JP7324342B2 - 眼薬徐放性製剤およびその利用 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年9月30日に出願された米国仮特許出願整理番号62/402,938号の優先権を享受する権利を主張し、米国仮特許出願整理番号62/402,938号の内容は、その全体において、参照によって本明細書に組み入れられる。
眼に眼薬を持続的、局所的に送達するための組成物、製造方法および方法が本明細書に提供される。実施形態においては、組成物は、長期間(例えば、少なくとも2週間から6か月まで)、眼に眼薬を局所的に送達するための固体マトリクス徐放眼薬製剤を含む。実施形態においては、眼薬は、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)であり、ステロイド系非炎症剤はステロイドまたはシクロスポリンである。
本明細書で用いられるように、“一つ(a)”または“一つ(an)”という用語は、特許文書で一般的なように、如何なる他の例または“少なくとも一つ(at least one)”もしくは“一つ以上(one or more)”の使用とは関係なく、一つ、または二つ以上を含むように用いられる。
実施形態においては、組成物は、医用デバイスとして、薬剤コアとして、薬剤挿入物(例えば、本発明の製剤および外層または覆い)として、および薬剤送達システム(例えば、薬剤挿入物もしくはコアと、所望の位置に薬剤挿入物もしくはコアを維持するための本体もしくは保持構造)として、本発明の固体マトリクス徐放製剤を含む。実施形態においては、医用デバイス(例えば、薬剤コアもしくは薬剤挿入物)は、涙小管内、または、眼の表面と眼瞼との間(例えば、視野外に位置する眼リング)、もしくは強膜組織層と眼の接合組織層との間といった強膜組織層間で、眼に眼薬を送達するために配置され得る。実施形態においては、医用デバイスは、医用デバイスの長さにわたって実質的に円柱状の直径を含み、涙小管(例えば、涙小管内プラグ)内または眼瞼と眼の表面との間のいずれかの配置用に構成され得、これは、環または線形の形状であってもよい。代替的実施形態においては、薬剤挿入物は、薬剤送達システムの本体内に配置されるように適合される。以下により詳細に開示される眼薬送達システムは、薬剤の局所的な徐放を提供するために、異なる薬剤および/または異なるマトリクスを含む薬剤挿入物と交換可能な本体を用いる。
一般的に、本発明の方法で有用な薬剤的に活性のある薬剤は、例えば、眼に対して、有利かつ有用な結果を生み出すような、本明細書で記述されたものなどの、移植片から送達されることができるあらゆる化合物、組成物、またはその混合物(ここで、固体マトリクス持続製剤は医用デバイスとして提供される)、特に所望の局所的もしくは全身的な生理学的もしくは薬理学的効果を得るうえで効果的な薬剤とすることができる。
実施形態においては、本発明の固体マトリクス徐放眼薬製剤は、親水性ポリマーを含む。本明細書で用いられるように、用語“親水性”は、水に対する強い親和性を有し、水に容易に溶解可能であり得るポリマーであることと理解される。例えば、親水性ポリマーは極性を有し得、その水性(および他の極性)物質との相互作用は、疎水性ポリマーまたは物質との相互作用よりも熱力学的により有利である。実施形態においては、親水性ポリマーは、例えば、極性ポリマー、アルギン酸およびキトサンを含むポリサッカライド、親水性ポリ酸無水物、ポリエチレングリコール(PEG)たんぱく質、DNA、ならびにポリビニルアルコールを含む。ある実施形態においては、親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマー、アクリレート誘導体化PEG(PEGDA)ポリマー、ポリサッカライドポリマー、親水性ポリ酸無水物またはその組み合わせを含む。
実施形態においては、プラグ本体と薬剤挿入物とを含む涙点プラグを含む涙腺移植片が本明細書に提供され、ここで、挿入物は、本明細書に開示された本発明の固体マトリクス徐放眼薬製剤のうちの任意の一つを含む薬剤コアと、その薬剤コアを部分的に覆う不浸透性鞘部本体と、を含み、鞘部本体は、薬剤挿入物が涙点プラグのチャネル内に配置されて、涙点プラグが患者の涙小管内に挿入されるとき、眼に眼薬を放出する涙液と直接接触する薬剤コアの露出された近位端を提供するように構成される。
