹(amupulla)252存在于每个泪小管弯曲250的外边缘附近。

多种挑战面对药物递送(例如，眼药物递送)领域中的患者和医师。具体地，疗法的重复性质(多次注射，每天滴入多个滴眼液方案)、有关的成本和患者顺应性的缺乏可能显著地影响可利用的疗法的效力，从而导致视力减退和多数失明。

患者在用药(例如，滴入滴眼液)中的顺应性可以是不稳定的，且在某些情况下，患者可能不遵循指向的治疗方案。顺应性的缺乏可以包括，滴入滴眼液失败，无效技术(滴入量小于要求量)，滴眼液过量使用(导致全身副作用)，和非指示滴眼液的使用或不能遵循要求多类型滴眼液的治疗方案。许多药物可能要求患者每天滴入它们多达4次。

药物递送的一种常规方法是向眼睛表面的局部滴眼液应用。局部滴眼液虽然是有效的，但是效率可能较低。例如，当将滴眼液滴入眼睛时，它经常过度填充结膜囊(即，眼睛和有关眼睑之间的袋)，导致滴眼液的大部分由于眼睑缘的外溢而损失并且溢出到脸颊上。另外，残留在眼表面上的滴眼液的大部分可以被冲走进入并穿过泪小管，由此在所述药物可以治疗眼睛之前稀释其浓度。此外，在某些情况下，局部施用的药物在约2小时内具有峰值眼效果，此后应当执行药物的额外施用以维持治疗益处。

使眼处理困难复杂化的是，受试者经常不按照处方使用他们的滴眼液。以前已经报道了25％和更大的滴眼液用户的不顺从比率。这种差顺应性可以是由于例如健忘或滴眼液和受试者的体验造成的开始刺痛或灼热感觉。在一个人自己的眼中滴入滴眼液可能是困难的，部分地因为保护眼睛的正常反射。因此，一个或多个液滴可能错过眼睛。老年受试者可能具有因关节炎、不稳定性和视力下降而导致的滴入滴眼液的额外问题。儿科和精神病学人群同样具有困难。

实现眼药物递送的一个有前途的方案是将释放药物的植入物放在眼内部或附近的组织中。但是，在期望的时间阶段中以治疗剂量提供特定眼用药物的持续释放是挑战性的。此外，泪管植入物的应用会提供有限的体积以包括药物和持续释放基质，其中药物的洗脱必需是相对恒定的且在期望的时间段中处在治疗剂量。

鉴于以上内容，希望提供克服了至少上述缺点的某些眼用药物的持续释放。

发明内容

在本文中提供了用于向眼局部递送眼用药物的持续释放制剂、药物***物和药物递送***(包含所述制剂)、制备所述制剂、药物***物的方法以及它们用于向眼递送眼用药物至少2周的方法。在本文提供的实施方案中是在延长的时间阶段中向眼局部递送眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂(ophthalmic formulation)，其包含至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物，其中所述亲水聚合物在20-25℃之间是液体且所述疏水聚合物以比所述亲水聚合物更高的百分比(％w/w)存在；b)非离子型表面活性剂；和，c)眼用药物，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放所述眼用药物持续约2周至约12周的时间段。在实施方案中，将所述制剂构造成每天洗脱至少1ug药物。在某些实施方案中，将所述制剂构造成每天洗脱至少2ug药物持续至少2周的时间段。

在实施方案中，所述疏水聚合物选自聚酯、聚己内酯、聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚氨酯、聚乙醇酸(PGA)或它们的组合。在某些实施方案中，所述疏水聚合物包含聚己内酯，其可以以15％(w/w)或以大于15％(w/w)或约15至约30％(w/w)存在于固体基质中。

在实施方案中，所述亲水聚合物是聚乙二醇(PEG)聚合物、丙烯酸酯衍生化的PEG(PEGDA)聚合物、多糖聚合物、亲水聚酸酐或它们的组合。在某些实施方案中，所述亲水聚合物包含PEG聚合物，其中所述PEG聚合物可以具有约200-1000的分子量(Mw)。在实施方案中，所述PEG聚合物包含PEG 400。在某些实施方案中，所述PEG聚合物以15％(w/w)或以小于15％(w/w)或约5至约15％(w/w)存在于所述固体基质中。

在实施方案中，所述眼用药物是选自奈帕芬胺(Nepafenac)、溴芬酸、水杨酸盐(salicylate)、水杨酸酯(salicylate)、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘普生或萘丁美酮的非甾体类抗炎药(NSAID)。在替代实施方案中，所述眼用药物是选自皮质类固醇、***、二氟泼尼酯、曲安奈德、曲安西龙、肤轻松(fluocinolone)、可的松、***龙或氟美童(flumetholone)的甾体类抗炎药。在某些实施方案中，所述眼用药物是抗-青光眼药物或用于治疗干眼的药物。在实施方案中，所述眼用药物是环孢菌素A。

在实施方案中，所述NSAID以约60至约70％w/w存在。在某些实施方案中，所述NSAID以约50％至80％(w/w)存在于所述固体基质中，所述疏水聚合物是以约15％至约25％(w/w)存在的聚己内酯聚合物，所述亲水聚合物是以约5％至约15％存在的PEG聚合物，且所述非离子型表面活性剂以约1％至约15％存在。

在实施方案中，所述非离子型表面活性剂是泰洛沙泊、Span(例如脱水山梨糖醇(sorbitan))、BRIJ(包含乙烯、聚乙烯或聚氧乙烯部分的表面活性剂)、聚山梨酯或它们的组合。在某些实施方案中，所述表面活性剂包含泰洛沙泊。在某些其它实施方案中，所述表面活性剂包含聚山梨酯诸如聚山梨酯80。

在实施方案中，所述眼用药物是奈帕芬胺且以约60至约70％(w/w)存在，其中所述固体基质包含约30至约15％(w/w)的聚己内酯、约5至约15％(w/w)的PEG 400和约1至约15％的泰洛沙泊或聚山梨酯80。

在某些实施方案中，本文提供了用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其包含：a)至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物，其中所述亲水聚合物是在20-25℃之间为液体的PEG聚合物，且所述疏水聚合物是聚己内酯，其中所述聚己内酯以比所述PEG聚合物更高的百分比(％w/w)存在；b)泰洛沙泊或聚山梨酯80；和，c)奈帕芬胺，其中所述制剂适合或被构造成每天在治疗上有效的水平释放奈帕芬胺持续约2周至约12周的时间段。在实施方案中，所述PEG聚合物是PEG 400，其可以以约5至约15％(w/w)存在于所述固体基质中。在实施方案中，所述聚己内酯以约15至约30％(w/w)存在于所述固体基质中。在某些其它实施方案中，所述泰洛沙泊或聚山梨酯80以约2至约8％(w/w)存在于所述固体基质中，且所述奈帕芬胺以约55-75％(w/w)存在于所述固体基质中。

因此，在本文提供的实施方案中是用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其包含：a)具有约200-1000的分子量(Mw)的PEG聚合物，其中所述PEG聚合物以约10％(w/w)存在于所述固体基质中；b)以约20％(w/w)存在的聚己内酯聚合物；c)以约4％存在的泰洛沙泊或聚山梨酯80；和，c)以约66％(w/w)存在的奈帕芬胺，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放奈帕芬胺持续约2周至约12周的时间段。

在其它实施方案中，本文提供了用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其包含：a)至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物；b)非离子型表面活性剂；和，c)眼用药物，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放所述眼用药物持续约2周至约12周的时间段。

在实施方案中，所述亲水聚合物包含PEG聚合物，其中所述PEG聚合物具有约1000至约20,000的分子量(Mw)。在某些实施方案中，所述PEG聚合物包含PEG 2000。在实施方案中，所述PEG聚合物以约5至约30％(w/w)或约15％至约30％(w/w)存在。

在实施方案中，所述眼用药物是环孢菌素。在某些实施方案中，所述眼用药物是环孢菌素且所述固体基质包含聚己内酯、PEG 2000和聚山梨酯表面活性剂。在实施方案中，所述眼用药物是环孢菌素且以约36-60％(w/w)存在，且所述固体基质包含约2.5至约40％(w/w)的聚己内酯、约5至约15％(w/w)的PEG 2000和约15至约35％(w/w)的聚山梨酯80。

在某些实施方案中，本文提供了用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其包含：a)至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物，其中所述亲水聚合物是具有1000-20,000之间的分子量(Mw)的PEG，且所述疏水聚合物是聚己内酯；b)聚山梨酯；和，c)环孢菌素，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放环孢菌素持续约2周至约12周的时间段。在实施方案中，所述PEG聚合物是PEG 2000，其可以以约5至约15％(w/w)存在于所述固体基质中。在实施方案中，所述聚己内酯以约2.5至约40％(w/w)存在于所述固体基质中。在实施方案中，所述聚山梨酯是聚山梨酯80，其可以以约15至约35％(w/w)存在于所述固体基质中。在实施方案中，所述环孢菌素以约35-65％(w/w)存在于所述固体基质中。

在本文提供的实施方案中是用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其包含：a)至少一种亲水聚合物；b)非离子型表面活性剂；和，c)眼用药物，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放所述眼用药物持续约2周至约12周的时间段，且其中所述固体基质不包含疏水聚合物。在实施方案中，所述眼用药物是选自***、二氟泼尼酯、曲安奈德、曲安西龙、***、肤轻松、可的松、***龙和氟美童的甾体类抗炎药。在实施方案中，所述甾体类抗炎药是二氟泼尼酯且以约35至约55％w/w存在，且所述基质包含约40至约55％w/w的PEG 2000。

在替代实施方案中，本文提供了用于局部递送眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其包含：a)液体非离子型表面活性剂；b)固体非离子型表面活性剂；和，c)眼用药物，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放所述眼用药物持续约2周至约12周的时间段，且其中所述固体基质不包含亲水或疏水聚合物。在实施方案中，所述眼用药物是二氟泼尼酯。

在实施方案中，所述液体表面活性剂选自聚山梨酯或泰洛沙泊，且所述固体表面活性剂选自span(例如脱水山梨糖醇)或BRIJ(例如，包含乙烯、聚乙烯或聚氧乙烯部分的表面活性剂)表面活性剂。在实施方案中，总表面活性剂以约25至约60％(w/w)存在于所述固体基质中。在某些实施方案中，所述二氟泼尼酯以约40-75％(w/w)存在于所述固体基质中。在实施方案中，其中所述用于局部递送眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂不包含亲水聚合物，所述亲水聚合物选自聚乙二醇(PEG)聚合物、丙烯酸酯衍生化的PEG(PEGDA)聚合物、多糖聚合物、亲水聚酸酐或它们的组合。在某些其它实施方案中，其中所述用于局部递送眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂不包含疏水聚合物，所述疏水聚合物选自聚酯、聚己内酯、聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚氨酯、聚乙醇酸(PGA)或它们的组合。应当理解，所述表面活性剂可以包含没有通过亲水或疏水聚合物的排除而排除的亲水的(或疏水的)单体或部分。

在实施方案中，将所述制剂构造为医疗装置，其包括泪管植入物、泪点栓、小管内栓或眼环。在实施方案中，将所述制剂构造成用于沉积在眼内或附近。在某些实施方案中，所述医疗装置具有实质上圆柱形的形状。在某些其它实施方案中，所述医疗装置具有环的形状，所述环被构造成放在眼表面上。在实施方案中，所述制剂进一步包含至少部分地设置在所述基质上的鞘体(sheath body)。在某些实施方案中，所述制剂的眼用药物是粉末，或不溶于水或微溶于水。

在某些实施方案中，所述固体基质持续释放眼用制剂不包含甲基丙烯酸酯聚合物/丙烯酸盐聚合物(methacrylate polymer)或单体。在某些其它实施方案中，所述固体基质持续释放眼用制剂不包含多糖聚合物。

在本文提供的实施方案中是一种药物***物，其包含作为药物核心的本发明的固体基质持续释放制剂和部分地覆盖所述药物核心的不可渗透的鞘体。在实施方案中，如下制备所述药物***物：将药物和聚合物的混合物(例如本发明的持续释放制剂)挤出进入不可渗透的鞘中，任选地切成合乎需要的长度和任选地密封一个末端。在实施方案中，将所述药物***物切成约0.95英寸的长度并将一个末端用医用级粘合剂密封。

在实施方案中，将本发明的药物***物放在泪管植入物的腔体中以形成药物递送***。在本文提供的实施方案中是一种泪管植入物，其包含含有栓体和药物***物的泪点栓，其中所述***物包含：包含本发明的持续释放制剂的药物核心，和部分地覆盖所述药物核心的不可渗透的鞘体，其中所述鞘体被构造成提供与泪液直接接触的药物核心的暴露近侧端部，当将所述药物***物设置在泪点栓的通道内和将所述泪点栓***患者的泪小管中时，所述近侧端部向眼释放治疗剂。

