KR20180130501A - 신경퇴행성 질병의 예방 또는 치료를 위한 조성물 - Google Patents

신경퇴행성 질병의 예방 또는 치료를 위한 조성물 Download PDF

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파울 레오폴트 욘커르
데르 마데 산너 마리아 판
루카스 헤라르두스 빌리브로르두스 스테르크만
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뉴트리셔스 비브이
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Abstract

본 발명은 신경퇴행성 질병, 특히 치매, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증의 예방, 개선 또는 치료의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 상기 질병의 향상된 예방, 개선 및 치료를 가능하게 하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 잔토필, 및 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질의 가수분해물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

신경퇴행성 질병의 예방 또는 치료를 위한 조성물
본 발명은 신경퇴행성 질병, 특히 치매, 예컨대 치매의 혈관 형태 및 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증의 예방, 개선 및 치료의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 상기 질병의 향상된 예방, 개선 및 치료를 가능하게 하는 신규한 조성물에 관한 것이다.
신경퇴행은 인간 뇌의 뉴런에 주로 영향을 주는 소정 범위의 중첩되는 조건에 대한 용어이다. 이러한 조건은 현재 치유불가능하고 이러한 세포의 사멸을 비롯한 뉴론의 구조 및/또는 기능의 진행적인 손실을 야기한다. 이들은 뉴런-뉴런, 뉴런-신경교 및 신경교-신경교 접촉에 의해 형성된 뇌 결합성의 파괴로부터 유래한다. 뉴런은 뇌 및 척수를 비롯한 신경계의 빌딩 블록이다.
신경은 재생되거나 대체되지 않고, 이에 따라 손상되거나 사멸될 때, 신체에 의해 대체될 수 없다. 신경퇴행성 질병(ND)은 운동(운동실조) 또는 정신 기능(치매)에 관한 문제를 야기한다. 신경퇴행성 질병의 예는 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 파킨슨병, 헌팅턴병 및 치매(가장 통상적으로 알츠하이머병(AD)으로 공지됨)이다. 치매는 가장 부담이 되는 질병이고, 알츠하이머병은 이러한 경우의 약 60 내지 70%를 나타낸다. 일반적으로, 신경퇴행성 질병의 발병의 위험은 노화에 따라 증가한다.
WHO는 전세계적으로 약 35백만의 AD 환자가 존재하는 것으로 평가하였고; 이러한 수는 2030년까지 2배 및 2050년까지 3배로 예측되고[1], 이는 AD를 가장 통상적인 신경퇴행성 질병으로 만든다. 추가적으로, 건강, 삶의 질 및 건강 관리 비용에 대한 신경퇴행성 질병, 예컨대 AD의 영향은 ND의 진행을 늦추는 예방적인 조정의 발견의 중요성을 나타낸다. 인지 감소의 예방(AD의 경우)이 가능하다면, 노년에 미래 질병 및 동반되는 2차적인 손상의 위험을 저하시킬 수 있을 것이다.
신경퇴행의 과정은 잘 이해되지 않는 여러 가지 양상을 갖는다. 이러한 양상의 예는 유전적인 돌연변이, 단백질 미스폴딩(misfolding), 단백질 분해 및 미토콘드리아 기능장애이다. 신경퇴행성 질병의 이해가 지난 수십년간 눈에 띄게 발전하였지만, 잘 확립된 치료 및 예방 측정은 이용가능하지 않다.
국제 공개공보 제2014/187942호는 멘톨, 리나룰 및/또는 이실린을 사용하는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 에방을 기술한다. 현재, 몇몇 약물이 ND의 치료를 위해 시판 중이다. 이러한 약물은 증상이 악화되는 것을 지연시키거나 예방하는데 조력함을 주장하지만, 단지 제한된 시간 동안이다. 추가적으로, 이들은 일부 거동적인 증상을 조절하는데 조력할 수 있다. 그러나, 이러한 약물은 매스꺼움, 구토, 설사, 근육 경련, 피로, 체중 감량, 어지럼증, 감소된 식욕, 변비 및 두통과 같은 다양한 부작용을 갖는다. 이는 신경퇴행의 발병의 다수의 기전을 조정할 수 있는 치료를 위한 명백한 요구를 나타낸다.
