KR20180111862A - 신규 피롤리딘 유도체 - Google Patents

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KR20180111862A
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볼프강 하프
베른트 쿤
토마스 ?베르스
옌스-우베 페터스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 당뇨병, 죽상동맥경화증 및 카텝신과 연관된 다른 증상에 대한 약제로서 사용될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00107

상기 식에서,
R1 및 R2는 본 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

신규 피롤리딘 유도체
본 발명은 포유동물에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 시스테인 단백질분해효소(protease) 카텝신, 특히 시스테인 단백질분해효소 카텝신 S의 우선적인(preferential) 억제제인 화합물에 관한 것이다.
포유동물 카텝신은 생물학적 및 병리학적 사건의 주요 단계에 수반된 시스테인-유형 단백질분해효소이다. 카텝신은 작은 분자로 효소 활성을 억제하는 것이 가능함으로써 다루기 쉬운 약물 표적으로 간주되고, 따라서 약학 산업에서 관심을 갖는다(문헌[Bromme, D. (2001), 'Papain-like Cysteine Proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2]; 문헌[Roberts, R. (2005), 'Lysosomal Cysteine Proteases: structure, function and inhibition of Cathepsins', Drug News Perspect, 18(10), 605-14]).
카텝신 S는 항원 제시 세포, 예컨대 대식 세포, 수지상 세포 및 평활근 세포에서 주로 발현된다(문헌[Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteasea in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41]; 문헌[Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteasea and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95]). 카텝신 S가 정상 동맥 조직에서는 단지 약하게 발현되는 반면, 죽상경화성 동맥에서는 강한 상향조절이 나타났다(문헌[Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum catepsin S in patients with atheriosclerosis and diabetes', Atheriosclerosis, 186(2), 411-9]; 문헌[Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102(3), 576-83]).
전임상 데이타는 적합한 마우스 모델에서 시험된 경우, 카텝신 S 결핍 마우스가 감소된 죽상동맥경화증-표현형을 가지므로 카텝신 S의 기능이 죽상동맥경화증에 중요함을 시사한다. LDL-Rec 결핍 마우스에서, 감소된 지질 축적, 엘라스틴 섬유 파열 및 만성 동맥 염증이 보고되었다. APO E 결핍 마우스에서, 급성 플라크 파괴 사건의 유의한 감소가 보고되었다. 만성 신장 질병이 CatS/In APO-E 결핍 마우스로 도입된 경우, 동맥 및 심장 판막의 항죽상경화성 활성 외에 가속된 석회화의 강한 감소가 보여졌다(문헌[Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal diseases', Circulation, 119(13), 1785-94]; 문헌[de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29(2), 188-94]; 문헌[Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26(4), 851-6]; 문헌[Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111(6), 897-906]). 이는 카텝신 S의 잠재적인 억제제가 세포외 기질 파열을 감소시키고, 전염증성 상태를 감소시키고, 가속된 석회화 및 이후 이의 임상적 징후를 감소시킴으로써 죽상경화성 플라크를 안정화시킬 수 있음을 시사한다.
죽상동맥경화증 모델에 기재된 이러한 표현형은 카텝신 S의 공지된 세포 작용과 일치한다. 먼저, 카텝신 S는 플라크를 안정화시키는 세포외 기질의 분해에 수반된다. 특히, 카텝신 S는 강력한 엘라스티놀리틱 활성을 갖고 중성 pH에서 이 활성을 발휘할 수 있는데, 이는 모든 다른 카텝신으로부터 카텝신 S를 구분하는 특징이다. 두번째로, 카텝신 S는 항원 가공, 특히 항원 제시 세포에서 불변 쇄의 절단에 수반되는 주요 단백질분해효소이므로, 죽상경화성 조직의 만성 염증에 대한 T 세포의 기여 감소를 야기한다. 증가된 염증은 추가 산화성 및 단백질 가수분해성 조직 손상 및 이후 플라크 탈안정화를 야기한다(문헌[Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164(1), 243-51]; 문헌[Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsinc S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendric cells', J Cell Biol, 147(4), 775-90]; 문헌[Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95]).
Cat S 억제제의 항염증성 및 항엘라스티놀리틱 특성은 또한 이를 만성 폐쇄성 폐 질병에 대한 주요한 표적으로 만든다(문헌[Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22(1), 27-32]). 더욱이 기질 분해에서 이의 세포외 작용으로 인해, 카텝신 S의 억제는 위내막 형성 및 혈관형성에 영향을 끼칠 것이다(문헌[Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Catepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62(3), 610-20]; 문헌[Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164(1), 243-51]; 문헌[Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92(5), 493-500]; 문헌[Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281(9), 6020-9]). 따라서, 카텝신 S의 억제제는 여러 상이한 질병 상태에 유용할 수 있다.
또한, 카텝신 S는 문헌[Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)]에 기재된 바와 같이 종양 성장 및 종양 세포 침입의 감소에서 중요한 역할을 한다. 또한, 신장 절제된 카텝신 S 녹아웃(knock out) 마우스는 신장 절제된 야생형 마우스와 비교했을 때 동맥 석회화의 유의한 감소를 나타내었다. 이는 카텝신 S의 억제가 만성 신부전증 환자에서 심장혈관성 감소 사례에 유리한 효과를 가질 수 있음을 시사한다(문헌[Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794]).
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 트라이아졸일이고;
R2는 (할로)(옥시)피리딘일, (알킬)(옥시)피리딘일, (알킬)(할로알킬)피라졸일, 할로알콕시페닐, 알콕시페닐, 사이클로알킬옥시페닐, 사이클로알킬옥시, 알킬테트라졸일, 트라이아졸일, 알킬트라이아졸일, 다이알킬트라이아졸일, 할로트라이아졸일, 할로알킬피라졸일, 포르밀페닐, 아미노피리미딘일, 시아노페닐, (알콕시)(다이할로)페닐, 하이드록시알킬페닐, 벤조[1,3]다이옥솔일, 다이알킬티아졸일, 알킬티아졸일, 알콕시피리미딘일, 다이알킬이속사졸일 또는 (할로)(할로알킬)트라이아졸일이다.
