CN108699044B - 新吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1和R2如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可以用作对抗糖尿病、动脉粥样硬化和与组织蛋白酶相关的其它疾病的药物。

Description

新吡咯烷衍生物
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，特别是涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶、特别是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的优先(preferential)抑制剂的化合物。
本发明特别涉及式(I)化合物
Figure BDA0001776798860000011
其中
R1是氢、烷基、卤代烷基、卤素或***基；且
R2是(卤代)(氧基)吡啶基、(烷基)(氧基)吡啶基、(烷基)(卤代烷基)吡唑基、卤代烷氧基苯基、烷氧基苯基、环烷基氧基苯基、环烷基氧基、烷基四唑基、***基、烷基***基、二烷基***基、卤代***基、卤代烷基吡唑基、甲酰基苯基、氨基嘧啶基、氰基苯基、(烷氧基)(二卤代)苯基、羟基烷基苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二烷基噻唑基、烷基噻唑基、烷氧基嘧啶基、二烷基异
Figure BDA0001776798860000012
唑基或(卤代)(卤代烷基)***基；
或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)特别是组织蛋白酶S的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病。此外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、sjorgen综合征、红斑狼疮、神经性疼痛、I型糖尿病、哮喘和皮肤相关免疫疾病是用组织蛋白酶S抑制剂治疗的合适疾病。
本发明的目的是式(I)化合物及其上述盐本身及其作为治疗活性物质的用途、制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物、其药学上可接受的盐的药物，所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾病，特别是用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病的用途，以及所述化合物和盐在制备用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少和糖尿病肾病的药物中的用途。
哺乳动物组织蛋白酶是参与生物学和病理学事件关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易控制的药物靶标，因为它可以用小分子抑制酶活性，因此对于制药工业而言很感兴趣(Bromme,D.(2001),'Papain-like cysteine proteases',Curr ProtocProtein Sci,第21章,21单元2；Roberts,R.(2005),'Lysosomal cysteine proteases:structure,function and inhibition of cathepsins',Drug News Perspect,18(10),605-14)。
组织蛋白酶S在抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突细胞以及平滑肌细胞中显著表达。(Hsing,L.C.和Rudensky,A.Y.(2005),'The lysosomal cysteine proteases in MHCclass II antigen presentation',Immunol Rev,207,229-41；Rudensky,A.和Beers,C.(2006),'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation',Ernst ScheringRes Found Workshop,(56),81-95)。虽然组织蛋白酶S在正常动脉组织中仅微弱表达，但在动脉粥样硬化动脉中可见强烈的上调(Liu,J.,等人(2006),'Increased serum cathepsinS in patients with atherosclerosis and diabetes',Atherosclerosis,186(2),411-9；Sukhova,G.K.,等人(1998),'Expression of the elastolytic cathepsins S and Kin human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells',J Clin Invest,102(3),576-83)。
临床前数据表明组织蛋白酶S的功能对动脉粥样硬化至关重要，因为当在适当的小鼠模型中测试时，组织蛋白酶S缺陷小鼠具有减少的动脉粥样硬化表型。在LDL-Rec缺陷小鼠中，报道了减少的脂质积聚、弹性蛋白纤维分解和慢性动脉炎症。在APO E缺陷小鼠中，报道了急性斑块破裂事件的显著减少。当慢性肾病被引入CatS/In APO-E缺陷小鼠时，在动脉和心脏瓣膜的抗动脉粥样硬化活性之外，可以看到加速钙化的强烈减少(Aikawa,E.,等人(2009),'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolyticcathepsin S deficiency in chronic renal disease',Circulation,119(13),1785-94；de Nooijer,R.,等人(2009),'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of bothcell and matrix turnover in advanced atherosclerosis',Arterioscler ThrombVasc Biol,29(2),188-94；Rodgers,K.J.,等人(2006),'Destabilizing role ofcathepsin S in murine atherosclerotic plaques',Arterioscler Thromb Vasc Biol,26(4),851-6；Sukhova,G.K.,等人(2003),'Deficiency of cathepsin S reducesatherosclerosis in LDL receptor-deficient mice',J Clin Invest,111(6),897-906)。这表明，组织蛋白酶S的潜在抑制剂可通过减少细胞外基质分解、减少促炎状态和减少加速钙化及其随后的临床表现来稳定动脉粥样硬化斑块。
动脉粥样硬化模型中描述的这些表型与组织蛋白酶S的已知细胞功能一致。首先，组织蛋白酶S参与稳定斑块的细胞外基质的降解。特别是，组织蛋白酶S具有强大的弹性蛋白溶解活性，可以在中性pH值下发挥作用，这是区分组织蛋白酶S与其他所有组织蛋白酶的特征。其次，组织蛋白酶S是参与抗原加工特别是抗原呈递细胞中恒定链的切割的主要蛋白酶，导致T细胞对动脉粥样硬化组织的慢性炎症的贡献减少。炎症升高导致进一步的氧化和蛋白水解组织损伤并随后斑块不稳定(Cheng,X.W.,等人(2004),'Increased expressionof elastolytic cysteine proteases,cathepsins S and K,in the neointima ofballoon-injured rat carotid arteries',Am J Pathol,164(1),243-51；Driessen,C.,等人(1999),'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC classII molecules in dendritic cells',J Cell Biol,147(4),775-90；Rudensky,A.和Beers,C.(2006),'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation',ErnstSchering Res Found Workshop,(56),81-95)。
Cat S抑制剂的抗炎和抗弹性蛋白溶解特性使其成为慢性阻塞性肺病的主要靶点(Williams,A.S.,等人(2009),'组织蛋白酶S在臭氧诱导的气道高反应性和炎症中的作用(Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness andinflammation)',Pulm Pharmacol Ther,22(1),27-32)。此外，由于其在基质降解中的细胞外功能，组织蛋白酶S的抑制将影响新内膜形成和血管生成(Burns-Kurtis,C.L.,等人(2004),'高胆固醇血症兔的球囊血管成形术后，组织蛋白酶S表达上调(Cathepsin Sexpression is up-regulated following balloon angioplasty in thehypercholesterolemic rabbit)',Cardiovasc Res,62(3),610-20；Cheng,X.W.,等人(2004),'弹性溶解半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶S和K在球囊损伤的大鼠颈动脉新内膜中的增加的表达(Increased expression of elastolytic cysteine proteases,cathepsinsS and K,in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries)',Am JPathol,164(1),243-51；Shi,G.P.,等人(2003),'缺乏半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S损害微血管生长(Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvesselgrowth)',Circ Res,92(5),493-500；Wang,B.,等人(2006),'组织蛋白酶S通过基质衍生的血管生成因子控制血管生成和肿瘤生长(Cathepsin S controls angiogenesis andtumor growth via matrix-derived angiogenic factors)',J Biol Chem,281(9),6020-9)。因此，组织蛋白酶S的抑制剂可用于几种不同的疾病环境。
