KR20180084141A

KR20180084141A - 무정형 에모뎁시드를 함유하는 제제

Info

Publication number: KR20180084141A
Application number: KR1020187019676A
Authority: KR
Inventors: 벤카타-란가라오 카니칸티; 페트라 랑게; 한스-위르겐 하만; 피터 클라인부데
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2012-12-18
Publication date: 2018-07-24
Also published as: MX368209B; MX2014007224A; JP6185930B2; NI201400065A; KR101978620B1; NZ625817A; US10251932B2; MX356094B; AU2012357848B2; KR20140107296A; UA115232C2; CR20140293A; CO6990713A2; HK1255536A1; CN104023710A; EP2793861B1; DOP2014000140A; RU2018105003A; ES2734352T3; US20170182118A1

Abstract

본 발명은 폴리비닐피롤리돈 매트릭스 중의 무정형 에모뎁시드를 함유하는 제제, 상기 제제를 함유하는 제약 제품, 및 동물 또는 인간의 내부기생충에 대한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

무정형 에모뎁시드를 함유하는 제제 {PREPARATIONS CONTAINING AMORPHOUS EMODEPSIDE}

본 발명은 폴리비닐피롤리돈 매트릭스 중의 무정형 에모뎁시드를 포함하는 제제, 상기 제제를 포함하는 제약, 및 동물 또는 인간의 내부기생충에 대한 그의 용도에 관한 것이다.

구충제 활성을 갖는 시클릭 뎁시펩티드인 에모뎁시드가 WO 93/19053으로부터 알려져 있다. 다양한 응용 형태가 예를 들어 전분-기재 압출물 (WO 02/00202) 또는 서방성을 갖는 고체 투여 형태 (WO 2009/135593 A2)로 이미 기재되었다.

카치(Kachi) 등 (문헌 [Jpn. J. Pharmacol. 77 (1998) 235-245])은 시클로옥타뎁시펩티드 PF1022A의 무정형 및 다형 결정 형태를 기재하고 있다.

슈테(Schuette)(PhD 논문, Bonn 2004년)는 문헌 ["Untersuchungen zur Komplexierbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Amylose durch Extrusion mit Hochamylosestaerken"][고-아밀로스 전분과 함께 압출하는 것에 의한 제약 활성 물질과 아밀로스의 복합체 형성에 대한 연구]를 기재하고 있다. 거기에도 전분이 기재로 사용된 에모뎁시드 압출물이 기재되어 있다.

에모뎁시드는 불량한 투과성을 갖는 난용성 의약 물질이다. pH 4-10의 범위에서 수중 용해도는 5-7 mg/l이다.

상기 활성 물질은 빈번히 불량한 생체이용률을 갖는다. 그러므로 에모뎁시드 제제는 개선된 생체이용률을 가질 필요가 있다.

특정 매트릭스 중의 무정형 에모뎁시드는 결정질 에모뎁시드와 비교할 때 더 나은 수중 용해도 및 매우 우수한 생체이용률을 갖는다는 것을 이제 발견하였다.

본 발명은 에모뎁시드를 폴리비닐피롤리돈 매트릭스 중의 무정형 형태로 포함하는 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 그러한 제제를 포함하는 제약에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 제제의 용도, 또는 인간 또는 동물에서의 내부기생충 구제를 위한 본 발명에 따른 제제를 포함하는 제약의 용도에 관한 것이다.

INN 에모뎁시드는 다음의 분류명을 갖는 화합물을 나타낸다: 시클로[(R)-락토일-N-메틸-1-류실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-1-류실-(R)-락토일-N-메틸-1-류실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-1-류실. 에모뎁시드는 WO 93/19053에 기재되어 있으며 하기 화학식을 갖는다:

원리적으로, 본 발명에 따른 제제는 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다.

그 구조에 따라 활성 물질은 입체이성질체 형태로 또는 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 또는 라세미체로 존재할 수 있다. 활성 물질 에모뎁시드는 총 8개의 키랄 C 원자 - 4개의 l 류신 단위, 2개의 D-락트산 단위 및 2개의 D-폴리락트산 단위를 갖는다. 그러나, 합성은거울상이성질체선택성이 아니며, 따라서 발효 공정만이 PF1022A의 하나의 거울상이성질체를 생성한다.