본 발명의 화합물은 시스테인 단백질분해효소 카텝신(Cat), 특히 카텝신 S의 우선적인 억제제이고, 따라서 대사 질환, 예컨대 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소 및 당뇨병성 신장증의 치료에 유용하다. 또한, 면역 매개된 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 홍반성 낭창, 신경성 동통, 유형 I 당뇨병, 천식 및 알레르기, 및 피부 관련된 면역 질병은 카텝신 S 억제제로 치료되기에 적합한 질병이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 상기한 염 자체, 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물의 제조 방법, 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소 및 당뇨병성 신장증의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도, 및 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소 및 당뇨병성 신장증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 염의 용도이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 3급-부틸 및 이소펜틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 특정 예는 사이클로프로필이다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합으로 -O- 기를 의미한다.
예외로서, "(옥시)피리딘일"은 py+-O-를 의미하고, 이때 py는 피리딘을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 화학식 알킬-O-(여기서 용어 "알킬"은 상기한 의미를 갖는다)의 기를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이다. 특정 "알콕시"는 메톡시 및 에톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 단독으로 또는 조합으로 화학식 사이클로알킬-O-의 기를 의미하고, 이때 용어 "사이클로알킬"은 전술된 의미를 갖는다. 특정 사이클로알킬옥시는 사이클로프로필옥시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합으로, 하나 이상의 할로겐에 의한 상기 기의 치환, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐에 의한 치환을 의미한다. 특정 "할로겐"은 염소이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로메틸, 특히 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 특정 "할로알콕시"는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로 -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 조합으로 -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "포르밀"은 단독으로 또는 조합으로 -CH(O) 기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합으로 1급 아미노 기(-NH2), 2급 아미노 기(-NH-), 또는 3급 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 효과 및 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 특성을 보유하는 이러한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지의 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용되고 대사적으로 불안정한(labile) 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용되는 등가물은 본 발명의 범주 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적합한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기재된 바와 같음)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 상기 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
R1이 알킬, 할로알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물;
R1이 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 염소인 화학식 I의 화합물;
R2가 (알킬)(할로알킬)피라졸일, 알킬테트라졸일, 트라이아졸일, 알킬트라이아졸일, 다이알킬트라이아졸일, 할로트라이아졸일, 할로알킬피라졸일, 다이알킬티아졸일, 알킬티아졸일 또는 다이알킬이속사졸일인 화학식 I의 화합물;
R2가 (메틸)(트라이플루오로메틸)피라졸일, 메틸테트라졸일, 트라이아졸일, 메틸트라이아졸일, 다이메틸트라이아졸일, 클로로트라이아졸일, 트라이플루오로메틸피라졸일, 다이플루오로메틸피라졸일, 다이메틸티아졸일, 메틸티아졸일 또는 다이메틸이속사졸일인 화학식 I의 화합물.
또한 본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(2S,4R)-4-[4-(2-클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2'-트라이플루오로메톡시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2'-에톡시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2'-사이클로프로폭시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-사이클로부톡시-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2,4-다이(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-사이클로부톡시페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(3-메틸-2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
(2S,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2'-시아노-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시-4',5'-다이플루오로-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥소l-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(하이드록시메틸)-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(4-테트라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2R,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드.
또한, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(4-테트라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2R,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드; 및
(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드.
또한 본 발명은 특히 (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
AcOEt: 에틸 아세테이트;
ACN: 아세토니트릴;
boc: 3급-부틸옥시카본일
BOP: 벤조트라이아졸일-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산 클로라이드;
Cbz: 카보벤질옥시
CDI: 1,1'-카본일다이이미다졸;
DCM　: 다이클로로메탄;
DIEA: 다이이소프로필 에틸 아민;
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;
DMF: N,N-다이메틸포름아미드;
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
Fmoc: 9-플루오렌일메틸옥시카본일
h: 시간;
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
후니히 염기(Hunig's Base): 에틸-다이이소프로필-아민;
mCPBA 또는 MCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산;
MeOH: 메탄올;
Mes-Cl: 메실 클로라이드;
min: 분;
Na2SO4: 나트륨 설페이트;
Nos-Cl: 3-니트로벤젠설폰일 클로라이드;
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐;
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
THF: 테트라하이드로퓨란;
TFA: 트라이플루오로아세트산; 및
Tos-Cl: 톨루엔-4-설폰일 클로라이드.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 기재된 절차에 따른 공지의 절차에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
정의: a) 산: 예컨대 메탄 설폰산, 페닐 설폰산, 트라이플루오로메틸 설폰산, HCl, HBr, 황산,TFA, 포름산; b) X: OH, Cl, O-SO2-LG1; c) LG1: 이탈기, 예컨대 페닐, 메틸, 에틸, 3-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-브로모페닐, 트라이플루오로메틸; d) LG2: F, Cl, Br, I, B(OH)2, B(OR3)2; e) 상기 정의된 R1; f) R3: 메틸 또는 에틸이거나, 또는 두 R3은 모두 이들이 부착된 산소 및 붕소 원자와 함께 고리, 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란을 형성함; g) 산화: 산화는 당업계에 공지된 산화제들 중 하나, 예컨대 과산화수소 또는 과산화수소의 금속 착체, 옥손 또는 mCPBA를 사용하여 수행됨; h) 상기 정의된 R2; i) LG3: H, B(OH)2, B(OR3)2, Br 또는 I.
Boc-보호된 화합물 1을 적절한 산, 예컨대 TFA, HCl, 포름산, 황산 등으로 탈보호시키고, 결정화 후에 염 2을 수득한다. 염기, 예컨대 트라이에틸 아민, 후니히 염기 또는 N-메틸 모폴린 및 적절한 아미드 커플링제, 예컨대 HATU, PyBop, TBTU, CDI, EDCI, BOP 또는 Bop-Cl의 존재 하에 염 2를 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산과 반응시켜 아미드 3를 수득하였다. 다르게는, 예를 들어 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스겐 또는 트라이포스겐의 존재 하에 2를 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산과 반응시켜 아미드 3를 수득한다. 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 또는 이의 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염에 의한 락탐 3의 개환은 적절한 염기, 예컨대 후니히 염기, 트라이에틸 아민, 나트륨 2-에틸헥사노에이트, 피리딘 또는 루티딘의 존재 하에 30℃ 내지 80℃의 승온에서 수행되어 알코올 4을 수득한다. 알코올 4을 설폰일클로라이드 유도체, 예컨대 메탄 설폰일클로라이드, 페닐 설폰일클로라이드, 토실클로라이드, 노실클로라이드, 브로실 클로라이드 또는 무수물, 예컨대 트리플(triflic) 무수물과 반응시켜 화합물 5을 수득한다. 적절한 염기, 예컨대 후니히 염기, 트라이에틸 아민, 피리딘, 루티딘, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 설포네이트 5와 티오페놀 5b의 반응에 의해 티오에터 6를 수득한다. 이어서, 과산화물 공급원, 예컨대 과산화수소, mCPBA, 옥손 또는 과산화수소의 금속 산화물, 예컨대 MoO2Cl2/H2O2 또는 NaxWyOz/H2O2 시스템에 의한 티오에터 6의 산화에 의해 설폰 7을 수득한다. 화합물 7을 염기, 예컨대 후니히 염기, 트라이에틸 아민, 피리딘, 루티딘, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 SNAr 방식으로 헤테로환형 화합물과 직접 반응시키거나 또는 당업계에 공지된 금속 촉매 및 염기 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 또는 Pd-공급원과 포스핀 리간드를 사용하여 보론산 또는 이의 에스터와의 스즈키 반응에 의해 최종 화합물 8을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
정의: a) 상기 정의된 R1; b) R3: 메틸, 클로로.