、Lacrimal Implants Including Split and Insertable Drug Coreと題される)、国際出願整理番号PCT/US2010/058129(2010年11月26日出願、WO2011/066479として公開、Lacrimal Implants Including Split and Insertable Drug Coreと題される)、米国出願整理番号61/139,456号(2008年12月19日出願、Substance Delivering Punctum Implants and Methodsと題される)、米国出願整理番号12/643,502号(2009年12月21日出願、Substance Delivering Punctum Implants and Methodsと題される)、米国出願整理番号10/825,047号(2004年4月15日出願、Drug Delivery via Punctal Plugと題される)、米国出願整理番号12/604,202号(2009年10月22日出願、Drug Delivery via Ocular Implantと題される)、国際出願整理番号PCT/US2005/023848(2005年7月1日出願、WO2006/014434として公開、Treatment Medium Delivery Device and Methods for Deliveryと題される)、国際出願整理番号PCT/US2007/065792(2007年4月2日出願、WO2007/115261として公開、Drug Delivery Methods, Structures, and Compositions for Nasolacrimal Systemと題される)、および国際出願整理番号PCT/US2007/065789(2007年4月2日出願、WO2007/115259として公開、Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapyと題される)。
実施形態においては、白内障手術前または白内障手術後の治療用に眼に眼薬を送達するための方法が本明細書に提供され、その方法は、本明細書に開示された固体マトリクス徐放眼薬製剤のうちの任意のものを含む、本明細書に開示された医用デバイスを患者の眼上、眼内または眼の近傍に配置することを含み、眼薬は、NSAIDまたはステロイド系抗炎症剤である。ある実施形態においては、医用デバイスは涙腺移植片であり、涙腺移植片は、患者の涙点を通じて、涙小管内へ配置される。他のある実施形態においては、医用デバイスは涙小管内プラグであり、涙小管内プラグは、患者の涙点を通じて、涙小管内へ配置される。他の実施形態においては、医用デバイスは、眼リングであり、リングは、眼の表面上と眼瞼下(視野外)に配置される。
本発明の製剤は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含み得、それは、例えば、賦形剤、沈殿防止剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、溶剤、分散媒、コーティング、等張剤、および当該技術分野で周知の他の物質である。薬剤的な製剤は、任意で、増強剤、錯化剤、標的薬剤、安定剤、溶剤、加圧ガスまたは可溶化剤複合物を含む。
以下の実施例は、本明細書で提供された実施形態の使用法を完全に開示し、記述するために、当業者に提示されるものであって、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、また、以下の実施例が実験の全てまたは実施された実験のみであることを表すことを意図するものでもない。用いられる数(例えば、量、温度など)について精度を保証する努力はなされ得るが、何らかの実験的誤りおよび誤差が説明されるべきである。他に示されない限りは、部分は、体積による部分であり、温度は、セ氏である。記述されたような方法における変更は、実施例が図示することを意味する基本的態様を変更することなく行われることができることが理解されるべきである。
ネパフェナク(0.685g)、ポリカプロラクトンポリマー(0.210g、SigmaAldrich)およびポリエチレングリコール400(PEG400)(0.105g、SigmaAldrich)が、透明な黄色溶液が得られるまで室温で撹拌することによって、70mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解された。混合時間は約2.5時間であった。混合液は、THFを除去するために回転蒸発装置を用いて乾燥され、真空オーブンで40℃で、その後、少なくとも12時間高真空にされた。続いて、乾燥した混合物は、スライドグラスに移され、手動撹拌でホットプレート上で溶解された。混合物は、その後冷却された。冷却された混合物は、12インチの長さのポリイミド鞘部(内径0.022インチ、外径0.024インチ)に取り付けられたステンレス鋼シリンジに移された。ここで、混合物は、圧力下(60psi)で加熱された(70℃)押出機内の鞘部に押し出された。押し出されたネパフェナク/ポリカプロラクトン/PEG400混合物は冷却され、鞘部は0.95mmの長さに切断され、一端は、シアノアクリレート接着剤で密封された。完成したネパフェナク薬剤挿入物は、その後、本明細書に開示される涙点プラグの受空洞内に配置された。各薬剤挿入物は、約192±14μgのネパフェナクを含有した。
