ES2766769T3 - Composiciones para el tratamiento de la fibrosis y de las afecciones relacionadas con la fibrosis - Google Patents

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    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
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    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en donde: A se selecciona de un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido saturado, parcialmente saturado o insaturado; una alcoxi C1-6amina opcionalmente sustituida; una alquilo C1-6amina opcionalmente sustituida; un ácido alquilo C0-6carboxílico opcionalmente sustituido; un alquilo C1-6hidroxi opcionalmente sustituido; un heterociclilbiciclo de alquilo C0-6 saturado o insaturado opcionalmente sustituido; y un heterociclilbiciclo de alcoxiC1-6 saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o una sal, esteroisómero, diasterómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de la fibrosis y de las afecciones relacionadas con la fibrosis
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la fibrosis.
La invención se ha desarrollado principalmente para el tratamiento de la fibrosis y se describirá más adelante con referencia a esta solicitud. Sin embargo, se apreciará que la divulgación no se limita a este campo particular de uso.
Antecedentes de la invención
Cualquier discusión de la técnica anterior a lo largo de la especificación no debe considerarse en modo alguno como una admisión de que dicha técnica anterior es ampliamente conocida o forma parte del conocimiento general común en el campo.
La reparación de tejidos dañados es un proceso biológico fundamental. El proceso de reparación involucra dos etapas distintas: una fase regenerativa, en la cual las células lesionadas son reemplazadas por células normales del mismo tipo; y una fase conocida como fibrosis, en la cual el tejido conectivo reemplaza el tejido parenquimatoso normal. En la mayoría de los casos, se requieren ambas etapas para retrasar o revertir el daño causado por un agente dañino. Sin embargo, aunque inicialmente es beneficioso, el proceso de curación puede volverse patógeno si continúa sin control, lo que lleva a una remodelación considerable del tejido y a la formación de tejido cicatricial permanente. La cicatrización fibrótica a menudo se define como una respuesta de curación de heridas que ha salido mal.
Los cambios fibróticos pueden ocurrir en todos los tejidos y sistemas de órganos principales, incluidos el corazón, riñones e hígado, y el gobierno de los Estados Unidos estima que el 45% de las muertes en los Estados Unidos pueden atribuirse a trastornos fibróticos (Wynn, Nat Rev Immunol, 2004, 4(8):583-594). Por ejemplo:
• los cambios fibróticos en el corazón provocan un engrosamiento de las válvulas cardíacas y una pérdida de flexibilidad en el músculo cardíaco, lo que puede provocar insuficiencia cardíaca;
• los cambios fibróticos en el riñón pueden provocar la destrucción de los túbulos renales y los capilares intersticiales, lo que lleva a una pérdida progresiva de la función renal; y
• La enfermedad del hígado graso (en la que se acumulan grandes vacuolas de triglicéridos en las células del hígado) provoca la acumulación de fibrosis en el hígado, lo que conduce a la cirrosis, insuficiencia hepática e hipertensión portal.
El documento de patente de Estados Unidos US 2011/082109 A1 divulga compuestos de acilguanidina, que poseen un efecto inhibidor sobre NHE3 (intercambiador Na+/H+ tipo 3) y mejoran enfermedades o afecciones de los órganos en los que se expresa NHE3. Se divulgan como ejemplos de tales enfermedades o afecciones las cuales incluyen, aunque no se limiten a, la disfunción renal, nefropatía diabética, nefropatía relacionada con el síndrome metabólico, edema, hipertensión, síndrome de apnea durante el sueño, isquemia renal, lesión de reperfusión y daño tubular.
El documento de patente internacional WO 2015/039172 A1 divulga compuestos de terfenilo que tienen efectos reductores de la tensión y/o efectos antifibróticos. Se divulgan los compuestos como útiles en el tratamiento de la hipertensión, prehipertensión y fibrosis.
El documento de patente internacional WO 2015/039173 A1 también divulga compuestos de terfenilo. Se divulgan los compuestos como poseedores de efectos reductores de la tensión y/o efectos antifibróticos y como útiles en el tratamiento de la hipertensión, prehipertensión y fibrosis.
Hay una necesidad de agentes que prevengan o traten la fibrosis y las afecciones relacionada con la fibrosis. En particular, existe la necesidad de agentes que prevengan, reduzcan o disminuyan la progresión de la fibrosis, reduzcan la fibrosis establecida, prevengan, reduzcan o retrasen la muerte de las células tubulares renales, prevengan, reduzcan o retrasen la acumulación de grasa en el hígado y/o restablezcan la arquitectura normal del tejido.
Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil.
Compendio de la invención
Según un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de las fórmulas:
Figure imgf000003_0001
en donde:
A se selecciona de un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado; una alcoxi C1-6amina opcionalmente sustituida; una alquilo C1-6amina opcionalmente sustituida; un ácido alquilo Cü-6carboxílico opcionalmente sustituido; un alquilo C1 -6 hidroxi opcionalmente sustituido; un heterociclilbiciclo de alquilCü-6 opcionalmente sustituido, saturado o insaturado; y un heterociclilbiciclo de alcoxiC1-6 opcionalmente sustituido, saturado o insaturado,
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable de los mismos.
En una realización, el heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado contiene uno o más de N, S o O, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de oxo, alquilo C1 -6 , amino, hidroxi o halo.
En una realización, el heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado se selecciona de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilideno, dihidropirrolilo, isoxazolilo dihidrooxazolilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo y oxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, alquilo C1 -6 , amino, hidroxi o halo.
En una realización, la alcoxi C^am ina es el aminooximetilo.
En una realización, la alquil C^am ina está opcionalmente sustituida con uno o más de alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , hidroxi o halo, preferiblemente un haloalquilo mono-, di- o tri-sustituido, más preferiblemente el trifluorometano.
En una realización, el ácido alquilo Cü.6carboxílico es un ácido carboxílico.
En una realización, el alquilo C^hidroxi es el metilhidroxi.
En una realización, el heterociclbiciclo de alquilo C0-6 se selecciona de indolilo, isoindolilo, insolinilo e isoindolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más de oxo, preferiblemente dioxo.
En una realización, el heterociclilbiciclo de alcoxi C1-6 se selecciona de indolilo, isoindolilo, insolinilo e isoindolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más de oxo, y en donde el alcoxi C1-6 es metoxi o etoxi. En una realización, A se selecciona de:
Figure imgf000004_0002
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
o una sal, estereisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable de los mismos.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para el tratamiento terapéutico de la fibrosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica según la presente invención.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para el tratamiento profiláctico de la fibrosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica según la presente invención.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis.
En una realización, el compuesto, o la composición farmacéutica para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis de la invención previene, reduce o retrasa la progresión de la fibrosis.
En una realización, el compuesto, o la composición farmacéutica para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis de la invención reduce la fibrosis establecida.
En una realización, el compuesto, o la composición farmacéutica para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis de la invención restaura la arquitectura normal del tejido.
En una realización, la fibrosis es fibrosis miocárdica, es fibrosis renal y/o fibrosis hepática.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para prevenir, reducir o retrasar la acumulación de grasa en el hígado de un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica según la presente invención.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para prevenir, reducir o retrasar la muerte de células tubulares renales en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica según la presente invención.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para restaurar la arquitectura normal del tejido en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica según la presente invención.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención para uso en un método para prevenir, reducir o retrasar la acumulación de grasa en el hígado.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención para uso en un método para prevenir, reducir o retrasar la muerte de las células tubulares renales.
Según otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención para uso en un método para restaurar la arquitectura normal del tejido.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para prevenir, reducir o retrasar la acumulación de grasa en el hígado.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para prevenir, reducir o retrasar la muerte de las células tubulares renales.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para restaurar la arquitectura normal del tejido.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:
Figure imgf000007_0001
A menos que el contexto requiera claramente lo contrario, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, las palabras "comprender", "que comprende" y similares deben interpretarse en un sentido inclusivo en lugar de un sentido exclusivo o exhaustivo; es decir, en el sentido de "incluir, pero no limitarse a".
Breve descripción de las figuras
Figura 1: esquema de síntesis para A32.
Figura 2: esquema de síntesis para A6.
Figura 3: esquema de síntesis para A30.
Figura 4: esquema de síntesis para A56f, A56g y A56.
Figura 5: esquema de síntesis para A56k.
Figura 6: esquema de síntesis para el intermedio A31-4.
Figura 7: esquema de síntesis para A26 y A27.