피리딘 유도체의 상응하는 N-옥사이드로의 산화는 산화제, 예컨대 과산화수소, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 성취될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한
(a) 화학식 R2-LG2의 화합물의 존재 하에서의 하기 화학식 A의 화합물의 반응:
[화학식 A]
Figure pct00004
[이때,
R1 및 R2는 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
LG1은 F, Cl, Br, I, B(OH)2 또는 B(OR3)2이고,
LG2는 H, B(OH)2, B(OR3)2, Br 또는 I이고,
각각의 R3은 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 두 R3은 모두 이들이 부착된 산소 및 붕소 원자와 함께 유기붕소 고리를 형성한다]; 또는
(b) 산화제의 존재 하에서의 하기 화학식 B의 화합물의 반응:
[화학식 B]
Figure pct00005
[이때,
R1은 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
R4는 할로겐 또는 알킬이다]
을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
산화제의 예는, 예컨대 과산화수소, mCPBA 또는 옥손이다.
4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란은 유기붕소 고리의 예이다.
또한 본 발명은, 상기 제조 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 정도의 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 유리체내(intravitreal) 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:
치료 활성 물질로서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물;
화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물;
당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 질환의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 질환의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 및
효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 질환의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방 방법.
이제 본 발명은 비제한적 특징을 갖는 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예
실시예 1
(2S,4R)-4-[4-(2-클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00006
10 mL 환저 플라스크에서 CAS 1252637-43-6 (0.05 g, 78.7 μmol, 당량: 1.00)를 다이클로로메탄 (1 mL)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 3-클로로벤조퍼옥소산 (20.4 mg, 118 μmol, 당량: 3 x 1.5 각각 24 h, 48 h, 72 h 후)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가열하고, 총 168 h 동안 교반하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(25 mg; 50%). m/z = 651.2 [M+H]+.
실시예 2
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00007
10 mL 환저 플라스크에서, CAS 1252637-46-9 (50 mg, 81.4 μmol, 당량: 1.00)를 다이클로로메탄 (1 mL)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (21.1 mg, 122 μmol, 당량: 1.5)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가열하고, 총 20 h 동안 교반하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(40 mg; 78%). m/z = 631.3 [M+H]+.
실시예 3
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2 H 피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00008
a) (1S,4S)-3-옥소-2-옥사-5-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 메탄설포네이트
Figure pct00009
(1S,4S)-3-옥소-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 3급-부틸 에스터 (100.0 g, 469 mmol)를 에틸 아세테이트 (970 mL)에 용해시키고, 메탄설폰산 (43.5 mL, 659 mmol)을 45℃에서 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 45℃에서 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 침전물을 에틸 아세테이트 (240 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(94.2 g, 96%). m/z = 113 [M-H]-.
b) (1S,4S)-5-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온
Figure pct00010
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 (167.0 g, 1084 mmol)을 톨루엔 (500 mL)에 현탁시킨 후, 다이메틸포름아미드 (3.6 mL, 47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2℃ (빙욕)로 냉각시키고, 톨루엔 (167 mL) 중 옥살일 클로라이드 (90 mL, 1037 mmol) 용액을 적가하였다(25 min 내). 이어서, 혼합물을 추가 30 min 동안 교반하고, 이어서 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 다시 0℃로 냉각시키고(건조 얼음/메탄올 욕), (1S,4S)-3-옥소-2-옥사-5-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 메탄설포네이트 (200 g, 956 mmol), 테트라하이드로퓨란 (330 mL) 및 트라이에틸아민 (500 mL, 3.59 mol)를 천천히 첨가하고, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 특히 50%의 트라이에틸아민 첨가 후, 반응은 강한 발열성이 되었고, 충분한 냉각이 필수적이 되었다. 혼합물을 20 h 동안 실온에서 교반 후, 이를 수성 시트르산 용액 (물 중 10 %, 1.6 L)에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 20 염수 (500 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 (245 g, 갈색 오일)을 다이클로로메탄 (330 mL)에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (130 mL) 및 헵탄 (660 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄을 진공에서 조심스럽게 증류시켰다. 생성물이 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 2℃로 냉각시키고(빙욕), 1 h 동안 교반한 후, 이를 침전시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트/헵탄 1:9 (v/v, 300 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 분말 (219 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.17-1.25 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 5.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 2.13 및 2.37 (AB, JAB = 10.7 Hz, 각각 1H), 3.63 및 3.73 (AB, JAB = 12.1 Hz, 각각 1H), 4.99 (s, 1H), 5.21 (s, 1H).
