KR20180131964A - 골 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 골 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 전조골세포의 조골세포로의 분화를 촉진하여 석회화 결절의 생성을 유도할 뿐만 아니라, 동시에 골수세포의 파골세포로의 분화를 억제하고, 파골세포의 기능을 억제함으로써 골 항상성을 효과적으로 조절하여 골 관련 질환의 예방 또는 치료에 매우 효과적이다.
Description
본 발명은 골 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
대표적인 골 관련 질환인 골다공증은, 뼈를 흡수하는 파골세포와 뼈를 형성하는 조골세포의 골 항상성 조절 불균형으로 인해 발생하는 질환으로, 골절 위험성이 증가될 수 있는 약해진 골강도를 특징으로 하는 골격 장애를 말한다(미국 국립보건원 정의 NIH, 2000).
상기 골 항상성 조절의 불균형은 노화, 전신질환, 폐경 등의 원인으로 인하여 발생할 수 있으며, 골밀도가 감소하고 골조직의 미세구조가 퇴화해 골절위험증가를 보이는 전신 질환에 해당한다. 즉, 낡은 뼈의 소멸과 새로운 뼈의 생성이 균형있게 유지되면서 골밀도가 유지되는데 노화, 폐경 등으로 새로운 뼈의 대체가 원활히 이루어지지 않아 뼈가 엉성해지고 이런 과정이 반복되면서 뼈가 얇아지고 부러지거나 부서질 위험성이 커지게 되는 것이다.
골다공증은 정상적인 활동을 유지하는데 뼈의 칼슘량이 줄어드는 등 필요한 골량이 감소되어, 즉, 골밀도가 감소되어 가벼운 충격에도 쉽게 골절이 유발되는 질환이다. 상기 골다공증으로 진행되기 전 상태를 골감소증이라고 하며, 뼈의 두께 등이 계속 얇아지고 가벼워 지면서 구멍이 뚫리기 전까지의 상태를 의미한다. 또한, 골연화증은 비타민 D가 부족하거나 칼슘을 대량으로 배설하는 신장질환이 있는 경우 뼈에 칼슘이 섞이지 않아 물렁뼈가 생겨버리는 상태로 뼈가 구부러지는 증상을 의미한다. 또한, 골 위축은 뼈의 퇴행 축소, 즉, 이미 완성된 골 조직의 골량이 줄어드는 증상을 의미한다.
인체 내 뼈의 양은 조골세포와 파골세포의 균형에 의해 골 항상성 조절을 통해 유지되므로 이들 세포에서 중요한 역할을 하는 분자들을 표적으로 한 치료제 개발이 중요하다. 즉, 뼈를 형성하는 조골세포의 활성이 감소하고 뼈를 흡수하는 파골세포의 활성이 증가하게 되면, 뼈의 분해가 촉진, 뼈가 얇아지고 쉽게 부러지는 골다공증과 같은 질병이 일어나게 되므로, 조골세포 및 파골 세포의 활성을 조절할 수 있는 단백질들이 골 질환의 치료제로서 연구되고 있다(Gregory R. Mundy, Journal of Bone and Mineral Metabolism (1996) 14:59-64; Chad Deal, nature clinical practice RHEUMATOLOGY (2009) vol 5 no 1; Kalervo Vaananen, Advanced Drug Delivery Reviews 57 (2005) 959-971). 그러나 현재 시판되는 골다공증 치료 약물은 parathyroid hormone을 제외하고 대부분 파골세포 활성을 억제하는 약물이며, 이에 조골세포를 타겟으로 하는 약물 개발이 절실한 상황이다.
한편, 스테롤 황산염에 해당하는 콜레스테롤 황산염은 세포막을 이루는 구성 성분 중 하나로, 혈액 및 피부 등에 높은 농도로 존재하고 있으나, 현재까지 면역 기능과 피부 세포로의 분화와 관련된 기능의 일부만이 밝혀졌을 뿐, 생체 내 역할에 대해 명확히 보고된 바 없다.