Figura 8: Esquema de síntesis para A31.
Figura 9: Esquema de síntesis para A35.
Figura 10: Esquema de síntesis para A45.
Figura 11: esquema de síntesis para A79.
Figura 12: Esquema de síntesis para A81.
Figura 13: Impedancia celular en células endoteliales aórticas bovinas tratadas con los compuestos de prueba a 3 concentraciones 62,5 pM (barras blancas), 125 pM (barras grises) y 250 pM (barras negras).
Figura 14: Muerte celular de células tubulares proximales renales humanas incubadas con cisdiaminodicloroplatino (III) (cisplatino), 5 pg/ml solo (barras sólidas), cisplatino, 5 pg/ml más A3232 pM (barras sombreadas), cisplatino, 5 pg/ml más A32 63 pM (barras abiertas) y muerte celular de células tubulares proximales renales de rata incubadas con cisplatino, 12,5 pg/ml solo (barras sólidas), cisplatino, 12,5 pg/ml más A32 32 pM (barras sombreadas), y cisplatino, 12,5 pg/ml más A-32 63 pM (barras abiertas). Todas las incubaciones fueron de 24 horas de duración.
Figura 15: Efecto de 500 pmoles/kg/minuto de A32 durante 4 semanas sobre la fibrosis intersticial en el riñón en SHR con una dieta de sal al 2,2% y una solución para beber de etanol al 5%.
Figura 16: Efecto de 500 pmoles/kg/minuto de A32 durante 4 semanas sobre la fibrosis miocárdica en SHR con una dieta de sal al 2,2% y una solución para beber de etanol al 5%.
Figura 17: Efecto de 500 pmoles/kg/minuto de A32 durante 6 semanas sobre la fibrosis hepática en SHR con una dieta alta en grasa y una solución para beber de etanol al 10%.
Figura 18: Secciones teñidas con tinción tricrómica de Masson que muestran tractos portales de ratas de control (A), así como de ratas tratadas con A32 (B), A6 (C), A27 (D), A56 (E) y A56f (F).
Figura 19: Secciones teñidas con tinción tricrómica de Masson que muestran tejido cardíaco de ratas control (A) y ratas tratadas con A32 (B).
Figura 20: Efecto de los compuestos de prueba en la acumulación de grasa en el hígado en SHR con una dieta con alto contenido de sal después de 6 semanas de tratamiento con compuesto en la solución de bebida (etanol al 10%) o solución de bebida sola.
Figura 21: Efecto del tratamiento con el compuesto de prueba durante 6 semanas sobre los niveles plasmáticos de la aminotransferasa (AST) en SHR con una dieta alta en grasas y una solución para beber de etanol al 10%. Figura 22: Comparación de la impedancia celular en células endoteliales aórticas bovinas y el nivel de fibrosis hepática en SHR con una dieta alta en grasas tratadas con los compuestos de prueba,
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que muestran efectos antifibróticos y efectos relacionados. La invención también se refiere a compuestos que son eficaces para prevenir, reducir o retrasar la progresión de la fibrosis, reducir la fibrosis establecida, prevenir, reducir o retrasar la muerte de las células tubulares renales, prevenir, reducir o retrasar la acumulación de grasa en el hígado y/o restaurar la arquitectura normal de los tejidos.
Los compuestos de la presente invención están representados por las fórmulas:
Figure imgf000008_0001
en donde:
A se selecciona de un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado opcionalmente sustituido con alcoxi C^amina; opcionalmente sustituido con alquilo C^amina; opcionalmente sustituido con ácido alquiloCü-6 carboxílico; opcionalmente sustituidos con alquilo C-^hidroxi; opcionalmente sustituido con un heterociclilbiciclo de alquiloCü-6 saturado o insaturado; y heterociclilbiciclo de alcoxiC-i-6 opcionalmente sustituido, saturado o insaturado,
o una sal, estereoisómero, diastereómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato de los mismos farmacológicamente aceptable.
Los siguientes compuestos son ejemplos específicos, pero no limitantes, de los compuestos de la presente invención;
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de fórmula -CnH(2n+1). Los ejemplos de alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi", solo o en combinación, significa un alquilo unido a un oxígeno, en donde el término alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" designa -F, -CI, -Br o -I.
Como se usa en el presente documento el término "hidroxi" designa -OH.
Como se usa en el presente documento, los términos "amino" o "amina" designan -NH2.
Como se usa en el presente documento, el término "ácido carboxílico" designa -C(O)OH.
Como se usa en el presente documento el término "oxi" designa -O-.
Como se usa en el presente documento, el término "oxo" designa =O.
Como se usa en el presente documento, las abreviaturas Me, Et, Ph, Ms representan metilo, etilo, fenilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más completa de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos de habilidad ordinaria en la técnica aparece en el primer número de cada volumen del Journal of Organic Chemistry; esta lista generalmente se presenta en una tabla titulada Lista Estándar de Abreviaturas. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros (R) y (S), los diastereómeros, los isómeros (d), los isómeros (l), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, como dentro del alcance de la invención. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, están destinados a ser incluidos en esta invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede prepararse por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, las sales diastereoméricas pueden formarse con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.
En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales como, por ejemplo, se describen a continuación, o mediante modificaciones de los mismos, utilizando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes, que son conocidas en sí mismas, pero que no se mencionan aquí.
Además de donde se indica, los métodos de síntesis de compuestos se basan en métodos bien establecidos descritos en, por ejemplo, el libro March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013) de Michael B. Smith; Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms (2008) y Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (2010) de Francis A. Carey y Richard J. Sunberg; y Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2014) de Peter G. M. Wuts.
La presente invención también contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácido y base y se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases o ácidos libres, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales farmacéuticamente aceptables se forman con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, y se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base libre o ácido con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada.
El término "fibrosis" como se usa en el contexto de la presente invención se refiere a la formación de exceso de tejido conectivo fibroso en un órgano o tejido, e incluye la fibrosis miocárdica, fibrosis renal y/o la fibrosis hepática.
Todos los órganos dependen de una disposición específica, pero diferente, de tejidos (arquitectura) para su función normal. La enfermedad y/o los depósitos fibróticos pueden causar un mal funcionamiento o una función deficiente del órgano. Por lo tanto, la restauración de la arquitectura normal del tejido permite a los órganos recuperar su función normal.
Además del tratamiento de la fibrosis establecida, los compuestos de la presente invención pueden usarse profilácticamente en sujetos con riesgo de desarrollar fibrosis. Como ejemplo de sujetos en la categoría de riesgo para desarrollar fibrosis son aquellos que tienen hipertensión, diabetes, miocarditis, cardiopatía isquémica, síndrome de Conn, feocromocitoma, neoplasias (tales como un mieloma y linfoma), predisposición genética (síndrome de Alport, enfermedad de Wilson, deficiencia de antitripsina a l, hemacromatosis), infecciones (Hep B Hep C), dieta alta en sal y/o reciben medicamentos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer (tales como daunorrubicina, cisplatino, bleomicina), para el tratamiento de la hipomanía (litio), rechazo de trasplante (ciclosporina, tacrolimus), afecciones artríticas (AINEs, penicilamina, oro) y aquellos expuestos a metales pesados tales como el plomo y el cadmio. El término "profiláctico", como se usa en el contexto de la presente invención, pretende, entre otras cosas, abarcar los tratamientos usados para prevenir o retrasar el desarrollo de la fibrosis en el grupo de riesgo.
La presente invención también contempla composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención, junto con excipientes farmacéuticos aceptables. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en el contexto de la presente invención significa cualquier componente inactivo farmacéuticamente aceptable de la composición. Como es bien conocido en la técnica, los excipientes incluyen diluyentes, tampones, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, colorantes, antioxidantes/conservantes, ajustadores de pH, etc. Los excipientes se seleccionan en función de los aspectos físicos deseados de la forma final: por ejemplo, obtener un comprimido con la dureza y friabilidad deseadas que se disperse rápidamente y se trague fácilmente, etc. La velocidad de liberación deseada de la sustancia activa de la composición después de su ingestión también juega un papel en la elección de los excipientes. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir cualquier tipo de forma de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, polvos, formulaciones líquidas, de liberación retardada o sostenida, parches, rapés, aerosoles nasales y similares. La forma física y el contenido de las composiciones farmacéuticas contempladas son como preparaciones convencionales que puedan ser formuladas por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica y se basen en principios y composiciones bien establecidos descritos en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995; British Pharmacopoeia 2000 y textos y manuales de formulación similares.