c) (2S,4S)-4-하이드록시-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00011
(1S,4S)-5-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 (220 g, 883 mmol), 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 (140 g, 1.18 mol) 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (97%, 230 g, 1.34 mol)를 물 (1.32 L)에 용해시켰다. 혼합물을 20 h 동안 53℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 테트라하이드로퓨란 (880 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진한 염산 (37% m/m, 47 mL)을 첨가하여 산성화시키고, 이어서 나트륨 클로라이드 (440 g)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (1 x 1.4 L, 3 x 550 mL)로 추출 후, 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 약 1.5 L의 부피에서, 시드 결정 첨가 시에 생성물이 결정화되기 시작하였다. 그 부피의 현탁액을 약 500 mL로 추가로 감소시키고, 2℃ (빙욕)로 냉각시켰다. 60 분 동안 교반 후, 결정을 여과시키고, 에틸 아세테이트/헵탄 1:1 (v/v, 600 mL) 및 헵탄 (300 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다(255.0 g, 87%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):d 1.18-1.29 (m,4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 및 3.96 (ABX, JAB = 11.8 Hz, JAX = 4.3 Hz, JBX = 0 Hz, 각각 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.81 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
d) 벤젠설폰산 (3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00012
(2S,4S)-4-하이드록시-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (100.0 g, 301.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (500 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고(빙욕), 벤젠설폰일 클로라이드 (99%, 48 mL, 370.5 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘 (98%, 2.0 g, 16.0 mmol), 및 트라이에틸아민 (75.0 mL, 539 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 20 h 동안 교반하였다. 2℃ (빙욕)로 냉각 후, 물 (150 mL) 및 메탄올 (350 mL)을 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란을 조심스럽게 진공에서 증류시키고(약 500 mL), 물 (500 mL)을 천천히 첨가하였다. 300 mL 물의 첨가 후, 시드 결정을 첨가하여 결정화를 유도시켰다. 생성된 현탁액을 30 min 동안 2℃ (빙욕)에서 교반하고, 여과시켰다. 고체를 메탄올/물 1:2 (v/v, 300 mL) 및 헵탄 (300 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 회백색 결정으로서 수득하였다(140.8 g, 99%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.06-1.27 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 5.9 Hz, 9.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 3.8 Hz, 3.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.90 및 4.03 (ABX, JAB = 12.5 Hz, JAX = 4.0 Hz, JBX = 5.2 Hz, 각각 1H), 4.57 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
e) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00013
실시예 3d) (7.03 g, 14.9 mmol, 당량: 1.00)를 프로피오니트릴 (80 mL)에 용해시키고, 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올 CAS 1208075-10-8 (5.75 g, 22.4 mmol, 당량: 1.50)을 첨가하였다. 이제, 트라이에틸아민 (3.02 g, 4.16 mL, 29.8 mmol, 당량: 2.00)을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2CO3 용액/ AcOEt로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 120 g, 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(8.14 g; 96%). m/z = 571.9/570.1 [M+H]+. (Br 동위원소)
f) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00014
실시예 3e) (8.14 g, 14.3 mmol, 당량: 1.00)를 다이클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, mCPBA (5.17 g, 30.0 mmol, 당량: 2.10)를 조심스럽게 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2CO3 용액 및 수성 Na2S2O3 포화 용액으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 및 Na2SO3 상에서 2 시간 동안 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 (과산화물 주의!) 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(8.6 g; 100%). m/z = 602.0/604.0 [M+H]+. (Br 동위원소)
g) (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00015
실시예 3f) (500 mg, 830 μmol, 당량: 1.00), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸 (275 mg, 996 μmol, 당량: 1.20) 및 트라이페닐포스핀 (43.5 mg, 166 μmol, 당량: 0.20)을 1,2-다이메톡시에탄 (6 mL)에 용해시켰다. Pd(OAc)2 (18.6 mg, 83.0 μmol, 당량: 0.10) 및 2M 수성 Na2CO3 용액 (1.5 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 M 수성 HCl 용액 (100 mL)에 붓고, DCM로 추출하였다. 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% -> 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다(410 mg; 74%). m/z = 670.1169 [M-H]-.
실시예 4
(2S,4R)-4-(2'-트라이플루오로메톡시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00016
실시예 3f) (50 mg, 83.0 μmol, 당량: 1.00), 2-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 (20.5 mg, 99.6 μmol, 당량: 1.20) 및 트라이페닐포스핀 (4.35 mg, 16.6 μmol, 당량: 0.20)을 1,2-다이메톡시에탄 (1 mL)에 용해시켰다. Pd(OAc)2 (1.86 mg, 8.3 μmol, 당량: 0.10) 및 수성 2M Na2CO3 용액 (250 μl)을 상기 용액에 첨가하고, 50℃에서 8 h 동안 교반하였다. 조질 물질을 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(41 mg; 72%). m/z = 684.0 [M+H]+.
실시예 5
(2S,4R)-4-(2'-에톡시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00017
실시예 5를 실시예 3f) 및 2-에톡시페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 4와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(40 mg; 75%). m/z = 644.1[M+H]+.
실시예 6
(2S,4R)-4-(2'-사이클로프로폭시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00018
실시예 6을 실시예 3f) 및 2-사이클로프로폭시페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 4와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(39 mg; 72%). m/z = 656.3 [M+H]+.
실시예 7
(2S,4R)-4-(4-사이클로부톡시-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00019
a) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00020
250 mL 사구 플라스크에서, 실시예 3d) (7 g, 14.8 mmol, 당량: 1.00) 및 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올 (CAS 1208077-00-2) (4.08 g, 20.8 mmol, 당량: 1.40)을 프로피오니트릴 (70 mL)과 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 트라이에틸아민 (5.38 mL, 당량: 2.60)을 22℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (300 mL)에 붓고, 수성 10% Na2CO3 용액 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 250 mL)로 역추출하였다. 유기 층들을 합치고, 포화 수성 NaCl 용액 (1 x 75 mL)으로 세척하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 120 g , 헵탄 중 20% -> 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다(6.83 g; 90 %). m/z = 510.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00021
250 mL 환저 플라스크에서, 실시예 7a) (5.85 g, 11.5 mmol, 당량: 1.00)를 다이클로로메탄 (80 mL)과 합쳐 백색 현탁액을 수득하였다. 3-클로로퍼옥시-벤조산 (5.15 g, 29.9 mmol, 당량: 2.60)을 첨가하였다.반응 혼합물을 48 h 동안 22℃에서 교반하였다. 그 후, 3-클로로퍼옥시벤조산 (991 mg, 5.74 mmol, 당량: 0.5)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 72 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL 다이클로로메탄에 붓고, 수성 10% Na2CO3 용액 (3 x 150mL )으로 추출하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (3 x 150mL)으로 역추출하였다. 유기 층들을 합치고, 포화 수성 Na2S2O3-용액 (4 x 100 mL)->(과산화물 시험), 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.36 g; 100%). m/z = 542.3 [M+H]+. m/z = 540.3 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-(4-사이클로부톡시-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00022
10 mL 환저 플라스크에서, 실시예 7b) (100.0 mg, 185 μmol, 당량: 1.00)를 DMA (1.5 mL)와 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. 세슘 카보네이트 (72.2 mg, 222 μmol, 당량: 1.20) 및 사이클로부탄올 (20.0 mg, 21.7 μl, 277 μmol, 당량: 1.5)을 첨가하였다.반응 혼합물을 18 h 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 추가 사이클로부탄올 (13.3 mg, 14.5 μl, 185 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18 h 동안 교반하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 비정질 무색 고체로서 수득하였다(31 mg; 28%). m/z = 592.3 [M-H]-.