如Roberta E.Burden在Clin Cancer Res 2009；15(19)中所述，组织蛋白酶S在减少肿瘤生长和肿瘤细胞侵袭中也起作用。此外，与肾切除的野生型小鼠相比，肾切除的组织蛋白酶S敲除小鼠显示动脉钙化显著减少。这表明抑制组织蛋白酶S可能对慢性肾病患者心血管事件的减少具有有益作用(Elena Aikawa,Circulation,2009,1785-1794)。
在本说明书中，单独的或组合的术语“烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1-C8烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，更特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。烷基的特别实例是甲基。
单独或组合的术语“环烷基”表示具有3至8个碳原子的环烷基环，特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的特别实例是环丙基。
单独或组合的术语“氧基”表示-O-基团。
作为例外，“(氧基)吡啶基”是指py+-O-，其中py表示吡啶。
单独或组合使用的术语“烷氧基”表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基和乙氧基，特别是甲氧基。
单独或组合使用的术语“环烷基氧基”表示式环烷基-O-的基团，其中术语“环烷基”具有先前给出的含义。特定的环烷基氧基是环丙基氧基。
单独或组合的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素取代，特别是一至四个卤素、即一个、两个、三个或四个卤素取代。特别的“卤素”是氯。
单独或组合使用的术语“卤代烷基”表示被至少一个卤素取代的烷基基团，特别是被一至五个卤素、特别是一至三个卤素取代。特别的“卤代烷基”是三氟甲基和二氟甲基，特别是三氟甲基。
单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”表示被至少一个卤素取代的烷氧基，特别是被一至五个卤素、特别是一至三个卤素取代。特别的“卤代烷氧基”是三氟甲氧基。
单独或组合的术语“羟基”表示-OH基团。
单独或组合使用的术语“羰基”表示-C(O)-基团。
单独或组合的术语“甲酰基”表示-CH(O)基团。
单独或组合的术语“氨基”表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不合需要的。盐由以下酸形成：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，和有机酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸。此外，这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)化合物的药学上可接受的盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
“药学上可接受的酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。此类化合物的实例包括生理学上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯和新戊酰氧基甲基酯。另外，类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理学上可接受的等价物都在本发明的范围内。
如果一种起始原料或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则适当的保护基团(如“Protective Groups inOrganic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,3rd Ed.,1999,Wiley,New York中所述的)可以应用本领域熟知的方法在关键步骤之前引入。可以使用文献中描述的标准方法在合成的后期除去这些保护基团。保护基的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有几个不对称中心，并可以以光学纯对映体、对映体的混合物例如外消旋体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物的形式存在。
术语“不对称碳原子”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog公约，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
本发明进一步涉及：
式(I)化合物，其中R1是烷基、卤代烷基或卤素；
式(I)化合物，其中R1是甲基、三氟甲基或氯；
式(I)化合物，其中R2是(烷基)(卤代烷基)吡唑基、烷基四唑基、***基、烷基***基、二烷基***基、卤代***基、卤代烷基吡唑基、二烷基噻唑基、烷基噻唑基或二烷基异
Figure BDA0001776798860000071
唑基；
式(I)化合物，其中R2是(甲基)(三氟甲基)吡唑基、甲基四唑基、***基、甲基***基、二甲基***基、氯***基、三氟甲基吡唑基、二氟甲基吡唑基、二甲基噻唑基、甲基噻唑基或二甲基异
Figure BDA0001776798860000072
唑基；
本发明进一步涉及选自以下的式(I)化合物：
(2S,4R)-4-[4-(2-氯-1-氧基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(2'-三氟甲氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(2'-乙氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(2'-环丙氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(4-环丁氧基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2,4-二(1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-环丁氧基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-甲基-2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]***-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4R)-4-[4-(3,5-二甲基-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(3-氯-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2'-氰基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基-4',5'-二氟-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(羟基甲基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-4-[2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]***-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]***-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001776798860000111
唑-4-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-4-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(羟基甲基)-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-噻唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001776798860000121
唑-4-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(4-四唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺。
本发明特别涉及选自以下的式(I)化合物：
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]***-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(3,5-二甲基-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(3-氯-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-4-[2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]***-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]***-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-4-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-噻唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001776798860000141
唑-4-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-(4-四唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
本发明特别涉及式(I)化合物，其是(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
本发明使用下面的缩写。
AcOEt:乙酸乙酯；
ACN:乙腈；
boc:叔丁基氧基羰基
