JP2019507154A - 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、
約0.1〜6重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.002〜4重量%のオクトキシノール−40
を含む。
0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約0.20〜0.405重量%のリン酸ナトリウム一塩基性(sodium phosphate monobasic)、
約0.23〜0.465重量%のリン酸ナトリウム二塩基性(sodium phosphate dibasic)、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドンK90、
水酸化ナトリウム/塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
0.089〜0.093重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約0.20重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、
約0.23重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドンK90、
水酸化ナトリウム/塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
0.09〜0.093重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約0.405重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、
約0.465重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドンK90、
水酸化ナトリウム/塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
0.087〜0.09重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約0.20重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、
約0.23重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドンK90、
水酸化ナトリウム/塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
0.087〜0.089重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)
を含む。ある特定の態様および実施形態において、本開示の製剤は、
約0.405重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、
約0.465重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドンK90、
水酸化ナトリウム/塩酸、および
注射用水
をさらに含む。
0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)
から本質的になり、ならびに任意選択でさらに、
約0.20〜0.405重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、
約0.23〜0.465重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドンK90、
NaOH/塩酸、および
注射用水
から本質的になる。
眼科用製剤が提供される。
眼科用製剤が提供される。
0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)
を含み、ならびに
任意選択でさらに、
0.20〜0.405重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、
0.23〜0.465重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドンK90、
水酸化ナトリウム/塩酸、および
注射用水
を含む、安定なエマルジョンを企図する。
(1)必要量のポリオキシル脂質を溶融させる工程と、
(2)工程(1)にシクロスポリンをゆっくりと添加し、混合物を実質的に均一にする工程と、
(3)工程(2)にポリアルコキシル化アルコールを添加し、一様な均一溶液が得られるまで撹拌を続ける工程と、
(4)工程(3)で得られた溶液に緩衝剤系および等張化剤を添加し、撹拌を続けて、良好な溶解を達成する工程と、
(5)必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
(6)必要ならば、溶液のpHを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
(7)溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアルに充填する工程と
を含む方法を企図する。
水素化40ポリオキシルヒマシ油を溶融させる工程と、
それにシクロスポリンをゆっくりと添加し、その後、成分を実質的に混合する工程と、
得られた均一混合物にオクトキシノール40(Igepal)を添加し、実質的に均一になるまで撹拌する工程と、その後
この混合物を注射用水に添加し、次いで、それぞれの良好な溶解を達成するのに十分な撹拌とともに賦形剤(例えば、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、および塩化ナトリウム)を個別に添加する工程と
を含む方法を企図する。
工程1:必要量のHCO−40を、撹拌しながら約60℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されたとき、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解されるまで混合する。次いで、オクトキシノール−40を添加し、溶液全体を一様になるまで混合する。
工程2:必要量の注射用水をステンレス鋼製容器に投入し、温度が25℃になるまで撹拌する。
工程3:工程1からの内容物をステンレス鋼製容器に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程4:必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を溶解されるまで混合する。
工程5:その容器に必要量のポビドンを添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程6:工程5における溶液のpHを測定し、調整し(必要ならば)、注射用水で最終体積にする。
工程7:工程6からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填(BFS)単位用量バイアル中に0.3mLの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程8:バイアルを、ヒートシールホイルパウチで4BFS単位の条片に包装する。
(1)必要量のシクロスポリン、ポリアルコキシル化アルコールおよびポリオキシル脂質を適当な溶媒に溶解させる工程と、
(2)工程(1)から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
(3)薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
(4)必要量の注射用水を、工程(3)の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
(5)緩衝剤系および等張化剤を工程(4)の溶液に添加する工程と、
(6)必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
(7)必要ならば溶液のpHを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
(8)溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む方法を企図する。
(1)必要量のシクロスポリン、オクトキシノール−40および水素化40ポリオキシルヒマシ油を適当な溶媒に溶解させる工程と、
(2)工程(1)から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
(3)薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
(4)必要量の注射用水を、工程(3)の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
(5)リン酸緩衝剤および塩化ナトリウムを工程(4)の溶液に添加する工程と、
(6)必要量のポビドンを上記工程の溶液に添加する工程と、
(7)必要ならば溶液のpHを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
(8)溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む。