본 발명에 따른 제제에서, 에모뎁시드는 무정형 상태로 존재한다. 무정형은 원자가 무질서한 구조로 존재함을 의미한다. 결정질 물질의 경우, 또는 결정질 영역에서, 원자들은 짧은-영역의 질서 및 긴-영역의 질서를 모두 갖는다. 무정형 물질은 반대로, 짧은-영역의 질서만을 갖는다. 활성 물질의 결정화도는 예를 들어 동적 시차 열량측정 또는 x-선 회절측정에 의해 측정될 수 있다.

열량 측정의 경우, 이는 용융 엔탈피이며, 달리 말하면 결정을 용융시키는 데 필요한 에너지의 측정값이다. 활성 물질이 완전히 무정형인 상태로 존재할 경우, 가열 시 흡열 엔탈피에 있어 변화가 측정될 수 없다.

측정 방법으로 x-선 회절을 사용할 경우, 측정되는 것은 분자 사슬 사이의 거리이다. 무정형 상태에서는, 규칙적인 거리가 존재하지 않으며, 이는 회절도에서 넓은 분포를 초래하며 분명한 피크가 없다.

무정형 상태를 점검하는 다른 가능성은 밀도 측정, x-선 회절, 적외선 분광학 및 핵-공명 분광학이다.

본 발명에 따른 제제에서, 적어도 50 중량%, 바람직하게는 적어도 70 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 80 중량%, 매우 특히 바람직하게는 적어도 90 중량% 분율의 에모뎁시드가 무정형 상태로 존재하며, 그 백분율은 에모뎁시드의 총량을 기준으로 한다.

불명확한 경우, 무정형 에모뎁시드의 함량은 동적 시차 열량측정에 의해 측정된다.

에모뎁시드는 폴리비닐피롤리돈 매트릭스 중에 존재한다. 적합한 "폴리비닐피롤리돈"은 순수한 폴리비닐피롤리돈 뿐만 아니라, 그들의 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐피롤리돈 유도체의 혼합물이다.

폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP)은 시판되는 친수성 중합체이다. 다양한 종류의 PVP가 입수가능하다. 비교적 낮은 분자량을 갖는 PVP는 정제용 결합제로 통상적으로 사용된다. 수성 매질에서, PVP는 팽윤되고 침식된다.

사용되는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체는 바람직하게는 수용성이다. 대체로, 이들은 선형 비가교 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체이다.

본 발명에 따라 사용되는 순수한 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체는 통상적으로 12 내지 90, 바람직하게는 12 내지 30 범위의 K 값을 갖는다.

폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 K 값은 점도 및 분자량과 관계가 있으며, 그 자체로 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 확실하지 않은 경우, 유럽 약전(Ph. Eur.)에 나타난 K 값에 관한 정보가 사용될 것이다.

바람직하게는, 순수한 폴리비닐피롤리돈은 12 내지 90, 특히 바람직하게는 12 내지 25, 매우 특히 바람직하게는 12 내지 17의 K 값을 갖는다.

폴리비닐피롤리돈 유도체는 통상적으로 폴리비닐피롤리돈 공중합체이다. 폴리비닐피롤리돈 공중합체의 경우, 25 내지 30의 K 값을 갖는 중합체가 바람직하게 사용될 것이다.

바람직한 폴리비닐피롤리돈 유도체는 코포비돈 (예를 들어, 바스프(BASF)의 제품인 콜리돈 (Kollidon) VA 64)이다. 이는 대략 30의 K 값을 갖는 6:4 비의 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체이다.

상기 제제는 통상적으로 적어도 50 중량%, 바람직하게는 적어도 66 중량%, 특히 바람직하게는 75 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

상기 언급된 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 유도체 및 특정 혼합물에 관한 세부사항은 하기 서적에서 찾아볼 수 있다: 문헌 [V. Buehler, "Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry", 9th revised edition, BASF Pharma Ingredients, Germany, 2008].

본 발명에 따른 제제의 제조를 위해 그 자체로 공지된 적어도 2가지 방법이 존재한다: 용매 공침전 및 용융 압출.

용융 공침전의 경우에는, 에모뎁시드를 중합체와 함께 용매에 용해시키고, 그 후 용매를, 예를 들어 감압 하에, 임의로 상승된 온도에서 제거한다. 활성 물질과 중합체가 모두 용해되는 용매 및 용매 혼합물이 적합하다. 본 발명에 따른 제제에 적합한 물질은 예를 들어 에탄올, 아세토니트릴, 메탄올, 아세톤 및 이소프로판올 또는 이들의 혼합물이다. 용매 공침전에 사용되는 중합체는 바람직하게는 12 내지 30, 바람직하게는 12 내지 17의 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈인데, 그 이유는 이것이 더 큰 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈으로부터 용매를 제거하는 것보다 용매의 제거가 더 쉽기 때문이다.