Por ejemplo, cuando los compuestos o composiciones deben administrarse por vía oral, pueden formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para la administración parenteral, pueden formularse como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones de infusión en gotas o supositorios. Para la aplicación por vía de la membrana mucosa oftálmica, pueden formularse como gotas o ungüentos para los ojos. Estas formulaciones se pueden preparar por medios convencionales y, si se desea, el ingrediente activo se puede mezclar con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, aglutinante, agente desintegrante, lubricante, corrector, agente solubilizante, auxiliar de suspensión, agente emulsionante o agente de recubrimiento.
Cuando el(los) compuesto(s) de la presente invención se administra(n) como productos farmacéuticos, a seres humanos y animales, pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5% (más preferiblemente, del 0,5 al 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosificación de un compuesto y la frecuencia de administración que debe usarse también pueden ser determinadas fácilmente por el médico en ejercicio para producir la respuesta deseada.
Aunque la dosis variará dependiendo de los síntomas, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y la gravedad del trastorno a tratar o prevenir, la vía de administración y la forma del fármaco, en general, una dosis diaria de 0,0001 mg a 200 mg del compuesto de la presente invención puede ser una cantidad eficaz adecuada para un paciente humano adulto, y esto puede administrarse en una dosis única o en dosis divididas.
Un "paciente" o "sujeto" a tratar por el método en cuestión puede significar un sujeto humano o no humano.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto en cuestión, con respecto a un método de tratamiento, se refiere a una cantidad del elemento terapéutico en una preparación que, cuando se aplica como parte de un régimen de dosificación deseado proporciona un beneficio según estándares clínicamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de un trastorno particular.
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a ejemplos específicos pero no limitativos que describen composiciones y métodos de uso específicos. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada de procedimientos, composiciones y métodos específicos se incluye únicamente con el fin de ejemplificar la presente invención. No debe entenderse de ninguna manera como una restricción a la descripción general del concepto inventivo como se estableció anteriormente.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de A32
La ruta sintética utilizada para preparar A32 se muestra en la Figura 1. Brevemente, se preparó el triflato de 2-formil arilo 14 mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre el 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído y ácido fenilborónico para generar el 2-hidroxi-5-fenil benzaldehído 13, que posteriormente se hizo reaccionar con /V-feniltriflamida. Otra reacción de Suzuki entre el triflato de 2-formil arilo 14 y el ácido 3- benciloxifenilborónico produjo el terfenil aldehído 15, que experimentó una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) con 5-hidantoilfosfonato de dietilo para formar la hidantoína no saturada 16. En presencia de hidrógeno y Pd/C, el compuesto 16 sufrió una reducción de olefinas y desprotección de fenol simultáneos para producir a 32.
Producción de 2-hidroxi-5-fenilbenzaldehído (13)
Se agitaron 5-bromosalicilaldehído (2,49 g, 12,4 mmoles), ácido fenilborónico (1,51 g, 12,4 mmoles), acetato de paladio (ll) (14 mg, 0,5 mol%) y carbonato potásico (5,14 g, 37,2 mmoles) en agua desgasificada (75 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, bajo una atmósfera de argón. La reacción se controló por CCF (diclorometano/pentano 1:1). Se añadió agua (75 ml) y la mezcla de reacción se acidificó (pH 6) con HCl al 10%, luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron y se concentraron. El material bruto se pasó a través de una columna corta de sílice, eluyendo con diclorometano/pentano 1:1, luego se recristalizó en acetato de etilo/pentano para proporcionar 2-hidroxi-5-fenilbenzaldehído (1,89 g, 77%) como cristales de color amarillo oscuro (puede triturarse con pentano en lugar de recristalizarse si se desea); pf 100-101° C. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 810,99 (s, 1H); 9,97 (s, 1H); 7,78 -7,73 (m, 2H); 7,56 - 7,52 (m, 2H); 7,47 - 7,41 (m, 2H); 7,37 -7,32 (m, 1H); 7,09 - 7,04 (m, 1H). 13 C RMN (100 MHz, CDCI3 ) 8196,9, 161,2, 139,6, 136,0, 133,6, 132,1, 129,2, 127,6, 126,8, 121,0, 118,4. EIMS: m/z 198 [M]+ . HRMS calculado para C13 H10O2198,0675, encontrado 198,0677.
Producción de 3-formilbifenil-4-il trifluorometanosulfonato (14)
Se agitaron 2-hidroxi-5-fenilbenzaldehído (100 mg, 0,50 mmoles), N-feniltriflimida (180,0 mg, 0,51 mmoles) y carbonato de potasio (209 mg, 1,51 mmoles) en THF seco en un tubo sellado, y se calentó a 120° C durante 6 minutos utilizando irradiación de microondas. El disolvente se eliminó a presión reducida; se añadieron agua y diclorometano y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), luego se secaron y se concentraron. Se purificó por cromatografía radial, eluyendo con diclorometano/pentano 1:1, para proporcionar el 3-formilbifenil-4- il-trifluorometanosulfonato (143 mg, 86%) como un aceite transparente e incoloro. 1 H RMN (200 MHz, CDCh ) 8 10,32 (s, 1H); 8,17 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,89 (dd, 1H, J=8,6, 2,5 Hz); 7,63 - 7,36 (m, 6H). 13 C RMN (125 MHz, CDCh ) 8 186,5, 149,1, 142,3, 138,0, 134,1, 129,2, 129,1, 128,8, 128,6, 127,2, 122,9, 118,7 (q, Jcf- = 320,9 Hz). 19 F RMN (188 MHz, CDCI3) 8 -73,2. EIMS: m/z 330 [M]+ . HRMS calculado para C14 H9F3O2S 330,0168, encontrado 330,0163.
Producción de 2'-[3-benciloxi-(1,1':4',1"-terfenil)]carbaldehído (15)
Se colocaron 3-formilbifenil-4-il trifluorometanosulfonato (153 mg, 0,463 mmoles), ácido 3-benciloxifenilborónico (116 mg, 0,51 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (13 mg, 2,5 mol%) y fosfato de potasio anhidro (147 mg, 0,695 mmoles) en un matraz Schlenk, bajo una atmósfera de argón. Se añadió 1,4, dioxano desgasificado (2 ml) y la mezcla se purgó con argón. La mezcla de reacción se calentó a 85° C hasta que se observó la conversión completa (controlada por GCMS); generalmente se requiere tiempo de reacción durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con benceno (4 ml) y se trató con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (10 ml). El producto se extrajo con éter dietílico (3x); Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron y se concentraron. Se purificó por cromatografía radial, eluyendo con diclorometano/pentano 1:1, para proporcionar 2'-[3-benciloxi-(1,1':4',1"-terfenil)]carbaldehído (122 mg, 72%) como un aceite viscoso claro, incoloro. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 810,02 (s, 1H); 8,24 (dd, 1H, J=2,1, 0,3 Hz); 7,86 (dd, 1H, J=8,0, 2,1 Hz); 7,68-7,64 (m, 2H); 7,56-7,30 (m, 10H); 7,08- 7,02 (m, 2H); 7,01 -6,97 (m, 1H); 5,11 (s, 2H). 13 C RMN (100 MHz, CCI3) 5192,6, 159,0, 144,8, 141,0, 139,7, 139,1, 136,9, 134,2, 132,2, 131,4, 129.8, 129,2, 128,9, 128,4, 128,2, 127,8, 127,3, 126,1, 123,2, 116,9, 114,9, 70,4. EIMS: m/z 364 [M]+ . HRMS calculado para C26H20O2364,1458, encontrado 364,1450.
