KR20190017948A

KR20190017948A - 항균제로서의 헤테로고리 화합물

Info

Publication number: KR20190017948A
Application number: KR1020197000960A
Authority: KR
Inventors: 제롬 에밀 조르쥬 길레몽; 피에르 쟝-마리 베르나르 라보이송; 압델라 타리
Original assignee: 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date: 2016-06-16
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2019-02-20
Also published as: MX2018015656A; BR112018076126A2; MA45377A; EA201990043A1; AU2017286368A1; JP2019518046A; US11179396B2; EP3472158A1; WO2017216281A1; CN109476657A; CA3026010A1; AU2017286368B2; US20190134046A1

Abstract

본 발명은 다음의 화합물에 관한 것으로서,
[화학식 1]

여기서, 정수는 본 설명에 정의된 바와 같고, 이 화합물은 예를 들어, 결핵의 치료에 사용하기 위한 약제로서 유용할 수 있다.

Description

항균제로서의 헤테로고리 화합물

본 발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한, 그리고 추가로 병원성 마이코박테리아(pathogenic mycobacteria), 예컨대 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 질환을 비롯한 세균성 질환의 치료에서 사용하기 위한 그러한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 일차적 작용 방식으로서 사이토크롬 bc₁ 활성의 저해와 함께 M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용할 수 있다. 따라서, 주로, 그러한 화합물은 항결핵제이다.

마이코박테리움 튜버큘로시스는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인 결핵(tuberculosis, TB)의 원인 물질이다. 세계보건기구의 추정에 따르면, 매년 8백만 명이 넘는 사람들이 결핵에 걸리고 매년 2백만 명의 사람들이 결핵으로 사망한다고 한다. 지난 10년간 TB 사례는 가장 빈곤한 지역 사회에서 가장 큰 부담을 진 채 전 세계적으로 20% 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 향후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된 이래 50년간, TB는 여전히 전 세계적으로 성인 사망률의 대표적인 감염 원인인 AIDS의 다음 순서이다. TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승세, 그리고 HIV와의 치명적인 공생이다. HIV 양성이자 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람보다 활성 TB 발병 가능성이 30배 가량 높으며, TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 보유한 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.

결핵을 치료하기 위한 기존의 접근법은 모두 다중 약물의 병용을 수반한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국(U.S. Public Health Service)이 권고하는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV에 감염된 환자에서 추가로 7개월간 지속된다. M. 튜버큘로시스의 다중-약물 내성 균주에 감염된 환자의 경우, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티오나미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 작용제가 병용 요법에 추가된다. 결핵의 임상적 치료에 효과적인 단일 약물은 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 작용제의 어떠한 조합도 존재하지 않는다.

환자와 제공자의 준수를 용이하게 하는 요법을 가능하게 하여 현재의 치료법을 개선하는 신규 약물에 대하여 의학적 요구가 높다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법이 이를 달성시킬 최선의 방법이다. 4가지 약물이 함께 주어질 때 집중 치료기(intensive phase) 또는 살세균기(bactericidal phase) 동안, 처음 2개월 내에 치료로부터의 이익의 대부분이 오며; 세균 부하(bacterial burden)는 크게 감소되고, 환자는 비전염성으로 된다. 4 내지 6개월의 지속기(continuation), 또는 살균기는 잔존하는 바실러스를 제거하고 재발 위험성을 최소화하는 데 필요하다. 치료를 2개월 이하로 단축하는 강력한 살균성 약물은 매우 유익할 것이다. 덜 집중적인 관리를 요구함으로써 준수를 용이하게 하는 약물도 필요하다. 분명히, 총 치료 시간 및 약물 투여의 빈도를 둘 다 줄이는 화합물이 가장 큰 혜택을 제공할 것이다.

TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생률 증가이다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%는 MDR-TB로 간주되는데, 이는 4가지 약물 표준 가운데 가장 효과적인 약물인 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성을 나타낸다. MDR-TB는 치료되지 않을 경우 치명적이고 표준 요법을 통해 적절하게 치료될 수 없으므로, 치료는 최대 2년의 "2차" 약물을 필요로 한다. 이들 약물은 보통 독성이 있고, 고가이며 효과가 미미하다. 효과적인 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질병을 퍼뜨리게 되고, MDR-TB 균주에의 새로운 감염을 초래하게 된다. 약물 내성, 특히, MDR 균주에 대한 활성을 증명할 가능성이 있는, 새로운 작용 메커니즘을 나타내는 새로운 약물에 대한 의학적 요구가 높다.

이상에서 또는 이하에서 사용되는 용어 "약물 내성"은 미생물학 분야에서 당업자가 잘 이해하는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않고; 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 의한 항생제 공격에 견딜 수 있는 능력을 발달시킨 마이코박테리움이다. 약물 내성 균주는 이러한 견딜 수 있는 능력을 그 후대에 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 감수성을 변화시키는 박테리아 세포에서의 무작위 유전자 돌연변이에 기인할 수 있다.

MDR 결핵은 (다른 약물에 대한 내성은 있거나 없지만) 적어도, 현재 가장 강력한 두 가지 항-TB 약물인 이소니아지드와 리팜피신에 대해서는 내성이 있는 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이다. 따라서, 이상에서 또는 이하에서 사용되는 경우에는 언제나 "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.

TB 전염의 방제에 있어서 또 다른 인자는 잠복성 TB의 문제이다. 수십 년간의 결핵(TB) 방제 프로그램에도 불구하고, 약 20억 명의 사람들이 증상은 없지만 M. 튜버큘로시스에 의해 감염된다. 이들 개체의 약 10%는 수명 중 활동성 TB로 발전할 위험이 있다. 전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질환 발병에 대한 고위험 인자이고 HIV 감염 개체에서 32% 사망의 이유가 된다. TB 전염을 방제하기 위해서는, 휴면 또는 잠복성 바실러스를 사멸시킬 수 있는 새로운 약물을 개발할 필요가 있다. 휴면 TB는 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제의 사용에 의한 숙주 면역의 억제와 같은 몇 가지 인자에 의해 질환이 야기되도록 재활성화될 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용 가능한 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이 치료 요법의 효능은 아직 명확하지 않고, 더욱이 치료 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에 있어서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 확인하는 것이 절실히 필요하다.

결핵균(tubercle bacilli)은 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되며; 이것은 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및, T 세포로 둘러싸인 M. 튜버큘로시스에 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 유도한다. 6 내지 8주 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사망을 초래하고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부의 림프 조직층으로 둘러싸인 특정 세포외 바실러스가 있는 건락 물질의 축적을 유발한다. 건강한 개체의 경우, 대부분의 마이코박테리아는 이러한 환경에서 사멸되지만 소수의 바실러스는 여전히 생존하며, 비복제성, 대사저하 상태로 존재하는 것으로 생각되고, 이소니아지드와 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대하여 내성이 있다. 이들 바실러스는 개체가 생존해 있는 동안 임의의 임상적인 질병 증상을 보이지 않으면서 변경된 생리적 환경에 남아있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스는 재활성화되어 질병을 초래할 수 있다. 이러한 지속적인 박테리아의 발생에 관한 하나의 가설은 인간 병소에서의 병리생리학적 환경, 즉 감소된 산소 분압, 영양소 제한 및 산성 pH이다. 이들 인자는 이러한 박테리아를 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형으로 내성을 나타내게 한다고 가정되었다.