용융 압출의 경우, 활성 물질을 중합체와 혼합하여 압출기 내로 이송한다. 압출 온도는 활성 물질의 융점보다 낮다. 에모뎁시드의 경우, 압출은 80 내지 190℃, 바람직하게는 140 내지 180℃에서 수행될 수 있다.

열역학적으로 가장 안정한 에모뎁시드 개질물의 융점은 192℃이다. 압출 도중, 에모뎁시드는 중합체에 용해되고, 그것을 냉각시키면 무정형 상태로 침전된다. 일반적으로, 바람직한 폴리비닐피롤리돈은 활성 물질의 안정성에 우려를 끼치지 않도록 낮은 유리 전이 온도를 갖는 것들이다. 뿐만 아니라, 이는 어느 정도의 보관 안정성을 보장하도록 너무 낮아도 아니 된다. 권장가능한 중합체는 적어도 80℃, 그러나 에모뎁시드의 융점보다는 현저히 낮은, 즉 80℃ 내지 160℃, 바람직하게는 80℃ 내지 140℃의 유리 전이 온도를 갖는 것들이다. 12의 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈의 유리 전이 온도는 대략 90℃이고, 25의 K값의 경우는 대략 155℃이다.

용융 압출의 경우, 계에 계면활성제를 추가로 첨가하는 것이 가능하다. 원리적으로 적합한 계면활성제는 통상적인 제약상 허용되는 분말 또는 액체 계면활성제이다. 언급될 수 있는 예는: 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레이트 35, 마크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트 40이지만, 또한 담즙산염, 레시틴 및 소듐 도데실 술페이트와 같은 비이온성 계면활성제이다. 언급될 수 있는 다른 예는 폴리소르베이트 20, 60 또는 80 및 폴록사머이다.

본 발명에 따른 제제는 그 자체로 직접 사용되거나, 아니면 다른 아주반트의 첨가와 함께 가공된다. 이러한 맥락에서, 이들은 직접 사용하거나 가공하는 경우 모두, 과립의 형태로 또는 바람직하게는 분마 단계 후에 분말의 형태로 존재한다.

본 발명의 목적을 위해 "제약"은 제제 그 자체이거나 아니면, 제제와 더불어 제약상 허용되는 아주반트를 포함하는 조성물일 수 있다.

적합한 경구 제약 형태는 분말, 과립, 현탁액, 캡슐 또는 정제이며, 정제가 바람직하다.

언급될 수 있는 가능한 아주반트는 충전제, 활제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 등이다.

적합한 충전제는 예를 들어 제약에 사용되는 전분, 예를 들어 감자, 밀, 옥수수 및 쌀 전분, 각종 모노사카라이드 및 디사카라이드, 예를 들어 포도당, 락토스 및 수크로스, 및 당 알콜 만니톨 및 소르비톨과 같은 고체 제제 (예를 들어 정제)에 통상적으로 사용되는 충전제이다. 탄산 칼슘과 같은 콜로이드성 탄산염, 탄산수소염, 염화나트륨, 산화알루미늄, 실리카, 클레이 및 인산염 (특히 인산 칼슘)도 사용될 수 있으며, 상이한 충전제가 서로와 조합되는 것도 가능하다. 사용되는 추가의 건조-결합 성질을 갖는 충전제는 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스이다. 충전제(들)의 총량은 통상적으로 5 내지 80% (m/m), 바람직하게는 10 내지 70% (m/m), 특히 바람직하게는 20 내지 50% (m/m)이다.