Producción de (E/Z)-5-((3-(benciloxi)-[1,1 ':4',1"-terfenil]-2'-il)metileno)imidazolidina-2,4-diona (16)
Se combinaron 2'-[3-benciloxi-1,1':4',1"-terfenil)]carbaldehído (15) (978 mg, 2,7 mimóles), 5-hidantoilfosfonato de dietilo (949 mg, 4,0 mmoles), hidróxido de potasio en polvo (301 mg, 5,4 mmoles), etanol (20 ml) y agua (0,5 ml) en un vial de reacción de 20 ml y se calentaron a 150° C durante 1 hora usando irradiación de microondas (300 vatios). La mezcla se vertió en agua y el sólido se recogió por filtración usando papel de filtro sin cenizas endurecido 542 de Whatman, y se lavó a fondo con agua. El sólido se recogió en etanol caliente y se vertió nuevamente lentamente en agua con agitación para producir un precipitado fino. El sólido se recogió por filtración (papel de filtro sin cenizas endurecido 542 de Whatman), se lavó a fondo con agua y luego se secó al vacío a 40° C para proporcionar (E/Z)-5-((3-(benciloxi)-[1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)metileno)imidazolidina-2,4-diona (16) (1,04 g, 87%) como un sólido amarillo pálido. No se requirió purificación adicional. 1 H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 510,99 (ancho s, 2H); 7,90 -7,21 (m, 14H), 7,17-6,89 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,14 (s, 2H). 13 C RMN (50 MHz, DMSO-d6) 5165,5, 158,3, 155,9, 141,0, 140,5, 139,8, 139,6, 137,0, 131,2, 130,5, 129,5, 129,2, 128.8, 128,4, 127,8, 127,6 (dos señales coincidentes), 127,1, 126,9, 122,1, 115,9, 114,2, 106,8, 69,4 (una señal no observada). EIMS: m/z Encontrado: M++ 446,1619, C29H22N2O3 requiere 446,1625. EIMS: m/z 446 (M+ , 8%), 383 (5), 356 (15), 355 (57), 313 (10), 312 (42), 284 (13), 258 (6), 257 (24), 228 (6), 92 (8), 91 (100).
Producción de 5-((3-hidroxi-[1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)metil) imidazolidina-2,4-diona (A32)
Se agitó (E/Z)-5-((3-(benciloxi)-[1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)metileno)imidazolidina-2,4-diona (16) (1,02 g, 2,3 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (50% en peso en H2O, 200 mg) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 1 hora. Se eliminó el metanol y el residuo se recogió en DCM y se filtró por gravedad a través de papel GF. Se purificó mediante cromatografía radial (methanol:DCM 3:97 ^ metanol:DCM 5:95) y HPLC preparativa (compuesto pre-adsorbido sobre Chromatorex C18 de sílice, 45% de ACN/H2O, 80 ml/min, 240 nm, columna Deltaprep C18 de 300 x 40 mm) para proporcionar 5-((3-hidroxi-[1,1':4',1"-terfenil]-2'-il)metil) imidazolidina-2,4-diona (A32) (285 mg, 35%) como un polvo blanco fino; pf 214 -216° C. 1 H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 510,59 (s ancho, 1H), 9,54 (s ancho, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,80 -7,31 (m, 7H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,84 - 6,67 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H, J 4,5, 14,6 Hz), 2,81 (dd, 1H, J 9,0, 14,6 Hz). 13 C RMN (50 MHz, DMSO-d6 ) 5175,4, 157,3, 157,1, 141,8, 141,3, 139,9, 139,1, 134,4. 130,3, 129,2, 128,8, 128,0, 127,4, 126,8, 124,8, 119,8, 116,0, 114,1, 57,9, 34,8. EIMS: m/z Encontrado: M++ 358,1306, C22H18 N2O3 requiere 358,1312. EIMS: m/z 358 (M+ , 50%), 260 (23), 259 (100). Pureza por HPLC (40% de ACN / H2O, 263 nm): 99,26%.
Ejemplo 2: Síntesis de A6
La ruta sintética utilizada para preparar A6 se muestra en la Figura 2.
Producción de [2-amino-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]fosfonato de dietilo
Se preparó una solución de metilfosfonato de dietilo (1,000 g, 6,57 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (33 ml) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de enfriamiento a -80° C. Se añadió gota a gota solución de metil litio, 1,21 M en éter dietílico (5,5 ml, 6,6 mmoles). La mezcla se agitó a -80° C bajo nitrógeno durante 1 hora.
Se añadió ácido trifluoroacético (0,71 ml, 9,6 mmoles) gota a gota a piridina anhidra (11,7 ml, 145 mmoles) bajo nitrógeno. Los vapores nublados se eliminaron bajo una corriente de nitrógeno. Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con trifluoroacetamida (3,177 g, 33,4 mmoles) y se disolvió en la mezcla de piridina/ácido trifluoroacético bajo nitrógeno. Se insertó una cánula en el espacio superior sobre esta solución, mientras que el otro extremo de la cánula se insertaba en la solución de fosfonato. Se añadió cloruro de trimetilacetilo (7,3 ml, 59,3 mmoles) gota a gota a la solución de trifluoroacetamida durante un período de 80 minutos. La solución de fosfonato se agitó a -80° C durante la adición, y luego durante 4 horas más antes de dejarla calentar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (60 ml). Las fases fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Las capas de diclorometano combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (638 mg, 39%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 5,71 (s ancho, 2H), 4,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,98 -4,15 (m, 4H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 6H). [Referencia: F. Palacios et al., J. Org. Chem 2004, 69, 8767-8774].
Producción de 1,1,1-trifluoro-4-[3-(benciloxi)-1,1 ':4',1"-terfenil-2'-il]but-3-en-2-amina
Se prepararon soluciones de [2-amino-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il] fosfonato de dietilo (638 mg, 2,58 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (7,7 ml) y 3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-carbaldehído (944 mg, 2,59 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (7,7 ml) bajo nitrógeno. La solución de fosfonato se enfrió a -5° C. Se añadió gota a gota la solución de butil litio, 1,47 M en hexanos (1,8 ml, 2,65 mimóles). La mezcla se agitó a -5° C bajo nitrógeno durante 1 hora. La solución de aldehido se agregó gota a gota a través de una jeringuilla. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a -5° C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 70 minutos.
La mezcla de reacción se enfrió a -78° C. Se añadió borohidruro de sodio (196 mg, 5,18 mmoles), seguido de la adición gota a gota de metanol (15 ml). La mezcla se agitó a -78° C durante 80 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche.
Se añadió con precaución ácido clorhídrico (1 M, 5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se ajustó a pH 11 (indicador universal) mediante la adición de hidróxido de sodio (253 mg, 6,33 mmoles) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa acuosa se repartió entre el acetato de etilo (10 ml) y el agua (10 ml), y las fases se separaron. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera (2x20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (diclorometano) para dar una mezcla del compuesto del título (72 mol%) y el alcohol bencílico por reducción del aldehido de partida (28 mol%) (467 mg, 39%). 1 H RMN (400 Mh z , CDCI3 ; resonancias seleccionadas). Compuesto del título C(3)H: 6,14 (dd, J=15,8, 6,8 Hz, 1H), alcohol bencílico A C H 2OH: 4,65 (d, J=5,7 Hz, 2H).
Producción de 2'-(3-amino-4,4,4-trifluorobutil)-1,1': 4',1"-terfenil-3-ol (A6)
Se añadió a una solución de 1,1,1-trifluoro-4-[3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il]but-3-en-2-amina bruta (576 mg, 1,25 mmoles) en ácido acético (20 ml), paladio al 10% sobre carbono (131 mg, 0,12 mmoles en peso de Pd). La mezcla se hidrogenó a 2,1 bar durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con ácido acético (2x20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite marrón anaranjado pálido que se solidificó en reposo (323 mg, 69%). El producto se suspendió en 7,5% diclorometano/hexanos y se aisló por filtración para dar un polvo blanquecino. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,42 - 7,55 (m, 4H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 6,88 -6,95 (m, 1H), 6,79 -6 ,87 (m, 2H), 5,26 (s ancho, 1H), 2,93 -3 ,08 (m, 2H), 2,69 -2 ,82 (m, 1H), 1,85 - 1,98 (m, 1 H), 1,48 -1,61 (m, 1 H), 1,17 (s ancho, 2H); HPLC (agua/ACN 0,1% de gradiente de TFA) 99,40% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 372,2.
Ejemplo 3: Síntesis de A30
La ruta sintética utilizada para preparar A30 se muestra en la Figura 3.
Producción de 3-(trifenil-l5-fosfanilidina)pirrolidina-2,5-diona
Se calentó una suspensión de maleimida (3,17 g, 32,7 mmoles) y trifenilfosfina (8,56 g, 32,6 mmoles) en acetona (165 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetona (3x20 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco (7,21 g, 61%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,73 (s ancho, 1H), 7,66 - 7,75 (m, 3H), 7,53 - 7,65 (m, 12H), 2,89 (s, 2H).
Los filtrados anteriores se combinaron y se concentraron para eliminar aproximadamente 120 ml de disolvente. El material restante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetona (3x10 ml) y se secó al vacío para dar otra cantidad del compuesto del título como un polvo blanco (2,63 g, 22%). [Referencia: G. Brackman et al., Bioorg. Med. Chem.
2013, 21, 660-667].
Producción de 3-{[3-benáloxi)-1,V:4'1"-terfenil-2'-il]metilideno}pirrolidina-2,5-diona
Se calentó una mezcla de 3-(benciloxi)-1,1':4'1"-terfenil-2'-carbaldehído (1,71 g, 4,69 mmoles) y 3-(trifenil-l5-fosfanilidina)pirrolidina-2,5-diona (1,69 g, 4,69 mmoles) en metanol (15 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró caliente. La torta del filtro se lavó con metanol (2x25 ml) y se secó al aire hasta dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,05 g, 50%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8,18 (s, 1H), 7,67 - 7,69 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 - 7,51 (m, 10H), 7,02 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,56 (s, 2H); LCMS [M+H]+ = 446,3, [M+Na]+ = 468,2, [MH]- = 444,2.
Producción de 3-[(3-hidroxi-1,1 ’:4',1"-terfenil-2'-il)metil]pirrolidina-2,5-diona (A30)
Una mezcla de 3-{[3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il]metilideno}pirrolidina-2,5-diona (2,25 g, 5,05 mmoles), acetato de etilo (200 ml) y trietilamina (40 gotas) se desgasificó burbujeando nitrógeno (2 l) a través de la mezcla durante un período de 5 a 10 minutos. Se añadió paladio sobre carbono al 10% (0,23 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (3x50 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/hexanos). El producto se concentró a partir de etanol (100 ml) y se secó bajo alto vacío durante 3 días para dar el compuesto del título como una masa vítrea incolora (1,61 g, 89%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 7,89 (s ancho, 1H), 7,61 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 3H), 7,37 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,81 -6,90 (m, 3H), 5,40 (s ancho, 1H), 3,51 (dd, J=14,0, 4,8 Hz, H), 3,01 (m, 1H), 2,87 (dd, J=14,0, 10,4 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=18,4, 9,2 Hz, 1H), 2,25 (dd, J=18,4, 5,6 Hz, 1H); HPLC 99,01% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 358,2, [M Na]+ = 380,1, [MH]- = 356,2.
Ejemplo 4: Síntesis de A56f, A56g y A56
La ruta sintética utilizada para preparar A56f, A56g y A56 se muestra en la Figura 4.
Producción de 2-[3-(benciloxi)-1,1 ':4',1"-terfenil-2'-il]-1-(metilsulfanil)etenil metilsulfóxido
Se disolvió 3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-carbaldehído (5,330 g, 14,6 mmoles) en tetrahidrofurano (65 ml). Se añadió metil(metilsulfinil) sulfuro de metilo (2,745 g, 22,1 mmoles) e hidróxido de sodio (654 mg, 16,4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (2x200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título como un aceite naranja pálido (3,733 g, 54%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 4H), 7,42 - 7,53 (m, 5H), 7,39 (t, J=7,3 Hz, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 6,90 - 7,01 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Producción de [3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il] acetato de etilo
Se disolvió 2-[3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il]-1-(metilsulfanil)etenil metilsulfóxido (3,733 g, 7,93 mmoles) en etanol (70 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6,6 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (250 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (diclorometano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo anaranjado (2,129 g, 64%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (s ancho, 1H), 7,55 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,50 (m, 4H), 7,29 - 7,42 (m, 6H), 6,92 - 7,04 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ = 423,1.
Producción de 2-[3-(benciloxi)-1,1 ':4',1"-terfenil-2'-il]etanol
Se disolvió [3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il] acetato de etilo (2,129 g, 5,04 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) bajo nitrógeno. Se preparó una suspensión de hidruro de litio y aluminio (306 mg, 8,06 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo/agua. La solución de éster se añadió gota a gota a la suspensión de hidruro de litio y aluminio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua. El exceso de hidruro de litio y aluminio se extinguió mediante la adición gota a gota de agua (0,37 ml), solución de hidróxido de sodio al 15% (0,37 ml) y agua (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (60 ml) y la mezcla se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (2x30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite naranja pálido (2,046 g, 107%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,43 -7 ,48 (m, 4H), 7,28 -7 ,42 (m, 6H), 6,92 -7 ,03 (m, 3H), 5,11 (s, 2H), 3,66 -3 ,74 (m, 2H), 2,92 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,21 (t, J=5,9 Hz, 1H); LCMS [M+H-H2O]+ = 363,3, [2M+H]+ = 761,6.
Producción de 2-{2-[3-(benciloxi)-1,1 ’:4',1"-terfenil-2'-il]etoxi}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se suspendió una mezcla de 2-[3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il]etanol (2,046 g, 5,38 mmoles), trifenilfosfina (1,707 g, 6,51 mmoles) y W-hidroxiftalimida (1,053 g, 6,45 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,130 g, 6,49 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (diclorometano/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido ceroso amarillo pálido (2,509 g, 89%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 7,75 -7,82 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 2H), 7,61 - 7,68 (m, 3H), 7,43 - 7,53 (m, 5H), 7,32 - 7,43 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,86 - 6,96 (m, 2H), 6,79 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,26 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,5 Hz, 2H).
Producción de O-{2-[3-(benciloxi)-1,1 ':4',1"-terfenil-2'-il]etil}hidroxilamina
Se suspendió en etanol absoluto (65 ml), 2-{2-[3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il]etoxi}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,769 g, 3,37 mmoles). Se añadió hidrato de hidracina (230 pl, 3,69 mmoles) y la mezcla se calentó a 65° C bajo nitrógeno durante 8 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. La torta del filtro se lavó con etanol (2x30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se suspendió en diclorometano (60 ml) y la mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano (2x30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título como un aceite transparente (1,317 g, 99%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 7,59 -7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,42 -7,52 (m, 5H), 7,27 - 7,42 (m, 6H), 6,93 - 7,03 (m, 3H), 5,22 (s ancho, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,77 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H).
Producción de 2'-(2-hidroxietil)-1,1': 4',1"-terfenil-3-ol (A56f)
Se añadió una solución de O-{2-[3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il]etil}hidroxilamina (1,317 g, 3,33 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) a paladio al 10% sobre carbono (346 mg, 0,33 mmoles de Pd). La mezcla se hidrogenó a 2,1 bar durante 65 horas. La mezcla se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (2x40 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (864 mg, 89%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 7,59 -7 ,68 (m, 2H), 7,53 -7,58 (m, 1H), 7,41 -7 ,53 (m, 3H), 7,33 -7 ,40 (m, 1 H), 7,26 -7 ,33 (m, 2H), 6,88 -6 ,96 (m, 1H), 6,79 -6 ,87 (m, 2H), 5,14 (s ancho, 1H), 3,71 - 3,84 (m, 2H), 2,97 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,35 - 1,48 (m, 1H); HPLC (agua/ACN 0,1% de gradiente de TFA) 99,19% a 220 nm; LCMS [M+H-H2O]+ = 273,2, [M+Na]+ = 313,2.
Producción de 2-[2-(3-hidroxi-1,1 ':4,1"-terfenil-2'-il)etoxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (A56g)
Se suspendió una mezcla de 2'-(2-hidroxietil)-1,1':4',1"-terfenil-3-ol (864 mg, 2,98 mmoles), trifenilfosfina (946 mg, 3,61 mmoles) y A/-hidroxiftalimida (587 mg, 3,60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (626 mg, 3,59 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1,265 g, 98%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,79 - 7,88 (m, 2H), 7,71 - 7,79 (m, 2H), 7,56 - 7,68 (m, 3H), 7,41 - 7,54 (m, 3H), 7,31 - 7,40 (m, 2H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,93 -7 ,00 (m, 1H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,1,2,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,40 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,21 (t, J=7,7 Hz, 2H); HPLC (agua/ACN 0,1% gradiente de TFA) 98,52% a 220 nm; LCMS [M+Na]+ = 458,1.