TB 전염의 관리 이외에도, 1차 항생제에 대한 내성의 문제가 나타나고 있다. 일부 중요한 예로 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로코커스(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중 약물 내성 살모넬라(salmonellae)가 포함된다.

항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하게 하여 장기적인 질병 및 더 큰 사망 위험을 초래한다. 치료 실패는 또한, 감염 기간을 늘리고, 이는 지역 사회에서 이동하는 감염자 수를 증가시켜, 일반 집단을 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 노출시킨다.

병원은 전 세계적으로 항미생물 내성 문제의 중요한 요소이다. 매우 민감한 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 고내성의 박테리아 병원체로의 감염을 가져왔다.

항미생물제의 자가-투약은 내성에 기여하는 또 다른 주요 인자이다. 자가-투약된 항미생물제는 불필요할 수 있고, 종종 부적절하게 투약되거나 적절한 양의 활성 약물을 포함하지 않을 수 있다.

권장하는 치료법을 환자가 준수하는 것은 또 다른 주요 문제이다. 환자는 약제 복용을 잊거나, 호전된다고 느끼기 시작할 때 치료를 중단하거나, 전 과정을 감당할 여유가 없을 수 있어, 미생물이 사멸되기보다는 적응할 이상적인 환경이 만들어진다.

다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 점점 더 큰 부담을 준다.

따라서 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염, 특히 마이코박테리아 감염, 그리고 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물에 대한 요구가 높다.

결핵을 치료하기 위한 항-감염성 화합물은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2011/113606에 개시되어 있다. 이러한 문헌은 숙주 대식세포 내에서 M. 튜버큘로시스 증식을 방지하는 화합물과 관련되고, 예를 들어 선택적으로 치환된 벤질기에 (예를 들어, 아미도 모이어티를 통해) 연결된 두고리의 코어 이미다조피리딘을 갖는 화합물에 관한 것이다.

국제 특허 출원 WO 2014/015167은 또한, 결핵의 치료에서의 잠재적 용도가 있는 것으로 개시된 화합물을 개시한다. 본 설명에 개시된 이러한 화합물은, 그 자체가 또 다른 두고리 또는 방향족 기에 부착될 수 있는, 링커 기(예를 들어, 아미도기)에 의해 치환된, 두고리(5,5-융합 두고리)를 필수 요소로 갖는다. 이 문헌에서의 이러한 화합물은 일련의 3개 초과의 고리를 포함하지 않는다.

Pethe 등의 학술지 논문 Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013) "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis"는 M. 튜버큘로시스에 대하여 시험한 특정 화합물을 확인한다. 이 화합물 Q203은 아래와 같이 표시된다.

이 임상 후보물질은 또한, 학술지 논문 J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp5293-5305에서 논의된다. 이것은 MDR 결핵에 대하여 활성을 갖고, 대식 세포 내에서 M. 튜버큘로시스 H37Rv 균주에 대하여 0.28 nM의 MIC₅₀의 활성을 갖는 것으로 명시되어 있다. (공지된 항-TB 화합물인 베다퀼린, 이소니아지드 및 목시플록사신을 이용한) 양성 대조 데이터 또한, 보고되어 있다. 이 문헌은 또한, 돌연변이체를 이용한 연구를 기반으로 하여, 작용 양식을 제안한다. 이는 M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용하고, 또한 사이토크롬 bc₁ 활성의 저해가 일차적 작용 방식인 것을 가정한다. 사이토크롬 bc₁은 ATP 합성에 필요한 전자 전달계의 필수 구성요소이다. Q203은 복제 및 비복제 박테리아 모두에 대하여 활성이 높은 것으로 나타났다.

국제 특허 출원 WO 2015/014993도 M. 튜버큘로시스에 대한 활성을 갖는 화합물을 개시한다. 국제 특허 출원 WO 2013/033070 및 WO 2013/033167은 키나제 조절제로서의 다양한 화합물을 개시한다.

본 발명의 목적은 박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스와 같은 병원성 박테리아에 의해 야기되는 질환(잠복성 질환을 포함하고 약물 내성 M. 튜버큘로시스 균주를 포함)의 치료에서의 사용을 위한 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 또한, 신규할 수 있고, 일차적 작용 방식으로 간주되는 사이토크롬 bc₁ 활성의 저해와 함께, M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용할 수 있다.

이에, 결핵의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물

[화학식 I]

(화학식 (I)에서,

R¹은 C_1-6 알킬 또는 수소를 나타내고;

L¹은 링커 기 -C(R^a)(R^b)-를 나타내고;

X¹은 선택적 탄소고리 방향족 링커 기(이 링커 기는 그 자체가 플루오로, -OH, -OC_1-6 알킬 및 C_1-6 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;

n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고(따라서, X^a-함유 고리는 3-, 4- 또는 5-원자, 또는 (m이 2일 때), 6-원자일 수 있음);

R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;

X^a는 -C(R^a1)(R^b1)_m- 또는 -N(R^c1)-을 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내고;

각각의 R^a1 및 R^b1은 독립적으로 플루오로, 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^c1은 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

Q⁵는 할로, C_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬(후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로, 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 아릴 및 헤테로아릴(후자의 두 방향족 기는 그 자체가 할로, C_1-6 알킬 및 -OC_1-6 알킬(이들 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 하나 이상의 독립된 치환체를 나타내고;

고리 A는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 (바람직하게는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는) 5원자 방향족 고리이고;

고리 B는 1 내지 4개의 헤테로원자(바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 선택적으로 포함하는, 방향족 또는 비-방향족일 수 있는, 5원자 또는 6원자 고리이며;

고리 A 및/또는 고리 B 중 어느 하나는 할로, C_1-6알킬(1개 이상의 할로, 예를 들어 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨) 및/또는 -OC_1-6알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음),

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 이 화합물은 본 설명에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여(예컨대, 진공 내에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대이온을, 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.

위에서 언급된 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다.

본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 화합물의 용매화물, 전구약물, N-옥사이드 및 입체이성질체 또한, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예컨대, 6시간 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 1일에 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 불확실함을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 투여 형태를 포함한다.

본 발명의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형하여 제조할 수 있다. 개질은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어, 각각 유리 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기를 재생하는, 본 발명의 화합물을 포함한다.

전구약물의 예는 하이드록시 기능기의 에스테르 및 카바메이트, 카복실 기능기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는, 예를 들어 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있으므로, 각각의 개별 이중 결합에 대하여 E(entgegen, 반대쪽) 및 Z(zusammen, 같은쪽) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 위치 이성질체 또한, 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 이러한 모든 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태가 포함됨) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다(예를 들어, 단일의 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다).

본 발명의 화합물은 또한, 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성 형태(또는 호변이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체에는 결합성 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호 전환이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체가 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에 적절한 광학적 활성 출발 물질의 반응에 의해(즉, '키랄 풀' 방법), 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산과의 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할)에 이어서 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의한 부분입체이성 유도체의 분리에 의해, 또는 모두 당업자에게 알려진 조건 하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 원하는 광학 이성질체가 제조될 수 있다.

(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하나, 이에 한정되지 않는) 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 설명에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 입체배치를 나타내는 쐐기형 실선 또는 파선으로 특정되는 경우, 그러한 입체 이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.