또한, 본 발명에 따른 고체 제약 제제는 활성 물질(들) 및 기타 상기 언급된 구성성분 외에, 추가의 아주반트를 더 포함할 수 있다. 사용되는 활제는, 임의로 통상적으로 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.5 내지 1.5%(m/m)의 양으로, 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 수소화 식물성 오일, 스테아르산, 탈크 또는 이들의 혼합물이다. 예를 들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제가 통상적으로 0.3 내지 2% (m/m), 바람직하게는 0.5 내지 1.5 (m/m)의 양으로 임의로 존재한다. 뿐만 아니라, 상기 배합물에 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐과 같은 분해제를 통상적으로 1 내지 10% (m/m)의 양으로 첨가하는 것도 가능하다. 그러나, 10 내지 40%와 같이 더 높은 농도가 사용될 수도 있다. 계면활성제, 예를 들어 소듐 도데실술페이트, 통상적으로 0.1 내지 1% (m/m), 바람직하게는 0.5 내지 1% (m/m)가 습윤을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 도입될 수 있는 또 다른 계면활성제는 비이온성 계면활성제 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레이트 35, 마크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트 40, 폴리옥실화 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 프로필 글리콜 에테르, 양쪽성 계면활성제 디소듐 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 및 레시틴, 및 음이온성 계면활성제 소듐 라우릴 술페이트, 지방 알콜 에테르 술페이트 및 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르 모노에탄올아민 염이다.

미감을 개선하기 위해, 방향제 및/또는 향미제가 상기 배합물에 더 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 예를 들어 상기 성분을 혼합 또는 과립화한 다음 그 생성물을 압축하여 정제를 수득함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 출발 물질을 직접 정제화하는 것이 바람직하며, 즉 모든 출발 물질을 혼합하고, 과립화 등과 같은 추가의 공정 단계 없이 상기 혼합물을 직접 압축하여 정제를 수득한다.

본 발명에 따른 제제, 또는 본 발명에 따른 제약은 인간 및 동물 사육 및 가축에 있어서 동물 번식, 종축, 동물원 동물, 실험실용 동물, 실험 동물 및 애완동물에서 발견되는 병원성 내부기생충을 구제하는 데 적합한 한편, 온혈 동물에 대하여 적합한 독성을 갖는다. 이들은 해충의 모든 또는 개별적인 발육 단계에 대하여, 그리고 내성이 있고 통상적으로-민감한, 격리된 내부기생충에 대하여 사용될 수 있다. 병원성 내부기생충을 구제함으로써, 질병, 죽음 및 감소된 기능 (예, 고기, 우유, 양모, 가죽, 계란, 꿀 등의 생산)을 경감시키도록 의도되어, 상기 활성 물질을 사용하는 것에 의해 더 경제적이고, 간단하며 건강한 동물 사육이 가능해 진다. 병원성 내부기생충은 편형동물문 (특히, 단생흡충아강, 촌충강 및 흡충강), 선충문, 설충문, 구두충문과 같은 연충을 포함한다. 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:

단생흡충아강: 예를 들어, 기로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.).

촌충강: 슈도필리데아(Pseudophyllidea) 목에서, 예를 들어: 디필로보트리움 종(Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종(Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리듐 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diphlogonoporus spp.).

시클로필리다(Cyclophyllida) 목에서, 예를 들어: 메조세스토이데스 종(Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 종(Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노소마 종(Thysanosoma spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종(Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 히다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 히메노레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키노레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리듐 종(Dipylidium spp.), 조이에우지엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리듐 종(Diplopylidium spp.).

흡충강: 디게니아 강에서, 예를 들어: 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종(Ornithobilharzia spp.), 아우스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 레우코클로리듐 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 히포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시오롭시스 종(Fasciolopsis spp.), 시클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피쇼에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘리움 종(Dicrocoelium spp.), 에우리트레마 종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 종(Troglotrema spp.), 파라고니무스 종(Paragonimus spp.), 콜리리클룸 종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종(Clonorchis spp.), 메토르키스 종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니무스 종(Metagonimus spp.).

선형동물문: 트리키넬리다(Trichinellida) 목에서, 예를 들어: 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.).

틸렌키다(Tylenchida) 목에서, 예를 들어: 미크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.).

랍디티나(Rhabditina) 목에서, 예를 들어: 스트론길루스 종(Strongylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파링스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 시클로코케루쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 카베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종(Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종(Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 뮈엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 프뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostrongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종(Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종(Paracrenosoma spp.), 안기오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종(Trichostrongylus spp.), 하에몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타지아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라지아 종(Marshallagia spp.), 코오페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종(Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올루라누스 종(Ollulanus spp.).

스피루리다(Spirurida) 목에서, 예를 들어: 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.); 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 바일리사스카리스 종(Baylisascaris spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.); 그나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종(Parabronema spp.), 드라키아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.); 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종(Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 부케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.).