ネパフェナク(1.32g)、ポリカプロラクトンポリマー(0.400g、SigmaAldrich)、ポリエチレングリコール400(PEG400)(0.200g、SigmaAldrich)およびチロキサポール(0.080g、SigmaAldrich)は、透明な黄色溶液が得られるまで60℃で撹拌することによって、100mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解された。混合時間は約10分間であった。混合液は、THFを除去するために回転蒸発装置を用いて乾燥され、真空オーブンで60℃で、その後、少なくとも12時間高真空にされた。続いて、乾燥した混合物は、手動撹拌で加熱マントルを用いて丸底フラスコ内で混合された。混合物は、その後冷却された。冷却された混合物は、12インチの長さのポリイミド鞘部(内径0.022インチ、外径0.024インチ)に取り付けられたステンレス鋼シリンジに移された。ここで、混合物は、圧力下(30psi)で加熱された(62℃)押出機内の鞘部に押し出された。押し出されたネパフェナク/ポリカプロラクトン/PEG400/チロキサポール混合物は冷却され、鞘部は0.95mmの長さに切断され、一端は、シアノアクリレート接着剤で密封された。完成したネパフェナク薬剤挿入物は、その後、本明細書に開示される涙点プラグの受空洞内に配置された。各薬剤挿入物は、約204μgのネパフェナクを含有した。
ネパフェナク薬剤挿入物は、実施例1で開示されたように準備された。各薬剤挿入物は、60-70%w/wの範囲のネパフェナクと、30-21%w/wのポリカプロラクトン80Kポリマーと、10-10.5%w/wのPEG400ポリマーとを含む。薬剤挿入物からのネパフェナクの溶出は、約1mlの溶出緩衝液(0.1%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)を有するリン酸緩衝液)内に(涙点プラグ内の)薬剤挿入物を配置することによって評価された。ネパフェナク薬剤挿入物を含む涙点プラグは、新しい溶出バッファに毎日移されて、緩衝液内の薬剤量が測定された。結果は、50日の期間にわたって、日毎に少なくとも1μgのネパフェナクの長期溶出を示した。図7を参照されたい。
ジフルプレドナート(0.240g)およびポリエチレングリコール400(PEG400)(0.060g、SigmaAldrich)は、透明無色溶液が得られるまで、室温で撹拌することによって約15mlのクロロホルムに溶解された。混合液は、溶媒を除去するために回転蒸発装置を用いて乾燥され、真空オーブンで40℃で、少なくとも12時間乾燥された。乾燥された混合物は、12インチの長さのポリイミド鞘部(内径0.022インチ、外径0.024インチ)に取り付けられたステンレス鋼シリンジに移された。ここで、混合物は、圧力下(45psiまで)で加熱された(240℃)押出機内の鞘部に押し出された。押し出されたジフルプレドナート/PEG400混合物は冷却され、鞘部は0.95mmの長さに切断され、一端は、シアノアクリレート接着剤で密封された。完成したジフルプレドナート薬剤挿入物は、その後、本明細書に開示される涙点プラグの受空洞内に配置された。各薬剤挿入物は、約193±11μgのジフルプレドナートを含有した。
ジフルプレドナート薬剤挿入物は、実施例4で開示されたように準備された。各薬剤挿入物は、約80%w/wのジフルプレドナートと、約20%w/wのPEG400ポリマーとを含む。薬剤挿入物からのジフルプレドナートの溶出は、約1mlの溶出緩衝液(0.1%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)を有するリン酸緩衝液)内に(涙点プラグ内の)薬剤挿入物を配置することによって評価された。ジフルプレドナート薬剤挿入物を含む涙点プラグは、毎日新しい溶出緩衝液に移されて、緩衝液内の薬剤の量が測定された。結果は、14日間にわたって、日毎に少なくとも2μgのジフルプレドナートの長期溶出を示した。図9を参照されたい。
