KR20180132170A - 치료 화합물 및 조성물 - Google Patents

치료 화합물 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180132170A
KR20180132170A KR1020187034865A KR20187034865A KR20180132170A KR 20180132170 A KR20180132170 A KR 20180132170A KR 1020187034865 A KR1020187034865 A KR 1020187034865A KR 20187034865 A KR20187034865 A KR 20187034865A KR 20180132170 A KR20180132170 A KR 20180132170A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
aryl
substituted
compound
Prior art date
Application number
KR1020187034865A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102256242B1 (ko
Inventor
로버트 에이. 츠루스시엘
로버트 씨. 가드우드
닐 제이. 헤이워드
마이클 제이. 멜닉
마누엘 나비아
토니 제이. 포엘
캐서린 에이. 스튜어트
프란스 엘. 스타슨
Original Assignee
엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20180132170A publication Critical patent/KR20180132170A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102256242B1 publication Critical patent/KR102256242B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제하는 화합물 및 조성물, 및 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

치료 화합물 및 조성물{THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS}
본 출원은 2014년 2월 7일자로 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 61/937,031호의 35 U.S.C. §119(e)에 의해 우선권이 주장되고, 본 명세서에 참조로 포함된다.
혈액 응고는 부상 후 혈액 손실에 대한 방어의 최전선이다. 상기 혈액 응고 "캐스케이드"는 세린 프로테아제 효소원, 조절 인자 및 억제제의 순환수를 포함한다. 한번 그 효소원으로부터 생성된 각각의 효소는 상기 캐스케이드 중에 다음 효소원을 절단하여 활성 프로테아제를 생산한다. 마침내 트롬빈은 중합하여 피브린을 생성하기 위해서 피브리노겐으로부터 피브리노펩티드를 절단하여 혈병을 형성할 때까지 이 프로세스를 반복한다. 비록 효율적인 응고는 외상 부위에서 혈액의 손실을 제한하지만, 그것은 또한 대규모 혈전증을 야기하는 전신성 응집의 위험을 제공한다. 정상적인 상황 하에서, 지혈은 혈전 형성(응고) 및 혈전 용해(섬유소 분해) 사이의 균형을 유지한다. 그러나, 급성 심근경색 및 불안정 협심증 등의 특정 질병 상태에 있어서, 확립된 동맥경화반의 파괴는 관상 동맥 혈관의 이상 혈전 형성을 야기한다.
심근경색, 불안정 협심증, 심방세동, 뇌졸중, 폐색전증 및 심부정맥 혈전증 등의 혈액 응고로부터 기인된 질환은 선진국에서 사망의 주요 원인 중 하나이다. 이러한 주사요 미분획 및 저분자량(LMW) 헤파린 및 경구 투여 와파린(쿠마딘) 등의 현재 항응고제 요법은 출혈의 위험을 가지므로, 치료량의 철저한 모니터링 및 적량에 필요한 피험자 대 피험자의 변동성을 표시한다. 따라서, 현재 이용 가능한 약물의 부작용의 일부 또는 전부가 결여된 신규 항응고제에 대한 큰 의학적 필요성이 있다.
인자 XIa는 이들 질병과 연관된 경로에 관련된 매력적인 치료 피험자이다. 인자 XIa의 증가된 레벨 또는 인자 XIa의 활성은 정맥혈전증(Meijers 외, N. Engl. J. Med. 342:696, 2000), 급성 심근경색(Minnema 외, Arterioscler Thromb Vase Biol 20:2489, 2000), 급성 관상동맥 증후군(Butenas 외, Thrombhaemost 99: 142, 2008), 관상동맥 질환(Butenas 외, Thrombhaemost 99: 142, 2008), 만성 폐쇄성 폐질환(Jankowski 외, Thromb Res 127:242, 2011), 대동맥판막 협착(Blood Coagul Fibrinolysis, 22:473, 2011), 급성 뇌혈관 허혈(Undas 외, Eur J Clin Invest, 42: 123, 2012), 및 허혈성 심근병증에 의한 수축기 심부전(Zabcyk 외, Pol Arch Med Wewn. 120:334, 2010) 등의 다양한 혈전 색전증 질환에서 관찰되었다. 유전 인자 XI 결핍 때문에 인자 XI가 부족한 피험자가 있다면, 허혈성 뇌졸중(Salomon 외, Blood, 111 :4113, 2008)이 약간 나타난다. 동시에, 인자 XIa 활성의 손실은 응고 그대로 개시된 경로 중 하나를 남겨 지혈을 방해하지 않는다. 인간에서, 인자 XI 결핍은 경중의 출혈 장애, 특히 요로, 코, 구강 및 편도선 등의 국부적 섬유소 분해 활성의 높은 레벨과 조직을 야기할 수 있다. 또한, 지혈은 인자 XI 결핍 마우스에서 거의 정상이다(Gailani, Blood Coagul Fibrinolysis, 8:134, 1997). 따라서, 인자 XIa를 억제하는 화합물은 응고 경로의 다른 성분을 억제하는 플라크 약물의 부작용 및 치료 첼린지를 피하면서, 혈전 색전증의 넓은 범위에 대한 예방 또는 치료 가능성을 가지고 있다. 또한, 제한된 효능 및 바람직하지 않은 혈전증(예를 들면, 심부정맥 혈전증 및 뇌졸중)의 억제에 대한 현재의 몇몇 치료의 부작용 때문에, 개선된 화합물 및 방법(예를 들면, 인자 XIa와 연관된 것)은 바람직하지 않은 혈전증을 예방 또는 치료하는 것이 필요하다.
다른 치료 타겟은 효소 칼리크레인이다. 인간의 혈장 칼리크레인은 응고 및 예를 들면, 혈압, 염증 및 통증의 제어를 위해서 중요한 몇가지 하류 인자(예를 들면, 브래디키닌 및 플라스민)를 활성화시키는 원인이 될 수 있는 세린 프로테아제이다. 칼리크레인은 전립선, 표피 및 중추 신경계(CNS)에서 나타나고, 상기 CNS에서 정액 액화, 세포 부착 단백질 분해 및 신경 가소성의 조절 등에 참여할 수 있다. 또한, 칼리크레인은 암의 종양 형성 및 성장, 및 혈관 부종, 예를 들면 유전성 혈관 부종과 관련될 수 있다. 상기 칼리크레인-키닌 경로의 과활성은 혈관 부종, 예를 들면 유전성 혈관 부종을 포함하는 많은 질병을 초래할 수 있다(Schneider 외, J. Allergy Clin. Immunol. 120:2, 416, 2007). 지금까지 HAE에 대한 제한된 치료 옵션이었다(예를 들면, WO2003/076458). 따라서, 치료는 이들 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 필요하다.
본 발명은 예방 또는 이들 화합물을 포유동물에 다른 분자와의 결합 또는 단독 중 어느 하나를 투여함으로써 바람직하지 않은 혈전증 또는 혈관 부종(예를 들면, 유전성 혈관 부종)을 예방 또는 치료하기 위한 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제하는 화합물 및 방법을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 이들 구조를 사용하는 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제를 설계 또는 추가적으로 선택하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 이들 화합물은 인자 XIa 또는 칼리크레인의 활성 부위의 특정 잔기와 상호작용하는 화합물을 유효하게 할 수 있는 특정 구조적, 물리적 및 공간적 특성을 가지고 있다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물:
Figure pat00001
또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 여기서 R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고; R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5), 또는 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고; A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌이고; R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴(예를 들면, 피페리도닐, 피페리디닐, 피리도닐, 벤조디옥소닐 예를 들면, 디플루오로벤조디옥소닐)이고, 각각은 0~3개의 R6으로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고; R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 할로알킬(예를 들면, -CF3)), -C1-6 알콕시(예를 들면, 할로알콕시(예를 들면, -OCF3)), -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, -OC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬(예를 들면,
Figure pat00002
), 또는 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고(예를 들면,
Figure pat00003
); X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고; Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬(예를 들면, 3~8원의 시클로알킬, 예를 들면, 5~7원의 시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴(예를 들면, 3~8원의 헤테로시클릴, 예를 들면 5~7원의 헤테로시클릴)이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R7은 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 할로알킬(예를 들면, -CF3)), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 할로알킬(예를 들면, -CF3)), -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고(예를 들면,
Figure pat00004
); R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 치환된 알킬(예를 들면,
Figure pat00005
), 아랄킬, 또는 아릴이고; q는 0~2의 정수이고; n은 0~2의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -CO2R5 및 R5는 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 1개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 1개의 R6으로 치환된 벤질이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 에틸이다.
일부 실시형태에 있어서, A는 C1-6 알킬렌(예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1~2개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로, -C1-6 알콕시 또는 -C(NR8)(N(R8)2)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고 각각의 R8은 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고, R8은 각각 독립적으로 H 또는 -C(O)OR5이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고 R5는 -C1-6 알킬(예를 들면, 헥실)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 6원의 헤테로아릴 또는 5원의 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 질소 함유 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1~2개의 R6으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -NHR10이고 R10은 -C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -NHC(O)OR11이고 R11은 -C1-6 알킬(예를 들면, 치환된 알킬(예를 들면,
Figure pat00006
)이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이다. 일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)-이고 R5는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 0이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, -CF3)이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬(예를 들면, 시클로헥실)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴 또는 0~3개의 R6으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 2개의 R6으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 R6은 할로알콕시(예를 들면, -OCF3)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성한다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여
Figure pat00007
및
Figure pat00008
로부터 선택된 5~7원환을 형성한다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 페닐이고 R6은 할로알콕시(예를 들면, -OCF3)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 페닐이고, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성한다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 페닐이고, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여
Figure pat00009
및
Figure pat00010
로부터 선택된 5~7원환을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00011
여기서, R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(I)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고, m은 1~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물은 일반식(Ib)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00012
여기서, R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(Ia)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(Ib)의 화합물은 이하이다:
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
또는
Figure pat00021
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물:
Figure pat00022
또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 여기서, R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고; R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고; A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고; R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고; R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 할로알킬(예를 들면, -CF3)), C1-6 알콕시(예를 들면, 할로알콕시(예를 들면, -OCF3)), -NR9R10, -NHR10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환(예를 들면,
Figure pat00023
)을 형성하고; X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고; Y는 시클로알킬(예를 들면, 3~8원의 시클로알킬, 예를 들면, 5~7원의 시클로알킬), 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴(예를 들면, 3~8원의 헤테로시클릴, 예를 들면, 5~7원의 헤테로시클릴), 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; 또는 치환된 -C1-6 알킬 또는 치환된 아릴(예를 들면, 1~3개의 R6으로 치환); R7은 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 할로알킬(예를 들면, -CF3)), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 할로알킬(예를 들면, -CF3)), -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고; R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 치환된 알킬(예를 들면,
Figure pat00024
)), 아랄킬, 또는 아릴이고; q는 0~2의 정수이고; n은 0~2의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -CO2R5이고 R5는 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 1개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 1개의 R6으로 치환된 벤질이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 에틸이다.
일부 실시형태에 있어서, A는 C1-6 알킬렌(예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로, C1-6 알콕시 또는 -C(NR8)(N(R8)2)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고 각각의 R8은 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R8은 각각 독립적으로 H 또는 -CO2R5이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 -C1-6 알킬(예를 들면, 헥실)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 6원의 헤테로아릴 또는 5원의 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 질소 함유 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 R6으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 -NH2로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -NHR10이고 R10은 -C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -NHC(O)OR11이고 R11은 -C1-6 알킬(예를 들면, 치환된 알킬(예를 들면,
Figure pat00025
))이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이다. 일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)-이고 R5는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 0이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, -CF3)이다. 일부 실시형태에 있어서, R7은 메틸이다. 일부 실시형태에 있어서, R7은 -CF3이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고, 또는 치환된 아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬(예를 들면, 시클로헥실)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 인다졸릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐, 나프틸)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1~2개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 페닐이고 R6은 할로알콕시(예를 들면, -OCF3)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 페닐이고 R6은 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 2개의 R6으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에 있어서, R6은 할로알콕시(예를 들면, -OCF3)이다. 일부 실시형태에 있어서, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성한다. 일부 실시형태에 있어서, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고, 상기 환은
Figure pat00026
및
Figure pat00027
으로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(II)의 화합물은 일반식(IIa)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00028
여기서, R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(II)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고, m은 1~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IIa)의 화합물은 일반식(IIb)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00029
여기서, R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(IIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IIb)의 화합물은 이하이다:
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
또는
Figure pat00040
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IIb)의 화합물은 일반식(IIc)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00041
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(III)의 화합물:
Figure pat00042
또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 여기서, R1은 H 또는 -C2-6 알킬이고; R2는 H, -C2-6 알킬, 할로알킬, -CO2R12, -C(O)NH2, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5), 또는 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고; A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고; R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고; R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고; X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고; Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고; R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고; R12는 각각 독립적으로 할로알킬, 필요에 따라 치환된 -C3-6 알킬, 또는 아랄킬이고; q은 0~2의 정수이고; n은 0~2의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 할로알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2, -CF3), -CO2R12, -C(O)NH2, -CN, -SOqR5(예를 들면, -SO2R5), -OR5, -CHN(OR5), 또는 헤테로아릴(예를 들면, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 필요에 따라 치환된 옥사졸릴, 필요에 따라 치환된 이속사졸릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R12는 할로알킬, 프로필, 또는 아랄킬(예를 들면, 벤질)이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필) 또는 아릴(예를 들면, 페닐)이다.
일부 실시형태에 있어서, A는 C1-6 알킬렌(예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 C1-6 알콕시 또는 -C(NR8)(N(R8)2)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고 각각의 R8은 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R8은 각각 독립적으로 H 또는 -C(O)OR5이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 -C1-6 알킬(예를 들면, 헥실)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 6원의 헤테로아릴 또는 5원의 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 -NH2로 치환된 피리딜이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이다. 일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 이고 R5는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 0이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸)이다. 일부 실시형태에 있어서, R7은 아릴(예를 들면, 페닐)이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C1-6 알콕시이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(III)의 화합물은 일반식(IIIa)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00043
여기서, R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(III)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고, m은 1~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IIIa)의 화합물은 일반식(IIIb)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00044
여기서, R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(IIIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IIIb)의 화합물은 이하이다:
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
또는
Figure pat00049
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IV)의 화합물:
Figure pat00050
또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 여기서 R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고; R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고; A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고; R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고; R6은 각각 독립적으로 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고; X는 -C(O)O-, -OC(O) -, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고; Y는 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R7은 H, -C2-6 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고, 또는 치환된 아릴이고; R8는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고; R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고; q는 0~2의 정수이고; n은 0~2의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -CO2R5, 여기서 R5는 H 또는 -C1-6 알킬(예를 들면, 에틸)이다.
일부 실시형태에 있어서, A는 C1-6 알킬렌(예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로, C1-6 알콕시 또는 -C(NR8)(N(R8)2)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고 각각의 R8는 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 6원의 헤테로아릴 또는 5원의 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -NHC(O)OR11이고 R11은 -C1-6 알킬(예를 들면, 치환된 알킬(예를 들면,
Figure pat00051
))이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이다. 일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)-이고 R5는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 H, -C2-6 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 0이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴(예를 들면, 아릴, 나프틸)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로알콕시(예를 들면, -OCF3) 또는 할로(예를 들면, 클로로)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여
Figure pat00052
및
Figure pat00053
로부터 선택된 5~7원환을 형성한다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 페닐이고 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여
Figure pat00054
및
Figure pat00055
로부터 선택된 5~7원환을 형성한다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0~3개의 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 인다졸릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬(예를 들면, 시클로헥실)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0개의 R6으로 치환된 -C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1~3개의 R6으로 치환된 -C1-6 알킬이고, R6은 아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 2개의 R6으로 치환된 -C1-6 알킬이고, R6은 아릴(예를 들면, 페닐)이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IV)의 화합물은 일반식(IVa)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00056
여기서 R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(IV)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고, m은 1~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IVa)의 화합물을 일반식(IVb)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00057
여기서 R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(IVa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(IV)의 화합물은 이하이다:
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
또는
Figure pat00067
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(V)의 화합물:
Figure pat00068
또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 여기서 R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고; R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고; A는 C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌이고; R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고; R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고; X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고; Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고; R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고; q는 0~2의 정수이고; n은 0~2의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, -C1-6 알킬(예를 들면, 에틸), 또는 아랄킬(예를 들면, 벤질)이다.
일부 실시형태에 있어서, A는 C2-6 알킬렌(예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C1-6 알킬, 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로), 할로알콕시(예를 들면, -OCF3) 또는 -C(NR8)(N(R8)2)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고 각각의 R8은 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고 각각의 R8은 H이다. 일부 실시형태에 있어서, R8은 H 또는 -C(O)OR5이다. 일부 실시형태에 있어서, R5는 -C1-6 알킬(예를 들면, 헥실)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 6원의 헤테로아릴 또는 5원의 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로)이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이다. 일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)-이고 R5는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 0이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, -CF3)이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 -C1-6 알킬(예를 들면, 에틸, 프로필), 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬(예를 들면, 시클로헥실)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 -C1-6 알킬, 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로) 또는 할로알콕시(예를 들면, -OCF3)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 2개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성한다. 일부 실시형태에 있어서, 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고, 상기 환은
Figure pat00069
및
Figure pat00070
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(V)의 화합물은 일반식(Va)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00071
여기서 R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(V)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고, m은 2~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(Va)의 화합물은 일반식(Vb)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00072
여기서 R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(Va)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(Vb)의 화합물은 이하이다:
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
또는
Figure pat00077
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(VI)의 화합물:
Figure pat00078
또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 여기서 R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고; R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고; R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고; R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고; R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고; Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고; R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고; R13은 -C1-6 알킬이고; q는 0~2의 정수이고; m은 1~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R2 는 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H 또는 -C1-6 알킬(예를 들면, 에틸)이다.
일부 실시형태에 있어서, A는 C1-6 알킬렌(예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 6원의 헤테로아릴 또는 5원의 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 -NH2로 치환된 피리딜이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이다. 일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)-이고 R5는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 0이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸)이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 시클로알킬(예를 들면, 시클로헥실)이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에 있어서, R13은 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(VI)의 화합물은 일반식(VIa)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00079