在本文提供的实施方案中，使用持续释放制剂(作为医疗装置、药物***物或药物递送***)来向眼递送眼用药物用于白内障外科手术后治疗。在本文提供的实施方案中是一种在白内障外科手术以后向眼递送抗炎药(NSAID或甾体类抗炎药)的方法，所述方法包括，将泪管植入物穿过患者的泪点并放入小管腔中，所述植入物包含：本发明的固体基质持续释放眼用制剂，其中所述眼用药物是NSAID或甾体类抗炎药，且将所述基质构造成用于递送每天治疗量的抗炎药持续约2周至约1个月的时间段。

在本文提供的实施方案中，使用持续释放制剂(作为医疗装置、药物***物或药物递送***)来向眼递送眼用药物用于治疗干眼。在本文提供的实施方案中是一种用于向眼递送干眼治疗药物的方法，所述方法包括，将泪管植入物穿过患者的泪点并放入小管腔中，所述植入物包含：本发明的固体基质持续释放眼用制剂，其中所述眼用药物是环孢菌素A，且将所述基质构造成用于递送每天治疗量的环孢菌素A持续至少2周且至多6个月的时间段。

附图说明

在附图中，在若干视图中，相同的数字描述相同的组件。具有不同字母后缀的相同数字代表相同组件的不同情况。作为例子，但是不作为限制，附图通常描绘了本文所公开的各种实施方案。

图1示出了与眼有关的解剖组织结构的一个例子，这些组织结构中的某些提供了在其中可以使用泪管植入物的合适环境。

图2示出了与眼有关的解剖组织结构的另一个例子，这些组织结构中的某些提供了在其中可以使用泪管植入物的合适环境。

图3A提供了根据本发明的一个实施方案的植入物的透视图。

图3B是根据本发明的一个实施方案的植入物的侧视图。

图3C是示出根据本发明的一个实施方案的植入物的第二构件(member)和第三构件的侧视图。

图3D是根据本发明的一个实施方案的植入物的后视图。

图3E是沿着图3D的线III(E)-III(E)做出的横截面视图，其描绘了根据本发明的一个实施方案的带有孔的植入物。

图3F是沿着圆III(F)做出的图3E的部分放大视图，其描绘了根据本发明的一个实施方案的植入物的第二构件、第三构件和在所述第三构件中形成的孔。

图4A提供了根据本发明的一个实施方案的植入物的透视图。

图4B是描绘根据本发明的一个实施方案具有在第二构件中形成的腔体的植入物的横截面视图。

图4C是沿着图4B的圆IV(C)做出的部分放大视图，其描绘了根据本发明的一个实施方案的植入物的第二构件中的腔体和第三构件中的孔。

图5提供了根据本发明的一个实施方案的植入物的部分横截面视图。

图6提供了根据本发明的另一个实施方案的植入物的部分横截面视图。

图7提供了药物***物的洗脱图(elution profile)，所述药物***物包含在含有聚己内酯和PEG聚合物的基质中的奈帕芬胺。

图8提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有聚己内酯和PEG聚合物的基质中的奈帕芬胺。

图9提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有PEG聚合物的基质中的二氟泼尼酯。

图10提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有聚己内酯、PEG 400和泰洛沙泊的基质中的奈帕芬胺。

图11提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有PEG 2000聚合物和聚山梨酯80的基质中的二氟泼尼酯。

图12提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有PEG 2000聚合物、聚己内酯和聚山梨酯80的基质中的环孢菌素A。

图13提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有PEG 2000聚合物、聚己内酯和聚山梨酯80的基质中的环孢菌素A。

图14提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有PEG 400聚合物、聚己内酯和泰洛沙泊的基质中的二氟泼尼酯。

图15提供了药物***物的洗脱图，所述药物***物包含在含有聚山梨酯80和Span40(脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)的基质中的二氟泼尼酯。

发明详述

简介

本文提供了用于向眼持续局部递送眼用药物的组合物、制备方法和使用方法。在实施方案中，所述组合物包含在延长的时间阶段(例如至少2周且至多6个月)中向眼局部递送眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂。在实施方案中，所述眼用药物是非甾体类抗炎药(NSAID)，甾体类非炎症性药物是类固醇或环孢菌素。

为了在至少2周且至多6个月的治疗阶段中在眼用药物的治疗水平每天持续释放而经验地确定和构造用于向眼局部递送眼用药物的本发明的固体基质持续释放眼用制剂。所述治疗阶段和持续释放时间段取决于眼疾病或治疗。例如，用于白内障外科手术后治疗的包含抗炎药的制剂仅需要构造成用于在约2周至约4周的治疗阶段中每天递送治疗剂。其它眼疾病或障碍(诸如干眼或青光眼)要求更长的治疗阶段诸如至少1个月且至多6个月。

可以改变在本发明所用的药物递送***中的眼用药物的实际剂量水平以得到为特定***和施用方法有效地实现期望的治疗应答的眼用药物的量。选择的剂量水平因此取决于诸如以下因素，例如，期望的治疗效果、施用途径、期望的治疗持续时间和其它因素。以单剂量或分份剂量施用给宿主的眼用药物的总每日剂量可以随多种因素宽泛地变化，所述因素包括、例如，体重、一般健康、性别、饮食、施用时间和途径、吸收和***速率、与其它药物的组合、正在治疗的特定病症的严重程度等。通常，存在于本发明的药物递送***中的眼用药物的量可以在约35％w/w至约80％w/w范围内，且在实施方案中在约50％w/w至约70％w/w范围内。

在实施方案中，所述眼用药物是抗炎药(类固醇和非类固醇)，用于治疗白内障外科手术后(例如、疼痛、感染和/或炎症)、干眼的药物或用于治疗青光眼的药物。根据本发明的方法用抗炎剂或环孢菌素可以治疗的疾病或障碍的例子包括、但不限于：手术前和手术后眼治疗、干眼、抗-眼***反应、抗感染和手术后炎症或疼痛。通过本发明的方法可治疗的另外疾病包括、但不限于：炎症性的介导的变性、手术后并发症、与激光治疗(包括光动力学疗法(PDT))有关的损伤、外科手术的光诱导的医源性视网膜病变、白内障外科手术后和其它眼炎性疾病。

在某些实施方案中，所述眼用药物是NSAID奈帕芬胺。发现特定固体基质制剂会在2周的治疗阶段中提供3.5μg和1μg之间的奈帕芬胺的每天洗脱，所述特定固体基质制剂包含亲水聚合物(例如低分子量PEG诸如PEG 200-1000)和疏水聚合物(诸如聚己内酯)和非离子型表面活性剂(诸如聚山梨酯或泰洛沙泊)的组合，其中所述疏水聚合物以比所述亲水聚合物更高的百分比(％w/w)存在。该剂量对于治疗白内障外科手术后疼痛和/或炎症而言是治疗性的。在示例性实施方案中，所述用于局部递送奈帕芬胺的固体基质持续释放眼用制剂包含：约66％w/w的奈帕芬胺；约20％w/w的聚己内酯；约10％w/w的PEG400聚合物；和，约4％w/w的非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酯80或泰洛沙泊)。参见图10。

在某些实施方案中，所述眼用药物是甾体类抗炎药二氟泼尼酯。发现特定固体基质制剂会在约2周的治疗阶段中提供至少10μg的二氟泼尼酯的每天洗脱，所述特定固体基质制剂包含药物以及非离子固体(例如脱水山梨糖醇或聚乙氧基化的脂肪醇，诸如在商业名称BRIJ下销售的那些)和液体表面活性剂(例如聚山梨酯或泰洛沙泊)的组合，但是不包含另外的亲水或疏水聚合物。该剂量对于治疗白内障外科手术后疼痛和/或炎症而言是治疗性的。在一个示例性实施方案中，所述用于局部递送二氟泼尼酯的固体基质持续释放眼用制剂包含约40-60％(w/w)的二氟泼尼酯、10-15％w/w的聚山梨酯80和约30-45％w/w的Span 40(脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)。参见实施例9。

在某些实施方案中，所述眼用药物是环孢菌素。发现特定固体基质制剂会在4周的治疗阶段中提供至少2μg，或17μg和3μg之间的环孢菌素的每天洗脱，所述特定固体基质制剂包含亲水聚合物(例如高分子量PEG诸如PEG 1000-20,000)和疏水聚合物(诸如聚己内酯)和非离子型表面活性剂(诸如聚山梨酯或泰洛沙泊)的组合。该剂量对于治疗干眼而言是治疗性的。在示例性实施方案中，所述用于局部递送环孢菌素的固体基质持续释放眼用制剂包含36-58.5％w/w的环孢菌素A、18-29.25％w/w的聚山梨酯80、2.5-40％w/w的聚己内酯和约6-9.75％w/w的PEG 2000聚合物。参见图12和13；和实施例11。

定义

如本文中使用的，如在专利文献中常见的，术语“一个”或“一种”用于包括一个/一种或超过一个/一种，独立于“至少一个/一种”或“一个/一种或多个/多种”的任何其它实例或用法。

如本文中使用的，除非另外指出，否则术语“或”用于表示非排他性的，或者使得“A或B”包括“A但非B”、“B但非A”和“A并且B”。

如本文中使用的，术语“约”用于表示约、近似、几乎或接近于等于或刚好等于所述量的量，例如，所述量加/减约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。

如本文中使用的，“轴线”表示构件沿其延伸的总方向。根据该定义，不要求构件关于轴线是完全或部分对称的，或者沿轴线方向是直的。因此，在该定义的范围内，在本申请中公开的以轴线表征的任何构件不限于对称或直的结构。

在该文件中，术语“近侧的”表示相对更接近眼角膜的位置，术语“远侧的”表示相对远离角膜并且更深地***泪小管中的位置。

在所附权利要求中，术语“包括(including)”和“其中(in which)”用作各个术语“包含(comprising)”和“其中(wherein)”的普通英语(plain-English)等价形式。并且，在以下权利要求中，术语“包括”和“包含”是开放式的，即包括除了在权利要求中在这样的术语后面列出的那些之外的要素的***、组件、装置、制品或方法仍被视为落入该权利要求的范围内。此外，在以下权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用作标记，而不意图对它们的对象强加数字要求。

组合物

在实施方案中，所述组合物包含本发明的固体基质持续释放制剂作为医疗装置、作为药物核心、作为药物***物(例如本发明的制剂和外层或覆盖物)和作为药物递送***(例如药物***物或核心和主体或保留元件以将所述药物***物或核心维持在期望的位置)。在实施方案中，可以将所述医疗装置(例如药物核心或药物***物)放在泪小管中或巩膜组织层之间，诸如眼表面和眼睑之间(例如放在视野外的眼环)，或眼的巩膜组织层和结膜组织层之间，以向眼递送眼用药物。在实施方案中，所述医疗装置包含在所述医疗装置的长度上的实质上圆柱形直径，且可以构造成用于放在泪小管中(例如小管内栓)或眼睑和眼表面之间，其可以呈环或直线的形状。在替代实施方案中，所述药物***物能够放在药物递送***的主体中。在下面更详细地公开的眼药物递送***使用与包含不同药物和/或不同基质的药物***物可互换的主体以提供所述药物的局部持续释放。

在实施方案中，将本发明的泪管植入物构造为持续释放装置，其以治疗上有效的方式释放掺入的治疗剂，例如，以在至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8、周、9周、10周、11周或至少约12周或更长时间中提供治疗上有效的剂量的速率。在一个示例性实施方案中，所述泪管植入物被构造成被泪点保留所述治疗剂的预期控释(controlled release)的持续时间。在不同的实施方案中，所述治疗剂的预期控释的持续时间是至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8、周、9周、10周、11周或至少约12周或更久。在不同的实施方案中，将至少95％的植入的植入物保留所述治疗剂的预期控释的持续时间。在一个示例性实施方案中，所述植入物被泪点保留显示出治疗效果的时间长度。

眼用药物

通常，在本发明的方法中有用的药学活性剂或药物可以是可从植入物(其中提供固体基质保留的制剂作为医疗装置)递送的任何化合物、物质的组合物或它们的混合物，诸如本文描述的那些，从而对例如眼睛产生有益并且有用的结果，特别是在获得期望的局部(local)或全身生理学或药理学作用中有效的药剂。