BOP:苯并***基-N-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐；
BOP-Cl:双-(2-氧代-3-
Figure BDA0001776798860000151
唑烷基)-次膦酰氯；
Cbz:苄氧羰基
CDI:1,1’-羰基二咪唑；
DCM:二氯甲烷；
DIEA:二异丙基乙胺；
DMAP:4-二甲基氨基吡啶；
DMF:N,N-二甲基甲酰胺；
EDCI:N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc:乙酸乙酯；
Fmoc:9-芴基甲氧基羰基
h:小时；
HATU:O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA0001776798860000161
六氟磷酸盐；
HOBT:1-羟基苯并***；
Hunig碱:乙基二异丙基胺；
mCPBA或MCPBA:间氯过氧苯甲酸；
MeOH:甲醇；
Mes-Cl:甲磺酰氯；
min:分钟；
Na2SO4:硫酸钠；
Nos-Cl:3-硝基苯磺酰氯；
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯；
PyBOP:苯并***-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐；
TBTU:O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure BDA0001776798860000162
四氟硼酸盐；
THF:四氢呋喃；
TFA:三氟乙酸；和
Tos-Cl:甲苯-4-磺酰氯。
式(I)化合物可通过已知方法或根据下面流程1和2中所述的方法制备。
流程1
Figure BDA0001776798860000171
定义：a)酸：例如甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、HCl、HBr、硫酸、TFA、甲酸；b)X:OH、Cl、O-SO2-LG1；c)LG1：离去基团如苯基、甲基、乙基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、三氟甲基；d)LG2:F、Cl、Br、I、B(OH)2、B(OR3)2；e)如上定义的R1；f)R3:甲基、乙基或两个R3与它们所连接的氧和硼原子一起形成环，例如4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷；g)氧化：用本领域已知的氧化剂之一进行氧化，例如过氧化氢或过氧化氢的金属络合物、过硫酸氢钾制剂(oxone)或mCPBA；h)如上定义的R2；i)LG3:H、B(OH)2、B(OR3)2、Br或I。
Boc-保护的化合物1用适当的酸如TFA、HCl、甲酸、硫酸等脱保护，结晶后得到盐2。盐2与1-三氟甲基-环丙烷甲酸在碱例如三乙胺、Hunig碱或N-甲基吗啉和适当的酰胺偶联剂如HATU、PyBop、TBTU、CDI、EDCI、BOP或Bop-Cl存在下反应，得到酰胺3。或者，2与1-三氟甲基-环丙烷甲酸在例如草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、光气或三光气存在的情况下反应，得到酰胺3。用1-氨基-环丙烷甲腈或其盐例如盐酸盐在适当的碱例如Hunig碱、三乙胺、2-乙基己酸钠、吡啶或二甲基吡啶存在下在30℃-80℃的升高的温度下使内酰胺3开环，产生醇4。醇4与磺酰氯衍生物如甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、硝基苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯或酸酐如三氟甲磺酸酐反应，得到化合物5。在合适的碱例如Hunig碱、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3的存在下通过使磺酸酯5与苯硫酚5b反应得到硫醚6。随后用过氧化物源如过氧化氢、mCPBA、过硫酸氢钾制剂或过氧化氢的金属络合物例如MoO2Cl2/H2O2或NaxWyOz/H2O2***氧化硫醚6得到砜7。化合物7可以在碱例如Hunig碱、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3存在下以SNAr方式直接与杂环化合物反应或采用本领域已知的金属催化剂和碱例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或具有膦配体的Pd-源通过Suzuki反应与硼酸或其酯反应，得到最终化合物8。
流程2
Figure BDA0001776798860000181
定义：a)如上定义的R1；b)R3:甲基、氯。
吡啶衍生物氧化成相应的N-氧化物可以通过使用氧化试剂如过氧化氢、mCPBA或过硫酸氢钾制剂来完成。
因此，本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，包括：
(a)在式R2-LG2化合物存在下，式(A)化合物的反应
Figure BDA0001776798860000191
其中R1和R2如权利要求1至6中任一项所定义，并且其中LG1是F、Cl、Br、I、B(OH)2或B(OR3)2，LG2是H、B(OH)2、B(OR3)2、Br或I，并且每个R3独立地选自甲基、乙基，且两个R3与它们所连接的氧和硼原子一起形成有机硼环；或
(b)在氧化试剂存在下，式(B)化合物的反应
Figure BDA0001776798860000192
其中R1如权利要求1至6中任一项所定义，且R4是卤素或烷基。
氧化试剂的实例是例如过氧化氢、mCPBA或过硫酸氢钾制剂。
4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷是有机硼环的一个实例。
本发明还涉及根据上述方法制备的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备该组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可以通过在环境温度下在合适的pH和所需纯度下与生理学上可接受的载体(即在应用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。该化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案以及医生所知的其他因素。
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、***、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，并且如果需要的话，用于局部治疗、病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。本发明化合物可特别通过玻璃体内施用来施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这些组合物可含有药物制剂中的常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.,等人,Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、调味剂、稀释剂和可提供药品(即本发明化合物或其药物组合物)的优雅呈现的其它已知添加剂，或有助于药物产品(即药物)的制备。
因此，本发明还涉及：
式(I)化合物，其用作治疗活性物质；
包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物；
式(I)化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病或年龄相关性黄斑变性的药物中的用途；
式(I)化合物，其用于治疗或预糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病或年龄相关性黄斑变性；和
一种治疗或预糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病或年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括向需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
现在通过以下实施例说明本发明，这些实施例没有限制性。
实施例
实施例1
(2S,4R)-4-[4-(2-氯-1-氧基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000221
在10mL圆底烧瓶中，将CAS 1252637-43-6(0.05g,78.7μmol,Eq:1.00)与二氯甲烷(1mL)混和，得到无色溶液。加入3-氯过氧苯甲酸(20.4mg,118μmol,Eq:3x 1.5各在24h,48h,72h后)。将反应混合物加热至22℃并且总共搅拌168h。将粗物质通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为无色无定形固体(25mg；50％).m/z＝651.2[M+H]+.
实施例2
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000222
在10mL圆底烧瓶中，将CAS 1252637-46-9(50mg,81.4μmol,Eq:1.00)与二氯甲烷(1mL)混和，得到无色溶液。加入mCPBA(21.1mg,122μmol,Eq:1.5)。将反应混合物加热至22℃并且总共搅拌20h。将粗物质通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为无色无定形固体(40mg；78％).m/z＝631.3[M+H]+.
实施例3
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000231
a)(1S,4S)-3-氧代-2-氧杂-5-氮阳离子-二环[2.2.1]庚烷甲磺酸盐
Figure BDA0001776798860000232
将(1S,4S)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(100.0g,469mmol)溶解在乙酸乙酯(970mL)中，并在45℃加入甲磺酸(43.5mL,659mmol)。将混合物在45℃搅拌16h。将混悬液冷却至室温，过滤，并将沉淀用乙酸乙酯(240mL)洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(94.2g,96％).m/z＝113[M-H]-.