실시예 8
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00023
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐설판일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00024
실시예 8a)를 실시예 3d) 및 2-클로로-4-플루오로-벤젠티올로부터 출발하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(6.35 g; 96%). m/z = 476.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00025
실시예 8b)를 실시예 8a)로부터 출발하여 실시예 7b)와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(6.55 g; 97%). m/z = 508.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00026
10 mL 환저 플라스크에서, (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) (400 mg, 788 μmol, 당량: 1.00)를 DMA (5 mL)와 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 5-메틸-1H-테트라졸 (132 mg, 1.58 mmol, 당량: 2.00) 및 세슘 카보네이트 (513 mg, 1.58 mmol, 당량: 2.00)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 3h 동안 교반하였다. 그 후, 5-메틸-1H-테트라졸 (13.2 mg, 0.158 mmol, 당량: 0.20)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (1x), 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 20g, 헵탄/AcOEt 2/1, 1/1, 1/2, 1/3)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다(183 mg; 41%). m/z = 572.2 [M+H]+.
실시예 9
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00027
실시예 9를 실시예 8의 합성 동안 레지오이성질체(regioisomer)로서 백색 포움으로서 수득하였다(198 mg; 44%). m/z = 572.2 [M+H]+.
실시예 10
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00028
10 mL 환저 플라스크에서, (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) (400 mg, 788 μmol, 당량: 1.00)를 DMA (5 mL)와 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 1H-1,2,4-트라이아졸 (111 mg, 1.58 mmol, 당량: 2.00) 및 세슘 카보네이트 (513 mg, 1.58 mmol, 당량: 2.00)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (1x), 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 20g, DCM/MeOH 98/2, 19/1) 및 (실리카 겔, 20g, 헵탄/AcOEt 1/2, 1/3, 1/4)로 2회 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(264 mg; 60%). m/z = 557.1[M+H]+.
실시예 11
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2,4-다이(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00029
실시예 11을 실시예 10의 합성 동안 부산물로서 백색 고체로서 수득하였다(34 mg; 7%). m/z = 590.1[M+H]+.
실시예 12
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00030
실시예 12를 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) 및 1H-1,2,3-트라이아졸로부터 출발하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(189 mg; 43%). m/z = 557.1[M+H]+.
실시예 13
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00031
실시예 13을 실시예 12의 합성 동안 레지오이성질체로서 회백색 포움으로서 수득하였다(170 mg; 39%). m/z = 557.1 [M+H]+.
실시예 14
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00032
실시예 14를 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 16 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(212 mg; 47 %). m/z = 571.2 [M+H]+.
실시예 15
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00033
실시예 15를 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) 및 3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 16 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(400 mg; 76 %). m/z = 585.2[M+H]+.
실시예 16
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00034
실시예 16을 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) 및 3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 16 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(432 mg; 81 %). m/z = 591.2 [M+H]+.
실시예 17
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00035
실시예 17을 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) 및 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 16 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(419 mg; 76 %). m/z = 624.1 [M+H]+.
실시예 18
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00036
실시예 18을 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) 및 5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 16 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(411 mg; 73 %). m/z = 638.1 [M+H]+.
실시예 19
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00037
a) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐티오)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00038
표제 화합물을 4-플루오로-2-메틸벤젠티올을 사용하여 실시예 3, 단계 e)와 유사하게 제조하여 연갈색 검을 수득하였다(3.47 g, 97%). m/z = 456.4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00039
표제 화합물을 (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐티오)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 19a)로부터 출발하여 실시예 3, 단계 f)와 유사하게 제조하여 백색 포움으로서 수득하였다(2.84 g, 76%). m/z = 487.1202 [M+].
c) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00040
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 19b, 70 mg, 144 μmol), 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸 (39.1 mg, 287 μmol) 및 세슘 카보네이트 (93.6 mg, 287 μmol)를 밀봉관에서 N,N-다이메틸아세트아미드 (1.00 mL)와 합쳐 백색 현탁액을 수득하였다. 반응을 주말에 걸쳐 주위 온도에서 교반하였다. 여과 후, 분취용 HPLC (조박스 C18 21.2x50mm; 유속: 20 mL/min; 구배: 아세토니트릴/물 (+0.1% 포름산) = (95%-5% -> 5%-95%) in 7.5 min; 254 nm 검출기로 수집; 28.8mg, 33.2%)로 표제 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하였다. m/z = 604.14 [M+H+].
실시예 20
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00041
a) (2S,4R)-4-(4-브로모페닐티오)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00042
표제 화합물을 4-브로모벤젠티올을 사용하여 실시예 3, 단계 e)와 유사하게 제조하여 무색 포움으로서 수득하였다(952 mg, 95 %). m/z = 502.1/504.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00043
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐티오)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20a)로부터 실시예 3, 단계 f)와 유사하게 제조하여 백색 분말로서 수득하였다(918 mg, 91%). m/z = 532.0/534.0 [M-H]-.
c) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00044
교반 하에 질소 분위기 하에 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b, 321 mg, 0.6 mmol) 및 다이옥산 (6 mL) 중 2-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 (185 mg, 900 μmol) 및 물 중 나트륨 카보네이트 2M (1.5 mL, 3.00 mmol)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (24.5 mg, 30.0 μmol)를 첨가하였다. 반응을 85℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후 물을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 : 에틸 아세테이트 (9:1 -> 1:4)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 헵탄/다이에틸 에터와 함께 교반하고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(272.4 mg, 74 %). m/z = 614.1 [M-H]-.
실시예 21
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-사이클로부톡시페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00045
실시예 21을 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 8b) 및 사이클로부탄올로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 16 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(166 mg; 60%). m/z = 560.2 [M+H]+.