신경퇴행성 질병의 기전 및 원인을 연구하는데 이용가능한 다수의 동물 모델이 존재한다. 이러한 동물 모델은 신경퇴행성 질병의 치료 및 예방을 위한 약물의 효능을 연구하는데 광범위하게 사용된다. 가장 알려진 모델 중 하나는 뇌 손상 또는 기능부전 및 신경퇴행성 질병의 진행을 평가하기 위해 마우스의 거동을 관찰하는 버로잉 시험(burrowing test)이다. 이러한 시험은 기능장애의 개시의 조기 신호을 검출하고 질병 진행을 모니터링하는데 특히 유용한 것으로 보인다[30]. 이러한 모델은 해마 손상 및 신경퇴행성 질병의 진행에 민감한 것으로 나타났다[2]. 하나 이상의 알츠하이머병 모델에서, 특히 해마 영역에서 발견된 신경병리학적 변화는 버로잉 수행에서의 유의한 감소와 연관될 수 있다[3].
신경퇴행성 질병에 대한 마우스 모델을 사용함으로써, 본 발명자들은 잔토필을, 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질의 가수분해물과 조합으로 포함하는 조성물, 바람직하게는 수성 조성물이 신경퇴행성 질병의 치료, 예방 또는 개선에 유리하게 사용될 수 있음을 발견하였다.
도 1은 실시예 9에 따른 버로잉 거동을 나타낸다.
본원에 기술된 결과는 잔토필, 및 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질의 가수분해물을 포함하는 조성물이 시험 동물에 투여될 때 버로잉 수행에 대한 치료 효과를 제공함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "잔토필"은 하나 이상의 종의 잔토필을 포괄하고, 용어 "하나 이상의 잔토필"과 동등하다. 적합한 잔토필의 예는 루테인 및 제아잔틴이다.
문맥에 따라서, 본원에 사용된 용어 "할 수 있다"는 단어 "될 수 있다"를 포괄하고, 용어 "일 수 있다"는 단어 "이다"를 포괄한다. 또한, 단어 "할 수 있다"는 비제한적으로 개시내용의 실시 또는 수행을 위한 옵션을 설명하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질의 가수분해물"은 가수분해물이 가수분해의 결과로서 단백질로부터 유도되는 특정량의 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질의 가수분해물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "가수분해"는 물의 분자가 물질에 첨가되는 과정을 지칭한다. 이러한 반응은 바람직하게는 효소의 존재 하에 수행된다.
상기 조성물은 LDLr-/- 라이덴(Leiden) 마우스의 2시간 버로잉 수행에서 현저한 증가는 나타냈고, 상기 조성물의 효과는 상승작용적인 것(즉, 별개의 잔토필 및 가수분해물의 효과의 합계보다 큰 것)으로 밝혀졌다.
잔토필이 뇌[4], 피부[5], 눈[6] 및 간[7, 8]에서의 염증성 과정에 대한 유리한 효과를 갖는 충분한 증거가 존재한다. 잔토필은 이러한 치료가 요구되는 대상에게 편리하게 투여될 수 있다.
바람직한 양태에서, 잔토필은 노른자위에 함유될 수 있다. 병아리에게 잔토필이 강화된 식이를 공급할 때, 노른자위는 증가된 양의 천연 물질(미쉘로 발견됨)을 함유한다. 그러나, 안전하게 투여될 수 있는 잔토필의 양은 한편으로는 노른자위에 함유된 잔토필의 양에 의해 제한되고, 다른 한편으로는 대상체에게 안전하게 투여될 수 있는 노른자위의 최대량에 의해 제한된다. 혈류에 효과적으로 전달될 수 있는 잔토필의 양을 최대화시키기 위하여, 장에서 잔토필의 흡수를 최대화시키는 전략이 전개되었다.