b)(1S,4S)-5-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-3-酮
Figure BDA0001776798860000233
将1-三氟甲基-环丙烷甲酸(167.0g,1084mmol)混悬在甲苯(500mL)，然后加入二甲基甲酰胺(3.6mL,47mmol)。将混合物冷却至2℃(冰浴)，并滴加加入草酰氯(90mL,1037mmol)的甲苯(167mL)溶液(在25min内)。然后将混合物再搅拌30min，随后在室温搅拌4h。然后，将其再冷却至0℃(干冰/甲醇浴)，并缓慢加入(1S,4S)-3-氧代-2-氧杂-5-氮阳离子-二环[2.2.1]庚烷甲磺酸盐(200g,956mmol)、四氢呋喃(330mL)和三乙胺(500mL,3.59mol)，保持反应温度在5℃以下。尤其是加入50％三乙胺，后，反应变得强放热，并且有效冷却是必需的。将混合物在室温搅拌20h。然后将其倒在柠檬酸水溶液(10％水溶液,1.6L)中，并分离各相。将水相用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物用20盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物(245g,棕色油状物)溶解在二氯甲烷(330mL)中，然后加入乙酸乙酯(130mL)和庚烷(660mL)，并在真空中小心地蒸馏掉二氯甲烷。产物开始结晶。将混悬液冷却至2℃(冰浴)并搅拌1h，然后将其过滤。将沉淀用乙酸乙酯/庚烷1:9(v/v,300mL)洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为浅棕色粉末(219g,92％).1H NMR(CDCl3,400MHz):d 1.17-1.25(m,1H),1.30(dd,J＝5.3Hz,8.3Hz,1H),1.37-1.46(m,2H),2.13和2.37(AB,JAB＝10.7Hz,各1H),3.63和3.73(AB,JAB＝12.1Hz,各1H),4.99(s,1H),5.21(s,1H).
c)(2S,4S)-4-羟基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000241
将(1S,4S)-5-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-3-酮(220g,883mmol)、1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(140g,1.18mol)和2-乙基己酸钠(97％,230g,1.34mol)溶解在水(1.32L)中。将混合物在53℃搅拌20h。冷却至室温后，加入四氢呋喃(880mL)并通过加入浓盐酸(37％m/m,47mL)将混合物酸化，随后加入氯化钠(440g)。用乙酸乙酯(1x 1.4L,3x 550mL)萃取后，将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在约1.5L体积，一旦加入晶种产物开始结晶。将混悬液的体积进一步减至约500mL并冷却至2℃(冰浴)。搅拌60min后，将晶体过滤，用乙酸乙酯/庚烷1:1(v/v,600mL)和庚烷(300mL)洗涤，并在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色晶体(255.0g,87％).1H NMR(CDCl3,400MHz):d1.18-1.29(m,4H),1.30-1.42(m,2H),1.50-1.59(m,2H),2.17-2.26(m,1H),2.29(d,J＝14.5Hz,1H),3.73和3.96(ABX,JAB＝11.8Hz,JAX＝4.3Hz,JBX＝0Hz,各1H),4.43-4.53(m,2H),4.81(brd,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H).
d)苯磺酸(3S,5S)-5-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001776798860000251
将(2S,4S)-4-羟基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(100.0g,301.8mmol)溶解在四氢呋喃(500mL)中。将混合物冷却至2℃(冰浴)，加入苯磺酰氯(99％,48mL,370.5mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(98％,2.0g,16.0mmol)和三乙胺(75.0mL,539mmol)，然后将混合物搅拌15min。将反应升温至室温并搅拌20h。冷却至后2℃(冰浴)，加入水(150mL)和甲醇(350mL)。在真空中小心蒸馏掉四氢呋喃(约500mL)，缓慢加入水(500mL)。加入300mL水后，通过加入晶种诱导结晶。将得到的混悬液在2℃(冰浴)搅拌30min并过滤。将固体用甲醇/水1:2(v/v,300mL)和庚烷(300mL)洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色晶体(140.8g,99％).1H NMR(CDCl3,400MHz):d 1.06-1.27(m,4H),1.28-1.41(m,2H),1.44-1.54(m,2H),2.26(ddd,J＝5.9Hz,9.4Hz,14.2Hz,1H),2.59(ddd,J＝3.8Hz,3.8Hz,14.2Hz,1H),3.90和4.03(ABX,JAB＝12.5Hz,JAX＝4.0Hz,JBX＝5.2Hz,各1H),4.57(br d,J＝5.1Hz,1H),5.02-5.09(m,1H),7.08(br s,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,2H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H).
e)(2S,4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基硫烷基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000261
将实施例3d)(7.03g,14.9mmol,Eq:1.00)溶解在中丙腈(80mL)中，加入4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚CAS 1208075-10-8(5.75g,22.4mmol,Eq:1.50)。现在，小心加入三乙胺(3.02g,4.16mL,29.8mmol,Eq:2.00)，并将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物用10％Na2CO3水溶液/AcOEt萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,120g,0％至50％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(8.14g；96％).m/z＝571.9/570.1[M+H]+.(Br同位素)
f)(2S,4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000262
将实施例3e)(8.14g,14.3mmol,Eq:1.00)溶解在二氯甲烷(50mL)中并小心地分份加入mCPBA(5.17g,30.0mmol,Eq:2.10)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用10％Na2CO3水溶液和Na2S2O3饱和水溶液萃取。将有机层用Na2SO4和Na2SO3干燥2h，过滤并蒸发(注意过氧化物！)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(8.6g；100％).m/z＝602.0/604.0[M+H]+.(Br同位素)
g)(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000271
将实施例3f)(500mg,830μmol,Eq:1.00)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(275mg,996μmol,Eq:1.20)和三苯基膦(43.5mg,166μmol,Eq:0.20)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中。将Pd(OAc)2(18.6mg,83.0μmol,Eq:0.10)和2M Na2CO3水溶液(1.5mL)加至溶液中。将反应混合物在60℃搅拌8h。将反应混合物倒入0.1M HCl水溶液(100mL)中并用DCM萃取。将水层用DCM(3x 50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,20g,0％至80％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物(410mg；74％).m/z＝670.1169[M-H]-.
实施例4
(2S,4R)-4-(2'-三氟甲氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000281
将实施例3f)(50mg,83.0μmol,Eq:1.00)、2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(20.5mg,99.6μmol,Eq:1.20)和三苯基膦(4.35mg,16.6μmol,Eq:0.20)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(1mL)中。将Pd(OAc)2(1.86mg,8.3μmol,Eq:0.10)和2M Na2CO3水溶液(250μl)加至溶液中并在50℃搅拌8h。将粗物质过滤并通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(41mg；72％).m/z＝684.0[M+H]+.
实施例5
(2S,4R)-4-(2'-乙氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000282
实施例5以类似于实施例4的方法以实施例3f)和2-乙氧基苯基硼酸为原料制备，得到标题化合物，为白色固体(40mg；75％).m/z＝644.1[M+H]+.
实施例6
(2S,4R)-4-(2'-环丙氧基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000291
实施例6以类似于实施例4的方法以实施例3f)和2-环丙氧基苯基硼酸为原料制备，得到标题化合物，为白色固体(39mg；72％).m/z＝656.3[M+H]+.