본 발명의 일 목적은 스테롤 황산염을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 스테롤 황산염을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 조골세포에 의한 골 형성을 증가시키고, 파골세포에 의한 골 흡수를 억제 시키는 효과를 동시에 발휘하는 약물은 보고된 바 없어, 상기와 같은 화합물에 대해 연구를 거듭한 결과, 스테롤 황산염, 특히 [(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-디메틸-17-[(2R)-6-메틸헵탄-2-일]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[[a]페난트렌-3-일] 하이드로젠 설페이트 ([(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate)가 골 항상성을 조절하는 과정을 통해 골 관련 질환의 치료 및 예방에 현저한 효과가 존재하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 일 구현 예는 스테롤(Sterol) 황산염을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 스테롤(Sterol)은 스테로이드 알코올의 줄임말로, 스테로이드계 화합물의 유기분자를 의미한다. 대부분의 식물과 동물, 곰팡이류에서 발견될 수 있는 것으로 보고되어 있으며, 진핵 생명체에 중요한 생리적 기능, 예를 들면 동물 세포의 막을 구성하거나 유동성에 영향을 미치고, 2차 신호전달자 등으로 작용할 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 스테롤은 식물성 스테롤인 캄페스테롤(Campesterol), 시토스테롤(Sitosterol), 및 스티그마스테롤(Stigmasterol)과, 동물성 스테롤인 콜레스테롤(Cholesterol)의 황산염일 수 있다. 바람직하게는 상기 스테롤 황산염은 콜레스테롤 황산염으로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-디메틸-17-[(2R)-6-메틸헵탄-2-일]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[[a]페난트렌-3-일] 하이드로젠 설페이트 ([(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 1]
본 발명의 다른 구체 예에서는 [(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-디메틸-17-[(2R)-6-메틸헵탄-2-일]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[[a]페난트렌-3-일] 하이드로젠 설페이트 ([(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate)을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
단, 본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 인체 내에서 순환되는 스테로이드 황산염인 DHEAS(Dehydroepiandrosterone sulfate)과 동일한 농도로 존재하며, 세포막의 구성성분으로 삼투성 용해로부터 적혈구를 보호하고, 정자의 수용체를 조절하는 성분일 뿐만 아니라, 세포 신호 전달, 혈액응고, 섬유소 용해, 및 표피 세포 부착과 관련된 활성을 조절한다(J Lipid Res. 2003 Jul;44(7):1268-78).
본 발명에서 상기 골 관련 질환은 신체 내에서 뼈를 생성하는 역할을 하는 조골세포 (osteoblast)와 뼈를 파괴하는 역할을 하는 파골세포(osteoclast) 간의 활성에 조화가 깨어지게 되면서 초래될 수 있다.
본 발명에서 상기 파골 세포(osteoclast)는 뼈가 성장하는 과정에서 불필요하게 된 뼈조직을 파괴 또는 흡수하는 대형의 다핵 세포이며, 성숙된 파골세포는 다핵 세포이며 조혈모세포를 기원으로 분화되어 형성된다. 또한, 중간엽 간세포에서 분화된 조골세포는 약 34개월간 생존하여 활성화된 파골세포가 낡은 뼈를 분해 시킨 자리에서 새로운 뼈를 형성하고, 수많은 조골세포가 골기질을 만들어 기질이 무기질화되는 과정을 통하여 골 형성이 완성된다. 이와 같은 골 형성이 완성된 후 조골세포의 약 70% 이상은 사멸되고 일부는 골세포 (osteocyte) 및 골 표면 세포 (bone lining cell)로 분화되어 생존하는데, 이와 같은 항상성이 지속적으로 불균형을 이루는 경우에 골 관련 질환이 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적상 상기 스테롤 황산염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 기존에 보고된 골 관련 질환의 약학 조성물과 달리 조골세포의 분화를 촉진하고, 파골세포의 분화 및 기능을 억제하는 역할을 동시에 수행할 수 있고, 이로써, 골 관련 질환의 치료에 더욱 효과적이다.
구체적으로, 본 발명에서 상기 골 관련 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer) 관련 골재흡수 질병, 골절(fracture), 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis), 및 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)으로부터 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
단, 본 발명에서 상기 골다공증은 노화에 의한 원발성 골다공증, 폐경에 의한 원발성 골다공증, 및 난소 적출술에 의한 원발성 골다공증으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 따른 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따른 골다공증, 류마티스성 골다공증, 및 에스트로젠 합성 억제제에 의한 골다공증으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
한편, 본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학 조성물을 이용하여 골 관련 질환으로 인해 발생한 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서, "치료"는 본 발명의 약학 조성물을 이용하여 골 관련 질환으로 인해 발생한 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제, 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항 응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 상기 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서 상기 "비경구"란, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내, 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합, 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무 형태, 투여 경로, 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 10g/kg 또는 0.001 내지 10g/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예는 스테롤(Sterol) 황산염을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체 예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에서 상기 스테롤 황산염, 골 관련 질환, 화학식 1, 골다공증, 및 예방에 대한 내용은 약학 조성물에서 기재한 바와 중복되어, 이하 구체적인 기재를 생략한다.
