KR20190031518A - 치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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토마스 뮐러
클레멘스 루스티히
요하나 안을라어
우도 알부스
도리스 게링
푀른 로젠슈타인
카를 콜린스
닐스 린트너
야니네 니콜라이
모리츠 베크-브로이크시터
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Abstract

본 출원은 신규 (이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸-치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함하는 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 추가로 TASK-1- 및/또는 TASK-3-차단 특성을 갖는 화합물을 발견하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도
본 출원은 신규 (이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸-치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 수면-관련 호흡기 장애, 예컨대 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 포함하는 호흡기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 추가로 TASK-1- 및/또는 TASK-3-차단 특성을 갖는 화합물을 발견하는 방법에 관한 것이다.
칼륨 채널은 다수의 상이한 생리학적 과정에 수반되는, 실질적으로 편재성인 막 단백질이다. 이것은 또한 뉴런 및 근육 세포의 막 전위 및 전기 흥분성의 조절을 포함한다. 칼륨 채널은 막횡단 도메인의 수 (2, 4 또는 6개)가 상이한 3개의 주요 군으로 나뉘어진다. 2개의 세공-형성 도메인이 4개의 막횡단 도메인에 의해 플랭킹(flank)된 것인 칼륨 채널의 군은 K2P 채널로서 지칭된다. 기능적으로, K2P 채널은 실질적으로 시간- 및 전압-비의존성으로 K+ 배경 전류를 조절하며, 휴지 막 전위의 유지에 대한 그의 기여는 중요하다. K2P 채널의 패밀리는 서열, 구조 및 기능의 유사성을 기준으로 하여, 6개의 하기 서브패밀리로 나뉘어진 15종의 구성원을 포함한다: TWIK, TREK, TASK, TALK, THIK 및 TRESK.
특히 관심있는 것은 TASK (TWIK-관련 산-감수성 K+ 채널) 서브패밀리의 TASK-1 (KCNK3 또는 K2P3.1) 및 TASK-3 (KCNK9 또는 K2P9.1)이다. 기능적으로 이들 채널은 전압-비의존성 동역학의 유지 동안, 그들을 통해 유동하는 "누출" 또는 "배경" 스트림을 갖고, 그의 활성을 증가 또는 감소시킴으로써 수많은 생리학적 및 병리학적 영향에 반응한다는 것을 특징으로 한다. TASK 채널의 특징적 특색은 세포외 pH의 변화에 대한 민감한 반응이다: 채널은 산성 pH에서는 억제되고, 알칼리 pH에서는 활성화된다.
TASK-1은 주로 중추 신경계 및 심혈관계에서 발현된다. TASK-1의 적절한 발현은 뇌, 척수 신경절, 설하 신경 및 삼차 신경의 운동 뉴런, 심장, 경동맥소체, 폐동맥, 대동맥, 폐, 췌장, 태반, 자궁, 신장, 부신, 소장 및 위, 및 또한 T 림프구에서 입증되었다. TASK-3은 주로 중추 신경계에서 발현된다. TASK-3의 적절한 발현은 뇌, 설하 신경 및 삼차 신경의 운동뉴런 및 경동맥소체 및 폐의 신경상피 세포, 및 또한 T 림프구에서 입증되었다. 보다 낮은 발현은 심장, 위, 고환 조직 및 부신에서 발견된다.
TASK-1 및 TASK-3 채널은 호흡 조절에서 역할을 한다. 두 채널 모두는 뇌간의 호흡 중추의 호흡 뉴런, 특히 호흡 리듬을 생성하는 뉴런 (전-뵈트징어 복합체(pre-Boetzinger complex)를 갖는 복측 호흡 군), 및 노르아드레날린성 청색반점, 및 또한 솔기핵의 세로토닌성 뉴런에서 발현된다. pH 의존성으로 인해, 여기서 TASK 채널은 세포외 pH로 변화를 상응하는 세포 신호로 번역하는 센서 기능을 갖는다 [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. TASK-1 및 TASK-3은 또한 혈액의 pH, O2 및 CO2 함량을 측정하고 뇌간의 호흡 중추로 신호를 전달하여 호흡을 조절하는 말초 화학수용체인 경동맥소체에서 발현된다. TASK-1 녹-아웃(knock-out) 마우스는 저산소증 및 정상산소 고탄산혈증에 대해 감소된 환기 반응 (호흡률 및 1회 호흡량의 증가)을 갖는 것으로 나타났다 [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. 게다가, TASK-1 및 TASK-3 채널은 상부 기도를 개방한 채로 유지하는 데 중요한 역할을 갖는 제12 두개 신경인 설하 신경의 운동뉴런에서 입증되었다 [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
마취된 돼지의 수면 무호흡 모델에서, TASK-1 채널을 차단하는 칼륨 채널 차단제의 나노몰 범위에서의 비강내 투여는 인두 호흡 근조직의 허탈성(collapsibility)의 억제 및 상부 기도의 음압 반사의 감작을 초래한다. 칼륨 채널 차단제의 비강내 투여는 상부 기도에서 기계수용체를 탈분극시키고, 음압 반사의 활성화를 통해, 상부 기도의 근조직의 증가된 활성을 초래하고, 따라서 상부 기도를 안정화하고 허탈을 예방한다고 가정된다. 상부 기도의 이러한 안정화 때문에, TASK 채널 차단은 폐쇄성 수면 무호흡 및 또한 코골이를 위해 매우 중요할 수 있다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
폐쇄성 수면 무호흡 (OSA)은 상부 기도의 폐쇄의 반복적인 에피소드를 특징으로 하는 수면-관련 호흡기 장애이다. 숨을 들이쉴 때, 상부 기도의 개존성은 2개의 반대 힘의 상호작용에 의해 보장된다. 상부 기도의 근조직의 확장 효과는 내강을 수축시키는 내강내 음압을 상쇄시킨다. 횡경막 및 다른 보조 호흡 근육의 능동 수축은 기도에서 음압을 생성하고, 따라서 호흡을 위한 구동력을 구성한다. 상부 기도의 안정성은 상부 기도의 확장 근육의 협응 및 수축 특성에 의해 실질적으로 결정된다.
이설근은 폐쇄성 수면 무호흡의 발병기전에서 결정적인 역할을 한다. 이설근의 활성은, 확장 보상 메카니즘의 관점에서 인두에서의 압력 감소에 따라 증가한다. 설하 신경에 의해 신경지배되면, 그것은 혀를 전방 및 하방으로 움직이게 하고, 따라서 인두 기도를 확장시킨다 [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. 상부 기도의 확장 근육의 신장은 특히 비강/인두의 기계수용체/신장 수용체를 통해 조정된다 [Bouillette et al., J. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. 심각한 수면 무호흡을 앓는 수면중인 환자에서, 상부 기도의 국부 마취 하에 이설근의 활성의 추가적인 감소가 관찰될 수 있다 [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. 폐쇄성 수면 무호흡을 앓는 환자는 심혈관 장애 예컨대 고혈압, 심근경색 및 졸중의 결과로서 높은 사망률 및 이환율을 갖는다 [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].
중추성 수면 무호흡의 경우에, 뇌 기능 장애 및 호흡 조절 장애로 인해, 호흡 동인의 간헐성 억제가 있다. 중추성 호흡기 장애는 기계적 호흡 정지, 즉, 이들 에피소드 동안 어떠한 호흡 활성도 없고; 일시적으로, 횡경막을 포함하여 모든 호흡 근육이 정지하는 것을 유발한다. 중추성 수면 무호흡의 경우에, 상부 기도의 폐쇄는 일어나지 않는다.
원발성 코골이의 경우에, 마찬가지로 상부 기도의 폐쇄는 일어나지 않는다. 그러나, 상부 기도의 수축 때문에, 흡입하고 내쉬는 공기의 유량은 증가한다. 이것은 이완 근조직과 조합되어 구강 및 인두의 연부 조직이 공기의 스트림에 흔들리는 것을 초래한다. 이어서 이러한 완만한 진동은 전형적인 코골이 소음을 생성한다.
폐쇄성 코골이 (상부 기도 저항 증후군, 심한 코골이, 저호흡 증후군)는 수면 동안 상부 기도의 반복적 부분 폐쇄에 인한 것이다. 이것은 증가된 호흡 저항을 유발하고, 따라서 흉곽내 압력의 상당한 변동과 함께, 호흡의 작업에 증가를 유발한다. 흡기 동안, 흉곽내 음압은 폐쇄성 수면 무호흡 동안 완전한 기도 폐쇄의 결과로서 직면하는 것들과 유사한 값에 도달할 수 있다. 심장, 순환 및 수면 질에 대한 병리생리학적 결과는 폐쇄성 수면 무호흡의 병리생리학적 결과에 상응한다. 폐쇄성 수면 무호흡에서와 같이, 발병기전은 수면 중 흡기 동안 인두-확장 근육의 반사 메카니즘 장애인 것으로 가정된다. 빈번하게, 폐쇄성 코골이는 폐쇄성 수면 무호흡의 예비 단계이다 [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
게다가, TASK 채널은 또한 뉴런의 아폽토시스에서 역할을 하는 것으로 보인다. 미엘린 핍지교세포 당단백질 (MOG)-유발 자가면역 뇌척수염의 동물 모델, 다발성 경화증의 동물 모델에서, TASK-1 녹-아웃 마우스는 감소된 뉴런 변성을 나타내었다. 뉴런 아폽토시스를 예방함으로써, TASK 채널의 억제는 신경 보호적으로 작용하는 것으로 보이고, 따라서 신경변성 장애의 치료에 대해 관심이 있을 수 있다 [Bittner et al., Brain 132, 2501-2516 (2009)].
게다가, T 림프구가 TASK-1 및 TASK-3 채널을 발현하고, 이들 채널의 억제가 T 림프구의 자극 후에 감소된 시토카인 생산 및 증식으로 이어진다는 것이 기재된 바 있다. T 림프구에서의 TASK 채널의 선택적 억제는 다발성 경화증의 동물 모델에서 질환의 경과를 개선시켰다. 따라서 TASK 채널의 차단은 또한 자가면역 장애의 치료에 대해 중요할 수 있다 [Meuth et al., J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)].
TASK-1 및 TASK-3은 또한 심장에서 발현된다 [Rinne et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 81, 71-80 (2015)]. TASK-1이 신경 자극 전도 시스템 및 심방에서 특히 강하게 발현되기 때문에, 이 채널은 자극 전도를 방해하거나 심실상성 부정맥을 촉발하는 역할을 가질 수 있다. 심장에서, TASK-1은 그 자체로 휴지 전위의 유지, 활동 전위 지속기간 및 재분극에 기여하는 배경 전류에 기여하는 것으로 보인다 [Kim et al., Am. J. Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]. 인간 심장 근육 세포를 사용하여, TASK-1 이온 전류의 차단은 보다 긴 활동 전위를 유발하는 것으로 나타났다 [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 613-624 (2011)]. 게다가, TASK-1 녹-아웃 마우스에 대해 연장된 QT 시간이 입증되었다 [Decher et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]. 따라서 TASK 채널의 억제는 심장 부정맥, 특히 심방 세동의 치료에 대해 중요하다.
특정 혈관에서, TASK 채널은 또한 혈관 긴장도의 조절에서 역할을 하는 것으로 보인다. TASK-1의 적절한 발현은 폐 및 장간막 동맥의 평활근에서 감지되었다. 인간 폐동맥의 평활근 세포에 관한 연구에서, TASK-1은 폐 혈관 긴장도의 조절에서 역할을 하는 것으로 나타났다. TASK-1은 저산소 상태 및 산혈증-유발 폐 혈관수축에 수반될 수 있다 [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)].
부신 피질의 사구층 세포에서, TASK-1은 칼륨 전도성에서 역할을 한다 [Czirjak et al., Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].
가능하게는, TASK 채널은 또한 아폽토시스 및 종양발생에서 중요한 역할을 한다. 유방암, 결장암 및 폐암 생검에서, 및 또한 전립선암을 전이함에 있어서, 및 흑색종 세포에서, TASK-3은 강하게 과다발현되는 것이 밝혀진 바 있다 [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al., APMIS 112, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life Sci. 63, 2364-2376 (2006)]. 채널 기능을 스위치 오프(switch off)하는, TASK-3 채널에서의 점 돌연변이는 종양-형성 작용 (증식, 종양 성장, 아폽토시스 저항)을 동시에 취소시킨다 [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. 뮤린 섬유모세포 세포주 (C8 세포)에서의 TASK-3 및 TASK-1의 과다발현은 세포내 아폽토시스 경로를 억제한다 [Liu et al., Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]. 따라서, TASK 채널의 차단은 또한 다양한 신생물성 장애의 치료에 적절할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 TASK-1 및 TASK-3 채널의 강력하고 선택적인 차단제로서의 역할을 하며, 그 자체가 특히 호흡기 장애, 예컨대 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이 및 또한 다른 장애의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있는 신규 물질을 제공하는 것이다.
US2002/0022624-A1은 CNS 장애의 치료를 위한 물질 P 길항제로서의 이미다조[1,2-a]피리딘을 포함한 다양한 아자인돌 유도체를 기재한다. WO 02/066478-A1은 성 호르몬-의존성 장애의 치료를 위한 GnRH 길항제로서 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 개시한다. WO2004/035578-A1은 다양한 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 NO 신타제의 억제제로서의 3-(아미노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 개시한다. WO 02/02557-A2 및 WO2009/143156-A2는, GABAA 수용체의 조정제로서, 마찬가지로 CNS 장애를 치료하는데 적합한 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 청구한다. WO 2011/113606-A1 및 WO 2012/143796-A2는 박테리아 감염 및 염증성 장애의 치료에 적합한 비시클릭 이미다졸 유도체를 개시한다. EP 2 671 582-A1은 비시클릭 이미다졸 유도체 및 T 유형 칼슘 채널의 억제제로서의 그의 치료 용도를 위한 옵션을 개시한다. WO 2012/130322-A1은 2,6-디아릴-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 기재하며, 이는 그의 HIF-1 억제 활성 때문에 특히 염증성 및 과다증식성 장애의 치료에 대해 적합하다. WO 2014/187922-A1은 염증성, 증식성, 대사, 신경계 및/또는 자가면역 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 글루코스 수송체 (GLUT)의 억제제로서의 다양한 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 개시한다. WO 2015/144605-A1은 다양한 장애의 치료를 위해 오토탁신의 억제제 및 리소포스파티드산 생성의 억제제로서 적합한 아실화 비시클릭 아민 화합물을 기재한다. WO 2016/084866-A1 및 WO 2016/088813-A1은 오렉신 수용체에 대한 그의 길항 효과로 인해, 신경변성 장애, 정신 장애 및 섭식 장애 및 수면 장애, 특히 불면증의 치료에 사용될 수 있는 아실화 디아자비시클릭 화합물을 개시한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
여기서
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00002
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
A 및 D는 각각 CH이거나 또는 이들 고리원 중 1개는 CH이고 다른 것은 N이고,
R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
R2는 (C4-C6)-시클로알킬이고, 여기서 고리 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나,
또는
R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b) 또는 (c)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
Figure pct00003
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시이고, 여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시이고, 여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 3회 치환될 수 있고,
R7은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시이고,
R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
Y는 N(R9), O 또는 S이고, 여기서 R9는 수소 또는 (C1-C3)-알킬이거나,
또는
R2는 -OR10 또는 -NR11R12 기이고, 여기서
R10은 (C1-C4)-알킬 또는 (C4-C6)-시클로알킬이고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R12는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 여기서 페닐 및 벤질 내의 페닐 기는 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해, 동일하거나 또는 상이하게, 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 서로 연결되어 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 하기 화학식 (I)에 의해 포괄되는 화학식 (I-A), (I-B) 및 (I-C)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 (I)에 의해 포괄되며 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우에, 화학식 (I)에 의해 포괄되며 작업 실시예로서 하기 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단리, 정제 또는 저장에 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산 및 엠본산의 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위되는 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는, 적절한 경우에, 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 알려져 있는 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 단리될 수 있고; 크로마토그래피 방법, 특히 키랄 또는 비키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 이 목적을 위해 사용된다. 중간체 또는 최종 생성물로서 키랄 아민의 경우에, 대안적으로 거울상이성질체적으로 순수한 카르복실산을 사용하여 부분입체이성질체 염을 통해 분리가 가능하다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 본원에서 본 발명의 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 것, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어, 체내 작용 메카니즘 또는 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물은 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소로 이어질 수 있고; 따라서, 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 하기 추가로 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 화합물의 전구약물을 포괄한다. 용어 "전구약물"은 여기서 이들 자체가 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있지만, 신체 내에 존재하는 동안, 예를 들어 대사성 또는 가수분해성 경로에 의해, 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되는 않는 한, 치환기 및 라디칼은 하기와 같이 정의된다:
본 발명의 문맥에서, (C1-C6)-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 3-헥실을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C3)-알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C3)-알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C3-C6)-시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 기이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C4-C6)-시클로알킬은 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 기이다. 예는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 플루오린, 염소 또는 브로민이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1개의 치환기 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
여기서
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00004
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
A 및 D는 각각 CH이거나 또는 이들 고리원 중 1개는 CH이고 다른 것은 N이고,
R1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
또는
R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
Figure pct00005
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R4는 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
R6은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시, 또는 시클로부틸옥시이고,
R8A 및 R8B는 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
Y는 N(CH3), O 또는 S이거나,
또는
R2는 -NR11R12 기이고 여기서
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R12는 (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해, 동일하거나 또는 상이하게, 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 서로 연결되어 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00006
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
A는 CH 또는 N이고,
D는 CH이고,
R1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
또는
R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
Figure pct00007
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R4는 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
R6은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시, 또는 시클로부틸옥시이고,
R8A 및 R8B는 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
Y는 N(CH3), O 또는 S이거나,
또는
R2는 -NR11R12 기이고 여기서
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R12는 (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해, 동일하거나 또는 상이하게, 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 서로 연결되어 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 특정한 실시양태는
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00008
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00009
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00010
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 A 및 D는 각각 CH인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 A는 N이고 D는 CH인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 R1은 염소, 브로민 또는 이소프로필인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R2는 화학식 (a)의 페닐 기이고
Figure pct00011
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R4는 플루오린, 염소, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R2는 화학식 (b)의 피리딜 기이고
Figure pct00012
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
R6은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시, 또는 시클로부틸옥시인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서,
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00013
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
A 및 D는 각각 CH이거나 또는 이들 고리원 중 1개는 CH이고 다른 것은 N이고,
R1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
또는
R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
Figure pct00014
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고
R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R4는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시 또는 시클로부틸옥시이고,
R8A 및 R8B는 각각 수소이고,
Y는 N(CH3)인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
Figure pct00015
여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
A는 CH 또는 N이고,
D는 CH이고,
R1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
또는
R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
Figure pct00016
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R4는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이고,