这样的药剂的例子包括、但不限于：***和止痛剂诸如利多卡因和有关的化合物，苯并二氮杂和有关的化合物等；抗真菌剂诸如氟康唑和有关的化合物等；抗病毒剂诸如磷甲酸三钠、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、DDI、AZT等；细胞运输/活动阻滞剂(impending agents)诸如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B和有关的化合物等；抗青光眼药物(例如肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β阻滞剂)、碳酸酐酶抑制剂(CAI，全身的和局部的)、拟副交感神经药、***素和降血压脂质和它们的组合)、抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒剂、抗异常细胞剂、抗真菌剂等)、皮质类固醇或其它抗炎药(例如，NSAID或其它镇痛和疼痛控制化合物)、解充血药(例如，血管收缩剂)、阻止或改变变应性应答的药剂(例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂)、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹药、散瞳药等。

可以掺入本发明的固体基质制剂中的其它药剂包括：抗高血压药；解充血药诸如去氧肾上腺素、萘甲唑林、四氢唑啉(tetrahydrazoline)等；免疫应答调节剂诸如胞壁酰基二肽和有关的化合物等；肽和蛋白质诸如环孢菌素(包括环孢菌素A)、胰岛素、生长激素、胰岛素相关的生长因子、热激蛋白和有关的化合物等；甾体类化合物诸如皮质类固醇、***、二氟泼尼酯、曲安西龙、肤轻松、可的松、***龙或氟美童和有关的化合物等；低溶解度类固醇诸如醋酸肤轻松和有关的化合物等；碳酸酐酶抑制剂；诊断剂；抗凋亡剂；基因治疗剂；掩蔽剂；还原剂诸如谷胱甘肽等；抗渗剂；反义化合物；抗增殖试剂；抗体缀合物；抗抑郁剂；血流增强剂；抗哮喘药；抗寄生虫剂；非甾体类抗炎剂(NSAID)诸如奈帕芬胺、溴芬酸、水杨酸盐、水杨酸酯、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康或萘丁美酮等；营养物和维生素；酶抑制剂；抗氧化剂；抗白内障药物；醛糖还原酶抑制剂；细胞保护剂；细胞因子、细胞因子抑制剂和细胞因子保护剂；紫外线隔离剂；肥大细胞稳定剂；抗新血管剂诸如抗血管生成剂，例如，基质金属蛋白酶抑制剂等。

在本文中使用的另外药学活性剂的代表性例子包括、但不限于：神经保护剂诸如尼莫地平和有关的化合物等；抗生素诸如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素、红霉素等；抗感染剂；抗细菌剂诸如磺酰胺类、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异唑；呋喃西林、丙酸钠等；抗变应性剂诸如安他唑啉、美沙吡啉(methapyriline)、氯苯那敏、美吡拉敏、非尼拉敏等；抗炎药诸如氢化可的松、醋酸氢化可的松、***21-磷酸酯/盐(phosphate)、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、***龙21-磷酸酯/盐、醋酸***龙、氟米龙(fluoromethalone)、倍他米松、去炎松(triminolone)等；缩瞳药；抗-胆碱酯酶诸如毛果芸香碱、水杨酸毒扁豆碱、卡巴胆碱、二异丙基氟磷酸脂、碘化磷酰胆碱(phospholine iodine)、地美溴铵等；缩瞳剂；散瞳剂如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品、羟***等；拟交感神经剂诸如肾上腺素等；和前药，如，例如，在Hans Bundgaard主编的Design of Prodrugs(Elsevier ScientificPublishing Co.,Amsterdam,1985)中所描述的那些。除上述药剂之外，可以将适合用于治疗、控制或诊断哺乳动物生物体中的病症的其它药剂包埋在共聚物中并使用本发明的药物递送***进行施用。同样，关于药学活性剂，可以参考任何标准药物教科书，如，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences。

可以在本发明的实践中采用前述治疗活性剂的任何药学上可接受的形式，例如，游离碱；游离酸；它们的药学上可接受的盐、酯或酰胺，例如，酸加成盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基硫酸盐等；碱金属或碱土金属盐诸如钠、钙、钾和镁盐等；水合物；对映异构体；异构体；立体异构体；非对映异构体；互变异构体；多晶形物、它们的混合物、它们的前药或它们的外消旋体或外消旋混合物。

可以与利用泪管植入物的本发明的方法一起使用的另外药剂包括、但不限于已经在美国联邦食品、药品和化妆品法案(United States Federal Food,Drug,and CosmeticAct)的第505部分下或在公共卫生署法案(Public Health Service Act)下批准的药物，其中的一些可见于美国食品和药品管理局(FDA)网站http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index。另外的药物包括在橙皮书(纸质或电子形式)中所列的那些，其可见于FDA橙皮书网站(http://www.fda.gov/cder/ob/))，其具有或记录了与本专利文献的提交日期相同、更早或更晚的日期。例如，这些药物可以包括尤其是多佐胺、奥洛他定、曲伏前列素、比马前列素、环孢菌素、溴莫尼定、莫西沙星、妥布霉素、布林唑胺、马来酸阿昔洛韦噻吗洛尔、酮咯酸氨丁三醇、醋酸***龙、透明质酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、二氟泼尼酯、舒洛芬(suprofenac)、binoxan、帕坦洛、***/妥布霉素组合、莫西沙星或阿昔洛韦。

根据本发明的方法用上面列出的药剂可以治疗的疾病或障碍的例子包括、但不限于：青光眼、手术前和手术后眼治疗、干眼、抗-眼***反应、抗感染、手术后炎症或疼痛、呼吸相关的障碍，诸如***反应、内耳障碍，诸如头晕或偏头痛或其它全身性障碍，诸如高血压、胆固醇控制、肺障碍或免疫学障碍。

本发明的固体基质持续释放药物递送***在眼科疾病、障碍和/或损伤的治疗中是特别有用的。这样的眼科疾病、障碍或损伤的代表性例子包括、但不限于：糖尿病性视网膜病变、青光眼、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜撕裂或穿孔、视网膜脱离、视网膜缺血、与创伤有关的急性视网膜病变、炎症性的介导的变性、手术后并发症、与激光治疗(包括光动力学疗法(PDT))有关的损伤、外科手术的光诱导的医源性视网膜病变、药物诱发的视网膜病变、常染色体显性的视神经萎缩、中毒/营养弱视；leber氏遗传性视神经病(LHOP)、具有眼科表现或并发症的其它线粒体疾病、血管生成；非典型RP；巴德特-别德尔综合征；蓝视锥全色盲(blue-cone monochromacy)；白内障；中心性晕轮状脉络膜营养不良；无脉络膜；锥体营养不良；视杆营养不良；锥体-视杆营养不良；视杆-锥体营养不良；先天性静止性夜盲；巨细胞病毒视网膜炎；糖尿病性黄斑水肿；显性玻璃疣；巨细胞性动脉炎(GCA)；高-凡氏营养不良(goldmann-favre dystrophy)；格雷夫斯氏眼病；环状萎缩；羟氯喹(hydroxychloroquine)；虹膜炎；青少年视网膜劈裂症；卡恩斯-塞尔综合征；劳-穆-巴-比四氏综合症(Lawrence-Moon Bardet-Biedl Syndrome)；利伯先天性黑矇；狼疮诱导的棉絮状渗出斑；黄斑变性，干燥形式；黄斑变性，湿形式；黄斑玻璃疣；黄斑营养不良；malattialeventinese；眼组织胞浆菌病综合征；小口氏病；氧化性损伤；增殖性玻璃体视网膜病变；雷夫叙姆病；白点状视网膜炎；早产儿视网膜病变；杆体全色盲；RP和usher综合征；巩膜炎；象限性RP(sector RP)；舍格伦-拉松综合征；Sorsby眼底营养不良；斯塔加特病和其它视网膜疾病。

在实施方案中，所述眼用药物是：选自奈帕芬胺、溴芬酸、水杨酸盐、水杨酸酯、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康或萘丁美酮的非甾体类抗炎药(NSAID)；选自皮质类固醇、***、二氟泼尼酯、曲安奈德、曲安西龙、肤轻松、可的松、***龙或氟美童的甾体类抗炎药，抗-青光眼药物或环孢菌素。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约50％至约80％w/w、约60％至约70％w/w、或约64％至约68％w/w的眼用药物。在实施方案中，所述眼用药物是NSAID诸如奈帕芬胺。在示例性实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约64％至约68％w/w的奈帕芬胺。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约35至约65％(w/w)、约35％至约60％w/w、约35％至约55％w/w、约35％至约50％w/w、或约35％至约45％w/w的眼用药物。在其它实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约40％至约65％w/w、至约45％至约65％w/w、约50％至约65％w/w或约55％至约65％w/w的眼用药物。在某些其它实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约35％、约37.5％、约40％、约42.5％、约45％、约47.5％、约50％、约52.5％、约55％、约57.5％、约60％、约62.5％或约65％w/w的眼用药物。在实施方案中，所述眼用药物是环孢菌素。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约40至约75％(w/w)、约40％至约70％w/w、约40％至约65％w/w、约40％至约60％w/w、约40％至约55％w/w、或约40％至约50％w/w的眼用药物。在其它实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约45％至约75％w/w、约50％至约75％w/w、约55％至约75％w/w、或约60％至约75％w/w的眼用药物。在某些其它实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约35％、约37.5％、约40％、约42.5％、约45％、约47.5％、约50％、约52.5％、约55％、约57.5％、约60％、约62.5％或约65％w/w的眼用药物。在实施方案中，所述眼用药物是甾体类非炎症性药物诸如二氟泼尼酯(diflupredante)。

在实施方案中，用于局部递送上面公开的眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂被用于治疗干眼、青光眼或白内障外科手术后，诸如用于疼痛和炎症。

在实施方案中，通过将所述药物和聚合物混合物或表面活性剂溶解并然后形成期望的形状，制备所述制剂。在实施方案中，将所述制剂挤出进鞘体中以形成药物***物，其可以与泪管植入物或装置(例如药物递送***)一起使用。在其它实施方案中，所述药物核心或药物***物不包含鞘体。

固体基质组分

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含亲水聚合物。本文中使用的术语“亲水”应理解为对水具有强亲和力且可能易溶于水的聚合物。例如，亲水聚合物可能是极性的，且它们与水(和其它极性)物质的相互作用相对于与疏水聚合物或物质的相互作用在热力学上更有利。在实施方案中，亲水聚合物包括例如极性聚合物、多糖(包括海藻酸盐(alginate)和壳聚糖)、亲水聚酸酐、聚乙二醇(PEG)蛋白、DNA和聚乙烯醇。在某些实施方案中，亲水聚合物包含聚乙二醇(PEG)聚合物、丙烯酸酯衍生化的PEG(PEGDA)聚合物、多糖聚合物、亲水聚酸酐或它们的组合。

如本文中使用的，PEG聚合物(环氧乙烷的聚合物，其可以是分支的、直链的或用其它部分衍生化)可以用它们的平均分子量表示，例如20,000道尔顿(Da)，其为PEG 20,000。在实施方案中，所述PEG聚合物包含PEG 200至约PEG 20,000。应当理解，聚合物不总是单分散的，且重量可以指示它们的平均分子量。此外，使用的PEG可以包含分子量的分布(多分散体)，其中所述尺寸分布可以用它的重量平均分子量(Mw)或它的数量平均分子量(Mn)来表征。应当理解，本文中用分子量数目公开的PEG聚合物(例如PEG 400或PEG 2000)是平均分子量。

PEG聚合物是液体或低熔点固体，取决于它们的分子量。通常，PEG 1000或更小在室温(例如20-25℃)为液体。在某些实施方案中，所述PEG聚合物在20-25℃之间为液体。在某些实施方案中，所述PEG聚合物包含PEG 200至约PEG 1000。在示例性实施方案中，所述PEG聚合物包含PEG 400。在某些实施方案中，当在本发明的固体基质持续释放眼用制剂中使用PEG 200至PEG 1000时，所述制剂进一步包含以比所述亲水聚合物更高的百分比(％w/w)存在的疏水聚合物(在下面更详细地公开)。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含以15％(w/w)或以小于15％(w/w)存在于所述固体基质中的低分子量PEG(例如PEG 200至PEG 1000)。在某些实施方案中，所述PEG聚合物以约5至约15％(w/w)存在。在实施方案中，其中所述低分子量PEG以15％(w/w)或以小于15％(w/w)存在于所述固体基质中，将亲水PEG聚合物与以15％(w/w)或以大于15％(w/w)存在于所述固体基质中的疏水聚合物混合。在示例性实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约10％w/w的PEG 400和约或大于15％(w/w)的疏水聚合物。在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含以约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％w/w存在于所述固体基质中的低分子量PEG(例如PEG 200至PEG 1000)。％数目包括整个百分比数目中的每一个±0.5％，从而提供“约”的范围。例如，约10％包括9.5％、9.75％、10％、10.25％、10.50％和它们之间的每个值。

在示例性实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约60至约70％(w/w)的奈帕芬胺、约30至约15％(w/w)的聚己内酯、约5至约15％(w/w)的PEG 400和约1至约15％w/w的非离子型表面活性剂。