实施例7
(2S,4R)-4-(4-环丁氧基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000292
a)(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基硫烷基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000293
在250mL四颈烧瓶中，将实施例3d)(7g,14.8mmol,Eq:1.00)和4-氟-2-三氟甲基-苯硫酚(CAS 1208077-00-2)(4.08g,20.8mmol,Eq:1.40)与丙腈(70mL)混合，得到黄色溶液。在22℃加入三乙胺(5.38mL,Eq:2.60)。将反应混合物加热至110℃并搅拌3h。将反应混合物倒入乙酸乙酯(300mL)中，并用10％Na2CO3水溶液(2x 100mL)萃取。将水层用EtOAc(2x250mL)返萃。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液(1x 75mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,120g,20％至70％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，为无色泡沫状物(6.83g；90％).m/z＝510.0[M+H]+.
b)(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000301
在250mL圆底烧瓶中，将实施例7a)(5.85g,11.5mmol,Eq:1.00)与二氯甲烷(80mL)混和，得到白色混悬液。加入3-氯过氧苯甲酸(5.15g,29.9mmol,Eq:2.60)。将反应混合物在22℃搅拌48h。然后，加入3-氯过氧苯甲酸(991mg,5.74mmol,Eq:0.5)，并将反应混合物再搅拌72h。将反应混合物倒入200mL二氯甲烷中，并用10％Na2CO3水溶液(3x 150mL)萃取。将水层用二氯甲烷(3x 150mL)返萃。将有机层合并，用饱和Na2S2O3-水溶液(4x 100mL)->(过氧化物测试)、盐水(1x 100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(6.36g；100％).m/z＝542.3[M+H]+.m/z＝540.3[M-H]-.
c)(2S,4R)-4-(4-环丁氧基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000311
在10mL圆底烧瓶中，将实施例7b)(100.0mg,185μmol,Eq:1.00)与DMA(1.5mL)混和，得到浅黄色溶液。加入碳酸铯(72.2mg,222μmol,Eq:1.20)和环丁醇(20.0mg,21.7μl,277μmol,Eq:1.5)。将反应混合物在25℃搅拌18h。然后，加入另外的环丁醇(13.3mg,14.5μl,185μmol,Eq:1.00)，并将反应混合物在25℃搅拌18h。将粗物质通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为无定形无色固体(31mg；28％).m/z＝592.3[M-H]-.
实施例8
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000312
a)(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000313
实施例8a)以类似于实施例7a)的方法以实施例3d)和2-氯-4-氟-苯硫酚为原料制备，得到标题化合物，为无色胶状物(6.35g；96％).m/z＝476.1[M+H]+.
b)(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000321
实施例8b)以类似于实施例7b)的方法以实施例8a)为原料制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(6.55g；97％).m/z＝508.3[M+H]+.
c)(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000322
在10mL圆底烧瓶中，将(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))(400mg,788μmol,Eq:1.00)与DMA(5mL)混和，得到无色溶液。加入5-甲基-1H-四唑(132mg,1.58mmol,Eq:2.00)和碳酸铯(513mg,1.58mmol,Eq:2.00)。将反应混合物加热至80℃并搅拌3h。然后，加入5-甲基-1H-四唑(13.2mg,0.158mmol,Eq:0.20)，并将混合物在80℃搅拌另外的2h。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(1x)、水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,20g,庚烷/AcOEt 2/1,1/1,1/2,1/3)，得到标题化合物，为浅棕色泡沫状物(183mg；41％).m/z＝572.2[M+H]+.
实施例9
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000331
实施例9作为实施例8合成期间的区域异构体获得，为白色泡沫状物(198mg；44％).m/z＝572.2[M+H]+.
实施例10
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000332
在10mL圆底烧瓶中，将(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))(400mg,788μmol,Eq:1.00)与DMA(5mL)混和，得到无色溶液。加入1H-1,2,4-***(111mg,1.58mmol,Eq:2.00)和碳酸铯(513mg,1.58mmol,Eq:2.00)。将反应混合物加热至80℃并搅拌3h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(1x)、水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化两次(硅胶,20g,DCM/MeOH 98/2,19/1)和(硅胶,20g,庚烷/AcOEt 1/2,1/3,1/4)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(264mg；60％).m/z＝557.1[M+H]+.
实施例11
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2,4-二(1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000341
实施例11作为实施例10合成期间的副产物获得，为白色固体(34mg；7％).m/z＝590.1[M+H]+.
实施例12
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000342
实施例12以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))和1H-1,2,3-***为原料制备，得到标题化合物，为灰白色固体(189mg；43％).m/z＝557.1[M+H]+.
实施例13
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000351
实施例13作为实施例12合成期间的区域异构体获得，为灰白色固体(170mg；39％).m/z＝557.1[M+H]+.
实施例14
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000352
实施例14以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))和3-甲基-1H-1,2,4-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌16h制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(212mg；47％).m/z＝571.2[M+H]+.
实施例15
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000353
实施例15以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))和3,5-二甲基-1H-1,2,4-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌16h制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(400mg；76％).m/z＝585.2[M+H]+.
实施例16
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000361
实施例16以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))和3-氯-1H-1,2,4-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌16h制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(432mg；81％).m/z＝591.2[M+H]+.
实施例17
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000362
实施例17以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))和3-(三氟甲基)-1H-吡唑为原料通过将反应混合物在22℃搅拌16h制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(419mg；76％).m/z＝624.1[M+H]+.
实施例18
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000371
实施例18以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))和5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑为原料通过将反应混合物在22℃搅拌16h制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(411mg；73％).m/z＝638.1[M+H]+.
实施例19
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000372
a)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟-2-甲基苯硫基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000381
标题化合物以类似于实施例3,步骤e)的方法采用4-氟-2-甲基苯硫酚制备，并作为浅棕色胶状物获得(3.47g,97％).m/z＝456.4[M+H]+.
b)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000382
标题化合物以类似于实施例3,步骤f)的方法由(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟-2-甲基苯硫基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例19a)制备，并作为白色泡沫状物获得(2.84g,76％).m/z＝487.1202[M+].
c)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000383
将(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例19b,70mg,144μmol)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(39.1mg,287μmol)和碳酸铯(93.6mg,287μmol)与N,N-二甲基乙酰胺(1.00mL)在密封管中混合，得到白色混悬液。将反应在环境温度搅拌过周末。过滤后，通过制备HPLC从反应混合物中分离标题化合物(zorbax C18 21.2x50mm；流速:20mL/min；梯度:乙腈/水(+0.1％甲酸)＝(95％-5％至5％-95％)，在7.5min内；通过254nm检测器收集；28.8mg,33.2％).m/z＝604.14[M+H+].