장에서의 흡수가 잔토필-함유 노른자위를 극성 지질과 혼합함으로써 상당히 강화될 수 있음이 종래 기술되었다[21]. 예를 들어, 특정 낙농 제품이 적합한 극성 지질 또는 인지질의 좋은 공급원이다.
노른자위는 수성 분산액, 예컨대 낙농 분산액으로서 제형화될 수 있다. 잔토필, 예컨대 루테인 및 제아잔틴의 장에서의 흡수는 이러한 제형에 의해 상당히 강화된다[9, 10]. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 향상된 흡수는 혼합물에 존재하는 미쉘의 형성에 기인한 것으로 여겨진다[11].
루테인 및 제아잔틴을 함유하는 낙농 제품, 예컨대 버터우유 및 노른자위를 포함하는 수성 분산액은 연령-관련된 황반 변성의 조기 징후를 갖는 개인을 치료하는데 사용되었고, 시력에 대한 긍정적인 효과를 나타냈다[21].
다이펩티드 및 트라이펩티드를 함유하는 단백질 가수분해물은 또한 질병을 치료하는데 사용되었다. 연어 단백질 가수분해물은 apoE-/- 마우스의 대동맥에서 ICAM-1, VCAM-1 및 MCP-1의 발현을 감소시키는 것으로 나타났다[12]. 시험관내 연구는 대식세포에서 IL-6, IL-1β 및 TNF-α의 수준을 조절하는 아몬드 단백질 가수분해물의 능력을 나타냈다[13].
유럽 출원공보 제1685764 A1호는 고혈압을 치료하기 위한, 오보무신, 리소자임 및 오보트랜스페린으로부터 선택되는 단백질 가수분해물을 포함하는 식료품의 용도를 기술한다.
주커(Zucker) 당뇨병성 지방과다 래트에서, 흰자위로부터의 리소자임의 가수분해물의 1일 당 1 내지 3 g의 투여량은 염증성 마커에 대한 효과를 나타냈다[14]. 이것은 또한 흰자위로부터의 리소자임의 가수분해물이 신장 인터루킨(II)-1b/II-13 mRNA 발현, 신장 종양 괴사 인자(TNF)-α, mRNA 및 P22phox 단백질 발현 및 사구체 경화증을 감소시켰음을 나타냈다. 동일한 조성물은 추가적으로 단백뇨, 및 회복된 대동맥 내피-의존 완화(EDR)를 감소시켰다. 유기 욕에 첨가된 인도메타신은 대동맥 EDR을 즉시 향상시켰고, 이는 ZDF 래트에서 완화에 반대하는 사이클로옥시게나제(COX)-유래 수축성 프로스타노이드에 대한 역할을 나타낸다. 이러한 인도메타신 효과는 흰자위로부터의 리소자임의 가수분해물에 의해 감소되었고, 감소된 신장 COX-1/2 단백질 발현과 일치한다. 따라서, 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질 가수분해물은 항-염증 효과를 갖는 것으로 나타났다. 신경퇴행에 대한 효과는 아직까지 제시되지 않았다.
본 발명자들은 현재 잔토필, 및 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질의 가수분해물을 포함하는 조성물이 신경퇴행성 질병의 치료, 개선 또는 예방에 유리하게 사용될 수 있음을 발견하였다.
다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 가수분해물은 바람직하게는 단백질을 가수분해 효소로 분해함으로써 수득된다. 단백질은 바람직하게는 리소자임, 오보무신 및 오보트랜스페린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가수분해 효소는 바람직하게는 엔도펩티다제, 예컨대 세린 프로테아제이다. 특히 유리한 양태에서, 세린 프로테아제는 섭틸라제, 바람직하게는 섭틸리신, 더욱 바람직하게는 알칼라제(상표)이다.
