JP6759402B2 - Flt3変異を有する急性骨髄性白血病の治療用の医薬組成物 - Google Patents
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Description
A1は、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、アラニン若しくはグルタミン酸残基、若しくはこれらのアミノ酸のN−α−置換誘導体である、又はA1は不在であり;
A2は、A1が存在する場合、アルギニン若しくはグルタミン酸残基を表し、又、A1が不在の場合、A2は、アルギニン若しくはグルタミン酸残基、若しくはこれらのアミノ酸のN−α−置換誘導体を表し;
A3は、芳香族アミノ酸残基を表し;
A4、A5及びA9は、各々独立して、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、アラニン又はグルタミン酸残基を表し;
A6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リシン、アラニン、シトルリン、アルギニン又はグルタミン酸残基を表し;
A7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リシン、アラニン、シトルリン又はアルギニン残基を表し;
A8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリン又はグルタミン酸残基を表し;
A10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニン又はリシン残基を表し;
A11は、アルギニン、グルタミン酸、リシン又はシトルリン残基を表し、C−末端カルボキシル基は、誘導体化されていてもよく;
4位又は13位のシステイン残基は、ジスルフィド結合を形成してもよく、アミノ酸は、L型又はD型のいずれであってもよい。
Kwon Y−U,Kodadek T.Quantitative evaluation of the relative cell permeability of peptoids and peptides.J Am Chem Soc.2007;129:1508
Miller S,Simon R,Ng S,Zuckermann R,Kerr J,Moos W.Comparison of the proteolytic susceptibilities of homologous L−amino acid,D−amino acid,and N−substituted glycine peptide and peptoid oligomers.Drug Dev Res.1995;35:20−32
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Jaahnichen S,Blanchetot C,Maussang D,Gonzalez−Pajuelo M,Chow KY,Bosch L,De Vrieze S,Serruys B,Ulrichts H,Vandevelde W.CXCR4 nanobodies(VHH−based single variable domains)potently inhibit chemotaxis and HIV−1 replication and mobilize stem cells.Proc Natl Acad Sci USA.2010;107:20565−70。
“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Publishing Co.,Easton,PAの最新版に見出すことができる(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Gennaro,A.,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,20th ed,2000)。
ここで、上記の記載と共に本発明を限定することなく説明する以下の実施例に参照する。
薬剤
BL−8040(4F−ベンゾイル−TN14003;配列番号1)を合成し、MSD N.V.により凍結乾燥した。
ARA−C(シタラビン)をHadassah cytotoxica pharmacy(イスラエル国)から購入した。
AC220(キザルチニブ)をSelleck chemicals(米国)から購入した。
以下の細胞株を、ATCCから入手した:MV4−11(FLT3−ITD変異を有するヒトAML細胞)及びHL60(野生型FLT3(FLT3−WT)を有するヒトAML細胞)。
BL−8040(8μM又は20μM)、ARA−C(50ng/ml)及びAC220(0.5又は50nM)又はそれらの組み合わせを含むか含まない、1% FCS添加RPMI培地中に、96穴プレート内のウェル当たり2×105細胞/250μlの細胞を播種した。5% CO2を含む湿気のある雰囲気内にて37℃で、培養物を48時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をヨウ化プロピジウム(PI;Sigma,米国、セントルイス;1:1000)で染色し、死細胞(%PI陽性)の出現率と、生存細胞(PI陰性)の密度とを、Beider and Begin(Exp Hematol 39:282−92,2011)に記載された手順を用いFACScaliburを使用して決定した。