在其它实施方案中，使用具有大于1000Da的分子量的PEG聚合物。通常，约PEG1000至约PEG 20,000在室温为固体。在某些实施方案中，所述PEG聚合物包含PEG 1000至约PEG 20,000。在示例性实施方案中，所述PEG聚合物包含PEG 2000。在某些实施方案中，当在本发明的固体基质持续释放眼用制剂中使用PEG 1000至PEG20,000时，所述制剂进一步包含疏水聚合物(在下面更详细地公开)，其可以以比亲水聚合物更高的百分比(％w/w)、更低的百分比(％w/w)或相同的百分比(％w/w)存在。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含以约5至约15％(w/w)存在于所述固体基质中的高分子量PEG(例如PEG1000至PEG 20,000)。在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含以约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％存在于所述固体基质中的高分子量PEG(例如PEG 1000至PEG 20,000)。％数目包括整个百分比数目中的每一个±0.5％，从而提供“约”的范围。例如，约10％包括9.5％、9.75％、10％、10.25％、10.50％和它们之间的每个值。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含疏水聚合物。本文中使用的术语“疏水的”通常理解为对水具有有限亲和力且不会与水较好混合的聚合物。例如，疏水聚合物可以是非极性的，且将在水溶液中聚集和排除水分子。水的排除会使疏水聚合物与其它疏水聚合物、亲水聚合物或可能甚至表面活性剂的氢键合最大化。在实施方案中，疏水聚合物包括例如非极性聚合物、聚酯聚合物、PLGA、PLA、聚己内酯和具有疏水共聚单体(例如羧基苯氧基丙烷)的聚酸酐。在某些实施方案中，疏水聚合物选自聚酯、聚己内酯、聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚氨酯、聚乙醇酸(PGA)或它们的组合。在示例性实施方案中，所述疏水聚合物包含聚己内酯。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含疏水聚合物和亲水聚合物，其中所述疏水聚合物以15％w/w或大于15％w/w、或约15至约30％(w/w)存在。在实施方案中，所述亲水聚合物包含低分子量PEG聚合物。在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％(w/w)的疏水聚合物。％数目包括整个百分比数目中的每一个±0.5％，从而提供“约”的范围。例如，约20％包括19.5％、19.75％、20％、20.25％、20.50％(w/w)和它们之间的每个值。在示例性实施方案中，所述疏水聚合物包含聚己内酯。

在替代实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含疏水聚合物和亲水聚合物，其中所述疏水聚合物以约2.5至约40％(w/w)存在。在实施方案中，所述亲水聚合物包含高分子量PEG聚合物。在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15％、约17.5％、约20％、约22.5％、约25％、约27.5％、约30％、约32.5％、约35％、约37.5％或约40％(w/w)的疏水聚合物。％数目包括所述百分比数目中的每一个±1.25％，从而提供“约”的范围。例如，约5％包括3.75％、4.5％、5％、5.5％、6.25％(w/w)和它们之间的每个值。在示例性实施方案中，所述疏水聚合物包含聚己内酯。

在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含非离子型表面活性剂。本文中使用的“表面活性剂”表示降低两种液体之间或液体和固体之间的表面张力的化合物。表面活性剂通常是两亲的，这意味着它们包含亲水部分和疏水部分，诸如脂肪醇基团和在水溶液中形成胶束的化合物。非离子型表面活性剂具有共价地键合的含氧亲水基团，其键合至疏水的母体结构；两亲化合物。氧基团的水溶性是氢键合的结果。各种类型的非离子型表面活性剂之间的差异是轻微的，且主要基于特殊性能(例如，有效性和效率、毒性、皮肤病学相容性和生物可降解性，或用于用在药物产品中的允许)的成本来管理选择。在本发明的固体基质持续释放眼用制剂中，通过提高的制备效率也可以管理单一表面活性剂的选择，例如将制剂挤出进模具或管道诸如鞘体中。例如，泰洛沙泊或聚山梨酯的应用会提供每天洗脱速率的微小差异，但是可以在制备过程中提供改进的挤出，取决于疏水和亲水聚合物的选择和它们在基质中的总％w/w。在某些示例性实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含泰洛沙泊。在其它示例性实施方案中，固体基质持续释放眼用制剂包含聚山梨酯表面活性剂诸如聚山梨酯80。

非离子型表面活性剂的例子包括脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物(例如聚山梨酯)、某些乙氧基化的脂肪酸酯和油、乙氧基化的胺和/或脂肪酸酰胺、末端封闭的乙氧基化物、聚羟基化合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯、山梨醇的脂肪酸酯(例如Spans)、蔗糖的脂肪酸酯、烷基聚葡萄糖苷、胺氧化物、亚砜、烷基芳基聚醚醇的聚合物(例如泰洛沙泊)、聚氧乙烯醚(例如BRIJ化合物)和膦氧化物。

聚山梨酯表面活性剂是乙氧基化的脱水山梨糖醇酯，且包括聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)和聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)，其中在'聚氧乙烯'部分后面的数字20表示在分子中发现的氧乙烯-(CH₂CH₂O)-基团的总数。在'聚山梨酯'部分后面的数字与脂肪酸的类型有关，所述脂肪酸与分子的聚氧乙烯脱水山梨糖醇部分有关。单月桂酸酯由20指示，单棕榈酸酯由40指示，单硬脂酸酯由60指示，且单油酸酯由80指示。在示例性实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含非离子型表面活性剂聚山梨酯80。

BRIJ非离子型表面活性剂是聚氧乙烯醚，且包括聚氧乙烯(20)油基醚(oleylether)、聚氧乙烯(10)油基醚、聚氧乙烯(2)油基醚、聚氧乙烯(100)硬脂基醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)硬脂基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、聚氧乙烯(20)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚和聚氧乙烯(2)硬脂基醚。

Span非离子型表面活性剂是脱水山梨糖醇酯，其包括脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯。在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含非离子型表面活性剂脱水山梨糖醇酯。在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含非离子型表面活性剂脱水山梨糖醇酯(例如Span40)和聚山梨酯(例如聚山梨酯80)的组合。在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含非离子型表面活性剂脱水山梨糖醇酯(例如Span 40)和聚山梨酯(例如聚山梨酯80)的组合，其中所述固体基质不包含上面公开的亲水或疏水聚合物。

本文中使用的表面活性剂可以呈液体形式或固体形式。我们已经发现，特别对于二氟泼尼酯，固体和液体表面活性剂的组合会提供合乎需要的每天洗脱速率，其中所述制剂不包含除了作为表面活性剂提供的两亲化合物以外的亲水或疏水聚合物。具体地，脱水山梨糖醇酯表面活性剂(Span)和乙氧基化的脱水山梨糖醇酯(聚山梨酯)的组合会提供药物(例如二氟泼尼酯)的合乎需要的每天洗脱速率。在实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约10-15％w/w的聚山梨酯和约30-40％w/w的脱水山梨糖醇酯表面活性剂。

在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约1％至约10％w/w的非离子型表面活性剂。在实施方案中，所述非离子型表面活性剂以约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％(w/w)存在于所述固体基质制剂中。％数目包括整个百分比数目中的每一个±0.5％，从而提供“约”的范围。例如，约4％包括3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.50％和它们之间的每个值。在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂进一步包含亲水聚合物和疏水聚合物。在示例性实施方案中，所述非离子型表面活性剂是聚山梨酯或泰洛沙泊。

在替代实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含约15％至约30％w/w的非离子型表面活性剂。在实施方案中，所述非离子型表面活性剂以约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％(w/w)存在于所述固体基质制剂中。％数目包括整个百分比数目中的每一个±0.5％，从而提供“约”的范围。例如，约20％包括19.5％、19.75％、20％、20.25％、20.50％和它们之间的每个值。在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂进一步包含亲水聚合物和疏水聚合物。在示例性实施方案中，所述非离子型表面活性剂是聚山梨酯或泰洛沙泊。

在某些实施方案中，本发明的固体基质持续释放眼用制剂包含选自泰洛沙泊、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯醚、聚山梨酯或它们的组合的非离子型表面活性剂。

在实施方案中，在制备时和在放置本发明的固体基质持续释放眼用制剂以递送眼用药物之前，所述固体基质制剂含有小于10％水(w/v)或小于5％或小于1％水(w/v)。在某些实施方案中，所述固体基质制剂含有约1％水、约2％水、约3％水、约4％水、约5％水、约6％水、约7％水、约8％水或约9％水(w/v)。在某些实施方案中，所述固体基质制剂含有约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％或约6％至约10％水(w/v)。在某些实施方案中，所述固体基质制剂含有约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％或约1％至约4％水(w/v)。

泪管植入物

在实施方案中，本文提供了泪管植入物，其包含含有栓体和药物***物的泪点栓，其中所述***物包含：药物核心，其包含本文中公开的本发明的固体基质持续释放眼用制剂中的任一种；和，不可渗透的鞘体，其部分地覆盖所述药物核心，其中所述鞘体被构造成提供与泪液直接接触的药物核心的暴露近侧端部，当将所述药物***物设置在泪点栓的通道内和将所述泪点栓***患者的泪小管中时，所述近侧端部向眼释放眼用药物。

在某些实施方案中，将本文中公开的本发明的固体基质持续释放眼用制剂中的任一种构造成用于向眼递送眼用药物的医疗装置。那些医疗装置可以呈以下形状：贮库，具有单独主体的泪管植入物，不进一步包含单独栓体或鞘体的小管内栓，眼环(诸如放在眼表面上但在眼睑下面的眼环)，或接触镜片(contact lens)。在某些实施方案中，所述小管内栓包含完全地或部分地包围所述栓的聚合物涂层或层。在实施方案中，所述医疗装置可以包含涂层或内部纤丝以给所述医疗装置提供结构完整性。在实施方案中，所述医疗装置具有实质上圆柱形的形状，其中整个医疗装置的直径在放入眼中、表面上或附近时约相同。

在某些实施方案中，本发明的组合物包含植入物，其包括设置在植入物主体的第一构件305或第二构件310中的至少一个中的单独固体基质制剂药物核心或集成的药物或其它药剂，以提供治疗剂(在本文中与眼用药物互换使用)的持续释放。例如，设置的药物核心或集成的药物或其它药剂可以被设置在泪管植入物400的腔体458中以提供持续的药物或其它治疗剂释放。

用在本发明的方法中的一种示例性植入物被构造成向眼、鼻通道或内耳***中的一个或多个递送治疗剂。在不同的实施方案中，将药物通过眼全身性地递送给受试者。治疗剂核心可以包含一种或多种治疗剂，且在某些实施例中，包含一种或多种基体材料以提供药物或其它药剂的持续释放。

在不同的实施方案中，将所述药物核心(在本文中与本发明的固体基质持续释放眼用制剂互换使用)***腔体458中。

在实施方案中，所述组合物包含含有鞘体和本发明的持续释放眼用制剂的药物***物。所述鞘体可以包含适当的形状和材料以控制抗炎剂从药物核心的迁移。在某些实施方案中，所述鞘体容纳所述药物核心且可以与所述核心贴合地配合。所述鞘体由实质上不可渗透抗炎剂的材料制成，使得所述药剂的迁移速率可以主要由未被鞘体覆盖的药物核心的暴露表面积控制。在许多实施方案中，穿过鞘体的抗炎剂迁移可以是穿过药物核心的暴露表面的抗炎剂迁移的约十分之一或更少，经常是百分之一或更少。换而言之，穿过鞘体的抗炎剂迁移比穿过药物核心的暴露表面的抗炎剂迁移少至少约1个数量级。合适的鞘体材料包括聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(在下文中称作“PET”)。所述鞘体具有约0.00025”至约0.0015”的厚度，如从邻近核心的鞘表面至远离核心的相对鞘表面所定义。穿过核心延伸的鞘的总直径在约0.2mm至约1.2mm范围内。所述核心可以通过在鞘材料中浸渍涂布所述核心而形成。可替换地或组合地，所述鞘体可以包含管和引入鞘中的核心，例如作为可以滑动、注射或挤出进鞘体管中的液体或固体。所述鞘体还可以在所述核心周围浸渍涂布，例如在预形成的核心周围浸渍涂布。

通常应当理解，当本发明的固体基质制剂至少部分地被鞘体包围时，疏水或亲水聚合物不会侵蚀。换而言之，它们不会通过水解或氧化而生物降解，即使当那些聚合物在不同条件下可生物降解时(例如，当未被鞘体保护时)。因此，当存在于本发明的固体基质持续释放眼用制剂的聚合物和/或表面活性剂中的亲水部分可以结合水分子(诸如存在于泪液中)时，所述聚合物通常在治疗阶段中不会经历水解。