ジフルプレドナート(0.240g)、ポリソルベート80(.020g)およびポリエチレングリコール2000(PEG2000)(0.060g、SigmaAldrich)は、透明無色溶液が得られるまで、室温で撹拌することによって約15mlのジクロロメタンに溶解された。混合液は、溶媒を除去するために回転蒸発装置を用いて乾燥され、真空オーブンで約40℃で、少なくとも12時間乾燥された。乾燥された混合物は、12インチの長さのポリイミド鞘部(内径0.022インチ、外径0.024インチ)に取り付けられたステンレス鋼シリンジに移された。ここで、混合物は、圧力下(45psiまで)で加熱された(200℃)押出機内の鞘部に押し出された。押し出されたジフルプレドナート/PEG2000/ポリソルベート80混合物は冷却され、鞘部は0.95mmの長さに切断され、一端は、シアノアクリレート接着剤で密封された。完成したジフルプレドナート薬剤挿入物は、その後、本明細書に開示される涙点プラグの受空洞内に配置された。各薬剤挿入物は、約110μgのジフルプレドナートを含有した。
ジフルプレドナート薬剤挿入物は、実施例6で開示されたように準備された。各薬剤挿入物は、約40%w/wのジフルプレドナートと、5-10%w/wのポリソルベート80と、約45-50%w/wのPEG2000ポリマーとを含む。薬剤挿入物からのジフルプレドナートの溶出は、約1mlの溶出緩衝液(0.1%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)を有するリン酸緩衝液)内に(涙点プラグ内の)薬剤挿入物を配置することによって評価された。ジフルプレドナート薬剤挿入物を含む涙点プラグは、毎日新しい溶出緩衝液に移されて、緩衝液内の薬剤の量が測定された。結果は、8日間にわたって、日毎に少なくとも2μgのジフルプレドナートの長期溶出を示した。図11を参照されたい。
ジフルプレドナート(0.120g)、ポリソルベート80(0.045g)およびソルビタンモノパルミテート(Span40)は、透明無色溶液が得られるまで、室温で撹拌することによって約15mlのジクロロメタンに溶解された。混合液は、溶媒を除去するために回転蒸発装置を用いて乾燥され、真空オーブンで約40℃で、少なくとも12時間乾燥された。乾燥された混合物は、12インチの長さのポリイミド鞘部(内径0.022インチ、外径0.024インチ)に取り付けられたステンレス鋼シリンジに移された。ここで、混合物は、圧力下(45psiまで)で加熱された(200℃)押出機内の鞘部に押し出された。押し出されたジフルプレドナート/ポリソルベート80/Span40混合物は冷却され、鞘部は0.95mmの長さに切断され、一端は、シアノアクリレート接着剤で密封された。完成したジフルプレドナート薬剤挿入物は、その後、本明細書に開示される涙点プラグの受空洞内に配置された。各薬剤挿入物は、約110μgのジフルプレドナートを含有した。
ジフルプレドナート薬剤挿入物は、実施例8で開示されたように準備された。各薬剤挿入物は、約40-60%(w/w)のジフルプレドナートと、10-15%w/wのポリソルベート80と、約30-45%w/wのSpan40とを含む。薬剤挿入物からのジフルプレドナートの溶出は、約1mlの溶出緩衝液(0.1%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)を有するリン酸緩衝液)内に(涙点プラグ内の)薬剤挿入物を配置することによって評価される。ジフルプレドナート薬剤挿入物を含む涙点プラグは、毎日新しい溶出緩衝液に移されて、緩衝液内の薬剤の量が測定された。結果は、40%(w/w)のジフルプレドナートと、15%のポリソルベート80と、約45%w/wのSpan40との製剤として、4日間にわたって、日毎に少なくとも10μgのジフルプレドナートの長期溶出を示した。図15を参照されたい。
シクロスポリンA(0.292g)、ポリソルベート80(0.146g)、ポリカプロラクトン(0.013g)およびポリエチレングリコール2000(PEG2000)(0.049g、SigmaAldrich)は、透明無色溶液が得られるまで、室温で撹拌することによって約10mlのテトラヒドロフランに溶解された。混合液は、溶媒を除去するために回転蒸発装置を用いて乾燥され、真空オーブンで50℃で、少なくとも12時間乾燥された。乾燥された混合物は、12インチの長さのポリイミド鞘部(内径0.022インチ、外径0.024インチ)に取り付けられたステンレス鋼シリンジに移された。ここで、混合物は、圧力下(10psiまで)で加熱された(約75℃)押出機内の鞘部に押し出された。押し出されたシクロスポリンA/PEG2000/ポリソルベート80/ポリカプロラクトン混合物は冷却され、鞘部は0.95mmの長さに切断され、一端は、シアノアクリレート接着剤で密封された。完成したシクロスポリンA薬剤挿入物は、その後、本明細書に開示される涙点プラグの受空洞内に配置された。各薬剤挿入物は、約150±2μgのシクロスポリンを含有した。