实施例20
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000391
a)(2S,4R)-4-(4-溴苯硫基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000392
标题化合物以类似于实施例3,步骤e)的方法采用4-溴苯硫酚制备，并作为无色泡沫状物获得(952mg,95％).m/z＝502.1/504.0[M+H]+.
b)(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000401
标题化合物以类似于实施例3,步骤f)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴苯硫基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20a)制备，并作为白色粉末获得(918mg,91％).m/z＝532.0/534.0[M-H]-.
c)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000402
在搅拌下和氮气气氛下，向(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b,321mg,0.6mmol)和2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(185mg,900μmol)在二氧六环(6mL)和2M碳酸钠水溶液(1.5mL,3.00mmol)中的溶液中，加入1,1'-双)二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.5mg,30.0μmol)。将反应加热至85℃过夜。冷却后加入水并将反应用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱法采用庚烷:乙酸乙酯(9:1至1:4)作为洗脱剂纯化。将粗产物与庚烷/***搅拌，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色粉末(272.4mg,74％).m/z＝614.1[M-H]-.
实施例21
(2S,4R)-4-(2-氯-4-环丁氧基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000411
实施例21以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例8b))和环丁醇为原料通过将反应混合物在22℃搅拌16h制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(166mg；60％).m/z＝560.2[M+H]+.
实施例22
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-甲基-2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000412
a)(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯硫基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000413
标题化合物以类似于实施例3,步骤e)的方法采用4-溴苯硫酚制备，并作为无色油状物获得(1087mg,89％).m/z＝516.1/518.3[M+H]+.
b)(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000421
标题化合物以类似于实施例3,步骤f)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯硫基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22a)和2-(三氟甲氧基)苯基硼酸制备，并作为无色蜡状固体获得(1.05g,93％).m/z＝550.2/548.2[M+H]+.
c)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-甲基-2'-(三氟甲氧基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000422
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22a)制备，并作为灰白色泡沫状物获得(179mg,57％).m/z＝630.3[M+H]+.
实施例23
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000431
实施例23以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑为原料通过将反应混合物在22℃搅拌72h制备，得到标题化合物，为无色泡沫状物(104mg；84％).m/z＝672.1325[M+H]+.
实施例24
(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000432
实施例24以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和3-甲基-1H-1,2,4-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌72h制备，得到标题化合物，为无色无定形固体(26mg；23％).m/z＝605.1390[M+H]+.
实施例25
(2S,4R)-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]***-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000441
实施例25作为实施例24合成期间的区域异构体获得，得到标题化合物，为无色无定形固体(1.5mg；1.3％).m/z＝605.1398[M+H]+.
实施例26
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000442
实施例26以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和1H-1,2,4-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌4h制备，得到标题化合物，为无色无定形固体(68mg；31％).m/z＝589.1110[M+H]+.
实施例27
(2S,4R)-4-[4-(3,5-二甲基-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000451
实施例27以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和3,5-二甲基-1H-1,2,4-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌4h制备，得到标题化合物，为无色泡沫状物(122mg；53％).m/z＝619.1553[M+H]+.
实施例28
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000452
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑制备，并在制备HPLC上纯化后作为白色固体获得(31mg,8％)。m/z＝602.2[M-H]-.
实施例29
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000461
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2-甲酰基苯基硼酸制备，并作为白色固体获得(146mg,51％).m/z＝574.2[M+H]+.
实施例30
(2S,4R)-4-[4-(3-氯-[1,2,4]***-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000462
实施例30以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和3-氯-1H-1,2,4-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌4h制备，得到标题化合物，为无色泡沫状物(135mg；59％).m/z＝623.0708[M+H]+.
实施例31
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000471
实施例31作为实施例24合成期间的区域异构体获得，得到标题化合物，为无色无定形固体(26mg；23％).m/z＝605.1397[M+H]+.
实施例32
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000472
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑制备，并在制备HPLC上纯化后作为灰白色固体获得(16mg,5％)。m/z＝618.3[M+H]+.
实施例33
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000481
a)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯硫基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000482
标题化合物以类似于实施例3,步骤e)的方法采用4-氟苯硫酚制备，并作为灰白色泡沫状物获得(2.72g,72％).m/z＝442.2[M+H+].
b)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000483
标题化合物以类似于实施例3,步骤f)的方法由(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯硫基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例33a)制备，并作为白色泡沫状物获得(840mg,29％).m/z＝474.11[M+H+].
c)(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000491
在氩气气氛下，将(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例33,步骤b,0.1g,211μmol)与N,N-二甲基乙酰胺(2.00mL)混和，得到无色混悬液。加入3,5-二甲基-1H-1,2,4-***(41.0mg,422μmol)和碳酸铯(138mg,422μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过周末。将粗物质通过制备HPLC纯化(Zorbax Eclipse XDB-C18；21,2x50mm；流速:25mL/min；梯度:乙腈/水(+0.1％甲酸)＝(95％-5％至5％-95％)，在6min内；通过254nm检测器收集)，得到标题化合物，为无色粘稠油状物(13.2mg,11.4％).m/z＝551.17[M+H+].
实施例34
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000492
标题化合物以类似于实施例33的方法在步骤c)中使用1H-1,2,3-***来制备，并作为无色粘稠油状物获得(2.5mg,2.83％).m/z＝523.13[M+H+]).
实施例35
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000501
标题化合物以类似于实施例33的方法，在步骤c)中使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑，并作为白色固体获得(38.2mg,38.3％).m/z＝590.13[M+H+].
实施例36
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000502
标题化合物以类似于实施例33的方法，在步骤c)中使用5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑制备，并且作为白色固体获得(22.1mg,21.7％).m/z＝604.14[M+H+]).
实施例37
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000511
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和2-甲酰基苯基硼酸制备，并作为白色粉末获得(57.6mg,52％).m/z＝558.2[M-H]-.
实施例38
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000512
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和2-乙氧基苯基硼酸制备，并作为粉色粉末获得(86.1mg,75％).m/z＝574.2[M-H]-.