본 발명에 따른 조성물은 추가적인 약리학적 활성인 화합물 또는 영양학적으로 유리한 화합물, 예컨대 오메가-3 지방산, 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, 우리딘, 비타민 D, 폴산, 비타민 E, 잔토필, 요오드, 셀레늄 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물 은 수성 조성물이다.
다이펩티드 및 트라이펩티드의 함량이 본 발명에 따른 조성물의 총 단백질 함량의 5% 초과인 것이 특히 바람직하다. 바람직한 양태에서, 다이펩티드 및 트라이펩티드는 조성물의 총 단백질 함량의 10% 이상을 구성할 수 있다.
조성물, 예컨대 수성 조성물 중 30% 이상, 예컨대 40% 또는 45%, 예컨대 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 또는 심지어 98% 이상의 펩티드가 500 Da 미만의 분자량을 갖는 것이 더욱 더 바람직하다. 이러한 분획은 다이펩티드 및 트라이펩티드를 함유한다.
식료품 중 총 단백질 함량을 측정하는데 이용가능한 다수의 방법이 존재한다. 당업자는 각각의 상기 방법의 장단점을 잘 인식하고 있고, 식료품의 선택에 따라서 적절한 방법을 선택할 수 있을 것이다. 단지 예로서, 널리 공지된 케달(Kjeldahl) 방법이 표준물으로 오발부민과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 일일 투여량이 희석에 의해 수득되거나 제조될 수 있는 저장 용액으로서 즉시 사용가능한 용액일 수 있거나, 일일 투여량이 유체를 첨가함으로써 수득될 수 있는 건조 조성물일 수 있다. 조성물은 또한 무수 물질로서 사용될 수 있고 식료품과 혼합될 수 있다. 당업자는 상기 방식 및 조성물을 필요로 하는 대상에게 조성물을 투여하는 다른 방식을 잘 인식한다.
다이펩티드 및 트라이펩티드 함량은 또한 조성물의 총 단백질 함량의 백분율로서 표시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 가수분해물 중 30% 이상의 펩티드가 5 kD 미만의 분자량을 갖는 특징에 의해 특징지어질 수 있다.
바람직한 양태에서, 조성물은 조성물 1 kg 당 10 g 이상, 예컨대 조성물 1 kg 당 20, 40, 60, 80 또는 100 g 이상의 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함한다. 더욱 바람직한 양태에서, 조성물은 조성물 1 kg 당 200, 400, 800 g 이상 또는 1,000 g 이하의 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함한다.
인간을 위한 조성물의 적합한 일일 투여량은 5 내지 250 g, 바람직하게는 10 내지 200 g, 예컨대 20 내지 100 g, 예컨대 25 또는 50 g이다. 당업자는 비-인간 동물과 같은 다른 대상에 적합한 추천 일일 투여량을 잘 인식한다.
하나의 일일 투여량은 바람직하게는 약 500 mg 이상, 예컨대 1,000 mg, 2,000 mg 또는 5,000 mg 이상의 다이펩티드 및 트라이펩티드를 함유하여야 한다(표 1).
본 발명에 따른 바람직한 조성물
성분 바람직한 즉시 사용가능한
[mg/kg 조성물]		 추천된 일일 투여량
[mg]		 바람직한 최소 농도
[mg/kg 조성물]		 바람직한 최대 농도
[mg/kg 조성물]
낙농 극성 지질 500 12 20 10,000
잔토필 50 1 5 500
오메가-3 지방산 9,000 200 1,000 50,000
다이펩티드 및 트라이펩티드 100,000 2,000 10,000 900,000
잔토필은 수성 또는 비-수성 용액 또는 무수 형태에 함유될 수 있다. 그러나, 잔토필이 수성 분산액에 함유되는 것이 바람직하다. 이러한 분산액은 용어 "수성 조성물"에 포함되고, 탈지유, 부분-탈지유, 버터우유, 버터우유 분획, 발효유, 요거트, 콩 음료, 두유, 발효 두유, 과일 쥬스, 과일 퓨레, 시럽, 채소 쥬스 및 채소 퓨레로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 수성 분산액은 버터우유 또는 버터우유 분획이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물 1 kg 당 20 mg 이상, 예컨대 40, 60, 80 또는 100 mg/kg 이상의 낙농 극성 지질을 포함한다. 바람직한 양태에서, 조성물은 조성물 1 kg 당 200 mg 이상, 예컨대 300, 400, 500, 600, 700, 800 또는 900 mg의 낙농 극성 지질을 포함한다. 조성물의 낙농 극성 지질 함량에 대한 임의의 상한치가 거의 존재하지 않는 반면, 실시적인 목적을 위하여, 낙농 극성 지질 함량은 조성물 1 kg 당 10,000 mg 미만으로 유지될 수 있다.