본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로의 용매화 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하고자 한다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본 설명에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 설명에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물로 도입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물에서, 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 3중 수소(³H) 및 탄소-l4(¹⁴C) 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 본 설명의 아래 반응식 1 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차를 따라, 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본 설명에 정의되는 C_1-q 알킬기(여기에서 q는 범위의 상한)는 직쇄이거나 또는, 충분한 수(즉, 적절하게는 최소 2 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 때, 분지쇄, 및/또는 고리(따라서, C_3-q-사이클로알킬기를 형성함)일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기는 단일고리 또는 두고리일 수 있으며, 나아가 가교형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 때, 이러한 기는 또한, 부분 고리일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한, 포화되거나, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있을 때, 불포화될 수 있다(예를 들어, C_2-q 알케닐 또는 C_2-q 알키닐기를 형성함).

구체적으로 언급될 수 있는 C_3-q 사이클로알킬기(여기에서 q는 범위의 상한)는 단일고리 또는 두고리 알킬기일 수 있고, 이 사이클로알킬기는 추가로 가교될 수 있다(예를 들어, 3개의 융합된 사이클로알킬기와 같은 융합된 고리 시스템을 형성함). 이러한 사이클로알킬기는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 포함하여 불포화될 수 있다(예를 들어 사이클로알케닐기를 형성함). 치환체가 사이클로알킬기의 임의의 지점에 부착될 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)가 존재할 경우 이러한 사이클로알킬기는 또한, 부분 고리일 수 있다.

용어 "할로"는 본 설명에서 사용될 때, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

헤테로고리기는 본 설명에서 지칭될 때, 방향족 또는 비방향족 헤테로고리기를 포함하여, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 포괄할 수 있다. 마찬가지로, "방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원자 고리"는 고리에 5- 또는 6-원자를 갖는 헤테로고리기(뿐만 아니라 탄소고리기)일 수 있다.

언급될 수 있는 헤테로사이클로알킬기는 비방향족 단일고리 및 두고리 헤테로사이클로알킬기를 포함하는데, 고리 시스템에서 적어도 하나(예를 들어, 1 내지 4개)의 원자는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템에서 총 원자 수는 3 내지 20개(예를 들어, 3 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 8개, 예를 들어, 5 내지 8개)이다. 이러한 헤테로사이클로알킬기는 또한, 가교될 수 있다. 또한, 이러한 헤테로사이클로알킬기는 포화되거나 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하여 불포화될 수 있어, 예를 들어 C_2-q 헤테로사이클로알케닐(여기에서 q는 범위의 상한)기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C_2-q 헤테로사이클로알킬기는 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비사이클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴(2,5-디하이드로피롤릴을 포함), 디옥솔라닐(1,3-디옥솔라닐을 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐을 포함), 디티올라닐(1,3-디티올라닐을 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리딜(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐을 포함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기 상의 치환체가, 필요에 따라, 헤테로원자를 포함한 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 본 설명에 언급된 헤테로사이클로알킬은 구체적으로 단일고리 또는 두고리로 기재될 수 있다.

언급될 수 있는 아릴기는 C_6-20, 예를 들어 C_6-12(예를 들어, C_6-10) 아릴기를 포함한다. 이러한 기는 단일고리, 두고리 또는 세고리일 수 있고, 6개 내지 12개(예컨대, 6개 내지 10개) 고리 탄소 원자를 가질 수 있는데, 이때, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C_6-10 아릴기는 페닐, 나프틸 등, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 예를 들어, 아릴기가 다고리일 때, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 아릴기가 다고리(예컨대, 두고리 또는 세고리)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 본 설명에 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴기는 "페닐"이다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 본 설명에 사용될 때, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의 헤테로원자(들)(예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자)를 포함하는 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 5 내지 20개의 원자(예를 들어, 5 내지 10개)를 갖는 것을 포함하고, 단일고리, 두고리 또는 세고리일 수 있으나, 적어도 하나의 고리는 방향족이다(따라서 예를 들어, 단일고리, 두고리, 또는 세고리 헤테로방향족기를 형성함). 헤테로아릴기가 다고리일 때, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 헤테로아릴기가 다고리(예컨대, 두고리 또는 세고리)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기는 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디하이드로이소인돌릴, 1,3-디하이드로이소인돌릴(예를 들어, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴을 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함), 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함), 벤족사지닐(3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환체가, 필요에 따라, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로아릴기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 본 설명에 언급된 헤테로아릴기는 구체적으로 단일고리 또는 두고리로 기재될 수 있다. 헤테로아릴기가 비방향족 고리가 존재하는 다고리일 때, 그러한 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 본 설명에 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(예를 들어, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5- 또는 6-원자 방향족기이다.

헤테로아릴기는 단일고리 또는 두고리임이 구체적으로 기재될 수 있다. 헤테로아릴이 두고리임이 명시되는 경우, 이는 또 다른 5-, 6- 또는 7-원자 고리(예를 들어, 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 5-, 6- 또는 7-원자 단일고리(예를 들어, 단일고리 헤테로아릴 고리)로 구성될 수 있다.

언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소 및, 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.

"방향족"기가 본 설명에 언급될 때, 이들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. "방향족 링커 기"가 본 설명에 언급될 때, 이들은 본 설명에 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 바람직하게는 단일고리이고 (그러나 다고리일 수 있음), 그 링커 기의 임의의 가능한 원자를 통해 그 분자의 나머지에 부착된다. 그러나 구체적으로 탄소고리 방향족 링커 기가 언급될 때, 그러한 방향족 기는 헤테로원자를 포함하지 않을 수 있다. 즉, 이들은 아릴일 수 있다(그러나 헤테로아릴은 아님).

불확실함을 피하기 위하여, 본 설명에서 작용기가 (예컨대, C_1-6 알킬로부터 선택된) 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음이 기재되는 경우, 그러한 치환체(예컨대, 알킬기)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기들은 동일한 치환체(예컨대, 동일한 알킬 치환체) 또는 상이한 (예컨대, 알킬) 치환체로 치환될 수 있다.

불확실함을 피하기 위하여, 적어도 하나의 Q⁵ 치환체가 존재해야 하며, Q⁵가 본 설명에 언급되는 경우, 이는 그것이 부착되는 두고리 상에서의 하나 이상의 치환체를 나타내고, 이러한 치환체는 그러한 두고리의 어느 한 고리(또는 두 고리 모두)(즉, N-함유 5-원자 고리 및/또는 X^a-함유 고리) 상에 위치할 수 있다.

본 설명에 언급된 모든 개별적인 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 본 설명에 언급된 임의의 다른 특징(바람직한 특징을 포함)과 분리하여 또는 조합하여 취급될 수 있다(따라서 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 이들과는 독립적으로 취급될 수 있다).