실시예 22
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(3-메틸-2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00046
a) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐티오)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00047
표제 화합물을 4-브로모벤젠티올을 사용하여 실시예 3, 단계 e)와 유사하게 제조하여 무색 오일로서 수득하였다(1087 mg, 89 %). m/z = 516.1/518.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00048
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐티오)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22a) 및 2-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 실시예 3, 단계 f)와 유사하게 제조하여 무색 왁스질 고체로서 수득하였다(1.05 g, 93%). m/z = 550.2/548.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(3-메틸-2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00049
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22a)로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 회백색 포움으로서 수득하였다(179 mg, 57%). m/z = 630.3 [M+H]+.
실시예 23
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00050
실시예 23을 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 72 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다(104 mg; 84%). m/z = 672.1325 [M+H]+.
실시예 24
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00051
실시예 24를 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 72 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(26 mg; 23%). m/z = 605.1390 [M+H]+.
실시예 25
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00052
실시예 25를 실시예 24의 합성 동안 레지오이성질체로서 수득하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(1.5 mg; 1.3 %). m/z = 605.1398 [M+H]+.
실시예 26
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00053
실시예 26을 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 1H-1,2,4-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 4 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(68 mg; 31%). m/z = 589.1110 [M+H]+.
실시예 27
(2S,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00054
실시예 27을 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 4 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다(122 mg; 53%). m/z = 619.1553 [M+H]+.
실시예 28
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00055
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 백색 고체로서 수득하였다(31 mg, 8%). m/z = 602.2 [M-H]-.
실시예 29
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00056
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2-포르밀페닐보론산으로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다(146 mg, 51%). m/z = 574.2 [M+H]+.
실시예 30
(2S,4R)-4-[4-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00057
실시예 30을 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 4 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다(135 mg; 59%). m/z = 623.0708 [M+H]+.
실시예 31
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00058
실시예 31을 실시예 24의 합성 동안 레지오이성질체로서 수득하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(26 mg; 23 %). m/z = 605.1397 [M+H]+.
실시예 32
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00059
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 회백색 고체로서 수득하였다(16 mg, 5%). m/z = 618.3 [M+H]+.
실시예 33
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00060
a) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로페닐티오)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00061
표제 화합물을 4-플루오로벤젠티올을 사용하여 실시예 3, 단계 e)와 유사하게 제조하여 회백색 포움으로서 수득하였다(2.72 g, 72%). m/z = 442.2 [M+H+].
b) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00062
표제 화합물을 (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로페닐티오)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 33a)로부터 실시예 3, 단계 f)와 유사하게 제조하여 백색 포움으로서 수득하였다(840 mg, 29%). m/z = 474.11 [M+H+].
c) (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00063
아르곤 분위기 하에, (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 33, 단계 b, 0.1 g, 211 μmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드 (2.00 mL)와 합쳐 무색 현탁액을 수득하였다. 3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 (41.0 mg, 422 μmol) 및 세슘 카보네이트 (138 mg, 422 μmol)를 첨가하였다.반응 혼합물을 주말에 걸쳐 주위 온도에서 교반하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC (조박스 에클립스 XDB-C18; 21,2x50mm; 유속: 25 mL/min; 구배: 아세토니트릴/물 (+0.1% 포름산) = (95%-5% -> 5%-95%) in 6 min; 254 nm 검출기로 수집)로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다(13.2 mg, 11.4 %). m/z = 551.17 [M+H+].
실시예 34
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00064
표제 화합물을 단계 c)에서 1H-1,2,3-트라이아졸을 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하여 무색 점성 오일로서 수득하였다(2.5 mg, 2.83 %). m/z = 523.13 [M+H+]).
실시예 35
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00065
표제 화합물을 단계 c)에서 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다(38.2 mg, 38.3 %). m/z = 590.13 [M+H+].
실시예 36
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00066
표제 화합물을 단계 c)에서 5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하여 백색 고체로서 수득하였다(22.1 mg, 21.7 %). m/z = 604.14 [M+H+]).
실시예 37
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00067
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 2-포르밀페닐보론산으로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 백색 분말로서 수득하였다(57.6 mg, 52%). m/z = 558.2 [M-H]-.
실시예 38
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00068
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 2-에톡시페닐보론산으로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 핑크색 분말을 수득하였다(86.1 mg, 75%). m/z = 574.2 [M-H]-.
실시예 39
(2S,4R)-4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00069
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 2-아미노피리미딘-5-일보론산으로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 백색 분말로서 수득하였다(72 mg, 66%). m/z = 547.2 [M-H-].
실시예 40
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00070
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2-에톡시페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 회백색 고체로서 수득하였다(255 mg, 87%). m/z = 590.4 [M+H]+.
실시예 41
(2S,4R)-4-(2'-시아노-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00071
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 회백색 고체로서 수득하였다(43.2 mg, 12%). m/z = 571.2 [M+H]+.
실시예 42
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시-4',5'-다이플루오로-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00072
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2-에톡시-4,5-다이플루오로페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 회백색 고체로서 수득하였다(235.5 mg, 75%). m/z = 626.3 [M+H]+.
실시예 43
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00073
교반 하에 질소 분위기 하에 메탄올 (1 mL) 중 (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 37, 35.6 mg, 63.6 μmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (2.41 mg, 63.6 μmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄과 함께 15 분 동안 교반하고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(26.4 mg, 74%). m/z = 560.2 [M-H]-.
실시예 44
(2S,4R)-4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00074
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2-아미노피리미딘-5-일보론산으로부터 출발하여 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 회백색 고체로서 수득하였다(78.8 mg, 70%). m/z = 563.4 [M+H]+.
실시예 45
(2S,4R)-4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥소l-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00075
실시예 3f) (100 mg, 166 μmol, 당량: 1.00), 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥소l-5-일보론산 (50.3 mg, 249 μmol, 당량: 1.50)을 다이옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 수성 2M Na2CO3 용액 (415 μl, 830 μmol, 당량: 5.00) 및 1,1'-비스 (다이페닐포스피노)-페로센팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (6.78 mg, 8.3 μmol, 당량: 0.05)를 상기 용액에 첨가하고, 85℃에서 13 h 동안 교반하였다. 조질 물질을 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다(83 mg; 74%). m/z = 680.2 [M+H]+.
실시예 46
(2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00076
실시예 46을 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 24 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다(75 mg; 62%). m/z = 657.1103 [M+H]+.
실시예 47
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00077
실시예 47을 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 24 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(63 mg; 28%). m/z = 605.1289 [M+H]+.