实施例39
(2S,4R)-4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000521
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和2-氨基嘧啶-5-基硼酸制备，并作为白色粉末获得(72mg,66％).m/z＝547.2[M-H-].
实施例40
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000522
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2-乙氧基苯基硼酸制备，并作为灰白色固体获得(255mg,87％).m/z＝590.4[M+H]+.
实施例41
(2S,4R)-4-(2'-氰基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000523
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈制备，并在制备HPLC上纯化后作为灰白色固体获得(43.2mg,12％)。m/z＝571.2[M+H]+.
实施例42
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-乙氧基-4',5'-二氟-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000531
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2-乙氧基-4,5-二氟苯基硼酸制备，并在制备HPLC上纯化后作为灰白色固体获得(235.5mg,75％)。m/z＝626.3[M+H]+.
实施例43
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(羟基甲基)联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000532
在搅拌和氮气气氛下，向(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例37,35.6mg,63.6μmol)的甲醇(1mL)溶液加入硼氢化钠(2.41mg,63.6μmol)。将反应在室温搅拌过夜。加入水，并将反应用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残留物与庚烷搅拌15分钟，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色粉末(26.4mg,74％).m/z＝560.2[M-H]-.
实施例44
(2S,4R)-4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000541
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2-氨基嘧啶-5-基硼酸制备，并在制备HPLC上纯化后作为灰白色固体获得(78.8mg,70％)。m/z＝563.4[M+H]+.
实施例45
(2S,4R)-4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000542
将实施例3f)(100mg,166μmol,Eq:1.00)、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(50.3mg,249μmol,Eq:1.50)溶解在中二氧六环(2mL)中。将2M Na2CO3水溶液(415μl,830μmol,Eq:5.00)和1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.78mg,8.3μmol,Eq:0.05)加至所述溶液中，并在85℃搅拌13h。将粗物质过滤并通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物(83mg；74％).m/z＝680.2[M+H]+.
实施例46
(2S,4R)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-4-[2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000551
实施例46以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和4-(三氟甲基)-1H-吡唑为原料通过将反应混合物在22℃搅拌24h制备，得到标题化合物，为无色泡沫状物(75mg；62％).m/z＝657.1103[M+H]+.
实施例47
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000552
实施例47以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和5-甲基-1H-四唑为原料通过将反应混合物在22℃搅拌24h制备，得到标题化合物，为无色无定形固体(63mg；28％).m/z＝605.1289[M+H]+.
实施例48
(2S,4R)-4-[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000561
在5mL微波管中，将实施例3f)(100mg,166μmol,Eq:1.00)、乙酸钾(24.4mg,249μmol,Eq:1.50)和四(三苯基膦)钯(0)(9.59mg,8.3μmol,Eq:0.05)溶解在DMA(1mL)中。现在加入2,4-二甲基噻唑(94.0mg,89.0μl,830μmol,Eq:5.00)。将管密封并将混合物在170℃在微波炉中搅拌30min。然后，将2,4-二甲基噻唑(94.0mg,89.0μl,830μmol,Eq:5.00)加至反应混合物中。将反应混合物在微波炉中在170℃加热30min。现在，将反应混合物倒入EtOAc(15mL)中，并用0.1M HCI水溶液(20mL)萃取。将水层用EtOAc(2x 15mL)返萃。将有机层合并，然后用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,4g,0％至60％EtOAc的DCM溶液)。将粗略纯化的物质再通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为无色固体(11mg；10％).m/z＝635.1210[M+H]+.
实施例49
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000571
实施例49以类似于实施例48的方法以(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和2,4-二甲基噻唑为原料制备，在制备HPLC上纯化后得到为白色粉末的标题化合物(44mg,39％)。m/z＝565.2[M-H]-.
实施例50
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000572
实施例50以类似于实施例48的方法以(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和2-甲基噻唑为原料制备，在制备HPLC上纯化后得到为白色粉末的标题化合物(42mg,38％)。m/z＝551.3[M-H]-.
实施例51
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000573
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸制备，并作为白色粉末获得(67.2mg,60％).m/z＝562.1[M-H]-.
实施例52
(2S,4R)-4-(2-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000581
实施例52作为实施例14合成期间的区域异构体获得，得到标题化合物，为白色固体(69mg；15％).m/z＝571.2[M+H]+.
实施例53
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]***-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000582
实施例53以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和1H-1,2,3-***为原料通过将反应混合物在22℃搅拌24h制备，得到标题化合物，为无色泡沫状物(89mg；41％).m/z＝590.1175[M+H]+.
实施例54
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]***-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000591
实施例54作为实施例53合成期间的区域异构体获制备，得到标题化合物，为无色泡沫状物(38mg；36％).m/z＝590.1175[M+H]+.
实施例55
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001776798860000593
唑-4-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000592
实施例55以类似于实施例48的方法以(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和3,5-二甲基异
Figure BDA0001776798860000594
唑为原料制备，在制备HPLC上纯化后得到为无色固体的标题化合物(10mg,9％)。m/z＝549.2[M-H]-.
实施例56
(2S,4R)-4-[4-(1-二氟甲基-1H吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000601
将实施例3f)(100mg,166μmol,Eq:1.00)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(60.8mg,249μmol,Eq:1.50)溶解在二氧六环(2mL)中。将2M Na2CO3水溶液(415μl,830μmol,Eq:5.00)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁.二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.78mg,8.3μmol,Eq:0.05)加至所述溶液中，并在85℃搅拌14h。将粗物质过滤并通过制备HPLC纯化。然后，将物质通过快速色谱法纯化(硅胶,4g,0％至66％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物(90mg；85％).m/z＝638.1113[M-H]-.
实施例57
(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000602
实施例57作为实施例47合成期间的区域异构体获得，得到标题化合物，为无色无定形固体(34mg；15％).m/z＝604.2[M-H]-.
实施例58
(2S,4R)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-4-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-1H吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000611
实施例58以类似于实施例56的方法以实施例3f)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑为原料制备，得到标题化合物，为白色固体(6.0mg；5.5％).m/z＝658.5[M+H]+.
实施例59
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-(羟基甲基)-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000612
实施例59以类似于实施例43的方法以(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2'-甲酰基-3-甲基联苯-4-基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例29)为原料制备，在制备HPLC上纯化后得到为灰白色固体的标题化合物(36.1mg,45％)。m/z＝574.2[M-H]-.