한편, 본 발명에서, “개선”은 본 발명의 식품 조성물을 이용하여 골 관련 질환으로 인해 발생한 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 화합물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 포함하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며, 통상의 음료와 같이 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 구체적으로, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등), 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등일 수 있다.
본 발명에서, 그 외 본 발명의 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 성분은 독립적 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 핵심적인 요소에 해당하지 아니하지만, 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 스테롤 황산염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 및 식품 조성물은 전조골세포의 조골세포로의 분화를 촉진하여 석회화 결절의 생성을 유도할 뿐만 아니라, 동시에 골수세포의 파골세포로의 분화를 억제하고, 파골세포의 기능을 억제함으로써 골 항상성을 효과적으로 조절하여 골 관련 질환의 예방 또는 치료에 매우 효과적이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1, 타우로우로소데옥시콜리산, 데옥시콜산, 또는 타우로콜산 첨가로 인한 조골세포 석회화 결절(Mineralized nodule) 생성 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1 첨가로 인한 조골세포의 석회화 결절(Mineralized nodule)의 생성 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 타우로우로소데옥시콜리산, 데옥시콜산, 또는 타우로콜산 첨가로 인한 조골세포의 석회화 결절(Mineralized nodule)의 생성 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 조골세포의 분화 마커 유전자의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 골수 세포의 파골세포로의 분화 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 파골세포의 기능 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1 첨가로 인한 조골세포의 석회화 결절(Mineralized nodule)의 생성 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 타우로우로소데옥시콜리산, 데옥시콜산, 또는 타우로콜산 첨가로 인한 조골세포의 석회화 결절(Mineralized nodule)의 생성 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 조골세포의 분화 마커 유전자의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 골수 세포의 파골세포로의 분화 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 파골세포의 기능 평가 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
[준비예 1] 전조골세포(Preosteoblast cell) 및 골수 세포 분리
본 발명에 따른 화합물의 골 항상성 조절 효과를 확인하기 위하여 전조골세포(preosteoblast cell) 및 골수 세포(Bone marrow cell)를 쥐에서 분리하였다.
전조골세포를 분리하기 위하여, 1 ~ 3일령의 쥐의 두개관(calvaria)을 채취한 뒤, 1mg/ml 콜라게나제(collagenase) 및 2mg/ml 디스파제(Dispase)를 처리하는 과정을 통하여 전조골세포를 수득하였다.
또한, 골수 세포를 분리하기 위하여 4 ~ 6주령 수컷 쥐의 정강뼈(tibia) 및 넙다리뼈(femur)를 분리한 뒤, 뼈의 양 끝을 절단하고 가운데 부분에서 세포를 추출하는 과정을 통하여 골수 세포를 수득하였다.
[실시예 1] 조골세포의 석회화 결절(Mineralized nodule) 측정
본 발명에 따른 화합물에 의하여 조골세포의 석회화 결절(Mineralized nodule)을 현저하게 촉진하는지 확인하였다.