당업자는 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물이 안정한 것들을 포함함을 알 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견딜 정도로 충분히 견고한 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물의 특정(예를 들어, 바람직한) 양태는

R¹이 수소를 나타내고;

R^a 및 R^b가 독립적으로 수소를 나타내며;

L¹이 -CH₂-를 나타내고;

X¹이 존재하면, 이것은 탄소고리 방향족 링커 기, 예를 들어 페닐기 또는 두고리 (탄소고리) 방향족 링커 기(여기서, 두고리 중 적어도 하나는 방향족임)를 나타내어, 예를 들어 이 두고리가 서로 융합된 2개의 별개의 고리들로 구성되게 되어(여기서, 각각의 고리는 5- 또는 6-원자여서 6,6-, 5,6- 또는 5,5-융합 두고리를 형성함) 페닐, 나프틸(완전 방향족 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함함) 등과 같은 기를 포함하므로, 예를 들어, 특히

-페닐렌-(특히 1,4-페닐렌), 예를 들어:

-나프틸렌, 예를 들어:

를 형성하는 것들을 포함한다.

X¹이 나타낼 수 있는 그러한 링커 기(예를 들어 페닐렌)는 (예를 들어 플루오로, CH₃, CF₃, -OCH₃ 및 -OCF₃으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로) 선택적으로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, X¹이 나타낼 수 있는 그러한 링커 기는 비치환된다.

언급될 수 있는 본 발명의 추가적인 양태(또는 본 발명의 화합물의 추가적인 양태)는

X^a가 1개 이상의 (예컨대, 1개 또는 2개의) Q⁵ 치환체(들)로 (예컨대, X^a 위치에서) 치환된 -CH₂-를 나타내고;

Q⁵는 할로(예컨대, 플루오로) 또는 C_1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내는 것들을 포함한다.

본 발명의 추가적인 양태에서,

1개 또는 2개의 Q⁵ 치환체는 X^a를 함유하는 융합된 두고리 상에 존재하고;

(1개 또는 2개의) Q⁵ 치환체는 X^a 상에만 존재하고 (그 융합된 두고리의 다른 원자 상에는 존재하지 않는) 것인, 본 발명의 화합물이 제공된다.

본 발명의 두 상이한 양태에서:

- n1 및 n2는 둘 다 1을 나타내고;

- n1 및 n2는 둘 다 0을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 다음을 포함하는 것이 바람직하다:

적어도 1 내지 3개(예를 들어, 1 또는 2개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리인 고리 A는, 바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고;

고리 B는 더 바람직하게는 또한, 방향족 고리(예를 들어, 5- 또는 특히 6-원자 방향족 고리)로서, 바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다.

본 발명의 화합물의 고리 A는 다음과 같이 표시되는 것이 바람직하다:

다른 바람직한 고리 A 모이어티는 다음을 포함한다:

언급될 수 있는 단일고리 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자(바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5- 또는 6-원자 고리를 포함한다. 본 발명의 화합물의 고리 B는 다음과 같이 표시되는 것이 바람직하다:

여기서, "SUB"는 탄소 원자 상의, 또는 가능할 경우 헤테로원자 상의, 예를 들어 NH 상의 관련된 선택적 치환체이고(또는 가능할 경우, 관련된 치환체일 때 이상일 수 있음) 이에 따라 H를 대체할 수 있다.

다른 바람직한 "고리 B" 모이어티는 다음을 포함한다:

고리 B 상의 바람직한 치환체(존재시; 예를 들어, 이러한 선택적 치환체는 존재하지 않을 수 있거나 1개일 수 있음)는 C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 브로모 또는, 더욱 바람직하게는, 클로로)를 포함한다. 고리 B 상의 다른 바람직한 치환체는 -OC_1-6알킬(예를 들어 -OC_1-3알킬, 예컨대 -OCH₃)을 포함한다.

고리 B 상의 바람직한 치환체(존재시; 예를 들어, 이러한 선택적 치환체는 존재하지 않을 수 있거나 1개일 수 있음)는 C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 브로모 또는, 더욱 바람직하게는, 클로로)를 포함한다. 고리 A 상의 바람직한 치환체(존재시; 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체가 있을 수 있음)는 C_1-3 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸)을 포함한다. L²가 방향족 기(예를 들어, 페닐 또는 피리딜)를 나타내고 이러한 기가 치환될 때, 바람직한 치환체는 할로 및 특히 -OC_1-3 알킬(예를 들어, -O-메틸)을 포함하고, 여기에서 후자는 플루오로로 치환되어, 예를 들어 -OCF₃ 기를 형성한다.

결합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B는 다음과 같이 나타낼 수 있다:

(여기서, "SUB"는 두고리 상의(즉, 고리 A 상의 및/또는 고리 B 상의) 1개 이상의 가능한 치환체를 나타내며, "Sub"는 이 두고리의 N 원자 상의 가능한 선택적 치환체를 나타냄(이 맥락에서 비치환된 Sub는 "NH"를 의미함)).

언급될 수 있는 다른 결합된 고리 A 및 고리 B 시스템은 다음을 포함한다:

본 발명의 특정 화합물은 결핵의 치료에서의 사용을 위한 것으로 (예를 들어, 이상에서) 언급된다. 본 설명에 언급된 이러한 특정 화합물은 또한, 그 자체가 신규할 수 있다. 그리고 본 설명에 언급된 이러한 특정 화합물은 의약/약제로서 신규(또는 약학적 조성물/제형의 성분으로서 신규)할 수 있다. 그러므로 본 발명의 추가적인 양태에서는, 다음 화합물 그 자체 또는 약제/의약으로서의 사용을 위한 다음 화합물이 제공된다(후자의 경우 이러한 화합물은 약학적 조성물/제형의 성분일 수 있다):

(I) 이상에서 정의된 바와 같고,

L¹이 -CH₂-를 나타내고;

X^a가 -CH₂-를 나타내고, 이는 1개 또는 2개의 Q⁵ 치환체(들)로 (예컨대, X^a 위치에서) 치환되는 것인, 화학식 (I)의 화합물;

(II) 이상에서 정의된 바와 같고(예컨대, 위의 (I)에서),

Q⁵는 할로(예컨대, 플루오로) 또는 C_1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;

(1개 또는 2개의) Q⁵ 치환체는 X^a 상에만 존재하고 (그 융합된 두고리의 다른 원자 상에는 존재하지 않으며);

고리 A 및 고리 B는 함께, 적어도 하나의 질소 원자(그리고 주요 구현예에서, 고리 둘 다에 공통인 적어도 하나의 질소 원자)를 포함하는, 8 또는 9-원자 두고리를 나타내고(고리 A는 5-원자 고리이고 고리 B는 5 또는 6-원자 고리일 수 있는데, 여기에서 고리 둘 다 바람직하게는 방향족임);

고리 A 및 고리 B에서의 선택적 치환체는 할로, C_1-3 알킬 및 -OC_1-3 알킬이고;

다른 정수는 본 설명에 정의된 것과 같은 것인, 화학식 (I)의 화합물; 및/또는

(III) 이상에서 정의된 바와 같고(예컨대, 위의 (I) 및/또는 (II)에서) 추가로 고리 A 및 고리 B 두고리가 본 설명에 정의된 바와 같이 나타내어지거나, 더욱 구체적으로는 다음과 같이 표시되는 것인, 화합물:

(또는 위에 언급된 표현 중 임의의 하나).

약리학

본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스(이의 잠복성 및 약물 내성 형태를 포함)와 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 야기되는 질환의 치료에 적절한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한, 의약으로서의 사용을 위한, 특히 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로서의 사용을 위한, 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

이러한 본 발명의 화합물은 일차적 작용 방식인 사이토크롬 bc₁ 활성의 저해와 함께, M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용할 수 있다. 사이토크롬 bc₁은 ATP 합성에 필요한 전자 전달계의 필수 구성요소이다.

추가로, 본 발명은 또한, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물뿐만 아니라 이하에서 기술되는 이의 임의의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받거나, 박테리아 감염의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한, 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.

이상 또는 이하에서 화합물이 박테리아 감염을 치료할 수 있다고 사용될 때마다, 이는 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주 감염을 치료할 수 있음을 의미한다.

본 발명은 또한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물용으로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서, 선택적으로 부가염 형태의, 특정 화합물의 유효량이 약학적으로 허용 가능한 담체와의 밀접한 혼합물로 조합되는데, 담체는 투여를 위해 요망되는 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 가질 수 있다. 이들 약학적 조성물은, 특히 경구 또는 비경구 주사에 의한 투여를 위해 적절한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 통상적인 제약 매체 중 임의의 것이 이용될 수 있다. 정제와 캡슐은 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우, 고체 약학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있지만, 담체는 대개 멸균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다.

투여의 방식에 따라, 약학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70중량%, 한층 더 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 활성 성분(들), 그리고 1 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9중량%, 한층 더 바람직하게는 50 내지 99.9중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물 전체 중량을 기준으로 한다.

약학적 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 활택제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가적으로 함유할 수 있다.

투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 전술한 약학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 설명에 사용된 단위 제형은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 유효 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리된 집합체(multiple)이다.

본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 요망되는 치료 및 지시된 마이코박테리아 질환에 따라 당연히 다를 것이다. 그러나 일반적으로 본 발명에 따른 화합물이 1 g을 초과하지 않는 1일 투여량으로, 예를 들어, 체중 1 kg당 10 내지 50 mg 범위로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.

화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이 있다는 사실을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 구제하기 위하여 다른 항균제와 병용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 약제로서의 사용을 위한, (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 조합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위해 위에서 직접적으로 정의된 조합물 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

약학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 약학적 조성물 또한, 본 발명에 포함된다.

조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 항균제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여의 빈도는, 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 다른 항균제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반적인 신체적 조건, 투여 방식뿐만 아니라 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 1일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물 및 다른 항균제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항균제는 단일 제제로 조합될 수 있거나 별개의 제제로 제형화될 수 있어, 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 박테리아 감염의 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 제품에 관한 것이다.

본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항균제는 예를 들어, 당해 분야에 공지된 항균제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 ATP 합성효소의 직접적 억제제(예를 들어, 베다퀼린, 베다퀼린 푸마레이트 또는 선행 기술에 개시될 수 있는 임의의 다른 화합물, 예를 들어 WO2004/011436에 개시된 화합물), ndh2의 억제제(예를 들어, 클로파지민) 및 사이토크롬 bd의 억제제를 포함하는, 마이코박테리움 튜버큘로시스의 호흡 사슬을 방해하는 것으로 알려진 항균제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가적인 마이코박테리아 작용제는, 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리실산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 델라마니드; 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신과 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론계; 예를 들어 클라리트로마이신, 클라불란산이 첨가된 아목시실린과 같은 마크롤라이드계; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; 뿐만 아니라 현재 개발 중인(그러나 아직 시판될 수 없는; 예를 들어, http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php 참조) 다른 것들이 있다.

일반적인 제조

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로, 각각 당업자에게 알려지거나 본 설명에 기술될 수 있는, 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.

실험 파트

화학식 I의 화합물은 이하의 실시예에 이용되는 기술(그리고 당업자에게 알려진 방법)에 따라, 예를 들어 다음 기술을 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:

(i) 아미드 커플링 반응 조건 하에서, 예를 들어 적절한 커플링 시약(예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(또는 이의 염산염) 또는 N,N'-디석신이미딜 카보네이트)의 존재 하에서, 선택적으로 적절한 염기(예를 들어, 수소화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 수산화나트륨, 포타슘 tert-부톡사이드 및/또는 리튬 디이소프로필아미드(또는 이의 변종) 및 적절한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 적절한 유도체, 예를 들어 카복실산 에스테르 유도체와 화학식 (III)의 화합물의 반응

[화학식 II]

(화학식 II에서, 정수는 위에서 정의된 바와 같음)

[화학식 III]

(화학식 III에서, 정수는 위에서 정의된 바와 같음).

대안적으로, 화학식 (IV)의 화합물의 카복실산기가 표준 조건 하에서 먼저 상응하는 아실클로라이드로 전환될 수 있고(예를 들어, POCl₃, PCl₅, SOCl₂ 또는 옥살릴클로라이드의 존재 하에서), 이 아실클로라이드는 예를 들어 위에 언급된 것과 유사한 조건 하에, 화학식 (V)의 화합물과 반응한다;

(ii) 표준 조건 하에서, 예를 들어, 선택적으로 적절한 금속 촉매(또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Pd(dba)₂, Pd(OAc)₂, Cu, Cu(OAc)₂, CuI, NiCl₂ 등의 존재 하에, 당업자에게 공지된 반응 조건 하에 적합한 용매(예를 들어 디옥산 등) 중에서, 적절한 염기(예를 들어 t-BuONa 등)의 존재 하에, 선택적인 첨가제, 예컨대 Ph₃P, X-phos 등을 이용하여, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 커플링:

[화학식 IV]

(화학식 IV에서, 정수는 위에서 정의된 바와 같고, LG²는 적합한 이탈기, 예컨대 요오도, 브로모, 클로로 또는 설포네이트기(예를 들어 커플링에 활용될 수 있는 유형의 기)를 나타냄)

[화학식 V]

(화학식 V에서, 정수는 위에서 정의된 바와 같음).

언급될 수 있는 다른 단계는 다음을 포함한다:

- 친핵성 방향족 치환 반응

- 다른 커플링 반응(예를 들어, 하나의 화합물이 위에서 LG²와 관련하여 기술된 것과 같은 적절한 이탈기(또한, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낼 수 있음)를 포함하고, 다른 화합물은 상호 혼화 가능한 "이탈기" 또는 -B(OH)₂, -B(OR^wx)₂ 또는 -SN(R^wx)₃와 같은 다른 적절한 기를 포함하되, 여기에서 각각의 R^wx는 독립적으로 C_1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 -B(OR^wx)₂의 경우 각각의 R^wx 기는 함께 연결되어 4- 내지 6-원자 고리기를 형성할 수 있어, 이에 의해 예를 들어, 피나콜레이토 보로네이트 에스테르기를 형성하고(또는 "이탈기"가 상호 혼화 가능하다면, 요오도, 브로모 또는 클로로를 나타낼 수 있고), 이 반응은 적절한 촉매 시스템, 예를 들어, Pd, CuI, Pd/C, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, Pd(Ph₃P)₄, Pd₂(dba)₃ 및/또는 NiCl₂(등)와 같은 금속(또는 이의 염 또는 착물) 및 PdCl₂(dppf).DCM, t-Bu₃P, (C₆H₁₁)₃P, Ph₃P 등과 같은 리간드의 존재 하에, 적절한 용매 중에서, 그리고 당업자에게 공지된 반응 조건 하에 수행될 수 있다).

전술한 반응 및 다음 반응에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리될 수 있고, 필요에 따라 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 해당 분야에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 추가로 정제될 수 있음이 명백하다. 1개를 초과하는 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 알려진 기술, 특히 분취 크로마토그래피, 예를 들어 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있음이 또한, 명백하다. 각각의 부분입체 이성질체 또는 각각의 거울상 이성질체는 또한, 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SCF)에 의해 얻어질 수 있다.

출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나 해당 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.

실시예

화합물 1의 합성

중간체 M의 제조

디클로로메탄(8 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산(CAS [12161242-18-5], 1 g, 4.45 mmol), 4-요오도벤젠메탄아민(CAS [39959-59-6], 1.09 g, 4.67 mmol), EDCI·HCl(1.28 g, 6.68 mmol), HOBT(0.601 g, 4.45 mmol) 및 트리에틸아민(1.24 mL, 9 mmol)의 용액을 45℃에서 24시간 동안 교반하고 가열하였다. 이 용액을 15℃까지 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 아세토니트릴로 세척하고, 고형물을 건조시켜(진공, 45℃, 1시간) 중간체 M, 1.2 g, 55%를 제공하였다.

화합물 1의 제조

1,4-디옥산(5 mL) 중 5-플루오로옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(CAS [1554431-13-8], 0.1 g, 0.604 mmol), 중간체 M(0.319 g, 0.725 mmol), Pd(dba)₂(0.035 g, 0.06 mmol), Xphos(0.052 g, 0.12 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(0.29 g, 3.02 mmol)의 용액을 N₂ 하에 1시간 동안 110℃에서 마이크로웨이브 하에 조사하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/0에서 0/1까지). 원하는 분획을 수집하고 농축하였다. 잔사를 메탄올(10 mL)로 세척하고, 건조하여(진공, 45℃, 1시간) 화합물 1, 0.105 g, 38%를 제공하였다.

¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.1　Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 2H), 6.14 (br. s., 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.35 - 5.12 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.20 (dd, J=2.2, 9.5 Hz, 2H), 2.99 - 2.98 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H)

화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4의 합성

중간체 A'의 제조

DMSO(50 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴(CAS [1194-02-1], 0.366 g, 3.02 mmol), 5-플루오로옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(CAS [1554431-13-8], 0.5 g, 3.02 mmol) 및 탄산칼륨(1.25 g, 9.06 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 물(50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 분리한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 10/1)로 정제하여 중간체 A', 0.43 g, 59%를 얻었다.

중간체 B'의 제조

MeOH(7 M, 20 mL) 중에서 암모니아 7 M 중 중간체 A'(0.38 g, 1.65 mmol)의 용액을 16시간 동안 촉매로서 라니 니켈(0.038 g)을 이용하여 15℃에서 수소화하였다(15 psi). 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 중간체 B', 0.38 g, 98%를 제공하였다.

화합물 2의 제조

디클로로메탄(2 mL) 중 6-에틸-2-이미다조[2,1b]티아졸-5-카복실산(CAS [1131613-58-5], 0.09 g, 0.427 mmol), 중간체 B'(0.1 g, 0.427 mmol), HATU(0.211 g, 0.555 mmol) 및 DIPEA(0.166 g, 1.28 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 제미니(Gemini 150 x 25 x 5 μ) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 0.05% 암모늄수/아세토니트릴 21/79). 원하는 분획을 수집하고, 동결건조하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 보스톤 그린(Boston Green) ODS(150 x 30 x 5 μ) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 0.05% 염산염 수/아세토니트릴 40/60에서 30/70까지). 원하는 분획을 수집하고, 동결건조하여 순수한 화합물 2를 HCl 염, 0.05 g, 24%로 제공하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (br. s., 2H), 5.37 - 5.14 (m, 1H), 4.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 3.37 (d, J=9.8 Hz, 2H), 3.03 (q, J=7.4 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.78 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H)

화합물 3의 제조

따라서, 2-에틸-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 CAS [1529528-99-1] 및 중간체 B'로부터 출발하여 화합물 2와 동일한 방식으로 화합물 3을 제조하여 0.045 g, 28%를 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.4　Hz, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.36 - 5.10 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.85 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.67 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 4H), 1.81 - 1.57 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H)

화합물 4의 제조

중간체 J의 제조

NBS(45.1 g, 254 mmol) 및 NH₄OAc(5.33 g, 69.2 mmol)를 메틸 t-부틸에테르(600 mL) 중 메틸-3-옥소발레레이트(CAS[30414-53-0], 30 g, 231 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 20/1)로 정제하여 중간체 J(20.0 g, 수율: 35%)를 제공하였다.

중간체 K의 제조

에탄올(60 mL) 중 5-클로로-2-피리딘아민(CAS [5428-89-7], 12.0 g, 93.0 mmol) 및 중간체 J(25.0 g, 112 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(2x100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 여과하여 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 3/1)로 정제하여 중간체 K(700 mg, 수율: 3%)를 제공하였다.

중간체 L의 제조

에탄올(2 mL) 및 H₂O(2 mL) 중 중간체 K(700 mg, 2.10 mmol) 및 수산화나트륨(252 mg, 6.30 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 용액을 2 M 염산 수용액으로 pH 약 3으로 산성화하였다. 용액을 동결건조하여 미정제 중간체 L(2 g)을 제공하였다.

화합물 4의 제조

따라서, 중간체 L 및 중간체 B'로부터 출발하여 화합물 2와 동일한 방식으로 화합물 4를 제조하여 0.031 g, 16%를 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.2 (d, J=8.4　Hz, 2H), 6.54 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.3-2.4 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H)

화합물 5의 합성

중간체 C'의 제조

DMF(20 mL) 중 5,5-디플루오로옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(CAS [1260788-72-4], 0.3 g, 2.04 mmol)의 용액에 4-플루오로벤조니트릴(CAS [1194-02-1], 0.245 g, 2.04 mmol) 및 탄산칼륨(0.563 g, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 C', 0.16 g, 32%를 제공하였다.

중간체 D'의 제조

MeOH(15 mL) 중에서 암모니아 4M 중 중간체 C'(120 mg, 0.48 mmol)의 용액에 라니 니켈(50 mg)을 N₂ 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H₂로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H₂(15 psi) 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올(20 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 중간체 D', 0.12 g, 98%를 제공하였다.

화합물 5의 제조

DMF(10 mL) 중 2-에틸-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 CAS [1529528-99-1], 0.226 g, 0.53 mmol, 순도=45%의 용액에 중간체 D'(0.12 g, 0.476 mmol), HATU(217.01 mg, 0.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.184 g, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄(10 mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30 5 μ, 25 mL/분, 이동상: 물(0.05% NH₃.H₂O 함유)/아세토니트릴, 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔사를 동결건조하여 화합물 5, 0.055 g, 27%를 제공하였다.

¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.25 (dd, J=2.6, 9.7 Hz, 2H), 2.97 (br. s.,2H), 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H).

화합물 6

화합물 6의 합성

중간체 E'의 제조

DCM(40 mL) 및 THF(40 mL) 중 6-메틸이미다조[2,1-B][1,3]티아졸-5-카복실산(CAS [77628-51-4], 1.96 g, 10.75 mmol), 4-브로모벤질아민(CAS [3959-07-7], 2.4 g, 12.9 mmol), EDCI.HCl(1.67 g, 10.75 mmol), HOBT(1.45 g, 10.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.85 mL, 10.75 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 소수성 프릿으로 분리하고, 증발시켰다. EtOH(20mL)를 첨가하고, 잔사를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 진공 하에 건조하여 중간체 E'를 연한 베이지색 분말, 1.78 g, 47%로서 제공하였다.