可以给鞘体提供另外特征以有利于植入物的临床应用。例如，鞘可以容纳当植入物主体、保留结构和鞘体保持植入在受试者中时可替换的药物核心。鞘体经常刚性地附接到如上所述的保留结构，且当保留结构保留鞘体时所述核心是可替换的。在具体实施方案中，可以给鞘体提供外部突起物，其在受挤压时对鞘体施加力并从鞘体中推出核心。然后可以将另一个药物核心布置在鞘体中。在许多实施方案中，所述鞘体或保留结构可以具有区别特征(例如，区别颜色)以示出方位(placement)，使得受试者可以容易地检测鞘体或保留结构在小管或其它身体组织结构中的方位。保留元件或鞘体可以包含至少一个标记以指示在小管中放置的深度，使得基于所述至少一个标记可以将保留元件或鞘体布置到小管中期望的深度。

图3-6示出了在本发明的制剂和本发明的方法中使用的泪管植入物的示例性实施方案。示例性植入物可穿过泪点212、214***并进入到其相关小管208、210。在本发明中使用的示例性泪管植入物包含第一构件、第二构件和后跟部(heel)，诸如在图3A中所示的第一构件305、第二构件310和第三构件或后跟部330。示例性泪管植入物进一步包含在后跟部中形成的孔，例如，在图3A中的第三构件或后跟部330中形成的孔385。在某些实施方案中，示例性泪管植入物进一步包含腔体458(例如，图4A中所示的泪管植入物)。

参考图3A，其中示出在本发明方法中使用的示例性泪管植入物300的透视图，第一构件305的特征在于第一轴线A，第二构件310的特征在于第二轴线B。

第三构件或后跟部330被构造成以第一角θ₁连接第一构件305和第二构件310，其中θ₁由第一轴线A相对于第二轴线B限定。例如，在图3A中，第一角θ₁表示从第一轴线A开始并从第一轴线A开始逆时针旋转至第二轴线B的角。在某些实施方案中，第一轴线A和第二轴线B处于相同平面中并且彼此相交。在某些实施方案中，第一轴线A处于第二轴线B平面之外的平面，并且第一轴线A和第二轴线B不相交。在这些实施方案中，第一角θ₁表示由第一轴线A的平行线相对于第二轴线B限定的角。第一轴线A的该平行线在与第二轴线相同的平面中并与第二轴线相交。

在某些实施方案中，第一角θ₁为约30度至约150度、约45度至约135度、或约75度至约105度。例如，在某些实施方案中，第一角θ₁为约90度。

在某些实施方案中，植入物沿第一轴线的总尺寸为约4mm至约8mm。在一个示例性实施方案中，沿第一轴线的总尺寸为约5mm至约7mm。在不同的实施方案中，沿第一轴线的总尺寸为约6.3mm。

在不同的实施方案中，沿第二轴线B的总尺寸为约1mm至约3mm，例如，约1.2mm至约1.9mm。

在某些实施方案中，沿第一轴线的总尺寸为约6.3mm并且沿第二轴线的总尺寸为约1.2mm。在不同的实施方案中，沿第一轴线的总尺寸为约6.3mm并且沿第二轴线的总尺寸为约1.9mm。在某些实施方案中，沿第一轴线的总尺寸为约4.8mm并且沿第二轴线的总尺寸为约1.9mm。

在某些实施方案中，第一构件305被构造成延伸进入小管，而第二构件310被构造成安设在小管的垂直部分220、222中并延伸至相关泪点的开口或开口外。当将这种配置的泪管植入物300***小管时，第一轴线A和第二轴线B的交点一般处于小管的弯曲处，如图2中的小管弯曲250。在某些实施方案中，第一构件305和第二构件310以第一角连接，并且该角为至少约45度，由此在第一构件和第二构件之间形成角交叉。在不同的实施方案中，当将泪管植入物300布置在泪小管中时，角交叉的至少一部分偏置靠着泪小管的小管弯曲。在该实施方案中，泪管植入物300使用解剖结构以有利于植入的泪管植入物300的保留。

图3B示出本发明的示例性泪管植入物300的侧视图。在某些实施方案中，第一构件305包括中间区段315、尖部区段或尖端325和位于向前区段和尖部区段之间的向前区段320。中间区段315被构造成通过第三构件或后跟部330连接至第二构件310的同时，尖部区段或尖端325被构造成在第一构件305的另外两个区段之前并且在泪管植入物300的其它构件之前穿过泪点***。

在某些实施方案中，一般说来，中间区段315、向前区段320和尖部区段或尖端325通过它们的形状是彼此可区分的。例如，在某些实施方案中，中间区段315具有通常圆柱形形状，其直径大于尖部区段或尖端325的直径。在不同的实施方案中，向前区段320是逐渐变细的并且具有圆锥形状，使得向前区段320在一个末端处连接中间区段315且在另一个末端处连接尖部区段或尖端325。在某些实施方案中，从中间区段315至向前区段320的过渡或者从向前区段320至尖部区段或尖端325的过渡是逐渐的并且平滑的，使得在过渡处不存在可分辨的边缘。

在某些实施方案中，中间区段315具有圆柱形形状。在不同的实施方案中，所述中间区段具有圆形横截面、椭圆形横截面或多边形横截面。中间区段315具有长度和直径的任何有用组合。

在某些实施方案中，中间区段315具有约0.4mm至约0.8mm的直径。例如，在某些实施方案中，中间区段315的直径为约0.53mm至约0.63mm。在某些实施方案中，中间区段315沿第一轴线A具有约0.5mm至约3.5mm的长度。例如，在某些实施方案中，中间区段315的长度为约1mm至约2.8mm。

在某些实施方案中，尖部区段或尖端325实质上是半球或半球的一部分。在示例性实施方案中，半球或其部分具有约0.05mm至约0.3mm的半径。例如，在某些实施方案中，尖部区段或尖端325的半径为约0.20mm。

在某些实施方案中，所述向前区段320具有圆锥形构型，其从中间区段315的直径开始随着它向尖部区段或尖端325靠近而逐渐变细。在某些实施方案中，向前区段320是短的并且急剧变细，从而形成较宽的锥角。向前区段320还可以是长的并且更逐渐地变细，从而形成较窄的锥角。在图3E中示出了锥角θ₃。在某些实施方案中，锥角θ₃为约2°至约10°。例如，在某些实施方案中，锥角θ₃为约3.8°至约7.8°。在某些实施方案中，θ₃为约7.8°。在某些实施方案中，向前区段320沿第一轴线A具有约1mm至约5mm的长度。例如，在某些实施方案中，向前区段320的长度为约1.7mm至约3.5mm。

参考图3B，在本发明方法中使用的植入物的一些实施方案中，第二构件310包括从第三构件或后跟部330总体上沿第二轴线B的方向延伸的直立区段335。在不同的实施方案中，第二构件310还包括在与第三构件或后跟部330相反的一端连接至直立区段335的头区段340。在某些实施方案中，第二构件310被构造成使得，当将泪管植入物300布置在泪小管中时，直立区段335安设在小管的垂直部分中的同时，头区段340接触围绕泪点外部的组织。在一个示例性实施方案中，如图3A-3F中所示，直立区段335具有圆柱形形状，且头区段340具有椭圆形或长方形构型。但是，应当理解，可以使用任何其它合适的形状或构型，并且它们在本发明的范围内。例如，在不同的实施方案中，直立区段335被构造成圆锥形；头区段340被构造成具有圆形、椭圆形或多边形横截面。

在某些实施方案中，直立区段335具有约0.7mm至约0.9mm的特征直径。例如，在某些实施方案中，直立区段335的特征直径为约0.8mm。

在某些实施方案中，直立区段335在第二轴线B的方向上具有约0.7mm至约1.5mm的长度。例如，在某些实施方案中，直立区段335沿第二轴线B方向的长度为约0.9mm。

通常，头区段340具有以短轴和长轴为特征的横截面。短轴和长轴分别表示横截面的最短特征直径和最长特征直径。这样，短轴等于或小于长轴。例如，在某些实施方案中，当头区段340具有圆形横截面时，短轴和长轴具有相等的长度。在不同的实施方案中，头区段340具有椭圆形或长方形横截面，并且短轴比长轴短。在某些实施方案中，头区段340在与第一轴线A平行的方向上伸长。长轴指示第一构件305的延伸并且有利于泪管植入物300在泪点和小管中的布置。在某些实施方案中，长轴为约1.5mm至约2.5mm。在不同的实施方案中，短轴为约1mm至约1.5mm。例如，在某些实施方案中，头区段340的长轴和短轴分别为约1.9mm和1.3mm。在某些实施方案中，头区段340在第二轴线方向上具有约0.2mm至约0.4mm的厚度。例如，在某些实施方案中，头区段340在第二轴线方向上的厚度为约0.3mm。

仍参考图3B，示例性头区段340包含面向第三构件或后跟部330的底表面350和面向背离第三构件或后跟部330的外表面355。示例性头区段340进一步包含连接底表面350和外表面355的边缘表面345。可以容易地改变底表面350和外表面355之间的距离。在某些实施方案中，所述距离为约0.2mm至约0.4mm。

在某些实施方案中，外表面355小于底表面350并且是实质上平的。在不同的实施方案中，边缘表面345是逐渐变细的、弯曲的、角形的或多面的。在某些实施方案中，边缘表面345具有约0.2mm至约0.7mm的曲率半径。在某些实施方案中，底表面350总体上是平的并且被构造成当将泪管植入物300布置在泪小管中时接触围绕泪点的外部组织。

在某些实施方案中，第三构件或后跟部330包括上表面360、下表面365和侧表面370。在解释的实施方案中，孔385从上表面360延伸进第三构件或后跟部330。在某些实施方案中，上表面360和下表面365是实质上平的并且彼此分开一定距离。这样的距离是容易改变的并且通常为约0.3mm至约0.7mm。例如，在某些实施方案中，上表面360和下表面365由约0.4mm至0.6mm(例如，约0.53mm)的距离分开。在某些实施方案中，上表面360延伸到与第二构件310的交点之外。在某些实施方案中，上表面360延伸到与第二构件310的交点之外约0.3至约0.6mm的距离。上表面360还可以与侧表面370连接。在不同的实施方案中，上表面360和侧表面370由弯曲交点380连接。在某些实施方案中，弯曲交点380具有约0.04mm至约0.08mm的曲率半径。

现在参考图3D和3F，在某些实施方案中，第三构件或后跟部330包括后跟部连接区段375，其被构造成将第三构件或后跟部330连接至第一构件305，或连接至第一构件305的中间区段315。后跟部连接区段375具有易于改变的形状，包括平面或弯曲结构。在图3F中，后跟部连接区段375在第二轴线B方向上的宽度沿第一轴线A的方向改变。例如，后跟部连接区段375在侧表面370处或附近具有比第一构件305的中间区段315的直径更小的宽度。在某些实施方案中，在与中间区段315的交点处或附近，后跟部连接区段375增加宽度，并因此形成如图3F所示的凹口(notch)。应当理解，在与第一构件305或第二构件310相遇前，凹口可以是沿第一轴线A和第二轴线B较深的或较浅的。

凹口不是本发明的植入物的必需特征。在某些实施方案中，后跟部连接区段375具有与中间区段315的直径相同的尺寸。例如，第三构件或后跟部330沿第二轴线B的厚度等于第一构件305的中间区段315的直径。例如，在某些实施方案中，第三构件或后跟部330在第二轴线B方向上的厚度和中间区段315的直径均为约0.53mm至约0.63mm。在这样的构型中，第三构件或后跟部330与中间区段315连接而未形成凹口，如图6中的替代后跟部连接区段675所示。

通过图示，图3A-3F所示的第三构件或后跟部330与第一构件305的第一轴线A是实质上平行的。应当理解，这是不必要的。在某些实施方案中，第三构件或后跟部330可以相对于第一轴线A形成角。

在图3E和3F中详细示出了孔385的示例性结构，其中提供了泪管植入物300的横截面视图和部分放大的横截面视图。孔385被构造成接收外部***工具的尖部或其它突起物，从而有利于泪管植入物300向泪点中的***。包括尺寸、形状、角(θ₂)以及孔在后跟部中的位置在内的构型是易于调整的以有利于***工具与孔的配合、后跟部的柔韧性或泪管植入物的保留。取决于植入物的目的或用途以及用于制备后跟部的材料，以上所提及的孔的特征是易于改变的。本文所公开的孔385的构型是示例性的，并且任何其它合适的构型是在本发明的范围内。

在图3F中，示例性孔385的特征在于第三轴线C和第二角θ₂，所述第二角θ₂以与第一角θ₁类似的方式由第一轴线相对于第三轴线A限定。在某些实施方案中，第二角θ₂为约15°至约90°。例如，在某些实施方案中，第二角θ₂为约45°。