R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시 또는 시클로부틸옥시이고,
R8A 및 R8B는 각각 수소이고,
Y는 N(CH3)인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 명시된 개별 라디칼의 정의는, 명시된 라디칼의 각각의 조합과는 독립적으로, 또한 원하는 경우 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 대체된다. 상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이는 하기를 특징으로 한다:
화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00017
(여기서 A, D 및 R1은 상기 주어진 정의를 가짐)
적합한 환원제의 존재 하에
[A] 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜
Figure pct00018
(여기서 R2 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
화학식 (I)의 화합물을 수득하거나,
또는
[B] 화학식 (IV)의 보호된 디아자헤테로비시클릭계와 반응시켜
Figure pct00019
(여기서 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가지고
PG는 적합한 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐임)
먼저, 화학식 (V)의 화합물을 제공하고
Figure pct00020
(여기서 A, D, PG, R1 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
이어서, 보호기 PG를 제거한 다음, 생성된 화학식 (VI)의 화합물을
Figure pct00021
(여기서 A, D, R1 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
이어서, R2 라디칼의 구체적 정의에 따라,
[B-1] (VII) 내의 카르복실산 관능기의 활성화와 함께, 화학식 (VII)의 카르복실산과 반응시키거나
Figure pct00022
(여기서 R2A는 (C4-C6)-시클로알킬이고 여기서 고리 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b) 또는 (c)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기임)
또는 화학식 (VIII)의 상응하는 산 클로라이드와 반응시켜
Figure pct00023
(여기서 R2A는 상기 주어진 정의를 가짐)
하기 화학식 (I-A)의 화합물을 제공하거나
Figure pct00024
(여기서 A, D, R1, R2A 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
또는
[B-2] 화학식 (IX)의 클로로포르메이트 또는 카르바모일 클로라이드와 반응시켜
Figure pct00025
(여기서 R2B는 -OR10 또는 -NR11AR12 기이고
여기서 R10 및 R12는 상기 주어진 정의를 갖고
R11A는 상기 주어진 R11의 정의를 갖되 수소는 아님)
화학식 (I-B)의 화합물을 수득하거나
Figure pct00026
(여기서 A, D, R1, R2B 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
또는
[B-3] 화학식 (X)의 이소시아네이트와 반응시켜
Figure pct00027
(여기서 R12는 상기 주어진 정의를 가짐)
화학식 (I-C)의 화합물을 수득하고
Figure pct00028
(여기서 A, D, R1, R12 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
이 방식으로 수득된 화학식 (I), (I-A), (I-B) 또는 (I-C)의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 임의로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것.
이러한 목적을 위한 공정 단계 [A] (II) + (III) → (I) 및 [B] (II) + (IV) → (V) [환원성 아미노화]를 위한 적합한 환원제는 통상의 알칼리 금속 수소화붕소화물 예컨대 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드이고; 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 산, 예컨대 아세트산, 및/또는 특히 탈수제, 예를 들어 분자체 또는 트리메틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토포르메이트의 첨가가 이들 반응에서 유리할 수 있다.
이들 반응을 위한 적합한 용매는 특히 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 에테르 예컨대 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 이러한 용매의 혼합물이고; 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
화합물 (IV)에 사용된 보호기 PG는 표준 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Z) 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐 (Fmoc)일 수 있고; tert-부톡시카르보닐 (Boc)를 사용하는 것이 바람직하다. 공정 단계 [B] (V)→(VI)에서 보호기의 분리는 공지된 방법에 의해 수행된다. 따라서, tert-부톡시카르보닐은 전형적으로 불활성 용매 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 아세트산 중에서, 강산 예컨대 염화수소, 브로민화수소 또는 트리플루오로아세트산에 의한 처리에 의해 분리된다. 보호기로서 벤질옥시카르보닐의 경우에, 이는 바람직하게는 적합한 팔라듐 촉매 예컨대 활성탄 상 팔라듐의 존재 하에 가수소분해에 의해 제거된다. (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐 기는 일반적으로 2급 아민 염기 예컨대 디에틸아민 또는 피페리딘의 도움으로 분리된다 [예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd edition, Thieme, 2005] 참조].
화학식 (V)의 특정한 화합물, 특히 PG가 tert-부톡시카르보닐인 화합물은 마찬가지로 TASK-1 및/또는 TASK-3에 대한 상당한 억제 활성을 갖고, 이러한 점에서 또한 본 발명의 정의, 즉, 화학식 (I)의 화합물의 범주에 포괄된다.
공정 단계 [B-1] (VI) + (VII) → (I-A) [아미드 형성]는 축합제 또는 활성화제의 도움으로 공지된 방법에 의해 수행된다. 적합한 이러한 작용제는 예를 들어 카르보디이미드 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, α-클로로엔아민 예컨대 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민, 1,3,5-트리아진 유도체 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 인 화합물 예컨대 n-프로판포스폰산 무수물 (PPA), 디에틸 시아노포스포네이트, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 우로늄 화합물 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU)이고, 임의로 추가의 보조제 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 및 또한 염기 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 3급 아민 염기 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 조합된다. 사용된 바람직한 축합제 또는 활성화제는 염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다.
카르보닐 클로라이드(VIII)를 통한 대안적 공정 [(VI) + (VIII) → (I-A)]은 일반적으로 염기 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재 하에 수행되고; 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
이들 아미드 형성 반응을 위한 적합한 불활성 용매는 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이고; 이러한 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
공정 [B-2] (VI) + (IX) → (I-B) [우레탄 또는 치환된 우레아의 형성]는 용매, 염기의 첨가 및 온도와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 아미드 형성 [B-1] (VI) + (VIII) → (I-A)과 유사한 반응 조건 하에 수행된다.
반응 [B-3] (VI) + (X) → (I-C)은 마찬가지로 상기 열거된 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중 1종 중에서, 0℃ 내지 +60℃ 범위의 온도에서 수행되고; 이 반응의 염기의 첨가는 임의로 생략될 수 있다.
아민 화합물 (VI)는 공정 단계 [B-1] (VI) + (VII) 또는 (VIII) → (I-A), [B-2] (VI) + (IX) → (I-B) 및 [B-3] (VI) + (X) → (I-C)에서, 또한 염의 형태, 예를 들어 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트로서 사용될 수 있다. 이런 경우에, 전환은 적절하게 증가된 양의, 사용된 각 보조 염기의 존재 하에 수행된다.
상기 기재된 방법은 표준 압력, 승압 또는 감압에서 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수 있고; 일반적으로, 반응은 표준 압력에서 각각 수행된다.
본 발명의 화합물을 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하는 것은, 적절한 경우에, 또한 화합물 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 초기 단계에서 수행될 수 있으며, 이어서 이는 상기 기재된 공전 단계에 따라 분리된 형태로 추가로 전환된다. 입체이성질체의 이러한 분리는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 키랄 또는 비키랄 분리 상 상의 크로마토그래피 방법을 사용하는 것이 바람직하고; 분리는 중간체 또는 최종 생성물로서의 키랄 아민의 경우에, 대안적으로 거울상이성질체적으로 순수한 카르복실산의 도움으로 부분입체이성질체 염을 통해 수행될 수 있다.
그 자체로, 화학식 (II)의 화합물은 2-아미노피리딘 (XI)를
Figure pct00029
염기의 영향 하에 화학식 (XII)의 화합물과 축합시킴으로써 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조하여
Figure pct00030
(여기서 A, D 및 R1은 상기 주어진 정의를 갖고,
X는 적합한 이탈기, 예를 들어 염소, 브로민 또는 아이오딘임)
화학식 (XIII)의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 수득하고,
Figure pct00031
(여기서 A, D 및 R1은 상기 주어진 정의를 가짐)
이어서, 이를 N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인의 혼합물로 포르밀화하여 (II)를 수득할 수 있다.
축합 반응 (XI) + (XII) → (XIII)은 전형적으로 알콜성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 중에서, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스(2-메톡시에틸) 에테르 중에서, 양극성 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중에서, 또는 물 중에서, +50℃ 내지 +150℃ 범위의 온도에서 수행되며; 에탄올 또는 물을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응에 적합한 염기는 특히 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 또는 카르보네이트 예컨대 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 알루미나이고; 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 임의로 - 반응 온도가 상응하게 증가되는 경우 - 반응은 또한 염기의 첨가 없이 수행될 수 있다.
위치선택적 포르밀화 (XIII) → (II)는 빌스마이어-하크(Vilsmaier-Haack) 반응의 표준 조건 하에, 과량으로 사용되고 동시에 용매로서 또한 기능하는 N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인의 예비-형성된 혼합물로 (XIII)를 처리함으로써 수행된다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
화학식 (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) 및 (XII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에서의 것과 같이 기재되어 있거나, 또는 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법 및 문헌으로부터 공지된 방법에 의해, 다른 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 간단한 방식으로 제조될 수 있다. 수많은 상세한 과정 및 추가의 참고 문헌은 또한 출발 화합물 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 섹션에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 예로서 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00032
반응식 2
Figure pct00033
본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 갖고, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TASK-1 및 TASK-3 채널의 강력하고 선택적인 차단제이고, 따라서 특히 TASK-1 및/또는 TASK-3의 활성화에 의해 초래된, 또는 활성화된 TASK-1 및/또는 TASK-3에 의해 초래된 장애 및 병리학적 과정, 및 TASK-1 및/또는 TASK-3에 의해 초래된 손상에 속발성인 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 목적을 위해, 이것은 특히 호흡기 장애 및 수면 관련 호흡기 장애의 군으로부터의 특정 장애, 예컨대 (성인 및 소아에서의) 폐쇄성 수면 무호흡, 원발성 코골이, 폐쇄성 코골이 (상부 기도 저항 증후군, 심한 코골이, 저호흡 증후군), 중추성 수면 무호흡, 혼합 수면 무호흡, 체인-스토크스 호흡, 유아의 원발성 수면 무호흡, 명백한 생명-위협 사건, 의약 또는 다른 물질의 사용의 결과로서의 중추성 수면 무호흡, 비만 저환기 증후군, 중추성 호흡 동인 장애, 영아 돌연사, 원발성 폐포 저환기 증후군, 수술후 저산소증 및 무호흡, 근육 호흡기 장애, 장기 환기 후 호흡기 장애, 높은 산에서 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 질환, 수면-관련 비-폐쇄성 폐포 저환기 및 선천성 중추성 폐포 저환기 증후군을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 추가적으로 신경병증성 장애, 예컨대 예컨대 치매, 루이 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 윌슨병, 진행성 핵상 부전마비, 피질기저 변성, 타우병증, 염색체 17에 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증, 다계통 위축, 척수소뇌성 운동실조, 케네디 유형의 척수연수성 근육 위축, 프리드라이히(Friedreich) 운동실조, 치상핵적핵-담창구시상하핵 위축, 근위축성 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 척수성 근육 위축, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병 및 크로이츠펠트-야콥병의 변종, 영아 신경축삭 이영양증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, 유비퀴틴 프로테아솜 시스템을 동반한 전두측두엽 변성 및 뉴로세르핀 봉입체를 동반한 가족성 뇌병증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 중추 신경계 (CNS)의 신경염증성 및 신경면역학적 장애 예를 들어, 다발성 경화증 (파종성 뇌척수염), 횡단성 척수염, 시신경척수염, 급성 파종성 뇌척수염, 시신경염, 수막염, 뇌염, 탈수초성 질환 및 또한 중추 신경계에서의 염증성 혈관 변화의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 신생물성 장애 예컨대, 예를 들어, 피부암, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 심장 부정맥, 예를 들어 심방성 및 심실성 부정맥, 전도성 결함 예컨대 1- 내지 3-도 방실 차단, 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신 및 AV 결절성 회귀성 빈맥의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 화합물은 추가적 심혈관 장애 예를 들어 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 고혈압증 (고혈압), 폐-동맥 고혈압 (PAH) 및 폐고혈압 (PH)의 다른 형태, 신성 고혈압, 말초 및 심장 혈관 장애, 볼프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 권투선수 심근병증, 동맥류, 쇼크 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크, 또한 혈전색전성 장애 및 허혈 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성 예컨대, 예를 들어, 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전에 의해 초래된 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염)의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후에 재협착을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 급성 및 만성 형태의 심부전 둘 다, 및 또한 그의 구체적 또는 관련 질환 유형, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애 및 확장기 및 수축기 심부전을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 간헐성 또는 지속성 특징을 갖는 다양한 중증도의 천식 장애 (불응성 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 의약- 또는 먼지-유발 천식), 다양한 형태의 기관지염 (만성 기관지염, 감염성 기관지염, 호산구성 기관지염), 기관지확장증, 폐렴, 농부 폐 및 관련 장애, 기침 및 감기 (만성 염증성 기침, 의인성 기침), 비점막의 염증 (의약-관련 비염, 혈관운동성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들어 고초열 포함) 및 폴립의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신장애, 특히 신기능부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "신기능부전" 및 "신부전"은 그의 급성 및 만성 징후 둘 다, 및 또한 기저 또는 관련 신장애 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 장애 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 장애 예컨대 신장 이식 거부 및 면역복합체-유도된 신장 장애, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포괄하고, 이는 진단상 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈액 농도, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 고혈압, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사에서의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비뇨생식기계의 장애, 예를 들어, 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 신경원성 과민성 방광 (OAB), 실금, 예를 들어 혼합형 요실금, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 염증성 장애 및 자가면역 장애 예컨대, 예를 들어, 류마티스 장애, 염증성 안장애, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐기종 (예를 들어 담배 연기에 의해 유발된 폐기종), 낭성 섬유증 (CF), 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 췌장염, 복막염, 방광염, 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 난관염 및 외음부질염의 치료 및/또는 예방, 및/또한 내부 기관, 예컨대 예를 들어, 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 피부과적 섬유증 및 눈의 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "섬유화 장애"는 특히 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유화 손상, 골수 섬유증, 복막 섬유증과 같은 장애 및 유사한 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비대성 반흔형성, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어 사르코이드증)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 상처 치유를 촉진하기 위해, 수술후, 예를 들어 녹내장 수술 후 반흔형성을 제어하기 위해, 및 미용학적으로 노화 또는 각화된 피부에 마찬가지로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애 및 이상지혈증 (저지단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증), 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 대사 장애 (대사 증후군, 고혈당증, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성 및 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신병증 및 신경병증), 빈혈 예컨대 용혈성 빈혈, 특히 혈색소병증 예컨대 겸상적혈구빈혈 및 지중해빈혈, 거대적모구성 빈혈, 철 결핍 빈혈, 급성 혈액 손실로 인한 빈혈, 변위 빈혈 및 재생불량성 빈혈, 위장관 및 복부의 장애 (설염, 치은염, 치주염, 식도염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염, 직장염, 항문 소양증, 설사, 복강 질환, 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 췌장염과 담낭염), 중추 신경계의 장애 (졸중, 간질, 우울증), 면역 장애, 갑상선 장애 (갑상선기능항진증), 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경피부염, 다양한 형태의 피부염, 각막염, 수포증, 혈관염, 연조직염, 지방층염, 홍반성 루푸스, 홍반, 림프종, 피부암, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 반흔 형성, 사마귀 형성, 동창), 염증성 안질환 (사르코이드증, 안검염, 결막염, 홍채염, 포도막염, 맥락막염, 안염), 바이러스성 질환 (인플루엔자, 아데노 및 코로나 바이러스, 예컨대 예를 들어, HPV, HCMV, HIV, SARS에 의해 유발됨), 골격 골, 관절 및 또한 골격근의 장애, 동맥의 염증성 변화 (다양한 형태의 동맥염, 예컨대 동맥내막염, 동맥중막염, 동맥주위염, 범동맥염, 류마티스성 동맥염, 변형성 동맥염, 측두 동맥염, 두개골 동맥염, 거대세포성 동맥염 및 육아종성 동맥염, 및 또한 호르톤 증후군, 처그-스트라우스 증후군 및 다카야스 동맥염), 머클-웰 증후군, 기쿠치병, 다발연골염, 경피증 및 또한 기관 이식 후 거부 반응에 대한, 및 특히 만성 상처의 경우에 상처 치유 및 혈관신생에 대한 염증성 또는 면역학적 요소를 갖는 다른 장애, 예컨대, 백내장, 악액질, 골다공증, 통풍, 실금, 나병, 세자리 증후군 및 부신생물성 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
그의 특성 프로파일 때문에, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 호흡기 장애, 특히 수면-관련 호흡기 장애 예컨대 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 또한 원발성 및 폐쇄성 코골이의 치료 및/또는 예방, 심장 부정맥의 치료 및/또는 예방 및 또한 신경변성, 신경염증성 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
인간에서의 상기 언급된 널리 특징화된 질환은 또한 다른 포유동물에서 대등한 병인에 의해 발생할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 기피 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
용어 "방지(prevention)", "예방(prophylaxis)" 및 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진전에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명은 따라서 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는, 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있고, 단 이러한 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유도하지 않는다. 따라서, 본 발명은 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 1종의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 약물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 이러한 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
·호흡 자극제, 예로서 및 바람직하게는, 테오필린, 독사프람, 니케타미드 또는 카페인;
·정신자극제, 예로서 및 바람직하게는 모다피닐 또는 아르모다피닐;
·암페타민 및 암페타민 유도체, 예로서 및 바람직하게는 암페타민, 메탐페타민 또는 메틸페니데이트;
·세로토닌 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민 또는 트라조돈;
·세로토닌 전구체, 예로서 및 바람직하게는 L-트립토판;
·선택적 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 벤라팍신 또는 둘록세틴;
·노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제, 예로서 및 바람직하게는 미르타자핀;
·선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 레복세틴;