여기서 R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(VI)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고, m은 1~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(VIa)의 화합물은 일반식(VIb)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00080
여기서 R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(VIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(VIb)의 화합물은 이하이다:
Figure pat00081
또는
Figure pat00082
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(VII)의 화합물:
Figure pat00083
또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, 여기서 R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고; R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고; R3은 -C1-6 알킬이고; A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고; R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬이고, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고; R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는 2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고; X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고; Y는 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고; R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고; q는 0~2의 정수이고; n은 0~2의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, -C1-6 알킬, 또는 아랄킬(예를 들면, 벤질)이다.
일부 실시형태에 있어서, R3은 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, A는 C1-6 알킬렌(예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌)이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로) 또는 C1-6 알콕시이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 6원의 헤테로아릴 또는 5원의 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴(예를 들면, 피리딘)이다. 일부 실시형태에 있어서, R6은 할로(예를 들면, 클로로)이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이다. 일부 실시형태에 있어서, X는 -C(O)N(R5)-이고 R5는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 0이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 -C1-6 알킬(예를 들면, 메틸) 또는 아릴(예를 들면, 페닐)이다.
일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 아릴이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에 있어서, Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(VII)의 화합물은 일반식(VIIa)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00084
여기서
R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(VII)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
m은 1~6의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(VIIa)의 화합물은 일반식(VIIb)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00085
여기서 R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(VIIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식(VIIb)의 화합물은 이하이다:
Figure pat00086
Figure pat00087
또는
Figure pat00088
일부 실시형태에 있어서, 일반식(VIIb)의 화합물은 일반식(VIIc)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pat00089
여기서 R1, R2, R3, R7, Y 및 m은 일반식(VIIb)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고, R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 R6으로 치환된다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 나타낸다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 용액으로서 제공된다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈)를 겪고 있은 피험자에게서 뇌졸중(예를 들면, 허혈, 예를 들면 일과성 허혈)의 위험을 감소시키는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자와 비교하여 피험자의 뇌졸중의 위험을 감소시킨다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈)를 겪고 있은 피험자에게서 비중추 신경계 전신 색전증을 치료하는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자과 비교하여 피험자의 비중추 신경계 전신 색전증의 위험을 감소시킨다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 심부정맥 혈전증을 겪고 있은 피험자에 심부정맥 혈전증을 치료하는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 심부정맥 혈전증을 겪고 있은 피험자에 심부정맥 혈전증의 재발의 위험을 감소시키는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자과 비교하여 피험자의 심부정맥 혈전증의 재발의 위험을 감소시킨다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 폐색전증을 겪고 있은 피험자에 폐색전증(예를 들면, 증상을 보이는 폐색전증)의 재발의 위험을 감소시키는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자과 비교하여 피험자의 폐색전증의 재발의 위험을 감소시킨다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 폐색전증을 겪고 있은 피험자에게서 폐색전증을 예방하는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈)를 겪고 있은 피험자에게서 폐색전증을 예방하는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 피험자에게서 허혈성 이벤트의 발병 후 24시간 이내, 예를 들면 12, 10, 9, 8, 7, 6시간 이내에 상기 피험자에게 투여된다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈)를 겪고 있은 피험자를 치료하는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 피험자에게서 허혈성 이벤트의 발병 후 2시간~12시간, 예를 들면 2시간~10시간, 2시간~8시간 이내에 상기 피험자에게 투여된다.
하나의 형태에 있어서, 본 발명은 피험자에 있어서 인자 XIa를 억제하는 방법을 나타내고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 허혈을 겪고 있은 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 피험자는 포유 동물(예를 들면, 인간)이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 수술(예를 들면, 무릎 교체 수술, 고관절 치환술)을 받았다. 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 비판막성 심방세동이 있는 피험자이다. 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 이하의 뇌졸중에 대한 위험인자 중 하나 이상을 갖는다: 이전 뇌졸중(예를 들면, 허혈성, 미지의 출혈), 일과성 허혈 발작, 또는 비중추 신경계 전신 색전증. 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 이하의 뇌졸중에 대한 위험인자 중 하나 이상을 갖는다: 75세 이상의 나이, 고혈압, 심부전 또는 좌심실 구혈률(예를 들면, 35% 이하), 또는 당뇨병.
일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥내) 투여에 의해 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 허혈성 이벤트 전에(예를 들면, 허혈성 이벤트의 위험이 있는 피험자에게) 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 허혈성 이벤트 후에(예를 들면, 일과성 허혈성 이벤트) 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈성 이벤트) 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 이상 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈성 이벤트) 후에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주 이상 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후에 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 또는 24시간 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 또는 28일 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일 이상 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 만성적으로(예를 들면, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 또는 약 14일 이상) 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 부작용(예를 들면, 활성 병리학적 출혈 또는 심한 과민반응(예를 들면, 초과민반응), 척수 및 또는 경막외 혈종, 위장장애(예를 들면, 상부 복통, 소화불량, 치통), 일반적 장애와 투여 부위 상태(예를 들면, 피로), 감염(예를 들면, 부비동염, 요로 감염), 근골격과 결합조직 질환(예를 들면, 요통, 골관절염), 호흡기계 장애(예를 들면, 인두 통증), 부상, 중독 및 합병증(예를 들면, 권취 분비), 근골격계 및 결합조직 장애(예를 들면, 사지통증, 근육연축), 신경계 장애(예를 들면, 실신), 피부 및 피하조직 장애(예를 들면, 가려움, 수포), 혈액 및 림프계 장애(예를 들면, 무과립구증), 위장 장애(예를 들면, 복막하 출혈), 간담즙성 장애(예를 들면, 황달, 담즙정체, 세포용해 간염), 면역체계 장애(예를 들면, 과민증, 과민성 반응, 과민성 쇼크, 혈관 부종), 신경계 질환(예를 들면, 뇌출혈, 경막하 혈종, 경막외 혈종, 편측 마비), 피부 및 피하조직 질환(예를 들면, 스티븐존슨 증후군))을 치료한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 NSAID(예를 들면, 아스피린, 나프록센), 혈소판 응집 억제제(예를 들면, 클로피도그렐) 또는 항응고제(예를 들면, 와파린, 에녹사파린)이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 추가적인 치료 효과를 야기한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 추가 치료제는 상승적인 치료 효과를 야기한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 특징으로 한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 피험자에게 인자 XIa를 변조하는(예를 들면, 억제하는) 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 이를 필요로 하는 피험자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)의 유효량을 투여하여, 인자 XIa를 변조하는(예를 들면, 억제하는) 단계를 포함한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 혈전 색전증 장애에 대해서 이를 필요로 하는 피험자에게 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 상기 피험자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
혈전 색전증 장애는 동맥 심혈관 혈전 색전증 질환, 정맥 심혈관 혈전 색전증 질환 및 심장의 심실들에서 혈전 색전증 질환일 수 있다; 불안정한 협심증, 급성 관상 동맥 증후군, 첫번째 심근 경색증, 재발성 심근 경색증, 허혈(예를 들면, 허혈성 돌연사 또는 일과성 허혈 발작), 뇌졸중, 동맥경화증, 말초 동맥 폐색증, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전 정맥염, 동맥성 혈전증, 관상동맥 혈전증, 대뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 인공적인 표면에 노출된 혈액에서 (a) 인공 밸브 또는 다른 임플란트, (b) 유치도뇨관, (c) 스텐트, (d) 심폐바이패스, (E) 혈액 투석 또는 (f) 다른 절차로부터 야기된 혈전증을 촉진하는 혈전증을 포함한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 뇌졸중 또는 혈전증에 대한 위험이 확인된 피험자를 치료함으로써 상기 피험자에서 뇌졸중 또는 혈전증의 가능성을 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 피험자는 출혈(예를 들면, 과다 출혈) 또는 패혈증에 대한 위험이 더 확인된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 치료는 부채 출혈없이 효과적이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 치료는 주입부와 라인의 개방성을 유지하는데 효과적이다. 또한, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)은 트롬빈의 생성이 생리적 역할을 하는데 연류되어 있는 치료 및 다른 질병의 예방에 유용하다. 예를 들면, 트롬빈은 세포 증식, 예를 들면 재협착증 또는 혈관 형성, PDGF의 방출 및 DNA 합성으로 야기된 혈관 세포의 비정상적인 증식 등의 다양한 세포 기능, 분열 촉진 효과, 트롬빈 수용체의 세포 표면의 특정 절단 및 활성화를 통해서 다양한 유형의 세포를 조절하는 능력에 의해 암, 관절염, 동맥경화증, 혈관성 치매 및 알츠하이머 질환 등의 만성 및 퇴행성 질환의 이환율 및 사망률의 기여에 연류되어 있다. 인자 XIa의 억제는 트롬빈 생성에 따라서 효과적으로 차단되어 다양한 종류의 세포에 대한 트롬빈의 특정 생리학적 효과를 중화시킨다. 상술된 대표적인 징후는 인자 XIa 억제제로 치료할 수 있는 잠재적인 임상적 상황의 전부는 아니지만 일부를 포함한다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 부종(예를 들면, 혈관 부종, 예를 들면 유전성 혈관 부종)을 갖는 피험자를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 하용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다
다른 형태에 있어서, 본 발명은 피험자에게서 칼리크레인을 억제하는 방법을 특징으로 하고, 부종(예를 들면, 혈관 부종, 예를 들면, 유전성 혈관 부종)이 있는 피험자에게 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재되어 있는 조성물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
도 1a~1m은 차트 A 및 구조 A-8 및 A-9의 합성을 나타낸다.
도 2는 차트 B 및 구조 B-5의 합성을 나타낸다.
도 3은 차트 C 및 D, 및 구조 D-8의 합성을 나타낸다.
도 4는 차트 E 및 구조 E-6의 합성을 나타낸다.
도 5는 차트 F 및 구조 F-8의 합성을 나타낸다.
도 6는 차트 G 및 구조 G-4의 합성을 나타낸다.
도 7은 차트 H 및 구조 H-9의 합성을 나타낸다.
도 8은 차트 I 및 구조 I-4~I-7의 합성을 나타낸다.
도 9a 및 9b는 차트 J, 및 구조 J-3 및 J-4의 합성을 나타낸다.
도 10a 및 10b는 차트 K 및 구조 K-9의 합성을 나타낸다.
정의
특별히 언급하지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 직쇄상 또는 분기상, 또는 환상 탄화수소기, 또는 그 결합을 의미하고, 완전히 포화되고, 모노 또는 다불포화될 수 있고, 지정된 탄소수(예를 들면, C1-C10은 1~10개의 탄소를 의미함)를 갖는다. 포화 탄화수소기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1-및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 또한, 특별히 언급되지 않는 한, "알킬"은 "헤테로알킬" 등의 이하에 상세하게 정의된 알킬의 유도체들을 포함하는 것을 의미한다. 탄화수소기로 한정되는 알킬기는 "호모알킬"을 칭한다. 특별히 명시되지 않는 한 알킬기의 예는 각각 독립적으로 필요에 따라 치환, 즉 비치환("비치환된 알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알킬"); 예를 들면, 1~5개의 치환기, 1~3개의 치환기, 또는 1개의 치환기. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 비치환된 C1-10 알킬(예를 들면, -CH3)이다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 치환된 C1-10 알킬이다. 통상적인 알킬 약어는 Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3), 또는 i-Bu(-CH2CH(CH3)2)을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬렌"은 예시된 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, --CH2CH2CH2CH2--로 한정되지 않고 "헤테로알킬렌"으로 이하에 기재되어 있는 기를 더 포함한다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1~24개의 탄소원자를 가질 수 있고, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에 있어서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 단쇄 알킬 또는 알킬렌기, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자이다.
용어 "알케닐"은 2~12개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄상 또는 분기상 탄화수소쇄를 말한다. 알케닐기의 예는 알릴, 프로페닐, 2-부테닐, 3-헥세닐 및 3-옥테닐기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 상기 이중결합 탄소 중 하나는 상기 알케닐 치환기의 임의의 부착점일 수 있다.
용어 "알케닐렌"은 2가의 알케닐, 예를 들면 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, 및 -CH=CH-CH2-를 말한다.
용어 "알키닐"은 2~12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄상 또는 분기상 탄화수소쇄를 말하고(특별히 언급되지 않는 한), 하나 이상의 삼중결합을 갖는 것을 특징으로 한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로파길, 및 3-헥시닐를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 상기 삼중결합 탄소 중 하나는 상기 알키닐 치환기의 임의의 부착점일 수 있다.
용어 "알키닐렌"은 2가의 알키닐, 예를 들면 -CH=CH-, -CH2-CH≡=CH-, 및 -CH=CH-CH2-를 말한다.
용어 "알콕시" "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 그들의 통상적인 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 말한다.
용어 "시아노" 및 "니트릴"은 라디칼 -CN을 말한다.
특별히 언급되지 않는 한, "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환상 버전을 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 용어 "시클로알킬", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"으로 나타낸다. 또한, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클릴에 대해서, 헤테로 원자는 헤테로 시클이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥타닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 헤테로 시클로알킬 및 헤테로 시클릴의 예는 1-1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지마, 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬기를 말하고, 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개)의 헤테로 원자(예를 들면, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)을 더 포함하고, 여기서, 상기 1개 이상의 헤테로 원자는 모 탄소 원자 내에 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되거나 및/또는 상기 1개 이상의 헤테로 원자는 탄소 원자와 모 분자 사이, 즉 부착점 사이에 삽입된다. 특정 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자("헤테로 C1-10 알킬")를 갖는 포화된 기를 말한다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 기("헤테로 C1-9 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 기("헤테로 C1-8 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 기("헤테로 C1-7 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 기("헤테로 C1-6 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 기("헤테로 C1-5 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 기("헤테로 C1-4 알킬")이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자("헤테로 C1-3 알킬")를 갖는 포화된 기이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1~2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자("헤테로 C1-2 알킬")를 갖는 포화된 기이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자("헤테로 C1 알킬")를 갖는 포화된 기이다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로알킬기는 2~6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 기("헤테로 C2-6 알킬")이다. 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로알킬기의 예는 각각 독립적으로 하나 이상의 치환기를 갖는 비치환("비치환된 헤테로알킬") 또는 치환("치환된 헤테로알킬")이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 헤테로알킬기는 비치환된 헤테로 C1-10 알킬이다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 헤테로알킬기는 치환된 헤테로 C1-10 알킬이다.
상기 정의된 바와 같이, 다른 용어(예를 들면, 헤테로 시클릴알킬)와 함께 조합하여 사용될 때에 용어 "헤테로 시클릴"은 헤테로 시클릴환을 포함한다. 따라서, 용어 "헤테로 시클릴알킬"은 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌기)가, 예를 들면 산소 원자로 치환되어 있는 알킬기를 포함한 알킬기에 부착된 헤테로 시클릴기에 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
특별히 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개)의 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)를 더 포함하고, 여기서 상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 특정 실시형태에 있어서, 할로 알킬기는 1~10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자("할로 C1-10 알킬")를 갖는 포화된 기를 말한다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로알콕시"는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 알콕시기를 말하고, 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개)의 할로겐 원자(예를 들면, 불소, 염소, 브로모, 또는 요오드)를 더 포함하고, 여기서 상기 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
용어 "히드록시"는 라디칼 -OH를 말한다.
특별히 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 공유적으로 융합 또는 링크된 단환식 또는 다환식(바람직하게는 1~3환)일 수 있는 다불포화, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미한다. 용어 "헤테로 아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴기(또는 환)를 말하고, 여기서 상기 질소 및 환 원자는 필요에 따라 산화되고, 상기 질소 원자는 필요에 따라 사치환된다. 헤테로 아릴기는 헤테로 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로 아릴기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미 다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로 아릴환계의 각각의 치환기는 이하에 기재되어 있는 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
간결하게, 상술된 바와 같이, 다른 용어와 결합하여 사용될 때의 용어 "아릴"(예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬, 아랄킬, 헤테로아릴)은 아릴 및 헤테로 아릴환 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬", "아랄킬" 및 "헤테로 아랄킬"은, 예를 들면 산소 원자(예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)로 치환되어 있는 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌기)에 알킬기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)에 부착되는 아릴 또는 헤테로아릴기에 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "니트로"는 라디칼 -NO2를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "보호기"는 특정 반응 조건 하에서 실질적으로 안정한 기판의 부분을 의미하지만, 다른 반응 조건 하에서 상기 기판으로부터 절단된다. 또한, 보호기는 본 발명의 화합물의 방향족환 성분의 직접 산화에 참여하도록 선택될 수 있다. 유용한 보호기의 예는, 예를 들면 Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴기는 필요에 따라 치환된다(예를 들면, "치환" 또는 "비치환" 알킬, "치환" 또는 "비치환" 알케닐, "치환" 또는 "비치환" 알키닐, "치환" 또는 "비치환" 시클로알킬, "치환" 또는 "비치환" 헤테로시클릴, "치환" 또는 "비치환" 아릴, 또는 "치환" 또는 "비치" 헤테로아릴기). 일반적으로, 용어 "필요에 따라"로 선행되는지의 여부로서 "치환"은 적어도 하나의 수소의 존재가 허용가능한 치환기, 예를 들면 치환기로 치환되는 것을 의미하고, 치환은 안정한 화합물, 예를 들면 재배열, 환화, 제거 또는 다른 반응 등의 자발적으로 변형되지 않은 화합물을 야기한다. 특별히 언급하지 않는 한, "치환"기는 상기 기의 하나 이상의 치환가능한 부분에서 치환기를 가지고, 임의의 특정 구조에 하나의 위치 이상이 치환될 때에 상기 치환기는 각각의 위치에서 같거나 다르다. 용어 "치환"은 본 명세서에 기재되어 있는 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기로 치환되는 것을 포함하고, 안정한 화합물의 형성을 야기한다. 본 발명의 목적을 위해서, 질소 등의 헤테로 원자는 수소 치환기 및/또는 본 명세서에 기재되어 있는 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있고, 헤테로 원자의 원자가를 만족시키고 안정한 잔기의 형성을 야기한다.
탄소 원자 치환기의 예는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3~14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5~14원의 헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 한정되지 않고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
Raa의 예는 각각 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3~14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5~14원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Raa기는 결합하여 3~14원의 헤테로시클릴 또는 5~14원의 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
Rbb의 예는 각각 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3~14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5~14원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Rbb기는 결합하여 3~14원의 헤테로시클릴 또는 5~14원의 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
Rcc의 예는 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3~14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5~14원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Rcc기는 결합하여 3~14원의 헤테로시클릴 또는 5~14원의 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
Rdd예는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3~10원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5~10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고, 또는 2개의 제미널 Rdd 치환기는 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고;
Ree의 예는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 3~10원의 헤테로시클릴, 및 3~10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg기로 치환되고;
Rff의 예는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3~10원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5~10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 2개의 Rff기는 결합하여 3~14원의 헤테로시클릴 또는 5~14원의 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg기로 치환되고;
Rgg의 예는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 3~10원의 헤테로시클릴, 5~10원의 헤테로아릴이고; 또는 2개의 제미널 Rgg 치환기는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
이들 및 다른 예시 치환기는 구체적인 내용, 실시예 및 청구 범위에서 더욱 상세하게 설명된다. 본 발명은 상기 치환기의 예시적인 리스트에 의해 임의의 방식으로 한정되는 것은 아니다.
화합물
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제하고, 예를 들면 상기 화합물은 본 명세서에 기재되어 있다(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물).
예시 화합물은 이하의 표 1에 기재된 화합물을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다:
[표 1: 본 발명의 예시 화합물]
Figure pat00090
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
Figure pat00098
Figure pat00099
Figure pat00100
Figure pat00101
Figure pat00102
Figure pat00103
Figure pat00104
Figure pat00105
Figure pat00106
Figure pat00107
Figure pat00108
Figure pat00109
Figure pat00110
일부 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 염으로 형성된다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 유리산, 양성 이온 또는 염으로서 투여될 수 있다. 또한, 염은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물에 음으로 하전된 치환기와 양이온 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온성 반대 이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 이온(예를 들면, 테트라메틸암모늄 이온 등의 테트라알킬암모늄 양이온)을 포함한다. 양으로 하전된 치환기 또는 염기성 치환기를 포함하는 화합물에 있어서, 염은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물에 양으로 하전된 치환기(예를 들면, 아미노기)와 음이온, 또는 염기성 치환기(예를 들면, 피리딜) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다.
본 명세서에 기재되어 있는 약학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)도 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 산염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 + 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기의 4차화 반응을 구상한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 제품은 이러한 4차화에 의해 얻어질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 일반식(I)~(VII)의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 그 프로드러그를 포함하는 것으로 정의된다. "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드러그"는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 본 발명의 화합물의 다른 유도체를 의미하고, 수용자에게 투여시에 본 발명의 화합물을 제공(직접 또는 간접적으로)할 수 있다. 특히 선호되는 유도체 및 프로드러그는 이러한 화합물이 포유 동물에게 투여되는 경우에 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들면, 경구 투여 화합물을 더욱 용이하게 혈액으로 흡수되도록 함으로써), 또는 모 품종관 관련된 생물학적 구획(예를 들면, 뇌 또는 림프계)에 모 화합물의 전달을 향상시킨다. 바람직한 프로드러그는 소화관 멤브레인을 통하여 수성 또는 능동 수송을 향상시키는 기가 본 명세서에 기재되어 있는 일반식의 구조에 추가되는 유도체를 포함한다.
임의의 일반식 또는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 선택된 원자의 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 하나 이상의 원자를 제외한 본 명세서에 제공된 일반식으로 표시되는 구조를 갖는 동위 원소로 표지된 화합물, 상기 화합물의 동위 원소로 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위 원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 51P, 32P, 35S, 36Cl, 125I 등의 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소를 포함하다. 본 명세서는, 예를 들면 3H, 13C 및 14C 등의 방사성 동위 원소가 존재하고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 다양한 동위 원소로 표지된 화합물을 포함한다. 이러한 동위 원소로 표지된 화합물은 대사 연구(14C), 반응 동역학 연구(예를 들면, 1H 또는 3H), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 등의 검출 또는 이미지 기술, 또는 피험자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있고, 본 발명의 동위 원소로 표지된 화합물 및 그 프로드러그는 비동위 원소로 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위 원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 후술하는 스킴 또는 실시예 및 제조에 기재되어 있는 과정을 수행함으로서 제조될 있다.
또한, 무거운 동위 원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 큰 대사 안전성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량 또는 치료 지수의 개선으로 야기된 특정 치료적 이점을 수득할 수 있다. 이 상황에서 중수소가 본 명세서에 기재되어 있는 일반식의 화합물의 치환기로서 간주된다고 생각된다. 이러한 무거운 동위 원소, 특히 중수소의 농도는 동위 원소의 농축 계수로 정의될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "동위 원소의 농축 계수"는 동위 원소의 존재와 특정 동위 원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 중수소를 나타내면, 이러한 화합물은 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼합), 적어도 4000(60% 중수소 혼합), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼합), 적어도 5000(75% 중수소 혼합), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼합), 적어도 6000(90% 중수소 혼합), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼합), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼합), 적어도 6600(99% 중수소 혼합), 또는 적어도 8633.3(99.5%의 중수소 혼합)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위 원소 농축 계수를 갖는다.