在某些实施方案中，孔385沿第三轴线C的方向具有约0.3mm至约0.7mm的深度。例如，在某些实施方案中，孔385的深度为约0.4mm，并且在某些实施方案中为约0.6mm。孔385可以包括孔轴390，其通常为圆柱形，具有圆形、椭圆形、卵圆形或多边形横截面。孔385还可以包括孔顶395，孔轴390在此终止。示例性的孔顶395通常具有半球形构型。在某些实施方案中，孔轴390具有约0.1mm至约0.3mm的特征直径。在某些实施方案中，孔的特征直径为约0.17mm。如将理解的，在本申请中公开的形状、大小、取向是示例性的，并且任何其它合适的形状、大小或取向是在本申请的范围内。另外，应当理解，孔的开口可以布置得更接近第二构件或更接近后跟部边缘。

图4A-4C示出了可穿过泪点212、214***并进入到其相关小管208、210中的示例性泪管植入物400。在图4A中，泪管植入物400包括腔体458，其被构造成容纳治疗剂核心或其它材料，它们用于释放进眼或周围组织中用于治疗各种眼、窦或其它疾病。

在所示的示例性实施方案中，腔体458在头区段340中形成，并且具有穿过外表面355的开口。腔体458可以是浅的，使得其位于头区段340内。腔体458还可以是较深的并延伸到头区段340之外并进入直立区段335。所示的示例性腔体458总体上为基本圆柱形，并具有圆形横截面。任何其它合适的构型是在本申请的范围内。例如，在某些实施方案中，腔体458具有截短的球形构型，或者具有圆柱形构型，该构型具有长方形或多边形横截面。

在某些实施方案中，腔体458在第二轴线B方向上具有约0.2mm至约1.4mm的深度。例如，在某些实施方案中，腔体458的深度为约1.2mm。在某些实施方案中，腔体458具有约0.3mm至约0.7mm的直径。例如，在某些实施方案中，腔体458的直径为约0.42mm至约0.55mm。在一个示例性实施方案中，腔体458延伸到直立区段335中，并且腔体458的直径小于直立区段335的直径。

参考图4C，腔体458包括底部482。在不同的实施方案中，底部482是圆形的。在不同的实施方案中，圆形底部具有约0.03mm至约0.07mm的曲率半径。

图5描绘了腔体458的示例性构型。在图5中，腔体458包括布置在腔体458的开口处的凸缘(lip)584或其它保留结构。凸缘584或其它保留结构任选地被构造成部分地包封腔体458，例如，防止治疗剂核心或其它材料从腔体458中移出。在某些实施方案中，凸缘584是正方形截面的环形物，它从外表面355向下延伸进腔体458中并朝腔体458的开口的中心向内延伸。在某些实施方案中，凸缘584具有薄片(tab)构型并且包括向内延伸进腔体458的开口的多个间隔的凸缘。凸缘584可以向下延伸约0.02mm至约0.1mm，并且向内延伸约0.02mm至约0.1mm。例如，在某些实施方案中，凸缘584向下或向内延伸约0.05mm。

在本发明的方法中使用的示例性泪管植入物是由多种材料制成的，包括塑料、橡胶、聚合物或复合材料。本发明的示例性泪管植入物由一种或多种材料形成，包括塑料、橡胶、聚合物、复合材料或其它适当的材料。在某些实施方案中，泪管植入物由液体硅橡胶形成。例如，在示例性实施方案中，泪管植入物由作为NuSil 4840液体硅橡胶、NuSil 4870销售的材料或包括这种液体硅橡胶的混合物形成。这样的混合物的例子包括作为6-4800销售的材料，其包含具有约1％至约5％(例如，约2％至约4％的6-4800)的NuSil 4840。

在某些实施方案中，所述泪管植入物由可生物降解的材料形成，例如，可生物降解的弹性材料，包括交联的聚合物，诸如聚(乙烯醇)。在某些实施方案中，所述泪管植入物可以包含共聚物，诸如有机硅/聚氨酯共聚物、有机硅/氨基甲酸酯、有机硅/聚(乙二醇)(PEG)和有机硅/2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。如共同拥有的Utkhede等人,美国专利申请系列号12/231,986(标题为“DRUG CORES FOR SUSTAINED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS”，2008年9月5日提交，其通过引用整体并入本文)中所讨论的，基于氨基甲酸酯的聚合物和共聚物材料允许使用多种处理方法并且彼此之间粘结良好。

选择材料的硬度以有利于或改变泪管植入物在泪点及其相关小管内的保留。因此，在某些实施方案中，将具有约20D至约80D(例如，约30D至约70D，例如，约40D至约60D)的硬度计等级(durometer rating)的材料用于调整参数诸如患者舒适度和保留。例如，在某些实施方案中，用于形成泪管植入物的材料的硬度计等级为约40D。除了以上举例说明的那些之外，为泪管植入物提供等级在所指明范围内(具体地，为约40D)的硬度计等级的材料也是有用的。在某些实施方案中，将较硬的材料或较软的材料用于整个泪管植入物或其部分。在这样的情况下，泪管植入物由提供约70D的硬度计等级的材料形成。

在某些实施方案中，从多种材料形成在本方法中使用的泪管植入物，其中从具有不同性质的材料形成泪管植入物的某些构件或部分。例如，在某些实施方案中，从较硬的硬度计等级材料形成第一构件305，而从较软的硬度计等级材料形成第二构件310。在某些实施方案中，从较软的硬度计等级材料形成第一构件305，而从较硬的硬度计等级材料形成第二构件310。在某些实施方案中，从比第二构件310的其余的一个或多个部分更硬的硬度计等级材料形成第三构件或后跟部330。在不同的实施方案中，从比第二构件310的其余部分更软的硬度计等级材料形成第三构件或后跟部330。

通过本领域已知的方法可以形成在本发明中使用的示例性植入物，所述方法包括、但不限于，将毛坯(blank)加工成期望的形状和大小并将所述材料模塑形成植入物。

所述植入物可以是在持续的时间阶段中释放抗炎剂和/或药物的任意数目不同设计中的一种。以下专利文献的公开内容通过引用整体并入本文，它们公开了在本发明的实施方案的方法中以及在制备那些植入物的方法中使用的实施例植入物结构或加工实施方案：美国申请系列号60/871,864(2006年12月26日提交且标题为Nasolacrimal DrainageSystem Implants for Drug Therapy)；美国申请系列号11/695,537(2007年4月2日提交且标题为Drug Delivery Methods,Structures,and Compositions for NasolacrimalSystem)；美国美国申请系列号12/332,219(2008年12月10日提交且标题为Drug DeliveryMethods,Structures,and Compositions for Nasolacrimal System)；美国申请系列号60/787,775(2006年3月31日提交且标题为Nasolacrimal Drainage System Implants forDrug Therapy)；美国申请系列号11/695,545(2007年4月2日提交且标题为NasolacrimalDrainage System Implants for Drug Therapy)；美国申请系列号60/585,287(2004年7月2日提交且标题为Treatment Medium Delivery Device and Methods for Delivery ofSuch Treatment Mediums to the Eye Using Such a Delivery Device)；美国申请系列号11/571,147(2006年12月21日提交且标题为Treatment Medium Delivery Device andMethods for Delivery of Such Treatment Mediums to the Eye Using Such aDelivery Device)；美国申请系列号60/970,696(2007年9月7日提交且标题为ExpandableNasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/974,367(2007年9月21日提交且标题为Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/970,699(2007年9月7日提交且标题为Manufacture of Drug Cores for SustainedRelease of Therapeutic Agents)；美国申请系列号60/970,709(2007年9月7日提交且标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Delivery)；美国申请系列号60/970,720(2007年9月7日提交且标题为Manufacture of Expandable NasolacrimalDrainage System Implants)；美国申请系列号60/970,755(2007年9月7日提交且标题为Prostaglandin Analogues for Implant Devices and Methods)；美国申请系列号60/970,820(2007年9月7日提交且标题为Multiple Drug Delivery Systems andCombinations of Drugs with Punctal Implants)；美国申请系列号61/066,223(2008年2月18日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,347(2008年4月30日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/033,211(2008年3月3日提交且标题为Lacrimal Implants and RelatedMethods)；美国申请系列号61/049,360(2008年4月30日提交且标题为Lacrimal Implantsand Related Methods)；美国申请系列号61/052,595(2008年5月12日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/075,309(2008年6月24日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/154,693(2009年2月23日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/209,036(2009年3月2日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/209,630(2009年3月9日提交且标题为Lacrimal Implants andRelated Methods)；美国申请系列号61/036,816(2008年3月14日提交且标题为LacrimalImplants and Related Methods)；美国申请系列号61/271,862(2009年7月27日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/252,057(2009年10月15日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号12/710,855(2010年2月23日提交且标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号60/871,867(2006年12月26日提交且标题为Drug Delivery Implants forInhibition of Optical Defects)；美国申请系列号12/521,543(2009年12月31日提交且标题为Drug Delivery Implants for Inhibition of Optical Defects)；美国申请系列号61/052,068(2008年5月9日提交且标题为Sustained Release Delivery ofLatanoprost to Treat Glaucoma)；美国申请系列号61/052,113(2008年5月9日提交且标题为Sustained Release Delivery of Latanoprost to Treat Glaucoma)；美国申请系列号61/108,777(2008年10月27日提交且标题为Sustained Release Delivery ofLatanoprost to Treat Glaucoma)；美国申请系列号12/463,279(2009年5月8日提交且标题为Sustained Release Delivery of Active Agents to Treat Glaucoma and OcularHypertension)；美国申请系列号61/049,337(2008年4月30日提交且标题为LacrimalImplants and Related Methods)；美国申请系列号12/432,553(2009年4月29日提交且标题为Composite Lacrimal Insert and Related Methods)；美国申请系列号61/049,317(2008年4月30日提交且标题为Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert)；美国申请系列号12/378,710(2009年2月17日提交且标题为Lacrimal Implants and RelatedMethods)；美国申请系列号61/075,284(2008年6月24日提交且标题为CombinationTreatment of Glaucoma)；美国申请系列号12/490,923(2009年6月24日提交且标题为Combination Treatment of Glaucoma)；美国申请系列号61/134,271(2008年7月8日提交且标题为Lacrimal Implant Body Including Comforting Agent)；美国申请系列号12/499,605(2009年7月8日提交且标题为Lacrimal Implant Body Including ComfortingAgent)；美国申请系列号61/057,246(2008年5月30日提交且标题为Surface Treatment ofImplants and Related Methods)；美国申请系列号61/132,927(2008年6月24日提交且标题为Surface Treated Implantable Articles and Related Methods)；美国申请系列号12/283,002(2008年9月5日提交且标题为Surface Treated Implantable Articles andRelated Methods)；美国申请系列号12/231,989(2008年9月5日提交且标题为LacrimalImplants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,317(2008年4月30日提交且标题为Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert)；美国申请系列号12/231,986(2008年9月5日提交且标题为Drug Cores for Sustained Release of TherapeuticAgents)；美国申请系列号61/050,901(2008年5月6日提交且标题为Punctum PlugDetection)；美国申请系列号12/231,987(2008年9月5日提交且标题为Lacrimal ImplantDetection)；美国申请系列号61/146,860(2009年1月23日提交且标题为SustainedRelease Delivery of One or More Anti-Glaucoma Agents)；美国申请系列号61/152,909(2009年2月16日提交且标题为Sustained Release Delivery of One or More Anti-Glaucoma Agents)；美国申请系列号61/228,894(2009年7月27日提交且标题为SustainedRelease Delivery of One or More Anti-Glaucoma Agents)；美国申请系列号61/277,000(2009年9月18日提交且标题为Drug Cores for Sustained Ocular Release ofTherapeutic Agents)；美国申请系列号12/692,452(2010年1月22日提交且标题为Sustained Release Delivery of One or More Agents)；美国申请系列号61/283,100(2009年11月27日提交且标题为Lacrimal Implants Including Split and InsertableDrug Core)；国际申请系列号PCT/US2010/058129(2010年11月26日提交，公开为WO 2011/066479且标题为Lacrimal Implants Including Split and Insertable Drug Core)；美国申请系列号61/139,456(2008年12月19日提交且标题为Substance Delivering PunctumImplants and Methods)；美国申请系列号12/643,502(2009年12月21日提交且标题为Substance Delivering Punctum Implants and Methods)；美国申请系列号10/825,047(2004年4月15日提交且标题为Drug Delivery via Punctal Plug)；美国申请系列号12/604,202(2009年10月22日提交且标题为Drug Delivery via Ocular Implant)；国际申请系列号PCT/US2005/023848(2005年7月1日提交，公开为WO 2006/014434且标题为Treatment Medium Delivery Device and Methods for Delivery)；国际申请系列号PCT/US2007/065792(2007年4月2日提交，公开为WO 2007/115261且标题为Drug DeliveryMethods,Structures,and Compositions for Nasolacrimal System)；和国际申请系列号PCT/US2007/065789(2007年4月2日提交，公开为WO 2007/115259且标题为NasolacrimalDrainage System Implants for Drug Therapy)。