·삼환계 항우울제, 예로서 및 바람직하게는 아미트립틸린, 프로트립틸린, 독세핀, 트리미프라민, 이미프라민, 클로미프라민 또는 데시프라민;
·알파2-아드레날린성 효능제, 예로서 및 바람직하게는 클로니딘;
·GABA 효능제, 예로서 및 바람직하게는 바클로펜;
·알파 교감신경흥분제, 예로서 및 바람직하게는 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 나파졸린, 테트리졸린 또는 트라마졸린;
·글루코코르티코이드, 예로서 및 바람직하게는 플루티카손, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 틱소코르톨 또는 트리암시놀론;
·칸나비노이드 수용체 효능제;
·카르보안히드라제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 디클로펜아미드;
·오피오이드 및 벤조디아제핀 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 플루마제닐, 날록손 또는 날트렉손;
·콜린에스테라제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 네오스티그민, 피리도스티그민, 피소스티그민, 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민;
·N-메틸-D-아스파르테이트 및 글루타메이트 길항제, 예로서 및 바람직하게는 아만타딘, 메만틴 또는 사벨루졸;
·니코틴 수용체 효능제;
·류코트리엔 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 몬테루카스트 또는 트리펠루카스트;
·도파민 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 드롬페리돈, 메토클로프라미드 또는 벤즈아미드, 부티로페논 또는 페노티아진 유도체;
·식욕 억제제, 예로서 및 바람직하게는 시부트라민, 토피라메이트, 펜테르민, 리파제 억제제 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
·양성자 펌프 억제제, 예로서 및 바람직하게는 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸;
·유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
·시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE5 억제제 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
·가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC)의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
·가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC)의 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 자극제, 특히 리오시구아트, 베리시구아트 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재되어 있는 화합물;
·프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 셀렉시팍;
·엔도텔린 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄;
·인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
·세포외 매트릭스의 분해 및 변경을 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특히 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (이 문맥에서 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)의 억제제, 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12)의 억제제;
·세로토닌의 그의 수용체에의 결합을 차단하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체의 길항제 예컨대 PRX-08066;
·성장 인자, 시토카인 및 케모카인의 길항제, 예로서 및 바람직하게는 TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 및 인테그린의 길항제;
·Rho 키나제-억제 화합물, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
·심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
·신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 특히 티로진 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 예로서 및 바람직하게는 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
·예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 치료에 사용된 바와 같은 항폐쇄제, 예로서 및 바람직하게는 베타-아드레날린성 수용체 (베타-모방체)의 흡입 또는 전신 투여된 효능제 및 흡입 투여된 항무스카린성 물질의 군으로부터의 것;
·항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및/또는 세포독성제, 예로서 및 바람직하게는 전신 또는 흡입 투여된 코르티코스테로이드의 군으로부터의 것 및 또한 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드, 글라티라머 아세테이트, β-인터페론, 나탈리주맙, 테리플루노미드, 미톡산트론, 이뮤노글로불린, 아세틸시스테인, 몬테루카스트, 티펠루카스트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시카르바미드, 아지트로마이신, 인터페론-γ, 피르페니돈 또는 에타네르셉트;
·항섬유화제, 예로서 및 바람직하게는, 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA-1) 길항제, CTGF 억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, TGF-β 길항제 또는 피르페니돈;
·항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
·혈압강하 활성 화합물, 예로서 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 또한 이뇨제의 군으로부터의 것; 및/또는
·지질 대사를 변경시키는 활성 화합물, 예로서 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤, 레프로테롤, 살부타몰 또는 살메테롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항무스카린성 물질, 예로서 및 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 또는 옥시트로피움 브로마이드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
지질 대사 조정제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명에 따른 화합물과, 호흡 자극제, 정신자극제, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린성, 세로토닌성 및 삼환계 항우울제, sGC 자극제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 항염증 약물, 면역조정제, 면역억제 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 화합물의 조합이 특히 바람직하다.
필요한 경우에, 본 발명에 따른 물질은 또한 하나 이상의 의료 기술 장치 또는 보조제의 사용과 함께 사용될 것이며, 단, 이것은 원치 않는 및 허용되지 않는 부작용으로 이어지지 않는다. 그러한 조합된 응용에 적합한 의료 장치 및 보조제는, 예로서 및 바람직하게는 하기이다:
·기도 양압 환기를 위한 장치 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, CPAP (연속 기도 양압) 장치, BiPAP (양단식 기도 양압) 장치 및 IPPV (간헐적 양압 환기) 장치;
·설하 신경의 신경자극기;
·구강내 보조제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 돌출부 브레이스(brace);
·비강 일회용 밸브;
·비강 스텐트.
본 발명은 추가로, 적어도 1종의 본 발명의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 폐내 (흡입성), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형화된 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-저항성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 가짐), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로 이루어짐) 또는 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어 흡입으로, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로 이루어짐). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입가능한 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 에어로졸 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 인후 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
경구, 정맥내, 비강내 및 인두 투여가 바람직하다.
한 실시양태에서, 투여는 비강내 경로에 의한 것이다. 한 실시양태에서, 비강내 투여는 점비제 또는 비강 스프레이에 의해 실시된다. 한 실시양태에서, 비강내 투여는 비강 스프레이에 의해 실시된다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성의, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 체중 기준 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여하는 것이 효과적인 결과를 달성하는 데 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 체중 기준 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
한 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg이다. 추가 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 1 μg 내지 250 μg이다. 추가 실시양태에서, 비강내 투여의 경우에 투여량은 1일에 약 1 μg 내지 120 μg이다. 추가 실시양태에서, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 취침 시간 전에, 비강내로 1일에 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 1일에 1회 투여되며, 각 경우에 각 비공으로 절반씩 투여된다. 한 실시양태에서, 1일에 약 0.1 μg 내지 500 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 250 μg의 용량, 또는 1일에 약 1 μg 내지 120 μg의 용량이 1일에 1회 투여되며, 각 경우에 각 비공으로 절반씩 투여된다.
그럼에도 불구하고 일부 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 속성 및 투여가 발생하는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과하여야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 분할하는 것이 권장될 수 있다.
추가로 본 발명은 TASK-1- 및/또는 TASK-3-차단 특성을 갖는 화합물을 발견하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 적어도 1종의 화합물을 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 검정에 적용하는 것을 포함한다:
·TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관련하여 억제 농도 (IC50)를 결정하는 검정,
·워시아웃률(washout rate)을 결정하는 검정
및
·최대 가능 생체이용률을 결정하는 검정.
워시아웃률은, 섹션 B-4에서의 기재에 따른 2-전극 전압 클램프 기술을 통해 TASK-1-발현 크세노푸스 라에비스 난모세포에 대한 전기생리학적 분석에 의하여 측정되는, TASK-1 채널로부터의 본 발명에 따른 화합물의 워시아웃 (％ h-1 단위)으로 정의된다.
화합물의 최대 가능 생체이용률은 간세포에서의 시험관내 클리어런스 검정에서 출발 화합물의 분해에 의해 결정되는 화합물의 간 추출률에 기초해 결정된다. 계산은 소위 "양호-교반 모델(well-stirred model)"을 통해 수행된다. 여기서는 간 내의 모든 3종의 수성계 (혈액, 간질액 및 세포간 유체)가 양호-교반되어, 1 구획으로 설명될 수 있다고 가정한다. 이 모델에서, 분포는 단지 수동 확산에 의해 수행된다. 상기 단순화된 스크리닝 모델에서, 물질의 단백질 결합은 무시된다. 화합물의 농도는 제거를 통해, 이 경우에는 화합물의 분해를 통해 감소한다. 이와 같이 결정된 최대 가능 생체이용률은 또한 빈번하게 "Fmax 양호-교반"으로 지칭된다. 최대 가능 생체이용률의 결정을 위한 프로토콜은, 예를 들어 문헌 [Rowland & Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 4th edition, Appendix E, page 705 ff]에 개시되어 있다.
본 발명에 관련하여, 화합물의 풀로부터 하기 프로파일에 부합하는 폐쇄성 수면 무호흡의 예방 및/또는 치료에 적합성을 갖는 화합물을 찾기 위해, 청구된 검정의 특정한 조합이 사용될 수 있다는 것을 놀랍게도 밝혀내었다:
·충분한 효능,
·충분한 장기 지속기간 작용,
·비강 투여를 위한 적합성
및
·표적에 결합되지 않은 화합물의 높은 클리어런스율.
폐쇄성 수면 무호흡 (OSA)은 상기도의 근육 활성에서의 감소에 기인한다. 이설근 (혀 기부의 근육)은 상기도의 확장 근육 중 가장 중요하고 상기도의 허탈을 방지하기 위해 상기도에서의 음압에 의한 반사의 방식으로 활성화된다. 인두 및 상기도에서 압력-감수성 신경 종말/기계수용체는 호흡 주기 동안 상기도에서 감압의 개시를 인식한다. 기계수용체로부터의 이러한 피드백은 상기도에서 확장 근육 반응의 우세한 부분을 담당한다.
TASK-1, 또한 소위 K2P3.1, 및 TASK-3, 또한 소위 K2P9.1은 2개의 세공-형성 P 도메인을 갖는 칼륨 채널 단백질의 슈퍼패밀리의 구성원이다. TASK-1 및 TASK-3는 배경 칼륨 전류를 조정하여 휴지 전위를 안정시키고 활동 전위의 재분극을 가속한다. 적합한 화합물에 의한 TASK-1 및/또는 TASK-3의 차단은 상기도의 기계수용체의 감작으로 이어지고, 이는 차례로 이설근을 활성화하고, 상기도의 허탈을 방지한다.
적합한 화합물의 비강 투여는 이 작용 메카니즘에의 가장 빠른 접근을 가능하게 한다. 본 발명에 따르면, 따라서 비강 투여는 TASK-1-및/또는 TASK-3-차단 특성을 갖는 화합물의 바람직한 투여 방식이다.
폐쇄성 수면 무호흡은 더욱이, 수면의 전체 지속기간에 걸쳐 발생할 수 있는 상태이다. 따라서 장기 수면 상에 걸쳐 OSA로부터 환자를 보호하기 위해 장기 작용 지속기간을 갖는 화합물을 찾는 것이, 환자 순응도를 증가시키기 위해 바람직할 수 있다는 것을 본 발명자들은 밝혀내었다. 이러한 장기 작용 지속기간은 예를 들어, TASK-1 및/또는 TASK-3 채널로부터의 해당 화합물의 낮은 해리율 (Koff)에 의해 달성될 수 있다. Koff 값의 상관자(correlate)로서, 워시아웃률이 본 발명에서 결정되었다.
게다가 본 발명자들은, 비강 투여가 근본적으로 화합물의 충분한 농도를 표적 조직에 도입하는데 적합한 한편, 이 투여 방식이 또한 표적 채널(들)에 결합되지 않은 분자가 적절한 정도로 전신에 이용가능하게 되는 것을 방지하고, 이는 전신 부작용의 가능성을 보다 적게 한다는 것을 인식하였다. 이러한 이유로, 본 발명자들은 화합물 중 표적에 결합되지 않는 분자의 높은 클리어런스율이 유리하다는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 검정의 조합은 상기 요건의 특정 프로파일을 충족하는 화합물을 찾는데 적합하다. 본 검정 조합은 선행 기술에 의해 제안된 바 없다. 장기 작용 지속기간 및 동시에 높은 클리어런스율을 갖는 화합물에 대한 조사는 더욱이, 상기 2개의 특성이 서로 상충되기 때문에 어려운 업무이다. 의약이 장기 작용 지속기간 또는 높은 클리어런스율 중 한 가지를 가질 수 있다고 가정할 것이다. 그러나, 본 발명자들은 처음으로 본 발명에 따른 검정의 조합에 의해 장기 국부 작용 지속기간과 높은 전신 클리어런스율을 조합하는데 성공하였다. 혈류 중에 여전히 있는 화합물의 비결합 분자는 배설되거나 또는 예를 들어 간에서 대사된다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가 검정에 적용된다:
·뇌/혈장 농도 비 Cbr/Cp를 결정하는 검정,
·cLogD [pH 7.5] 및/또는 cLogP 및/또는 tPSA를 결정하는 검정.
중추 부작용의 가능성이 없도록 뇌에서의 비결합 농도는 최소이어야 한다. 농도의 결정을 위해, 뇌와 혈장에서의 총 농도를 먼저 결정하고 비결합 농도는 뇌 및 혈장에서의 유리 분획(투석)에 의해 확인하여 Cbr/Cp는 이런 방식으로 계산한다. 궁극적으로, 중추 부작용은 안전성 약리학에서 검출된다.
분배 계수 logP 및 분포 계수 logD는 평형인 2개의 불혼화성 상의 혼합물에서의 화합물의 농도 비를 기재한다. 따라서 이러한 비는 이들 2개의 상에서 화합물의 용해도 차의 척도이다. 물은 빈번하게 상 중의 1종이고, 한편 제2 상은 소수성 용매 예컨대 1-옥탄올이다. 임의로 정해진 pH에서, logD는 화합물의 모든 비하전 형태 및 하전 형태를 고려하지만, logP는 비하전 형태에서의 주어진 화합물에 관한 것이다. 하전 형태는 거의 소수성 상에 진입하지 않기 때문에, pH가 화합물의 전하에 영향을 미치는 경우에 pH에 따른 분포에서의 변화가 있다. 화합물이 비하전되는 pH 범위에서, logD = logP이다. 상당한 비율의 화합물이 하전 형태에 있는 pH 범위에서, logD는 logP, pH 및 pKa의 함수가 된다. logD는 하기와 같이 나타내질 수 있다:
logD = logP - log(1 + 10(pH-pKa))
따라서 둘 다의 값은 대상 화합물의 소수성의 척도를 제공하며, 이는 결국 예를 들면 세포 막에서의 화합물의 체류 시간에 영향을 미친다.
cLogD 및 cLogP는 각각, 개별 분자 단편의 증분 기여에 기초하여 미리 산정된 logD 및 logP 값이다.
표현 "tPSA"은 분자에서 위상 극성 표면적을 지칭하고 모든 극성 원자의 전체 표면적의 척도이다. tPSA는 세포 막을 통과하는 화합물의 능력을 결정하기 위해 빈번하게 사용되는 파라미터이다. 이는 일반적으로 옹스트롬2으로 보고된다. 높은 tPSA를 갖는 화합물은 불량한 세포 막 투과 경향을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가적 검정에 적용된다:
·TASK-1 및/또는 TASK-3의, 다른 K+ 채널에 대한 선택성을 결정하는 검정,
·수동 겉보기 투과성 (수동 cPAPP)을 결정하는 검정,
·혈액 클리어런스 (CLblood)를 결정하는 검정.
수동 겉보기 투과성은 화합물의 생체내 흡수의 척도이다.
TASK-1- 및/또는 TASK-3-차단 특성 및 비강 투여 적합성을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 또한 고려되며, 여기서 상기 방법은 하기를 포함한다:
·화합물의 라이브러리를 제조 및/또는 제공하고,
·상기 라이브러리로부터의 적어도 1종의 화합물을 상기 기재된 검정 중 1종으로 시험하고,
·이 단계 후에 적어도 1종의 화합물을 단리하고,
임의로
·적어도 1종의 화합물을 비강 투여에 적합한 제약 제제로 전환한다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 군에서의 고정 조건 중 적어도 1종을 충족해야 한다:
a) TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관련하여 억제 농도 (IC50)는 ≤ 200 nM이고, 이는 TASK-1 cRNA 또는 TASK-3 cRNA가 주입된 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술 (TEVC)에 의해 측정됨;
b) 워시아웃률은 ≤ 50％ h-1이고, 이는 TASK-1 cRNA 또는 TASK-3 cRNA가 주입된 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술 (TEVC)에 의해 측정됨;
c) 최대 가능 생체이용률 ("Fmax 양호-교반")은 ≤ 40％이고, 이는 본원에 기재된 간세포 시험관내 클리어런스 시험에 의해 측정됨;
d) 뇌/혈장 농도 비 Cbr/Cp는 ≤1이고, 이는 래트에게의 화합물의 비강 및/또는 정맥내 투여 후 프로세싱된 혈장 및 뇌 조직 샘플의 후속 LC-MS/MS 분석에 의해 측정됨;
e) cLogD [pH 7.5]는 ≥ 2.5 내지 ≤ 5임;
f) cLogP는 ≥ 1 내지 ≤ 5임;
g) tPSA는 ≥ 25 내지 ≤ 100 Å2임;
h) TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관한 억제 농도 (IC50)는 심장 hERG K+ 채널에 관한 억제 농도보다 적어도 103배 낮고, 이는 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술 (TEVC)에 의해 측정됨 (이는 TASK-1 및/또는 TASK-3 채널을 선호하는 화합물의 높은 선택성으로 이어짐);
i) 수동 cPAPP는 ≥ 100이고, 이는 겉보기 투과성 (PAPP)의 결정을 기반으로 Caco-2 세포에서 측정됨;
j) 혈액 클리어런스 (CLblood)는 종-특이적 간 관류가 ≥ 60％임;
k) 경구 생체이용률은 ≤ 40％이고, 이는 AUCstandard(경구 투여)/AUCstandard(정맥내 투여)의 지수로 표현됨.
크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술 (TEVC) 측정과 관련된 방법은 실험 B-4에 기재되어 있다. 이는 문헌[Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001) 및 Stuhmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]의 방법을 사용한다.
cLogP 및 cLogD의 결정은 예를 들어, 문헌 [Comer and Tam, "Lipophilicity Profiles: Theory and Measurement", in: Testa, van de Waterbed, Folkers & Guy, Pharmacokinetic Optimization in Drug Research: Biological, Physicochemical and Computational Strategies, Weinheim, Wiley-VCH, pp. 275-304]에 기재된 바의 표준 방법에 의해 본 발명에 따라 수행된다. tPSA 값의 계산을 위해 본 발명에 따라 사용된 방법은 문헌[Ertl et al., J. Med. Chem. 43, 3714-3717 (2000)]에 상세히 기재되어 있다. 상기 방법은 분자의 극성 성분의 표면 기여에 대해 표로 나타낸 문헌 값의 요약을 기반으로 한다.
겉보기 투과성 (PAPP)은, 예를 들어, 문헌[Artursson and Karlsson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 175 (3), 880-885 (1991)]에 따라 결정된다. 방법에서 수송체의 영향을 계산에서 배제하기 위해, 정점에서 기저측 쪽으로 및 기저측에서 정점 쪽으로 둘 다에서의 겉보기 투과성을 결정한다. 값을 합하여 2로 나눈다.
경구 생체이용률의 계산에 사용된 파라미터 AUCstandard (경구 투여) 및 AUCstandard (정맥내 투여)는 표준 방법에 의하여 결정된다. 종-특이적 간 관류에서 ％의 혈액 클리어런스 (CLblood)의 결정은 정맥내 물질 투여에서의 일반적으로 통상적 생체내 시험에 의해, 예를 들어 문헌[Rowland & Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 4th edition]에 기재된 표준 PK 방법에 의해 본 발명에 따라 수행된다.
추가 실시양태에서, 화합물이 폐쇄성 수면 무호흡 (OSA) 또는 그와 연관된 1종 이상의 증상의 예방 또는 치료에 적합할 것임이 고려된다.
추가 실시양태에서, 화합물이 비강 투여에 적합할 것임이 고려된다.
추가 실시양태에서, 화합물이 OSA의 돼지 모델에서 상기도 허탈의 억제를 유도할 것임이 고려된다.
추가 실시양태에서, 화합물의 0.3 μg 내지 300 μg의 비강내 투여 후에 OSA 돼지 모델에서의 상기도의 허탈성의 억제의 지속시간이, 100 cm 물 칼럼의 감압에서 측정하여 240분 초과일 것임이 고려된다.
본 발명은 상기 기재된 스크리닝 방법에 의해 수득가능한 또한 TASK-1- 및/또는 TASK-3-차단 특성을 갖는 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 화합물이 하기 군으로부터 선택된 적어도 1종의 기능적 특색을 가질 것임을 고려한다:
a) TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관한 억제 농도 (IC50)는 ≤ 200 nM임;
b) 워시아웃률은 ≤ 50％ h-1임;
c) 최대 가능 생체이용률 ("Fmax 양호-교반")은 ≤ 40％임.
추가 실시양태에서, 화합물이 상기에 언급된 추가적 특색 중 적어도 1종, 특히 특색 d) - k)로부터 선택된 특색을 가질 것임을 고려한다.
추가 실시양태에서, 화합물이 (이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸-치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물일 것임을 고려한다.
한 실시양태에서, EP 특허 출원 15199270.8 및 EP 특허 출원 15199268.2에 개시된 화합물은 포함되지 않는다.
방법 또는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물의 워시아웃률은 바람직하게는 ≤ 40％ h-1, 보다 바람직하게는 ≤ 30％ h-1 및 가장 바람직하게는 ≤ 20％ h-1이다.
본 발명은 또한 상기 기재에 따른 화합물과, TASK-1 및/또는 TASK-3과의 상호작용을 위해 경쟁하는 화합물을 제공한다. 용어 "상호작용"은 하기로 이루어진 군으로부터의 적어도 1종의 특색에 관한 것이다:
·TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성의 감소,
·TASK-1 및/또는 TASK-3의 1종 이상의 에피토프 및/또는 도메인에의 결합.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
A. 실시예:
약어 및 두문자어:
Figure pct00034
Figure pct00035
LC-MS 및 HPLC 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 온도: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 기기: 써모 사이언티픽 FT-MS; UHPLC 기기: 써모 사이언티픽 얼티메이트 3000; 칼럼: 워터스 HSS T3 C18 1.8 μm, 75 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 온도: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/최적 조건 통합 경로 210-300 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 마이크로매스 QM;
HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 50 mm x 3.0 mm인 애질런트 조르박스 익스텐드-C18 3.5 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 탄산암모늄, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A → 4.5분 5% A; 온도: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 마이크로매스 쿼트로 마이크로;