화합물 6의 제조

F(4.2 mL) 중 중간체 E'(0.2 g, 0.57 mmol), 6-(트리플루오로메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(CAS [1311314-49-4], 0.13 g, 0.69 mmol), 소듐 tert-부톡시드(0.16 g, 1.71 mmol) 및 Xphos(0.033 g, 0.057 mmol)의 혼합물을 교반 하에 5분 동안 N2 흐름으로 퍼징하였다. 그 후 Pd(dba)₂(0.026 g, 0.029 mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 건조물 0.245 g될 때까지 증발시켰다.

DIPE(25 mL)를 첨가하고, 잔사를 트리튜레이션(trituration)하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 60℃의 진공 하에 건조하여 연한 베이지색 분말 0.190 g을 제공하였다.

역상(정지상: X-Bridge-C18 5 μm 30x150 mm, 이동상: 65% NH₄HCO₃ 0.5%, 35% ACN으로부터 25% NH₄HCO₃ 0.5%, 75% ACN까지의 구배)을 통하여 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 0.095 g, 39%를 제공하였다.

잔사를 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조하여, 화합물 6을 백색 분말, 0.084 g, 35%로서 수득하였다.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 6.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.35 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 3.15 (br d, J=9.1 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.17 (br s, 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H)

화합물 7

화합물 7의 합성

중간체 F'의 제조

DMF(4.3 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(CAS [1311314-49-4], 0.5 g, 2.67 mmol), 4-플루오로벤조니트릴(CAS [1194-02-1], 0.27 g, 2.22 mmol) 및 탄산칼륨(0.46 g, 3.33 mmol)의 용액을 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO₄에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔(불규칙 SiOH, 15 내지 35 μm, 40 g, 헵탄/EtOAc 70/30) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 중간체 F'를 백색 분말, 0.214 g, 38%로 제공하였다.

중간체 G'의 제조

THF(3.39 mL, 3.39 mmol) 중 수소화 알루미늄리튬 1 M을 5℃의 얼음조에서 냉각시킨 THF(7.9 mL) 중 중간체 F'(0.21 g, 0.85 mmol)의 용액에 서서히 점적 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음, THF/H₂O(90/10)의 용액을 서서히 점적 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켜, 중간체 G'를 백색 분말, 0.215 g, 94%로서 수득하였다.

화합물 7의 제조

DCM(3.8 mL) 및 2-MeTHF(10 mL) 중 6-에틸-2-이미다조[2,1b]티아졸-5-카복실산(CAS [1131613-58-5], 0.11 g, 0.52 mmol), 중간체 G'(0.17 g, 0.63 mmol), EDCI.HCl(0.1 g, 0.52 mmol), HOBT(0.08 g, 0.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.18 mL, 1.05 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔(불규칙 SiOH 15-35 μm, 40 g, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 100/0/0에서 97/3/0.1까지) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 증발시켜 0.184 g을 제공하였다. 잔사를 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에 건조하여, 화합물 7, 0.169 g, 72%를 수득하였다.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=9.5　Hz, 2 H) 3.14 (br d, J=9.1 Hz, 2 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.41 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 2.17 (br s, 2 H) 1.75 - 1.84 (m, 1 H) 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H)

다음 화합물 또한, 본 설명에 기술된 절차에 따라 제조되었다:

화합물 8

화합물 9

특성화 데이터 표

분석방법

LCMS

일부 화합물의 질량을 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광분석법)로 기록하였다. 사용한 방법을 아래에 기술하였다.

일반 절차:

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(아래 방법의 표 참조).

컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 유지 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.

화합물은 이들의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 수득되었다.

이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.

표: LCMS 방법 코드(유량은 mL/분으로; 컬럼 온도(T)는 ℃로; 실행 시간은 분으로 표시됨).

이하에서, "MSD"는 질량 선택 검출기이고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기이다.

표: LCMS 방법 코드(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨).

약리학적 실시예

M. 튜버큘로시스에 대한 시험 화합물의 MIC 결정.

테스트 1

실험 화합물 및 참조 화합물의 적절한 용액을 96 웰 플레이트에 7H9 배지로 제조하였다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 H37Rv의 샘플을 대수 증식기의 배양물로부터 취하였다. 이들을 최초 희석하여 600 nm 파장에서 광학 밀도 0.3을 얻은 다음, 1/100로 희석하여 웰당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 증발을 방지하기 위해 플라스틱 백에서 플레이트를 37℃에서 배양하였다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가하였다. 2일 후, 543 여기 및 590 nm 방출 파장의 제미니(Gemini) EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고, MIC₅₀ 및/또는 pIC₅₀ 값(등, 예를 들어, IC₅₀, IC₉₀, pIC₉₀ 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다).

테스트 2

둥근-바닥, 멸균 96웰 플라스틱 미세적정 플레이트를 100 μl의 미들브룩(Middlebrook) (1x) 7H9 브로스 배지로 채운다. 이어서, 추가의 100 μl 배지를 컬럼 2에 첨가한다. 화합물 원액(최종 테스트 농도의 200배)을 컬럼 2의 일련의 중복(dublicate) 웰에 2 μl 부피로 첨가하여 세균 성장에 대한 이의 영향을 평가할 수 있게 하였다. 연속적 2배 희석은 멀티피펫을 사용하여 컬럼 2로부터 11까지 미세적정 플레이트에서 직접 이루어진다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도 소수성 화합물에 의한 피펫팅 오차를 최소화한다. 접종물을 포함하는 비처리된 대조 샘플(컬럼 1) 및 이를 포함하지 않는 비처리된 대조 샘플(컬럼 12)을 각 미세적정 플레이트에 포함시킨다. 웰당 대략 10000 CFU의 마이코박테리움 튜버큘로시스(균주 H37RV)를 미들브룩(1x) 7H9 브로스 배지 중 100 μl의 부피로, 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가한다. 접종물을 포함하지 않는 동일 부피의 브로스 배지를 열 A 내지 H에서 컬럼 12에 첨가한다. 배양물을 가습된 분위기에서 (개방 공기 밸브를 갖추고 통풍이 계속되는 인큐베이터)에서 37℃에서 7일 동안 인큐베이션한다. 제7일에 박테리아 성장을 육안으로 검사한다.

90% 최소 억제 농도(MIC₉₀)는 육안상 박테리아 성장이 없는 농도로서 결정된다.

테스트 3: 타임 킬(time kill) 분석

화합물의 살균 또는 정균 활성을 브로스 희석법을 이용하여 타임 킬 분석으로 결정할 수 있다. 마이코박테리움 튜버큘로시스(균주 H37RV)에 대한 타임 킬 분석에서, M. 튜버큘로시스의 개시 접종물은 미들브룩(1x) 7H9 브로스 중 10⁶ CFU/mL이다. 항균 화합물을 MIC₉₀의 0.1 내지 10배의 농도로 사용한다. 항균제가 제공되지 않은 튜브는 배양 성장 대조구를 구성한다. 미생물 및 테스트 화합물을 함유하는 튜브를 37℃에서 인큐베이션한다. 0일, 1일, 4일, 7일, 14일 및 21일의 인큐베이션 후, 미들브룩 7H9 배지에서 연속 희석(10^-1 내지 10^-6)하여 생균 계수치를 결정하기 위해, 그리고 미들브룩 7H11 한천 상에 도말(100 μl)하기 위해 샘플을 꺼낸다. 플레이트를 37℃에서 21일 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 결정한다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ml당 log₁₀CFU를 도시하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ml당 CFU 수의 3-log₁₀ 감소로서 정의된다. 연속 희석에 의해, 그리고 도말에 사용된 최고 희석치에서 콜로니를 계수함으로써 약물의 잠재적인 잔효를 제거한다.