본 명세서에 기재되어 있는 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 종래의 기술 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위 원소로 표지된 시약을 사용하는, 수반되는 실시예 및 제조에 기재되어 있는 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매 화합물은 결정화 용매가 동위 원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들면 D2O, D2-아세톤, D2-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물의 임의의 비대칭 원자(예를 들면, 카본 등)는 라세미, 또는 거울상 이성질체가 풍부한, 예를 들면 (R)-(S)- 또는 (RS)-배열로 존재할 수 있고, 특정 실시형태에 있어서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에 있어서 적어도 50% 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 60% 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 70% 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 80% 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 90% 거울상 이성질체 과잉율, 적어도 95% 거울상 이성질체 과잉율, 또는 적어도 99% 거울상 이성질체 과잉율을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서 치환기는 가능하면, 시스-(Z) 또는 트랜스-(E) 폼으로 존재한다. 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능하면, 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변 이성질체 또는 그 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들면 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(안티포즈), 라세미체 또는 그 혼합물일 수 있다. 이성질체의 임의의 결과 혼합물은, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 라세미체, 부분입체 이성질체, 실질적으로 순수한 기하학적 또는 광학 이성질체로 성분의 물리화학적 차이에 기초하여 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간 생성물의 필요에 따라 얻어진 라세미체는 공지된 방법, 예를 들면 광학적으로 활성 산 또는 염기로 얻어지는 그의 부분 입체 이성질체 염의 분리, 및 광학적으로 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리화하여 광학적 대장체로서 설명할 수 있다. 특히, 염기성 잔기는 그 광학적 대장체에서, 광학적으로 활성 산, 예를 들면 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, (+)-O,O'-디-p-톨루오일 D-타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산과 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 설명하기 위해서 사용될 수 있다. 라세믹 제품은 키랄 크로마토 그래피, 예를 들면 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 설명할 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)은 다수의 호변 이성질체 형태, 예를 들면 일반식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 화합물로 나타낼 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 명백히 포함한다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명에 명백히 포함된다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 조절(예를 들면, 억제)하는 능력에 대해 평가할 수 있다.
화합물의 합성 방법
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 시판의 개시 물질 및 시약을 사용하여 통상의 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 미국 특허 제 7,501,404호에 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있고, 또는 본 명세서에 기재되어 있다.
치료 방법
본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)은 인자 XIa 또는 칼리크레인을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 인자 XIa 및 칼리크레인 모두를 억제할 수 있다. 결과적으로, 이들 화합물은 본 명세서에 기재되어 있는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 대표적인 질환은 관상동맥과 뇌혈관, 정맥 또는 동맥 혈전증, 응고 증후군, 허혈과 협심증(안정과 불안정), 심부정맥 혈전증(DVT), 파종성 혈관내응고증, 카사바흐-메리트 증후군, 폐색전증, 심근경색증, 뇌경색, 뇌혈전, 일과성 허혈 발작, 심방세동, 뇌색전증, 수술(예를 들면, 엉덩이 또는 무릎 교체, 인공 심장 판막과 내막 절제술의 도입 등)의 혈전 합병증 및 말초동맥 폐색과 관련된 혈전증 이벤트를 포함하고, 심근경색, 뇌졸중, 협심증 및 동맥경화반 파열의 다른 결과를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 암 피험자에서 혈전증 예방에 유용할 수 있고, 혈관 개통의 조직 플라스미노겐 활성인자계 또는 기계적인 복원에서 또는 그 이후에 혈전 색전증을 예방할 수 있다. 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 전체 혈액의 제조, 저장 및 분류시 등에 혈액 응고의 억제제로서 유용할 수 있다.
본 발명에 따라서, 인자 XIa 억제제는 트롬빈 또는 인자 Xa 등의 다른 응고 세린 프로테아제의 억제와 비교하여 혈전증을 억제하는 보다 효과적이고 안전한 방법일 수 있다. 저분자 인자 XIa 억제제의 투여는 출혈 시간 및 지혈시 거의 또는 전혀 손상이 없고 전혀 또는 실질적인 효과을 갖는 트롬빈 생성 및 혈전 형성을 억제하는 효과를 가져야 한다. 이들 결과는 항혈전 효과와 출혈 시간 연장 사이에 작은 분리 및 출혈 시간 연장 출혈의 연장을 나타내는 다른 "직접 행동" 응고 단백질분해 효소 억제제(예를 들면, 트롬빈 및 인자 Xa의 활성 사이트 억제제)의 실질적인 차이가 있다. 본 발명에 따른 바람직한 방법은 포유 동물에게 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 임의의 화합물)은 칼리크레인, 예를 들면 일반식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 화합물을 억제할 수 있다. 결과적으로, 이들 화합물은 부종(예를 들면, 뇌 부종, 황반 부종 및 혈관 부종(예를 들면, 유전적 혈관 부종)) 등의 염증에 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 유전성 혈관 부종의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물)은, 예를 들면 뇌졸중, 허혈 및 수술 전후 혈액 손실의 치료에 유용할 수 있고, 예를 들면, 일반식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 화합물이다.
본 발명의 방법은 인자 XIa 또는 칼리크레인의 작용을 포함하는 이들 조건을 예방 또는 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법은 혈전성 또는 혈전 상태에 있어서 응고 캐스케이드의 활성과 관련된 심혈관 질환을 포함하여 동맥경화반 파열의 결과를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "처치" 또는 "치료"는 응답 또는 예방 조치, 예를 들면 질병의 침입을 억제 또는 지연시키고, 증상 또는 질병 상태를 완전히 또는 부분적으로 감소시키고, 또는 질환 또는 장애 또는 그 증상을 완화, 감소 또는 치료하도록 설계된 조치를 포함한다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 방법은 허혈 관상동맥 질환, 심근경색, 불안정 협심증(크레센도 협심증 포함), 허혈(예를 들면, 혈관 폐쇄로 야기된 허혈) 및 뇌경색 등의 급성 관상동맥 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 뇌졸중 및 뇌혈관 질환에 관련(뇌졸중, 혈관성 치매 및 일과성 허혈 발작을 포함); 심부정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증 등의 정맥 혈전증 및 혈전 색전증; 심방세동, 심실확대, 팽창된 심근증 또는 심장 장애와 관련된 혈전증; 말초동맥 질병 및 간헐 파행; 동맥경화반 및 일과성 동맥경화증의 형성; 내생적으로(동맥경화반의 파열에 의해) 또는 외생적으로(혈관성형술로 야기된 혈관벽 손상 등의 유도된 침습성의 심장학상 과정에 의해) 동맥 손상에 따른 재협착증; 파종성 혈관내 응고증, 카사바흐-메리트 증후군, 뇌혈전증 및 대뇌 색전증을 치료하는데 더 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 암과 관련된 혈전 색전증 결과 또는 합병증의 치료; 수술(예를 들면, 고관절 교체, 동맥 내막 절제술, 인공 심장 판막, 혈관 이식, 기계적인 장기의 도입, 및 기관, 조직 또는 세포의 주입 또는 이식 등); 심근 경색증, 뇌졸중, 폐색전증 등의 조건을 앓고 있는 피험자에게 약물(예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성제 또는 유사한 물질 및 혈관 개방의 수술 회복 등); 약물(예를 들면, 헤파린 유도 혈소판 감소증을 치료하기 위한 경구 피임약, 호르몬 대체 및 헤파린 등); 패혈증(예를 들면, 파종 혈관내 응고와 관련된 패혈증 등); 임신 또는 출산에 유용할 수 있다. 본 발명의 방법은 감금(예를 들면 고정 캐스트 등, 부동화, 입원, 장기 용양, 사지 고정화 등)에 의한 혈전증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 혈관 개방성을 유지하기 위해서, 예를 들면 우회술, 동맥 재건술, 아테렉토미, 혈관 이식편, 스텐트 개방, 및 장기, 조직 또는 세포 주입과 이식 등의 혈관 수술과 관련하여 혈관 성형술을 받는 피험자에게 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 전혈의 제조, 보관, 분류, 또는 사용과 관련하여 혈액 응고를 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 분석적인 및 생물학석 시험, 예를 들면 생체 외 혈소판 및 다른 세포 기능 연구, 생체 시료 절차 및 혈액 함유 성분의 정량 분석, 또는 투석 또는 수술(예를 들면, 관상 동맥 우회술)에서 체외 혈액 순환을 유지하기 위한 요구 등의 유체상으로 전체 및 간헐적으로 혈액을 유지하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 암의 혈전 합병증을 치료 및 예방하는데 유용할 수 있다. 상기 방법은 혈관 형성의 예방, 및 암 특히, 폐, 전립선, 결장, 유방, 난소, 뼈의 암을 치료하기 위해서 화학 요법의 부속물로서 종양 성장을 치료하는데 유용할 수 있다.
허혈
"허혈" 또는 "허혈성 이벤트"는 일반적으로 혈관 폐색 또는 조직에 혈액 공급의 제한을 포함하는 혈관 질환이다. 허혈을 세포 대사에 필요한 포도당 및 산소의 부족을 일으킬 수 있다. 허혈은 일반적으로 손상 또는 조직의 기능 이상을 야기하는, 문제가 있는 혈관에 의해 발생한다. 또한, 허혈은 울혈(예를 들면, 혈관 수축, 혈전 또는 색전)에 의한 인체의 특정 부분에 혈액 또는 산소의 일부 손실을 말한다. 원인은 색전증, 동맥경화증의 혈전증, 외상, 정맥 문제, 동맥류, 심장 조건(예를 들면, 심근 경색, 승모판 질환, 만성 동맥 세동, 심근증 및 보철), 외상 또는 외상성 손상(예를 들면, 부분 또는 전체 혈관 폐색을 극도로 일으킴), 흉곽 출구 증후군, 동맥경화증, 저혈당증, 빈맥, 저혈압, 혈관의 외부 압력(예를 들면, 종양에 의한), 겸상 적혈구 질환, 국부적인 매서운 추위(예를 들면, 동상), 저온 적용, 글루타메이트 수용체 자극, 동정맥 기형, 조직 또는 기관에 공급하는 중요한 혈관의 파열, 빈혈을 포함한다.
일과성 허혈성 이벤트는 일반적으로 급성 경색(예를 들면, 조직 사멸)없이 혈류의 감소에 의한 신경학적 기능장애(예를 들면, 뇌, 척수 또는 망막의 초점에서)의 일과성(예를 들면, 단기) 에피소드를 말한다. 일부 실시형태에 있어서, 일과성 허혈성 이벤트는 72시간 미만, 48시간, 24시간, 12시간, 10시간, 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분, 4분, 3분, 2분, 또는 1분 동안 지속된다.
혈관 부종
혈관 부종은 진피, 피하 조직, 점막 및 점막하 조직의 급속한 팽창이다. 혈관 부종은 일반적으로 유전성 또는 후천성 중 어느 하나로 분류된다.
"후천성 혈관 부종"은 면역학적, 비면역학적 또는 특발성일 수 있고; ACE 억제제 약물의 부작용으로서, 예를 들면 알레르기에 의해 야기된다.
"유전성 혈관 부종" 또는 "HAE"는 얼굴, 손발, 목, 인후, 후두, 사지, 위장관 및 생식기를 포함하는 신체의 거의 모든 부분에서 발생할 수 있는 부종(예를 들면, 팽창)의 급성기에 야기된 유전 질환을 말한다. HAE의 공격은 후두 및 상부기도의 부종이 질식을 야기할 수 있는 반면에, 예를 들면 복부 공격은 장폐색을 야기할 수 있는 영향을 받는 지역에 따라 자주 생명을 위협할 수 있다. 유전성 혈관 부종의 병인은 칼리크레인 또는 응고 인자(예를 들면, 인자 XII)의 초기 생성에 의해 접촉 경로에서 누구의 간섭도 받지 않고 활성화될 수 있다.
징후 및 증상은 얼굴, 예를 들면 입 또는 목, 및 혀의 부종을 포함한다. 가려움, 통증, 피해 지역에서의 감각 감소, 심마진(즉, 두드러기), 또는 기도의 천명도 혈관 부종의 징후일 수 있다. 그러나, 예를 들면 유전성 혈관 부종은 연관된 가려움 또는 심마진과 관련되지 않을 수 있다. HAE 피험자은 복통(예를 들면, 1~5일 지속되는 복부 통증, 피험자의 백혈구수를 증가시키는 복부 공격), 구토, 쇠약, 설사 또는 발진이 발생할 수 있다.
브래디키닌은 혈관 부종, 특히 유전성 혈관 부종에 중요한 역할을 한다. 브래디키닌은 수많은 다른 자극에 반응하여 다양한 세포 유형에 의해 방출되고 통증 매개체이다. 브래디키닌 생산 및 저하를 방해하는 혈관 부종으로 이어질 수 있다. 유전성 혈관 부종에 있어서, 칼리크레인 효소의 연속 생산은 브래디키닌 형성을 용이하게 할 수 있다. 칼리크레인의 억제는 브래디키닌 생산을 방해할 수 있고; 혈관 부종을 치료 또는 방지할 수 있다.
약학적 조성물
본 명세서에 기재되어 있는 조성물은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물(예를 들면, 일반식(I)~(VII)의 화합물, 예를 들면, 일반식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)), 또한 질병 또는 질환의 증상의 치료를 달성하기 위한 유효량으로 존재하는 경우(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인과 관련된 질환 등)에 추가 치료제를 포함한다.
본 명세서에 제공되는 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 등의 자기 유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 트윈 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스 등의 약학적인 제형에 사용되는 계면활성제, 인간 혈청 알부민 등의 혈청 단백질, 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드, 물, 염 등의 버퍼, 또는 프로타민 술페이트, 인산 수소이나트륨, 인산 수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이트성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등의 전해질을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. α-, β- 및 γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린, 또는 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린 등의 화학적으로 개질된 유도체, 또는 다른 가용성 유도체는 본 명세서에 기재되어 있는 일반식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해서 사용될 수 있다.
투여 경로
본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물은 경구적으로, 직장으로 또는 비경구적으로(예를 들면, 정맥 내 주입, 정맥 내 볼루스 주사, 흡입, 주입) 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 비경구적은 피하, 피내, 정맥내(예를 들면, 정맥내 주입, 정맥 볼루스 주사), 비강내, 흡입, 폐, 경피, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사, 또는 기타 주입 기술을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물은 통상의 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 임의의 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 그 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해서 약학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 버퍼로 조절될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 제제의 형태, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, 트윈 80 등) 및 현탁제를 사용하는 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화 될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면 1,3- 부탄디올의 용액으로 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이런 목적으로, 임의의 완화성 지방유는 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 올레산 및 그 글리세라이드 유도체 등의 지방산은 올리브유 또는 피마자유 등의 약학적으로 허용가능한 천연 오일, 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 버전으로서 주사용 제제에 유용한다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸셀룰로스 또는 유화제 및 현탁액 등의 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 기타 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 트윈 또는 스팬 또는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용성 강화제 등의 통상적으로 사용되는 다른 계면 활성제도 제형의 목적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공되는 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여 형태로 경구적으로 투여하는 것을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 경구용 정제의 경우에 있어서, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘, 스테아레이트 등의 윤활제도 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀션이 경구적으로 투여되는 경우에, 활성 성분은 유화 또는 현탁제와 조합된 유상으로 현탁 또는 용해될 수 있다. 특정 감미료 또는 향미 또는 착색제가 요구되는 경우에, 맛 차폐제를 추가할 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은, 예를 들면 정맥내 주사(예를 들면, 정맥내 주입, 정맥내 볼루스 주사), 동맥내, 피하내, 복강내, 근육내 또는 피하로; 또는 체중의 약 0.5~약 100mg/Kg 범위의 투여량으로, 또한 1mg 및 1000mg/복용량 사이의 복용량, 매 4~120시간, 또는 특정 약물의 요구에 따라서 경구, 협측, 비강, 점막, 국부적으로 투여될 수 있다. 본 명세서의 방법은 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량을 고려하여 목적의 또는 정해진 효과를 달성한다. 통상적으로, 본 명세서에 제공되는 약학적 조성물은 하루에 약 1~약 6회(예를 들면, 정맥내 볼루스 주사에 의한) 또는 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태로 제조되는 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다. 통상적인 제제는 약 5%~약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 것이다. 또한, 이러한 제제는 약 20~약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
조합
본 발명의 방법을 행하는데, 혈전 또는 항응고제, 항고혈압제, 항허혈제, 항부정맥제, 혈소판 기능 억제제 등의 치료 효과를 달성하기 위해서 서로 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 본 발명의 화합물(인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 저분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제와 조합하여 저분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제를 투여함으로써 행할 수 있다. 특히, 본 발명의 방법은 저분자 인자 XIa 또는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 CS-747, 와파린, 저분자량 헤파린(LOVENOX 등), GPIIb/GPIIIa 차단제, XR-330 및 T-686 등의 PAI-1 억제제, P2Y1 및 P2Y12 수용체 길항제; 트롬복산 수용체 길항제(이페트로반(ifetroban) 등), 프로스타시클린 모방체, 트롬복산 A 합성 억제제(피코타미드(picotamide) 등), 세로토닌-2-수용체 길항제(케탄세린(ketanserin) 등); FXII, FVIII, FIX, FX, 프로트롬빈, TAFI, 및 피브리노겐 등의 다른 응고 인자를 억제하는 화합물, 또는 FXI 또는 칼리크레인을 억제하는 다른 화합물; TPA, 스트렙토키나아제, PAI-1 억제제 등의 피브린 용해성, 및 안티 α-2-항플라스민 항체 피브리노겐 수용체 길항제 등의 α-2-항플라스민의 억제제, α-1-안티 트립신의 억제제, HMG-CoA 레덕타아제 억제제 등의 지질제(예를 들면, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, AZ4522 및 이타바스타틴), 및 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질 억제제(미국 특허 제 5,739,135호, 제 5,712,279 및 제 5,760,246호에 기재되어 있는 것 등); 안지오텐신 전환 효소 억제제 등의 항고혈압제(예를 들면, 캡토프릴, 리시노프릴 또는 포시노프릴); 안지오텐신-II-수용체 길항제(예를 들면, 이르베사르탄, 로사르탄 또는 발사르탄); ACE/NEP 억제제(예를 들면, 오마파트릴라트 및 제모파트릴라트(gemopatrilat)); 또는 β-차단제(예를 들면, 프로프라놀롤, 나돌롤 및 카베딜롤 등)와 조합하여 칼리크레인 억제제에 의해 행할 수 있다. 본 발명의 방법은, 예를 들면 아미오다론 또는 도페틸라이드 등의 심방 세동 등의 항부정맥 약제와 조합하여 저분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제를 투여함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 방법을 행하는데 있어서, 치료 효과에 대한 세포의 cAMP 또는 cGMP의 레벨을 증가시키는 물질과 조합하여 본 발명의 화합물(인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, PDE1 억제제(Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pp. 2196-2210 [1997]에 기재되어 있는 것 등), PDE2 억제제, PDE3 억제제(레비지논(revizinone), 피모벤단(pimobendan) 또는 올프리논(olprinone) 등), PDE7 억제제, 또는 디피리다몰, 실로스타졸, 실데나필, 덴부틸린, 테오필린(1,2-디메틸크산틴), ARIFLOT.TM. (즉, 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산), 아로피린(arofyline), 로플루미라스트, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, 시팜피린(cipamfylline), SCH351591, YM-976, PD-189659, 메시오프람(mesiopram), 푸마펜트린(pumafentrine), CDC-998, IC-485, 및 KW-4490 등의 다른 PDE 억제제를 포함한 포스 포디에스테라제 억제제와 조합하여 사용하는 경우에 본 발명의 화합물이 유리한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 방법은 조직 플라스미노겐 활성제(천연 또는 재조합), 스트렙토키나아제, 레테플라제(reteplase), 액티베이스(activase), 라노테플라제(lanoteplase), 유로키나제, 프로유키나아제, 드문 스트렙토키나아제 플라스미노겐 활성화제 착체(ASPASC), 동물 타액선 플라스미노겐 활성제 등의 부혈전제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 방법은 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 살메테롤, 바이톨테롤, 필부테롤 또는 페노테롤 등의 β-아드레너직에고니스트; 이프라트로피움 브로마이드 등의 항콜린제; 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드 또는 덱사메타손 등의 항염증 코르티코스테로이드; 및 크로몰린, 네도크로밀, 테오필린, 질류톤, 자피를루카스트, 몬테루카스트 및 프란루카스트 등의 항염증제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 행할 수 있다.
저분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제는 상기 물질 중 하나 이상과 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 혈전 용해제의 감소된 복용량을 사용함으로써, 잠재적인 출혈 및 기타 부작용을 최소화하면서 이들 화합물을 투여하는 이점을 얻을 수 있다.
치료 과정
본 명세서에 기재되어 있는 조성물은 치료 효과를 달성하기 위해서 혈전 또는 항응고제, 항고혈압제, 항허혈제, 항부정맥제, 혈소판 기능 억제제 등의 하나 이상의 다른 제제(예를 들면, 추가 치료제)와 조합하여 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)의 치료학적 유효량을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 추가 치료제는 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)의 투여 후에 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가 치료제는 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)의 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 18시간, 24시간, 48시간, 72시간 이상 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가 치료제는 의료 시설(예를 들면, 병원)로부터 허락 후에 투여된다(예를 들면, 경구).
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가 치료제는 단일 조성물 또는 제형으로 공처방되어 있다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가 치료제는 개별적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가 치료제는 연속적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가 치료제는 개별적으로 순차적으로 투여된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제) 및 추가 치료제 중 적어도 하나는 비경구적으로(예를 들면, 비강내, 근육 협측, 흡입, 주입, 경피, 정맥내(예를 들면, 정맥내 주입, 정맥내 볼루스 주사), 피하, 피내, 비내, 폐, 경피, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 다른 주입 기법); 경구적으로; 또는 직장으로, 예를 들면, 근육내 주사 또는 정맥내(예를 들면, 정맥내 주입, 정맥내 볼루스 주사)) 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 비경구적으로(예를 들면, 비강, 협측, 정맥내(예를 들면, 정맥내 주입, 정맥내 볼루스 주사) 또는 근육내) 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 추가 치료제는 경구적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)는 비경구적으로(예를 들면, 비강, 협측, 정맥내(예를 들면, 정맥내 주입, 정맥내 볼루스 주사) 또는 근육 내) 투여되고, 추가의 치료제는 경구적으로 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 하루에 한번 또는 수회 투여될 수 있다. 치료 기간은, 예를 들면 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상의 기간 동안 하루에 한번 행할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 치료는 만성적(예를 들면, 평생)이다. 일부 실시형태에 있어서, 치료는 경구적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 개별 투여 단위 또는 몇개의 작은 투여 단위의 형태로 단일 투여 또는 일정 간격으로 세분화된 투여의 다수 투여 중 어느 하나로 투여된다. 예를 들면, 투여 단위는 부상 후 약 0시간~약 1시간, 약 1시간~약 24시간, 약 1시간~약 72시간, 약 1시간~약 120시간, 또는 약 24시간~적어도 약 120시간 투여될 수 있다. 또한, 투여 단위는 부상 후 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 40, 48, 72, 96, 120시간 이상 투여될 수 있다. 후속 투여 단위는 치료 효과가 달성되도록 초기 투여 후 언제라도 투여될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 초기 투여는 경구적으로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 초기 투여량에 대한 후속 투여는 비경구적으로(예를 들면, 비강내, 근육 협측, 흡입, 주입, 경피, 정맥내(예를 들면, 정맥내 주입, 정맥내 볼루스 주사), 피하, 피내, 비내, 폐, 경피, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주입 또는 기타 주입 기법); 경구적으로; 또는 직장으로 투여된다.
치료를 받는 피험자가 부분 반응, 또는 치료의 첫번째 사이클 종료 후 재발을 나타내는 경우, 치료의 후속 과정은 일부 또는 전체 치료 반응(예를 들면, 만성적인 치료, 예를 들면 평생)을 달성하기 위해서 필요할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 약 5분~약 1주일; 약 30분~약 24시간, 약 1시간~약 12시간, 약 2시간~약 12시간, 약 4시간~약 12시간, 약 6시간~약 12시간, 약 시간~약 10시간; 약 5분~약 1시간, 약 5분~약 30분; 약 12시간~약 1주일, 약 24시간~약 1주일, 약 2일~약 5일, 또는 약 3일~약 5일 동안 정맥내, 예를 들면 정맥내 주입 또는 정맥내 볼루스 주사로 투여된다. 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예를 들면, 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제)은 약 5, 10, 15, 30, 45, 또는 60분 이상; 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 또는 24시간 이상; 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 이상 정맥내 주입으로 투여된다.
복용량 및 투약 요법
본 발명에 따라서 투여되는 저분자 인자 XIa 또는 칼리크레인 억제제의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 임의의 특정 피험자에 대한 특정 투여량 레벨 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간, 인종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 피험자의 성별 및 식습관, 투여 모드 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정 조건의 감도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
피험자 상태의 호전시에, 필요에 따라서 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량을 투여할 수 있다. 그 후에, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상이 목적의 레벨로 완화되었을 때에 호전된 상태가 유지되는 레벨까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 피험자는 질병 증상의 재발시 장기간을 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
(실시예)
본 발명의 화합물은 차트, 스킴, 중간체의 제조 및 이하의 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조되고, 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있고 사용가능한 방법과 유사한 방법으로 제조된다.
본 발명의 화합물의 합성:
온도는 섭씨온도(℃)이다. 특별히 언급하지 않는 한, 작동은 수분을 배제한 불활성 분위기에서 18~25℃ 범위의 온도에서, 즉 실온 또는 주변온도에서 행한다. 크로마토그래피는 Still, W.C, Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.에 기재되어 있는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트 상에서 행한다. NMR 데이터는 사용되는 중수소화 용매의 중수소 고정 신호에 대한 피피엠(PPM)으로 제공된다. 신호 형태에 대해서 통상적인 약어가 사용된다. 질량스펙트럼(MS)의 경우, 낮은 질량 주요 이온이 다수의 질량스펙트럼 피크로부터 동위원소 분리 결과로 분자에 대해 기록된다. 용제 혼합 조성물은 볼륨 퍼센트 또는 볼륨 비율로 제공된다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우에만, 진단 신호가 보고된다.
HPLC 분석
방법 A: 애질런트 1100 HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C18 50×4.6mm 컬럼, 1.5mL/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-5분 95%A~90%B; 1분. 홀드; 그 후에 리사이클(95%A 까지 1분 이상), UV 검출 @ 214 및 254nm.
방법 B: 애질런트 1100 HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C18 50×4.6mm 컬럼, 1.5mL/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-5분 95%A~90%B; 1분. 홀드; 그 후에 리사이클(95%A 까지 1분 이상), UV 검출 @ 214 및 254nm.
방법 C: 애질런트 1100 HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C18 50×4.6mm 컬럼, 1.5mL/분, 용매 A-물(0.1% TFA), 용매 B-아세토니트릴(0.07% TFA), 구배-5분 95%A~90%B; 1분. 홀드; 그 후에 리사이클(95%A 까지 1분 이상), UV 검출 @ 214 및 254nm.
용어 및 악어:
ACN=아세토니트릴,
BOC=Boc=tert-부톡시카르보닐,
br=브로드,
t-BuOH=tert-부틸알콜,
Cat.=촉매,
Conc.=농축된,
d=이중,
dd=이중의 이중,
ddd=이중의 이중의 이중,
dt=삼중의 이중,
DCM=디클로로메탄,
데스-마틴 퍼아이오디난=1,1,1-트리스(아세틸옥시)1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오도솔-3(1H)-원,
DIAD=디이소프로필아조디카르복실레이트,
DMF=N,N-디메틸포름아미드,
DMSO=디메틸술폭시드,
Et2O=디에틸에테르,
Et3N=트리에틸아민,
EtOAc=에틸아세테이트,
EtOH=에틸알콜,
equiv.=등가,
h=시간,
H2O=물,
HCl=염산
HPLC=고성능 액체 크로마토그래피,
HOAc=아세트산,
IPA=이소프로필알콜,
ISCO=Teledyne ISCO에 의해 공급된 정상 실리카겔 카트리지,
K2CO3=탄산칼륨,
LiBH4=리튬 테트라히드로보레이트,
LiBr=리튬 브로마이드,
LiCl=리듐 클로라이드,
LAH=리듐 테트라히드로알루미네이트,
m=다중,
min.=min=분
MgCl2=마그네슘 클로라이드
MeOH=메탄올,
MsCl=메탄술포닐 클로라이드,
MTBE=메틸 tert-부틸에테르,
NaHCO3=중탄산나트륨,
Na2SO4=황산나트륨,
NH4OH=수산화암모늄,
NH4OAc=암모늄 아세테이트,
NH4Cl=암모늄 클로라이드,
NMR=핵자기 공명,
NMP=N-메틸피롤리디논,
Pd-C=활성탄에 담체된 팔라듐
p=오중,
PMB=p-메톡시벤질,
PMBCl=p-메톡시벤질 클로라이드,
ret=보유
rt=실온,
s=단일,
sat=포화,
t=삼중,
TFA=트리플루오로아세트산,
TBDPS=t-부틸디페닐실릴,
TBS=t-부틸디메닐실릴,
THF=테트라히드로푸란,
THP=테트라히드로피란,
TLC=박층 크로마토그래피
실시예 1. 일반적인 합성 스킴 및 방법
일반적으로, 본 발명의 화합물(예를 들면, 아미노기, 피리딜), 산성 치환기(예를 들면, 카르복실산)을 함유하거나, 또는 양성 이온(즉, 염기성 치환기와 산성 치환기 모두 함유)이고, 분리 및 취급의 용이성을 위해서 염으로서 상기 화합물을 분리하는 것이 바람직하다. 이 염의 형태는 특성을 용이하게 하고 생물학적 분석에 직접 사용된다.
스킴 1. 차트 A에 나타낸 바와 같이 구조 A-8 및 A-9의 화합물의 합성
Figure pat00111
스킴 1은 일반 구조 A-8 및 A-9의(2S, 3R)-트랜스-2기 치환된 4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 일반 구조 A-2의 시판 또는 쉽게 제조된 알킬할라이드와 N-보호된 아제티딘 A-1의 이음이온의 알킬화(예를 들어, R1=TBS)는 주로 트랜스 생성물로서 2-위치에서 입체화학의 보존으로 목적의 중간체가 얻어진다(Baldwin, J.E., et al., Tetrahedron, 1990 46, 4733). 화합물을 함유하는 아미노피리딘의 경우, 중간체 1의 제조에 기재되어 있는 브로마이드는 알킬화제로서 바람직하다. 또한, 중간체 1의 제조에 대해 기재되어 있는 합성 순서는 시판의 에스테르 및 알콜로부터 일반 구조 A-2의 필요한 다수의 브로마이드의 제조에 일반적으로 유용하다. 표준 축합 조건 하에서 카르복실산의 에스테르화는 정상 크로마토그래피에 의해 쉽게 정제되어 중간체 A-4가 얻어진다. 카르복실산의 일시적 보호에 대해서, 벤질 및 4-메톡시벤질 에스테르가 특히 유용하다. 베타 락탐의 N-보호기의 제거는 중간체 A-5가 시판 또는 쉽게 제조되는 이소시아네이트 A-6으로 쉽게 아실화되어(예를 들면, Tsai, M.H., Takaoka, L.R., Powell, N.A., Nowick, J.S. Org. Syn. 2002, 78, 220) 베타 락탐 중간체 A-8이 얻어진다. 중간체 A-5는 아민과 반응하여 알려진 다수의 다른 시약과의 반응에 의해 A-8로 전환되어 페닐카바메이트(Ar=페닐인 A-7, 예를 들면: Thavonekham, B. Synthesis, 1997, 1189) 및 4- 니트로페닐카바메이트(Ar이 4-니트로페닐인 A-7, 예를 들면: Hutchins, S.M., Chapman, K.T. Tet. Lett. 1994, 35, 4055) 등의 우레아가 얻어진다. 또한, 카르바모일 클로라이드와 A-5의 반응(R5=Me인 경우에 A-10, 예를 들면: Holmes, D.L., SmitH, E. M., Nowick, J. S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(33), 7665)은 테트라-치환된 우레아 A-8(R5=Me)이 얻어진다. 시판 또는 쉽게 제조되는 아민, R4-NH2(아민의 비대칭 합성에 대한 최근 보고는 Robak, M.T., Herbage, M.A., Ellman, J.A. Chem. Rev. 2010, 110, 3600을 참조)는 이소시아네이트, A-6 및 카바메이트, A-7의 제조를 위한 안정한 개시 물질로서 제공된다. 분자 내에 존재하는 임의의 다른 보호기의 제거 및 카르복실레이트(R3이 벤질인 경우에 또는 R3이 4-메톡시벤질인 경우에 TFA와 산분해 중 어느 하나)의 임시 보호기의 제거에 의해 일반 구조 A-9의 예가 얻어진다. 에스테르 CO2R3이 함유되는 경우에 이들 실시예에 있어서, 분자 내에 존재하는 임의의 다른 보호기의 제거에 의해 일반 구조 A-8의 예가 얻어진다. 일부 구조 A-9의 경우, 카르복실산은 기술 분야에서 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 에스테르화되어 일반 구조 A-8의 추가 예가 얻어진다. 스킴 1에 기재되어 있는 경로에 따라 합성된 본 발명의 대표 화합물은 차트 A(도 1A-1M)에 요약되어 있다.