조성물 1 kg 당 2 mg 이상의 잔토필 함량이 바람직하고, 바람직하게는 조성물은 1 kg 당 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 20, 30 mg 이상 또는 심지어 50 mg 이상을 포함한다. 바람직한 잔토필은 루테인 및 제아잔틴이다. 더욱 바람직한 양태에서, 조성물은 조성물 1 kg 당 10 mg 이상, 예컨대 12, 14, 16, 18 mg, 또는 1 kg 당 20 mg 이상, 예컨대 25, 30, 35 mg, 또는 1 kg 당 40 mg 이상의 루테인을 포함한다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 조성물 1 kg 당 1,000 mg 이상, 예컨대 조성물 1 kg 당 2,000. 3,000. 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000 또는 심지어 10,000 mg 이상의 오메가-3 지방산, 예컨대 DHA를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물의 DHA 함량에 대한 어떠한 최대치도 존재하지 않지만, 실시 목적을 위하여, 조성물은 조성물 1 kg 당 50,000 mg 초과의 DHA를 함유하지 않을 수 있다.
오메가-3 지방산의 바람직한 일일 투여량은 약 50 mg, 예컨대 100 mg, 예컨대 150, 200, 400 또는 500 mg이다.
본원에 사용된 용어 "버터우유"가 전유와 같은 낙농 제품의 발효로 수득된 낙농 제품을 지칭함을 유의하여야 한다. "합성 버터우유"로 지칭될 수 있는 것, 예컨대 산성화된 저지방 우유 또는 무지방 우유의 사용은, 종종 낙농 업자에 의해 버터우유로 표지될지라도, 덜 바람직하다. 발효 공정은 버터우유에 바람직한 극성 지질(합성 버터우유 제품에서 단지 낮은 수준으로 존재하거나 완전히 부재함)을 강화시킨다. 일반적으로, 1 L 당 80 mg 이상의 극성 지질을 함유하는 낙농 제품, 예컨대 버터우유는 본 발명의 조성물의 제조에 사용하기에 적합하다. 1 L 당 100 mg 이상, 예컨대 1 L 당 120, 140, 180. 220, 260, 300, 340, 380 또는 심지어 420 mg 이상과 같은 더욱 높은 낙농 극성 지질 함량을 갖는 낙농 제품의 사용이 바람직하다.
잔토필은 바람직하게는 제아잔틴, 루테인 및 메조-제아잔틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 노른자위에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 노른자위, 또는 노른자위의 잔토필 성분을 함유하는 노른자위 분획를 포함할 수 있다.
노른자위 및 수성 분산액이 1:2 내지 1:7의 중량비로 존재하는 것이 특히 바람직하고, 1:2 내지 1:3의 비가 특히 바람직하다.
본원에 기술된 조성물은 또한 본원에 기술된 수성 조성물을 탈수시킴으로써 수득가능한 농축, 탈수 또는 건조 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 식료품, 식품 보충제, 또는 질병의 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 더욱 특히, 신경퇴행성 질병, 예를 들어 치매, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: 잔토필을 포함하는 조성물의 제조.
잔토필을 포함하는 조성물은 루테인 및 제아잔틴을 병아리에게 공급하고 이러한 병아리에 의해 생산된 계란으로부터 노른자위를 수집함으로써 수득된 계란으로부터 생산되었다(국제 공개공보 제2009/078716호). 이러한 계란은 본원에서 강화된 계란으로 지칭된다.