本明細書で提供される方法および組成物の様々な態様および実施形態によれば、活性薬剤は、シクロスポリンに加えて存在する場合、生物学的過程に影響を与えることができる任意の薬剤であり得る。シクロスポリンに加えての活性薬剤(用語活性成分は、用語活性薬剤と互換可能に使用される)には、薬物、ホルモン、サイトカイン、毒素、治療剤、ビタミンなどが含まれる。一部の実施形態において、本明細書に開示される態様および実施形態による活性薬剤は、疾患もしくは状態を処置もしくは予防することができるか、またはそのことについて承認された薬剤であり、例えば、一部の実施形態において、活性薬剤は、眼疾患もしくは状態を処置するか、もしくは予防することができるか、またはそのことについて承認されている。
様々な態様および実施形態において、本明細書に開示される製剤は、眼疾患または障害を処置または予防するために使用されてもよい。本明細書で企図される眼疾患および障害には、前部疾患および後部疾患が含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるとおりの製剤で処置されてもよい例示的な眼疾患には、以下が含まれる。
本開示の組成物はまた、他の成分、例えば、限定されないが、添加剤、補助剤、緩衝剤、等張化剤、生体付着性ポリマー、および保存剤を含んでもよい。眼に対して局所のための本開示の組成物のいずれかにおいて、混合物は、好ましくは約pH5〜約pH8で製剤化される。このpH範囲は、実施例に記載されるとおりに、組成物への緩衝剤の添加によって達成されてもよい。ある実施形態において、製剤中の組成物のpH範囲は、約pH6.6〜約pH7.0である。本開示の組成物は、任意の一般的な緩衝剤系、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびホウ酸塩−ポリオール複合体によって緩衝されてもよく、pHおよび浸透圧は、周知の技術によって適切な生理学的値に調整されることが理解されよう。本開示の混合ミセル組成物は、緩衝水溶液中で安定である。すなわち、組成物が非安定であるようにさせる、緩衝剤と任意の他の成分との間の有害な相互作用はまったく存在しない。
本開示の他の場所で記載され、および提供される態様および実施形態に加えて、以下の特定の実施形態の非限定的リストが、具体的に企図される。
1. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、ポリオキシル脂質または脂肪酸、ならびにポリアルコキシル化アルコールを含む、眼科用製剤。
2. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、およびn≧40のポリオキシル脂質または脂肪酸を含む、眼科用製剤。
3. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.5%に等しいか、またはそれを超える量で存在する、製剤。
4. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、およびポリオキシル脂質または脂肪酸を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
5. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.5〜5%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.01〜0.1%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
6. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.6〜2%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.02〜0.1%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
7. 約0.09%のシクロスポリン、0.5〜5%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.02〜0.1%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
8. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.6〜4%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数のポリオキシル脂質、ならびに約0.02〜0.1%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
9. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.7〜4%のポリオキシル脂質または脂肪酸;および約0.02〜0.1%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
10. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.8〜4%のポリオキシル脂質または脂肪酸;および約0.02〜0.1%のオクトキシノール−40を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
11. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.9〜4%のポリオキシル脂質または脂肪酸;および約0.02〜0.1%のオクトキシノール−40を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
12. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、約1%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.02〜0.1%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
13. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、約1%のHCO−60、および約0.02〜0.1%のオクトキシノール40を含む、眼科用製剤。
14. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.5〜4%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.05%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
15. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.5〜4%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.01%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
16. 約0.09%のシクロスポリン、0.5〜4%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.05%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
17. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.6〜2%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数のポリオキシル脂質、ならびに約0.05%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
18. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.6〜2%のポリオキシル脂質または脂肪酸;および約0.05%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
19. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.6〜2%のポリオキシル脂質または脂肪酸;および約0.05%のオクトキシノール−40を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
20. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、0.6〜2%のポリオキシル脂質または脂肪酸;および約0.05%のオクトキシノール−40を含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
21. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、約1%の、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される1種または複数、ならびに約0.05%のオクトキシノール−40を含む、眼科用製剤。
22. 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、約1%のHCO−60、および約0.05%のオクトキシノール40を含む、眼科用製剤。
23. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.6〜2重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
24. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.8〜2重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
25. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.9〜1.5重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
26. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の1〜1.5重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
27. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.5〜5重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
28. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.6〜5重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
29. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.6〜4重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
30. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.6〜3重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
31. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.6〜2重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
32. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.6〜1重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
33. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.8〜5重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
34. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.8〜4重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
35. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.8〜3重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
36. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.8〜2重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
37. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.9〜2重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
38. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の0.9〜1.5重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
39. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約1重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
40. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約0.6重量%超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
41. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約0.7重量%超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
42. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約0.8重量%超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
43. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約0.9重量%超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
44. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の約1重量%超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
45. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.005〜4重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
46. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.005〜3重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
47. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.005〜2重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
48. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.005〜1重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
49. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.005〜0.5重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
50. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.005〜0.1重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
51. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.005〜0.05重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
52. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の0.008〜0.02重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
53. 存在する場合に前記ポリアルコキシル化アルコールが、前記製剤の約0.05重量%である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
54. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ポリオキシルヒマシ油である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
55. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、HCO−60、HCO−80、またはHCO−100から選択される1種または複数である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
56. 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、HCO−60である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
57. 前記活性薬剤が、2種の異なる薬剤の組合せを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
58. 前記活性薬剤が、レゾルビンまたはレゾルビン様化合物、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、シクロスポリンA、およびボクロスポリンからなる群から選択される2種以上の活性薬剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
59. 前記活性薬剤が、レゾルビンおよびコルチコステロイドをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