상기 준비예 1에서 얻은 전조골세포를 12-웰 세포 배양 플레이트에 0.5 X 105 cells/well의 수만큼 분주하고, 배지 볼륨의 10%에 해당하는 우태아혈청(FBS)와, 배지 볼륨의 1%에 해당하는 항생제(penicillin-streptomycin), 50㎍/ml의 L-아스코르빅산(L-ascorbic acid), 및 10mM β-글리세로포스페이트(β-glycerophosphate)이 포함되어 있는 α-MEM 배지에 본 발명의 화합물인 화학식 1, 또는 본 발명의 화합물과 동일하게 담즙산으로부터 유도되는 화합물로서 타우로우로소데옥시콜리산, 데옥시콜산, 또는 타우로콜산을 0 ~ 50μM의 농도로 각각 첨가하여 조골세포의 분화를 유도하였다. 단, 상기 분화를 유도하는 배지는 2 ~ 3일의 간격으로 신선한 배지로 교체하였으며, 총 21일간의 시간으로 분화를 유도하였다. 상기 분화된 조골세포의 분화를 확인하기 위하여 알리자린 레드(alizarin red) 염색을 수행하였다. 분화 유도가 완료된 세포를 10%의 중성 포르말린(neutral formalin)으로 4℃에서 20분간 배양하여 고정한 뒤, 1.36%, pH4.1 ~ 4.3의 알리자린 레드 용액으로 40분간 배양하여 염색하였다. 상기 결과를 도 1에 나타내었다. 실험 결과, 본 발명의 화합물인 화학식 1을 첨가한 전조골세포는 상기 화합물을 처리하지 않은 음성 대조군(0μM)에 비하여, 15μM에서 35μM로 처리 농도가 증가할수록 결절에 착색된 색소의 양이 증가되었다. 그러나 화학식 1과 동일하게 담즙산으로부터 유도되는 화합물로 분류되는 타우로우로소데옥시콜리산, 데옥시콜산, 또는 타우로콜산을 첨가한 전조골세포들은 실험에 적용된 모든 농도에서 전조골세포의 분화 효과가 전혀 없는 것으로 나타났다. 이는 담즙산으로부터 유도된 화합물 중에서 본 발명의 화학식 1만 특이적으로 조골 분화 효과가 있다는 것을 의미한다.
화학식 1을 첨가한 전조골세포의 분화 정도를 정량적으로 평가하기 위하여 10%의 세틸피리디늄 클로라이드(Cetylpyridinium chloride)로 결절에 착색된 색소를 추출한 뒤, 570nm에서 흡광도를 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 실험 결과, OD 값이 10μM에서 약 0.5인 반면, 35μM에서는 2, 40μM에서는 약 3으로 측정되어, 10 내지 45 μM의 범위에서 농도 의존적으로 조골 분화 효과가 증가함을 알 수 있었다.
타우로우로소데옥시콜리산, 데옥시콜산, 또는 타우로콜산을 정량한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 1의 이미지와 일치하게, 정량적으로도 음성 대조군(0μM)과 비교하여 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다.
[실시예 2] 조골세포의 분화 측정
본 발명에 따른 화합물에 의하여 전조골세포가 조골세포로의 분화를 촉진하는지 확인하기 위하여, 조골세포의 분화 마커 유전자의 발현을 확인하였다.
상기 실시예 1에서 25μM의 [(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-디메틸-17-[(2R)-6-메틸헵탄-2-일]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[[a]페난트렌-3-일] 하이드로젠 설페이트 ([(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate)를 처리하고, 15일간 배양하여 분화가 유도된 전조골세포에서 RNeasy Mini (QIAGEN)키트를 이용하여 상기 키트에서 제시된 프로토콜에 의해 각각의 RNA 전체(total RNA)를 추출하였다. 각각의 RNA 전체(total RNA)를 추출하였다. 상기 추출된 RNA 2 ㎍을 리벌트에이드 리벌트 역전사효소(RevertAid Revert Transcriptase)(Thermo Scientific, USA)와 42에서 1시간 동안 반응시켜 cDNA를 얻은 후 SensiFASTTMSYBR Hi-ROX 키트(Bioline)를 이용하여 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time PCR)을 수행하였다. 구체적인 반응 조건은 95에서 3분간 변성시킨 후, 95에서 5초, 60에서 10초, 72에서 15초씩 40 사이클을 반응시켜 얻은 정량적인 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 조골세포의 분화 마커에 해당하는 유전자인 Sp7, Bgiap 및 Ibsp의 유전자 발현이 대조군(OS)에 비하여 2배 이상의 현저한 발현 차이를 보였다.
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 상기 화합물은 조골세포에서 발생하는 석회화 결절의 양을 현저하게 증가시키는 것뿐만 아니라, 전조골세포의 조골세포로의 분화를 촉진하는 것을 알 수 있다.
[실시예 3] 파골세포의 분화 측정
본 발명에 따른 화합물에 의하여 파골세포의 분화를 현저하게 억제하는지 확인하였다.