강화된 계란을 생산하기 위한 사료는 동물 사료에 대한 법적 요건 내에서 제형화되고 생산되었다. 루테인 및 제아잔틴의 사용은 EU 규정 1831/2003 하에 규정된다. 사료 중 루테인 및 제아잔틴의 투여량은 동물 사료 중 80 ppm의 법적 제한을 초과하지 않았다.
루테인 및 제아잔틴 강화된 사료를 공급한 가금류에 의해 생산된 강화된 계란은 노른자위 1 kg 당 45 내지 80 mg의 루테인 및 노른자위 1 kg 당 10 내지 30 mg의 제아잔틴을 함유하였다.
동물에 또한 오메가-3 지방산이 강화된 식이를 공급하였고; 계란은 노른자위 1 kg 당 약 200 mg의 오메가-3 지방산(10 mg의 표준 편차)을 함유하였다.
실시예 2: 잔토필을 포함하는 수성 분산액의 제조.
잔토필 및 DHA가 강화된 계란을 실시예 1에 기술된 ISO 22000/HACCP 인증된 품질 방안 하에 생산하였다. ISO 22000:2005 인증된 공장의 자동화 설비에서 계란을 노른자위 및 흰자위로 분리하였다. 165,000개의 강화된 계란으로부터의 노른자위를 1 L 당 80 mg의 극성 지질을 함유하는 5,500 L의 버터우유 및 170 kg의 설탕과 혼합하였다(15분, 4℃). 액체를 65℃에서 3분 동안 저온살균하였고, 4℃까지 냉각하였다. 이러한 조성물은 본원에서 NWT-02 또는 NWT-02 액체 제형으로 지칭된다.
저장을 위하여, 조성물을 4(±1)% 수분 함량을 갖는 분말로 건조하였고, 자유 유동제(Si02, 시퍼나트(Sipernat) 22S)와 혼합하였다.
실시예 3: 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질 가수분해물의 제조.
물 중 리소자임의 5%(w/v) 용액(100% 단백질 함량, 벨로보 에스에이(Belovo SA), 벨기에 바스톤 소재)을 제조하고 3 M KOH로 pH 7.5 내지 8.5로 조정하였다. 알칼라제(상표)(노보자임즈(Novozymes))를 단백질 기준으로 4%의 최종 농도까지 첨가함으로써 가수분해를 개시하였다. 용액을 연속적인 교반 하에 60℃에서 총 5 내지 6시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 온도를 15분 동안 90℃까지 증가시킴으로써 알칼라제를 불활성화시켰다. 이어서, 용액을 2℃까지 냉각하고, 연속적인 교반 하에 밤새 저장하였다.
생성된 가수분해물 용액을 10 μm 필터 및 이어서 1 μm 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 135℃에서 15초 동안 열 처리하였고, 90℃에서 3,300 L/시간의 유동 하에 니로(NIRO) 증발기에 의해 57°브릭스(Brix)의 무수 물질(약 45%의 무수 물질)로 농축하였다. 증발 후, 생성물을 분무 건조하여 매우 양호한 유동성(시각적인 관찰에 의해 증명됨)을 갖는 분말을 수득하였다.
최종 생성물은 하기 특징을 가졌다: 백색 분말, 양호한 용해도, 21%의 가수분해도[15] 및 10 kDa 미만의 최대 분자량. 펩티드 크기 분포는 다음과 같았다: 46% < 500 Da, 23% 500 내지 1,000 Da, 32% > 1,000 Da. 이러한 생성물은 또한 본원에서 NWT-03으로 지칭된다.
실시예 4: 대안적인 단백질 가수분해물의 제조.
오보무신, 오보트랜스페린, 오발부민 및 카세인을 각각 개별적으로 4개의 상이한 시판 중인 프로테아제의 혼합물(프로테아제 혼합물, 뉴라제(Newlase) F, 프로모드(Promod) 278P, 알칼라제 및 우마미자임(Umamizyme))로 가수분해하였다.