구두충문: 올리가칸토르힌키다(Oligacanthorhynchida) 목에서, 예를 들어: 마크라칸토르힌쿠스 종(Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.); 폴리모르피다(Polymorphida) 목에서, 예를 들어: 필로콜리스 종(Filicollis spp.); 모닐리포르미다(Moniliformida) 목에서, 예를 들어: 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.).

에키노르힌키다(Echinorhynchida) 목에서, 예를 들어: 아칸토세팔루스 종(Acanthocephalus spp.), 에키노르힌쿠스 종(Echinorhynchus spp.), 렙토르힌코이데스 종(Leptorhynchoides spp.).

설충문: 포로세팔리다(Porocephalida) 목에서, 예를 들어: 린구아툴라 종(Linguatula spp.).

바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제제, 또는 본 발명에 따른 제약은 심장사상충인 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis)를 구제하기 위해 사용된다.

동물은 어류, 파충류, 조류 또는 특히 포유류일 수 있다.

가축 및 종축은 예를 들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 원숭이, 토끼, 다마사슴, 순록과 같은 포유류, 예를 들어 밍크, 친칠라, 미국너구리와 같은 모피 동물, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 타조와 같은 조류, 송어, 연어, 잉어, 퍼치(perch), 강꼬치고기, 장어와 같은 어류를 포함한다.

실험실용 동물 및 실험 동물은 생쥐, 쥐, 기니 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.

애완동물은 개와 고양이를 포함한다.

본 발명에 따라 바람직한 것은 동물에의 사용이지만, 인간에 사용하는 것도 원리적으로 가능하다.

응용은 예방용 또는 치료용일 수 있다.

무정형 에모뎁시드를 갖는 본 발명에 따른 제제는 우수한 생체이용률을 갖는다. 이들은, 혈중 에모뎁시드의 농도-시간 곡선 아래 면적으로 볼 때, 높은 혈장 수준 농도 및 우수한 데이터를 나타낸다.

실시예

1. 용매 방법에 의해 제조된 공침전물

용매 공침전물을 제조할 때, 에모뎁시드 및 12, 17 또는 25의 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 혼합하고 에탄올 또는 아세톤과 이소프로판올의 용매 혼합물에 용해시킨다. 모두 용해된 후, 용액을 시트로 옮기고, 용매를 진공 건조 오븐 중 상승된 온도 및 감압 하에 제거한다. 그 후, 수득된 공침전물을 시트로부터 분리하여 분마한다. 이렇게 수득된 분말을 이제, 예를 들어 캡슐 내에 충전하거나, 정제의 형태로 가공 후, 직접 투여할 수 있다.

하기 조성의 공침전물을 제조하였는데, 여기에서 상기 조성은 각 경우 공침전물의 이론적 총 중량 100 g으로 환산하였다. 각 경우, 폴리비닐피롤리돈-12, -17 및 -25를 갖는 3 가지 조성물을 각 실시예에 대하여 제조하였다:

실시예 1:

25 g 에모뎁시드

75 g 폴리비닐피롤리돈-12, -17 또는 -25

이소프로판올/아세톤 1:1 (모두 용해될 때까지)

실시예 2:

50 g 에모뎁시드

50 g 폴리비닐피롤리돈-12, -17 또는 -25

이소프로판올/아세톤 1:1 (모두 용해될 때까지)

실시예 3:

9.09 g 에모뎁시드

90.91 g 폴리비닐피롤리돈-12, -17 또는 -25

이소프로판올/아세톤 1:1 (모두 용해될 때까지)

실시예 4:

25 g 에모뎁시드

75 g 폴리비닐피롤리돈-12, -17 또는 -25

에탄올 (모두 용해될 때까지)

실시예 5:

33.33 g 에모뎁시드

66.67 g 폴리비닐피롤리돈-12, -17 또는 -25

에탄올 (모두 용해될 때까지)

실시예 6:

9.09 g 에모뎁시드

90.91 g 폴리비닐피롤리돈-12, -17 또는 -25

에탄올 (모두 용해될 때까지)

2. 정제 배합물:

공침전물을 가공하여 정제를 수득할 경우, 이를 정제화 보조제인 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 고도-분산된 실리카, 소듐 도데실 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 그 혼합물을 압축하여 정제를 수득한다.