실시예 48
(2S,4R)-4-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00078
5 mL 마이크로파튜브에서, 실시예 3f) (100 mg, 166 μmol, 당량: 1.00), 칼륨 아세테이트 (24.4 mg, 249 μmol, 당량: 1.50) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (9.59 mg, 8.3 μmol, 당량: 0.05)을 DMA (1 mL)에 용해시켰다. 이제, 2,4-다이메틸티아졸 (94.0 mg, 89.0 μl, 830 μmol, 당량: 5.00)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 30 min 동안 170℃에서 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 그 후, 2,4-다이메틸티아졸 (94.0 mg, 89.0 μl, 830 μmol, 당량: 5.00)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 170℃에서 30 min 동안 가열하였다. 이제, 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)에 붓고, 0.1M 수성 HCI 용액 (20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 15mL)로 역추출하였다. 유기 층들을 합치고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, DCM 중 0% -> 60% EtOAc)로 정제하였다. 간략하게 정제된 물질을 또한 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(11 mg; 10%). m/z = 635.1210 [M+H]+.
실시예 49
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00079
실시예 49를 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 2,4-다이메틸티아졸로부터 출발하여 실시예 48과 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(44 mg, 39%). m/z = 565.2 [M-H]-.
실시예 50
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00080
실시예 50을 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 2-메틸티아졸로부터 출발하여 실시예 48과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(42 mg, 38%) 분취용 HPLC 상에서 정제 후. m/z = 551.3 [M-H]-.
실시예 51
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00081
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 2-메톡시피리미딘-5-일보론산으로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 백색 분말로서 수득하였다(67.2 mg, 60%). m/z = 562.1 [M-H]-.
실시예 52
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00082
실시예 52를 실시예 14의 합성 동안 레지오이성질체로서 수득하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(69 mg; 15 %). m/z = 571.2 [M+H]+.
실시예 53
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00083
실시예 53을 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 1H-1,2,3-트라이아졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 24 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다(89 mg; 41%). m/z = 590.1175 [M+H]+.
실시예 54
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00084
실시예 54를 실시예 53의 합성 동안 레지오이성질체로서 수득하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다(38 mg; 36%). m/z = 590.1175 [M+H]+.
실시예 55
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00085
실시예 55를 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 3,5-다이메틸이속사졸로부터 출발하여 실시예 48과 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(10 mg, 9%). m/z = 549.2 [M-H]-.
실시예 56
(2S,4R)-4-[4-(1-다이플루오로메틸-1 H 피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00086
실시예 3f) (100 mg, 166 μmol, 당량: 1.00), 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (60.8 mg, 249 μmol, 당량: 1.50)을 다이옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 수성 2M Na2CO3 용액 (415 μl, 830 μmol, 당량: 5.00) 및 1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센.팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (6.78 mg, 8.3 μmol, 당량: 0.05)를 상기 용액에 첨가하고, 85℃에서 14 h 동안 교반하였다. 조질 물질을 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 그 후, 그 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, 헵탄 중 0% -> 66% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다(90 mg; 85%). m/z = 638.1113 [M-H]-.
실시예 57
(2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00087
실시예 57을 실시예 47의 합성 동안 레지오이성질체로서 수득하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(34 mg; 15%). m/z = 604.2 [M-H]-.
실시예 58
(2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1 H 피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00088
실시예 58을 실시예 3f) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 출발하여 실시예 56과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.0 mg; 5.5 %). m/z = 658.5[M+H]+.
실시예 59
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(하이드록시메틸)-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00089
실시예 59를 (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 29)로부터 출발하여 실시예 43과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 분취용 HPLC 상에서 정제 후 회백색 고체로서 수득하였다(36.1 mg, 45%). m/z = 574.2 [M-H]-.
실시예 60
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00090
실시예 60을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2,4-다이메틸티아졸로부터 출발하여 실시예 48과 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(44.9 mg, 39%). m/z = 581.2 [M+H]+.
실시예 61
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00091
실시예 61을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2-메틸티아졸로부터 출발하여 실시예 48과 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(55.9 mg, 49%). m/z = 567.2 [M+H]+.
실시예 62
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00092
표제 화합물을 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 22b) 및 2-메톡시피리미딘-5-일보론산으로부터 실시예 20, 단계 c)와 유사하게 제조하여 연갈색 고체로서 수득하였다(72 mg, 62%). m/z = 578.2 [M+H+].
실시예 63
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00093
5 mL 마이크로파튜브에서, 실시예 3f) (100mg, 166 μmol, 당량: 1.00), 칼륨 아세테이트 (24.4 mg, 249 μmol, 당량: 1.50) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (9.59 mg, 8.3 μmol, 당량: 0.05)를 DMA (1 mL)와 합쳤다. 2-메틸티아졸 (82.3 mg, 74.2 μl, 830 μmol, 당량: 5.00)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 30 분 동안 160℃에서 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)에 붓고, 0.1 M 수성 HCl 용액 (1 x 20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 역추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 g, DCM 중 0% -> 60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(8 mg; 8%). m/z = 621.1064 [M+H]+.
실시예 64
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00094
실시예 64를 (2S,4R)-4-(4-브로모페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 20b) 및 3,5-다이메틸이속사졸로부터 출발하여 실시예 48과 유사하게 제조하여 분취용 HPLC 상에서 정제 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(28.5 mg, 25%). m/z = 565.3 [M+H]+.
실시예 65
(2S,4R)-4-(4-테트라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00095
실시예 65를 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 (실시예 7b) 및 1H-테트라졸로부터 출발하여 반응 혼합물을 22℃에서 48 h 동안 교반하여 실시예 10과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 비정질 무색 고체로서 수득하였다(29 mg; 13%). m/z = 591.113 [M+H]+.
실시예 66
(2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00096
아르곤 분위기 하에, (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 19, 단계 b, 0.2 g, 410 μmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드 (8.00 mL)와 합쳐 무색 현탁액을 수득하였다. 3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸 (86.7 mg, 821 μmol) 및 세슘 카보네이트 (267 mg, 821 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 일에 걸쳐 교반하고, 이어서 140℃로 30 min 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 연황색 점성 오일로서 수득하였다(12 mg, 5.1%). m/z = 571.11 [M+H+].
실시예 67
(2R,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 66의 제조에서의 부산물로서 수득하고, 연황색 점성 오일로서 수득하였다(13.9 mg, 5.9%, NOESY-NMR에 의해 부여된 입체화학). m/z = 571.1137 [M+H+].