단백질을 물에 용해시키고, 제조사의 지시에 따른 효소 믹스와 함께 항온처리하였다. 이어서, 온도를 15분 동안 90℃까지 증가시킴으로써 효소를 불활성화시켰다. 이어서, 용액을 2℃까지 냉각하였고, 연속적인 교반 하에 밤새 저장하였다.
가수분해물 용액을 10 μm 필터 및 이어서 1 μm 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 135℃에서 15분 동안 열 처리하였고, 90℃에서 3,300 L/시간의 유동 하에 니로 증발기에 의해 57°브릭스의 무수 물질로 농축하였다. 증발 후, 생성물을 분무 건조하여 매우 양호한 유동성(시각적인 관찰에 의해 증명됨)을 갖는 분말을 수득하였다.
최종 생성물은 하기 특징을 가졌다: 백색 분말, 양호한 용해도, 24%의 가수분해도 및 10 kDa 미만의 최대 분자량. 펩티드 크기 분포는 다음과 같았다: 98% < 500 Da, 1% 500 내지 1,000 Da, 1% > 1,000 Da.
실시예 5: 마우스 식이를 위한 NWT-02의 제조.
NWT-02를 24%(w/w) 라드 지방을 함유하는 59 g NWT02/kg 고지방 식이(리서치 다이어츠(Research Diets), D12541, 미국)를 포함하는, 고지방 식이 동안의 애드-믹스(ad-mix)로서 마우스에게 공급하였다. 이것은 합계가 7 내지 9 μg의 루테인/마우스/일의 섭취량과 동등한 0.16 g의 NWT-02/마우스/일의 섭취량에 달했다.
실시예 6: 마우스 식이를 위한 NWT-03의 제조.
NWT-03을 24%(w/w) 라드 지방을 함유하는 35.7 g NWT03/kg 고지방 식이(리서치 다이어츠, D12541, 미국)를 포함하는, 고지방 식이 동안의 애드-믹스로서 마우스에게 공급하였다. 이것은 합계가 0.1 g의 NWT03/마우스/일의 섭취량에 달했다.
실시예 7: 마우스 식이에서 NWT-02 및 NWT-03의 제조.
NWT-02 + NWT-03을 24%(w/w) 라드 지방을 함유하는 35.7 g NWT03/kg 고지방 식이(리서치 다이어츠, D12541, 미국)를 포함하는, 고지방 식이 동안의 애드-믹스로서 마우스에게 공급하였다. 이것은 합계가 0.16 g NWT-02 + 0.1 g NWT-03/마우스/일의 섭취량에 달했다.
실시예 8: 생체내 동물 실험.
48 마리의 수컷(약 12주령) LDLr-/- 라이덴 마우스를 사용하여 연구를 수행하였다. 상기 기술된 NWT-02 및/또는 NWT-03 제법을 사용하거나 사용하지 않고, 종래 기술되거나 사용된[16] 24% 라드를 함유하는 고지방 식이(HFD)를 마우스에 공급하였다. 모든 마우스에 t=0주로부터 t=9주까지 HFD를 공급하였다. 체중 및 혈장 포도당 수준을 기준으로 t=9주에 마우스를 12 마리 마우스로 이루어진 4개의 군으로 매칭시켰다. 형성된 군은 다음과 같다:
1) HFD 대조군(n=12)
2) HFD + NWT-02(n=12)
3) HFD + NWT-03(n=12)
4) HFD + NWT-02 + NWT-03(n=12)
실시예 9: 기능 시험.
t=9주 및 t=21주에, 마우스를 다음과 같은 버로잉 시험에서 시험하였다(문헌[Deacon, J Vis Exp. 2012 Jan 5; (59):e2607]에 따름).