상기 준비예 1에서 얻은 골수 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 5 X 104 cells/well의 수만큼 분주하고, 배지 볼륨의 10%에 해당하는 우태아혈청(FBS)와, 배지 볼륨의 1%에 해당하는 항생제(penicillin-streptomycin), 30ng/ml의 M-CSF 및 50ng/ml의 RANKL이 포함되어 있는 α-MEM 배지에 [(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-디메틸-17-[(2R)-6-메틸헵탄-2-일]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[[a]페난트렌-3-일] 하이드로젠 설페이트 ([(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate)를 0 ~ 25μM의 농도를 각각 첨가하여 파골세포의 분화를 유도하였다. 단, 상기 분화를 유도하는 배지는 2 일의 간격으로 신선한 배지로 교체하였으며, 총 4 ~ 5일간의 시간으로 분화를 유도하였다.
상기 분화가 완료된 골수 세포의 분화 정도를 확인하기 위하여 TRAP 염색 키트(Sigma Aldrich, USA)를 이용하여 제조사에서 제시된 프로토콜에 의해 염색을 실시하여 현미경으로 측정한 결과를 도 5에 나타내었고, TRAP 효소 활성을 측정한 결과를 도 6에 나타내었다.
도 5, 및 도 6에서 보는 바와 같이, 골수 세포가 파골세포로의 분화를 억제하고, 본 발명에 따른 화합물의 농도가 6.25μM, 및 12.5μM에서는 음성 대조군에 비하여 약 0.2 정도 기능이 억제되었고, 25μM에서는 약 0.3 정도 기능이 억제되었다.
상기 결과를 통하여 본 발명에 따른 [(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-디메틸-17-[(2R)-6-메틸헵탄-2-일]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[[a]페난트렌-3-일] 하이드로젠 설페이트 ([(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate)는 골수 세포의 파골세포로의 분화를 억제할 뿐만 아니라, 파골세포의 기능을 억제시키는 것을 알 수 있다.
이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.
Claims (18)
- 스테롤(Sterol) 황산염을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 스테롤은 캄페스테롤(Campesterol), 시토스테롤(Sitosterol), 스티그마스테롤(Stigmasterol), 및 콜레스테롤(Cholesterol) 으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 스테롤 황산염은 하기 화화식 1로 표시되는 것인, 약학 조성물:
[화학식 1]
- 제 1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 전조골세포의 조골세포로의 분화를 촉진하는 것인, 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 골수 세포의 파골세포로의 분화를 억제하는 것인, 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 골 관련 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer) 관련 골재흡수 질병, 골절(fracture), 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis), 및 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)으로부터 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 약학 조성물.
- 제 6항에 있어서,
상기 골다공증은 노화에 의한 원발성 골다공증, 폐경에 의한 원발성 골다공증, 및 난소 적출술에 의한 원발성 골다공증으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 약학 조성물.
- 제 6항에 있어서,
상기 골다공증은 글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 따른 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따른 골다공증, 류마티스성 골다공증, 및 에스트로젠 합성 억제제에 의한 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 스테롤 황산염은 10 내지 100 μM의 농도로 포함되는 것인, 약학 조성물.
- 스테롤(Sterol) 황산염을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 10항에 있어서,
상기 스테롤은 캄페스테롤(Campesterol), 시토스테롤(Sitosterol), 스티그마스테롤(Stigmasterol), 및 콜레스테롤(Cholesterol) 으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 식품 조성물.
- 제 10항에 있어서,
상기 스테롤 황산염은 하기 화화식 1로 표시되는 것인, 식품 조성물:
[화학식 1]
- 제 10항에 있어서,
상기 식품 조성물은 전조골세포의 조골세포로의 분화를 촉진하는 것인, 식품 조성물.
- 제 10항에 있어서,
상기 식품 조성물은 골수 세포의 파골세포로의 분화를 억제하는 것인, 식품 조성물.
- 제 10항에 있어서,
상기 골 관련 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer) 관련 골재흡수 질병, 골절(fracture), 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis), 및 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)으로부터 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 식품 조성물.
- 스테롤(Sterol) 황산염을 유효성분으로 포함하는 골재생 촉진용 조성물.
- 제 16항에 있어서,
상기 스테롤은 캄페스테롤(Campesterol), 시토스테롤(Sitosterol), 스티그마스테롤(Stigmasterol), 및 콜레스테롤(Cholesterol) 으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 골재생 촉진용 조성물.
- 제 16항에 있어서,
상기 스테롤 황산염은 하기 화화식 1로 표시되는 것인, 골재생 촉진용 조성물:
[화학식 1]
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
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| KR20140018814A (ko) * | 2012-08-03 | 2014-02-13 | 서울대학교산학협력단 | 골 관련 질환 예방 및 치료를 위한 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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