在本发明的方法的不同实施方案中，采用包括保留结构的植入物从而将植入物保留在泪点或小管中。所述保留结构附接至或整合到植入物主体。所述保留结构包括尺寸和形状适合的材料，使得植入物可以容易地布置在期望的组织位置，例如，泪点或小管。在某些实施方案中，所述药物核心可以至少部分地通过鞘附接至保留结构。在某些实施方案中，所述保留结构包括水凝胶，其被构造成当将保留结构置于泪点时膨胀。所述保留结构可以包括具有轴向取向表面的附接构件。在某些实施方案中，当水凝胶水合时，水凝胶的膨胀可以顶靠在轴向取向表面上以保留水凝胶。在某些实施方案中，附接构件可以包括突起物、凸缘、边缘或穿过保留结构的一部分的开口中的至少一种。在某些实施方案中，所述保留结构包括其尺寸和形状实质上配合泪点和小管的解剖结构的植入物主体部分。

所述保留结构可以具有适合于至少部分地配合在小管腔内的尺寸。所述保留结构可以在适合于***的小外形构型(profile configuration)和将保留结构锚定在腔内的大外形构型之间扩展(expandable)，并且所述保留结构可以附接至药物核心的远侧端部附近。在具体的实施方案中，当保留结构从小外形构型扩展至大外形构型时，保留结构可以沿药物核心滑动至近侧端部附近。保留结构在大外形构型中沿药物核心的长度可以短于小外形构型。

在某些实施方案中，所述保留结构是弹性地可扩展的。小外形可以具有不超过约0.2mm的横截面，大外形可以具有不超过约2.0mm的横截面。所述保留结构可以包含管状体，其具有被狭槽分开的臂。所述保留结构可以至少部分地设置在药物核心的上方。

在某些实施方案中，所述保留结构是机械可展开的并且通常扩展为期望的横截面形状，例如，用包含超级弹性形状记忆合金(诸如Nitinol^TM)的保留结构。可以使用除Nitinol^TM之外的其它材料，例如，弹性金属或聚合物、塑性可变形金属或聚合物、形状记忆聚合物等，以提供所需的扩展。在某些实施方案中，可以使用可得自Biogeneral,Inc.ofSan Diego,CA的聚合物和涂层纤维。可以使用许多金属(诸如不锈钢)和非形状记忆合金，并且它们提供所需的扩展。这种扩展能力允许植入物配合进不同尺寸的中空组织结构，例如，在0.3mm至1.2mm范围内的小管(即一个尺寸配合全部)。尽管可以制备单个保留结构以配合0.3-1.2mm的小管，但是如果需要的话，可以使用多种可替换地选择的保留结构以配合该范围，例如，用于0.3至约0.9mm的小管的第一保留结构和用于约0.9至1.2mm的小管的第二保留结构。所述保留结构具有适合于保留结构所附接的解剖结构的长度，例如，约3mm的长度以用于布置在小管泪点附近的保留结构。对于不同的解剖结构，长度可以是适合的以提供足够的保留力，例如，根据情况1mm至15mm长度。

尽管植入物主体可以附接至如上所描述的保留结构的一个末端，但是在许多实施方案中，保留结构的另一个末端未附接至植入物主体，使得保留结构可以在保留结构扩展时在包括鞘体和药物核心在内的植入物主体上面滑动。这种在一个末端滑动的能力是合乎需要的，因为保留结构在宽度上扩展以呈现所需的横截面宽度时，它在长度上可能收缩。但是，应当指出，多种实施方案可能采用不相对于核心滑动的鞘体。

在许多实施方案中，可以从组织中取回所述保留结构。突出物(例如钩、圈或环)可以从植入物主体的一部分延伸以有利于保留结构的移除。

在某些实施方案中，所述鞘和保留结构可以包含两个部分。

本发明的泪管植入物具有优越的保留性质，并且基于在其中植入了植入物从而将植入物保留所选的时间段的眼的百分比，本发明的泪管植入物在泪点和小管中保留相对于商购可得的栓增加的时间段。

在一个示例性实施方案中，本发明的方法使用这样的泪管植入物，其被构造成在泪点中保持植入至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8、周、9周、10周、11周或至少约12周或更多。在一个示例性实施方案中，所述泪管植入物被构造成被泪点保留所述治疗剂的预期持续释放的持续时间。在不同的实施方案中，所述治疗剂的预期持续释放的持续时间为至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8、周、9周10周、11周或至少约12周或更多。在不同的实施方案中，至少约95％、至少约90％、至少约85％或至少约80％的植入的植入物被保留所述治疗剂的预期控释的持续时间。在一个示例性实施方案中，所述植入物被泪点保留显示治疗效果的时间长度。

在不同的实施方案中，本发明提供了具有增强植入物在泪点中的保留的结构特征的植入物的应用。在其它特征中，本发明植入物的后跟部(例如，330)被构造成安置在泪小管壶腹(例如，252)中，从而有效地将植入物锁定就位。但是，发明人已经认识到，为了防止在装置的替换中起作用的所植入装置的旋转和相对运动，那么需要第一构件将后跟部维持在壶腹中。因此，第一构件(例如，305)被构造成当周围组织运动时稳定泪小管内的泪点栓，防止栓的旋转并维持定位。

在一个示例性实施方案中，本发明的方法使用了具有闭塞元件的植入物。闭塞元件可以安装至保留结构并且可与保留结构一起扩展以抑制眼泪流动。闭塞元件可以抑制眼泪流过腔，并且闭塞元件可以覆盖保留结构的至少一部分以保护腔免遭保留结构影响。闭塞元件包含其尺寸与形状适合的材料，使得植入物可以至少部分地抑制、甚至阻止流体流过中空组织结构，例如，泪液流过小管。所述闭塞材料可以是生物相容性材料(例如有机硅)的薄壁膜，其可以与保留结构一起扩展和收缩。将闭塞元件形成为单独的薄材料管，如上所描述，其在保留结构的一端上面滑动并锚定在保留结构的一端。可替换地，通过将保留结构在生物相容的聚合物(例如有机硅聚合物)中浸渍涂布，可以形成闭塞元件。闭塞元件的厚度可以在约0.01mm至约0.15mm的范围内，并且经常是约0.05mm至0.1mm。

使用方法

在实施方案中，本文提供了为白内障外科手术治疗前或白内障外科手术治疗后向眼递送眼用药物的方法，所述方法包括：将本文中公开的医疗装置(其包含本文中公开的固体基质持续释放眼用制剂中的任一种)放在患者的眼表面上、内部或附近，其中所述眼用药物是NSAID或甾体类抗炎药。在某些实施方案中，所述医疗装置是泪管植入物，其中将所述泪管植入物穿过患者的泪点放入小管腔中。在某些其它实施方案中，所述医疗装置是小管内栓，其中将所述小管内栓穿过患者的泪点放入小管腔中。在其它实施方案中，所述医疗装置是眼环，其中将所述环放在眼的表面上且在眼睑下(在视野以外)。

在实施方案中，白内障外科手术前或后的治疗阶段为约2周至约4周。

在实施方案中，本文提供了为干眼治疗向眼递送眼用药物的方法，所述方法包括：将本文中公开的医疗装置(其包含本文中公开的固体基质持续释放眼用制剂中的任一种)放在患者的眼表面上、内部或附近，其中所述眼用药物环孢菌素。在某些实施方案中，所述医疗装置是泪管植入物，其中将所述泪管植入物穿过患者的泪点放入小管腔中。在某些其它实施方案中，所述医疗装置是小管内栓，其中将所述小管内栓穿过患者的泪点放入小管腔中。在其它实施方案中，所述医疗装置是眼环，其中将所述环放在眼的表面上且在眼睑下(在视野以外)。

在实施方案中，干眼的治疗阶段为约1个月至约6个月。

可以通过多种途径将本发明的方法施用于需要治疗的哺乳动物。例如，通过植入到需要定位药物递送的身体部分(例如，眼睛内部)中，可以使用药物递送***。但是，根据眼科学领域中技术人员已知的其它外科手术，同样可以使用示例性的基质控制的扩散药物递送***。例如，采用本领域中已知的仪器可以将药物递送***施用到需要治疗的眼睛区域，例如，在美国专利申请公开号2002/0002362中公开的柔性微导管***或插管，或者在美国专利号5,273,530和5,409,457中公开的视网膜内递送和取出***，以上每一篇的内容通过引用并入本文。药学活性剂可以在持续和延长的时间阶段中从药物递送装置释放。任选地，还可以通过例如药物递送装置的表面处理附着惰性扩散屏障来控制药物释放速率。通过本领域已知的多种表面处理技术可以应用表面处理，例如，氧化性等离子体(plasma)、蒸发淀积、浸渍涂布或挤出技术。

任选的制剂组分

本发明的制剂可以进一步包含药学上可接受的载体，例如，赋形剂、助悬剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂、和本领域已知的其它材料。药物制剂任选地包括增强剂、络合剂、靶向试剂、稳定剂、共溶剂、压缩气体或增溶缀合物。

示例性的赋形剂包括糖诸如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选的赋形剂包括乳糖、明胶、羧甲基纤维素钠和低分子量淀粉产品。

在加压包装吸入器***中可以充当阀门润滑剂的示例性助悬剂是合乎需要的。这样的试剂包括油酸、简单羧酸衍生物和脱水山梨糖醇三油酸酯。

示例性的稀释剂包括水、盐水、磷酸盐缓冲的柠檬酸盐或盐水溶液和粘液溶解剂制剂。可以考虑的其它稀释剂包括醇、丙二醇和乙醇；这些溶剂或稀释剂在口服气雾剂制剂中更常见。具有与肺泡装置相容的张度和pH的生理上可接受的稀释剂是合乎需要的。优选的稀释剂包括等渗盐水、磷酸盐缓冲的等渗溶液，其张度已用氯化钠或蔗糖或右旋糖或甘露醇调节过。

示例性的填充剂包括在液体或流体制剂中的甘油、丙二醇、乙醇。适合用于干粉吸入***的填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、适合的氨基酸和乳糖衍生物。优选的填充剂包括甘油、丙二醇、乳糖和某些氨基酸。

示例性的盐包括生理学上相容的并且提供期望的张度调节的那些。强酸或弱酸的一价和二价盐是合乎需要的。优选的盐包括氯化钠、柠檬酸钠、抗坏血酸盐、磷酸钠。

示例性的缓冲液包括磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液或低缓冲能力的混合缓冲***。优选的缓冲液包括磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液。

实施例

阐述下述实施例从而给本领域普通技术人员提供完整公开内容和如何使用本文提供的实施方案的描述，且无意限制本公开内容的范围，它们也不意图代表下面的实施例是执行的全部实验或仅有实验。已努力确保关于所用数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指出，部分是体积部分，且温度是按摄氏度计。应当理解，可以做出所述的方法的变化，而不改变实施例意图描绘的基本方面。

实施例1：制备在聚己内酯和PEG400基质中的奈帕芬胺药物***物

通过在室温摇动直到得到半透明的黄色溶液，将奈帕芬胺(0.685g)、聚己内酯聚合物(0.210g；SigmaAldrich)和聚乙二醇400(PEG 400)(0.105g；SigmaAldrich)溶解在70ml四氢呋喃(THF)中；混合时间为约2.5小时。将混合物使用旋转蒸发器(以除去THF)和在40℃的真空干燥箱干燥，随后保持高真空至少12小时。接着，将经干燥的混合物转移至载玻片并在热板上在手工混合下熔化；然后将混合物冷却。将冷却的混合物转移至附接到12英寸长聚酰亚胺鞘(0.022英寸的内径和0.024英寸的外径)的不锈钢注射器，其中在压强(60psi)下在加热的(70℃)挤出机中将混合物挤出进鞘中。将挤出的奈帕芬胺/聚己内酯/PEG400混合物冷却，并将鞘切成0.95mm长度，其中将一个末端用氰基丙烯酸酯粘合剂密封。然后将完成的奈帕芬胺药物***物放在本文中公开的泪点栓的接受腔体中。每个药物***物含有约192±14μg奈帕芬胺。