본거지 우리에 시험 1주일 전에 버로잉 튜브를 위치시킴으로써, 마우스가 과정에 익숙해지게 하였다. 2회 기준선 측정(밤새, 48시간 차이) 후, 버로잉 시험을 수행하였다. 200 g의 식품 펠렛을 함유하는 버로잉 튜브를 갖는 우리에 마우스를 위치시켰다. 상기 튜브를 2시간 후에 칭량하였다.
처리의 개시(t=9주) 및 종료(t=21주) 시 버로잉 거동 사이의 차이를 측정하였다. 고지방 식이가 공급된 마우스(제1군) 및 NWT-02와 조합으로 고지방 식이가 공급된 마우스가 실질적으로 동일한 양의 물질(각각 -2.1 g 및 -2.5 g)을 시험의 개시 및 종료 시에 버로잉하였음이 밝혀졌다(도 1).
NWT-03을 함유하는 고지방 식이가 공급된 마우스는 평균 12.7 g을 버로잉된 반면, NWT-02 및 NWT-03을 둘 다 포함하는 고지방 식이가 공급된 마우스는 평균 25.2 g을 버로잉하였다.
NWT-03이 인지에 대한 긍정적인 효과를 갖고, 신경퇴행성 질병의 치료에 사용될 수 있는 것으로 결론이 내려진다. 이러한 효과는 NWT-02의 첨가에 의해 상승작용적으로 강화된다.
실시예 10: 동등한 NWT03 제제의 시험.
실시예 4에 기술된 바와 같은, 오보무신, 오보트랜스페린, 오발부민 및 카세인의 효소적 분해에 의해 수득된 다이펩티드 및 트라이펩티드의 대체 공급원을 사용하여 실시예 9에 기술된 기능 시험을 반복하였다. 버로잉 거동에서 관찰된 차이는 중요하지 않고; 시험된 모든 제제는 단백질 가수분해물이 인지에 대한 긍정적인 효과를 갖고, 이에 따라 신경퇴행성 질병의 치료에 사용될 수 있음을 나타냈다. 이러한 효과는 또한 NWT-02의 첨가에 의해 상승작용적으로 강화되었다.
참고문헌
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003

Claims (15)

  1. (a) 하나 이상의 잔토필; 및
    (b) 다이펩티드 및 트라이펩티드를 포함하는 단백질의 가수분해물로서, 상기 단백질이 리소자임, 오보무신, 오보트랜스페린, 오발부민 및 카세인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 가수분해물
    을 포함하는 수성 조성물로서, 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질병의 치료, 예방 또는 개선에 사용하기 위한 수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    가수분해물이 단백질을 효소로 처리함으로써 수득되는, 수성 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    효소가 엔도펩티다제인, 수성 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    효소가 세린 프로테아제, 섭틸라제, 섭틸리신 및 알칼라제로 이루어진 효소의 군으로부터 선택되는, 수성 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    오메가-3 지방산, 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, 비타민 D, 우리딘, 폴산, 비타민 E, 요오드, 셀레늄 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약리학적 활성 화합물을 추가로 포함하는 수성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    다이펩티드 및 트라이펩티드가 수성 조성물의 총 단백질 함량의 10% 이상을 구성하는, 수성 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    다이펩티드 및 트라이펩티드가 0.5 kD 미만의 분자량을 갖는, 수성 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 잔토필이 수성 분산액에 함유되는, 수성 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    수성 분산액이 탈지유, 부분-탈지유, 버터우유, 버터우유 분획, 발효유, 요거트, 콩 음료, 두유, 발효 두유, 과일 쥬스, 과일 퓨레, 시럽, 채소 쥬스 및 채소 퓨레로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수성 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    수성 분산액이 버터우유 또는 버터우유 분획인, 수성 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 잔토필이 제아잔틴, 루테인 및 메조-제아잔틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수성 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    노른자위를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    노른자위 및 수성 분산액이 1:2 내지 1:7, 바람직하게는 1:2 내지 1:3의 중량비로 존재하는, 수성 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    탈수된 수성 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    식료품에 함유되는 수성 조성물.
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