하기 정제 배합물이 예로서 언급될 수 있다:

실시예 7: (100 g 배치는 다음으로 이루어짐)

21.3 g 폴리비닐피롤리돈-12를 갖는 실시예 1에 따른 용매 공침전물

32 g 미세결정질 셀룰로스

42.6 g 크로스카멜로스 소듐

0.8 g 소듐 도데실 술페이트

1.6 g 고도-분산된 실리카

1.6 g 마그네슘 스테아레이트.

3. 용융 압출에 의해 제조된 공침전물

용융 압출에 의해 제조된 제제의 경우 (압출된 공침전물), 에모뎁시드와 폴리비닐피롤리돈 공중합체 (코포비돈, 예를 들어, 바스프의 제품인 콜리돈 VA 64)를 혼합하고 압출기 내로 이송한다. 필요하다면, 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레이트 35를 액체 계량에 의해 도입할 수 있다. 상기 혼합물을 160℃에서 압출한다. 180℃에서의 압출도 가능하다. 수득되는 에모뎁시드/폴리비닐피롤리돈 압출물을 냉각시키고 분마한다. 여기서도 역시, 분말은 그대로 투여되거나 가공되어 정제를 수득한다.

하기 조성의 압출된 공침전물이 제조되었고, 조성은 각 경우 압출된 공침전물의 이론적 총 중량 100 g으로 환산되었다.

실시예 8:

20 g 에모뎁시드

70 g 코포비돈

10 g 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레이트 35

실시예 9:

9.09 g 에모뎁시드

80.91 g 코포비돈

10 g 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레이트 35

실시예 10:

20 g 에모뎁시드

80 g 코포비돈

4. 정제 배합물

용융 압출에 의해 수득되는 제제 역시 같은 방식으로 가공되어 정제를 수득할 수 있다. 다음의 정제 혼합물이 언급될 수 있는 예이다:

실시예 11 (100 g의 배치는 다음으로 이루어짐):

25.3 g 실시예 8에 따른 압출된 공침전물

30.4 g 미세결정질 셀룰로스

40.5 g 크로스카멜로스 소듐

0.8 g 소듐 도데실 술페이트

1.5 g 고도-분산된 실리카

1.5 g 마그네슘 스테아레이트.

생물학적 실시예

A. 약동학 연구:

실시예 7의 정제 (10 mg의 에모뎁시드 및 187.5 mg의 총 중량을 갖는)를 10 마리의 개에게 투여하였고, 실시예 11의 정제 (10 mg의 에모뎁시드 및 197.5 mg의 총 중량을 갖는)를 4 마리의 개에, 각각의 경우 경구 투여하였다. 비교를 위해, 에모뎁시드 솔케탈 용액 (10% m/m)을 4 마리의 개에 각 경우 경구 투여하였다. 모든 배합물의 경우, 투여량은 1 mg/kg 체중이었다. 그 후, 적용 후 72 h에 이르도록 일정한 간격으로 개로부터 채혈하였다. 혈장 수준 최고 농도의 값 Cmax는 무정형 상태의 활성 물질을 사용함으로써 현저히 개선되었다: 에모뎁시드 솔케탈 용액의 경우 93 μg/l로부터 실시예 11의 정제의 경우 187 μg/l 및 실시예 7의 정제의 경우 246 μg/l까지. AUC (0-24h) 값은 실시예 11의 정제에 대하여 용액 825 μg/l의 경우 508 μg/l이었고, 실시예 7의 정제의 경우 각각 1129 μg/l였다.

Claims

에모뎁시드를 12 내지 30 범위의 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈 유도체를 함유하는 폴리비닐피롤리돈 매트릭스 중의 무정형 형태로 포함하고, 계면활성제를 추가로 포함하는 제제.
제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 유도체는 코포비돈인 제제.
제2항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 유도체는 대략 30의 K 값을 갖는 6:4 비의 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체인 제제.
폴리비닐피롤리돈 매트릭스 중의 에모뎁시드를 포함하며, 적어도 50%의 에모뎁시드가 무정형 상태로 존재하는, 내부기생충을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제4항에 있어서, 내부기생충은 선충문으로부터 선택된 연충인 제약 조성물.
제5항에 있어서, 내부기생충은 트리키넬리다(Trichinellida) 목, 틸렌키다(Tylenchida) 목, 랍디티나(Rhabditina) 목, 스피루리다(Spirurida) 목으로부터 선택된 선충문인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 선충문은 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.), 로아 종(Loa spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 부케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.)으로부터 선택된 것인 제약 조성물.