스킴 2. 차트 B에 나타낸 바와 같이 구조 B-5의 화합물의 합성.
Figure pat00112
스킴 2는 2-시아노기를 함유하는 2,3-2기 치환된 4-옥소아제티딘을 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 중간체 B-1의 카르복실산(스킴 1의 중간체 A-3에 나타낸 바와 같이 제조)을 카르복사미드로(예를 들면, Pozdnev, V., Tet. Lett., 1995, 36, 7115에 나타낸 바와 같이 피리딘의 존재에서 암모늄 비카르보네이트 및 디-tert-부틸디카르보네이트의 작용에 의해)로의 전환에 의해 N-1에서 실릴 보호기의 제거로 수반되는 중간체 B-2가 얻어진다. 지방족 아미드의 탈수에 의해 니트릴 중간체 B-3이 얻어진다(일반적인 참조의 경우, Mowry, D., Chem. Rev. 1948, 42, 189 참조). 필요에 따라서, 이소시아네이트 B-4와의 반응 및 남아있는 임의의 보호기의 제거에 의해 일반식 B-5의 예가 얻어진다. 스킴 2에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 B에 요약되어 있다(도 2).
스킴 3. 차트 C 및 D에 나타낸 구조 C-8의 화합물의 합성.
Figure pat00113
스킴 3은 일반 구조 C-8의 3-[2-(2-아미노-1,3-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-2-원의 합성을 나타낸다. 알켄 C-2(스킴 1에 나타낸 방법에 의해 쉽게 제조됨)의 산화에 의해 N-1에서 보호기의 제거로 수반되는 아미노티아졸 중간체 C-4를 얻기 위해서 테트라부틸암모늄 보로마이드, 이어서 티오우레아로 연속하여 처리된 알데히드 C-3이 얻어진다. BOC 등의 적합한 보호기로 상기 아미노티아졸의 보호에 의해 중간체 C-5가 얻어진다. 임의의 보호기의 제거 후에 이소시아네이트 C-6과의 반응에 의해 일반식 C-8의 예가 얻어진다. 스킴 3에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 C 및 D에 요약되어 있다(도 3).
스킴 4. 차트 C 및 D에 나타낸 바와 같이 구조 D-8의 화합물의 합성.
Figure pat00114
스킴 4는 일반 구조 D-8의 3-(2-아미노-트리아졸-5-일 메틸)아제티딘-2-원의 합성을 나타낸다. 티오우레아로 중간체 클로로 에폭시드 축합 후 MCPBA로 비닐할라이드 D-2(스킴 1에 나타낸 방법에 의해 쉽게 제조됨)의 처리에 의해 아미노트리아졸 중간체 D-3이 얻어진다. BOC 등의 적합한 기로 아미노트리아졸의 보호에 의해 중간체 D-4가 얻어진다. 베타 락탐 질소의 탈보호 및 이소시아네이트 D-6과의 반응에 의해 중간체 D-7이 얻어진다. 남아있는 임의의 보호기의 제거에 의해 일반식 D-8의 예가 얻어진다. 스킴 4에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 C 및 D에 요약되어 있다(도 3).
스킴 5. 차트 E에 나타낸 바와 같이 구조 E-6의 화합물의 합성.
Figure pat00115
스킴 5는 일반 구조 E-6의 2-카르복사미드를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 산성 E-1(스킴 1의 A-3에 나타낸 바와 같이 제조됨)의 축합에 의해 아미드 E-2가 얻어진다. 이소시아네이트 E-4의 축합 후에 N-1 보호기의 제거에 의해 중간체 E-5가 얻어진다. 분자 내에 임의의 다른 보호기 및 아미드 보호기의 제거에 의해 일반식 E-6의 예가 얻어진다. 스킴 5에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 E에 요약되어 있다(도 4).
스킴 6. 차트 F에 나타낸 바와 같이 구조 F-8의 화합물의 합성.
Figure pat00116
스킴 6은 일반식 F-8의(2R,3R)-트랜스-이치환된 에테르의 합성을 나타낸다. F-1(스킴 1의 A-3에 나타낸 바와 같이 제조됨)의 산화성 탈카르복실레이트화에 의해 벤조에이트 F-2가 얻어진다(예를 들면, Shiozaki, M., Synthesis, 1990, 691 참조). 산소 친핵체 F-5로 벤조에이트를 치환한 후에 N-1 보호기의 제거에 의해 에테르 F-6이 얻어진다. 분자 내에 존재하는 임의의 보호기의 제거 및 이소시아네이트 F-7과의 반응에 의해 일반식 F-8의 예가 얻어진다. 스킴 6에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 F에 요약되어 있다(도 5).
스킴 7. 차트 G에 나타낸 구조 G-4의 화합물의 합성.
Figure pat00117
스킴 7은 일반식 G-4의 술폰의 합성을 나타낸다. 메탄술피네이트와 벤조에이트 G-1(F-3에 나타낸 바와 같이 제조됨, 스킴 6)의 반응에 의해 술폰 G-2가 얻어진다(Clauss, K., et. al. Liebigs Ann. Chem. 1974, 539). 분자 내에 존재하는 임의의 보호기의 후속 제거 및 이소시아네이트 G-3과의 반응에 의해 일반식 G-4의 예가 얻어진다. 스킴 7에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물을 차트 G에 요약되어 있다(도 6).
스킴 8. 차트 H에 나타낸 바와 같이 구조 H-9의 화합물의 합성.
Figure pat00118
스킴 8은 일반 구조 H-9의 옥심을 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. N-보호된 아제티디논 H-1(예를 들면, R1=TBDPS)의 환원에 의해 알데히드 H-3으로 쉽게 산화되는 히드록시메틸 중간체 H-2가 얻어진다. 메톡시아민과의 축합에 의해 기하학적 이성질체의 혼합물로서 옥심 H-4가 얻어진다. 일반 구조 H-5의 시판 또는 쉽게 제조된 알킬할라이드와 옥심 H-4의 음이온의 알킬화에 의해 2,3-트랜스 생성물 H-6이 얻어진다. 베타 락탐의 N-보호기의 제거에 의해 중간체 H-7이 얻어진다. 분자 내에 존재하는 임의의 보호기의 제거 및 이소시아네이트 H-8과의 반응에 의해 일반식 H-9의 예가 얻어진다. 스킴 8에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 H에 요약되어 있다(도 7).
스킴 9. 차트 I에 나타낸 바와 같이 구조 I-4~I-7의 화합물의 합성.
Figure pat00119
스킴 9는 일반 구조 I-4~I-7의 예를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. I-1의 Boc 및 PMB 보호기(A-8에 대해 나타낸 바와 같이 제조됨, 스킴 1)의 제거에 의해 아미노피리딘 I-2가 얻어진다. 클로로포르메이트 또는 다른 적합한 탄산 유도체와의 반응에 의해 일반 구조 I-4의 카바메이트가 얻어진다. 필요에 따라서, 카르복실산기의 제거에 의해 일반 구조 I-5의 화합물이 얻어진다. 또한, 적합한 축합제의 존재에서 카르복실산 R7CO2H와 I-2의 반응에 의해 일반 구조 I-6의 화합물이 얻어진다. 적합한 축합제의 존재에서 카르복실산 보호기의 제거 및 다른 알콜 R3OH와의 축합은 I-6의 R3기의 상호전환을 고려한다. 자유 카르복실산이 요구되는 경우에 있어서, 분자 내에 임의의 다른 보호기 및 카르복실산 보호기의 제거에 의해 일반 구조 I-7의 화합물이 얻어진다. 스킴 9에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 I에 요약되어 있다(도 8).
스킴 10. 차트 J에 나타낸 바와 같이 구조 J-3 및 J-4의 화합물의 합성.
Figure pat00120
스킴 10은 일반 구조 J-3 및 J-4의 예를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 니트로페닐카르보네이트 J-2(R5=H 또는 Me)와의 반응 후에 일반 구조 J-1(스킴 1에 나타낸 바와 같이 제조됨)의 화합물의 일시적인 실릴화에 의해 일반 구조 J-3의 화합물이 얻어진다. 적합한 염기의 존재에서 적합한 축합제 또는 브로마이드(R3-Br)의 존재에서 알콜(R3-OH)과 J-3의 반응은 일반 구조 J-4의 에스테르를 제공한다. 스킴 10에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 J에 요약되어 있다(도 9A-9B).
스킴 11. 차트 K에 나타낸 바와 같이 구조 K-9의 화합물의 합성.
Figure pat00121
스킴 11은 일반 구조 K-9의 (2S, 3R)-삼치환된 4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 화학 반응은 사용되는 개시 물질이 공지의 락탐 K-1(Finke, P. E., et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2449 참조)의 스킴 1에 나타낸 방법과 완전히 유사하다. 스킴 11에 나타낸 순서에 따라 합성된 본 발명의 예시 화합물은 차트 K에 요약되어 있다(도 10A-10B).
실시예 2. 중간체의 제조.
중간체 1: tert-부틸[4-(브로모메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트
Figure pat00122
스텝 1. 메틸 2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]이소니코티네이트의 제조
Figure pat00123
t-BuOH(650mL, 6.80mol) 중에 디-tert-부틸디카르보네이트(47.8g, 219mmol)의 용액을 33℃로 가온하고, 부분적으로 1시간 이상 메틸 2-아미노이소니코티네이트(30.4g, 200mmol)로 처리했다[10분마다 ~5g 첨가]. 반응 혼합물을 33℃에서 하룻밤(18h) 교반하여; HPLC/LC MS에 의해 거의 완전히 전환된 것을 확인했다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고[소결된 유리 퍼넬을 프리팅하는 코스], Et2O(~200mL)로 세정했다. 일정한 중량이 될 때까지 3.5시간 동안 고진공에서 건조하여 연갈색 고체(39.65g, 79%)를 얻었다: C12H16N2O4에 대한 MS(ESI+) m/z 253.2[M+H]+, 275.2[M+Na]+; HPLC 체류 시간: 3.25분(방법 B).
스텝 2. tert -부틸 [4-(히드록시메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트
Figure pat00124
DMF(610mL, 7.90mol) 중에 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코티네이트(41.5g, 164mmol)의 슬러리를 ~0℃(얼음/NaCl)로 냉각시키고, THF(197mL, 197mmol) 중에 NaHMDS의 1.0M 용액으로 2시간에 걸쳐서 적하 처리하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 11분에 걸쳐서 PMBCl(24.5mL, 181mmol)을 적하 처리했다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하여 황갈색 혼합물을 얻고, 냉각 배스를 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 40분 동안 교반하여; HPLC에 의해 거의 완전히 전환된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 ~0℃(얼음/NaCl)로 냉각시키고 상기 반응을 포화 수성 NH4Cl(100mL)의 첨가에 의해 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 Et2O(1×200L)로 추출했다. 상기 분리된 수층을 물(100mL)로 희석시키고 Et2O(2×100mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3(1×400mL)으로 세정하고 상기 분리된 수층을 여과하고[소결된 유리 코스] Et2O(2×100mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 10% 수성 LiCl(2×600mL)로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 주황색 오일을 얻었다. 상기 원료를 고진공에서 하룻밤 더 건조하여 옅은색 고체/주황색 오일(80.86g)을 얻었고, 추가 조작 없이 행했다: C20H24N2O5에 대한 MS(ESI+) m/z 373.2[M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.53분(방법 B); 1H NMR에 의해 헥사메틸디실라잔과 조합된 물질을 확인했다. 상기 조 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]이소니코티네이트(80.86g)를 2개의 동등한 비율로 나누고 각각을 이하와 같이 처리했다: THF(400mL) 중에 원료의 용액을 ~0℃(얼음/NaCl)로 냉각시키고 한 부분을 LiBH4(3.94g, 181mmol)로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 상기 냉각 배스를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 30분에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 플라스크를 예열된 50℃ 오일 배스로 이동시키고 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 40℃에서 교반하여; HPLC에 의해 완전히 전환된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 ~0℃로 냉각시키고 상기 반응을 포화 수성 NaHCO3(100mL)의 서서히 적하 첨가하여 조심스럽게 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 물(150mL)로 희석시키고 EtOAc(1×200mL, 2×100mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 포화 수성 NH4Cl(1×200mL), 물(1×200mL), 및 브라인(1×200mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 점성의 황색 오일로서 목적의 화합물(55.6g, 89%)을 얻었고, 추가 조작 없이 행했다: C19H24N2O4에 대한 MS(ESI+) m/z 345.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.19분(방법 B).
스텝 3. tert -부틸[4-(브로모메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트의 제조
Figure pat00125
얼음/물 배스에서 냉각된 THF(300mL) 중에 tert-부틸[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트(23.14g, 67.19mmol)의 교반 용액에 Et3N(13.6mL, 97.8mmol)을 첨가했다. MsCl(7.20mL, 93.1mmol)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여; HPLC에 의해 거의 완전히 전환된 것을 확인했다. LiBr(8.54g, 98.3mmol)을 일부 첨가하고 상기 냉각 배스를 제거했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여; HPLC에 의해 목적의 생성물로 완전히 전환된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(250mL)와 물(250mL) 사이에서 분할했다. 상기 분리된 수상을 EtOAc(200mL)로 추출하고 상기 조합된 유상을 물(300mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공시켜 점성의 주황색 오일(12.05g)을 얻었다. 상기 조 혼합물을 실리카 흡수시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(500g 실리카, 헥산으로 패킹, 15% EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 옅은 황색 오일로서 목적의 화합물(11.59g, 42%)을 얻었다: C19H23BrN2O3에 대한 MS(ESI+) m/z 407.1, 409.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.48분(방법 B); 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.42-8.30(m, 1H), 7.73(br s, 1H), 7.26-7.19(m, 2H), 7.07-6.9.9(m, 1H), 6.85-6.77(m, 2H), 5.14(s, 2H), 4.38(s, 2H), 3.78(s, 3H), 1.44(s, 9H).
중간체 2: 1-[(1R)-1-이소시아나토에틸]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠
Figure pat00126
메틸렌클로라이드(4mL) 중에 (1R)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄아민히드로클로라이드(3-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드로부터 실시예 4의 스텝 1~3에 기재되어 있는 바와 같이 제조됨)(0.197g, 0.815mmol) 및 포화 NaHCO3(4mL)의 냉각되고(0~5℃) 격렬하게 교반된 용액에 트리포스겐(0.080g, 0.269mmol)을 일부 첨가했다. 30분 후에, 상기 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 상기 유기층을 수집했다. 상기 수층을 DCM으로 세정하고 상기 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켜 점성의 오일로서 목적 화합물(155mg, 82%)을 얻었고, 추가 정제없이 즉시 사용했다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.63(d, J=7Hz, 3H), 4.82(q, J=7Hz, 1H), 7.16-7.29(m, 3H), 7.41(t, J=8Hz, 1시간).
중간체 3. 4-메톡시벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트
Figure pat00127
주변온도에서 테트라히드로푸란(20mL) 중에 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.378g, 2.22mmol)의 용액에 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에틸아민(0.390g, 2.22mmol) 및 THF(20mL) 중에 피리딘(0.180mL, 2.22mmol)의 용액을 45분에 걸쳐서 적하로 첨가했다. 15분 후에, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 0.1N 수성 HCl, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켜 4-니트로페닐[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]카바메이트를 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. C15H11F3N2O4에 대한 MS(ESI+) m/z 341.3(M+H)+; HPLC 체류 시간: 4.4분(방법 C). THF(5mL) 중에 상술한 카바메이트의 용액에, 주변온도에서 4-메톡시벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(185mg, 0.329mmol), 트리에틸아민(0.080mL, 0.57mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.002g, 0.016mmol)을 첨가했다. 3일 후에, 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트(15-30%)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,S)-1,3-비스-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에틸)-우레아의 대략 15%가 함유되는 백색 고체로서 목적의 화합물(220mg, 74%)을 얻었고 보호기의 제거 후에 크로마토그래피에 의해 쉽게 제거되었다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 3.02-3.24(m, 2H), 3.50-3.56(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.29(d, J=3Hz, 1H), 5.50-5.62(m, 1H), 6.79-6.85(오버래핑 m, 5H), 7.10(d, J=9Hz, 2H), 7.21-7.23(오버래핑 m, 3H), 7.39-7.45(오버래핑 m, 6H), 7.64(s, 1H), 8.27(d, J=5Hz, 1H); C40H41F3N4O8에 대한 MS(ESI+) m/z 763.0(M+H)+; HPLC 체류 시간: 5.54분(방법 C).
중간체 4. tert-부틸[4-(2-브로모에틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트
Figure pat00128
스텝 1. tert -부틸(4-메틸피리딘-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00129
t-BuOH(35mL) 중에 2-피리딘아민, 4-메틸-(0.60g, 5.5mmol)의 용액을 디-tert-부틸디카르보네이트(1.3g, 6.1mmol)로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 2일 17시간 동안 30℃에서 교반하여; HPLC/TLC에 의해 생성물로 전환된 것을 확인했다. 상기 용매를 진공에서 제거되어 가열된 이소프로판올로부터 재결정된 황갈색 결정성 고체가 얻어져 백색 결정성 고체로서 목적의 화합물(0.87g, 75%)을 얻었다:(1H NMR 상수는 HPLC가 2개의 피크이지만 LC MS에 일치하는 임의의 오염을 나타내지 않음) C11H16N2O2에 대한 MS(ESI+) m/z 153.2 [M-tBu+H]+; HPLC 체류 시간: 2.24분(2.11분에서 두번째 피크)(방법 B).
스텝 2. tert -부틸(4-메톡시벤질)(4-메틸피리딘-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00130
DMF(1.2mL) 중에 tert-부틸(4-메틸피리딘-2-일)카바메이트(81mg, 0.39mmol)의 용액을 -10℃(얼음/브라인)로 냉각시키고 수산화나트륨(60% 미네랄 오일, 22mg, 0.55mmol)으로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 격렬하게 교반하여 거의 균질한 용액을 얻었고, PMBCl(0.07mL, 0.5mmol)로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 40분 동안 교반하여 분홍색 혼합물을 얻었고, 상기 냉각 배스를 제거하고 상기 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하여 주황색 혼합물을 얻었고; HPLC/LC MS에 의해 생성물로 완전히 전환된 것을 확인했다. 상기 반응을 물(1mL)의 첨가에 의해 ?칭시키고, 물(5mL) 및 Et2O(40mL)로 희석시켰다. 상기 분리된 유기층을 물(10mL), 0.1N 수성 HCl(10mL), 포화 수성 NaHCO3(10mL), 및 브라인(10mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 옅은 주황색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(2×8cm 실리카; Hex, 5%, 10%, 20% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 목적의 화합물(91mg, 71%)을 얻었다; C19H24N2O3에 대한 MS(ESI+) m/z 329.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.66분(방법 B).
스텝 3. 에틸 {2-[( tert -부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}아세테이트 및 tert -부틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-4-메틸니코티네이트의 제조
Figure pat00131
THF(82mL) 중에 tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-메틸피리딘-2-일)카바메이트(3.3g, 10.0mmol) 및 디에틸카르보네이트(6.1mL, 50.0mmol)의 용액을 -78℃(아세톤/CO2)로 냉각시키고 헥산/THF/에틸벤젠(9.1mL, 12mmol) 중에 1.33M LDA 용액으로 15분에 걸쳐서 적하 처리했다. 상기 황색-주황색 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하여; HPLC에 의해 tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-메틸피리딘-2-일)카바메이트, 목적의 생성물인 에틸{2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}아세테이트 및 부생성물인 tert-부틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-4-메틸니코티네이트가 1.1:1:0.5인 혼합물인 것을 확인했다. 45분에서, 상기 반응을 아세트산(0.68mL, 12mmol)의 첨가에 의해 ?칭시키고, 상기 혼합물을 물(75mL) 및 EtOAc(36mL)으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 상기 분리된 수층을 EtOAc(2×36mL)으로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4) 진공으로 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(5×18cm 실리카; Hex, 5%, 10%, 15%, 20% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 에틸{2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}아세테이트 및 tert-부틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-4-메틸니코티네이트가 70:30인 혼합물을 얻었고(1.77g, 33%), 투명한 무색 오일로서 tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-메틸피리딘-2-일)카바메이트를 회수하여(1.78g, 54%): 1H NMR에 의해 에틸{2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}아세테이트 및 tert-부틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-4-메틸니코티네이트가 2.9:1인 혼합물인 것을 확인했다; C22H28N2O5에 대한 MS(ESI+) m/z 401.3 [M+H]+, C19H24N2O3에 대한 MS(ESI+) m/z 329.3 [M+H]+; 에틸{2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}아세테이트에 대한 HPLC 체류 시간: 4.22분(방법 B), tert-부틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-4-메틸니코티네이트에 대한 HPLC 체류 시간: 3.24분(방법 B).
스텝 4. tert -부틸 [4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트의 제조
Figure pat00132
THF(16mL) 중에 에틸{2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}아세테이트(1.77g, 3.27mmol) 및 tert-부틸 2-[(4-메톡시벤질)아미노]-4-메틸니코티네이트가 ~2:1인 혼합물을 0℃(얼음/브라인)로 냉각시키고 LiBH4(0.21g, 9.6mmol)로 처리했다. 상기 냉각 배스를 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분에 걸쳐서 가온시킨 후에 3시간 동안 50℃에서 가열하여; HPLC/LC MS에 의해 {2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}아세테이트의 완전한 소모를 확인했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 반응을 포화 수성 NaHCO3(30mL)의 첨가에 의해 조심스럽게 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 물(60mL)로 희석시키고 EtOAc(3×60mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 밝은 황색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(4×14cm 실리카; Hex, 10%, 30%, 50% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 목적의 화합물(0.91g, 78%)을 얻었다: C20H26N2O4에 대한 MS(ESI+) m/z 359.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.17분(방법 B).
스텝 5. tert -부틸[4-(2-브로모에틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트의 제조
Figure pat00133
CH2Cl2(15mL) 중에 tert-부틸[4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트(0.91g, 2.5mmol) 및 사브롬화탄소(0.93g, 2.8mmol)의 혼합물을 0℃(얼음/물)로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(0.73g, 2.8mmol)을 일부 첨가하고 상기 밝은 황색 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 상기 냉각 배스를 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하여; HPLC에 의해 생성물로 거의 완전히 전환된 것을 확인했다. 2시간에서, HPLC에 의해 변화없음을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(120mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3(70mL)으로 세정했다. 상기 분리된 수상을 CH2Cl2(2×70mL)로 추출하고 상기 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 투명한 무색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(4×16cm 실리카; Hex, 10%, 20%, 30% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 목적의 화합물(0.69g, 64%)을 얻었다: C20H25BrN2O3에 대한 MS(ESI+) m/z 421.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.29분(방법 B); 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.37-8.28(m, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 6.90-6.84(m, 1H), 6.84-6.74(m, 2H), 5.38-4.88(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.62-3.51(m, 2H), 3.19-3.09(m, 2H), 1.44(s, 9H).
중간체 5: tert-부틸 [4-(브로모메틸)피리딘-2-일]메틸카바메이트
Figure pat00134
스텝 1. 메틸 2-[( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]이소니코티네이트의 제조
Figure pat00135
DMF(75mL) 중에 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코티네이트(5.0g, 2.0E1mmol)의 슬러리를 ~0℃로 냉각시키고(얼음/NaCl), THF(24mL, 24mmol) 중에 소듐 헥사메틸디실라잔의 1.0M 용액으로 25분에 걸쳐서 적하 처리하여 투명한 황갈색 용액을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 메틸 아이오다이드(1.4mL, 22mmol)로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 상기 냉각 배스를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고; HPLC/LC MS에 의해 생성물로 완전히 전환된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 ~0℃로 냉각시키고 상기 반응을 포화 수성 NH4Cl(25mL)의 첨가에 의해 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 Et2O(3×50mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3(1×50mL) 및 10% 수성 LiCl(2×50mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 침전으로 밝은 황색 오일을 얻었다. 상기 원료를 하룻밤 고진공에서 더 건조하여 옅은 유색 고체/황색 오일로서 조 목적의 화합물(5.29g)을 얻었다. C13H18N2O4LC에 대한 MS(ESI+) m/z 267.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.78분(방법 B).
스텝 2. tert -부틸[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸카바메이트의 제조
Figure pat00136
THF(50mL) 중에 조 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]이소니코티네이트(5.29g)의 용액을 ~0℃로 냉각시키고(얼음/브라인), 일부를 리튬 테트라히드로보레이트(0.47g, 22mmol)로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상기 냉각 배스를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 30분에 걸쳐서 실온으로 가온했다. 상기 플라스크를 예열된 40℃ 오일 배스로 이동시키고 상기 반응 혼합물을 3.5시간 동안 40℃에서 교반하여; HPLC에 의해 생성물 및 개시 물질의 혼합물을 확인했다. 상기 오일 배스 온도를 50분 동안 50℃로 증가시키고; HPLC에 의해 생성물로 거의 완전히 전환된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0~5℃에서 하룻밤 저장했다. 상기 반응 혼합물을 ~0℃로 냉각시키고 상기 반응을 포화 수성 NaHCO3(15mL)의 적하 첨가에 의해 서서히 조심스럽게 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고 EtOAc(3×20mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기물을 포화 수성 NH4Cl(1×20mL), 물(1×20mL), 및 브라인(1×30mL)으로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 진공에서 농축시켜 황갈색 오일로서 조 목적의 생성물(4.49g)을 얻었다. C12H18N2O3LC에 대한 MS(ESI+) m/z 239.2(M+H)+; HPLC 체류 시간: 2.10분(방법 B).
스텝 3. tert -부틸[4-(브로모메틸)피리딘-2-일]메틸카바메이트의 제조
Figure pat00137
CH2Cl2(110mL) 중에 조 tert-부틸[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸카바메이트(4.49g) 및 사브롬화탄소(7.2g, 22mmol)의 혼합물이 차지하고 ~0℃(얼음물)로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(5.7g, 22mmol)을 일부 첨가하여 상기 밝은 황색 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 상기 냉각 배스를 제거하고 상기 주황색-적색 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고; HPLC/LC MS에 의해 생성물로 완전히 전환된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(50mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3(1×50mL)으로 세정했다. 상기 분리된 수층을 CH2Cl2(2×20mL)로 추출하고 상기 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 적색-주황색 오일을 얻었고, 0~5℃에서 하룻밤 저장했다. 컬럼 크로마토그래피(5×14cm 실리카; Hex, 10%, 20%, 30% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 투명한 거의 무색 오일로서 목적의 화합물(4.74g, 80%)을 얻었다. C12H17BrN2O2에 대한 MS(ESI+) m/z 301.1, 303.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.52분(방법 B); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.43-8.27(m, 1H), 7.84-7.66(m, 1H), 7.12-6.92(m, 1H), 4.39(br s, 2H), 3.41(s, 3H), 1.54(s, 9H).
실시예 3, 스킴 1: (2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pat00138
스텝 1. (2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00139
오븐 건조된 3-구 플라스크를 질소 하에서 냉각시키고, (2S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(3.00g, 13.1mmol) 및 건조 THF(110mL)를 채우고, 상기 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. THF[1.25M(적정된), 21.4mL, 26.8mmol] 중에 리튬 디이소프로필아미드를 -55℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 8분에 걸쳐서 적하 첨가하고, 상기 얻어진 황각색 혼합물을 -78℃에서 35분 동안 교반한 후에 얼음-브라인-MeOH 배스에 놓고 추가 30분 동안 -15℃ 이하에서 교반했다. 건조 THF(21mL) 중에 tert-부틸[4-(브로모메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카바메이트(5.86g, 14.4mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가하고 0℃로 냉각시킨 후에, -5℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 상기 얻어진 검은색 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하고, 수성 시트르산(0.5M, 120mL)으로 ?칭시키고, 물(120mL)로 희석시키고 EtOAc(3×100mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기상을 브라인(60mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 통하여 건조하키고, 감압 하에서 여과 추출하여 투명하고 접착성 잔여물로서 조 생성물을 얻었고, 다음 스텝에서 사용했다. C29H41N3O6Si에 대한 MS(ESI+) m/z 556.5(M+H)+.
스텝 2. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00140
질소 하에서 DCM(60mL) 중에 조 (2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 교반 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(3.26g, 17.0mmol), 이어서 벤질알콜(1.62mL, 15.7mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(160mg, 1.31mmol)으로 처리하고, 상기 얻어진 갈색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 혼합물을 물(60mL)로 희석시키고 DCM(2×60mL)으로 추출하고, 상기 조합된 유기상을 물(60mL) 및 브라인(50mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통하여 건조하고, 감압 하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[120g 카트리지; 10~20% EtOAc/헥산의 구배를 갖는 용리액]에 의해 정제하여 황갈색 점성의 오일로서 4.16g의 목적의 화합물(~15wt% 벤질알콜과 조합; 처음 두 스텝을 통하여 42% 수율)을 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. C36H47N3O6Si에 대한 MS(ESI+) m/z 646.7(M+H)+.