60. 前記活性薬剤が、シクロスポリンAおよびコルチコステロイドを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
61. 前記活性薬剤が、レゾルビン、シクロスポリンA、およびコルチコステロイドを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
62. 保存剤を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
63. EDTA有/無のベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Cosmocil(登録商標)、CQ、またはDowicil(登録商標)200を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
64. 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含む、方法。
65. 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、前部疾患である、方法。
66. 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、後部疾患である、方法。
67. 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎(虹彩炎)、網脈絡膜炎、後部ブドウ膜炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季カタル(VKC)、アトピー性角結膜炎、全身性免疫介在疾患、例えば、瘢痕性結膜炎、および眼表面の他の自己免疫障害、眼瞼炎、強膜炎、加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症(DR)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、眼血管新生、加齢黄斑変性(ARMD)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、サイトメガロウイルス(CMV)網膜症、視神経炎、球後神経炎、ならびに黄斑パッカーからなる群から選択される1種または複数である、方法。
68. 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、ドライアイ症候群である、方法。
69. 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、アレルギー性結膜炎である、方法。
70. 眼疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記方法が、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所投与する工程を含み、前記疾患が、加齢黄斑変性(AMD)である、方法。
混合ナノミセル製剤シクロスポリンは、以下のとおりに調製する:
水素化40ポリオキシルヒマシ油を溶融させ、
それにシクロスポリンをゆっくりと添加し、その後、成分を実質的に均一化し、
得られた均一混合物にオクトキシノール40を添加し、実質的に均一になるまで撹拌し、その後、
それぞれの良好な溶解を達するのに十分な撹拌とともに、賦形剤(例えば、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、および塩化ナトリウム)を個別に添加する。
封入効率=(MNF中で定量化された薬物の量)/MNFに添加された薬物の量×100
シクロスポリンを封入する混合ナノミセル製剤は、2工程で溶媒蒸発法によって調製する:
バルク眼科用溶液をコンパウンディングする工程;および
成形同時充填(BFS)単位用量中へバルク眼科用溶液を充填し、その後、個別ホイルパウチ中に4BFS単位の条片を包装する工程。
工程1:必要量のシクロスポリン、オクトキシノール−40、およびHCO−40をエタノールに溶解させ、適当なサイズの丸底フラスコに投入する。フラスコを回転エバポレータに取り付け、回転を開始して、フラスコの内容物を混合する。
工程2:薄膜が得られるまで、回転蒸発によってエタノールを除去する。
工程3:必要量の注射用水を、工程2の膜が入っているフラスコに投入し、内容物を回転(層流)混合によって溶解させる。
工程4:必要量の塩化ナトリウムおよび前もって調製したリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を混合する。
工程5:工程3からの内容物を、緩衝剤が入っている槽に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程6:必要量のポビドンを槽に添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程7:工程6における溶液のpHを測定し、調整し(必要ならば)、注射用水で最終体積にする。
工程8:工程7からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填(BFS)単位用量バイアル中に0.25mLの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程9:バイアルをヒートシールホイルパウチに4BFS単位の条片に包装する。
工程1:必要量のHCO−40を、撹拌しながら約60℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されたとき、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解されるまで混合する。次いで、オクトキシノール−40を添加し、溶液全体を一様になるまで混合する。
工程2:必要量の注射用水をステンレス鋼製容器に投入し、温度が25℃になるまで撹拌する。
工程3:工程1からの内容物をステンレス鋼製容器に移し、溶解されるまで撹拌する。
工程4:必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤をステンレス鋼製容器に添加し、内容物を溶解されるまで混合する。
工程5:その容器に必要量のポビドンを添加し、溶解されるまで撹拌する。
工程6:工程5における溶液のpHを測定し、調整し(必要ならば)、注射用水で最終体積にする。
工程7:工程6からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填(BFS)単位用量バイアル中に0.3mLの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程8:バイアルを、熱密封ホイルパウチで4BFS単位の条片に包装する。
シクロスポリンを封入する混合ナノミセル製剤は、2工程で溶媒蒸発法によって調製する:
バルク眼科用溶液をコンパウンディングする工程;および
成形同時充填(BFS)単位用量中へバルク眼科用溶液を充填し、その後、個別ホイルパウチ中に4BFS単位の条片を包装する工程。
工程1:必要量のシクロスポリン、オクトキシノール−40、およびビタミンEコハク酸ポリエチレングリコールをエタノールに溶解させ、適当なサイズの丸底フラスコに投入する。フラスコを回転エバポレータに取り付け、回転を開始して、フラスコの内容物を混合する。
工程2:ワックス状固体が得られるまで、回転蒸発によってエタノールを除去する。
工程3:必要量の注射用水を、工程2でのワックス状残渣が入っているフラスコに投入し、内容物を回転(層流)混合によって溶解させる。
工程4:工程3からの内容物を、必要量のポビドン溶液が入っているステンレス鋼製容器に移し、内容物を一様になるまで混合する。
工程5:必要量の塩化ナトリウムおよび前もって調製したリン酸緩衝剤を、工程4における溶液に添加し、内容物を混合する。
工程6:工程5における溶液のpHを測定し、調整し(必要ならば)、注射用水で最終体積にする。
工程7:工程6からの溶液を無菌的にろ過し、成形同時充填(BFS)単位用量バイアル中に0.25mLの名目充填体積で、無菌的に充填する。
工程8:バイアルをヒートシールホイルパウチに4BFS単位の条片に包装する。
工程1:必要量のHCO−40を、撹拌しながら約60℃に加熱されたフラスコ中で溶融させる。液化されると、必要量のシクロスポリンを添加し、溶解され、一様になるまで混合する。
工程2:必要量のオクトキシノール−40を約60℃に加熱し、液化されると、シクロスポリンHCO−40混合物に添加する。
工程3:約25℃での必要量の注射用水を、溶解シクロスポリンが入っているフラスコに投入し、溶解されるまで撹拌する。
工程4:そのフラスコに必要量の塩化ナトリウムおよびリン酸緩衝剤を添加し、内容物を混合する。
工程5:PVP−K90を秤量し、溶液に添加し、溶解されるまで混合する。
工程6:工程5における溶液のpHを測定し、調整し(必要ならば)、注射用水で最終体積にする。
0.09重量%のシクロスポリン、
1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
0.05重量%のオクトキシノール−40(Igepal)、
0.405重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、ならびに任意選択で、
0.465重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
0.05重量%の塩化ナトリウム、
0.3重量%のポビドンK90、および
注射用水。
OTX−101 0.05% 両眼に1滴、BID、
OTX−101 0.09% 両眼に1滴、BID、および
ビヒクル 両眼に1滴、BID。
Claims (31)
- シクロスポリンならびに1種または複数の追加の製剤成分を含む眼科用局所製剤であって、シクロスポリンが、該製剤の約0.087〜0.093%の量で存在する、眼科用局所製剤。
- 40℃を超える温度で安定である、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- 有機溶媒を実質的に含まない、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- 保存剤を含まない、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- 透明な水溶液である、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- 混合ナノミセル溶液である、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- 前記シクロスポリンが、混合ナノミセルのコアに封入されている、請求項6に記載の眼科用局所製剤。
- 前記ナノミセルが、約5〜100nmの粒子サイズを有する、請求項7に記載の眼科用局所製剤。
- 前記追加の製剤成分が、ポリオキシル脂質または脂肪酸、ならびにポリアルコキシル化アルコールからなる群から選択される、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- 前記ポリオキシル脂質が、ポリオキシルヒマシ油である、請求項9に記載の眼科用局所製剤。
- 前記ポリオキシル脂質が、HCO−40、HCO−60、HCO−80、およびHCO−100からなる群から選択される、請求項10に記載の眼科用局所製剤。
- 前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、製剤の約0.1〜5重量%の量で存在する、請求項9に記載の眼科用局所製剤。
- 前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール40である、請求項9に記載の眼科用局所製剤。
- 前記ポリアルコキシル化アルコールが、製剤の約0.002〜4重量%の量で存在する、請求項9に記載の眼科用局所製剤。
- 前記1種または複数の追加の製剤成分が、添加剤、補助剤、緩衝剤、等張化剤、生体付着性ポリマー、および保存剤からなる群からさらに選択される、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- 前記緩衝剤が、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびホウ酸塩−ポリオール複合体からなる群から選択される、請求項15に記載の眼科用局所製剤。
- 前記等張化剤が、マンニトール、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、キシリトール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項15に記載の眼科用局所製剤。
- 前記生体付着性ポリマーが、カルボポール、カルボフィル、セルロース誘導体、ガム、例えば、キサンタン、カラヤ、グアー、トラガカント、アガロース、および他のポリマー、例えば、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ヒアルロン酸、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項15に記載の眼科用局所製剤。
- 前記生体付着性ポリマーが、ポビドンである、請求項18に記載の眼科用局所製剤。
- 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、約0.1〜6重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および約0.002〜4重量%のオクトキシノール−40を含む、眼科用局所製剤。
- 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および約0.05重量%のオクトキシノール−40を含む、眼科用局所製剤。
- 活性成分をさらに含む、請求項1に記載の眼科用局所製剤。
- さらなる活性成分が、レゾルビン、レゾルビン様化合物、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、ホルモン、サイトカイン、毒素、ビタミン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項22に記載の眼科用局所製剤。
- 0.087〜0.093重量%のシクロスポリン、
約1.0重量%の水素化40ポリオキシルヒマシ油、および
約0.05重量%のオクトキシノール−40、ならびに任意選択で、
約0.20〜0.405重量%のリン酸ナトリウム一塩基性、
約0.23〜0.465重量%のリン酸ナトリウム二塩基性、
約0.05重量%の塩化ナトリウム、
約0.3重量%のポビドン、
水酸化ナトリウム/塩酸、および
注射用水
を含む、眼科用局所製剤。 - 0.087〜0.093重量%のシクロスポリンを含む眼科用局所製剤であって、ビヒクルと比較して臨床的に有意な涙液産生の改善を示し、ベースラインからのSchimer試験スコアの増加が10mm以上である、製剤。
- 組成物が、シクロスポリンAの他の製剤と比較して早期の作用発現を有する、請求項25に記載の眼科用局所製剤。
- シクロスポリンの眼科用局所製剤を調製する方法であって、
(1)必要量のポリオキシル脂質を溶融させる工程と、
(2)工程(1)にシクロスポリンをゆっくりと添加し、混合物を実質的に均一にする工程と、
(3)工程(2)にポリアルコキシル化アルコールを添加し、一様な均一溶液が得られるまで撹拌を続ける工程と、
(4)工程(3)で得られた溶液に緩衝剤系および等張化剤を添加し、撹拌を続けて、良好な溶解を達成する工程と、
(5)必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
(6)必要ならば溶液のpHを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
(7)溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアルに充填する工程と
を含む、方法。 - シクロスポリンの眼科用局所製剤を調製する方法であって、
(1)必要量の水素化40ポリオキシルヒマシ油を溶融させる工程と、
(2)工程(1)にシクロスポリンをゆっくりと添加し、混合物を実質的に均一にする工程と、
(3)工程(2)にオクトキシノール−40アルコールを添加し、一様な均一溶液が得られるまで撹拌を続ける工程と、
(4)工程(3)で得られた溶液にリン酸緩衝剤および塩化ナトリウムを添加し、撹拌を続けて、良好な溶解を達成する工程と、
(5)必要量のポビドンを上記工程の溶液に添加する工程と、
(6)必要ならば溶液のpHを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
(7)溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む、方法。 - シクロスポリンの眼科用局所製剤を調製する方法であって、
(1)必要量のシクロスポリン、ポリアルコキシル化アルコールおよびポリオキシル脂質を適当な溶媒に溶解させる工程と、
(2)工程(1)から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
(3)薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
(4)必要量の注射用水を、工程(3)の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
(5)緩衝剤系および等張化剤を工程(4)の溶液に添加する工程と、
(6)必要量の生体付着性ポリマーを上記工程の溶液に添加する工程と、
(7)必要ならば溶液のpHを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
(8)溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む、方法。 - シクロスポリンの眼科用局所製剤を調製する方法であって、
(1)必要量のシクロスポリン、オクトキシノール−40および水素化40ポリオキシルヒマシ油を適当な溶媒に溶解させる工程と、
(2)工程(1)から得られた溶液を適当なサイズの丸底フラスコに投入する工程と、
(3)薄膜が得られるまで、回転蒸発によって溶媒を除去する工程と、
(4)必要量の注射用水を、工程(3)の膜が入っているフラスコに添加し、混合する工程と、
(5)リン酸緩衝剤および塩化ナトリウムを工程(4)の溶液に添加する工程と、
(6)必要量のポビドンを上記工程の溶液に添加する工程と、
(7)必要ならば溶液のpHを調整し、最終体積を注射用水で補う工程と、
(8)溶液を無菌的にろ過し、単位用量バイアル中に充填する工程と
を含む、方法。 - 眼疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要としている対象に請求項1から30のいずれかに記載の眼科用製剤を局所投与する工程を含む、方法。
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