シクロスポリンA薬剤挿入物は、実施例9で開示されたように準備された。各薬剤挿入物は、約36-58.5%w/wのシクロスポリンAと、18-29.25%w/wのポリソルベート80と、2.5-40%w/wのポリカプロラクトンと、約6-9.75%w/wのPEG2000ポリマーとを含む。薬剤挿入物からのシクロスポリンAの溶出は、約1mlの溶出緩衝液(0.1%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)を有するリン酸緩衝液)内に(涙点プラグ内の)薬剤挿入物を配置することによって評価された。シクロスポリンA薬剤挿入物を含む涙点プラグは、毎日新しい溶出緩衝液に移されて、緩衝液内の薬剤の量が測定された。結果は、28日間にわたって、日毎に少なくとも2μgのシクロスポリンの長期溶出を示した。図12および図13を参照されたい。
Claims (20)
- ネパフェナクを局所的に送達するための固体マトリクス徐放眼薬製剤であって、
約30から約15%(w/w)のポリカプロラクトンと、約5から約15%(w/w)のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーと、約1から約15%w/wのチロキサポールと、約60から約70%(w/w)のネパフェナクと、を含む、
製剤。 - 前記ポリカプロラクトンは約17から21%(w/w)で存在し、前記PEGポリマーは約10から15%で存在し、前記チロキサポールは約1から10%(w/w)で存在し、前記ネパフェナクは約68から70%(w/w)で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記PEGポリマーは、PEG400である、請求項1に記載の製剤。
- 前記PEG400は、約10%(w/w)で存在する、請求項3に記載の製剤。
- 前記ネパフェナクは、約66%(w/w)で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記チロキサポールは、約4%(w/w)で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリカプロラクトンは、約20%(w/w)で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 約20%(w/w)のポリカプロラクトンと、約10%(w/w)のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーと、約4%w/wのチロキサポールと、約66%(w/w)のネパフェナクとを含み、前記製剤は、約2週間から約4週間の期間中、毎日治療的に有効なレベルで前記ネパフェナクを放出するように適合される、請求項1に記載の製剤。
- 前記固体マトリクスは、医用デバイスとして構成される、請求項1に記載の製剤。
- 前記医用デバイスは、実質的に円柱形状を有する、請求項9に記載の製剤。
- 前記医用デバイスは、眼内に、または眼に隣接して配置するように構成される、請求項9に記載の製剤。
- 前記医用デバイスは、涙小管内に配置するように構成される、請求項9に記載の製剤。
- 前記固体マトリクスの少なくとも部分的にわたって配置される鞘部本体をさらに含む、請求項9に記載の製剤。
- 前記固体マトリクスは、メタクリレートポリマーまたはモノマーを含まない、請求項1に記載の製剤。
- ネパフェナクを局所的に送達するための固体マトリクス徐放眼薬製剤であって、
約20%(w/w)のポリカプロラクトンと、約10%(w/w)のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーと、約4%w/wのチロキサポールと、約66%(w/w)のネパフェナクと、を含む、
製剤。 - 前記製剤は、約2週間から約4週間の期間中、毎日治療的に有効なレベルで前記ネパフェナクを放出するように適合される、請求項15に記載の製剤。
- 前記固体マトリクスの少なくとも部分的にわたって配置される鞘部本体をさらに含む、請求項15に記載の製剤。
- ネパフェナクを局所的に送達するための薬剤挿入物であって、
a)約20%(w/w)のポリカプロラクトンと、約10%(w/w)のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーと、約4%w/wのチロキサポールと、約66%(w/w)のネパフェナクと、を含む、固体マトリクスと、
b)前記固体マトリクスの少なくとも部分的にわたって配置される鞘部本体と、
を含む、薬剤挿入物。 - 涙小管内に配置するように構成される、請求項18に記載の薬剤挿入物。
- 疼痛の治療用に、約2週間から約4週間の期間中、毎日治療的に有効なレベルで前記ネパフェナクを放出するように適合される、請求項18に記載の薬剤挿入物。
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