스텝 3. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00141
질소 하에서 MeOH(39mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(2.98g, 3.92mmol)의 교반 용액을 아세트산(0.780mL, 13.7mmol), 이어서 MeOH 중에 플루오르화암모늄(0.5 M, 10.2mL, 5.10mmol)의 용액으로 처리하고, 상기 얻어진 균질한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔여물에 DCM(120mL)을 채우고, 포화 수성 NaHCO3(80mL), 물(60mL) 및 브라인(40mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통하여 건조하고, 감압 하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[40g 카트리지; 20-50% EtOAc/헥산을 갖는 용리액]에 의해 정제하여 백색 고체로서 1.95g(94%)의 목적의 화합물을 얻었다. C30H33N3O6에 대한 MS(ESI+) m/z 532.4(M+H)+.
스텝 4. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1 R )-1-시클로헥실에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00142
질소 하에서 DCM(51mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(2.72g, 5.12mmol)의 교반 용액을 Et3N(2.50mL, 17.9mmol), 이어서 시판의 DCM(5mL) 중에 [(1R)-1-이소시아나토에틸]시클로헥산(1.02g, 6.65mmol)의 용액으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 거의 소모된 것을 확인했다. 17시간에서, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피[120g; 15-25% EtOAc/헥산을 갖는 용리액]에 의해 정제하여 백색 거품으로서 2.31g(66%)의 목적의 화합물을 얻었다. C39H48N4O7에 대한 MS(ESI+) m/z685.7(M+H)+.
스텝 5. (2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1 R )-1-시클로헥실에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00143
질소 하에서 1:1 MeOH/EtOAc(56mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(1.94g, 2.83mmol)의 혼합물을 10% 탄소에 담지된 팔라듐(301mg, 0.283mmol Pd)으로 처리하고, 상기 혼합물을 진공 처리하고 질소로 두번 충전한 후에, 70분 동안 수소 분위기(이중 풍선) 하에서 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 상기 반응이 완료되는 것을 확인했다. 상기 촉매를 solka floc를 통하여 여과 제거하고 1:1의 MeOH/EtOAc으로 린싱하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 백색의 접착성 고체로서 1.67g(99%)의 목적의 화합물을 얻었다. C32H42N4O7에 대한 MS(ESI+) m/z 595.5(M+H)+.
스텝 6. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1 R )-1-시클로헥실에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00144
질소 하에서 DCM(2.1mL) 중에 (2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(78.0mg, 0.131mmol)의 교반 용액을 얼음-물 배스에서 냉각시키고, TFA(0.7mL, 9mmol)로 적하 처리했다. 상기 얻어진 혼합물을 0~5℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 상기 반응의 완료를 확인했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔여물을 콤비플래시 Rf 시스템으로 조제용 HPLC[30g C18 골드 컬럼; 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA)~100% 아세토니트릴(0.07% TFA)의 구배를 갖는 용리액]에 의해 정제했다. 생성물의 일부를 동결 건조하여 백색 비결정성 고체로서 45mg(70%)의 목적의 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.79(d, J=6.4Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.91(d, J=6.8Hz, 1H), 6.64(bd, J=9.2Hz, 1H), 4.27(d, J=2.8Hz, 1H), 3.70(m, 2H), 3.24(m, 2H), 1.85-1.65(m, 5H), 1.42(m, 1H), 1.36-1.15(m, 3H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H), 1.15-0.95(m, 2H); C19H26N4O4(모)에 대한 MS(ESI+) m/z 375.3(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.21분(방법 A).
실시예 4, 스킴 1:(2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트.
Figure pat00145
스텝 1. ( S )-N-[(1E)-(2,2-디플루오로-1,3-벤즈조디옥솔-5-일)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pat00146
DCM(5mL) 중에 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산아미드(0.207g, 1.71mmol)의 용액에 황산구리(II)(0.8186g, 5.129mmol), 이어서 DCM(5mL) 중에 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르바알데히드(0.350g, 1.88mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 주변온도에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(용리액으로 에틸아세테이트(2~8%)를 갖는 헥산)에 의해 정제하여 오일로서 목적의 화합물(0.468g, 95%)을 얻었다. C13H17F2NO3S에 대한 MS(ESI+) m/z 290.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 4.73분(방법 C).
스텝 2. N-[(1 R )-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pat00147
냉각된 THF(9mL) 중에 (S)-N-[(1E)~(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.274g, 0.947mmol)의 냉각(-20℃) 용액에 충분히 느린 속도로 15분에 걸쳐서 3M 메틸마그네슘 브로마이드(에틸에테르 중에 3M, 3.157mL, 9.471mmol)를 첨가하여 -15℃ 이하의 반응 온도를 유지했다. -20℃에서 60분 후에, 상기 반응을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 포화 NaHCO3, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 에틸아세테이트 20~30%를 갖는 헥산)에 의해 정제하여 오일로서 목적의 생성물(주요 및 서서히 용리하는 부분 이성질체, 0.234g, 81%)을 얻었다: C13H17F2NO3S에 대한 MS(ESI+) m/z 306.2(M+H)+; HPLC 체류 시간: 4.20분(방법 C).
스텝 3. (1 R )-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에탄아민히드로클로라이드의 제조
Figure pat00148
메탄올(4.6mL) 중에 N-[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.234g, 0.766mmol)의 냉각(0~5℃) 용액에 1,4-디옥산(4 M, 0.958mL, 3.83mmol) 중에 염화수소를 첨가했다. 5분 후에, 상기 얼음 배스를 제거하고 상기 반응 혼합물을 주변온도에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 진공에서 제거하고, 잔여물을 메탄올로 두번, 에틸에테르로 두번 농축시키고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 목적의 화합물(0.175g, 96%)을 얻었다: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.67(t, J=7Hz, 3H), 4.55(q, J=7Hz, 2H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.43-7.44(m, 1시간); HPLC 체류 시간: 2.69분(방법 C).
스텝 4. 페닐 [(1 R )-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카바메이트의 제조
Figure pat00149
메틸렌클로라이드(2mL) 중에 (1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에탄아민히드로클로라이드(100mg, 0.421mmol)의 냉각(0~5℃) 용액에 트리에틸아민(0.132mL, 0.947mmol), 이어서 페닐클로로포르메이트(0.054mL, 0.433mmol)를 적하 첨가했다. 15분 후에, 상기 얼음 배스를 제거하고 상기 반응 혼합물을 주변온도에서 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 0.1N HCl, 포화 NaHCO3, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 에틸아세테이트 5%를 갖는 헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적의 화합물(140mg, 93%)을 얻었다: C16H13F2NO4에 대한 MS(ESI+) m/z 322.2(M+H)+; HPLC 체류 시간: 4.75분(방법 C).
스텝 5. 4-메톡시벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1 R )-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00150
디메틸술폭시드(2mL) 중에 4-메톡시벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(스텝 2에 있어서 벤질알콜을 4-메톡시벤질알콜로 치환한 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이 제조됨, 0.161g, 0.287mmol)의 용액에 페닐[(1R)-1-(2,2-디플루오로- 1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카바메이트(0.120g, 0.374mmol)를 첨가했다. 16시간 후에, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 0.1N HCl, 포화 NaHC03, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 에틸아세테이트 5~20%를 갖는 헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적의 화합물(156mg, 69%)을 얻었다: C41H42F2N4O10에 대한 MS(ESI+) m/z 789.5(M+H)+; HPLC 체류 시간: 5.71분(방법 C).
스텝 6. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1 R )-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00151
메틸렌클로라이드(6mL) 중에 4-메톡시벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(0.160g, 0.203mmol)의 냉각(0~5℃) 용액에 트리에틸실란(1mL), 이어서 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가했다. 2시간 후에, 상기 얼음 배스를 제거하고 상기 반응 혼합물을 주변온도에서 16시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 제거하고 잔여물을 콤비플래시 크로마토그래피[30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA)]에 의해 정제하고 동결 건조하여 백색 고체로서 목적의 화합물(80mg, 70%)을 얻었다: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 1.54(d, J=7Hz, 3H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.69-3.75(m, 1H), 4.30(d, J=3Hz, 1H), 4.94-5.00(m, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 7.13-7.26(m, 3H); C20H18F2N4O6에 대한 MS(ESI+) m/z 449.2(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.39분(방법 C).
실시예 5, 스킴 1: (2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pat00152
스텝 1. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1 S )-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00153
디메틸술폭시드(0.58mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(100mg, 0.19mmol, 스킴 1에 기재되어 있는 일반적인 방법에 의해 제조됨)의 용액에 페닐[(1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(74mg, 0.24mmol), 이어서 트리에틸아민(28mL, 0.21mol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 주변온도에서 하룻밤 교반하고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산/에틸아세테이트(5~15%)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 목적의 화합물(70mg, 50%)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ 0.97-1.33(m, 5H), 1.42(s, 9H), 1.59-1.86(m, 6H), 3.05-3.25(m, 2H), 3.53-3.59(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.31-4.39(오버래핑 m, 2H), 5.09-5.25(오버래핑 m, 4H), 6.64(d, J=10Hz, 1H), 6.78-6.86(오버래핑 m, 3H), 7.19-7.23(m, 4H), 7.32-7.36(m, 3H), 7.65(s, 1H), 8.27(d, J=5Hz, 1H); C39H45F3N4O7에 대한 MS(ESI+) m/z 739.3(M+H)+. HPLC 체류 시간: 5.99분(방법 C).
스텝 2. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1 S )-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00154
Pd/C(10%, 10mg)를 함유하는 플라스크에 에탄올(40mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-{[(1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(70mg, 0.095mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 H2의 1기압 하에서 3시간 동안 교반하고, solka floc의 패드를 통하여 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 메틸렌클로라이드(3mL) 중에 상기 얻어진 잔여물의 냉각(0~5℃) 용액에 트리에틸실란(0.5mL), 이어서 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가했다. 2시간 후에, 상기 얼음 배스를 제거하고 상기 반응 혼합물을 주변온도에서 16시간 동안 교반했다. 상기 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 콤비플래시 크로마토그래피[30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA)]에 의해 정제하고 동결 건조하여, 백색 고체로서 목적의 화합물(40mg, 78%)을 얻었다: 1H NMdR(CDCl3) δ 1.0-1.39(m, 5H), 1.68-1.92(m, 6H), 3.23-3.29(m, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 4.34-4.39(오버래핑 m, 2H), 6.90-6.93(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.78-7.80(m, 1H); C19H23F3N4O4에 대한 MS(ESI+) m/z 429.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.89분(방법 C).
실시예 6, 스킴 1: (2S,3R)-1-{[(1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-4-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pat00155
CH2Cl2(6mL) 중에 4-메톡시벤질(2S,3R)-3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1S)-1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(0.190g, 0.33mmol, 스킴 1에 기재되어 있는 일반적인 방법에 의해 제조됨)의 냉각(0~5℃) 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가했다. 5분 후에, 얼음 배스를 제거하고 상기 반응을 주변온도에서 추가 30분 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 에테르로 두번 농축시켰다. 잔여물을 에탄올(20mL)에 용해시키고 Pd/C(10%, 20mg)를 함유하는 플라스크에 첨가했다. 트리에틸아민(0.102mL, 0.74mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 H2의 1기압 하에서 30분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 콤비플래시 크로마토그래피[30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA)]에 의해 정제하고 동결 건조하여, 백색 고체로서 목적의 화합물(39mg, 22%)을 얻었다. 1H NMR(CD3OD) δ 1.07-1.39(m, 5H), 1.68-1.93(m, 6H), 3.46-3.61(m, 2H), 3.89-3.95(m, 1H), 4.36-4.44(오버래핑 m, 2H), 8.02(d, J=7Hz, 2H), 8.76(d, J=7Hz, 2H); C19H22F3N3O4에 대한 MS(ESI+) m/z 414.0(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.45분(방법 C).
실시예 7, 스킴 2: (2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-시아노-4-옥소-N-[(1R)-1-페닐에틸]아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pat00156
스텝 1. (2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00157
실시예 3의 스텝 5에 기재되어 있는 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트로부터 백색 접착성 고체로서 98%의 수율로 목적의 화합물을 제조했다. C29H41N3O6Si에 대한 MS(ESI+) m/z 556.5(M+H)+.
스텝 2. tert -부틸(4-{[(2 S ,3 R )-2-카르바모일-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pat00158
질소 하에서 건조 DMF(3.5mL) 중에 (2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(스텝 1, 417mg, 0.750mmol)의 교반 용액을 피리딘(38μL, 0.47mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트(205mg, 0.938mmol) 및 암모늄 비카르보네이트(71.2mg, 0.900mmol)로 연속적으로 처리하고, 상기 얻어진 황갈색 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 24시간에서, HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인하고, 상기 혼합물을 물(30mL)로 희석시키고 DCM(3×30mL)으로 추출했다. 상기 조합된 유기상을 브라인(15mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 라디칼 크로마토그래피[2000마이크론 실리카겔 로터; 5-10% MeOH/DCM 용리액]에 의해 정제하여 유리질 고체로서 225mg(68%)의 목적의 화합물을 얻었다. C23H28N4O5에 대한 MS(ESI+) m/z 441.4(M+H)+.
스텝 3. tert -부틸(4-{[(2 S ,3 R )-2-시아노-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pat00159
질소 하에서 건조 THF(2mL) 중에 tert-부틸(4-{[(2S,3R)-2-카르바모일-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트(스텝 2, 75.0mg, 0.170mmol) 및 피리딘(33.0μL, 0.409mmol)의 교반 용액을 -10℃의 얼음-브라인-MeOH 배스에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(28.8μL, 0.204mmol)로 ~3분에 걸쳐서 서서히 적하 처리했다. 상기 얻어진 균질한 혼합물을 25분에 걸쳐서 0℃로 서서히 가온시키고, 그 시점에서 HPLC에 의해 상기 반응이 본질적으로 완료된 것을 확인했다. 상기 혼합물을 물(15mL)로 희석시키고 EtOAc(3×15mL)로 추출하고, 상기 조합된 유기상을 브라인(10mL)으로 세정하고, MgSO4를 통하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜 75mg의 투명한 필름을 얻었다. 이 조 생성물을 추가 반응으로부터 다른 72mg 조 생성물과 조합하고 라디칼 크로마토그래피[2000마이크론 실리카겔 로터; 5% MeOH/DCM 용리액]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 119mg(조합된 반응에 대해 86%)의 목적의 화합물을 얻었다. C23H26N4O4에 대한 MS(ESI+) m/z 423.4(M+H)+.
스텝 4. tert -부틸(4-{[(2 S ,3 R )-2-시아노-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]-카르바모일}아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pat00160
실시예 3의 스텝 4에 기재되어 있는 일반적인 과정에 따라서 tert-부틸(4-{[(2S,3R)-2-시아노-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트 및 [(1R)-1-이소시아나토에틸]로부터 유리질 고체로서 52%의 목적의 화합물을 제조했다. C32H35N5O5에 대한 MS(ESI+) m/z 570.5(M+H)+.
스텝 5. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-시아노-4-옥소-N-[(1 R )-1-페닐에틸]아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00161
실시예 3의 스텝 6에 기재되어 있는 일반적인 과정에 따라서 tert-부틸(4-{[(2S,3R)-2-시아노-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트로부터 백색 고체로서 51%의 목적의 화합물을 제조했다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.82(d, J=6.8Hz, 1H), 7.38(m, 4H), 7.29(m, 1H), 7.09(bd, J=7.6Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.91(dd, J=6.8, 1.6Hz, 1H), 5.00(m, 1H), 4.70(d, J=3.2Hz, 1H), 4.17(td, J=8.0, 3.2Hz, 1H), 3.27(d, J=8.0Hz, 2H), 1.55(d, J=6.8Hz, 3H); C19H19N5O2(모)에 대한 MS(ESI+) m/z 350.3(M+H)+; HPLC 체류 시간: 2.85분(방법 A).
실시예 8, 스킴 2: (2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-시아노-N-(디페닐메틸)-4-옥소아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트.
Figure pat00162
스텝 1. tert -부틸 [4-({(2 S ,3 R )-2-시아노-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pat00163
1.5시간의 반응 시간을 사용하는 실시예 3의 스텝 4에 기재되어 있는 일반적인 과정에 따라서 tert-부틸(4-{[(2S,3R)-2-시아노-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트 및 1,1'-(이소시아나토메틸렌)디벤젠으로부터 유리질 고체로서 84%의 목적의 화합물을 제조했다. C37H37N5O5에 대한 MS(ESI+) m/z 632.7(M+H)+.
스텝 2. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-시아노-N-(디페닐메틸)-4-옥소아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00164
실시예 3의 스텝 6에 기재되어 있는 일반적인 과정에 따라서 tert-부틸 [4-({(2S,3R)-2-시아노-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트로부터 백색 고체로서 54%의 목적의 화합물을 제조했다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.81(d, J=6.8Hz, 1H), 7.44(bd, J=7.6Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 10H), 6.96(m, 1H), 6.91(dd, J=6.8, 1.6Hz, 1H), 6.15(d, J=8.0Hz, 1H), 4.73(d, J=3.2Hz, 1H), 4.22(td, J=8.0, 3.2Hz, 1H), 3.27(d, J=8.0Hz, 2H); C24H21N5O2(모)에 대한 MS(ESI+) m/z 412.4(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.36분(방법 A).
실시예 9, 스킴 3: (2S,3R)-3-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트.
Figure pat00165
스텝 1. 벤질(2 S ,3 R )-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-4-옥소-3-펜트-4-엔-1-일아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00166
실시예 3의 스텝 1 및 2에 기재되어 있는 일반적인 과정을 따르지만 스텝 1의 5-브로모펜트-1-엔을 사용하고 0℃으로 가온시키고 알킬화시켜 목적의 화합물을 제조했다. 상기 목적의 화합물은 점성 오일로서 29% 얻었다. C22H33NO3Si에 대한 MS(ESI+) m/z 388.3(M+H)+.
스텝 2. 벤질(2 S ,3 R )-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-4-옥소-3-(4-옥소부틸)아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00167
1,4-디옥산(12mL)/물(3mL) 중에 벤질(2S,3R)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소-3-펜트-4-엔-1-일아제티딘-2-카르복실레이트(412mg, 1.06mmol)의 교반 혼합물을 N-메틸모르폴린 N-옥시드(156mg, 1.33mmol), 이어서 사산화오스뮴(2-메틸-2-프로판올 중에 2.5wt%, 670μL, 0.053mmol)으로 처리하고, 상기 얻어진 혼합물을 질소 하에서 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 벤질(2S,3R)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-(4,5-디히드록시펜틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 중간체[C22H35NO5Si에 대한 MS(ESI+) m/z 422.2(M+H)+]로 완전히 전환된 것을 확인했다. 메타과요오드산나트륨(284mg, 1.33mmol)을 첨가하고, 상기 얻어진 이질성 백색 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 상기 중간체가 소모된 것을 확인했다. 상기 혼합물을 반포화 수성 티오황산나트륨(15mL)으로 ?칭시키고, 물(15mL)로 희석시키고 EtOAc(2×40mL)로 추출했다. 상기 조합된 유기상을 브라인(15mL)으로 세정하고, MgSO4를 통하여 건조하고 감압 하에서 여과, 농축 및 건조하여 점성 오일로서 418mg(100%)의 목적의 화합물을 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. C21H31NO4Si에 대한 MS(ESI+) m/z 390.3(M+H)+.
스텝 3. 벤질(2 S ,3 R )-3-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에틸]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00168
질소 하에서 아세토니트릴(11mL) 중에 벤질(2S,3R)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소-3-(4-옥소부틸)아제티딘-2-카르복실레이트(414mg, 1.06mmol)의 교반 용액을 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(512mg, 1.06mmol)로 일부 처리하고, 상기 얻어진 진한 황색의 균질한 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 혼합물을 물(40mL)로 희석시키고 EtOAc(2×40mL)로 추출하고, 상기 조합된 유기상을 물(2×40mL) 및 브라인(20mL)으로 세정하고, MgSO4를 통하여 건조하고, 감압 하에서 여과 및 농축시켜 황갈색 점성 오일로서 302mg의 조 벤질(2S,3R)-3-(3-브로모-4-옥소부틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 중간체 [C21H30BrNO4Si에 대한 MS(ESI+) m/z 468(M+H)+]를 얻었다. EtOH(11mL) 중에 이 중간체의 용액을 티오우레아(89.0mg, 1.17mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 완만한 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, DCM(45mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(30mL), 물(30mL) 및 브라인(20mL)으로 세정하고, Na2SO4를 통하여 건조하고, 감압 하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[40g, 2.5~7.5% MeOH/DCM 용리액]에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 60mg(17%)의 목적의 화합물을 얻었다. C16H17N3O3S에 대한 MS(ESI+) m/z 332.2(M+H)+. 상기 TBS-보호된 부생성물인 벤질(2S,3R)-3-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트도 분리했다(145mg, 24%, 80% 순도). C22H31N3O3SSi에 대한 MS(ESI+) m/z 446.2(M+H)+.
스텝 4. 벤질(2 S ,3 R )-3-(2-{2-[( tert- 부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00169
질소 하에서 아세토니트릴(5mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에틸]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(57.0mg, 0.172mmol)의 교반 용액을 디-tert-부틸디카르보네이트(48.8mg, 0.224mmol)로 처리하고, 실온에서 대략 2일 동안 교반하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(13mg, 0.060mmol)의 추가시에 일부 첨가했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 라디칼 크로마토그래피[2000마이크론 실리카겔 로터, 2.5-10% MeOH/DCM 용리액]에 의해 정제하여 유리질 필름으로서 74mg(81%)의 목적의 화합물을 얻었다(상기 비스-BOC 부생성물인 벤질(2S,3R)-3-(2-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트로 오염됨). C21H25N3O5S에 대한 MS(ESI+) m/z 432.2(M+H)+.
스텝 5. 벤질(2 S ,3 R )-3-(2-{2-[( tert- 부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00170
5h 반응 시간을 사용하고 실시예 3의 스텝 4에 기재되어 있는 일반적인 과정에 따라서 (2S,3R)-3-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 및 1,1'-(이소시아나토메틸렌)디벤젠으로부터 유리질 고체로서 82%의 목적의 화합물을 제조했다. C35H36N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 641.3(M+H)+.
스텝 6. (2 S ,3 R )-3-(2-{2-[( tert- 부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00171
질소 하에서 1:1 MeOH/EtOAc(6mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(85.0mg, 0.133mmol)의 혼합물을 10% 탄소에 담지된 팔라듐(35mg, 0.013mmol Pd)으로 처리하고, 상기 혼합물을 진공 처리시키고 질소로 두번 충전한 후에 수소 분위기(이중 풍선) 하에서 대략 6시간 동안 교반하고, 10% 탄소에 담지된 팔라듐(35mg, 0.013mmol Pd)의 추가시에 일부 첨가했다. 상기 촉매를 solka floc를 통하여 여과하고, 1:1 MeOH/EtOAc로 린싱하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 오프화이트 거품으로서 71mg(97%)의 목적의 화합물을 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. C28H30N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 551.2(M+H)+.
스텝 7. (2 S ,3 R )-3-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에틸]-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00172
5h 반응 시간을 사용하고 실시예 3의 스텝 6에 기재되어 있는 일반적인 과정에 따라서 (2S,3R)-3-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산으로부터 백색 고체로서 47%의 목적의 화합물을 제조했다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.26-7.39(m, 10H), 6.96(br s, 1H), 6.11(br s, 1H), 4.31(br s, 1H), 3.40(m, 1H), 2.88(m, 2H), 2.16(m, 2H); C23H22N4O4S(모)에 대한 MS(ESI+) m/z 451.0(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.25분(방법 A).
실시예 10, 스킴 3: (2S,3R)-3-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트.
Figure pat00173
스텝 1. 벤질(2 S ,3 R )-3-(2-{2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00174
실시예 3의 스텝 4의 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 및 [(1R)-1-이소시아나토에틸]벤젠으로부터 유리질 고체로서 66%의 목적의 화합물을 제조했다. C30H34N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 579.3(M+H)+.
스텝 2. (2 S ,3 R )-3-(2-{2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00175
실시예 9의 스텝 6의 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트로부터 백색 고체로서 82%의 목적의 화합물을 제조했다. C23H28N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 489.1(M+H)+.
스텝 3. (2 S ,3 R )-3-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00176
5h 반응 시간을 사용하고 실시예 3의 스텝 6의 일반적인 과정에 따라서 (2S,3R)-3-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산으로부터 백색 고체로서 66%의 목적의 화합물을 제조했다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.36(m, 4H), 7.27(m, 1H), 6.96(br s, 1H), 4.98(q, J=6.8Hz, 1H), 4.26(br s, 1H), 3.35(m, 1H), 2.89(t, J=7.2Hz, 2H), 2.16(m, 2H), 1.53(d, J=6.8Hz, 3H); C18H20N4O4S(모) 에 대한 MS(ESI+) m/z 389.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 2.71분(방법 A).
실시예 11, 스킴 4: (2S,3R)-3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pat00177
스텝 1. 벤질(2 S ,3 R )-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-3-[(2E)-3-클로로프로프-2-엔-1-일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00178
실시예 3의 스텝 1~2의 일반적인 과정에 따르지만 스텝 1의 tert-부틸 [4-(브로모메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트 대신에 (1E)-1,3-디클로로프로프-1-엔을 사용하고 상기 반응 온도를 0℃로 가온시켜 목적의 화합물을 제조했다. 상기 목적의 화합물을 점성 오일로서 39%(E/Z 이성질체의 혼합물) 얻었다. C20H28ClNO3Si에 대한 MS(ESI+) m/z 394.2(M+H)+.
스텝 2. 벤질(2 S ,3 R )-3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00179