Producción de 2'-[2-(aminoxi)etil]-1,1':4',1"-terfenil-3-ol (A56)
Se suspendió en etanol absoluto (45 ml), 2-[2-(3-hidroxi-1,1':4',1"-terfenil-2'-il)etoxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (999 mg, 2,29 mmoles). Se añadió hidrato de hidrazina (150 pl, 2,40 mmoles). La mezcla se calentó a 65° C durante 4 horas bajo nitrógeno, luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. La torta del filtro se lavó con etanol (2x20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se suspendió en diclorometano (40 ml) y la mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano (2x20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (648 mg, 92%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 7,60 -7 ,66 (m, 2H), 7,54 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,41 -7 ,51 (m, 3H), 7,33 -7 ,39 (m, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 2H), 6,89 - 6,96 (m, 1H), 6,79 - 6,87 (m, 2H), 5,29 (s ancho, 3H), 3,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,98 (t, J=7,0 Hz, 2H); HPLC (agua/ACN 0,1% de gradiente de TFA) 95,36% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 306,2, [M+Na]+ = 328,1.
Ejemplo 5: Síntesis de A56k
La ruta sintética utilizada para preparar A56k se muestra en la Figura 5.
Producción de 2-[3-(benciloxi)-1,1 ':4',1"-terfenil-2'-il]-1-(metilsulfanil)etenil metilsulfóxido
Se disolvió 3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-carbaldehído (5,330 g, 14,6 mmoles) en tetrahidrofurano (65 ml). Se añadió metil(metilsulfinil)metilsulfuro (2,745 g, 22,1 mmoles) e hidróxido de sodio (654 mg, 16,4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua (2x200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título como un aceite naranja pálido (3,733 g, 54%).
1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8,14 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7 ,62-7,72 (m, 4H), 7,42 - 7,53 (m, 5H), 7,39 (t, J=7,3 Hz, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 6,90 - 7,01 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Producción de [3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il] acetato de etilo
Se disolvió 2-[3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il]-1 -(metilsulfanil)etenil metil sulfóxido (3,733 g, 7,93 mmoles) en etanol (70 ml). Se añadió, ácido clorhídrico (6,6 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (250 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (diclorometano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo-naranja (2,129 g, 64%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (s ancho, 1 H), 7,55 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,42 -7 ,50 (m, 4H), 7,29 -7 ,42 (m, 6H), 6,92 -7,04 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS [M H] + = 423,1.
Producción del ácido [3-(benáloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il] acético
Se disolvió [3-(benciloxi)-1,1':4',1"-terfenil-2'-il] acetato de etilo (414 mg, 0,98 mmoles) en etanol (15 ml). Se añadió solución de hidróxido de sodio (1 M, 3 ml, 3 mmoles) y la mezcla se calentó a 70° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (45 ml) y ácido clorhídrico (1 M, 15 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como un polvo marrón pálido (350 mg, 91%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,27 - 7,39 (m, 6H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 6,91 -6,96 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (s, 2H).
Producción del ácido (3-hidroxi-1,1': 4',1"-terfenil-2'-il) acético (A56k)
Se suspendió el ácido [3-(benciloxi)-1,1': 4',1"-terfenil-2'-il] acético (350 mg, 0,89 mmoles) en ácido acético (9 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2,2 ml). La mezcla se calentó a 100° C durante 2,25 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (2x30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en tolueno (20 ml) y se evaporó a sequedad. Este proceso se repitió. El residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido marrón ceroso (189 mg, 70%). El producto se suspendió en 7,5% de diclorometano/hexanos y se aisló por filtración para dar un polvo beige pálido. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,51 - 7,58 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 1H), 6,79 -6,86 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); HPLC (agua/ACN 0,1% de gradiente de TFA) 95,58% a 220 nm; LCMS [MH]- = 303,1, [2M-H]- = 607,3.
Ejemplo 6: Síntesis del intermedio A31-4
La ruta sintética utilizada para preparar A31-4 se muestra en la Figura 6.
Producción de 2-bromo-5-yodobenzoato de metilo
Se suspendió en DMF (45 ml), una mezcla de ácido 2-bromo-5-yodobenzoico (20,070 g, 61,4 mmoles) y carbonato de potasio (12,698 g, 91,9 mmoles). Se añadió yodometano (11,373 g, 80,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico (400 ml) y agua (250 ml). La capa de éter se lavó con agua (2x120 ml) y salmuera (120 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite naranja (20,451 g, 98%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
[Referencia: documento de patente internacional WO 2004/048314].
Producción de 4-bromobifenil-3-carboxilato de metilo
Se disolvieron 2-bromo-5-yodobenzoato de metilo (10,019 g, 29,4 mmoles), ácido fenilborónico (3,571 g, 29,3 mmoles) y carbonato de potasio (8,112 g, 58,7 mmoles) en una mezcla de tolueno (200 ml), etanol absoluto (50 ml) y agua (25 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 30 minutos.
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (3,401 g, 2,94 mmoles) bajo una corriente de nitrógeno. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre tolueno (100 ml) y agua (300 ml). La capa acuosa se extrajo con tolueno (100 ml). Las capas de tolueno combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (diclorometano/hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite naranja (8,092 g, 84%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,01 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 3H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 3,96 (s, 3H).
Producción de (4-bromobifenil-3-il)metanol
Se preparó una solución de 4-bromobifenil-3-carboxilato de metilo (6,992 g, 24,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) bajo nitrógeno. Se preparó una suspensión de hidruro de litio y aluminio (692 mg, 18,2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo/agua. La solución del éster fue transferida a la suspensión de hidruro de litio y aluminio mediante una cánula. La mezcla se agitó en el baño de hielo/agua durante 40 minutos. El exceso de hidruro de litio y aluminio se eliminó mediante la adición gota a gota de agua (1,75 ml), solución de hidróxido de sodio al 15% (1,75 ml) y agua (7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió acetato de etilo (290 ml) y la mezcla se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (2x140 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se combinó con los productos brutos de reacciones similares con 4-bromobifenil-3-carboxilato de metilo (1,024 g, 3,51 mmoles), y la mezcla se purificó por cromatografía flash (diclorometano/hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite naranja pálido que se solidificó en reposo (6,729 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 7,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 3H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 4,82 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,01 (t, J=6,4 Hz, 1H).
Producción de 4-bromobifenil-3-carbaldehído (A31-4)
Se añadió oxido de manganeso activado (IV) (19,279 g, 222 mmoles) a una solución de (4-bromobifenilo-3-il) metanol (5,844 g, 22,2 mmoles) en tolueno (90 ml). La mezcla se agitó a 60° C bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con tolueno (2x20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido que solidificó al reposar (4,782 g, 82%).1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 10,41 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,70 -7,74 (m, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H).
Ejemplo 7: Síntesis de A26 y A27
La ruta sintética utilizada para preparar A26 y A27 se muestra en la Figura 7.
Etapa 1-i) 1-Tetrafluoroborato de carboetoxiciclopropil trifenilfosfonio, DMF, 2 horas, 80° C, ii) A31-4, 18 horas, 80° C (adaptado de Chung et al Org. Letts, 2011 Vol. 13, No. 19, 5338-5341).
Etapa 2 - TFA, DCM (adaptado del documento de patente internacional WO2009/89359).
Etapa 3 - Ácido 3-hidroxibencenoborónico, K2C03, H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3 )4, 18 horas, 75° C.
Etapa 4 - H2 (globo), 5 mol% Pd/C en MeOH, 18 horas, 50° C (adaptado del documento de patente internacional W02005/90300).
Ejemplo 8: Síntesis de A31
La ruta sintética utilizada para preparar A31 se muestra en la Figura 8.
Etapa 1 - N-Acilglicina, Ac2O, AcONa, calor, 6 horas.
Etapa 2 - HCI 3 M, calor
Etapa 3: Mel, DBU, DMF, calor.
Etapa 5: Metoxicarbonilmetiltrifenilfosforano, tolueno para dar una mezcla de isómeros E y Z
Etapa 5 - NaOH, calor
(Etapas 1-5 adaptados de Wong et al, Synthesis, 1992, 793-797 y Queffe'lec et al, Eur. J. Chem., 2008, 43 (10), 2268-2271).
Etapa 6 - Urea, tolueno, calor. (El isómero E permanecerá sin reaccionar, como se describe en el documento de patente internacional WO2008/15139)
Etapa 7 -Ácido 3-hidroxibencenoborónico, K2CO3 , H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3 )4, 18 horas, 75° C.
Ejemplo 9: Síntesis de A35
La ruta sintética utilizada para preparar A35 se muestra en la Figura 9.
Etapa 1 - NaBH4, MeOH, temperatura ambiente.
Etapa 2 - PBr3, THF (como se describe en Yu et al, Org. Letts, 2009, vol.11(2), 469-472).
Etapa 3 - Éster terc-butílico del ácido (4-formil-5-metil-isoxazol-3-il)-carbámico, nBuLi, THF (como se describe en Konoike et al Tet. Letts, Vol. 37, N°. 19, 3339-3342, 1996).