실시예 68
(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1 H 피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00098
실시예 68을 실시예 3f) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 출발하여 실시예 56과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다(167 mg; 75%). m/z = 689.1581 [M+NH4]+.
실시예 69
(2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00099
아르곤 분위기 하에, (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드 (실시예 33, 단계 b, 0.3 g, 634 μmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드 (12 mL)와 합쳐 무색 현탁액을 수득하였다. 3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸 (134 mg, 1.27 mmol) 및 세슘 카보네이트 (413 mg, 1.27 mmol, 당량: 2)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 주위 온도에서 교반하고, 이어서 140℃로 30 min 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다(93.9mg, 26.6 %). m/z = 557.09 [M+H+].
실시예 70
카텝신 효소 억제 분석
방출이 온전한 펩티드에서 급랭되는 형광단을 함유하는 펩티드 기질의 절단에 의해 야기된 형광 강도의 증가를 관찰함으로써 효소 활성을 측정하였다.
분석 완충액: 100 mM 칼륨 포스페이트(pH 6.5), 5 mM DETA-Na, 0.001% 트리톤(Trixon) X-100, 5 mM DTT.
효소(모두 1 nM에서): 인간 및 마우스 카텝신 S, Cat K, Cat B, Cat L.
기질(20 μM): Z-Leu-Arg-AMC를 사용하는 Cat K를 제외한 Z-Val-Val-Arg-AMC(둘다 바켐(Bachem)으로부터 입수).
Z = 벤질옥시카본일.
AMC = 7-아미노-4-메틸-쿠마린.
DTT = 다이티오트레이톨.
최종 부피 = 100 μL.
여기 360 nm, 방출 465 nm.
효소를 96-웰 마이크로역가 플레이트 중 희석 물질에 첨가하고, 기질을 사용하여 반응을 시작하였다. 형광성 방출을 20 분간에 걸쳐서(선형 증가가 억제제의 부재하에 관찰되는 시간 동안) 측정하였다. IC50을 표준 방법에 의해 계산하였다.
인간 Cat S, 마우스 Cat S, 인간 Cat K, 인간 Cat B, 인간 Cat L 및 마우스 Cat L의 억제를 각각 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 인간 Cat S의 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다(단위: μM).
Figure pct00100
본 발명의 화합물은 카텝신 L, K 및 B에 비해 카텝신 S의 우선적인 억제제이다.
상기한 분석에서 본 발명에 따른 화합물은 Cat S에서 0.00001 내지 100 μM, 특히 0.00001 내지 50 μM, 더욱 특히 0.00001 내지 20 μM의 IC50을 갖는다. 본 발명의 특정한 화합물은 상기한 분석에서 0.09 μM 미만의 IC50을 갖는다.
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제는 통상의 방식으로 제조될 수 있다:
Figure pct00101
활성 성분을 채질하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐 피롤리돈의 용액으로 과립화시켰다. 그 후 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착시켜 각각 120 mg 또는 350 mg의 커넬을 수득하였다. 커넬을 전술된 필름 코트의 수성 용액/현탁액으로 칠하였다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00102
성분들을 채질하고, 크기 2의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00103
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물 (일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔류량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 이용하여 바이알에 충전시키고, 멸균시켰다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 트라이아졸일이고;
    R2는 (할로)(옥시)피리딘일, (알킬)(옥시)피리딘일, (알킬)(할로알킬)피라졸일, 할로알콕시페닐, 알콕시페닐, 사이클로알킬옥시페닐, 사이클로알킬옥시, 알킬테트라졸일, 트라이아졸일, 알킬트라이아졸일, 다이알킬트라이아졸일, 할로트라이아졸일, 할로알킬피라졸일, 포르밀페닐, 아미노피리미딘일, 시아노페닐, (알콕시)(다이할로)페닐, 하이드록시알킬페닐, 벤조[1,3]다이옥솔일, 다이알킬티아졸일, 알킬티아졸일, 알콕시피리미딘일, 다이알킬이속사졸일 또는 (할로)(할로알킬)트라이아졸일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬 또는 할로겐인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 염소인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 (알킬)(할로알킬)피라졸일, 알킬테트라졸일, 트라이아졸일, 알킬트라이아졸일, 다이알킬트라이아졸일, 할로트라이아졸일, 할로알킬피라졸일, 다이알킬티아졸일, 알킬티아졸일 또는 다이알킬이속사졸일인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 (메틸)(트라이플루오로메틸)피라졸일, 메틸테트라졸일, 트라이아졸일, 메틸트라이아졸일, 다이메틸트라이아졸일, 클로로트라이아졸일, 트라이플루오로메틸피라졸일, 다이플루오로메틸피라졸일, 다이메틸티아졸일, 메틸티아졸일 또는 다이메틸이속사졸일인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-4-[4-(2-클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2'-트라이플루오로메톡시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2'-에톡시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2'-사이클로프로폭시-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-사이클로부톡시-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2,4-다이(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-사이클로부톡시페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(3-메틸-2'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
    (2S,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-포르밀바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2'-시아노-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-에톡시-4',5'-다이플루오로-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥소l-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2'-(하이드록시메틸)-3-메틸바이페닐-4-일설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(4-테트라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2R,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
    (2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일) 피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(2-메틸-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-메틸페닐설폰일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(4-테트라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2R,4R)-4-(4-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-메틸페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드; 및
    (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-4-[4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드인 화합물.
  9. (a) 화학식 R2-LG2의 화합물의 존재 하에서의 하기 화학식 A의 화합물의 반응:
    [화학식 A]
    Figure pct00105

    [이때,
    R1 및 R2는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    LG1은 F, Cl, Br, I, B(OH)2 또는 B(OR3)2이고,
    LG2는 H, B(OH)2, B(OR3)2, Br 또는 I이고,
    각각의 R3은 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 두 R3은 모두 이들이 부착된 산소 및 붕소 원자와 함께 유기붕소 고리를 형성한다]; 또는
    (b) 산화제의 존재 하에서의 하기 화학식 B의 화합물의 반응:
    [화학식 B]
    Figure pct00106

    [이때,
    R1은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    R4는 할로겐 또는 알킬이다]
    을 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 9 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 질환의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 질환의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 화합물.
  15. 효과량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 질환의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방 방법.
  16. 본원에 기재된 발명.
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