스크류 캡 바이알에 건조 1,2-디클로로에탄(2.8mL) 중에 벤질(2S,3R)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-[(2E)-3-클로로prop-2-엔-1-일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(220mg, 0.558mmol)의 교반 용액을 m-클로로퍼벤조산(289mg, 1.68mmol, 세정 및 건조, >90% 순도) 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(7.0mg, 0.032mmol)으로 처리하고, 신속하게 60℃로 가열하고 이 온도에서 18시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 낭객시키고, EtOAc(20mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(2×20mL), 반포화 수성 티오황산나트륨(2×15mL), 물(20mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하고, MgSO4를 통하여 건조하고, 감압 하에서 농축시켜 점성 오일로서 조 벤질(2S,3R)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-[(3-클로로oxiran-2-일)메틸]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 중간체[C20H28ClNO4Si에 대한 MS(ESI+) m/z 410.2(M+H)+]를 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. 질소 하에서 건조 1,2-디메톡시에탄(5.5mL) 중에 이 중간체의 교반 혼합물을 티오우레아(53.1mg, 0.698mmol)로 처리하고, 60℃로 가열하고 이 온도에서 2.5시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC 및 LC-MS에 의해 상기 중간체가 소모된 것을 확인했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30mL), 물(8mL) 및 포화 수성 NaHCO3(8mL)으로 희석시키고, 상기 층을 분리했다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3(15mL), 물(15mL) 및 브라인(10mL)으로 세정하고, MgSO4를 통하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜, 이전 반응으로부터 100mg의 조 생성물이 조합된 240mg의 조 생성물을 얻었다. 라디칼 크로마토그래피[2000마이크론 실리카겔 로터; 5-10% MeOH/DCM 용리액]에 의해 정제하여 점성 오일로서 172mg(조합된 반응에 대해 49%)의 목적의 화합물을 얻었다. C21H29N3O3SSi에 대한 MS(ESI+) m/z 432.3(M+H)+.
스텝 3. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-[ tert -부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00180
질소 하에서 아세토니트릴(6mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(168mg, 0.389mmol)의 교반 용액을 디-tert-부틸디카르보네이트(170mg, 0.778mmol)로 처리하고, 및 상기 얻어진 혼합물을 실온에서 대략 24시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 라디칼 크로마토그래피[2000마이크론 실리카겔 로터; 30~50% EtOAc/헥산 용리액]에 의해 정제하여 유성 필름으로서 242mg(100%)의 목적의 화합물을 얻었다(비스-BOC 부생성물인 벤질(2S,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트와 조합). C26H37N3O5SSi에 대한 MS(ESI+) m/z 532.3(M+H)+.
스텝 4. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00181
실시예 3의 스텝 3의 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트로부터 99%의 목적의 화합물을 제조했다(비스-BOC 부생성물인 벤질(2S,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트와 조합). C20H23N3O5S에 대한 MS(ESI+) m/z 418.2(M+H)+.
스텝 5. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00182
3h 반응 시간을 사용하고 실시예 3의 스텝의 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 및 1,1'-(이소시아나토메틸렌)디벤젠으로부터 유리질 고체로서 88%의 목적의 화합물을 제조했다. C34H34N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 627.4(M+H)+.
스텝 6. (2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00183
실시예 9의 스텝 6의 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트로부터 백색 고체로서 정량 수율의 목적의 화합물을 제조했다. C27H28N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 537.3(M+H)+.
스텝 7. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00184
3h 반응 시간을 사용하는 실시예 3의 스텝 6의 일반적인 과정에 따라서 (2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-[(디페닐메틸)카르바모일]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산으로부터 백색 고체로서 53%의 목적의 화합물을 제조했다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.49(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.27(m, 10H), 7.14(s, 1H), 6.12(m, 1H), 4.34(d, J=2.8Hz, 1H), 3.69(td, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 3.25(m, 2H); C22H20N4O4S(모)에 대한 MS(ESI+) m/z 437.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.11분(방법 A).
실시예 12, 스킴 4: (2S,3R)-3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pat00185
스텝 1. 벤질(2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00186
실시예 3의 스텝 4의 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 및 [(1R)-1-이소시아나토에틸]벤젠으로부터 대략 95%의 유리질 고체로서 목적의 화합물을 제조했다. C29H32N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 565.2(M+H)+.
스텝 2. (2 S ,3 R )-3-({2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00187
실시예 9의 스텝 6의 일반적인 과정에 따라서 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트 백색 고체로서 75%의 목적의 화합물을 제조했다. C22H26N4O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 475.2(M+H)+.
스텝 3. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00188
5h 반응 시간을 사용하는 실시예 3의 스텝 6의 일반적인 과정에 따라서 (2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산으로부터 백색 고체로서 54%의 목적의 화합물을 제조했다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.37(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.16(s, 1H), 4.98(q, J=6.8Hz, 1H), 4.32(d, J=2.8Hz, 1H) 3.65(td, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 3.25(m, 2H), 1.54(d, J=7.2H, 3H); C17H18N4O4S(모)에 대한 MS(ESI+) m/z 375.3(M+H)+; HPLC 체류 시간: 2.58분(방법 A).
실시예 13, 스킴 5: (2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-N-1-[(1R)-1-페닐에틸]아제티딘-1,2-디카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pat00189
스텝 1. 디-tert-부틸 [4-({(3 R ,4 S )-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2-옥소-4-[(2,4,6-트리메톡시벤질)카르바모일]아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]이미도디카르보네이트의 제조
Figure pat00190
N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 중에 (2S,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(170mg, 0.32mmol)의 용액을 (2,4,6-트리메톡시페닐)메탄아민 히드로클로라이드(81.6mg, 0.349mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(145mg, 0.381mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(182μL, 1.05mmol)을 적하 첨가로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 교반했다. 15분 후에 HPLC 분석에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 25mL H2O로 희석시키고, 25mL의 CH2Cl2로 두번 추출하고 상기 조합된 유기상을 20mL H2O 및 브라인으로 세정했다. 상기 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 고진공에서 DMF를 제거한 약간 황갈색 액체를 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(60g 실리카겔, 15~50% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 약간 황색 유리로서 목적의 화합물(130mg, 60%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 5.05분(방법 A); C36H54N4O9Si에 대한 MS(ESI+) m/z 715.5(M+H)+.
스텝 2. 디-tert-부틸[4-({(3 R ,4 S )-2-옥소-4-[(2,4,6-트리메톡시벤질)카르바모일]아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]이미도디카르보네이트의 제조
Figure pat00191
메탄올(3.3mL) 중에 디-tert-부틸[4-({(3R,4S)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2-옥소-4-[(2,4,6-트리메톡시벤질)카르바모일]아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]이미도디카르보네이트(137mg, 0.192mmol)의 용액을 아세트산(38μL, 0.67mmol), 이어서 메탄올(0.46mL, 0.23mmol) 중에 0.5M 플루오르화암모늄으로 적하 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 1.5시간 후에 HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 7mL 톨루엔으로 희석시키고 농축시켰다. 잔여물을 20mL CH2Cl2 중에 취하고 10mL H2O 및 포화 NaHCO3으로 세정했다. 상기 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 밝은 황색 뻑뻑한 거품으로서 목적의 화합물(70mg, 95%)을 얻었다: HPLC 체류 시간, 3.84분(방법 A); C30H40N4O9에 대한 MS(ESI+) m/z 601.3(M+H)+.
스텝 3. 디-tert-부틸[4-({(3 R ,4 S )-2-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}-4-[(2,4,6-트리메톡시벤질)카르바모일]아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]이미도디카르보네이트의 제조
Figure pat00192
메틸렌클로라이드(2.5mL) 중에 디-tert-부틸 [4-({(3R,4S)-2-옥소-4-[(2,4,6-트리메톡시벤질)카르바모일]아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]이미도디카르보네이트(94mg, 0.16mmol)를 트리에틸아민(87mL, 0.63mmol), 이어서 [(1R)-1-이소시아나토에틸]벤젠(29μL, 0.20mmol)으로 적하 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 4시간 후에, HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 5mL CH2Cl2 중에 취하여 약간 황색 유리로 농축시켰다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(30g 실리카겔, 40-70% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(94mg, 80%)을 얻었다: HPLC 체류 시간, 4.88분(방법 A); C39H49N5O10에 대한 MS(ESI+) m/z 748.9(M+H)+; C39H49N5O10에 대한 MS(ESI-) m/z 746.5(M-H)-.
스텝 4. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소- N -1-[(1 R )-1-페닐에틸]아제티딘-1,2-디카르복사미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00193
메틸렌클로라이드(4.0mL) 중에 디-tert-부틸[4-({(3R,4S)-2-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}-4-[(2,4,6-트리메톡시벤질)카르바모일]아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]이미도디카르보네이트(94mg, 0.12mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(1.0mL, 13mmol)으로 적하 처리하고, 상기 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 그 시점에서 상기 반응을 실온으로 가온했다. 24시간 동안 교반한 후에, HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 발견했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 원료를 콤비플래시 크로마토그래피[30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA))]에 의해 정제하여 동결 건조 후에 백색 고체로서 목적의 화합물(31mg, 51%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 2.58분(방법 A); C19H21N5O3에 대한 MS(ESI+) m/z 368.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.96(1H, br. s.) 7.77(1H, d, J=6.6Hz) 7.40(1H, br. s.) 7.35(4H, m) 7.26(1H, m) 7.09(1H, d, J=7.8Hz) 6.96(1H, s) 6.89(1H, dd, J=6.7, 1.6Hz) 4.96(1H, m) 4.28(1H, d, J=2.8Hz) 3.67(1H, dt, J=8.0, 2.8Hz) 3.23(2H, m) 1.52(3H, d, J=7.1Hz).
실시예 14, 스킴 6: 4-{[(2R,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-일]옥시}벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pat00194
스텝 1. (2 R ,3 R )-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-일 3-클로로벤조에이트의 제조
Figure pat00195
메틸렌클로라이드(7.0mL) 중에 (2S,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(201mg, 0.375mmol)의 용액을 얼음 배스의 0℃에서 냉각시키고, m-클로로퍼벤조산(79mg, 0.41mmol), 이어서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(85mg, 0.41mmol)로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 고체를 20mL의 1/1 Et2O/CH2Cl2으로 세정하고 여과물을 15mL H2O 및 브라인으로 세정했다. 상기 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 밝은 황색 유리를 얻었다. 원료를 플래시 크로마토그래피(45g 실리카겔, 10-30% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(131mg, 54%)을 얻었다: HPLC 체류 시간, 5.95분(방법 A); C32H44ClN3O7Si에 대한 MS(ESI+) m/z 646.3/648.3(M+H)+.
스텝 2. (2 R ,3 R )-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일 3-클로로벤조에이트의 제조
Figure pat00196
메탄올(3.0mL, 74mmol) 중에 (2R,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4-옥소아제티딘-2-일 3-클로로벤조에이트(130.0mg, 0.201mmol)의 용액을 아세트산(40μL, 0.70mmol), 이어서 메탄올(0.48mL, 0.24mmol) 중에 0.5M 플루오르화암모늄으로 처리하고, 및 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 5mL 톨루엔 중에 취하고 상기 용액을 농축시켰다. 이 프로세스를 한번 반복하여, 잔여물을 25mL CH2Cl2 중에 취하고 상기 용액을 15mL H2O 및 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 상기 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 약간 황색 유리로서 목적의 화합물(106mg, 96%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 4.43분(방법 A); C26H30ClN3O7에 대한 MS(ESI+) m/z 532.1/534.2(M+H)+.
스텝 3. 벤질 4-{[(2 R ,3 R )-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]옥시}벤조에이트의 제조
Figure pat00197
아세토니트릴(13mL) 중에 (2R,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일 3-클로로벤조에이트(105mg, 0.197mmol)의 용액 및 물(1mL)을 벤질 p-히드록시벤조에이트(45mg, 0.20mmol), 이어서 세슘 카르보네이트(96mg, 0.30mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 25mL H2O로 희석시키고, 25mL의 EtOAc로 세번 추출했다. 상기 유기상을 25mL 브라인으로 세정하고, Na2SO4를 통하여 건조했다. 상기 용액을 여과 및 농축시켜 무색 유리를 얻었고, 플래시 크로마토그래피(30g 실리카겔, 50-60% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(85mg, 71%)을 얻었다: HPLC 체류 시간, 4.71분(방법 A); C33H37N3O8에 대한 MS(ESI+) m/z 604.3(M+H)+; C33H37N3O8에 대한 MS(ESI-) m/z 604.6(M-H)-.
스텝 4. 벤질 4-{[(2 R ,3 R )-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-일]옥시}벤조에이트의 제조
Figure pat00198
메틸렌클로라이드(2.2mL) 중에 벤질 4-{[(2R,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]옥시}벤조에이트(82mg, 0.14mmol)를 트리에틸아민(76μL, 0.54mmol), 이어서 [(1R)-1-이소시아나토에틸]벤젠(25μL, 0.18mmol)으로 적하 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 거의 모든 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 추가 10μL 이소시아네이트를 첨가하고, 및 상기 반응을 별도의 시간 동안 지속시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 5mL CH2Cl2 중에 취하고 상기 용액을 농축시켜 백색 뻑뻑한 거품을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(25g 실리카겔, 25-45 EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(87mg, 85%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 5.54분(방법 A); C42H46N4O에 대한 MS(ESI+) m/z 751.4(M+H)+.
스텝 5. 4-{[(2 R ,3 R )-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-일]옥시}벤조산의 제조
Figure pat00199
메탄올(3.0mL) 중에 벤질 4-{[(2R,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-일]옥시}벤조에이트(87mg, 0.12mmol)의 용액 및 에틸아세테이트(3.0mL)를 10% 탄소에 담지된 팔라듐(12mg)으로 조심스럽게 처리했다. 상기 반응 플라스크를 진공 처리시키고 수소 가스를 세번 충전하고 및 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 4.5시간 동안 교반하고, 그 시점에서 TLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 solka floc의 패드를 통하여 여과하고, 상기 패드를 40mL 1/1 EtOAc/MeOH로 세정했다. 상기 여과물을 농축시켜 무색 유리로서 목적의 화합물(77mg, 100%)을 얻었다: HPLC 체류 시간, 4.56분(방법 A); C35H40N4O9에 대한 MS(ESI+) m/z 661.3(M+H)+; C35H40N4O9에 대한 MS(ESI-) m/z 559.8(M-H)-.
스텝 6. 4-{[(2 R ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-일]옥시}벤조산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00200
메틸렌클로라이드(3.3mL) 중에 4-{[(2R,3R)-3-({2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-일]옥시}벤조산(76mg, 0.12mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산(0.66mL, 8.6mmol)으로 적하 처리했다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 상기 얼음 배스를 서서히 제거했다. 7시간 후에, HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 5mL CH2Cl2 중에 취하고 농축시켜, 밝은 분홍색 유리로서 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 콤비플래시 크로마토그래피[30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA))]에 의해 정제하여 백색 가루로서 목적의 화합물(32mg, 48%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 3.13분(방법 A); C25H24N4O5에 대한 MS(ESI+) m/z 461.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.94(2H, m) 7.72(1H, d, J=6.6Hz) 7.34(4H, m) 7.27(2H, m) 7.13(2H, m) 6.91(1H, s) 6.86(1H, dd, J=6.8, 1.5Hz) 6.08(1H, d, J=1.5Hz) 4.96(1H, m) 3.79(1H, dt, J=8.2, 1.5Hz) 3.24(2H, d, J=8.1Hz) 1.53(3H, d, J=7.1Hz).
실시예 15, 스킴 7: (2R,3S)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-(메틸술포닐)-4-옥소-N-[(1R)-1-페닐에틸]아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pat00201
스텝 1. tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-{[(2 R ,3 S )-2-(메틸술포닐)-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pat00202
아세토니트릴(4.0mL) 중에 (2R,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일 3-클로로벤조에이트(100mg, 0.181mmol) 및 물(1.1mL)을 소듐 메탄술피네이트(87mg, 0.72mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 CH3CN를 대부분 제거하고 10mL H2O로 희석시켰다. 상기 수상을 10mL EtOAc로 세번 추출했다. 상기 조합된 유기상을 MgSO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 무색 유리를 얻었다. 상기 원료를프렙 TLC(20cm×10cm×1.0mm 프렙 TLC 플레이트, 65% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(52mg, 60%)을 얻었다.: HPLC 체류 시간, 3.50분(방법 A); C23H29N3O6S에 대한 MS(ESI+) m/z 476.4(M+H)+; C23H29N3O6S m/z에 대한 MS(ESI-) 474.3(M-H)-.
스텝 2. tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-{[(2 R ,3 S )-2-(메틸술포닐)-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pat00203
메틸렌클로라이드(2.4mL) 중에 tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-{[(2R,3S)-2-(메틸술포닐)-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트(52.0mg, 0.109mmol)의 용액을 트리에틸아민(61μL, 0.44mmol), 이어서 [(1R)-1-이소시아나토에틸]벤젠(20μL, 0.14mmol)으로 적하 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 상기 물질을 5mL CH2Cl2 중에 취하여 농축시키고, 상기 얻어진 조 생성물을 프렙 TLC(20cm×20cm×1.0mm 프렙 TLC 플레이트, 50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 뻑뻑한 거품으로서 목적의 화합물(63mg, 91%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 5.02분(방법 A); C32H38N4O7S에 대한 MS(ESI+) m/z 623.5(M+H)+; C32H38N4O7S에 대한 MS(ESI-) m/z 621.5(M+H)+.
스텝 3. (2 R ,3 S )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-(메틸술포닐)-4-옥소-N-[(1 R )-1-페닐에틸]아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00204
메틸렌클로라이드(3mL) 중에 tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-{[(2R,3S)-2-(메틸술포닐)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트(62mg, 0.10mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산(1.0mL, 13mmol)으로 처리했다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 실온으로 가온했다. 23시간 후에 상기 반응 혼합물의 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 조 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 5mL CH2Cl2 중에 취하고 농축시켜 분홍색 유리로서 조 생성물을 얻었다. 상기 원료를 콤비플래시 크로마토그래피[30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA))]에 의해 정제하여 동결 건조 후에 백색 고체로서 목적의 화합물(31mg, 60%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 2.99분(방법 A); C19H22N4O4S에 대한 MS(ESI+) m/z 403.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.77(1H, d, J=6.8Hz) 7.35(4H, d, J=4.3Hz) 7.27(1H, m) 7.19(1H, d, J=7.6Hz) 6.98(1H, s) 6.91(1H, dd, J=6.8, 1.5Hz) 5.30(1H, d, J=2.8Hz) 4.97(1H, m) 4.02(1H, m) 3.34(1H, m) 3.21(1H, m) 3.17(3H, s) 1.54(3H, d, J=7.1Hz).
실시예 16, 스킴 8: (2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소-N-[(1R)-1-페닐에틸]아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pat00205
스텝 1. (4 S )-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-4-(히드록시메틸)아제티딘-2-원의 제조
Figure pat00206
메탄올(20mL) 중에 벤질(2S)-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(2.20g, 4.96mmol)의 용액을 0℃(얼음물)에서 냉각시키고 소듐 테트라히드로보레이트(0.55g, 15mmol)로 일부 처리했다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 서서히 실온으로 가온했다. 18시간 후에, TLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 10mL 포화 NaHCO3 용액으로 ?칭시키고, 상기 혼합물을 농축시켜 상기 용매를 제거했다. 상기 얻어진 유백색 현탁액을 20mL H2O로 희석시키고 25mL의 MTBE로 세번 추출했다. 상기 유기상을 20mL 브라인으로 여과하고 MgSO4를 통하여 건조했다. 상기 유기상을 여과 및 농축시켜 무색 점성 오일을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(110g, 15~50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적의 화합물(0.82g, 48%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 4.47분(방법 A).
스텝 2. (2 S )-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드의 제조
Figure pat00207
메틸렌클로라이드(39mL) 중에 (4S)-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-4-(히드록시메틸)아제티딘-2-원(530mg, 1.56mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼아이오디난(1.32g, 3.12mmol)으로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 제조했다. 실온에서 1.5시간 후에, 상기 반응 혼합물을 40mL Et2O로 희석시키고 진공에서 농축시켜 맑은 오일을 얻었고, 50mL Et2O 중에 취하여 40mL 10% 수성 Na2S2O3 및 40mL 포화 NaHCO3의 1/1 혼합물을 첨가했다. 상기 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 격렬하게 교반했다. 상기 분리된 수층을 20mL의 Et2O로 두번 추출하고, 및 상기 조합된 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 무색 점성 오일로서 목적의 화합물(520mg 99%)을 얻었고, 다음 스텝에서 사용했다: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.12(1H, d, J=4.1Hz) 7.68(2H, m) 7.59(2H, m) 7.45(6H, m) 3.76(1H, m) 3.39(1H, dd, J=15.8, 6.3Hz) 3.02(1H, dd, J=15.8, 3.1Hz) 1.25(9H, s).
스텝 3. (2 S )-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드 O-메틸옥심의 제조
Figure pat00208
에탄올(14mL) 중에 (2S)-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(520mg, 1.54mmol)를 취하고 피리딘(177μL, 2.19mmol), 이어서 메톡시아민 히드로클로라이드(154mg, 1.87mmol)로 일부 처리했다. 상기 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 그 시점에서 TLC(30% EA/hex)에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 상기 얻어진 무색 액체를 20mL H2O로 희석시키고 20mL MTBE로 세번 추출했다. 상기 유기상을 20mL H2O로 세정하고, Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 무색 점성 오일을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(50g, 10~20% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 점성 오일로서 목적의 화합물(469mg, 82%)을 얻었고, E/Z 기하학적 이성질체의 혼합물이었다: HPLC 체류 시간: 4.93분(방법 A); C21H26N2O2Si에 대한 MS(ESI+) m/z 3 67.4(M+H)+, m/z 389.3(M+Na)+.
스텝 4. tert-부틸 [4-({(2 S ,3 R )-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트의 제조
Figure pat00209
테트라히드로푸란(9.6mL) 중에 (2S)-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드 O-메틸옥심(469mg, 1.28mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 헥산/THF/에틸벤젠(1.2mL, 1.4mmol) 중에 리튬 디이소프로필아미드의 1.2M 용액으로 적하 처리했다. 상기 엷은 황색 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 캐뉼라를 통하여 이송하고, 예냉된(-78℃) 테트라히드로푸란(9.6mL) 중에 tert-부틸[4-(브로모메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트(570mg, 1.4mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 적하하여 황색-갈색 용액을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 90분 동안 -78℃에서 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응을 10mL 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 ?칭시켰다. 상기 냉각 배스를 제거하고 상기 혼합물을 5분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 20mL H2O으로 희석시키고 두번 40mL EtOAc로 추출했다. 상기 조합된 유기상을 20mL H2O 및 브라인으로 세정하고 MgSO4를 통하여 건조했다. 상기 용액을 여과 및 농축시켜 적갈색 점성 오일을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(80g 실리카겔, 10-30% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 밝은 황색 뻑뻑한 거품으로서 목적의 화합물(553mg, 62%)을 얻었고, E/Z 기하학적 이성질체의 혼합물이었다: HPLC 체류 시간: 5.77/5.82분(방법 A); C40H48N4O5Si에 대한 MS(ESI+) m/z 693.6(M+H)+.
스텝 5. tert-부틸(4-메톡시벤질)[4-({(2 S ,3 R )-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00210
메탄올(10mL) 중에 tert-부틸[4-({(2S,3R)-1-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일](4-메톡시벤질)카르바메이트(553mg, 0.678mmol)의 용액을 아세트산(130μL, 2.4mmol), 이어서 메탄올(1.6mL, 0.81mmol) 중에 0.5M 플루오르화암모늄으로 적하 처리했다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 제거하고, 상기 MeOH 및 상기 얻어진 오일을 50mL CH2Cl2 중에 취했다. 상기 유기상을 25mL 포화 NaHCO3 및 H2O으로 세정하고, Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 밝은 황색 오일을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(60g 실리카겔, 40-80% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 약간황색 유리로서 목적의 화합물(250mg, 81%)을 얻었고, E/Z 이성질체의 혼합물이었다: HPLC 체류 시간: 3.59/3.66분(방법 A); C24H30N4O5에 대한 MS(ESI+) m/z 455.3(M+H)+; C24H30N4O5 에 대한 MS(ESI-) m/z 453.3(M-H)-.
스텝 6. tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-{[(2 S ,3 R )-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pat00211
메틸렌클로라이드(4.6mL) 중에 tert-부틸(4-메톡시벤질)[4-({(2S,3R)-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소아제티딘-3-일}메틸)피리딘-2-일]카르바메이트(131mg, 0.288mmol)의 용액을 트리에틸아민(160μL, 1.2mmol), 이어서 [(1R)-1-이소시아나토에틸]벤젠(53μL, 0.37mmol)으로 적하 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응을 농축시키고, 잔여물을 5mL CH2Cl2 중에 취하고 농축시켜 황갈색 잔여물을 얻었다. 상기 물질을 1/1 Et2O/hex 중에 취하고, 상기 현탁액을 미세한 프리트를 통하여 여과했다. 상기 고체를 추가 1/1 Et2O/hex로 세정하여 갈색 뻑뻑한 거품을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(25g 실리카겔, 25-40% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(145mg, 83%)을 얻었고, E/Z 이성질체의 혼합물이었다: HPLC 체류 시간: 4.84분(방법 A); C33H39N5O6에 대한 MS(ESI+) m/z 602.5(M+H)+;C33H39N5O6에 대한 MS(ESI-) m/z 600.4(M-H)-.
스텝 7. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소-N-[(1 R )-1-페닐에틸]아제티딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00212
메틸렌클로라이드(4.5mL) 중에 tert-부틸(4-메톡시벤질)(4-{[(2S,3R)-2-[(메톡시이미노)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트(145mg, 0.241mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(1.5mL, 20.0mmol)으로 처리했다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 실온으로 가온했다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 10mL CH2Cl2 중에 취하고 농축시켜, 황갈색 유리를 얻었다. 상기 원료를 콤비플래시 크로마토그래피 [30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA))]에 의해 정제하여 동결 건조 후에 백색 고체로서 목적의 화합물(71mg, 59%)을 얻었다:(데이터는 E/Z 혼합물에 관함) HPLC 체류 시간: 2.88/2.93분(방법 A); C20H23N5O3에 대한 MS(ESI+) m/z 382.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.78(1H, m) 7.48(0.6H, d, J=6.6Hz) 7.34(4H, m) 7.26(1H, m) 6.96(0.4H, d, J=4.8Hz) 6.94(1H, s) 6.88(1H, m) 4.94(1H, m) 4.73(0.4H, dd, J=4.9, 3.2Hz) 4.43(0.6H, dd, J=6.4, 2.9Hz) 3.79(1.2H, s) 3.78(1.8H, s) 3.73(0.6H, dt, J=8.0, 3.0Hz) 3.58(0.4H, dt, J=7.6, 3.2Hz) 3.21(2H, m) 1.51(3H, d, J=7.1Hz)