테스트 4 (위의 테스트 1 또한, 참조; 이 테스트에서, 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주의 상이한 균주가 이용됨)

실험 화합물 및 참조 화합물의 적절한 용액을 96 웰 플레이트에 7H9 배지로 제조하였다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 EH 4.0(361.269)의 샘플을 정체 성장기의 배양물로부터 취하였다. 이들을 최초 희석하여 600 nm 파장에서 광학 밀도 0.3을 얻은 다음, 1/100로 희석하여 웰당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 증발을 방지하기 위해 플라스틱 백에서 플레이트를 37℃에서 배양하였다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가하였다. 2일 후, 543 nm 여기 파장 및 590 nm 방출 파장을 이용하여 제미니 EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고, MIC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어 IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다). pIC₅₀ 값은 μg/mL의 단위로 아래에 기록될 수 있다.

결과

본 발명/실시예의 화합물은, 예를 들어 위에 기술된 테스트 1 또는 테스트 2에서 테스트할 때, 전형적으로 0.01 내지 10 μg/ml의 IC₉₀ 값을 가질 수 있다. 본 발명/실시예의 화합물은, 예를 들어 위에 기술된 테스트 1 또는 테스트 2에서 테스트할 때, 전형적으로 3 내지 10(예를 들어 4.0 내지 9.0, 예컨대 5.0 내지 8.0)의 pIC₅₀을 가질 수 있다.

실시예의 화합물을 ("약리학적 실시예" 섹션에서) 위에 기술된 테스트 1에서 테스트하였으며, 다음의 결과를 얻었다:

생물학적 데이터 표

실시예의 화합물을 ("약리학적 실시예" 섹션의) 위에 기술된 테스트 4로 시험하였고, 다음 결과를 얻었다:

Claims

결핵의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물
[화학식 I]

(화학식 (I)에서,
R¹은 C_1-6 알킬 또는 수소를 나타내고;
L¹은 링커 기 -C(R^a)(R^b)-를 나타내고;
X¹은 선택적 탄소고리 방향족 링커 기(이 링커 기는 그 자체가 플루오로, -OH, -OC_1-6 알킬 및 C_1-6 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내고;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
X^a는 -C(R^a1)(R^b1)_m- 또는 -N(R^c1)-을 나타내고;
m은 1 또는 2를 나타내고;
각각의 R^a1 및 R^b1은 독립적으로 플루오로, 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;
R^c1은 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;
Q⁵는 할로, C_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬(후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로, 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 아릴 및 헤테로아릴(후자의 두 방향족 기는 그 자체가 할로, C_1-6 알킬 및 -OC_1-6 알킬(이들 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 하나 이상의 독립된 치환체를 나타내고;
고리 A는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 (바람직하게는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는) 5원자 방향족 고리이고;
고리 B는 1 내지 4개의 헤테로원자(바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 선택적으로 포함하는, 방향족 또는 비-방향족일 수 있는, 5원자 또는 6원자 고리이며;
고리 A 및/또는 고리 B 중 어느 하나는 할로, C_1-6알킬(1개 이상의 할로, 예를 들어 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨) 및/또는 -OC_1-6알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹는 수소를 나타내고;
R^a 및 R^b는 독립적으로 수소를 나타내고/나타내거나;
L¹은 -CH₂-를 나타내는, 사용을 위한 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X¹은 다음의 탄소고리 방향족 링커 기를 나타내는, 사용을 위한 화합물:
-페닐렌- (특히 1,4-페닐렌), 예를 들어:

-나프틸렌, 예를 들어:

.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X^a는 1개 이상의 (예컨대, 1개 또는 2개의) Q⁵ 치환체(들)로 (예컨대, X^a 위치에서) 치환된 -CH₂-를 나타내고/나타내거나;
Q⁵는 할로(예를 들어, 플루오로)를 나타내는, 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A는 다음과 같이 표시되고/표시되거나:

고리 B는 다음과 같이 표시되는, 사용을 위한 화합물:

(여기에서 "SUB" 및 "Sub"는 관련된 원자(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에서의 하나 이상의 가능한 치환체를 나타냄).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B는 다음과 같이 표시될 수 있는, 사용을 위한 화합물:

(여기서, "SUB"는 두고리 상의(즉, 고리 A 상의 및/또는 고리 B 상의) 1개 이상의 가능한 치환체를 나타내며, "Sub"는 이 두고리의 N 원자 상의 가능한 선택적 치환체를 나타냄(이 맥락에서 비치환된 Sub는 "NH"를 의미함)).
제1항에서 정의된 바와 같으나,
L¹은 -CH₂-를 나타내고;
X^a는 1개 또는 2개의 Q⁵ 치환체(들)로 (예컨대, X^a 위치에서) 치환된 -CH₂-를 나타내는 것인, 화학식 (I)의 화합물.
제7항에 있어서,
Q⁵는 할로(예컨대, 플루오로) 또는 C_1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
(1개 또는 2개의) Q⁵ 치환체는 X^a 상에만 존재하고 (그 융합된 두고리의 다른 원자 상에는 존재하지 않는) 것인, 화합물.
제7항 또는 제8항에 있어서,
고리 A 및 고리 B는 함께, 적어도 하나의 질소 원자(그리고 주요 구현예에서, 고리 둘 다에 공통인 적어도 하나의 질소 원자)를 포함하는, 8 또는 9-원자 두고리를 나타내고(고리 A는 5-원자 고리이고 고리 B는 5 또는 6-원자 고리일 수 있는데, 여기에서 고리 둘 다 바람직하게는 방향족임);
고리 A 및 고리 B에서의 선택적 치환체는 할로, C_1-3 알킬 및 -OC_1-3 알킬이고;
다른 정수는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인, 화합물.
약제로서의 사용을 위한 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
약학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
결핵의 치료에서의 사용을 위한 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 결핵의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양의 투여를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법.
(a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항결핵제의 조합물.
박테리아 감염의 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, (a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항결핵제를 함유하는 제품.
다음을 포함하는, 제1항, 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
(i) 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 II]

(화학식 (II)에서, 정수는 제1항에서 정의된 바와 같음), 또는 이의 적합한 유도체의 화학식 (III)의 화합물과의 반응
[화학식 III]

(화학식 III에서, 정수는 제1항에서 정의된 바와 같음);
(ii) 화학식 (IV)의 화합물:
[화학식 IV]

(화학식 IV에서, 정수는 제1항에서 정의된 바와 같고, LG²는 적절한 이탈기를 나타냄)의 화학식 (V)의 화합물과의 커플링
[화학식 V]

(화학식 V에서, 정수는 제1항에서 정의된 바와 같음).