HPLC 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μm, 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 포름산암모늄, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 95% A → 0.1분 95% A → 2.0분 15% A → 2.5분 15% A → 2.51분 10% A → 3.0분 10% A; 온도: 40℃; 유량: 0.5 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
기기: HPLC 애질런트 1290와 함께 애질런트 MS 쿼드 6150; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A; 유량: 1.20 ml/분; 온도: 50℃; UV 검출: 205-305 nm.
방법 6 (정제용 HPLC):
기기: 아비메드 길슨 305; 칼럼: 레프로실 C18 10 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-3분 10% B, 3-27분 10% B → 95% B, 27-34.5분 95% B, 34.5-35.5분 95% B → 10% B, 35.5-36.5분 10% B; 유량: 50 ml/분; 실온; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 SQD;
HPLC 기기: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스 SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 용리액 A: 물 + 0.025% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 98% A - 0.9분 25% A → 1.0분 5% A → 1.4분 5% A → 1.41분 98% A → 1.5분 98% A; 오븐: 40℃; 유량: 0.60 ml/분; UV 검출: DAD, 210 nm.
추가의 세부사항:
하기 1H NMR 신호의 커플링 패턴의 기재는 해당 신호의 시각적 외관을 지칭하는 것으로 설명되고, 반드시 엄격하고, 물리학적으로 정확한 해석에 상응하지는 않는다. 일반적으로, 명시된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭하고; 넓은 다중선의 경우에, 범위가 일반적으로 주어진다.
융점 및 융점 범위는, 언급되는 경우에, 보정되지 않는다.
반응 생성물이 연화처리, 교반 또는 재결정화에 의해 수득되었을 경우에, 각각의 모액으로부터의 생성물의 추가량을 크로마토그래피에 의해 단리시키는 것이 빈번히 가능하였다. 그러나, 이러한 크로마토그래피의 기재는 총 수율 중 많은 부분이 오직 이 단계에서만 단리된 것이 아닌 한 하기 본원에 생략된다.
그의 제조가 이하에 명확하게 기재되지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 제조가 이하에 기재되어 있지 않고, 상업적으로 입수가능하지 않거나, 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 수득되는 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우에는, 그의 제조법이 기재되어 있는 공개된 문헌을 참조한다.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00036
에탄올 200 ml 중 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 20 g (85.65 mmol) 및 피리딘-2-아민 8.87 g (94.22 mmol)의 용액에 탄산수소나트륨 10.95 g (130 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 먼저 실온으로 냉각하고, 이어서 0℃로 냉각하였다 (빙조). 생성된 침전물을 여과하고, 에탄올/물 혼합물 (2:1)로 반복해서 세척하였다. 이어서, 고체를 40℃에서 감압 하에 밤새 건조시켰다. 목적 생성물 19.8 g을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.87-6.94 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; m/z = 229/231 (M+H)+.
실시예 2A
2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00037
1-(5-클로로피리딘-2-일)에타논 5 g (32.14 mmol), 피리딘-2-아민 6.96 g (73.92 mmol) 및 아이오딘 9.79 g (38.56 mmol)을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수산화나트륨 1.93 g (48 mmol) 및 물 15 ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과하고, 물로 반복해서 세척하였다. 고체를 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1:1) 중에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 다시 건조 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물 4.32 g (18.81 mmol, 이론치 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.95 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; m/z = 230/232 (M+H)+.
실시예 3A
2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00038
1-(6-이소프로필피리딘-3-일)에타논 [CAS 등록 번호 80394-97-4] 5 g (30.63 mmol), 피리딘-2-아민 6.63 g (70.46 mmol) 및 아이오딘 9.33 g (36.76 mmol)을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 50 ml 및 1 M 수산화나트륨 용액 46 ml (46 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 과정에서 유성 액체를 분리하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 제거하였다. 후자를 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 수득한 오일을 중성 알루미나 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제로 처리하였다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 추가로 실리카 겔 상에서 2회 칼럼 크로마토그래피 수행 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH 칼럼; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 1.62 g (6.83 mmol, 이론치 22%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.27 (d, 6H), 2.98-3.12 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 9.06 (d, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.86분; m/z = 238 (M+H)+.
실시예 1A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00039
실시예 6A
2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00040
DMF 300 ml를 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 옥시염화인 44 ml (470.08 mmol)을 천천히 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 43 g (188.03 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 용액을 35℃로 가온하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 빙수 3 리터에 천천히 첨가하였다. 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 반복해서 물로 세척하고, 밤새 고진공 건조 캐비닛에서 40℃에서 건조시켰다. 39.6 g (154.27 mmol, 이론치의 82%)의 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.37 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.90-7.99 (m, 3H), 9.58 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; m/z = 257/259 (M+H)+.
실시예 7A
2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00041
DMF 80 ml를 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 옥시염화인 4.4 ml (47.02 mmol)을 천천히 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 4.32 g (18.81 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 종결되었을 때, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 빙수에 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 진탕 후, 유기 상을 제거하였다. 후자를 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4.46 g (17.31 mmol, 이론치의 92%)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.36 (td, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.60 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; m/z = 258/260 (M+H)+.
실시예 8A
2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00042
DMF 20 ml를 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 옥시염화인 1.6 ml (17.07 mmol)을 천천히 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 1.62 g (6.83 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 종결되었을 때, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 빙수에 서서히 첨가하였다. 용액의 pH를 교반하는 동안 1 M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 1에서 pH 4로 서서히 조정하였다. 이어서, 용액을 반복해서 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH 칼럼; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 이 방식으로, 목적 화합물의 2종의 분획을 단리하였다: 분획 1: 850 mg (순수함), 분획 2: 640 mg (여전히 오염됨). 후자 분획을 동일한 크로마토그래피 조건 하에 다시 한번 정제하여 추가의 순수한 목적 화합물 350 mg을 수득하였다. 총 1.20 g (4.52 mmol, 이론치의 66%)의 목적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.37분; m/z = 266 (M+H)+.
실시예 6A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00043
실시예 11A
2-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00044
tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) 2.64 g (5.83 mmol)에 교반하는 동안 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 14.6 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 고체 물질 3.55 g을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.44분; m/z = 353/355 (M+H)+.
실시예 12A
2-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00045
tert-부틸 5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) 450 mg (0.99 mmol)에 교반하는 동안 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.49 ml 및 추가의 디옥산 5 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 고체 물질 464 mg을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분; m/z = 354 (M+H)+.
실시예 13A
2-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (라세미체)
Figure pct00046
tert-부틸 5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (라세미체) 820 mg (1.78 mmol)에 교반하는 동안 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 4.44 ml 및 추가의 디옥산 10 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 고체 물질 883 mg을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.40분; m/z = 362 (M+H)+.
실시예 14A
7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드
Figure pct00047
tert-부틸 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 1.87 g (3.99 mmol)에 교반하는 동안 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 10 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 고체 물질 1.99 g을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.30분; m/z = 369/371 (M+H)+.
유사하게 내지 실시예 11A-14A, 하기 화합물을 각 경우에 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 32A
2-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00057
tert-부틸 5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) 1090 mg (2.36 mmol)에 교반하는 동안 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 8.86 ml 및 추가의 디옥산 10 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 고체 물질 1195 mg을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분; m/z = 362 (M+H)+.
실시예 33A
2-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00058
tert-부틸 5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) 1010 mg (2.19 mmol)에 교반하는 동안 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 8.86 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 고체 물질 1050 mg을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분; m/z = 362 (M+H)+.
본 발명의 실시예:
실시예 1
tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00059
실온에서 아르곤 하에, 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 5 g (19.48 mmol)을 THF 100 ml 중에 용해시키고, tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (라세미체) 8.27 g (38.96 mmol) 및 아세트산 2.23 ml (38.96 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 6.19 g (29.22 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 서서히 조심스럽게 적가하고 (주의: 기체 발생) 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 적용하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제하였다 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 6.58 g (13.70 mmol, 이론치의 70%)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.36 (2 s, 9H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.61-2.78 (m, 3H), 3.13 (br. t, 1H), 3.50 (br. t, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.57 (d, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.50분; m/z = 453/455 (M+H)+.
실시예 2
tert-부틸 5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00060
실온에서 아르곤 하에, 2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 1.1 g (4.27 mmol)을 THF 35 ml 중에 용해시키고 tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (라세미체) 1.36 g (6.40 mmol) 및 아세트산 0.49 ml (8.54 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.36 g (6.40 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 서서히 조심스럽게 적가하고 (주의: 기체 발생) 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH 칼럼; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 1.57 g (3.46 mmol, 이론치의 81%)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.39 (2 s, 9H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.70 (br. t, 2H), 1.85-2.01 (m, 1H), 2.70 (br. s, 0.5H), 2.78 (br. s, 0.5H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.14 (br. d, 1H), 3.63 (br. dd, 1H), 3.81 (br. s, 0.5H), 3.87 (br. s, 0.5H), 4.55-4.71 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.01 (br. d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.27분; m/z = 454/456 (M+H)+.
실시예 3
tert-부틸 5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00061
실온에서 아르곤 하에, 2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 670 mg (2.53 mmol)을 THF 15 ml 중에 용해시키고 tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (라세미체) 643 mg (3.03 mmol) 및 아세트산 0.29 ml (5.05 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 803 mg (3.79 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 서서히 조심스럽게 적가하고 (주의: 기체 발생) 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 여과하였다. 생성된 여과물을 다시 농축 건조하였다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH 칼럼; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 720 mg (1.56 mmol, 이론치의 62%)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.28 (d, 6H), 1.36 (2 s, 9H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.57-1.75 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 3H), 3.01-3.19 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.13 (dt, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.41분; m/z = 462 (M+H)+.
실시예 4
tert-부틸 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
Figure pct00062
실온에서 아르곤 하에, 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 1.406 g (5.48 mmol)을 THF 25 ml 중에 용해시키고 tert-부틸 3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 1.5 g (6.57 mmol) 및 아세트산 0.63 ml (10.95 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.74 g (8.21 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 서서히 조심스럽게 적가하고 (주의: 기체 발생) 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH 칼럼; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 1.87 g (3.99 mmol, 이론치의 73%)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.35-1.46 (m, 9H), 2.43 (br. d, 2H), 2.85 (br. d, 2H), 3.57 (br. d, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.81-3.92 (m, 4H), 6.93 (td, 1H), 7.30 (ddd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.81 (d, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.52분; m/z = 469/471 (M+H)+.
실시예 1-4와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 15 및 실시예 16
tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00073
라세미 tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (실시예 1) 5.86 g (12.94 mmol)을 키랄 상 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 15 (거울상이성질체 1):
수율: 2640 mg
Rt = 9.85분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 1.52분; m/z = 453/455 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.36 (2 s, 9H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 3H), 3.13 (br. t, 1H), 3.50 (br. t, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.57 (d, 1H).
실시예 16 (거울상이성질체 2):
수율: 2430 mg
Rt = 10.62분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; m/z = 453/455 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.36 (2 s, 9H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 3H), 3.13 (br. t, 1H), 3.50 (br. t, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 8.57 (d, 1H).
실시예 17 및 실시예 18
tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00074
라세미 tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (실시예 13) 3.91 g (14.79 mmol)을 키랄 상 정제용 초임계 액체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 67:33 (v/v); 유량: 175 ml/분; 압력: 135 bar; UV 검출: 210 nm; 온도: 38℃]:
실시예 17 (거울상이성질체 1):
수율: 1889 mg
Rt = 3.39분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 5:95 → 50:50 (v/v); 유량: 3 ml/분; 압력: 130 bar; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; m/z = 461 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.25 (d, 6H), 1.36 (2 s, 9H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.77-1.93 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 3H), 2.87-3.01 (m, 1H), 3.13 (br. t, 1H), 3.52 (br. d, 1H), 3.82 (br. d, 1H), 4.21 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.55 (d, 1H).
실시예 18 (거울상이성질체 2):
수율: 1860 mg
Rt = 3.72분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 5:95 → 50:50 (v/v); 유량: 3 ml/분; 압력: 130 bar; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 0.87분; m/z = 461 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.25 (d, 6H), 1.36 (2 s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 3H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.13 (br. t, 1H), 3.52 (br. d, 1H), 3.82 (br. d, 1H), 4.21 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.55 (d, 1H).