实施例60
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000613
实施例60以类似于实施例48的方法以(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2,4-二甲基噻唑为原料制备，在制备HPLC上纯化后得到为灰白色固体的标题化合物(44.9mg,39％)。m/z＝581.2[M+H]+.
实施例61
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(2-甲基-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000621
实施例61以类似于实施例48的方法以(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2-甲基噻唑为原料制备，在制备HPLC上纯化后得到为灰白色固体的标题化合物(55.9mg,49％)。m/z＝567.2[M+H]+.
实施例62
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000622
标题化合物以类似于实施例20,步骤c)的方法由(2S,4R)-4-(4-溴-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例22b)和2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸制备，并作为浅棕色固体获得(72mg,62％).m/z＝578.2[M+H+].
实施例63
(2S,4R)-4-[4-(2-甲基-噻唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000631
在5mL微波管中，将实施例3f)(100mg,166μmol,Eq:1.00)、乙酸钾(24.4mg,249μmol,Eq:1.50)和四(三苯基膦)钯(0)(9.59mg,8.3μmol,Eq:0.05)与DMA(1mL)混合。加入2-甲基噻唑(82.3mg,74.2μl,830μmol,Eq:5.00)。将管密封并将混合物在160℃在微波炉中搅拌30分钟。将反应混合物倒入EtOAc(15mL)中并用0.1M HCl水溶液(1x 20mL)萃取。将水层用EtOAc(2x 10mL)返萃。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,4g,0％至60％EtOAc的DCM溶液)，得到标题化合物，为灰白色固体(8mg；8％).m/z＝621.1064[M+H]+.
实施例64
(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001776798860000632
唑-4-基)-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000633
实施例64以类似于实施例48的方法以(2S,4R)-4-(4-溴苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例20b)和3,5-二甲基异
Figure BDA0001776798860000634
唑为原料制备，在制备HPLC上纯化后得到标题化合物，为灰白色固体(28.5mg,25％)。m/z＝565.3[M+H]+.
实施例65
(2S,4R)-4-(4-四唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000641
实施例65以类似于实施例10的方法以(2S,4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例7b))和1H-四唑为原料通过将反应混合物在22℃搅拌48h制备，得到标题化合物，为无定形无色固体(29mg；13％).m/z＝591.113[M+H]+.
实施例66
(2S,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000642
在氩气气氛下，将(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟-2-甲基苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例19,步骤b,0.2g,410μmol)与N,N-二甲基乙酰胺(8.00mL)混和，得到无色混悬液。加入3-氯-1H-1,2,4-***(86.7mg,821μmol)和碳酸铯(267mg,821μmol)。将反应混合物搅拌5天，然后在微波炉中加热至140℃反应30min。然后将反应混合物倒入水(40mL)中并用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。将粗物质通过制备HPLC纯化，并作为浅黄色粘稠油状物获得(12mg,5.1％).m/z＝571.11[M+H+].
实施例67
(2R,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)-2-甲基苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000651
标题化合物作为实施例66制备的副产物获得，并作为浅黄色粘稠油状物获得(13.9mg,5.9％,通过NOESY-NMR归属立体化学).m/z＝571.1137[M+H+].
实施例68
(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-3-三氟甲基-1H吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0001776798860000652
实施例68以类似于实施例56的方法以实施例3f)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑为原料制备，得到标题化合物，为白色泡沫状物(167mg；75％).m/z＝689.1581[M+NH4]+.
实施例69
(2S,4R)-4-(4-(3-氯-1H-1,2,4-***-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001776798860000661
在氩气气氛下，将(2S,4R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯基磺酰基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例33,步骤b,0.3g,634μmol)与N,N-二甲基乙酰胺(12mL)混和，得到无色混悬液。加入3-氯-1H-1,2,4-***(134mg,1.27mmol)和碳酸铯(413mg,1.27mmol,Eq:2)。将反应混合物在环境温度搅拌过周末，然后在微波炉中加热至140℃反应30min。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将粗物质通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为无色粘稠油状物(93.9mg,26.6％).m/z＝557.09[M+H+].
实施例70
组织蛋白酶抑制测定
通过观察由含有荧光团的肽底物的切割引起的荧光强度的增加来测量酶活性，所述荧光团的发射在完整肽中被猝灭。
测定缓冲液：100mM磷酸钾pH 6.5，EDTA-Na 5mM，Triton X-1000.001％,DTT 5mM。
酶(均为1nM)：人和小鼠组织蛋白酶S、Cat K、Cat B、Cat L.
底物(20μM)：Z-Val-Val-Arg-AMC，除了对于Cat K使用Z-Leu-Arg-AMC外(均来自Bachem)。
Z＝苄氧基羰基。
AMC＝7-氨基-4-甲基-香豆素。
DTT＝二硫苏糖醇。
最终体积：100μL。
激发360nm，发射465nm。
将酶加入到96孔微量滴定板中的物质稀释液中，并用底物开始反应。在20分钟内测量荧光发射，在此期间在没有抑制剂的情况下观察到线性增加。通过标准方法计算IC50。
分别测量了人Cat S、小鼠Cat S、人Cat K、人Cat B、人Cat L和小鼠Cat L的抑制。对于本发明的代表性化合物，人Cat S获得的结果在下表中以μM表示。
Figure BDA0001776798860000681
Figure BDA0001776798860000691
相对于组织蛋白酶-L、K和B，本发明的化合物是组织蛋白酶-S的优先抑制剂。
在前述测定中，根据本发明的化合物具有在0.00001和100μM之间、特别是在0.00001和50μM之间、更特别地在0.00001和20μM之间的CatS的IC50。本发明的特定化合物在前述测定中具有0.09μM以下的IC50。
实施例A
含有下列成分的薄膜包衣片可以以常规方式制备：
<u>成分</u> <u>每片</u>
核心:
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核心重) 120.0mg 350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，分别得到120或350mg的核心。将核心用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液喷涂。
实施例B
含有下列成分的胶囊可以以常规方式制备：
<u>成分</u> <u>每胶囊</u>
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分过筛并混合，并装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可具有以下组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至pH 5.0
注射用水溶液 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当的过量(overage)装入小瓶中并灭菌。

Claims (3)

1.(2S,4R)-4-[4-(5-甲基-四唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺或者其药学上可接受的盐。
2.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和治疗惰性载体。
3.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、慢性肾病的心血管事件的减少、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病或年龄相关性黄斑变性的药物中的用途。
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