실시예 17, 스킴 9: 에틸(2S,3R)-3-[(2-{[(헥실옥시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트
Figure pat00213
스텝 1. 에틸(2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00214
메틸렌클로라이드(9.0mL) 중에 에틸(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]-피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트(474mg, 0.715mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(3.0mL)으로 적하 처리했다. 상기 용액을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 그 후에 실온으로 가온했다. 24시간 후에, HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 자색 오일을 15mL CH2Cl2 중에 취하고 농축시켰다. 잔여물을 11mL CH2Cl2에 용해시키고 10mL 포화 NaHCO3으로 처리하고, 버블링이 중단될 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 분별깔대기에 붓고, 분리했다. 상기 수상을 20mL CH2Cl2로 세정하고, 상기 조합된 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조했다. 상기 용액을 여과하고 농축시켜 뻑뻑한 거품을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(35g 실리카겔, 6-8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 무색 뻑뻑한 거품으로서 목적의 화합물(254mg, 89%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 3.01분(방법 A); C21H24N4O4에 대한 MS(ESI+) m/z 397.3(M+H)+; C21H24N4O4에 대한 MS(ESI-) m/z 395.3(M-H)-.
스텝 2. 에틸(2 S ,3 R )-3-[(2-{[(헥실옥시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00215
질소 하에서 건조 메틸렌클로라이드(0.50mL) 중에 에틸(2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트(50.0mg, 0.126mmol)의 교반 용액을 얼음물 배스에서 냉각시키고 피리딘(22mL, 0.28mmol), 이어서 헥실클로로포르메이트(23mL, 0.14mmol)로 적하 처리했다. 상기 반응 혼합물을 0~5℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 실온으로 서서히(2.5h에 걸쳐서) 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 10mL H2O으로 희석시키고 15mL CH2Cl2로 두번 추출했다. 상기 유기상을 15mL H2O 및 브라인으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조했다. 상기 용액을 농축시켜 거의 무색 점성 오일을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(25g 실리카겔, 30~50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(43mg, 66%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 4.27분(방법 A); C28H36N4O6에 대한 MS(ESI+) m/z 525.3(M+H)+; C28H36N4O6에 대한 MS(ESI-) m/z 523.4(M-H)-; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21(1H, d, J=5.1Hz) 7.93(1H, s) 7.73(1H, br. s.) 7.35(4H, m) 7.28(1H, m) 6.89(1H, dd, J=5.1, 1.5Hz) 6.67(1H, d, J=8.1Hz) 5.03(1H, m) 4.16(5H, m) 3.54(1H, ddd, J=8.3, 6.8, 2.7Hz) 3.20(1H, m) 3.09(1H, m) 1.70(2H, m) 1.55(3H, d, J=7.1Hz) 1.37(6H, m) 1.16(3H, t, J=7.2Hz) 0.91(3H, m).
실시예 18, 스킴 9:(2S,3R)-3-[(2-{[(헥실옥시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산
Figure pat00216
스텝 1. (2 S ,3 R )-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00217
메틸렌클로라이드(6.4mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-({2-[(tert-부톡시카르보닐)(4-메톡시벤질)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트(344mg, 0.507mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산(2.1mL, 28mmol)으로 적하 처리했다. 상기 용액을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 그 후에 실온으로 가온했다. 24시간 후에, HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 자색 오일을 15mL CH2Cl2 중에 취하고 농축시켰다. 잔여물을 20mL CH2Cl2에 용해시키고, 10mL 포화 NaHCO3으로 처리하고 버블링이 중단될 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 분별깔대기에 붓고 분리했다. 상기 수상을 10mL CH2Cl2로 세정하고 상기 조합된 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조했다. 상기 용액을 여과하고 농축시켜, 밝은 황색 뻑뻑한 거품을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(30g 실리카겔, (4-6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 무색 뻑뻑한 거품으로서 목적의 화합물(206mg, 89%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 3.48분(방법 A); C26H26N4O4에 대한 MS(ESI+) m/z 459.3(M+H)+; C26H26N4O4에 대한 MS(ESI-) m/z 457.2(M-H)-.
스텝 2. 벤질(2 S ,3 R )-3-[(2-{[(헥실옥시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00218
질소 하에서 건조 메틸렌클로라이드(3.0mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트(206mg, 0.449mmol)의 교반 용액을 얼음물 배스에서 냉각시키고 피리딘(95mL, 1.2mmol), 이어서 헥실클로로포르메이트(110mL, 0.67mmol)으로 적하 처리했다. 상기 반응 혼합물을 0~5℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 시점에서 상기 냉각 배스를 2.5h에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켰다. 이 때에, HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 20mL H2O으로 희석시키고 20mL CH2Cl2로 두번 추출했다. 상기 유기상을 15mL H2O 및 브라인으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조했다. 상기 용액을 밝은 황색 유리로 농축시켰다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(30g 실리카겔, 30~50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(242mg, 92%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 4.51분(방법 A); C33H38N4O6에 대한 MS(ESI+) m/z 587.4(M+H)+.
스텝 3. (2 S ,3 R )-3-[(2-{[(헥실옥시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1 R )-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00219
메탄올(4.0mL) 및 에틸아세테이트(4.0mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[(2-{[(헥실옥시)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트(242mg, 0.412mmol)의 교반 용액을 10% Pd-C 촉매(44mg)로 조심스럽게 처리했다. 상기 반응 플라스크를 진공 처리하여 수소 가스로 세번 충전하고, 상기 반응을 수소 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 solka floc의 패드를 통하여 여과하고, 상기 패드는 40mL 1/1 EtOAc/MeOH로 세정했다. 여과물을 농축시켜 무색 고체로서 목적의 화합물(197mg, 96%)을 얻었다: HPLC 체류 시간: 3.77분(방법 A); C26H32N4O6에 대한 MS(ESI+) m/z 497.3(M+H)+; C26H32N4O6에 대한 MS(ESI-) m/z 495.2(M-H)-; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.34(1H, br. s.) 8.04(2H, s) 7.33(4H, s) 7.28(1H, m) 6.95(1H, d, J=4.5Hz) 6.78(1H, d, J=7.8Hz) 5.05(1H, m) 4.31(1H, br. s.) 4.15(2H, t, J=6.7Hz) 3.63(1H, ddd, J=8.8, 6.1, 2.8Hz) 3.22(1H, m) 3.09(1H, m) 1.67(2H, m) 1.56(3H, d, J=6.8Hz) 1.33(6H, m) 0.88(3H, m).
실시예 19, 스킴 9: 에틸(2S,3R)-3-{[2-(L-알라닐아미노)피리딘-4-일]메틸}-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pat00220
N,N-디메틸포름아미드(1.7mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(150mg, 0.28mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌(79mg, 0.42mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.194mL, 1.11mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(159mg, 0.42mmol)를 첨가했다. 72시간 후에, 상기 반응을 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산/에틸아세테이트(30-40%)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제하여 황갈색 고체로서 벤질(2S,3R)-3-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(80mg, 대략 80% 순도, 40%)를 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. C35H37F2N5O9에 대한 MS(ESI+) m/z 710.2(M+H)+.
Pd/C(10%, 13mg)를 함유하는 플라스크에 에탄올(5mL) 중에 상기 중간체(130mg, 2개의 유사한 순도의 로트의 조합)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 H2의 1기압 하에서 5시간 동안 교반했다. 추가 Pd/C(10%, 5mg)를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 H2의 1기압 하에서 추가 3시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 (2S,3R)-3-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(100mg)을 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. C28H31F2N5O9에 대한 MS(ESI+) m/z 620.2(M+H)+.
CH2Cl2(1mL) 중에 얻어진 (2S,3R)-3-[(2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(100mg, 0.16mmol)의 용액에 에탄올(0.28mL, 4.84mmol), 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.120g, 0.62mmol) 및 DMAP(1mg)를 첨가했다. 16시간 후에, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 0.1 수성 HCl, 포화 NaHCO3, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2(4mL)에 용해시키고 0~5℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가했다. 상기 반응을 0~5℃에서 30분 동안, 이어서 주변온도에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 콤비플래시 크로마토그래피[30g RediSep C-18 골드 실리카겔 카트리지, 용매 구배: 100% 아세토니트릴(0.07% TFA)에 대한 10% 아세토니트릴(0.07% TFA)/물(0.1% TFA))]에 의해 정제하고 동결 건조하여, 백색 고체로서 목적의 화합물(24mg, 22%)을 얻었다. 1H NMR(CD3OD) δ 1.09(t, J=7Hz, 3H), 1.54(d, J=7Hz, 3H), 1.62(d, J=7Hz, 3H), 3.15-3.29(m, 2H), 3.69-3.74(m, 1H), 4.05-4.18(m, 3H), 4.28(d, J=3Hz, 1H), 4.95-4.98(m, 1H), 7.14-7.24(오버래핑 m, 4H), 8.07(br s, 1H), 8.28(d, J=5Hz, 1H); C25H27F2N5O7에 대한 MS(ESI+) m/z 548.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.58분(방법 C).
실시예 20, 스킴 10: 에틸(2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-3-{[2-({[(이소부티릴옥시)메톡시]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트
Figure pat00221
스텝 1. 탄산 클로로메틸에스테르 4-니트로-페닐에스테르의 제조
Figure pat00222
THF(50mL) 중에 4-니트로페놀(3.81g, 0.027mol)의 용액에 클로로메틸클로로포르메이트(4.00g, 0.030mol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(5.29mL, 0.030mol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축시켜 황색 고체로서 목적의 화합물(6.10g, 96%)을 얻었고, 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR(CDCl3) δ 5.88(s, 2H), 7.44(d, J=9Hz, 2H), 8.32(d, J=9Hz, 2H).
스텝 2. 탄산 아이오도메틸에스테르 4-니트로-페닐에스테르의 제조
Figure pat00223
아세톤(60mL) 중에 탄산 클로로메틸에스테르 4-니트로-페닐에스테르(3.00g, 0.013mol)의 용액에 소듐 아이오디드(5.82g, 0.039mol) 및 4Å 분자 체(3.00g)를 첨가했다. 상기 혼합물을 1H NMR(대략 6H)에 의해 상기 반응 혼합물의 부분 표본의 조사에 의해 완료된 것이 확인될 때까지 40℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과했다. 상기 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켜 고체로서 목적의 화합물(3.82g, 91%)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR(CDCl3) δ 6.08(s, 2H), 7.44(d, J=9Hz, 2H), 8.32(d, J=9Hz, 2H).
스텝 3. 은 2-메틸프로피오네이트
Figure pat00224
아세토니트릴(100mL) 중에 2-메틸프로피온산(2.65g, 0.030mol)의 용액에 산화은(I)(4.12g, 0.018mol)을 첨가했다. 상기 플라스크를 빛으로부터 보호하고 70℃에서 90분 동안 가열했다. 상기 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과했다. 상기 휘발 성분을 진공에서 제거하여 황갈색 고체로서 목적의 화합물(5.65g, 96%)을 얻었고, 추가 정체 및 특정 없이 사용했다.
스텝 4. 2-메틸프로피온산 4-니트로-페녹시카르보닐옥시메틸에스테르의 제조
Figure pat00225
톨루엔(30mL) 중에 탄산 아이오도메틸에스테르 4-니트로-페닐에스테르(2.10g, 6.50mmol)의 용액에 은 2-메틸프로피오네이트(2.53g, 13.0mmol)를 첨가했다. 1H NMR(대략 5H)에 의해 상기 반응 혼합물의 부분 표본의 조사에 의해 완료된 것이 확인될 때까지 상기 혼합물을 55℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 10% 수성 K2CO3 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트(5%)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 목적의 화합물(1.51g, 82%)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ 1.25(d, J=7Hz, 6H), 2.68(칠중, J=7Hz, 1H), 5.91(s, 2H), 7.42(d, J=9Hz, 2H), 8.31(d, J=9Hz, 2H).
스텝 5. (2 S ,3 R )-1-{[(1 R )-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-3-{[2-({[(이소부티릴옥시)메톡시]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00226
CH2Cl2(0.5mL) 중에 (2S,3R)-3-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 트리플루오로아세테이트(0.200g, 0.36mmol)의 교반 혼합물에 클로로트리메틸실란(0.180mL, 1.42mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.217mL, 1.24mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한 후에, 주변온도로 냉각시켰다. CH2Cl2(0.36mL) 중에 2-메틸프로피온산 4-니트로-페녹시카르보닐옥시메틸에스테르(0.201g, 0.72mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.124mL, 0.72mmol)을 그 후에 첨가했다. 상기 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 주변온도로 냉각시켰다. 상기 반응을 0.1 수성 HCL(대략 pH 3)의 첨가에 의해 ?칭시키고 15분 동안 교반한 후에, 에틸아세테이트로 추출했다. 상기 조합된 유기상을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트(20%), 이어서 CH2Cl2/메탄올(1-2%)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리질 백색 고체로서 목적의 화합물(0.080g, 38%)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ 1.19(d, J=6Hz, 6H), 1.56(d, J=8Hz, 3H), 2.61(칠중, J=7Hz, 1H), 3.11-3.31(m, 2H), 3.68-3.74(m, 1H), 4.32(d, J=2Hz, 1H), 5.01(오중, J=7Hz, 1H), 5.83-5.88(m, 2H), 6.75(d, J=8Hz, 1H), 7.04-7.08(m, 4H), 8.06-8.12(오버래핑 m, 2H), 9.79(매우 브로드한 s, 1H); C26H26F2N4O10에 대한 MS(ESI+) m/z 593.2(M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.98분(방법 C).
스텝 6. 에틸(2 S ,3 R )-1-{[(1 R )-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-3-{[2-({[(이소부티릴옥시)메톡시]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00227
CH2Cl2(1mL) 중에 (2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]카르바모일}-3-{[2-({[(이소부티릴옥시)메톡시]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(60mg, 0.10mmol)의 용액에 에탄올(0.118mL, 2.02mmol), 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(23mg, 0.12mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.6mg, 0.006mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 주변온도에서 하룻밤 교반하고, 에틸아세테이트로 희석시키고 0.25N 수성 HCl, 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산/에틸아세테이트(20-40%)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적의 화합물(35mg, 60%)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ 1.14-1.22(오버래핑 삼중, 9H), 1.54(d, J=7Hz, 3H), 2.63(칠중, J=7Hz, 1H), 3.10-3.27(m, 2H), 3.54-3.60(m, 1H), 4.13-4.24(오버래핑 m, 3H), 4.99(오중, J=6Hz, 1H), 5.89(s, 2H), 6.65(d, J=7Hz, 1H), 6.98-7.07(오버래핑 m, 4H), 8.02(s, 1H), 8.31(d, J=5Hz, 1H), 9.66(s, 1H); C28H30F2N4O10에 대한 MS(ESI+) m/z 621.1(M+H)+; HPLC 체류 시간: 5.01분(방법 C).
실시예 21, 스킴 11: (2S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산
Figure pat00228
스텝 1: 벤질-(2S,3R)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00229
50mL 2-구 둥근 바닥 플라스크에 Finke, P. E., et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2449의 방법에 의해 제조된 (2S,3R)-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복실산(450.0mg, 1.849mmol)을 충전했다. 상기 플라스크를 질소로 세번 진공 처리하고 충전했다. 테트라히드로푸란(4.2mL)을 첨가하고, 상기 용액을 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 헵탄/THF/에틸벤젠(2.8mL, 1.76mmol) 중에 LDA의 1.45M 용액을 적하 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 55분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란(2mL) 중에 1-브로모-2-(4-메톡시페닐)에탄(0.54mL, 3.5mmol)의 용액을 적하 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반을 지속한 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 실온에서 6시간 후에, 상기 반응 혼합물을 25mL 에틸아세테이트로 희석시키고, 분별깔대기에 얼음처럼 차가운 14mL 0.5M KHSO4 용액을 부었다. 상기 혼합물을 추출하고, 분리했다. 상기 수상을 20mL 에틸아세테이트로 두번 세정하고, 상기 조합된 유기상을 20mL 브라인으로 세정했다. 상기 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 황갈색 오일을 얻었다. 상기 조 생성물을 메틸렌클로라이드(11mL) 중에 취하여 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(390mg, 2.03mmol), 이어서 벤질알콜(210μL, 2.03mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(11mg, 0.094mmol)으로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 35mL CH2Cl2로 희석시키고 25mL H2O 및 20mL 브라인으로 두번 세정했다. 상기 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 황갈색 오일을 얻었다. 상기 원료를 플래시 크로마토그래피(75g 실리카겔; 5~20% 에틸아세테이트/hex)에 의해 정제하여 황색 오일로서 확인되지 않은 순도를 갖는 오염된 8mg의 목적의 화합물을 얻었다. 순도는 HPLC에 의해 57~62%이었다; HPLC 체류 시간 5.77분(방법 A).
스텝 2: 벤질(2S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00230
메탄올(5.3mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(260mg, 0.35mmol)의 용액을 아세트산(72μL, 1.3mmol), 이어서 메탄올(1.0mL, 0.52mmol) 중에 0.5M NH4F를 적하 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이 때에 HPLC에 의해 개시 물질이 여전히 존재하는 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 16μL의 HOAc 및 190μL의 0.5M NH4F 용액으로 처리하고, 실온에서 추가 20시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 상기 반응이 완료된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 10mL 톨루엔에 취하고 농축시켰다. 상기 프로세스를 한번 반복하고, 잔여물을 25mL CH2Cl2에 취하고 20mL H2O 및 NaHCO3 용액으로 세정했다. 상기 유기상을 Na2SO4를 통하여 건조하고, 여과 및 농축시켜 밝은 황색 점성 오일을 얻었다. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(25g 실리카겔; 20-40% 에틸아세테이트/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(80mg)을 얻었다: HPLC 체류 시간 3.81분(방법 A); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39(m, 5H), 7.11(d, J=8.59Hz, 2H), 6.83(m, 2H), 6.22(br. s., 1H), 5.23(m, 2H), 4.08(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.19(s, 3H).
스텝 3: 벤질(2S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00231
메틸렌클로라이드(1.8mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트(60.0mg, 0.170mmol)의 용액을 트리에틸아민(95μL, 0.679mmol), 이어서 [(1R)-1-이소시아나토에틸]벤젠(31μL, 0.221mmol)으로 적하 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 시점에서 HPLC에 의해 개시 물질이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물 10mL CH2Cl2에 취하고 무색 점성 오일/고체로서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 프렙 TLC(20cm×20cm×1.0mm 프렙 TLC 플레이트; 30% 에틸아세테이트/hex)에 의해 정제하여 무색 유리로서 목적의 화합물(72mg)을 얻었다: HPLC 체류 시간 4.84분(방법 A); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 9H), 7.29(m, 1H), 7.10(d, J=8.59Hz, 2H), 6.84(m, 2H), 6.71(d, J=7.83Hz, 1H), 5.27(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.09(m, 1H), 4.43(s, 1H), 3.80(s, 3H), 2.72(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.57(d, J=6.82Hz, 3H), 1.17(s, 3H).
스텝 4: (2S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00232
메탄올(2.3mL) 중에 벤질(2S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소-1-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}아제티딘-2-카르복실레이트(72mg, 0.14mmol)의 용액 및 에틸아세테이트(2.3mL)를 10% 탄소에 담지된 팔라듐(13mg)으로 조심스럽게 처리했다. 상기 반응 플라스크를 진공 처리시키고 수소 가스로 세번 충전하고, 상기 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 그 시점에서 TLC(25% 에틸아세테이트/hex)에 의해 상기 SM이 소모된 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 solka floc의 패드를 통하여 여과하고, 상기 패드는 30mL 1/1 에틸아세테이트/MeOH로 여과했다. 무색 유리로 농축시킨 상기 여과물을 수성 메탄올에 취하고 동결 건조하여, 백색 고체로서 목적의 화합물(56mg)을 얻었다: HPLC 체류 시간 4.19분(방법 A); C23H26N2O5에 대한 MS(ESI+) m/z 411.2(M+H)+; C23H26N2O5에 대한 MS(ESI-) m/z 409.2(M-H)-; 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.35(m, 4H), 7.26(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.11(d, J=7.83Hz, 1H), 6.84(m, 2H), 4.97(m, 1H), 4.43(s, 1H), 3.76(s, 3H), 2.77(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.52(d, J=7.07Hz, 3H), 1.31(s, 3H).
실시예 22. 프로테아제 억제제에 대한 복용량 응답 분석
물질:
분석 버퍼: 20mM Hepes, pH 7.4; 150mM NaCl; 0.02% Tween 20
화합물: DMSO 중에 10mM 스톡
기질: 20mM Glp-Pro-Arg-AMC, 25mg/2.3mL H2O(4℃에서 저장)[인자 XIa, 트롬빈, 및 트립신]
20mM Pr-Phe-Arg-AMC(Bachem I-1295), 25mg/2.2mL H2O(+4℃에서 저장)[인자 Xa]
효소: 인자 XIa; 50% 글리세롤 중에 0.255μM(20μg/mL)
트립신; 50% 글리세롤 중에 0.2μM(4.8μg/mL)
트롬빈; 50% 글리세롤 중에 0.2μM(7.34μg/mL)
인자 Xa; 50% 글리세롤 중에 0.2μM(9.2μg/mL)
이들 스톡은 부분 표본이고(~100μL/부분 표본) 및 -20℃에서 저장했다.
방법:
1. 상기 기질을 분석 버퍼 중에 100μM(30μL/6mL)으로 희석했다. 상기 효소는 사용하기 직전에 0.5nM로 희석했다(인자 XIa에 대해 12μL/6mL; 나머지에 대해 15μL/6mL).
2. 96웰(12×8) 미량적량판의 각각의 웰 중에 기질의 50μL을 피펫했다(컬럼 1은 100% 활성 대조군으로서 사용되고 화합물을 받지 않고, 컬럼 12는 블랭크이고 효소를 받지 않는다). 추가 46μL를 컬럼 12에 첨가했다.
3. 상기 판의 컬럼 2 중에 적절한 웰에 각각의 화합물을 4μL 피펫했다(미지 물질은 3배, 기준 물질은 2배). 최종 화합물 농도는 스톡의 1/50이 될 것이다.
4. 컬럼 2 중에 상기 샘플을 혼합함으로써 상기 화합물을 순차적으로 두배 희석시키고, 다음 웰(컬럼 3)에 50μL를 제거하고, 컬럼 11까지 컬럼 4 등에 혼합 및 제거했다. 컬럼 11을 혼합한 후에, 50μL를 제거하고 폐기했다.
5. 컬럼 12에 50μL 버퍼를 피펫했다. 가능한 신속하게 컬럼 1~11의 각각의 웰에 50μL 효소 용액을 첨가함으로써 상기 반응을 개시했다.
6. 각각의 웰을 30분 동안 60초 마다 측정하고 30℃에서 분광 광도계(SpectraMax)에서 상기 판을 판독했다. 인자 Xa 분석을 위해서, 각각의 웰을 총 60분 동안 1분마다 측정했다.
7. 인자 XIa 분석을 위해서, 상기 화합물을 10mM 스톡의 1:10, 1:100 및 1:1000 희석된 3개의 다른 출발 농도, 20, 2 및 0.2μM에서 두번씩 분석했다. 모든 데이터 세트는 그래프 및 데이터 피팅에 대해서 조합되었다.
8. 데이터는 IC50의 추정 및 Kon의 추정 모두를 사용할 수 있다.
실시예 23. 랫트 혈장 중에 β-락탐 안정성
스톡 시약:
-80℃에서 저장된 정상 랫트 혈장
프로토콜:
1. 0.5mL 미세원심분리관 또는 96-웰 U-바닥 폴리프로필렌 미량적량판에 각각의 화합물의 6μL를 놓았다.
2. 1-9로 라벨링된 0.5mL 미세원심분리관에 40μL 아세토니트릴(AcN)을 놓았다.
3. 각각의 화합물에 114μL의 혈장을 첨가했다.
4. 실온에서 배양의 2, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240, 및 480분에서 AcN 중에 10μL의 화합물/혈장을 샘플링했다.
5. 샘플을 첨가한 후에 각각의 시점에서 혼합하고 얼음 위에 놓았다.
6. 원심분리기 시점(12,000rpm, 3분)에서, 15μL의 상등액을 제거하고 V-바닥 미량적량판 중에 15μL의 0.1% TFA와 혼합했다.
7. HPLC의 오토샘플러 중에 미량적량판을 놓고 Restek Pinnacle C18 컬럼(2.1×100mm)에서 분석했다.
8. 모 화합물 및 모 화합물+18(H2O)에 대해 추출된 이온 크로마토그램을 생성했다. 모에 대한 추출된 이온 크로마토그램(EIC) 및 총 피크 면적의 플롯% 및 시간에 대한 첨가물을 통합했다. 단상 지수함수형 붕괴의 모델과 피팅했다[Y=A0*exp(-k*x)+C]. T1/2는 ln(2)/k와 같다.
실시예 24. 인자 XIa 효소 억제 분석
인자 XIa를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 정제된 효소를 사용하는 효소 활성을 50% 감소(IC50)로 야기된 억제제의 농도를 측정함으로써 평가했다. 인자 XIa의 잠재적인 억제제는 이하의 분석을 사용하여 평가했다.
CPC Scientific, Inc.로부터 S-2366, pyr-Glu-Pro-Arg-7-메틸아미노쿠마린(AMC)은 Diapharma Group, Inc. (Columbus, Ohio)로부터 기질 pyrp-Glu-Pro-Arg-pNA를 기초로 하고, 상기 p-니트로아날린기는 7-메틸아미노쿠마린(AMC)으로 대체했다.
상기 분석에서 기질의 최종 농도는 50μM이고, 효소의 최종 농도는 0.25nM이었다. 억제제 'IC50값의 측정을 위해서, 억제제를 적절한 범위에 걸친 연속적 희석에 의해 시험하여 투여량 반응 곡선을 얻었다. 진행 곡선을 생성하기 위해서, 상기 분석 혼합물을 30분 동안 매분마다 판독했다. 상기 판은 Spectramax m5 Multimode Plate Reader(Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA)로 판독했다. 복용량 반응 곡선은 A가 최대 억제이고, B가 최소 억제이고, C가 IC50이고, D가 힐 계수인 이하의 식 1에 적합했다.
[(A-B)/(1+(X/C)D)]+B (식 1)
바람직한 화합물은 1 마이크로몰, 100 나노몰, 10 나노몰 또는 1 나노몰 미만의 인자 XIa를 억제하는 IC50값을 갖는다.
[표 2. 예시 화합물의 효능, 선택성, 및 안정성]
Figure pat00233
Figure pat00234
Figure pat00235
Figure pat00236
Figure pat00237
Figure pat00238
표 2에 대해서: FXIa 및 hFXIa는 각각 인자 XIa 및 인간 인자 XIa를 참조한다.
효능: "A"는 <10nM을 나타내고, "B"는 10~100nM을 나타내고, "C"는 100~1000 nM을 나타내고, "D"는 >1000nM을 나타내고, "E"는 데이터를 사용할 수 없거나 측정되지 않는 것을 나타낸다.
선택성: "F"는 <1을 나타내고, "G"는 1~500을 나타내고, "H"는 500~1000을 나타내고; "I"는 >1000을 나타내고, "J"는 데이터를 사용할 수 없거나 측정되지 않는 것을 나타낸다.
래트 혈장 안정성: "K"는 0~100분을 나타내고; "L"은 >100분을 나타내고; "M"은 데이터를 사용할 수 없거나 측정되지 않는 것을 나타낸다.
실시예 25. 용해도 분석
HPLC-UV/VIS 분석에 의해 96-웰 플레이트 형식으로 인산염 완충 식염수에서 시험 화합물의 용해도를 측정하는데 이하의 과정을 사용했다(PBS-NaCl 137mM, KCl 2.7mM, Na2HPO4 8.1mM, KH2PO4 1.5mM, pH 7.4). 상기 시험 화합물을 10mM의 DMSO 스톡 용액으로부터 PBS 중에 200μM에서 제조했다. 최종 DMSO 농도는 2%이었다. PBS 버퍼 샘플을 완전히 혼합한 후에 실온에서 24시간 동안 배양했다. 배양 완료시에, PBS 버퍼 샘플을 원심분리하고 상청액을 HPLC에 의해 분석했다. PBS 중에 시험 화합물의 수성 용해도(μM)를 PBS 샘플의 각각에 대응하는 피크의 피크 면적과 표준 용액(200μM) 중에 주요 피크의 피크 면적을 비교하여 측정했다. 분석 범위는 대략 0.5μM~200μM이었다. 각각의 분석에 사용된 기준 화합물은 난용성(<1μM)에 대한 완전 용해로부터(200μM) 메토프롤롤, 리팜피신, 케토코나졸, 페니토인, 할로페리돌, 심바스타틴, 디에틸스틸베스테롤, 및 타목시펜 순위이었다.
실시예 26. 대사 안정성 분석
96-웰 플레이트 형식으로 인간(혼합성)으로부터 풀링된 간 마이크로솜 중에서 시험 화합물의 안정성을 결정하는데 이하의 과정을 사용했다. 시험 화합물을 HPLC-MS/MS 분석에 의해 5개의 시점에서 정량했다. 상기 분석 중에 최종 마이크로솜 단백질 농도는 0.1mg/mL이었다. 각각의 화합물은 0.01% DMSO, 0.25% 아세토니트릴 및 0.25% 메탄올로 0.1μM에서 시험했다. 시험 화합물은 37℃의 진탕 항온수조에서 5 분 동안 인산염 버퍼(PH 7.4) 중에서 인간 간 마이크로솜으로 미리 배양했다. 반응을 NADPH 생성 시스템을 추가함으로써 반응이 개시되고, 0, 15, 30, 45, 및 60분 동안 배양했다. 아세토니트릴/메탄올로 배양 혼합물을 이송함으로써 반응을 중지했다. 샘플을 그 후에 혼합하고 원심분리하여, 상청액을 HPLC-MS/MS 분석에 사용했다. 상기 시험 화합물에 상응하는 피크 영역이 기록되었다. 상기 화합물은 0시에 각각의 시점에서의 피크 면적과 비교하여 산출되었다. 4개의 기준 화합물을 각각의 분석으로 시험했다; 베라파밀 및 테르페나딘은 인간의 간 마이크로솜 중에서 쉽게 대사되는 반면에 프로프라놀롤 및 이미프라민은 상대적으로 안정했다.
실시예 27. 혈장 단백질 결합 분석
96-웰 플레이트 형식으로 평형 투석을 통하여 인간(혼합성)으로부터 풀링된 혈장 중에서 시험 화합물의 결합 혈장 단백질을 측정하는데 이하의 과정을 사용했다. 투석물 함을 인산 버퍼 식염수(pH 7.4)로 채우고, 샘플면을 10μM 농도에서 시험 화합물과 섞인 혈장을 채웠다. 채운 후에, 샘플을 덮고 37℃에서 4시간 동안 배양했다. 배양 후에, 각각의 함을 샘플링하고, 아세토니트릴/버퍼로 희석시키고 원심분리했다. 상청액을 HPLC-MS/MS에 의해 분석했다. 버퍼 측이 비약물만을 나타내는 동안에, 혈장 함에서 측정된 양은 비약물 및 결합 약물 모두를 포함한다; 차이는 결합 단백질 혈장 비율을 산출하는데 사용했다. 3개의 기준 화합물을 각각의 분석으로 시험했다; 아세부톨롤, 퀴니딘 및 와파린. 이들 화합물에 의해 각각 인간의 혈장 단백질에 대해서 저, 중 및 고결합을 나타내는 단백질 결합값을 얻었다.
[표 3. 예시 화합물의 혈장 단백질 결합, 용해도 및 대사 안정성]
Figure pat00239
N은 >98%를 나타내고; O는 90~98%를 나타내고; P는 <90%를 나타내고; Q는 데이터를 사용할 수 없거나 측정되지 않는 것을 나타낸다.
R은 >100μM을 나타내고; S는 10~100μM을 나타내고; T는 1~10μM을 나타내고; U는 <1μM을 나타낸다.
V는 >60분을 나타내고; W는 30~60분을 나타내고; X는 <30분을 나타내고; Y는 데이터를 사용할 수 없거나 측정되지 않는 것을 나타낸다.