실시예 19 및 실시예 20
tert-부틸 5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00075
라세미 tert-부틸 5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (실시예 2) 950 mg (2.09 mmol)을 키랄 상 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: YMC 셀룰로스 SC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 50:50 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 19 (거울상이성질체 1):
수율: 450 mg
Rt = 6.48분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: YMC 셀룰로스 SC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 70:30 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.39 (2 s, 9H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.70 (br. t, 2H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.70 (br. s, 0.5H), 2.78 (br. s, 0.5H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.14 (br. d, 1H), 3.63 (br. dd, 1H), 3.81 (br. s, 0.5H), 3.87 (br. s, 0.5H), 4.55-4.72 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.01 (dt, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; m/z = 454/456 (M+H)+.
실시예 20 (거울상이성질체 2):
수율: 448 mg
Rt = 7.70분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: YMC 셀룰로스 SC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 70:30 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.39 (2 s, 9H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.70 (br. t, 2H), 1.85-2.01 (m, 1H), 2.70 (br. s, 0.5H), 2.78 (br. s, 0.5H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.14 (br. d, 1H), 3.63 (br. dd, 1H), 3.81 (br. s, 0.5H), 3.87 (br. s, 0.5H), 4.55-4.71 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; m/z = 454/456 (M+H)+.
실시예 21
(-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논 (거울상이성질체 1)
Figure pct00076
6-메톡시피리딘-2-카르복실산 59 mg (0.39 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 201 mg (0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민의 2-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 및 307 μl (1.76 mmol) 150 mg (0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 100 mg (0.2 mmol, 이론치의 58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; m/z = 488/490 (M+H)+.
[α]D 20 = -40.83° (c = 0.320, 메탄올).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.99 (m, 4H), 2.64 (br. s, 0.25H), 2.71 (dd, 0.75H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.38 (dd, 0.75H), 3.47 (dd, 0.25H), 3.70-3.78 (m, 3H), 3.80 (s, 0.75H), 3.92 (br. d, 0.25H), 3.98 (br. s, 0.75H), 4.21-4.33 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.84-7.02 (m, 2H), 7.17 (d, 0.75H), 7.25-7.36 (m, 1.25H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.75-7.91 (m, 3H), 8.54-8.64 (m, 1H).
화합물의 절대 배위를 VCD 분광법에 의해 결정하였다 [참조. 문헌 (Kuppens, T., Bultinck, P., Langenaeker, W., "Determination of absolute configuration via vibrational circular dichroism", Drug Discovery Today: Technologies 1 (3), 269-275 (2004); Stephens, P. J., "Vibrational circular dichroism spectroscopy: A new tool for the stereochemical characterization of chiral molecules", Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery, 699-725 (2004))].
실시예 22
(-)-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]메타논 (거울상이성질체 1)
Figure pct00077
3-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 363 mg (1.94 mmol)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 1005 mg (2.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 750 mg (1.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.53 ml (8.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 빙수에 서서히 첨가하고, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 반복해서 물로 세척하고, 최종적으로 40℃에서 고진공 하에 건조하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 사전에 수득한 고체와 합하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH 칼럼; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 685 mg (1.24 mmol, 이론치의 70%)의 표제 화합물을 수득하였다. 이것의 일부 (100 mg)를 다시 한번 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 재정제하고, 이 샘플의 비광회전 (하기 참조)을 결정하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.38분; m/z = 522/523/524 (M+H)+.
[α]D 20 = -62.64° (c = 0.455, 메탄올).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.51-1.99 (m, 4H), 2.61 (br. d, 0.7H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.81 (br. s, 0.6H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.20 (br. s, 0.7H), 3.37 (br. d, 0.3H), 3.42 (br. d, 0.7H), 3.71-3.85 (m, 3.7H), 4.16-4.42 (m, 2.3H), 6.85-7.02 (m, 2H), 7.31 (br. t, 1H), 7.46-7.64 (m, 3H), 7.77-7.99 (m, 3H), 8.53-8.65 (m, 1H).
실시예 23
(-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논 (거울상이성질체 1)
Figure pct00078
3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 332 mg (1.94 mmol)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 1005 mg (2.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 750 mg (1.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.53 ml (8.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 빙수에 서서히 첨가하고, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 반복해서 물로 세척하고, 최종적으로 40℃에서 고진공 하에 건조하였다. 수성 상을 반복해서 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 사전에 수득한 고체와 합하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지 스냅 카트리지 KP-NH 칼럼; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 581 mg (1.15 mmol, 이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하고, 이것의 일부 (100 mg)를 다시 한번 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 재정제하여 이 샘플의 비광회전을 결정하였다 (하기 참조).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; m/z = 505/506 (M+H)+.
[α]D 20 = -47.17° (c = 0.460, 메탄올).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.51-2.10 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.42 (br. d, 1H), 3.48 (br. s, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.22-4.41 (m, 2H), 6.89-7.04 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 8.54-8.63 (m, 1H).
실시예 24
(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논 (거울상이성질체 1)
Figure pct00079
3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 41 mg (0.24 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 123 mg (0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 100 mg (0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 188 μl (1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 79 mg (0.16 mmol, 이론치의 72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분; m/z = 507/509 (M+H)+.
[α]D 20 = -77.15° (c = 0.270, 메탄올).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.52-2.09 (m, 4H), 2.76 (br. s, 0.3H), 2.83-3.08 (m, 2.7H), 3.15 (br. d, 0.3H), 3.42 (br. d, 0.7H), 3.50 (br. s, 0.7H), 3.73-3.89 (m, 4H), 4.42 (br. s, 0.3H), 4.58-4.75 (m, 2H), 6.93 (dd, 0.7H), 6.96-7.05 (m, 1.3H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.76 (t, 0.7H), 7.84 (t, 0.3H), 7.96-8.04 (m, 1H), 8.17-8.26 (m, 1H), 8.44-8.53 (m, 1.3H), 8.66 (d, 0.7H).
실시예 25
(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논 (거울상이성질체 1)
Figure pct00080
3-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 45 mg (0.24 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 123 mg (0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민의 2-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 및 188 μl (1.08 mmol) 100 mg (0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 84 mg (0.16 mmol, 이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분; m/z = 523/524/525 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.51-2.08 (m, 4H), 2.74 (br. s, 0.3H), 2.83 (br. d, 0.7H), 2.90-3.08 (m, 2.3H), 3.24 (br. s, 0.7H), 3.44 (br. d, 0.7H) 3.66 (br. d, 0.3H), 3.76 (s, 2.3H), 3.82-3.90 (m, 1.4H), 4.43 (br. s, 0.3H), 4.62-4.74 (m, 2H), 6.90 (d, 0.7H), 6.94-7.06 (m, 1.3H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.85 (d, 0.7H), 7.95 (d, 0.3H), 7.97-8.05 (m, 1H), 8.16-8.27 (m, 1H), 8.44 (d, 0.3H), 8.46-8.53 (m, 1H), 8.65 (d, 0.7H).
실시예 26
(-)-(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 (거울상이성질체 1)
Figure pct00081
배치 1: 6-메톡시피리딘-2-카르복실산 40 mg (0.26 mmol)을 DMF 1.7 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 137 mg (0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 111 mg (0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 210 μl (1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 정제 동안 칼럼이 손상되어 그 결과, 단지 16 mg (0.03 mmol, 이론치의 14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분; m/z = 489/491 (M+H)+.
[α]D 20 = -74.46° (c = 0.295, 메탄올).
배치 2: 6-메톡시피리딘-2-카르복실산 36 mg (0.24 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 123 mg (0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 100 mg (0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 188 μl (1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 87 mg (0.18 mmol, 이론치의 82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분; m/z = 489/491 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50-2.07 (m, 4H), 2.68-2.73 (m, 0.3H), 2.85-2.94 (m, 1.4H), 2.99-3.09 (m, 1.3H), 3.37 (dd, 0.7H), 3.49 (dd, 0.3H), 3.77 (s, 2.3H), 3.81-3.89 (m, 1.4H), 4.01 (br. s, 0.7H), 4.08 (br. d, 0.3H), 4.42 (br. s, 0.3H), 4.57-4.76 (m, 2H), 6.89 (d, 0.7H), 6.94 (d, 0.3H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.21 (d, 0.7H), 7.30-7.39 (m, 1.3H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H), 8.43 (d, 0.3H), 8.47-8.53 (m, 1H), 8.63 (d, 0.7H).
실시예 27
(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 (라세미체)
Figure pct00082
6-메톡시피리딘-2-카르복실산 79 mg (0.51 mmol)을 DMF 2.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 266 mg (0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (라세미체) 220 mg (0.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 410 μl (2.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 150 mg (0.30 mmol, 이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; m/z = 497 (M+H)+.
실시예 28
(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논 (라세미체)
Figure pct00083
3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 88 mg (0.51 mmol)을 DMF 2.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 266 mg (0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (라세미체) 220 mg (0.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 410 μl (2.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 147 mg (0.29 mmol, 이론치의 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; m/z = 515 (M+H)+.
실시예 29
(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure pct00084
6-메톡시피리딘-2-카르복실산 35 mg (0.23 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 119 mg (0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드 100 mg (0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 150 μl (0.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 71 mg (0.14 mmol, 이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; m/z = 504/506 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56-2.69 (m, 2H), 2.90 (br. d, 1H), 3.04 (br. d, 1H), 3.66-3.78 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.21 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.83 (d, 1H).
실시예 30
(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure pct00085
3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 39 mg (0.23 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 119 mg (0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드 100 mg (0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 146 μl (0.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템; 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm, 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배 프로파일: 0-2분 10% B, 2-2.2분 30% B, 2.2-7분 70% B, 7-7.5분 92% B, 7.5-9분 92% B; 유량: 65 ml/분; 또한 일정한 5 ml/분의 물 중 2% 암모니아; 실온; UV 검출: 200-400 nm]를 통해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 77 mg (0.15 mmol, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.33분; m/z = 522/524 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47-2.62 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 숨겨짐), 2.88 (br. d, 1H), 3.04 (br. d, 1H), 3.59-3.76 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.47 (br. s, 1H), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.30 (ddd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.82 (d, 1H).
실시예 31
(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[6-(시클로부틸옥시)피리딘-2-일]메타논
Figure pct00086
6-(시클로부틸옥시)피리딘-2-카르복실산 44 mg (0.23 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 119 mg (0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드 100 mg (0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 146 μl (0.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템; 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm, 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배 프로파일: 0-2분 10% B, 2-2.2분 30% B, 2.2-7분 70% B, 7-7.5분 92% B, 7.5-9분 92% B; 유량: 65 ml/분; 또한 일정한 5 ml/분의 물 중 2% 암모니아; 실온; UV 검출: 200-400 nm]를 통해 그의 성분으로 직접 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 79 mg (0.14 mmol, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.60분; m/z = 544/546 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.45-1.61 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 2H), 2.23-2.38 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.87 (br. d, 1H), 3.07 (br. d, 1H), 3.63-3.77 (m, 3H), 3.87-4.01 (m, 3H), 4.14 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.84 (d, 1H).
실시예 32
(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논
Figure pct00087
3-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 43 mg (0.23 mmol)을 DMF 1.4 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 119 mg (0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드 100 mg (0.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 182 μl (1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 86 mg (0.16 mmol, 이론치의 76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.39분; m/z = 538/539/540 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46-2.60 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 숨겨짐), 2.86 (br. d, 1H), 3.04 (br. d, 1H), 3.34 (br. s, 1H), 3.59-3.76 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.46 (br. s, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.81 (d, 1H).
실시예 33
(3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure pct00088
6-메톡시피리딘-2-카르복실산 39 mg (0.26 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 134 mg (0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로라이드 100 mg (0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 200 μl (1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 93 mg (0.19 mmol, 이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분; m/z = 489/491 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62-1.80 (m, 4H), 2.40 (br. d, 1H), 2.46-2.69 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 숨겨짐), 2.76 (br. d, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.44-4.64 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 7.02 (td, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
실시예 21 및 33과 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 124 및 실시예 125
(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00179
라세미 (5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 (실시예 27) 139 mg (0.28 mmol)을 키랄 상 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: YMC 셀룰로스 SC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 55℃]:
실시예 124 (거울상이성질체 1):
수율: 65 mg
Rt = 14.77분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.28 (d, 6H), 1.47-2.00 (m, 4H), 2.74 (br. d, 1H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.07 (dt, 1H), 3.39 (br. d, 0.7H), 3.50 (br. d, 0.3H), 3.71-3.81 (m, 3H), 3.84 (s, 0.7H), 3.99 (br. s, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.3H), 6.84-7.03 (m, 2H), 7.17 (d, 0.7H), 7.27-7.41 (m, 2.3H), 7.62 (d, 1H), 7.73-7.85 (m, 1H), 8.09-8.18 (m, 1H), 8.55-8.65 (m, 1H), 8.88-8.98 (m, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; m/z = 497 (M+H)+.
실시예 125 (거울상이성질체 2):
수율: 66 mg
Rt = 19.54분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.28 (d, 6H), 1.48-2.00 (m, 4H), 2.74 (br. d, 1H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.08 (dt, 1H), 3.39 (br. d, 0.7H), 3.50 (br. d, 0.3H), 3.71-3.81 (m, 3H), 3.84 (s, 0.7H), 4.00 (br. s, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.3H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.17 (d, 0.7H), 7.27-7.42 (m, 2.3H), 7.62 (d, 1H), 7.74-7.85 (m, 1H), 8.08-8.18 (m, 1H), 8.56-8.65 (m, 1H), 8.88-8.98 (m, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; m/z = 497 (M+H)+.
실시예 126 및 실시예 127
(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00180
라세미 (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논 (실시예 28) 134 mg (0.26 mmol)을 키랄 상 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: YMC 셀룰로스 SC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 55℃]:
실시예 126 (거울상이성질체 1):
수율: 60 mg
Rt = 15.10분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.22-1.31 (m, 6H), 1.50-1.99 (m, 4H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1.3H), 2.94 (br. s, 0.7H), 3.01-3.18 (m, 1.3H), 3.39-3.51 (m, 1.4H), 3.60 (br. d, 0.3H), 3.68-3.85 (m, 3.7H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.40 (br. s, 0.3H), 6.87-7.03 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70-7.83 (m, 1H), 8.07-8.18 (m, 1H), 8.55-8.64 (m, 1H), 8.86-8.98 (m, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; m/z = 515 (M+H)+.
실시예 127 (거울상이성질체 2):
수율: 57 mg
Rt = 20.80분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.21-1.33 (m, 6H), 1.50-1.99 (m, 4H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1.3H), 2.94 (br. s, 0.7H), 3.01-3.18 (m, 1.3H), 3.39-3.51 (m, 1.4H), 3.60 (br. d, 0.3H), 3.69-3.86 (m, 3.7H), 4.19-4.34 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.3H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70-7.83 (m, 1H), 8.07-8.18 (m, 1H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.87-8.98 (m, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; m/z = 515 (M+H)+.
실시예 126 (거울상이성질체 1)로부터의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 또한 하기와 같은 대안적 방법에 의해 수득가능하였다:
3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산 80 mg (0.47 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 242 mg (0.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1; 실시예 32A) 200 mg (0.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 370 μl (2.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 직접 그의 성분으로 분리하였다 (방법 6). 126 mg (0.24 mmol, 이론치의 57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
[α]D 20 = -92.16° (c = 0.285, 메탄올).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.27분; m/z = 515 (M+H)+.
실시예 128 및 실시예 129
(2-플루오로페닐)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00181
라세미 (2-플루오로페닐)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논 (실시예 68) 121 mg (0.25 mmol)을 키랄 상 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: YMC 셀룰로스 SC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 55℃]:
실시예 128 (거울상이성질체 1):
수율: 57 mg
Rt = 14.26분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.24-1.32 (m, 6H), 1.48-1.98 (m, 4H), 2.65-2.89 (m, 2.3H), 2.94 (br. s, 0.7H), 3.00-3.16 (m, 1.3H), 3.28-3.36 (m, 0.7H, 물 신호에 의해 부분적으로 숨겨짐), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.78 (br. d, 0.7H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.3H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.19-7.53 (m, 6H), 7.58-7.65 (m, 1H), 8.08-8.18 (m, 1H), 8.55-8.64 (m, 1H), 8.90 (d, 0.3H), 8.94 (d, 0.7H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; m/z = 484 (M+H)+.
실시예 129 (거울상이성질체 2):
수율: 60 mg
Rt = 23.23분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 25:75 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.22-1.32 (m, 6H), 1.52-1.97 (m, 4H), 2.65-2.89 (m, 2.3H), 2.94 (br. s, 0.7H), 3.01-3.14 (m, 1.3H), 3.27-3.36 (m, 0.7H, 물 신호에 의해 부분적으로 숨겨짐), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.78 (br. d, 0.7H), 4.21-4.33 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.3H), 6.93-7.04 (m, 1H), 7.18-7.53 (m, 6H), 7.58-7.65 (m, 1H), 8.08-8.18 (m, 1H), 8.55-8.64 (m, 1H), 8.90 (d, 0.3H), 8.94 (d, 0.7H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; m/z = 484 (M+H)+.
실시예 1-4와 유사하게, 하기 화합물을 또한 각 경우에 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 133 및 실시예 134
tert-부틸 5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00185
라세미 tert-부틸 5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (실시예 3) 4700 mg (10.38 mmol)을 키랄 상 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 50:50 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 50℃]:
실시예 133 (거울상이성질체 1):
수율: 2310 mg
Rt = 8.97분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IF, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 60:40 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.28 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 3H), 3.01-3.19 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09-8.16 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.44분; m/z = 462 (M+H)+.
[α]D 20 = +8.89° (c = 0.270, 메탄올).
실시예 134 (거울상이성질체 2):
수율: 2110 mg
Rt = 7.28분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 IF, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 60:40 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 235 nm].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.28 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 3H), 3.01-3.19 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09-8.16 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.44분; m/z = 462 (M+H)+.
[α]D 20 = -10.53° (c = 0.285, 메탄올).
실시예 21 및 33과 유사하게, 하기 화합물을 또한 각 경우에 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 154
3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
Figure pct00205
이소프로필 이소시아네이트 8.5 mg (0.10 mmol)을 96-웰 멀티타이터 플레이트의 웰에 처음에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 개별적으로, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로라이드 42.6 mg (0.10 mmol)을 1,2-디클로로에탄 0.8 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.052 ml (0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 8℃로 냉각시켰다. 두 용액을 멀티타이터 플레이트에 합하고, 먼저 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 실온에서 추가로 교반하였다. 그 후, 용매를 원심 건조기에 의해 완전히 제거하였다. 잔류물을 DMF 0.6 ml 중에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 하기 방법 중 하나에 의해 정제용 LC-MS에 의해 그의 성분으로 분리하였다:
MS 기기: 워터스; HPLC 기기: 워터스; 워터스 엑스-브리지 C18 칼럼, 19 mm x 50 mm, 5 μm, 용리액 A: 물 + 0.375% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.375% 암모니아, 용리액 구배; 유량: 40 ml/분; UV 검출: DAD, 210-400 nm
또는
MS 기기: 워터스; HPLC 기기: 워터스; 페노메넥스 루나 5μ C18(2) 100A 칼럼, 악시아 테크., 50 mm x 21.2 mm, 용리액 A: 물 + 0.0375% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.0375% 포름산, 용리액 구배; 유량: 40 ml/분; UV 검출: DAD; 210-400 nm.
이 방식으로, 2.8 mg (이론치의 6%, 100% 순도)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 7, ESIpos): Rt = 0.85분; m/z = 438 (M+H)+.
실시예 154와 유사하게 병행 합성으로, 하기 화합물을 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로라이드 (실시예 155-167 및 170-187에서) 또는 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드 (실시예 168, 169 및 188-198에서) 및 적절한 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 클로로포르메이트에서부터 진행하여 제조하였다:
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
실시예 21 및 33와 유사하게, 하기 화합물을 명시된 반응물로부터 제조하였다:
Figure pct00228
실시예 200
(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논 (거울상이성질체 1)
Figure pct00229
6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실산 45 mg (0.24 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 123 mg (0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 2-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) 100 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 190 μl (1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 통해 그의 성분으로 직접 분리하였다 (방법 6). 79 mg (0.15 mmol, 이론치의 70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.29분; m/z = 525/527 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.51-2.08 (m, 4H), 2.73 (br. s, 0.25H), 2.85-2.94 (m, 1.5H), 2.98-3.10 (m, 1.25H), 3.38 (dd, 0.75H), 3.49 (d, 0.25H), 3.78-4.05 (m, 1.75H), 4.41 (br. s, 0.25H), 4.56-4.79 (m, 2H), 6.94-7.05 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1.25H), 7.45-7.87 (m, 2.75H), 7.95-8.12 (m, 2H), 8.17-8.26 (m, 1H), 8.45 (d, 0.25H), 8.47-8.53 (m, 1H), 8.65 (d, 0.75H).
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재하며, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
B-1. 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술을 통한 인간 TASK-1 및 TASK-3 채널의 시험관내 전기생리학적 분석
크세노푸스 라에비스 난모세포를 예시적인 방식으로 다른 부분에 기재된 바와 같이 선택하였다 [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]. 후속적으로, 난모세포에 TASK-1 또는 TASK-3을 코딩하는 cRNA 용액 0.5-5 ng을 주입하였다. 난모세포에서 발현된 채널 단백질의 전기생리학적 분석을 위해, 2-전극 전압 클램프 기술을 사용하였다 [Stuhmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]. 측정을 터보(Turbo) TEC 10CD 증폭기 (NPI)를 사용하여 실온 (21-22℃)에서 문헌[Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]에 기재된 바와 같이 수행하였고, 2 kHz에서 기록하고 0.4 kHz로 필터링하였다. 중력-구동 관류 시스템을 사용하여 물질 투여를 수행하였다. 여기서, 난모세포는 측정 챔버에 위치하고 10 ml/분의 용액 스트림에 노출된다. 연동 펌프를 사용하여 용액을 흡인함으로써 측정 챔버의 수준을 모니터링 및 조절하였다.
하기 표 1은 본 발명의 대표적인 작업 실시예에 의한 인간 TASK-1 및 TASK-3 채널의, 본 시험에서 결정된 절반-최대 억제 (IC50)를 나타낸다:
표 1
Figure pct00230
표 1의 데이터로부터 TASK-1 및 TASK-3이 둘 다 차단된다는 것이 분명하다. 따라서, 표 1의 결과는 이중 TASK-1/3 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인한다.
B-2. 시험관내 재조합 TASK-1 및 TASK-3의 억제
재조합 TASK-1 및 TASK-3 채널의 억제에 대한 연구를, 안정하게 형질감염된 CHO 세포를 사용하여 수행하였다. 본 발명의 화합물은 하기 참고문헌에서 상세히 기재된 방법을 사용하여 전압-감수성 염료의 존재 하에 40 mM 염화칼륨의 투여에 의해 여기서 시험하였다 [Whiteaker et al., Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput screening of potassium channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Molecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) systems, http://www.moleculardevices.com/reagents-supplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]. 시험 물질의 활성을, 40 mM 염화칼륨에 의해 재조합 세포에서 유도된 탈분극을 억제하는 그의 능력으로서 결정하였다. 이 탈분극의 절반을 차단할 수 있는 농도는 IC50으로서 지칭된다.
하기 표 2는 본 발명의 개별 작업 실시예에 대해 결정된 본 검정으로부터의 IC50 값을 열거한다 (일부는 다수의 독립적 개별 결정치로부터의 평균 값으로서임):
표 2
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
표 2의 데이터로부터 TASK-1 및 TASK-3이 둘 다 차단된다는 것이 분명하다. 따라서, 표 2의 결과는 이중 TASK-1/3 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인한다.
B-3. 돼지에서의 폐쇄성 수면 무호흡의 동물 모델
음압을 사용하여, 마취된, 자발적으로 호흡하는 돼지에서 상기도의 허탈 및 따라서 폐쇄를 유도하는 것이 가능하다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
독일 랜드레이스 돼지를 모델로 사용하였다. 돼지를 마취시키고 기관절개하였다. 1개의 캐뉼라를 각각 기관의 문측 및 미측에 삽입하였다. T 커넥터를 사용하여, 문측 캐뉼라를 한편으로는 음압을 생성하는 장치에 연결하고, 다른 한편으로는 미측 캐뉼라에 연결하였다. T 커넥터를 사용하여, 미측 캐뉼라를 문측 캐뉼라 및 자발적 호흡을 허용하는 튜브에 상기도를 우회하여 연결하였다. 튜브의 적절한 개폐에 의해, 따라서 상기도가 분리되고 음압을 생성하는 장치에 연결되는 시간 동안, 돼지에서 정상 코 호흡으로부터 미측 캐뉼라를 통한 호흡으로 변화하는 것이 가능하다. 이설근의 근육 활성은 근전도 (EMG)에 의해 기록된다.
특정 시점에서, 돼지로 하여금 미측 캐뉼라를 통해 호흡하도록 하고 -50, -100 및 -150 cm 수두 (cm H2O)의 음압을 상기도에 적용함으로써 상기도의 허탈성을 시험한다. 이것은 상기도 허탈을 초래하며, 이는 기류의 중단 및 튜브 시스템에서의 압력 강하로 그 자체로 나타난다. 이 시험을 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격에서 수행하였다. 적절하게 효과적인 시험 물질은 흡기 상에서 이러한 기도 허탈을 예방할 수 있다.
코 호흡으로부터 미측 캐뉼라를 통한 호흡으로의 전환 후에, 마취된 돼지에서 이설근의 임의의 EMG 활성을 측정하는 것은 가능하지 않다. 이어서 추가적 시험으로서, EMG 활성이 재개되는 음압을 결정하였다. 시험 물질이 효과적인 경우, 이 역치 값은 보다 양의 값으로 이동한다. 이 시험을 마찬가지로 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격에서 수행하였다. 시험 물질의 투여는 비강내, 정맥내, 피하, 복강내 또는 위내일 수 있다.
B-4. 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술을 통한, 인간 TASK-1 채널에의 결합 후 화합물의 워시아웃률의 시험관내 전기생리학적 분석
크세노푸스 라에비스 난모세포는 트리카인으로 마취시킨 동물로부터 수득하였다. 난소를 콜라게나제 (1 mg/ml, 워딩톤, 유형 II)로 처리하고, OR2 용액 (82.5 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM HEPES; pH 7.4) 중에 120분 동안 저장하고 이어서, ND96 표준 용액 (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM HEPES; pH 7.5)과 추가의 피루브산나트륨 (275 mg/l), 테오필린 (90 mg/l) 및 겐타미신 (50 mg/l) 중에 18℃에서 유지하였다. hTASK-1 및 hTASK-3을 pSGEM 벡터 내로 서브클로닝하고 NHEI를 사용한 선형화 및 T7 폴리머라제를 사용한 시험관내 전사 후에 cRNA가 생성되었다. 난모세포에 hTASK-1을 코딩하는 cRNA 용액 5-20 ng을 개별적으로 주입하였다. 표준 2-전극 전압 클램프 기록 [St
Figure pct00236
hmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)] 은 상기 기재한 바와 같이 터보-TEC-10CD 증폭기 (NPI)로 실온 (21-22℃)에 수행하였다 [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]. 측정 간격은 2 kHz였고 데이터는 0.4 kHz에서 필터링하였다. ND96을 사용하여 배스 용액을 통해 중력-구동 방식으로 물질을 적용하였다. 요약하면, 크세노푸스 라에비스 난모세포를 상기 기재한 바와 같이 선택하여, TASK-1 cRNA를 주입하고, 2-전극 전압 클램프 기술을 통해 전기생리학적 분석을 하였다.
TASK-1 채널은 본 발명의 화합물 중 1종의 투여에 의해 약 40%의 값만큼 미리 억제되었다. 여기서는 하기 표 3에 제시된 농도를 확립하였고, 이는 해당 IC50 값을 결정함으로써 미리 확인된 것이다. 후속하여, TASK-1-관련 막 전류의 복구를 적어도 1 시간에 걸쳐 전압 클램프에서 기록하였다. 이 복구는 TASK-1 채널로부터의 해당 화합물의 워시아웃에 기인한다.
적어도 6개 난모세포를 모든 화합물에 대해 검사하였다. 전압 클램프 측정은 총 적어도 1.5시간이 걸렸다 (억제제의 투여 플러스 적어도 후속 1시간의 워시아웃 측정). 측정 동안 누출을 보이는 난모세포는 폐기하고; 표 3에 제시된 결과는 전체 측정에 걸쳐 안정적인 난모세포만을 포함했다.
표 3
Figure pct00237
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명의 화합물을 하기와 같이 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF); 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)으로 과립화하였다. 과립을 건조시킨 다음, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스를 사용하여 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구 투여를 위한 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel®) (미국 펜실베이니아주 소재의 FMC로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고; 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여를 위한 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명의 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 작업을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수 용액, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에서 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액은 멸균 여과하고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기에 분배한다.
비강 투여를 위한 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 정제수, 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액은 등장화, 보존, pH 조정, 용해도의 개선 및/또는 안정화를 위해 추가의 첨가제를 함유할 수 있다.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
    Figure pct00238

    여기서
    고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
    Figure pct00239

    여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    A 및 D는 각각 CH이거나 또는 이들 고리원 중 1개는 CH이고 다른 것은 N이고,
    R1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
    R2는 (C4-C6)-시클로알킬이고, 여기서 고리 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나,
    또는
    R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b) 또는 (c)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
    Figure pct00240

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
    R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시이고, 여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
    R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시이고, 여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R7은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시이고,
    R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    Y는 N(R9), O 또는 S이고, 여기서 R9는 수소 또는 (C1-C3)-알킬이거나,
    또는
    R2는 -OR10 또는 -NR11R12 기이고, 여기서
    R10은 (C1-C4)-알킬 또는 (C4-C6)-시클로알킬이고,
    R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R12는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 여기서 페닐 및 벤질 내의 페닐 기는 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해, 동일하거나 또는 상이하게, 최대 이치환될 수 있거나,
    또는
    R11 및 R12는 서로 연결되어 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
    Figure pct00241

    여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    A 및 D는 각각 CH이거나 또는 이들 고리원 중 1개는 CH이고 다른 것은 N이고,
    R1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고
    R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
    또는
    R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
    Figure pct00242

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
    R4는 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
    R6은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시, 또는 시클로부틸옥시이고,
    R8A 및 R8B는 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    Y는 N(CH3), O 또는 S이거나,
    또는
    R2는 -NR11R12 기이고 여기서
    R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R12는 (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해, 동일하거나 또는 상이하게, 최대 이치환될 수 있거나,
    또는
    R11 및 R12는 서로 연결되어 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는 것인
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
    Figure pct00243

    여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    A는 CH 또는 N이고,
    D는 CH이고,
    R1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
    R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
    또는
    R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
    Figure pct00244

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
    R4는 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
    R6은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있는 (C1-C3)-알콕시, 또는 시클로부틸옥시이고,
    R8A 및 R8B는 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    Y는 N(CH3), O 또는 S이거나,
    또는
    R2는 -NR11R12 기이고 여기서
    R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R12는 (C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해, 동일하거나 또는 상이하게, 최대 이치환될 수 있거나,
    또는
    R11 및 R12는 서로 연결되어 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는 것인
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
    Figure pct00245

    여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    A 및 D는 각각 CH이거나 또는 이들 고리원 중 1개는 CH이고 다른 것은 N이고,
    R1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
    R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
    또는
    R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
    Figure pct00246

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
    R4는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
    R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시 또는 시클로부틸옥시이고,
    R8A 및 R8B는 각각 수소이고,
    Y는 N(CH3)인
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계이고
    Figure pct00247

    여기서 *는 인접한 메틸렌 기에 대한 결합을 나타내고 **은 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    A는 CH 또는 N이고,
    D는 CH이고,
    R1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
    R2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나
    또는
    R2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기이고
    Figure pct00248

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R3은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
    R4는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸이고,
    R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시 또는 시클로부틸옥시이고,
    R8A 및 R8B는 각각 수소이고,
    Y는 N(CH3)인
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00249

    (여기서 A, D 및 R1은 제1항 내지 제5항에 주어진 정의를 가짐)
    적합한 환원제의 존재 하에
    [A] 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜
    Figure pct00250

    (여기서 R2 및 고리 Q는 제1항 내지 제5항에 주어진 정의를 가짐)
    화학식 (I)의 화합물을 수득하거나,
    또는
    [B] 화학식 (IV)의 보호된 디아자헤테로비시클릭계와 반응시켜
    Figure pct00251

    (여기서 고리 Q는 제1항 내지 제5항에 주어진 정의를 가지고
    PG는 적합한 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐임)
    먼저, 화학식 (V)의 화합물을 제공하고
    Figure pct00252

    (여기서 A, D, PG, R1 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
    이어서, 보호기 PG를 제거한 다음, 생성된 화학식 (VI)의 화합물을
    Figure pct00253

    (여기서 A, D, R1 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
    이어서, R2 라디칼의 구체적 정의에 따라,
    [B-1] (VII) 내의 카르복실산 관능기의 활성화와 함께, 화학식 (VII)의 카르복실산과 반응시키거나
    Figure pct00254

    (여기서 R2A는 (C4-C6)-시클로알킬이고 여기서 고리 CH2 기는 -O-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 제1항 내지 제5항에 기재된 바와 같은 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b) 또는 (c)의 피리딜 기 또는 화학식 (d)의 아졸 기임)
    또는 화학식 (VIII)의 상응하는 산 클로라이드와 반응시켜
    Figure pct00255

    (여기서 R2A는 상기 주어진 정의를 가짐)
    하기 화학식 (I-A)의 화합물을 제공하거나
    Figure pct00256

    (여기서 A, D, R1, R2A 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
    또는
    [B-2] 화학식 (IX)의 클로로포르메이트 또는 카르바모일 클로라이드와 반응시켜
    Figure pct00257

    (여기서 R2B는 -OR10 또는 -NR11AR12 기이고
    여기서 R10 및 R12는 제1항 내지 제5항에 주어진 정의를 갖고
    R11A는 제1항 내지 제5항에 주어진 R11의 정의를 갖되 수소는 아님)
    화학식 (I-B)의 화합물을 수득하거나
    Figure pct00258

    (여기서 A, D, R1, R2B 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
    또는
    [B-3] 화학식 (X)의 이소시아네이트와 반응시켜
    Figure pct00259

    (여기서 R12는 제1항 내지 제5항에 주어진 의미를 가짐)
    화학식 (I-C)의 화합물을 수득하고
    Figure pct00260

    (여기서 A, D, R1, R12 및 고리 Q는 상기 주어진 정의를 가짐)
    이 방식으로 수득된 화학식 (I), (I-A), (I-B) 또는 (I-C)의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 임의로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
    을 특징으로 하는 방법.
  7. 적어도 1종의 화합물을,
    ·TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관련하여 억제 농도 (IC50)를 결정하는 검정,
    ·워시아웃률(washout rate)을 결정하는 검정
    및
    ·투여 후 최대 가능 생체이용률("Fmax 양호-교반")을 결정하는 검정
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 검정
    및 임의로
    ·뇌/혈장 농도 비 Cbr/Cp를 결정하는 검정,
    ·cLogD [pH 7.5] 및/또는 cLogP 및/또는 tPSA를 결정하는 검정,
    ·TASK-1 및/또는 TASK-3의, 다른 K+ 채널에 대한 선택성을 결정하는 검정,
    ·수동 겉보기 투과성 (수동 cPAPP)을 결정하는 검정,
    및
    ·혈액 클리어런스 (CLblood)를 결정하는 검정
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가적 검정에 적용하는 것을 포함하는, TASK-1- 및/또는 TASK-3-차단 특성을 갖는 화합물을 발견하는 방법.
  8. ·화합물의 라이브러리를 제조 및/또는 제공하고,
    ·상기 라이브러리로부터의 적어도 1종의 화합물을 제7항에 따른 검정 중 1종으로 시험하고,
    ·이 단계 후에 적어도 1종의 화합물을 단리하고,
    임의로
    ·적어도 1종의 화합물을 비강 투여에 적합한 제약 제제로 전환하는 것
    을 포함하는, TASK-1- 및/또는 TASK-3-차단 특성 및 비강 투여 적합성을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화합물이 하기 군에서의 고정 조건 중 적어도 1종을 충족해야 하는 것인 방법:
    a) TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관련하여 억제 농도 (IC50)는 ≤ 200 nM이고, 이는 TASK-1 cRNA 또는 TASK-3 cRNA가 주입된 크세노푸스 라에비스(Xenopus laevis) 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술 (TEVC)에 의해 측정됨;
    b) 워시아웃률은 ≤ 50％ h-1이고, 이는 TASK-1 cRNA 또는 TASK-3 cRNA가 주입된 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술 (TEVC)에 의해 측정됨;
    c) 최대 가능 생체이용률 ("Fmax 양호-교반")은 ≤ 40％이고, 이는 본원에 기재된 간세포 시험관내 클리어런스 시험에 의해 측정됨;
    d) 뇌/혈장 농도 비 Cbr/Cp는 ≤1이고, 이는 래트에게의 화합물의 비강 및/또는 정맥내 투여 후 프로세싱된 혈장 및 뇌 조직 샘플의 후속 LC-MS/MS 분석에 의해 측정됨;
    e) cLogD [pH 7.5]는 ≥ 2.5 내지 ≤ 5임;
    f) cLogP는 ≥ 1 내지 ≤ 5임;
    g) tPSA는 ≥ 25 내지 ≤ 100 Å2임;
    h) TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관한 억제 농도 (IC50)는 심장 hERG K+ 채널에 관한 억제 농도보다 적어도 103배 낮고, 이는 크세노푸스 라에비스 난모세포에서 2-전극 전압 클램프 기술 (TEVC)에 의해 측정됨;
    i) 수동 cPAPP는 ≥ 100이고, 이는 겉보기 투과성 (PAPP)의 결정을 기반으로 Caco-2 세포에서 측정됨;
    j) 혈액 클리어런스 (CLblood)는 종-특이적 간 관류가 ≥ 60％임;
    k) 경구 생체이용률은 ≤ 40％이고, 이는 AUCstandard(경구 투여)/AUCstandard(정맥내 투여)의 지수로 표현됨.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 임의로
    ·폐쇄성 수면 무호흡 (OSA) 또는 그와 연관된 1종 이상의 증상의 예방 또는 치료에 적합하고/거나
    ·비강 투여에 적합하고/거나
    ·OSA의 돼지 모델에서 상기도 허탈의 억제를 유도하고, 바람직하게는 화합물의 0.3 μg 내지 300 μg의 비강내 투여 후에 OSA 돼지 모델에서의 상기도의 허탈성의 억제의 지속시간이, 100 cm 물 칼럼의 감압에서 측정하여 240분 초과인 것인
    방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 TASK-1-및/또는 TASK-3-차단 특성을 갖는 화합물이며, 바람직하게는 하기 군으로부터 선택된 적어도 1종의 기능적 특색을 갖는 화합물:
    a) TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성에 관한 억제 농도 (IC50)는 ≤ 200 nM임;
    b) 워시아웃률은 ≤ 50％ h-1임;
    c) 최대 가능 생체이용률 ("Fmax 양호-교반")은 ≤ 40％임;
    및 임의로 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 추가적 특색 중 적어도 1종을 가짐.
  12. 제11항에 있어서, (이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸-치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물이고/거나 EP 특허 출원 15199270.8 및 EP 특허 출원 15199268.2에 개시된 화합물은 포함되지 않는 조건의 화합물인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화합물의 워시아웃률이 바람직하게는 ≤ 40％ h-1, 보다 바람직하게는 ≤ 30％ h-1 및 가장 바람직하게는 ≤ 20％ h-1인 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, TASK-1 및/또는 TASK-3과의 상호작용을 위해 경쟁하는 화합물이며, 여기서 용어 "상호작용"은 바람직하게는
    ·TASK-1 또는 TASK-3 채널의 K+ 전도성의 감소,
    ·TASK-1 및/또는 TASK-3의 1종 이상의 에피토프 및/또는 도메인에의 결합
    으로 이루어진 군으로부터의 적어도 1종의 특색에 관한 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
  17. 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  18. 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  19. 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을, 호흡 자극제, 정신자극 화합물, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린성, 세로토닌성 및 삼환계 항우울제, sGC 자극제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 항염증 약물, 면역조정제, 면역억제제 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  21. 유효량의 적어도 1종의 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 투여에 의해 인간 및 동물에서의 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
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