野生型FLT3遺伝子を有するヒトAML細胞をBL−8040に暴露したことにより、死細胞の出現率(%死細胞)が増加し、生存細胞密度(生存細胞の数)が低下した。しかしながら、最も驚くべきことに、(野生型FLT3とは違って)FLT3−ITD変異を有する類似したAML細胞に対するBL−8040単独の効果は、実質的により強く、死細胞の百分率のレベルはより高く、生存細胞数のレベルはより低かった。BL−8040(即ち、配列番号1、FLT3−ITD変異を有するAML細胞に対してより効果的)の示すこの差別的な効果は、FLT3−ITD変異を有するAMLが標準的な化学療法に抵抗性であるという知見故に、予想に反するものであった。
マウス
対照 4匹
BL8040 5匹
AC220 5匹
BL8040+AC220 5匹
7〜9週齢の雌マウス
(−1)日目 2014/1/26:細胞注射の24時間前に、マウスに200rad照射した。
0日目 2014/1/27:マウスに総容積200μl PBS中の10×106のMV4−11細胞をIV注射した。
16日目 2014/2/12
血液中のhCD45+細胞のレベルをFACSにより評価した:
50μlの血液を1mlのACKで溶解し、APC−抗ヒトCD45(1:40)と共にインキュベートした。
細胞を300μlのPBS中に再懸濁し、PI染色の後、FACSにより高速で30分間読み取った。
17日目 2014/2/13:マウスに対して、400μg/マウスのBKT140(400−500−110)のSC注射、又はAC220の経口投与、又はそれらの組み合わせを行った。
2014/2/13〜2014/2/19 7日間連続してBKT140やAC220で毎日処理を行った。
24日目 2014/2/20:マウスを屠殺し、各マウスから脾臓、血液及び4本の骨を採取した。
インビトロにおいて、BL−8040によるAML細胞の処理は、直接的に細胞増殖を35%阻害し、細胞死を40%増大させた。AC220は60%の細胞に細胞死を誘発し、BL−8040とAC220との組み合わせは更に、これらの薬剤のアポトーシス効果を増大させ、細胞生存率を97%も低下させ、AML細胞の細胞死を93%も誘発することが見出された。
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Claims (20)
- FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)変異を有する急性骨髄性白血病(AML)の対象に投与するための薬剤であって、配列番号1のCXCR4拮抗性ペプチドを有効成分として含み、前記対象はシタラビンを投与されている、薬剤。
- FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)変異を有するAMLの治療を必要とし、且つシタラビンを投与されている対象の治療のための医薬の製造における、配列番号1のCXCR4拮抗性ペプチドの有効成分としての使用。
- FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)変異を有するAMLの治療のための、配列番号1のCXCR4拮抗性ペプチド剤及びシタラビンを含む製品。
- 前記CXCR4拮抗性ペプチド及び前記シタラビンが別個の容器に入っている、請求項3に記載の製品。
- 前記FLT3変異がFLT3遺伝子内縦列重複(ITD)変異である、請求項1に記載の薬剤。
- 1日当たりの前記CXCR4拮抗性ペプチドの投与量が、前記対象のkg体重当たり0.1〜10mgとなるように、前記CXCR4拮抗性ペプチドを含む、請求項1の薬剤。
- 前記CXCR4拮抗性ペプチドが皮下投与用に処方されている、請求項1の薬剤。
- 前記CXCR4拮抗性ペプチドが静脈内投与用に処方されている、請求項1の薬剤。
- 前記対象に対して、シタラビンの投与と同時に前記CXCR4拮抗性ペプチドを投与するための、請求項1の薬剤。
- 前記対象に対して、シタラビンの投与と連続して前記CXCR4拮抗性ペプチドを投与するための、請求項1の薬剤。
- AML細胞のアポトーシス誘導において、前記シタラビンが前記CXCR4拮抗性ペプチドとの相乗効果を示す、請求項1および5〜10のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記FLT3変異がFLT3遺伝子内縦列重複(ITD)変異である、請求項2の使用。
- 1日当たりの前記CXCR4拮抗性ペプチドの投与量が、前記対象のkg体重当たり0.1〜10mgとなるように、前記CXCR4拮抗性ペプチドを含む、請求項2の使用。
- 前記CXCR4拮抗性ペプチドが皮下投与用に処方されている、請求項2の使用。
- 前記CXCR4拮抗性ペプチドが静脈内投与用に処方されている、請求項2の使用。
- 前記対象に対して、シタラビンの投与と同時に前記CXCR4拮抗性ペプチドを投与する、請求項2の使用。
- 前記対象に対して、シタラビンの投与と連続して前記CXCR4拮抗性ペプチドを投与する、請求項2の使用。
- AML細胞のアポトーシス誘導において、前記シタラビンが前記CXCR4拮抗性ペプチドとの相乗効果を示す、請求項2および12〜17のいずれか一項に記載の使用。
- 前記FLT3変異がFLT3遺伝子内縦列重複(ITD)変異である、請求項3又は4に記載の製品。
- AML細胞のアポトーシス誘導において、前記シタラビンが前記CXCR4拮抗性ペプチドとの相乗効果を示す、請求項3、4および19のいずれか一項に記載の製品。
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