Etapa 4 - TFA, DCM, temperatura ambiente.
Etapa 5 - Ácido 3-hidroxibencenoborónico, K2CO3 , H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3 )4, 18 horas, 75° C.
Ejemplo 10: Síntesis de A45
La ruta sintética utilizada para preparar A45 se muestra en la Figura 10.
Etapa 1 - HNMeOMe.HCI, CDI, DIPEA, DCM (adaptado del documento de patente internacional WO2011/119518)
Etapa 2 - Ácido bencenoborónico, Pd(PPh3)4, K2CO3, tolueno:etanol:agua, calor, 12 horas
Etapa 3 - MeMgBr, THF, 0° C (como se describe en el documento de patente europea EP2455380) Etapa 4 - Br2, EtOH, temperatura ambiente (como se describe en el documento de patente internacional WO2008/157726)
Etapa 5 - 1,3-Tiazolidina-2,4-diona, K2CO3, TBAI, DMF, temperatura ambiente, 2 horas (adaptado de Nagarapu et al, Euro. J. Med. Chem. 71, (2014), 91-97)
Etapa 6: NaOH en MeOH o NEt3 en EtOH) (adaptado de Shvaika et al, J. Org. Chem. URSS, 1983, vol. 19, # 8, 1533 -1543)
Etapa 7 -Ácido 3-hidroxibencenoborónico, K2CO3, H2O, 1,4-dioxano, Pd (PPh3)4, 18 horas, 75° C.
Ejemplo 11: Síntesis de A79
La ruta sintética utilizada para preparar A79 se muestra en la Figura 11.
Etapa 1 - 4-Oxazolidinon-2-tiona, NaOAc, HOAc.
Etapa 2 - Mel, (i-Pr)2NEt
Etapa 3 - HCI, EtOH, H2O
(Etapas 1-3 adaptados de Unangst et al, J. Med. Chem. 1994, 37, 322-328).
Etapa 4 -Ácido 3-hidroxibencenoborónico, K2CO3, H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3)4, 18 horas, 75° C Etapa 5 - H2 (globo), 5 mol% Pd/C en MeOH, 18 horas, 50° C.
Ejemplo 12: Síntesis de A81
La ruta sintética utilizada para preparar A81 se muestra en la Figura 12.
Etapa 1:
i) 5,02 g de A31-3 dieron el producto deseado A31-4 (5,027 g, 96% de rendimiento).
ii) 20,1 g, mol A31-3 dio el producto deseado A31-4 (20,451 g, 98% de rendimiento)
Etapa 2:
i) 0,984 g de A31-4 (1,0 equivalentes de PhB(OH)2, 0,05 equivalentes de Pd (dppf)Ch, 2 equivalentes de K2CO3, dioxano/etanol/agua, 85° C, 16 horas). Consumo completo de A31-4 observado por CCF. El producto bruto se fraccionó por cromatografía en columna. No se obtuvieron muestras puras, pero al menos 4 productos, incluido un bifenilo compatible con A31-5, se detectaron mediante análisis de 1H RMN.
ii) 10 g de A31-4 dieron el producto deseado A31-5 (8,1 g, 84%)
Etapa 3:
i) 0,809 g de A31-5 (1,5 equivalentes de LiAIH4, temperatura ambiente, 16 horas) dio el producto deseado A31-6 (0,340 g, 47%) y el compuesto desbromado no deseado (bifenil-3-ilmetanol): 0,208 g, 41 % ii) 0,510 g de A31-5 (1,5 equivalentes de LiAIH4, 0° C, 50 minutos) dio el producto deseado (crudo) A31-6 (0,435 g, 95%). Contenía 10 mol% del compuesto sin bromo por 1H RMN. Purificación con un lote a gran escala pendiente.
iii) 0,514 g de A31-5 (0,75 equivalentes de LiAIH4, 0° C, 50 minutos) dio el producto deseado (bruto) A31-6 (0,453 g, 98%). Contenía 5,5 mol% del compuesto sin bromo por 1H RMN.
iv) 6,992 g de A31-5 (0,75 equivalentes de LiAIH4, 0° C, 40 minutos) dio el producto bruto A31-6 (6,183 g) que contenía 5,5 mol% del compuesto sin bromo por 1H RMN. Combinado con productos de dos reacciones de prueba purificadas por cromatografía en columna para dar A31-6 (6,729 g, 93%).
Etapa 4:
0,102g de A31-6 (1,2 equivalentes de 3 -(HO)C6H4B(OH)2, 0,1 equivalentes de Pd(PPh3)4, 3 equivalentes de K2CO3, tolueno/etanol/agua, A,17 horas) dieron el producto deseado A81 (0,054 g, 50% de rendimiento).
Ejemplo 13: cribado in vitro de los compuestos
Se usó el sistema xCELLigence SP (Roche) para medir cambios en la impedancia celular (índice celular) después del tratamiento de células endoteliales aórticas bovinas (Colección Europea de Cultivos Celulares) con el compuesto de prueba. En este sistema experimental basado en células in vitro, un perfil de impedancia negativo se correlaciona con la reducción de la presión arterial en las ratas - una disminución de la impedancia se asocia con vasodilatación y un aumento de la impedancia se asocia con vasoconstricción (Stallaert W, Dorn JF, van der Westhuizen E, Audet M y Bouvier M. Las respuestas de impedancia revelan pluridensitometría de señalización p-adrenérgica y permiten la clasificación de ligandos con distintos perfiles de señalización PLoS ONE 2012; 7(1):e29420, doi:10.1371/journal.pone.0029420).
Brevemente, se añadieron 50 |jl de medio de cultivo celular (DMEM bajo en glucosa suplementado con 15% de suero fetal bovino a 37° C) a cada pocillo de una placa E 96 (Roche), y se midió la impedancia de fondo en cada pocillo. Luego se agregaron 50 j l de suspensión de células endoteliales aórticas bovinas (10.000 células/pocillo) a los pocillos apropiados de la placa E 96. El índice celular se monitoreó para cada pocillo de la placa E 96 en la estación RTCA SP dentro de la incubadora de cultivo celular. Después de la incubación durante la noche durante de 16-20 horas a 5% CO2 y 95% de humedad, se añadieron 100 j l de solución de compuesto de prueba (los compuestos de prueba se prepararon en DMSO y se diluyeron con medio de cultivo celular a una concentración de 62,5 jM , 125 jM o 250 jM del compuesto de prueba con una concentración final de DMSO de 0,25%) a los pocillos apropiados de la placa E 96 y los valores del índice celular se midieron inmediatamente después del tratamiento del compuesto cada 20 segundos durante 3 horas. El valor del índice celular se corrige basalmente restando el índice celular de las células tratadas con vehículo y se normaliza dividiendo por el índice celular en el punto de tiempo inmediatamente antes de la adición del compuesto. El índice celular normalizado basal en función del tiempo se traza utilizando el software Roche RTCA.
Se observaron respuestas de impedancia negativa para células endoteliales aórticas bovinas con A6 , A26, A27, A30, A32, a 35, A56, A56f, A56g, A56k y A81 (Figura 13), lo que indica que estos compuestos son vasodilatadores.
Células del túbulo proximal renal humano (HPCT-wt-05) y de la rata (NRK-52E) se cultivaron en (medio II de queratinocito suplemento de crecimiento de queratinocitos 5 ng/ml de factor de crecimiento epidérmico recombinante humano 5% suero bobino fetal 2 mM de glutamina o DMEM 10% de suero bobino fetal 1% NEAA 2 mM de glutamina, respectivamente) se colocaron en placas de 96 pocillos a 10.000 células/pocillo y se incubaron a 37° C con 5% de CO2 durante la noche. Los compuestos de prueba en concentraciones de 32 jM o 63 jM se incubaron con las células del túbulo proximal renal humano o de rata durante 2 horas a 37° C y 5% de CO2. A continuación, se añadió cis-diaminodicloroplatino(lll) (cisplatino) a una concentración de 5 jg/ml para células humanas y 12,5 pg/ml para células de rata. A continuación, cada población celular se incubó durante 24 horas a 37° C con 5% de CO2. El compuesto de prueba A32 se mantuvo en sus concentraciones originales. Para analizar los efectos citotóxicos del cisplatino en las células del túbulo proximal renal humano y de la rata, se usó una sal de tetrazolio muy soluble en agua, WST-8 , que es reducida mediante deshidrogenasas en las células para producir formazan, un tinte indicador de color amarillo soluble en agua siguiendo las instrucciones del fabricante (específicamente el ensayo Cell Count Kit- 8 (CCK-8 ) de Sigma). La absorbancia de la placa del reactivo WST-8 (CCK-8 ) se midió luego a 450 nm usando un lector de placa Thermo Scientific Multiskan EX.