Claims (209)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00240

    [여기서,
    R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5), 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌이고;
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 R6으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, -OC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고;
    X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는
    R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고;
    R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고;
    q는 0~2의 정수이고;
    n은 0~2의 정수이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 H인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2는 -CO2R5[여기서, R5는 H 또는 -C1-6 알킬임]인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A는 C1-6 알킬렌인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R6은 -C1-6 알콕시 또는 -C(NR8)(N(R8)2)인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고, 각각의 R8은 H인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R8은 각각 독립적으로 H 또는 -C(O)OR5인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R5는 -C1-6 알킬인 화합물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R4는 질소 함유 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 피리딜인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    R6은 할로인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)-이고, R5는 H인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R7은 -C1-6 알킬인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    Y는 아릴 또는 0~3개의 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    R6은 할로알콕시인 화합물.
  25. 제 21 항에 있어서,
    Y는 2개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성한 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 환은
    Figure pat00241
    및
    Figure pat00242
    로부터 선택된 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00243

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(I)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    m은 1~6의 정수이다.]
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 일반식(Ia)의 화합물은 일반식(Ib)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00244

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(Ia)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.]
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 일반식(Ib)의 화합물은,
    Figure pat00245

    Figure pat00246

    Figure pat00247

    Figure pat00248

    Figure pat00249

    Figure pat00250

    Figure pat00251

    Figure pat00252
    또는
    Figure pat00253
    인 화합물.
  31. 일반식(II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00254

    [여기서,
    R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고;
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR9R10, -NHR10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; 또는
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고;
    X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    Y는 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고; 또는 치환된 -C1-6 알킬 또는 치환된 아릴이고;
    R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는
    R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고;
    R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고;
    q는 0~2의 정수이고;
    n은 0~2의 정수이다.]
  32. 제 31 항에 있어서,
    R1은 H인 화합물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    R2는 -CO2R5[여기서, R5는 H 또는 -C1-6 알킬임]인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    A는 C1-6 알킬렌인 화합물.
  35. 제 31 항에 있어서,
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R6은 할로, C1-6 알콕시 또는 -C(NR8)(N(R8)2)인 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R6은 -C(NR8)(N(R8)2)이고, 각각의 R8은 H인 화합물.
  39. 제 37 항에 있어서,
    R8은 각각 독립적으로 H 또는 -C(O)OR5인 화합물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R5는 -C1-6 알킬인 화합물.
  41. 제 31 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    R4는 질소 함유 헤테로아릴인 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 피리딜인 화합물.
  44. 제 41 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서,
    R6은 할로 또는 히드록시인 화합물.
  46. 제 31 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-인 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)-이고, R5는 H인 화합물.
  48. 제 31 항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  49. 제 31 항에 있어서,
    R7은 -C1-6 알킬인 화합물.
  50. 제 31 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고, 또는 치환된 아릴인 화합물.
  51. 제 31 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬인 화합물.
  52. 제 31 항에 있어서,
    Y는 치환된 아릴인 화합물.
  53. 제 31 항에 있어서,
    Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  54. 제 31 항에 있어서,
    R6은 알콕시 또는 할로알콕시인 화합물.
  55. 제 21 항에 있어서,
    Y는 2개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  56. 제 55 항에 있어서,
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성한 화합물.
  57. 제 56 항에 있어서,
    상기 환은
    Figure pat00255
    및
    Figure pat00256
    으로부터 선택된 화합물.
  58. 제 31 항에 있어서,
    상기 일반식(II)의 화합물은 일반식(IIa)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00257

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(II)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    m은 1~6의 정수이다.]
  59. 제 58 항에 있어서,
    상기 일반식(IIa)의 화합물은 일반식(IIb)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00258

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(IIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.]
  60. 제 59 항에 있어서,
    상기 일반식(IIb)의 화합물은,
    Figure pat00259

    Figure pat00260

    Figure pat00261

    Figure pat00262

    Figure pat00263

    Figure pat00264

    Figure pat00265

    Figure pat00266

    Figure pat00267

    Figure pat00268

    Figure pat00269
    또는
    Figure pat00270
    인 화합물.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 일반식(IIb)의 화합물은 일반식(IIc)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00271
  62. 일반식(III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00272

    [여기서,
    R1은 H 또는 -C2-6 알킬이고;
    R2는 H, -C2-6 알킬, 할로알킬, -CO2R12, -C(O)NH2, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5), 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고;
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고;
    X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는
    R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고;
    R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고;
    R12는 각각 독립적으로 할로알킬, 필요에 따라 치환된 -C3-6 알킬, 또는 아랄킬이고;
    q은 0~2의 정수이고;
    n은 0~2의 정수이다.]
  63. 제 62 항에 있어서,
    R1은 H인 화합물.
  64. 제 62 항에 있어서,
    A는 C1-6 알킬렌인 화합물.
  65. 제 62 항에 있어서,
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  66. 제 65 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  67. 제 66 항에 있어서,
    R6은 할로인 화합물.
  68. 제 65 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  69. 제 68 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  70. 제 69 항에 있어서,
    R6은 할로인 화합물.
  71. 제 62 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)-C(O)-인 화합물.
  72. 제 71 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)-이고, R5는 H인 화합물.
  73. 제 62 항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  74. 제 62 항에 있어서,
    R7은 -C1-6 알킬 또는 아릴인 화합물.
  75. 제 62 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 화합물.
  76. 제 75 항에 있어서,
    Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  77. 제 62 항에 있어서,
    상기 일반식(III)의 화합물은 일반식(IIIa)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00273

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(III)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    m은 1~6의 정수이다.]
  78. 제 77 항에 있어서,
    상기 일반식(IIIa)의 화합물은 일반식(IIIb)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00274

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(IIIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.]
  79. 제 78 항에 있어서,
    상기 일반식(IIIb)의 화합물은,
    Figure pat00275

    Figure pat00276

    Figure pat00277
    인 화합물.
  80. 일반식(IV)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00278

    [여기서,
    R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고;
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고;
    X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    Y는 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R7은 H, -C2-6 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고, 또는 치환된 아릴이고;
    R8는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는
    R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고;
    R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고;
    q는 0~2의 정수이고;
    n은 0~2의 정수이다.]
  81. 제 80 항에 있어서,
    R1은 H인 화합물.
  82. 제 80 항에 있어서,
    R2는 -CO2R5[여기서, R5는 H 또는 -C1-6 알킬임]인 화합물.
  83. 제 80 항에 있어서,
    A는 C1-6 알킬렌인 화합물.
  84. 제 80 항에 있어서,
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  85. 제 84 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  86. 제 85 항에 있어서,
    R6은 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C(NR8)(N(R8)2) 또는 -NHC(O)OR11인 화합물.
  87. 제 84 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  88. 제 87 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  89. 제 88 항에 있어서,
    R6은 할로인 화합물.
  90. 제 80 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-인 화합물.
  91. 제 906 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)-이고, R5는 H인 화합물.
  92. 제 80 항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  93. 제 80 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 화합물.
  94. 제 93 항에 있어서,
    Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  95. 제 93 항에 있어서,
    Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  96. 제 95 항에 있어서,
    R6은 할로알콕시인 화합물.
  97. 제 93 항에 있어서,
    Y는 2개의 R6로 치환된 페닐인 화합물.
  98. 제 97 항에 있어서,
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성한 화합물.
  99. 제 104 항에 있어서,
    상기 환은
    Figure pat00279
    및
    Figure pat00280
    로부터 선택된 화합물.
  100. 제 93 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬인 화합물.
  101. 제 93 항에 있어서,
    Y는 아릴인 화합물.
  102. 제 80 항에 있어서,
    상기 일반식(IV)의 화합물은 일반식(IVa)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00281

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(IV)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    m은 1~6의 정수이다.]
  103. 제 102 항에 있어서,
    상기 일반식(IVa)의 화합물은 일반식(IVb)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00282

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(IVa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.]
  104. 제 103 항에 있어서,
    상기 일반식(IV)의 화합물은,
    Figure pat00283

    Figure pat00284

    Figure pat00285

    Figure pat00286

    Figure pat00287

    Figure pat00288

    Figure pat00289

    Figure pat00290

    Figure pat00291

    Figure pat00292
    인 화합물.
  105. 일반식(V)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00293

    [여기서,
    R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5); 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    A는 C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 또는 C2-6 알키닐렌이고;
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고;
    X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는
    R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고;
    R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고;
    q는 0~2의 정수이고;
    n은 0~2의 정수이다.]
  106. 제 105 항에 있어서,
    R1은 H인 화합물.
  107. 제 105 항에 있어서,
    R2는 -CO2R5[여기서, R5는 H, -C1-6 알킬, 또는 아랄킬임]인 화합물.
  108. 제 105 항에 있어서,
    A는 C2-6 알킬렌인 화합물.
  109. 제 105 항에 있어서,
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  110. 제 109 항에 있어서,
    R4는 0~1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  111. 제 110 항에 있어서,
    R6은 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 알콕시인 화합물.
  112. 제 111 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  113. 제 112 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  114. 제 105 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-인 화합물.
  115. 제 114 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)-이고, R5는 H인 화합물.
  116. 제 105 항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  117. 제 105 항에 있어서,
    R7은 -C1-6 알킬 또는 아릴인 화합물.
  118. 제 105 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 화합물.
  119. 제 118 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬인 화합물.
  120. 제 118 항에 있어서,
    Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  121. 제 118 항에 있어서,
    Y는 1~2개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  122. 제 105 항에 있어서,
    상기 일반식(V)의 화합물은 일반식(Va)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00294

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(V)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    m은 2~6의 정수이다.]
  123. 제 122 항에 있어서,
    상기 일반식(Va)의 화합물은 일반식(Vb)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00295

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(Va)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.]
  124. 제 123 항에 있어서,
    상기 일반식(Vb)의 화합물은,
    Figure pat00296

    Figure pat00297

    Figure pat00298

    Figure pat00299
    인 화합물.
  125. 일반식(VI)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00300

    [여기서.
    R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고;
    Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는
    R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고;
    R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고;
    R13은 -C1-6 알킬이고;
    q는 0~2의 정수이고;
    m은 1~6의 정수이다.]
  126. 제 125 항에 있어서,
    R1은 H인 화합물.
  127. 제 125 항에 있어서,
    R2는 -CO2R5[여기서, R5는 H 또는 -C1-6 알킬임]인 화합물.
  128. 제 125 항에 있어서,
    A는 C1-6 알킬렌인 화합물.
  129. 제 125 항에 있어서,
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  130. 제 129 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  131. 제 130 항에 있어서,
    R6은 할로인 화합물.
  132. 제 129 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  133. 제 132 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  134. 제 125 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-인 화합물.
  135. 제 125 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)-이고, R5는 H인 화합물.
  136. 제 125 항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  137. 제 125 항에 있어서,
    R7은 -C1-6 알킬인 화합물.
  138. 제 125 항에 있어서,
    Y는 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 화합물.
  139. 제 138 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬인 화합물.
  140. 제 138 항에 있어서,
    Y는 0개의 R6으로 치환된 아릴인 화합물.
  141. 제 140 항에 있어서,
    Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  142. 제 138 항에 있어서,
    Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  143. 제 125 항에 있어서,
    R13은 메틸인 화합물.
  144. 제 125 항에 있어서,
    상기 일반식(VI)의 화합물은 일반식(VIa)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00301

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(VI)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    m은 1~6의 정수이다.]
  145. 제 142 항에 있어서,
    상기 일반식(VIa)의 화합물은 일반식(VIb)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00302

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(VIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.]
  146. 제 145 항에 있어서,
    상기 일반식(VIb)의 화합물은,
    Figure pat00303

    Figure pat00304
    인 화합물.
  147. 일반식(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00305

    [여기서,
    R1은 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    R2는 H, -C1-6 알킬, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 -C1-6 알킬이고;
    A는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고;
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬이고, 또는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 아릴이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), -SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 또는
    2개의 R6기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여 5~7원환을 형성하고;
    X는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    Y는 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R7은 H, -C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C(O)R5, -C(O)OR5, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는
    R9와 R10은 함께 필요에 따라 치환된 5~7원환을 형성하고;
    R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고;
    q는 0~2의 정수이고;
    n은 0~2의 정수이다.]
  148. 제 147 항에 있어서,
    R1은 H인 화합물.
  149. 제 147 항에 있어서,
    R2는 -CO2R5[여기서, R5는 H, -C1-6 알킬, 또는 아랄킬임]인 화합물.
  150. 제 147 항에 있어서,
    A는 C1-6 알킬렌인 화합물.
  151. 제 147 항에 있어서,
    R3은 메틸인 화합물.
  152. 제 147 항에 있어서,
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  153. 제 152 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  154. 제 153 항에 있어서,
    R6은 할로 또는 C1-6 알콕시인 화합물.
  155. 제 152 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  156. 제 155 항에 있어서,
    R4는 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  157. 제 156 항에 있어서,
    R4는 1개의 R6으로 치환된 피리딜인 화합물.
  158. 제 157 항에 있어서,
    R6은 할로인 화합물.
  159. 제 147 항에 있어서,
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-인 화합물.
  160. 제 159 항에 있어서,
    X는 -C(O)-N(R5)-이고, R5는 H인 화합물.
  161. 제 147 항에 있어서,
    n은 0인 화합물.
  162. 제 147 항에 있어서,
    R7은 -C1-6 알킬인 화합물.
  163. 제 147 항에 있어서,
    Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 -NH2 또는 R6으로 치환된 화합물.
  164. 제 163 항에 있어서,
    Y는 0개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  165. 제 163 항에 있어서,
    Y는 1개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물.
  166. 제 147 항에 있어서,
    상기 일반식(VII)의 화합물은 일반식(VIIa)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00306

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, 및 Y는 일반식(VII)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    m은 1~6의 정수이다.]
  167. 제 166 항에 있어서,
    상기 일반식(VIIa)의 화합물은 일반식(VIIb)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00307

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R7, Y 및 m은 일반식(VIIa)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하다.]
  168. 제 167 항에 있어서,
    상기 일반식(VIIb)의 화합물은,
    Figure pat00308

    Figure pat00309
    인 화합물.
  169. 일부 실시형태에 있어서, 상기 일반식(VIIb)의 화합물은 일반식(VIIc)의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pat00310

    [여기서,
    R1, R2, R3, R7, Y 및 m은 일반식(VIIb)에 대해 기재되어 있는 바와 동일하고,
    R4는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 0~3개의 R6으로 치환된다.]
  170. 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물.
  171. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  172. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  173. 제 197 항에 있어서,
    용액으로서 제공되는 조성물.
  174. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 이벤트를 겪고 있은 피험자에게서 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법.
  175. 제 174 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자와 비교하여 피험자에게서 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법.
  176. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 이벤트를 겪고 있은 피험자에게서 비중추 신경계 전신 색전증을 감소시키는 방법.
  177. 제 176 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자와 비교하여 피험자에게서 비중추 신경계 전신 색전증의 위험을 감소시키는 방법.
  178. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 허혈성 이벤트를 겪고 있은 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 심부정맥 혈전증을 치료하는 방법.
  179. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 심부정맥 혈전증을 겪고 있은 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 심부정맥 혈전증의 재발의 위험을 감소시키는 방법.
  180. 제 179 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자와 비교하여 피험자에게서 심부정맥 혈전증의 재발의 위험을 감소시키는 방법.
  181. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 폐색전증을 겪고 있은 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증의 재발의 위험을 감소시키는 방법.
  182. 제 181 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 화합물을 투여하지 않은 피험자와 비교하여 피험자에게서 폐색전증의 재발의 위험을 감소시키는 방법.
  183. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증을 겪고 있은 피험자에게서 폐색전증을 예방하는 방법.
  184. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색전증을 겪고 있은 피험자에게서 폐색전증을 예방하는 방법.
  185. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물을 피험자에게서 허혈성 이벤트 시작 후 12시간 이내, 예를 들면 9, 6, 3, 2시간 이내에 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 허혈성 이벤트를 겪고 있은 피험자를 치료하는 방법.
  186. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물을 피험자에게서 허혈성 이벤트 시작 후 2~12시간, 예를 들면 2시간~10시간 이내, 2시간~8시간 이내에 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 허혈성 이벤트를 겪고 있은 피험자를 치료하는 방법.
  187. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 허혈을 겪고 있은 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에게서 인자 XIa를 억제하는 방법.
  188. 제 174 항 내지 제 187 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는 포류 동물(예를 들면, 인간)인 방법.
  189. 제 188 항에 있어서,
    상기 피험자는 수술을 받고 있는 방법.
  190. 제 188 항에 있어서,
    상기 피험자는 비판막성 심방세동이 있는 피험자인 방법.
  191. 제 188 항에 있어서,
    상기 피험자는 이하의 뇌졸중에 대한 위험인자: 이전 뇌졸중(예를 들면, 허혈성, 미지의 출혈), 일과성 허혈 발작, 또는 비중추 신경계 전신 색전증 중 하나 이상을 갖는 방법.
  192. 제 188 항에 있어서,
    상기 피험자는 이하의 뇌졸중에 대한 위험인자: 75세 이상의 나이, 고혈압, 심부전 또는 좌심실 구혈률(예를 들면, 35% 이하), 또는 당뇨병 중 하나 이상을 갖는 방법.
  193. 제 188 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 의해 투여되는 방법.
  194. 제 188 항에 있어서,
    상기 화합물은 허혈성 이벤트 후에 투여되는 방법.
  195. 제 194 항에 있어서,
    상기 화합물은 허혈성 이벤트 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 이상 투여되는 방법.
  196. 제 194 항에 있어서,
    상기 화합물은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈성 이벤트) 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주 이상 투여되는 방법.
  197. 제 194 항에 있어서,
    상기 화합물은 허혈성 이벤트(예를 들면, 일과성 허혈성 이벤트) 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 이상 투여되는 방법.
  198. 제 188 항에 있어서,
    상기 화합물은 추가 치료제와 조합하여 투여되는 방법.
  199. 제 198 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후에 투여되는 방법.
  200. 제 298 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 경구 투여되는 방법.
  201. 제 199 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 또는 24시간 이상 투여되는 방법.
  202. 제 199 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 또는 28일 이상 투여되는 방법.
  203. 제 199 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일 이상 투여되는 방법.
  204. 제 199 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 상기 화합물의 투여 후 만성적으로(예를 들면, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 또는 약 14일 이상) 투여되는 방법.
  205. 제 198 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 NSAID(예를 들면, 아스피린, 나프록센), 혈소판 응집 억제제(예를 들면, 클로피도그렐) 또는 항응고제(예를 들면, 와파린, 에녹사파린)인 방법.
  206. 제 198 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 추가적인 치료 효과를 야기하는 방법.
  207. 제 198 항에 있어서,
    상기 추가 치료제는 상승적인 치료 효과를 야기하는 방법.
  208. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 부종이 있는 피험자를 치료하는 방법.
  209. 제 1 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식(I)~(VII)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 172 항에 기재된 조성물의 유효량을 부종이 있는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에게서 칼리크레인을 억제하는 방법.
KR1020187034865A 2014-02-07 2015-02-04 치료 화합물 및 조성물 KR102256242B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461937031P 2014-02-07 2014-02-07
US61/937,031 2014-02-07
PCT/US2015/014478 WO2015120062A2 (en) 2014-02-07 2015-02-04 Therapeutic compounds and compositions
KR1020167021085A KR101927114B1 (ko) 2014-02-07 2015-02-04 치료 화합물 및 조성물

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167021085A Division KR101927114B1 (ko) 2014-02-07 2015-02-04 치료 화합물 및 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180132170A true KR20180132170A (ko) 2018-12-11
KR102256242B1 KR102256242B1 (ko) 2021-05-26

Family

ID=53774361

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187034865A KR102256242B1 (ko) 2014-02-07 2015-02-04 치료 화합물 및 조성물
KR1020167021085A KR101927114B1 (ko) 2014-02-07 2015-02-04 치료 화합물 및 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167021085A KR101927114B1 (ko) 2014-02-07 2015-02-04 치료 화합물 및 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (5) US9499532B2 (ko)
EP (2) EP3102200B1 (ko)
JP (4) JP6382997B2 (ko)
KR (2) KR102256242B1 (ko)
CN (3) CN116444506A (ko)
AU (3) AU2015214251B2 (ko)
BR (1) BR112016018062B1 (ko)
CA (1) CA2938884C (ko)
DK (1) DK3102200T3 (ko)
ES (1) ES2945905T3 (ko)
FI (1) FI3102200T3 (ko)
HK (1) HK1232137A1 (ko)
IL (2) IL247128B (ko)
RU (2) RU2733405C2 (ko)
WO (1) WO2015120062A2 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
NO2760821T3 (ko) 2014-01-31 2018-03-10
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
KR102256242B1 (ko) * 2014-02-07 2021-05-26 엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 치료 화합물 및 조성물
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
TW201808908A (zh) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 因子XIa抑制劑
DK3532057T3 (da) 2016-10-31 2023-02-20 Biocryst Pharm Inc Prodrugs af kallikreininhibitorer
WO2018118705A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2019156929A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 eXIthera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
US11345679B2 (en) 2018-03-30 2022-05-31 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. Quaternary lactam compound and pharmaceutical use thereof
CA3117470A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3873446A4 (en) * 2018-10-30 2022-08-03 Exithera Pharmaceuticals Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
KR20210119432A (ko) * 2019-01-29 2021-10-05 엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 치료 화합물 및 조성물
IL301410A (en) * 2020-09-17 2023-05-01 Exithera Pharmaceuticals Inc Factor XIa and kallikrein suppressor compounds and preparations and methods for using them

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1099690A1 (en) * 1998-07-23 2001-05-16 Shionogi & Co., Ltd. MONOCYCLIC $g(b)-LACTAM COMPOUNDS AND CHYMASE INHIBITORS CONTAINING THE SAME
WO2006108039A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Daiamed, Inc. Substituted azetidinones

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595532A (en) 1983-02-02 1986-06-17 University Of Notre Dame Du Lac N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP1051431A1 (de) 1998-01-26 2000-11-15 Basf Aktiengesellschaft Thrombininhibitoren
EP1089973B1 (en) * 1998-06-25 2005-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors
US6335324B1 (en) 1998-06-25 2002-01-01 Bristol-Myers Squibb Co. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP4387360B2 (ja) * 2003-08-22 2009-12-16 帝人ファーマ株式会社 キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤
EA013904B1 (ru) * 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
PE20070171A1 (es) * 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
TW200745084A (en) 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
ES2435454T3 (es) * 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
EP2265601B1 (en) * 2008-03-13 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
SG10201914059WA (en) * 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AU2011215898B2 (en) 2010-02-11 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as Factor XIa inhibitors
SG11201401384UA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
SG11201406142XA (en) * 2012-03-27 2014-10-30 Univ Duke Compositions and methods for the prevention and treatment of mast cell-induced vascular leakage
KR102256242B1 (ko) 2014-02-07 2021-05-26 엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 치료 화합물 및 조성물
WO2018118705A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1099690A1 (en) * 1998-07-23 2001-05-16 Shionogi & Co., Ltd. MONOCYCLIC $g(b)-LACTAM COMPOUNDS AND CHYMASE INHIBITORS CONTAINING THE SAME
WO2006108039A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Daiamed, Inc. Substituted azetidinones

Also Published As

Publication number Publication date
EP3102200A2 (en) 2016-12-14
AU2015214251B2 (en) 2017-07-20
AU2017248572B2 (en) 2019-09-19
CN106029064B (zh) 2018-08-14
KR20160096723A (ko) 2016-08-16
KR101927114B1 (ko) 2018-12-10
AU2015214251A1 (en) 2016-07-21
JP2020203939A (ja) 2020-12-24
ES2945905T3 (es) 2023-07-10
CN108892661B (zh) 2023-03-14
JP2017507933A (ja) 2017-03-23
US20190359567A1 (en) 2019-11-28
CN116444506A (zh) 2023-07-18
US11198673B2 (en) 2021-12-14
AU2019283876A1 (en) 2020-01-23
BR112016018062A8 (pt) 2020-06-23
US20220281813A1 (en) 2022-09-08
CA2938884A1 (en) 2015-08-13
IL247128B (en) 2020-05-31
IL247128A0 (en) 2016-09-29
CN106029064A (zh) 2016-10-12
WO2015120062A2 (en) 2015-08-13
DK3102200T3 (da) 2023-05-22
CA2938884C (en) 2024-02-13
US20180244614A1 (en) 2018-08-30
EP3102200A4 (en) 2017-07-05
US9499532B2 (en) 2016-11-22
AU2019283876B2 (en) 2021-05-27
US20170037003A1 (en) 2017-02-09
AU2017248572A1 (en) 2017-11-09
JP6382997B2 (ja) 2018-08-29
JP6785824B2 (ja) 2020-11-18
EP4309653A1 (en) 2024-01-24
US20150225389A1 (en) 2015-08-13
BR112016018062B1 (pt) 2022-11-16
RU2020131276A (ru) 2020-11-03
US10259785B2 (en) 2019-04-16
RU2016135922A3 (ko) 2018-03-12
US9994521B2 (en) 2018-06-12
CN108892661A (zh) 2018-11-27
EP3102200B1 (en) 2023-04-05
RU2016135922A (ru) 2018-03-12
HK1232137A1 (zh) 2018-01-05
JP2018168190A (ja) 2018-11-01
RU2733405C2 (ru) 2020-10-01
FI3102200T3 (fi) 2023-05-31
WO2015120062A3 (en) 2015-10-08
JP2017165782A (ja) 2017-09-21
BR112016018062A2 (pt) 2017-08-08
IL274006A (en) 2020-05-31
KR102256242B1 (ko) 2021-05-26
WO2015120062A8 (en) 2016-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101927114B1 (ko) 치료 화합물 및 조성물
US11591311B2 (en) 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
TW201840549A (zh) 2-雜芳基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
WO2018118705A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
JP2024023490A (ja) 治療用化合物および組成物
JP2021501155A (ja) Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としてのオキサジアゾール及びチアジアゾール

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant