KR20180115757A - 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법 - Google Patents

급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

(i) AML을 가진 대상체의 말초 혈액 및 골수 내 아세포의 밀도를 측정하는 단계; (ii) 대상체에 CXCR4 길항제를 투여하는 단계; 및 (iii) 말초 혈액 내 아세포 밀도가 총 말초 백혈구의 10% 미만이거나, 또는 골수 세포 내 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮거나, (ii) 단계 후 1일 이상 적어도 2배 높은 경우 치료적 유효량의 CXCR4 길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법
본 발명은 이의 일부 구현예에서 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 배타적이진 않지만, CXCR4 길항제에 잠재적으로 반응하는 것으로 확인된 AML 환자를 선택적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병은 성숙한 세포로 분화하는 능력이 감소된 조혈 줄기세포와 전구 세포(아세포)의 통제되지 않은 증식을 특징으로 하는 이질적인 질병 그룹이다 (Estey et al., Lancet 368 : 1894-1907, 2006). 화학 요법에 대한 민감성에도 불구하고, AML 환자의 장기 무병 생존율은 낮게 유지되며 대다수는 결국 최소한 나머지 질병으로 재발한다 (MRD, Matsunaga et al., Nat Med. 9 : 1158-65, 2003). 골수(BM)는 AML 세포가 골수 성분에 부착되어 약물로부터 보호될 수 있는 MRD의 주요 부위이다 (Estey et al., Lancet 368 : 1894-1907, 2006). 케모카인 수용체 CXCR4 및 그 리간드 간질 유래 인자-1 (SDF-1/CXCL12)은 백혈병 세포와 BM 미세 환경 사이의 신호 간섭(cross-talk)에 관여하는 중요한 역할을 한다 (JA Burger and A. Peled, Leukemia 23 : 43-52, 2009).
원래 항-HIV 화합물로 발견된 AMD3100으로 불리는 바이사이클람(bicyclam) 약물은 적대적인 방식으로 CXCR4와 특이적으로 상호 작용한다. AMD3100을 갖는 CXCR4 수용체를 차단하면 조혈 전구세포가 동원된다. WO 2007/022523은 골수성 또는 조혈 악성 종양에 걸린 대상체에 화학 요법의 효과를 증진시키기 위해 AMD3100과 같은 CXCR4 작용제(agonist)의 용도를 개시한다.
T-140은 CXCR4에 특이적인 결합을 통해 HIV-1 (X4-HIV-1)이 T 세포로 들어가는 것을 억제하는 특이 CXCR4 길항제로 개발된 14-잔기의 합성 펩타이드이다 (Tamamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun . 253 (3) : 877-882, 1998). 결과적으로, T-140의 펩타이드 유사체는 나노 몰 수준에서 억제 활성을 갖는 특이적인 CXCR4-길항 펩타이드로 개발되었다 [Tamamura et al. (Org. Biomol. Chem. 1 : 3663-3669, 2003), WO 2002/020561, WO 2004/020462, WO 2004/087068, WO 00/09152, US 2002/0156034 및 WO 2004/024178].
WO 2004/087068은 케모카인 수용체, 특히 CXCR4 수용체의 길항제, 및 예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 진단에서의 이들의 사용 방법을 개시한다. '068 공개 문헌은 예시적인 CXCR4 펩타이드 길항제가 T140 및 T140의 유도체를 포함하고, 병리학 적으로 유방암, 뇌암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장 및 비소 세포 폐암과 같은 암을 포함함을 개시한다.
WO 00/09152는 암 치료에서와 같은 CXCR4 길항제에 대한 다양한 치료적 용도를 개시한다.
WO 2004/024178은 세포 사멸-유도 치료 및/또는 환자의 암세포 전이 확산 방지를 위한 CXCR4 수용체에 대한 리간드로서 케모카인 수용체 길항제의 용도를 개시한다.
미국 공개 제2002/015603호는 암과 같은 조혈 세포의 치료를 위한 CXCR4 길항제의 용도를 개시한다.
WO 2002/020561은 T-140의 펩타이드 유사체 및 유도체를 개시한다. 561호 공보는 클레임된 펩타이드가 높은 항-HIV 바이러스 활성 및 낮은 세포 독성을 나타내는 강력한 CXCR4 억제제임을 입증한다.
최근 CXCR4 길항제 TN140과 AMD3100 사이의 비교 연구는 TN140이 AML의 단일 요법으로 AMD3100보다 더 효과적이라는 것을 제안했다. TN140 및 보다 적게 AMD3100은 인간 CXCR4 발현 AML 세포의 퇴행을 유도하고 NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull (NOG) 백혈병 개시 세포 (LICs)를 표적으로 하였다 (Y. Zhang 외, Cell Death and Disease , 2012).
WO 2004/020462는 4F-벤조일-TN14003을 포함하는 추가의 신규 펩타이드 유사체 및 T-140 유도체를 개시한다. '462 호 공보는 T-세포 백혈병과 같은 암 치료를위한 T-140 유사체를 이용하는 예방 및 치료 조성물 및 이를 사용하는 방법을 추가로 개시한다.
Beider et al. (Exp. Hematol., 39 : 282-92, 2011)은 4F-벤조일-TN14003이 AML을 포함하는 조혈 유래 악성 세포에 대해 CXCR4-의존적 우세적인 세포 독성을 나타냄을 보고하였다. 인 비보에서 4F-벤조일-TN14003의 피하 주사는 인간 AML 이종 이식의 성장을 유의하게 감소시켰다.
WO 2014/155376은 AML의 치료에서 화학 요법제와 병용된 4F-벤조일-TN14003의 용도를 개시한다.
WO 2015/063768은 FLT3 돌연변이를 갖는 AML의 치료에서 4F-벤조일-TN14003의 용도를 개시한다.
Uy et al. (Blood 119 : 3917-2924, 2012)은 재발성 또는 난치성 AML 환자의 치료에 CXCR4 길항제 프리릭사포르 (AMD3100)의 용도를 기술하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 일부 구현예의 한 측면에 따르면, 급성 골수성 백혈병(AML)을 가진 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체의 말초 혈액 및 선택적으로 골수 내에서 아세포(blast cell)의 밀도를 측정하는 단계를 포함한다. 상기 대상체는 CXCR4 길항제로 치료받았으며, 상기 말초 혈액 내의 상기 아세포 밀도가
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
(ii) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
(iii) 상기 CXCR4 길항제로 1일 이상의 치료 후 적어도 2배 이상 높고;
상기 대상체는 상기 CXCR4 및 화학 요법제와의 병용 치료를 위해 선택된다.
본 발명의 일부 구현예의 한 측면에 따르면, 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료에 대한 반응을 최대화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은
(a) AML을 가진 대상체의 말초 혈액 및 골수 내에서 아세포 밀도를 측정하는 단계;
(b) 상기 대상체에 CXCR4 길항제를 투여하는 단계; 및
(c) 상기 말초 혈액 내의 상기 아세포 밀도가
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
(ii) 상기 골수에서의 상기 아세포 밀도보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
(iii) 상기 CXCR4 길항제로 1일 이상의 치료 후 적어도 2배 이상 높은 경우,
치료적 유효량의 상기 CXCR4 길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML 치료에 대한 상기 대상체의 반응을 최대화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예의 한 측면에 따르면, AML을 치료하는 방법이 제공되며,
상기 방법은
(a) 말초 혈액 내의 총 백혈구의 10% 미만인 아세포의 밀도를 갖는 AML을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예의 한 측면에 따르면, AML을 치료하는 방법이 제공되며,
상기 방법은
(a) 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 골수 내의 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮은 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예의 한 측면에 따르면, AML을 치료하는 방법이 제공되며,
상기 방법은
(a) 상기 대상체에 CXCR4 길항제를 투여한 후 적어도 하루 만에 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 적어도 2배 증가하는 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 확인된 상기 대상체에 치료적 유효량의 상기 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 투여하여 AML을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예의 한 측면에 따르면, AML의 치료를 필요로 하는 대상체에서 AML을 치료하는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제를 제공하며, 상기 대상체는 상기 CXCR4-길항제로 치료되고 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 다음과 같이 나타내는 것으로 선택된다:
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
(ii) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
(iii) 상기 CXCR4 길항제로 1일 이상의 치료 후 적어도 2배 이상 높다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 CXCR4 길항제는 CXCR4-길항 펩타이드이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 CXCR4-길항 펩타이드는 SEQ ID NO: 1에 기재된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 말초 혈액 내의 아세포 밀도는 5% 미만이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 CXCR4-길항 펩타이드는 체중 kg당 0.1 내지 5mg의 1일 투여량으로 상기 대상체에 투여된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 CXCR4-길항 펩타이드는 피하 투여된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 CXCR4-길항제는 상기 화학 요법제의 투여 적어도 1일 전에 단일 요법으로 상기 대상체에 투여된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 CXCR4-길항제는 상기 화학 요법제의 투여 적어도 1시간 전에 상기 대상체에 투여된다.
본 발명의 일부 구현예에 따라, 상기 화학 요법제는 사이타라빈(ARA-C)를 포함한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및/또는 과학 용어는 그 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법들 및 물질들이 본 발명의 구현들의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있다 할지라도, 예시적 방법 및/또는 물질들을 아래에 설명한다. 갈등시, 정의들을 포함하여 본 특허 명세서는 조절될 것이다. 게다가, 물질들, 방법들 및 실시예들은 단지 예시적일 뿐이며, 반드시 한정하는 것으로 의도된 것이 아니다.
본 발명의 일부 구현예들은 첨부된 도면들을 참조하여 단지 예의 형태로만 본원에 기술된다. 이제 특히 도면들을 상세하게 참조하여, 자세한 사항들은 사례를 들어, 발명의 구현들의 예시적 논의를 위한 것임이 강조된다. 이점과 관련하여, 도면을 예로 들은 설명은 당업자들에게 본 발명의 구현예들이 어떻게 실시될 수 있는지 명백하게 해준다.
도면에서:
도 1은 BL-8040으로 치료하기 전에 반응성 및 비-반응성 AML 환자의 골수(BM) 내 아세포의 평균 초기 밀도를 나타내는 막대 그래프이다. 좌측 막대는 반응성 환자[완전 관해(CR) 또는 불완전한 회복의 CR을 이룬 사람 (CR + CRi + CRp)]가 총 백혈구의 37.8%의 초기 BM 아세포 밀도를 가졌음을 보여준다. 우측 막대는 비-반응성 환자[완전 관해(CR) 또는 불완전한 회복의 CR을 이루지 못한 사람 (SD + PD)]가 총 백혈구의 40.8%의 초기 BM 아세포 밀도를 가졌음을 보여준다.
도 2는 BL-8040으로 치료하기 전에 반응성 및 비-반응성 AML 환자의 말초 혈액(PB) 내의 아세포의 평균 초기 밀도를 나타내는 막대 그래프이다. 좌측 막대는 반응성 환자[완전 관해(CR) 또는 불완전한 회복의 CR을 이룬 사람 (CR + CRi + CRp)]가 총 백혈구의 2.9%의 초기 PB 아세포 밀도를 가졌음을 보여준다. 우측 막대는 비-반응성 환자[완전 관해(CR) 또는 불완전한 회복의 CR을 이루지 못한 사람 (SD + PD)]가 총 백혈구의 19.3%의 초기 PB 아세포 밀도를 가졌음을 보여준다.
도 3은 BL-8040으로 치료한 후 2일째에 치료 환자의 PB 아세포 밀도와 치료 전 환자의 PB 아세포의 초기 밀도 사이의 비율을 나타내는 막대 그래프이다(회색 막대). PB 아세포 밀도는 반응성 환자(CR 및 CRi)에서 2.1배 및 4.0배 증가했지만, 비-반응성 환자(SD 및 PD)에서는 증가하지 않았다.
도 4는 BL-8040으로 초기 치료한 후 3일째의 치료 환자의 PB 아세포의 밀도와 치료 전 환자의 PB 아세포의 초기 밀도 사이의 비율을 나타내는 막대 그래프이다(회색 막대). PB 아세포 밀도는 반응성 환자(CR 및 CRi)에서 각각 2.1 및 2.9배 증가하였으나, 비-반응성 환자(SD 및 PD)에서는 유의한 증가가 관찰되지 않았다.
도 5는 BL-8040로 초기 치료 후 3일째와 3일 주사 후 8시간에 치료 환자의 PB 아세포 밀도 및 치료 전 환자의 PB 아세포의 초기 밀도 사이의 비율을 나타낸 막대 그래프이다(회색 막대). PB 아세포 밀도는 반응성 환자(CR 및 CRi)에서 각각 7.0배 및 4.2배 증가했지만, 비-반응성 환자(SD 및 PD)에서는 유의한 증가가 관찰되지 않았다.
본 발명은 일부 구현예에서 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료에서 CXCR4 길항제의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 CXCR4 길항제에 반응하는 AML 환자를 확인하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 원리 및 작동은 도면 및 첨부된 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예를 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 그 적용에 있어서 이하의 설명에서 설명되거나 실시예에 의해 예시된 세부 사항으로 반드시 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 실시예가 가능하거나 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다.
본 발명을 실시하는 것을 감소시키면서, 본 발명자들은 놀랍게도, AML 환자가 CXCR4 길항제를 단일 요법으로 투여 후 골수 내에서 높은 수준의 아세포의 존재 및/또는 골수에서 말초 혈액으로 아세포의 강력한 동원에도 말초 혈액 내에서 아세포의 기준 밀도가 낮게 나타남으로써 CXCR4 길항제 및 화학 요법제와의 병용 치료에 의한 완전 관해(하기 실시예 1의 설명 참조)에 의해서도 높은 관해율을 달성하였음을 알아내었다.
따라서, 본 개시는 AML 환자의 치료를 확립하기 위한 중요한 임상 도구로서 말초 혈액 내의 아세포 밀도 또는 간질 세포의 말초 혈액으로의 이동 속도를 고려한다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따르면, 급성 골수성 백혈병(AML)을 가진 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법이 제공되며, 이 방법은 말초 혈액 및 선택적으로 대상체의 골수 내에서 아세포 밀도를 측정하는 단계, 상기 대상체는 CXCR4 길항제로 치료받았고, 여기서 말초 혈액 내의 아세포 밀도가;
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
(ii) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
(iii) 상기 CXCR4 길항제로 치료 후 1일 이상 적어도 2배 높고;
상기 대상체는 상기 CXCR4 및 화학 요법제와의 병용 치료를 위해 선택된다.
본 발명의 추가 또는 대안적인 측면에 따르면, 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료에 대한 반응을 최대화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) AML을 가진 대상체의 말초 혈액 및 골수 내에서 아세포 밀도를 측정하는 단계;
(b) 상기 대상체에 CXCR4 길항제를 투여하는 단계; 및
(c) 상기 말초 혈액 내의 상기 아세포 밀도가 다음과 같을 경우, 치료적 유효량의 상기 CXCR4 길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML 치료에 대한 상기 대상체의 반응을 최대화는 단계;
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
(ii) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
(iii) 단계 (b) 다음, 1일 이상 적어도 2배 높다.
본 발명의 추가 또는 대안적인 양태에 따르면, AML을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은
(a) 말초 혈액 내에서 총 백혈구의 10% 미만인 아세포 밀도를 갖는 AML을 가진대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 대상체에 투여하여 AML을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 또는 대안적인 측면에 따르면, AML을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은
(a) 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 골수 내의 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮은 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 또는 대안적인 양태에 따르면, AML을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은
(a) 대상체에 CXCR4 길항제를 투여한 후 적어도 하루 만에 말초 혈액 내의 아세포의 밀도가 적어도 2배 증가를ㄴ하는 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 확인된 대상체에 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 투여하여 AML을 치료하는 단계.
본 발명의 추가 또는 대안적인 측면에 따르면, AML을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은
(a) 말초 혈액 내의 총 백혈구의 10% 미만인 아세포의 밀도를 갖는 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 대상체에 투여하여 AML을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 또는 대안적인 측면에 따르면, 치료를 필요로 하는 대상체에서 AML를 치료하는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제를 제공하며, 상기 대상체는 CXCR4-길항제로 치료되고 말초 혈액 내의 아세포 밀도는 다음과 같이 나타낸다:
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
(ii) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
(iii) 상기 CXCR4 길항제로 치료 후 1일 이상 적어도 2배 높다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 병리(질병, 장애 또는 상태, 즉, 급성 골수성 백혈병)의 발병을 억제, 예방 또는 방지하고 및/또는 병리의 감소, 완화 또는 퇴행을 일으키는 것을 상호교환적으로 지칭한다. 당업자는 다양한 방법 및 분석법이 병리의 발병을 평가하는데 사용될 수 있고, 유사하게, 다양한 방법론 및 분석법이 병리의 감소, 완화 또는 퇴행을 평가하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "예방하는"이란 용어는 질환의 위험이 있을 수 있지만 아직 질환을 앓고 있는 것으로 진단되지 않은 대상체에 질환, 장애 또는 상태를 발생시키는 것을 방지하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유류, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병으로 진단된 임의의 연령의 인간을 포함한다.
언급된 상기 대상체는 급성 골수성 백혈병으로 진단받는다.
이 질병은 FAB 또는 WHO 분류 시스템에 따라 분류할 수 있다. 이러한 분류는 각각 별도의 실시예를 나타내는 다음에 제공된다.
표 1
WHO 분류
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
표 2
Figure pct00004
특정 구현예에 따르면, 상기 질환은 FLT3 유전자의 돌연변이를 특징으로 한다.
FLT3 유전자의 내부 순차 중복(internal tandem duplication)은 전형적으로 엑손 11 내에서 단순 내부 복제; 4-bp 삽입의 내부 복제 (26 bp)로부터 유래할 수 있는 이상 RNA 전사물을 특징으로 한다; 또는 엑손 11의 3 '부분에서 인트론 11까지의 136-bp 서열; 및 엑손 12의 첫 번째 16-bp 서열은 1-bp 삽입으로 복제된다. 다른 이상도 있을 수 있다.
특정 구현예에 따라, 상기 FLT3 돌연변이는 상기 단백질의 활성화를 초래한다.
일 구현예에서, 상기 FLT3 돌연변이는 FLT3 내부-순차 중복(ITD) 돌연변이이다 (Levis and Small, Leukemia17 : 1738-1752, 2003).
또 다른 구현예에 따르면, 상기 FLT3 돌연변이는 아스파르트산 잔기 835에서의 미스센스(missense) 돌연변이이다.
본 명세서에서, "아세포(blast cell)"라는 용어는 미분화 세포(blast cell), 단 모세포(monoblasts) 및 거핵 모세포(megakaryblasts)와 같은 미성숙 혈액 세포를 의미한다. 특정 구현예에 따르면, 상기 아세포는 골수아세포이다. 골수 및 말초 혈액 내에서 AML 아-세포의 밀도를 측정하는 방법은 예를 들어 Cheson et al . [J Clin Oncol 21(24):4642-4649, 2003]; Lee et al . (Int. Jnl. Lab. Hem. 30: 349-364, 2008) 및 O'Connor, B.H. (A Color Atlas and Instructions Manual of Peripheral Cell Morphology, Lippincot Williams, 1984)에 기술되어 있다.
본원에 사용된 "CXCR4 길항제"라는 어구는 CXCR4 길항제가 없는 경우와 비교하여 CXCR-4 활성을 적어도 10%까지 감소시킬 수 있는 조성물을 의미한다. 특정 구현예에 따르면, CXCR4 길항제는 경쟁적 억제제이다. 특정 구현예에 따라, CXCR4 길항제는 비-경쟁적 억제제이다.
본 발명의 CXCR4 길항제는 CXCR4-길항 펩타이드, CXCR4-길항 폴리펩타이드, CXCR4-길항 항체 또는 CXCR4-길항 소형 분자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 CXCR4 길항제는 AD-7049; AMD-3329; AMD-3465; AMD-8664; AMD-8897; AMD-3451; AMD-9370; AMD-3451; AMD-9370; GSK-812397; GMI-1215; GMI-1257; GMI-1359; CX-02; CX-05; CS-3955; KRH-1636; KRH-2731; KRH-3140; POL-2438; POL-3026; POL-6326; POL-6326; 발릭사포르타이드(balixafortide); ONO-7161; F-50067; LY-2624587; ATI-2341; ATI-2342; ATI-2346; ATI-2347; ATI-2755; ATI-2756; ATI-2766; KRH-3166; LY-2510924; POL-5551; 부릭사포르(burixafor); TG-0054; ND-401; ND-4019; ALT-118; ALT-1188; MSX-122; WZ-40; CTCE-0013; CTCE-0021; CTCE-0214; ALX-0651; MPI-451936; GBV-4086; X4P-001; X4P-002; BKT-170; PF-06747143; MEDI-3185; BMS-936564; MDX-1338; 울로쿠플루맙(ulocuplumab); CTCE-0012; VIR-5100; VIR-5103; AMD-070; AMD-11070; CTCE-9908; CTCE-9908/0019; PTX-9908; KRH-1120; T-134; NSC-645795; NSC-651016; NSC-655720; AMD-3100; GZ316455; JM-3100; 모조빌(Mozobil); SDZ-SID-791; SID-791; 플레릭사포르(plerixafor); CD184-FK506 ADC; CD184-FK506; AT-009; NB-325; 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 CXCR4 길항제는 AMD-3100 (Plerixafor)이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 CXCR4 길항제는 CXCR4-길항 펩타이드이다. 본원에 사용된 용어 "펩타이드"는 천연 펩타이드(분해 생성물, 합성적으로 합성된 펩타이드 또는 재조합 펩타이드) 및 펩타이드 모방체(전형적으로, 합성적으로 합성된 펩타이드)뿐만 아니라 신체 내 또는 세포 내로 보다 안정하게 침투할 수 있는 펩타이드를 제공하는 변형을 가질 수 있는 펩타이드 유사체인 펩토이드 및 세미펩토이드를 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 100 이하의 아미노산 길이이다. 특정 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 5-100 아미노산 길이이다. 특정 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 5-50 아미노산 길이이다. 특정 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 5-20 아미노산 길이이다. 특정 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 5-15 아미노산 길이이다. 특정 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 10-20 아미노산 길이이다. 특정 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 10-15 아미노산 길이이다.
특정 구현예에 따라, 본 발명의 CXCR4-길항 펩타이드는 예를 들어 4F-벤조일-TN14003 (SEQ ID NO: 1) 유사체 및 유도체이고, 또한 하기에 상세히 기술되는 "T-140 유사체"로 알려진 특허 출원 WO 2002/020561 및 WO 2004/020462에 개시된 펩타이드들과 구조적 및 기능적으로 관련된다.
다양한 특정 구현예에서, T-140 유사체 또는 유도체는 하기 화학식 (I) 또는 이의 염에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다:
[화학식 (I)]
Figure pct00005
여기서 :
A1은 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 시트룰린, 알라닌 또는 글루탐산 잔기 또는 이들 아미노산의 N-α- 치환 유도체이거나 A1은 부재하고;
A1이 존재하는 경우, A2는 아르기닌 또는 글루탐산 잔기를 나타내며, 또는 A1이 부재인 경우, A2는 아르기닌 또는 글루탐산 잔기 또는 이들 아미노산의 N-α-치환된 유도체를 나타내며;
A3은 방향족 아미노산 잔기를 나타내고;
A4, A5 및 A9는 각각 독립적으로 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 시트룰린, 알라닌 또는 글루탐산 잔기를 나타내고;
A6은 프롤린, 글리신, 오르니틴, 라이신, 알라닌, 시트룰린, 아르기닌 또는 글루탐산 잔기를 나타내고;
A7은 프롤린, 글리신, 오르니틴, 라이신, 알라닌, 시트룰린 또는 아르기닌 잔기를 나타내고;
A8은 티로신, 페닐알라닌, 알라닌, 나프틸알라닌, 시트룰린 또는 글루탐산 잔기를 나타내고;
A10은 시트룰린, 글루탐산, 아르기닌 또는 라이신 잔기를 나타내고;
A11은 아르기닌, 글루탐산, 리신 또는 시트룰린 잔기를 나타내며, 여기서 C- 말단 카르복시기는 유도체화될 수 있고;
4-위치 또는 13-위치의 시스테인 잔기는 디설파이드 결합을 형성할 수 있고, 상기 아미노산은 L 또는 D 형일 수 있다.
화학식 (I)에 따른 예시적인 펩타이드는 하기 표 2에 제시된 바와 같이 SEQ ID NO: 1-72 중에서 임의의 하나로 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다.
[표 2]
T-140 및 바람직한 T-140 유사체들
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
특정 구현예에 따르면, SEQ ID NO: 1 내지 72의 각각 하나에서, 2개의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합으로 커플링된다.
또 다른 구현예에서, 상기 유사체 또는 유도체는 SEQ ID NO: 65(H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH; TC14003)에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 상기 펩타이드는 필수적으로 SEQ ID NO: 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열로 구성된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1과 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80% 상동성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1과 적어도 90% 상동성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1과 적어도 약 95% 상동성을 갖는다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예로 나타낸다.
다양한 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1-72로부터 선택되며, 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예로 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1-4, 10, 46, 47, 51-56, 65, 66, 68, 70 및 71 중에서 임의의 하나로 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 4, 10, 46, 47, 68 및 70 중에서 임의의 하나로 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1, 2, 51, 65 및 66 중에서 임의의 하나로 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 53-56 중에서 임의의 하나로 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 2에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 51에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 66에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 CXCR4 길항제는 또한 BL-8040 및 BKT140으로 지칭되는 SEQ ID NO: 1에 기재된 바와 같다.
다른 CXCR4 펩타이드 억제제 (길항제)는 CTCE-9908 (Huang et al. 2009 Journal of Surgical Research 155:231-236), 하기 인용문헌(이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 인용됨)에 명시된 바와 같은 Fc131 유사체 및 나노바디를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Tan NC, Yu P, Kwon Y-U, Kodadek T. High-throughput evaluation of relative cell permeability between peptoids and peptides. Bioorg Med Chem. 2008;16:5853-61.
Kwon Y-U, Kodadek T. Quantitative evaluation of the relative cell permeability of peptoids and peptides. J Am Chem Soc. 2007;129:1508.
Miller S, Simon R, Ng S, Zuckermann R, Kerr J, Moos W. Comparison of the proteolytic susceptibilities of homologous L-amino acid, D-amino acid, and N-substituted glycine peptide and peptoid oligomers. Drug Dev Res. 1995;35:20-32.
Yoshikawa Y, Kobayashi K, Oishi S, Fujii N, Furuya T. Molecular modeling study of cyclic pentapeptide CXCR4 antagonists: new insight into CXCR4-FC131 interactions. Bioorg Med Chem Lett. 2012;22:2146-50.
Jaahnichen S, Blanchetot C, Maussang D, Gonzalez-Pajuelo M, Chow KY, Bosch L, De Vrieze S, Serruys B, Ulrichts H, Vandevelde W. CXCR4 nanobodies (VHH-based single variable domains) potently inhibit chemotaxis and HIV-1 replication and mobilize stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:20565-70.
이론에 구애받지 않고, 본 발명의 펩타이드는 골수성 백혈병 세포의 성장 정지 및/또는 사멸을 유도하는 것으로 제시된다.
대상체는 말초 혈액 그리고 선택적으로 골수 내의 아세포 밀도에 대해 평가된다.
특정 구현예에 따라, 상기 대상체는 단일 제제로서 CXCR4 길항제(예: SEQ ID NO : 1)로 처음 치료된다.
아세포 밀도(각각 기관, 즉 말초 혈액 또는 골수에서 총 백혈구의 백분율)의 측정은 CXCR4 길항제(추가적인 화학 요법 없이)로 치료한 다음, 그리고 선택적으로 치료하기 전에 수행한다.
상기 대상체는 상기 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 다음과 같을 때 화학 요법 및 CXCR4 길항제(예: SEQ ID NO : 1)의 투여에 대해 분류된다:
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만 또는 5% 미만 또는 3% 미만이고;
(ii) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배, 적어도 4배, 적어도 3배 또는 적어도 2배 낮으며; 및/또는
(iii) 상기 CXCR4 길항제는 (화학 요법 없이) 치료한 후 1일 이상(예, 1-4일, 2-4일, 2-3일)에 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 높다.
특정 구현예에 따라, 상기 대상체는 상기 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 다음과 같을 때, 화학 요법 및 CXCR4 길항제(예: SEQ ID NO : 1)의 투여에 대해 분류된다:
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만 또는 5% 미만 또는 3% 미만이고; 및
(ii) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배, 적어도 4배, 적어도 3배 또는 적어도 2배 낮다.
특정 구현예에 따라, 상기 대상체는 상기 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 다음과 같을 때, 화학 요법 및 CXCR4 길항제(예: SEQ ID NO : 1)의 투여에 대해 분류된다:
(i) 총 말초 백혈구의 10% 미만 또는 5% 미만 또는 3% 미만이고; 및
(ii) 상기 CXCR4 길항제는 (화학 요법 없이) 치료 후 1일 이상(예, 1-4일, 2-4일, 2-3일)에 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 높다.
특정 구현예에 따라, 상기 대상체는 상기 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 다음과 같을 때, 화학 요법 및 CXCR4 길항제(예: SEQ ID NO : 1)의 투여에 대해 분류된다:
(i) 상기 골수 내의 상기 아세포 밀도 보다 적어도 5배, 적어도 4배, 적어도 3배 또는 적어도 2배 낮으며; 및
(ii) 상기 CXCR4 길항제는 (화학 요법 없이) 치료 후 1일 이상(예, 1-4일, 2-4일, 2-3일)에 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 높다.
병용 치료에서의 CXCR4 길항제는 단독 또는 상이하게 제공되는 경우 투여되는 것과 동일할 수 있다. 하나의 구현예에서, 단일 제제 및 병용 치료에서의 CXCR4는 동일하다 (예, SEQ ID NO : 1).
본원에서 사용된 바와 같이, "화학 요법제"라는 어구는 암의 치료에 치료적 유용성을 갖는 임의의 화학적 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 화학 요법제는 화학적 및 생물학적 제제 모두를 포함한다. 이 제제는 암세포가 계속되는 생존에 따른 세포 활성을 억제하는 작용을 한다. 화학 요법제의 카테고리에는 알킬화/알칼로이드 제제, 항대사성물질, 호르몬 또는 호르몬 유사체 및 다양한 항신생물제(antineoplastic drugs)가 포함된다. 이들 약물의 전부는 아니지만 대부분이 암세포에 직접적으로 독성을 나타내고 면역 자극을 필요로 하지 않는다. 적합한 화학 요법제는 예를 들어 문헌[Slapak and Kufe, Principles of Cancer Therapy, Chapter 86 in Harrison's Principles of Internal medicine, 14th edition; Perry et al ., Chemotherapeutic, Ch 17 in Abeloff, Clinical Oncology 2nd ed., 2000 ChrchillLivingstone, Inc.; Baltzer L. and Berkery R. (eds): Oncology Pocket Guide to Chemotherapeutic, 2nd ed. St. Luois, mosby-Year Book, 1995; Fischer D. S., Knobf M. F., Durivage H.J. (eds): The Cancer Chemotherapeutic Handbook, 4th ed. St. Luois, Mosby-Year Handbook]에 기술되어 있다.
본 발명의 화학 요법제는 사이타라빈(사이토신 아라비노사이드, Ara-C, Cytosar-U), 아스프린, 설린닥, 커큐민, 알킬화제 포함: 니트로젠 머스타드, 예 메클로르-에타민, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란 및 클로람부실; 니트로소우레아, 예 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 및 세무스틴(methyl-CCNU); 타이레니미네스/메틸멜라민, 예 쓰리에틸렌멜라민(TEM), 트리에틸렌, 티오포스포아마이드(thiotepa), 헥사메틸멜라민(HMM, altretamine); 알킬 설포네이트, 예 부설판; 트리아진, 예 다카르바진 (DTIC); 항대사성물질 포함 폴산 유사체, 예 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트, 피리미딘 유사체, 예 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 젬시타빈, 사이토신 아라비노사이드 (AraC, cytarabine), 5-아자사이티딘, 2,2-디플루오로데옥시사이티딘, 푸린 유사체, 예 6-머캡토푸린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신 (pentostatin), 에리스로하이드록시노닐아데닌 (EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 및 2-클로오로데옥시아데노신 (cladribine, 2-CdA); 천연 생성물 포함 항유사분열 약제, 예 파실탁셀, 빈카 알칼로이드 포함 빈블라스틴 (VLB), 빈크리스틴, 및 빈노렐빈, 탁소테레, 에스트라무스틴, 및 에스트라무스틴 포스페이트; 에피포도필로톡신, 예 에토포사이드 및 테니포사이드; 항상제, 예 악티모마이신 D, 다우노마이신 (rubidomycin), 독소루비신, 미톡산트론, 아이다루비신, 블레오마이신, 플리카마아신 (mithramycin), 미토마이신 C, 및 악티노마이신; 효소, 예 L-아스파라기나제, 사이토카인, 예 인터페론 (IFN)-감마, 종양 괴사 인자(TNF)-알파, TNF-베타 및 GM-CSF, 혈관 생성 억제 인자(anti-angiogenic factors), 예 안지오타틴 및 엔도스타틴, FGF 또는 VEGF의 억제제, 예 가용성 VGF/VEGF 수용체 포함하는 혈관 신생 인자 수용체의 가용성 형태, 백금 배위 착물, 예 시스플라틴 및 카르보플라틴, 안트라세네디온(anthracenediones), 예 미톡산트론, 치환된 우레아, 예 하이드록시우레아, N-메틸하이드라진 (MIH) 및 프로카르바진을 포함하는 메틸하이드라진 유도체, 부신피질 억제제(adrenocortical suppressants), 예 미토탄 (o,p' -DDD) 및 아미노글루테티미드; 호르몬 및 길항제 포함 부신피질 호르몬 길항제, 예 프레드니손 및 등가물, 덱사메타손 및 아미노글루테티미드; 프로게스틴, 예 하이드록시프로게스테론 캡로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 예 디에틸스틸레스트롤 및 에티닐 에스트라디올 등가물; 항에스트로겐, 예 타목시펜; 안드로겐 포함 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론/등가물; 항안드로겐, 예 플루타마이드, 성선 자극 호르몬-방출 호르몬 유사체 및 류클로라이드; 비-스테로이드 항안드로겐, 예 플루타마이드; 키나아제 억제제, 히스톤 디아세틸라제 억제제, 메틸화 저해제, 프로테라좀 저해제, 모노클로날 항체, 산화제, 항-산화제, 텔로머라제 억제제, BH3 모방체, 유비퀴틴 리가아제 억제제, stat 억제제 및 수용체 타이로신 키나아제 억제제, 예 아이마티닙 메실레이트 (Gleevac 또는 Glivac로 시판) 및 현재 Tarveca로 시판 중인 에르로티닙 (EGF 수용체 억제제); 및 항-바이러스, 예 오셀타미비르 포스페이트, 암포테리신 B, 및 팔리비주맙일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화학 요법제는 사이타라빈(사이토신 아라비노사이드, Ara-C, Cytosar-U), 퀴자르티닙 (AC220), 소라페닙 (BAY 43-9006), 레스타우티닙 (CEP-701), 미도스타우린 (PKC412), 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 다카르바진, 아이포스파마이드, 로무스틴, 메틀로레타민, 프로카르바진, 펜토스타틴, (2'데옥시코포르마이신), 에토포사이드, 테니포사이드, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 파실탁셀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 올-트랜스레티놀산, 아르세닉 트리옥사이드, 인터페론-알파, 리툭시맙 (Rituxan®), 젬투주맙 오조가미신, 아이마티닙 메실레이트, 사이토사르-U), 멜팔란, 부설판 (Myleran®), 티오테파, 블레오마이신, 플라티눔 (cisplatin), 사이클로포스파마이드, 사이톡산®)., 다우노루비신, 독소루비신, 아이다루비신, 미톡산트론, 5-아자사이티딘, 클라드리빈, 플루다라빈, 하이드록시우레아, 6-머캡토푸린, 메토트렉세이트, 6-티오구아닌, 또는 이의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 상기 화학 요법제는 사이타라빈 (ARA-C)이다.
일 구현예에서, 상기 화학 요법제는 퀴자르티닙 (quizartinib) (AC220)이다.
상기 대상체가 병용 치료를 위한 자격이 되면, 본 발명의 CXCR4 길항제 및 화학 요법제를 동시에 (단일 제제 또는 별도의 제형으로 거의 동시에) 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 CXCR4 길항제는 화학 요법제의 투여 전 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 12시간, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주, 또는 적어도 1개월에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 CXCR4 길항제 및 화학 요법제는 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 1주 이내 또는 1개월 이내에 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에 따라, 상기 CXCR4-길항제는 화학 요법제의 투여 전 1 내지 24시간에 투여된다. 일부 구현예에 따라, 상기 CXCR4-길항제는 화학 요법제의 투여 전 1 내지 8시간에 투여된다.
본 발명의 CXCR4 길항제 및 화학 요법제는 각각 활성 성분으로 또는 활성 성분의 각각이 적합한 담체 또는 부형제와 혼합되는 약학적 조성물(들)로 대상체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 조성물"은 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분으로 본원에 기재된 하나 이상의 활성 성분의 제제를 지칭한다. 약학적 조성물의 목적은 화합물을 유기체에 투여하는 것을 용이하게 하는 것이다.
본 명세서에서 용어 "활성 성분"은 생물학적 효과에 대해 설명할 수 있는 펩타이드를 의미한다. 선택적으로, 하기에 추가로 기술되는 바와 같이, 화학 요법제, 방사선 제제 등과 같은 제제에 다수의 활성 성분이 포함될 수 있다.
이하, 상호 교환적으로 사용될 수 있는 어구 "생리학적으로 허용 가능한 담체" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 배제하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본원에서, 용어 "부형제"는 활성 성분의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가된 불활성 물질을 지칭한다. 상기 부형제의 예로는 제한 없이, 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
약물의 제형 및 투여 기술은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 "Remington 's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA의 최신판에서 찾을 수있다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro, A., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 20th ed, 2000).
본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정, 레비게이팅, 유화, 캡슐화, 포착 또는 동결 건조 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 성분을 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화 될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
일 구현예에서, 본 발명의 CXCR4 길항제 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 피하 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화학 요법제 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 정맥 내 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화학 요법제 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 경구 투여된다.
주사용으로, 약학적 조성물의 활성 성분은 수용액(예, WFI), 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염 완충액과 같은 생리적으로 적합한 완충액으로 제제화될 수 있다.
잠재적 투여용 약학적 조성물은 수용성 형태의 활성 제제의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 성분의 현탁액은 적합한 유성 또는 수성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방성 오일 또는 에틸 올레에이트, 트리글리세라이드 또는 리포솜과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소디움 카르복시 메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하기 위해 활성 성분의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
대안으로, 상기 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 살균한 피로겐이 없는 수성-기반 용액으로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
대체 가능한 구현예는 당업계에 공지된 바와 같이, 대상체에 활성 성분의 지속 방출 또는 연장된 기간을 제공하는 저장소(depot)를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 사용하기 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본원에서 제공된 상세한 설명에 비추어 당업자의 능력 범위 내에 있다.
본 발명의 방법에 사용된 임의의 제형에 대하여, 치료 유효량 또는 투여량은 초기에 인 비트로 및 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 예를 들어, 원하는 농도 또는 역가를 달성하기 위해 동물 모델에 투여량이 설정될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 활성 성분의 독성 및 치료 효능은 인 비트로, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다 (다음 예제 섹션 및 Sekido et al. 2002 Cancer Genet Cytogenet 137(1):33-42 참조). 이러한 인 비트로 및 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량의 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 상기 투여량은 사용된 투여 형태 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개인의 의사에 의해 선택될 수 있다 (예, Fingl, et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1 참조).
일부 구현예에서, 본 발명의 CXCR4 길항제(예, SEQ ID NO: 1) 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 1일 투여량은 체중의 0.1 내지 10 mg/kg 범위, 체중의 0.1 내지 2 mg/kg 범위, 체중의 0.1 내지 1 mg/kg 범위, 체중의 0.3 내지 10 mg/kg 범위, 체중의 0.3 내지 2 mg/kg 범위, 체중의 0.3 내지 1 mg/kg 범위, 체중의 0.3 내지 0.9 mg/kg 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화학 요법제 (예, 사이타라빈) 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 1일 투여량은 신체 부위의 평방미터당 1 내지 10 g 범위, 신체 부위의 평방미터당 1.5 내지 5 g 범위, 신체 부위의 평방미터당 2 내지 4 g 범위이다.
치료 기간 및 빈도와 관련하여, 숙련된 임상의가 대상체를 모니터링하는 것은 치료가 치료적 효과를 제공하고 있는 때를 결정하고, 투여량을 증가 또는 감소시킬 것인지, 투여 빈도를 증가 또는 감소시킬 것인지, 치료를 중단할지, 치료를 재개할지, 또는 치료 처방에 대한 다른 변경을 할 것인지 결정하기 위해 일반적이다. 투여량 일정은 혈액 계수(예: 적혈구 백혈구 수준, 헤모글로빈 수준 등), 펩타이드 및/또는 화학 요법제에 대한 대상체 민감도와 같은 임상 인자의 수에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 투여량은 한 번에 투여되거나 서브-투여량, 예컨대 2-4 서브-투여량으로 나눌 수 있고, 일정시간 동안, 예를 들어 적절한 간격으로 하루 또는 다른 적절한 스케쥴을 통해 투여될 수 있다. 이러한 서브-투여량은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 CXCR4 길항제는 화학 요법제를 투여하기 전 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 또는 적어도 2개월의 기간 동안에 투여된다.
본원에 기술된 활성 성분은 둘 이상의 개별 용기를 포함하는 제품에 포장될 수 있다. CXCR-4 펩타이드 길항제 (예, SEQ ID NO: 1에 기재된 펩타이드)를 포장하는 하나의 용기 및 화학 요법 (예, Ara-C)을 포장하는 다른 용기. 상기 제품은 골수성 백혈병 (예컨대, AML)의 치료를 위한 라벨 및/또는 지시사항을 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, CXCR4 길항제 및 화학 요법제는 전술한 바와 같이 약학적 조성물의 통합-제제로서 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일부 구현예의 조성물 (CXCR4 길항제, 화학 요법제 또는 이의 병용) 및/또는 제품은, 필요에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 포함할 수 있는 FDA 승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 첨부될 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서에는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 정한 양식으로 용기와 관련된 고지를 수용할 수 있는데, 이 고지는 상기 조성물의 상기 양식에 대한 정부기관, 또는 인간 또는 수의학 행정기구의 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 고지는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 처방약이나 승인된 제품 삽입을 위한 라벨일 수 있다. 적합한 약학적 담체에 제형화된 본 발명의 제제를 포함하는 조성물은 또한 적절한 용기(예, 동결 건조된 바이알)에 준비되고, 추가로 상술한 바와 같이 지시된 상태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 ± 10%를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "방법"은 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실무자에 의해 알려진 방식, 수단, 기술 및 절차로 알려져 있거나 쉽게 개발된 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 주어진 작업을 수행하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 의미한다.
명확성을 위해, 개별 구현예들의 관점에서 기술된 본 발명의 특정 특징들은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 구현예들의 관점에서 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 서브컴비네이션으로 또는 본 발명의 임의의 다른 구현예에 적합하게 제공될 수 있다. 다양한 구현예들의 관점에서 기술된 특정 특징들은 상기 구현예가 이들 요소 없이 작동하지 않는 한, 이들 구현예들의 필수적인 특징으로 고려되어서는 안된다.
상술된 바와 같이 그리고 하기 청구범위 섹션에 청구된 바와 같이 본 발명의 다양한 구현예 및 측면은 다음 실시예들에서 실험적 지지를 발견한다.
실시예
상기 상세한 설명과 함께 다음 실시예를 참조하여 본 발명을 비-제한적으로 설명한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본 발명에서 이용되는 실험실 절차는 분자, 생화학, 미생물학 및 재조합 DNA 기술을 포함한다. 이러한 기술은 문헌에서 철저히 설명된다. 예를 들면, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., Ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren et al. (Eds.) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998); methodologies as set forth in U.S. Pat. Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659 and 5,272,057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., Ed. (1994); "Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique" by Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Third Edition; "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., Ed. (1994); Stites et al. (Eds.), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (Eds.), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980); available immunoassays are extensively described in the patent and scientific literature, see, for example, U.S. Pat. Nos. 3,791,932; 3,839,153; 3,850,752; 3,850,578; 3,853,987; 3,867,517; 3,879,262; 3,901,654; 3,935,074; 3,984,533; 3,996,345; 4,034,074; 4,098,876; 4,879,219; 5,011,771 and 5,281,521; "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., Ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., Eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., Eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. I., Ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996) 참조하시오; 이들 모두는 본원에서 완전히 설명된 것처럼 참고문헌으로 포함된다. 이 문서 전체에서 다른 일반적인 참조가 제공된다. 그 안의 절차는 당해 기술 분야에서 잘 알려진 것으로 생각되며, 독자의 편의를 위해 제공된다. 여기에 포함된 모든 정보는 참고문헌으로 여기에 통합된다.
실시예 1
BL -8040 투여 후 AML 환자에서 아세포 동원과 임상 반응 사이의 상관 관계
재료 및 방법
약제
동결 건조된 4F-벤조일-TN14003 (BL-8040)은 cGMP에 따라 MSD/N.V에 의해 제조되었다 (Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB, Oss, Netherlands).
사이타라빈(Cytarabine, Cytosine arabinoside, ARA-C)은 Hadassah cytotoxica 약국 (이스라엘)에서 구입하였다.
임상 시험 디자인
오픈-라벨, 단일 암(arm), 1/2 단계 연구에서, 재발성 또는 난치성 질환의 AML로 진단받은 환자들은 1-2일에 모노테라피로 1일에 1회 피하(SC) 투여량의 BL-8040을 투여받은 후, 3-7일에 동일한 투여량의 BL-8040과 Ara-C(60세 이상 환자의 경우 1.5 g/m2; 60세 미만 환자의 경우 3 g/m2)를 투여받았다. 확대 단계로 선택된 1.5 mg/kg의 투어량 증가 단계에서 BL-8040 (0.5 - 2.0 mg/kg)의 6가지 투여량 수준을 시험하였다. 연구 기간 동안, 동원 정도와 같은 광범위한 약력학(PD) 매개 변수를 평가하였다. 치료에 대한 임상 반응은 30일에 BM 생검에 의해 결정되었다.
말초 혈액(PB)과 골수(BM)의 아세포 밀도 측정
골수 아세포 수는 필수적으로 Lee et al. (Int. Jnl. Lab. Hem. 30: 349?364, 2008)에 의해 기술된 절차를 사용하여 수행되었다.
말초 아세포 수는 필수적으로 O’Connor, B.H., A Color Atlas and Instructions Manual of Peripheral Cell Morphology, Lippincot Williams, 1984.에 의해 기술된 절차를 사용하여 수행되었다.
임상 반응
ANL 치료에 대한 임상적 반응은 AML에 대한 국제 작업 그룹의 기준에 따라 결정되었으며(Cheson et al., J. Clin. Oncol. 21: 4642-4649, 2003; Dφhner et al., Blood 115: 453-474, 2010; and de Greef et al., British Journal of Hematology 128: 184-91, 2005),하기 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
AML 치료에 대한 임상적 반응
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결과
완전 관해(CR) 또는 불완전 회복의 CR(CRi 또는 CRp)를 이룬 치료된 환자는 반응이 있는 것으로 간주되었다. 적어도 1 mg/kg의 BL-8040을 투여받은 모든 환자들 사이에서, 그들의 기준 BM 아세포 밀도에서 반응성 및 비-반응성 환자 간에 본질적으로 차이는 없었다 (각각 37.8% 및 40.8%, 도 1). 측정은 사이타라빈과 SEQ ID NO: 1의 병용 치료 전에 수행되었다.
한편, 놀랍게도, 기준 PB 아세포 밀도가 비-반응성 환자와 비교하여, 반응성 환자에서 실질적으로 더 낮았다 (각각 19.3% 및 2.9%, 도 2). 측정은 사이타라빈과 SEQ ID NO: 1의 병용 치료 전에 수행되었다. 비-반응성 환자의 PB 아세포 밀도는 BL-8040의 첫 투여 후 2일 또는 3일 후에 증가하지 않았다 (즉, 기준선과 동일하거나 낮은 수준으로 유지됨). 한편, 놀랍게도, 반응성 환자의 PB 아세포 밀도는 각각 BL-8040의 최초 투여 후 2일 또는 3일 후에 3.7 및 3.8배 증가하였다 (도 3 내지 도 5). 보다 구체적으로, 도 5는 사이타라빈 투여 개시(그 날 SEQ ID NO: 1의 4시간 후 개시) 후인 3일 8시간 후 주사한 데이터를 나타낸다. 도 3과 4는 사이타라빈을 병용 투여하기 전이다.
이러한 결과는 BL-8040 투여 후에 기준 BM 아세포 밀도가 낮고/낮거나 PB 아세포 밀도가 실질적으로 증가할 수 있는 AML 환자가 화학 요법과 병용된 BL-8040으로 치료될 때 성공적으로 완전 관해를 이룰 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개별적인 간행물, 특허 및 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 본원에 포함되는 것으로 나타내는 바와 같은 정도로, 명세서 내에 참조로서 그것의 전체 내용이 본원에 포함된다. 또한, 본원 출원에서 임의의 참조문헌의 인용 또는 식별은 이러한 참조를 본 발명에 대한 선행기술로 이용할 수 있다고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 섹션의 제목이 사용되는 한, 반드시 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
SEQUENCE LISTING <110> BIOLINERX Ltd. BIOKINE THERAPEUTICS Ltd. PEREG, Yaron PELED, Amnon <120> METHODS OF TREATING ACUTE MYELOID LEUKEMIA <130> 69072 <150> US 62/298,563 <151> 2016-02-23 <160> 72 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 1 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> SYNTHETIC PEPTIDE <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 2 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> SYNTHETIC PEPTIDE <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 3 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 4 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> citrulline <400> 5 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' acetylated citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 6 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 7 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' acetylated citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 7 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 8 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> citrulline <400> 8 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> citrulline <400> 9 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 10 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 10 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 11 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 11 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> AMIDATED <400> 12 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 13 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 14 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 15 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 15 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 16 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 16 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 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<220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 20 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 21 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 21 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Glu Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 22 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Glu 1 5 10 <210> 23 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' amidated <400> 23 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 24 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 25 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 26 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 27 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 28 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 28 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 29 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 29 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 30 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 30 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 31 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 32 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 33 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Guanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 33 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 34 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Tetramethylguanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 34 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 35 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Tetramethylguanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 35 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 36 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> amidated <400> 36 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 37 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 2-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 37 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 38 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 5-aminopentanoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 38 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 39 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 2-desamino-arginyl <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 39 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 40 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Guanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 40 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 41 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Succinyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 41 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 42 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Glutaryl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 42 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 43 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> desaminoTMG-APA (formula IV in the specification) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 43 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 44 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> R-CH2 - formula (V) in the specification <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 44 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 45 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 45 Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 46 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> tetramethylguanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 46 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 47 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 6-aminohexanoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 47 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 48 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 6-aminohexanoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 48 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 49 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' amidated <400> 49 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' amidated <400> 50 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 51 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> SYNTHETIC PEPTIDE <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 51 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 52 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 52 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization by a NH-methyl group <400> 53 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization by a NH-ethyl group <400> 54 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization by NH-isopropyl <400> 55 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 56 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization with a tyramine residue <400> 56 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 57 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 57 Ala Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 58 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 58 Arg Arg Xaa Cys Tyr Ala Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 59 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 59 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Ala Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 60 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 61 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 61 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Ala Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 62 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 62 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Ala Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 63 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 63 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Ala Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 64 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 64 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 65 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 66 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 66 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 67 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 67 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Xaa Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 68 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 68 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 69 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 69 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 70 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 70 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 71 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 71 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 72 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' Amidated <400> 72 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10

Claims (14)

  1. 대상체의 말초 혈액 및 선택적으로 골수 내에서 아세포(blast cell) 밀도를 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 대상체는 CXCR4 길항제로 치료받았으며,
    상기 말초 혈액 내에서 아세포 밀도가
    (i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
    (ii) 상기 골수 내의 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
    (iii) 상기 CXCR4 길항제로 치료 후 1일 이상 적어도 2배 높고;
    상기 대상체는 상기 CXCR4 및 화학 요법제와의 병용 치료를 위해 선택되는, 급성 골수성 백혈병(AML)을 가진 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법.
  2. (a) AML을 가진 대상체의 말초 혈액 및 골수 내에서 아세포 밀도를 측정하는 단계;
    (b) 상기 대상체에 CXCR4 길항제를 투여하는 단계; 및
    (c) 상기 말초 혈액 내의 아세포 밀도가
    (i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이고;
    (ii) 상기 골수 내의 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮으며; 및/또는
    (iii) 상기 CXCR4 길항제로 치료 후 1일 이상 적어도 2배 높은 경우,
    치료적 유효량의 상기 CXCR4 길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML 치료에 대한 상기 대상체의 반응을 최대화하는 단계;를 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료에 대한 반응을 최대화하는 방법.
  3. (a) 말초 혈액 내의 총 백혈구의 10% 미만인 아세포의 밀도를 갖는 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
    (b) 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML을 치료하는 단계
    를 포함하는, AML의 치료 방법.
  4. (a) 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 골수 내의 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮은 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
    (b) 치료적 유효량의 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 상기 대상체에 투여하여 AML을 치료하는 단계
    를 포함하는, AML의 치료 방법.
  5. (a) 대상체에 CXCR4 길항제를 투여한 후 적어도 하루 만에 말초 혈액 내의 아세포 밀도가 적어도 2배 증가를 나타내는 AML을 가진 대상체를 확인하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 확인된 상기 대상체에 치료적 유효량의 상기 CXCR4-길항제 및 치료적 유효량의 화학 요법제를 투여하여 AML을 치료하는 단계;
    를 포함하는, AML의 치료 방법.
  6. AML의 치료를 필요로 하는 대상체에서 AML을 치료하는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제로서, 상기 대상체는 상기 CXCR4-길항제로 치료되고 말초 혈액 내의 아세포 밀도가
    (i) 총 말초 백혈구의 10% 미만이며;
    (ii) 상기 골수 내의 아세포 밀도 보다 적어도 5배 낮고; 및/또는
    (iii) 상기 CXCR4 길항제로 치료 후 1일 이상 적어도 2배 높은 것으로 선택되는, CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CXCR4 길항제는 CXCR4-길항 펩타이드인, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 CXCR4-길항 펩타이드는 SEQ ID NO: 1에 기재된 것인, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 말초 혈액 내의 아세포의 밀도는 5% 미만인, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  10. 제 8 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CXCR4-길항 펩타이드는 체중 kg당 0.1 내지 5 mg의 1일 투여량으로 상기 대상체에 투여되는, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CXCR4-길항 펩타이드는 피하 투여되는, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CXCR4-길항제는 상기 화학 요법제의 투여 적어도 1일 전에 단일 요법으로 상기 대상체에 투여되는, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CXCR4-길항제는 상기 화학요법제의 투여 적어도 1시간 전에 상기 대상체에 투여되는, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학 요법제는 사이타라빈 (ARA-C)를 포함하는, 방법 또는 CXCR4-길항제 및 화학 요법제.
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