La muerte celular inducida por cisplatino disminuyó en cultivos de células tubulares proximales renales humanas y de la rata tratadas con 32 jM o 63 jM de A32 durante 24 horas (Figura 14), lo que demuestra que este compuesto reduce la muerte de las células tubulares proximales renales.
Ejemplo 14: cribado in vivo de los compuestos
Se asignaron aleatoriamente ratas SHR de catorce semanas de edad con una dieta de sal al 2,2% (Glen Forrest Stockfeeders) al control de tiempo cero, al tratamiento con compuesto de prueba (500 pmoles/kg/min) en la solución de bebida o a la solución de bebida de control (etanol al 5% en agua destilada desionizada (n=5 cada grupo)) .Las ratas asignadas al grupo de control de tiempo cero (ratas de 14 semanas de edad) fueron anestesiadas y se les extrajo los riñones y el corazón, mientras que las ratas asignadas al control y al tratamiento del compuesto de prueba fueron pesadas dos veces por semana y tuvieron su ingesta de la solución de bebida monitorizada para permitir el ajuste de la concentración del compuesto de prueba en la solución de bebida a fin de mantener una dosis constante durante el período de estudio de 4 semanas (ratas de 18 semanas). Al finalizar el período de estudio, las ratas fueron anestesiadas y se extrajeron sus riñones y corazón.
Se asignaron aleatoriamente ratas SHR de catorce semanas de edad con una dieta rica en grasas (Glen Forrest Stockfeeders) a la solución de bebida del compuesto de prueba (500 pmoles/kg/min de compuesto de prueba en etanol al 10% en agua destilada desionizada) o solución de bebida de control (10% etanol en agua destilada desionizada). Después de 4 semanas, las ratas se anestesiaron y se tomaron muestras de sangre para analizar los niveles de aminotransferasa plasmática (AST) y se recolectaron los hígados.
Para cuantificar la fibrosis tisular y/o el contenido de grasa, las rodajas de tejido <3 mm de grosor se fijaron en formalina tamponada al 10% durante 24 horas, se procesaron y embebieron en parafina. Se tiñeron las secciones transversales de tres micras usando la tinción tricrómica de Masson. Se digitalizó un mínimo de 20 campos aleatorios con aumentos x20 de secciones transversales (5 en cada uno de los 2 niveles) y se determinó el grado de fibrosis como un porcentaje del área de campo de cada imagen digitalizada usando Image-Pro Plus V.7 (Media Cybernetics, Bethesda, MD, Estados Unidos), luego se promedió para determinar el nivel de fibrosis y/o contenido de grasa para cada rata.
Los niveles de AST en plasma se midieron usando una máquina RefloVET Plus (Roche) usando tiras consumibles con identificadores de ensayo magnéticos reconocidos por la máquina. Se usó un estándar de calibración en la máquina antes de cada uso y el dispositivo fue operado según las instrucciones del fabricante. Los resultados se presentan como unidades internacionales por litro (lU/l).
La fibrosis en el riñón después de 4 semanas de tratamiento con 500 pmoles/kg/min de A32 disminuyó en comparación con los controles de 18 semanas (Figura 15), lo que demuestra que este compuesto previene el desarrollo de la fibrosis renal.
La fibrosis miocárdica después de 4 semanas de tratamiento con 500 pmoles/kg/min de A32 disminuyó en comparación con los controles de 14 y 18 semanas (Figura 16), lo que demuestra que este compuesto previene el desarrollo de la fibrosis miocárdica y revierte la fibrosis miocárdica establecida.
La fibrosis hepática después de 6 semanas de tratamiento con 500 pmoles/kg/min de A6, A27, A32 y A56f disminuyó en comparación con los controles (Figura 17,* p<0,025, ** p<0,01, *** p<0,005), lo que demuestra que estos compuestos previenen el desarrollo de la fibrosis hepática.
En las secciones teñidas con la tinción tricrómica de Masson que muestran los tractos portales, se pueden ver bandas fibrosas que se extienden desde el tracto portal (flechas) e interrumpen la arquitectura del tejido en el control (Figura 18A). En secciones de ratas tratadas con A32 (Figura 18B), A6 (Figura 18C), A27 (Figura 18D), A56 (Figura 18E) y A56f (Figura 18F), se ha restaurado la arquitectura del tejido normal.
En las secciones teñidas con la tinción tricrómica de Masson que muestran el tejido cardíaco de las ratas de control (Figura 19A), la fibrosis está presente en toda la sección intercalada entre las fibras musculares, en algunos casos rodeando y reemplazando las fibras musculares (flechas). En las secciones que muestran tejido cardíaco de ratas tratadas con A32 (Figura 19B), está presente un mínimo de tejido fibroso y se ha restaurado la arquitectura normal del tejido.
La grasa en el hígado después de 4 semanas de tratamiento con 500 pmoles/kg/min de A27, A32 y A56 se redujo en comparación con los controles de 18 semanas (Figura 20,* p<0,05) lo que demuestra que estos compuestos reducen la acumulación de grasa hepática.
Los niveles de AST en plasma disminuyeron en las ratas tratadas con A32 y A56f en comparación con los controles (Figura 21,* p<0,025), lo que demuestra que estos compuestos previenen el daño hepático.
Ejemplo 15: Comparaciones del cribado de los compuestos in vitro e in vivo
Una comparación de la impedancia celular en células endoteliales aórticas bovinas y el nivel de fibrosis hepática en ratas SHR tratadas con diversos compuestos de prueba mostró que el ensayo in vitro es predictivo de la capacidad de los compuestos de prueba para disminuir la fibrosis en el hígado (Figura 22, R2=0,925).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000022_0001
en donde:
A se selecciona de un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido saturado, parcialmente saturado o insaturado; una alcoxi C1-6amina opcionalmente sustituida; una alquilo C1-6amina opcionalmente sustituida; un ácido alquilo Cü-6carboxílico opcionalmente sustituido; un alquilo C1 -6 hidroxi opcionalmente sustituido; un heterociclilbiciclo de alquilo C0-6 saturado o insaturado opcionalmente sustituido; y un heterociclilbiciclo de alcoxiC1-6 saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o una sal, esteroisómero, diasterómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:
el heterociclo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros contiene uno o más de N, S o O, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, alquilo C1 -6 , amino, hidroxi o halo; o el heterociclo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado se selecciona de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilideno, dihidropirrolilo, isoxazolilo, dihidrooxazolilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo y oxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, alquilo C1 -6 , amino, hidroxi o halo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:
la alcoxi C1-6amina es aminooximetilo; o
la alquilo C^am ina está opcionalmente sustituida con uno más de alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , hidroxi o halo, preferentemente mono-, di- o tri-sustituido haloalquilo, más preferiblemente trifluorometano;
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:
el ácido alquilo C0-6carboxílico es ácido carboxílico; o
el alquilo C1 -6 hidroxi es metilhidroxi;
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:
el heterociclilbiciclo de alquilo C0-6 se selecciona de indolilo, isoindolilo, insolinilo y isoindolinilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, preferabiy dioxo o
el heterociclilbiciclo de alcoxi C1-6 se selecciona de indolilo, isoindolilo, insolinilo e isoindolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más oxo, y en donde el alcoxi C1-6 es metoxi o etoxi.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A se selecciona de:
Figure imgf000023_0001
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
o una sal, esteroisómero, diasterómero, enantiómero, racemato, hidrato y/o solvato farmacológicamente aceptable de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para uso en la profilaxis o tratamiento terapéutico de la fibrosis.
10. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 9, en donde el tratamiento: previene, reduce o retrasa la progresión de la fibrosis;
reduce la fibrosis establecida; o
restaura la arquitectura normal del tejido.
11. El compuesto de la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde la fibrosis es la fibrosis miocárdica, fibrosis renal y/o fibrosis hepática.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para uso en prevenir, reducir o retrasar la acumulación de grasa en el hígado.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para uso en prevenir, reducir o retrasar la muerte de las células tubulares renales.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para uso en restaurar la arquitectura normal del tejido.
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