实施例2:制备在含有表面活性剂的聚己内酯和PEG400基质中的奈帕芬胺药物***物

通过在60℃摇动直到得到澄清黄色溶液，将奈帕芬胺(1.32g)、聚己内酯聚合物(0.400g；SigmaAldrich)、聚乙二醇400(PEG 400)(0.200g；SigmaAldrich)和泰洛沙泊(0.080g；SigmaAldrich)溶解在100ml四氢呋喃(THF)中；混合时间为约10分钟。将混合物使用旋转蒸发器(以除去THF)和在60℃的真空干燥箱干燥，随后保持高真空至少12小时。接着，将经干燥的混合物在手工混合下使用加热套在圆底烧瓶中混合；然后将混合物冷却。将冷却的混合物转移至附接到12英寸长聚酰亚胺鞘(0.022英寸的内径和0.024英寸的外径)的不锈钢注射器，其中在(30psi)下在加热的(62℃)挤出机中将混合物挤出进鞘中。将挤出的奈帕芬胺/聚己内酯/PEG400/泰洛沙泊混合物冷却，并将鞘切成0.95mm长度，其中将一个末端用氰基丙烯酸酯粘合剂密封。然后将完成的奈帕芬胺药物***物放在本文中公开的泪点栓的接受腔体中。每个药物***物含有约204μg奈帕芬胺。

实施例3:在聚己内酯和PEG400基质(含有和不含表面活性剂)中的奈帕芬胺药物***物的洗脱图

如在实施例1中公开的，制备奈帕芬胺药物***物。每个药物***物包含以下范围：60-70％w/w的奈帕芬胺；30-21％w/w的聚己内酯80K聚合物；和，10-10.5％w/w的PEG400聚合物。通过将药物***物(在泪点栓中)放在约1ml洗脱缓冲液(含有0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)的磷酸盐缓冲盐水)中，评价奈帕芬胺从药物***物的洗脱。每天将包含奈帕芬胺药物***物的泪点栓转移至新的洗脱缓冲液，并测量缓冲液中的药物的量。结果证实在50天的时间段中至少1μg/天的奈帕芬胺的延长洗脱。参见图7。

执行进一步洗脱研究，其中实质上如在实施例1中所公开的制备药物***物，其中每个药物***物包含以下范围：50-70％w/w的奈帕芬胺；17-21％w/w的聚己内酯聚合物；和，10-15％w/w的PEG 400聚合物。实质上如上面公开的，评价奈帕芬胺从药物***物的洗脱。结果证实在30天的时间段中至少1μg/天的奈帕芬胺的延长洗脱。参见图8。

执行进一步洗脱研究，其中实质上如在实施例2中所公开的制备药物***物，其中每个药物***物包含以下范围：55-66％w/w的奈帕芬胺；20％w/w的聚己内酯聚合物；4-15％w/w表面活性剂(泰洛沙泊或聚山梨酯80)；和，10％w/w的PEG 400聚合物。实质上如上面公开的，评价奈帕芬胺从药物***物的洗脱。结果证实在14天的时间段中至少1.5μg/天的奈帕芬胺的延长洗脱。表面活性剂的添加提高了固体基质的挤出效率。参见图14。

执行最终的洗脱研究，其中实质上如在实施例2中所公开的制备药物***物，其中每个药物***物包含：约66％w/w的奈帕芬胺；约20％w/w的聚己内酯聚合物；约10％w/w的PEG 400聚合物和约4％w/w的泰洛沙泊。实质上如上面公开的，评价奈帕芬胺从药物***物的洗脱。结果证实在15天的时间段中至少1μg/天的奈帕芬胺的延长洗脱。参见图10。

实施例4:制备在PEG400基质中的二氟泼尼酯

通过在室温摇动直到得到澄清无色溶液，将二氟泼尼酯(0.240g)和聚乙二醇400(PEG 400)(0.060g；SigmaAldrich)溶解在约15ml氯仿中。将混合物使用旋转蒸发器(以除去溶剂)和在40℃的真空干燥箱干燥至少12小时。将经干燥的混合物转移至附接到12英寸长聚酰亚胺鞘(0.022英寸的内径和0.024英寸的外径)的不锈钢注射器，其中在压强(直到45psi)下在加热(240℃)的挤出机中将所述混合物挤出进鞘中。将挤出的二氟泼尼酯/PEG400混合物冷却并将鞘切成0.95mm长度，其中将一个末端用氰基丙烯酸酯粘合剂密封。然后将完成的二氟泼尼酯药物***物放在本文中公开的泪点栓的接受腔体中。每种药物***物含有约193±11μg二氟泼尼酯。

实施例5:在PEG400基质中的二氟泼尼酯药物***物的洗脱图

如在实施例4中公开的制备二氟泼尼酯药物***物。每个药物***物包含约80％w/w的二氟泼尼酯和约20％w/w的PEG 400聚合物。通过将药物***物(在泪点栓中)放在约1ml洗脱缓冲液(含有0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)的磷酸盐缓冲盐水)中，评价二氟泼尼酯从药物***物的洗脱。每天将包含二氟泼尼酯药物***物的泪点栓转移至新洗脱缓冲液，并测量缓冲液中的药物的量。结果证实在14天的时间段中至少2μg/天的二氟泼尼酯的延长洗脱。参见图9。

实施例6:制备在含有表面活性剂的PEG2000基质中的二氟泼尼酯

通过在室温摇动直到得到澄清无色溶液，将二氟泼尼酯(0.240g)、聚山梨酯80(.020g)和聚乙二醇2000(PEG 2000)(0.060g；SigmaAldrich)溶解在约15ml二氯甲烷中。将混合物使用旋转蒸发器(以除去溶剂)和在约40℃的真空干燥箱干燥至少12小时。将经干燥的混合物转移至附接到12英寸长聚酰亚胺鞘(0.022英寸的内径和0.024英寸的外径)的不锈钢注射器，其中在加热(200℃)的挤出机中在压强(直到45psi)下将所述混合物挤出进鞘中。将挤出的二氟泼尼酯/PEG2000/聚山梨酯80混合物冷却并将鞘切成0.95mm长度，其中将一个末端用氰基丙烯酸酯粘合剂密封。然后将完成的二氟泼尼酯药物***物放在本文中公开的泪点栓的接受腔体中。每种药物***物含有约110μg二氟泼尼酯。

实施例7:在含有表面活性剂的PEG2000基质中的二氟泼尼酯药物***物的洗脱图。

如在实施例6中公开的制备二氟泼尼酯药物***物。每个药物***物包含约40％w/w的二氟泼尼酯、5-10％的聚山梨酯80和约45-50％w/w的PEG 2000聚合物。通过将药物***物(在泪点栓中)放在约1ml洗脱缓冲液(含有0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)的磷酸盐缓冲盐水)中，评价二氟泼尼酯从药物***物的洗脱。每天将包含二氟泼尼酯药物***物的泪点栓转移至新洗脱缓冲液，并测量缓冲液中的药物的量。结果证实在8天的时间段中至少2μg/天的二氟泼尼酯的延长洗脱。参见图11。

实施例8:制备与固体和液体表面活性剂组合的二氟泼尼酯药物***物

通过在室温摇动直到得到澄清无色溶液，将二氟泼尼酯(0.120g)、聚山梨酯80(0.045g)和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span 40)溶解在约15ml二氯甲烷中。将混合物使用旋转蒸发器(以除去溶剂)和在约40℃的真空干燥箱干燥至少12小时。将经干燥的混合物转移至附接到12英寸长聚酰亚胺鞘(0.022英寸的内径和0.024英寸的外径)的不锈钢注射器，其中在加热(200℃)的挤出机中在压强(直到45psi)下将所述混合物挤出进鞘中。将挤出的二氟泼尼酯/聚山梨酯80/Span 40混合物冷却并将鞘切成0.95mm长度，其中将一个末端用氰基丙烯酸酯粘合剂密封。然后将完成的二氟泼尼酯药物***物放在本文中公开的泪点栓的接受腔体中。每种药物***物含有约110μg二氟泼尼酯。

实施例9:在含有固体和液体表面活性剂的组合的基质中的二氟泼尼酯药物***物的洗脱图。

如在实施例8中公开的制备二氟泼尼酯药物***物。每个药物***物包含约40-60％(w/w)的二氟泼尼酯、10-15％w/w的聚山梨酯80和约30-45％w/w的Span 40。通过将药物***物(在泪点栓中)放在约1ml洗脱缓冲液(含有0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)的磷酸盐缓冲盐水)中，评价二氟泼尼酯从药物***物的洗脱。每天将包含二氟泼尼酯药物***物的泪点栓转移至新洗脱缓冲液并测量缓冲液中的药物的量。结果证实40％(w/w)的二氟泼尼酯、15％的聚山梨酯80和约45％w/w的Span 40的制剂在4天的时间段中至少10μg/天的二氟泼尼酯的延长洗脱。参见图15。

实施例10:制备在含有表面活性剂的聚己内酯和PEG 2000基质中的环孢菌素药物***物

通过在室温搅拌直到得到澄清无色溶液，将环孢菌素A(0.292g)、聚山梨酯80(0.146g)、聚己内酯(0.013g)和聚乙二醇2000(PEG 2000)(0.049g；SigmaAldrich)溶解在约10ml四氢呋喃中。将混合物使用旋转蒸发器(以除去溶剂)和在50℃的真空干燥箱干燥至少12小时。将经干燥的混合物转移至附接到12英寸长聚酰亚胺鞘(0.022英寸的内径和0.024英寸的外径)的不锈钢注射器，其中在加热(约75℃)的挤出机中在压强(直到10psi)下将所述混合物挤出进鞘中。将挤出的环孢菌素A/PEG2000/聚山梨酯80/聚己内酯混合物冷却并将鞘切成0.95mm长度，其中将一个末端用氰基丙烯酸酯粘合剂密封。然后将完成的环孢菌素A药物***物放在本文中公开的泪点栓的接受腔体中。每种药物***物含有约150±2μg环孢菌素。

实施例11:在含有表面活性剂的聚己内酯和PEG 2000基质中的环孢菌素A药物***物的洗脱图。

如在实施例9中公开的制备环孢菌素A药物***物。每个药物***物包含约36-58.5％w/w的环孢菌素A、18-29.25％w/w的聚山梨酯80、2.5-40％w/w的聚己内酯和约6-9.75％w/w的PEG 2000聚合物。通过将药物***物(在泪点栓中)放在约1ml洗脱缓冲液(含有0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)的磷酸盐缓冲盐水)中，评价环孢菌素A从药物***物的洗脱。每天将包含环孢菌素A药物***物的泪点栓转移至新洗脱缓冲液并测量缓冲液中的药物的量。结果证实在28天的时间段中至少2μg/天的环孢菌素的延长洗脱。参见图12和13。

Claims (15)

1.一种用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其中所述制剂包含15至30％w/w的聚己内酯、5至15％w/w的聚乙二醇聚合物、1至15％w/w的泰洛沙泊和60至70％w/w的奈帕芬胺，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放所述奈帕芬胺持续2周至12周的时间段。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含17至21％w/w的聚己内酯、10至15％w/w的聚乙二醇聚合物、1至10％w/w的泰洛沙泊和68至70％w/w的奈帕芬胺。

3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述聚乙二醇聚合物具有200-1000的分子量。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述聚乙二醇聚合物包含PEG 400且以10％w/w存在。

5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述奈帕芬胺以66％w/w存在于所述固体基质中。

6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述泰洛沙泊以4％w/w存在。

7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述聚己内酯以20％w/w存在。

8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述固体基质被构造为医疗装置。

9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述医疗装置具有实质上圆柱形的形状。

10.根据权利要求8所述的制剂，其中所述医疗装置具有环的形状，所述环被构造成放在眼表面上。

11.根据权利要求8所述的制剂，其中所述医疗装置被构造成用于沉积在眼内或附近，且进一步包含至少部分地设置在所述固体基质上的鞘体。

12.一种用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂，其包含：

a)具有200-1000的分子量(Mw)的聚乙二醇聚合物，其中所述聚乙二醇聚合物以10％w/w存在于所述固体基质中；b)以20％w/w存在的聚己内酯聚合物；c)以4％存在的泰洛沙泊；和，c)以66％w/w存在的奈帕芬胺，其中所述制剂适合每天在治疗上有效的水平释放奈帕芬胺持续2周至12周的时间段。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述聚乙二醇聚合物包含PEG 400。

14.一种泪管植入物，其包含：

泪点栓，其包含栓体和药物***物，其中所述***物包含；

药物核心，其包含根据权利要求1-13中的任一项所述的制剂；和，

不可渗透的鞘体，其部分地覆盖所述药物核心，其中所述鞘体被构造成提供与泪液直接接触的药物核心的暴露近侧端部，当将所述药物***物设置在泪点栓的通道内和将所述泪点栓***患者的泪小管中时，所述近侧端部向眼释放眼用药物。

15.一种用于局部递送固体眼用药物的固体基质持续释放眼用制剂在制备药物中的用途，所述药物用于白内障外科手术治疗前或白内障外科手术治疗后，包括根据权利要求14所述的泪管植入物。