JP6185930B2 - 非晶質エモデプシド含有製剤 - Google Patents

非晶質エモデプシド含有製剤 Download PDF

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Description

本発明は、ポリビニルピロリドンマトリックス中に非晶質エモデプシドを含む製剤、該製剤を含む医薬、および動物またはヒトの内部寄生虫に対するそれらの使用に関する。
駆虫作用を有する環状デプシペプチドであるエモデプシドが、WO 93/19053により知られている。さまざまな適用形態がすでに文献に記載されており、その例は、デンプンをベースとする押出物（WO 02/00202）または遅延放出性を有する固体用量形態（WO 2009/135593 A2）である。
Kachiら（Jpn. J. Pharmacol. 77(1998) 235-245）は、非晶質および多形結晶形態のシクロオクタデプシペプチドPF1022Aを記載している。
Schuette（PhD論文、ボン、2004）は、「アミロースに富むデンプンとの押出による、薬理活性物質のアミロースとの複合体形成性に関する研究（Untersuchungen zur Komplexierbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Amylose durch Extrusion mit Hochamylosestaerken）」を発表しており、そこには、デンプンをベースとして用いたエモデプシド押出物が記載されている。
エモデプシドは難溶性薬物で、透過性が低い。ｐＨ４〜１０の範囲での水溶性は、５〜７ｍｇ／ｌである。
前記活性物質のバイオアベイラビリティーはしばしば低い。したがって、バイオアベイラビリティーの改善されたエモデプシド製剤が必要である。
特定のマトリックス中の非晶質エモデプシドは、結晶エモデプシドと比較して、水溶性が高く、バイオアベイラビリティーに非常に優れることがわかった。
本発明は、ポリビニルピロリドンマトリックス中に非晶質形態のエモデプシドを含む製剤に関する。
本発明はまた、該製剤を含む医薬に関する。
本発明はさらに、本発明の製剤または本発明の製剤を含む医薬の、ヒトまたは動物において内部寄生虫を駆除するための使用に関する。
ＩＮＮエモデプシドは、シクロ[(Ｒ)−ラクトイル−Ｎ−メチル−ｌ−ロイシル−(Ｒ)−３−(ｐ−モルホリノフェニル)ラクトイル−Ｎ−メチル−ｌ−ロイシル−(Ｒ)−ラクトイル−Ｎ−メチル−ｌ−ロイシル−(Ｒ)−３−(ｐ−モルホリノフェニル)ラクトイル−Ｎ−メチル−ｌ−ロイシル]なる体系名を有する化合物である。エモデプシドはWO 93/19053に記載されており、式：
Figure 0006185930
 で示される。
本発明の製剤は原則的に、さらなる活性物質を含みうる。
活性物質は、その構造に依存して、立体異性体形態で、または立体異性体混合物として、例えばエナンチオマーとして、またはラセミ化合物として存在しうる。活性物質エモデプシドは、全部で８個のキラル炭素原子を有する：４個のｌ−ロイシン単位、２個のＤ−乳酸単位、および２個のＤ−ポリ乳酸単位。しかしながら、合成は非エナンチオ選択的であり、発酵法はＰＦ１０２２Ａの１つのエナンチオマーのみを生じる。
本発明の製剤においては、エモデプシドは非晶質状態で存在する。非晶質とは、原子が秩序を欠く構造で存在することを意味する。結晶物質の場合、または結晶部分においては、原子は短距離秩序および長距離秩序の両方を有する。一方、非晶質物質は、短距離秩序のみを有する。活性物質の結晶度は、例えばダイナミック示差熱量測定またはＸ線回折法により測定しうる。
熱量測定の場合、融解エンタルピー、言い換えれば結晶を融解するのに必要なエネルギーが測定される。活性物質が完全に非晶質の状態で存在するならば、加熱時に吸熱のエンタルピーの変化は測定され得ない。
Ｘ線回折を測定法に用いる場合は、分子鎖間の距離が測定される。非晶質状態においては距離が一定でないので、ディフラクトグラムにおいて分布が広く、明らかなピークは存在しない。
非晶質状態を確認する他の方法は、密度測定、Ｘ線回折、赤外分光法、および核共鳴分析法である。
本発明の製剤において、エモデプシドはその総量に対し、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％、より一層好ましくは少なくとも９０重量％が非晶質状態で存在する。
非晶質エモデプシド含量は、不明であれば、ダイナミック示差熱量測定により測定される。
エモデプシドは、ポリビニルピロリドンマトリックス中に存在する。適当な「ポリビニルピロリドン」には、純粋なポリビニルピロリドンだけでなく、その誘導体、またはポリビニルピロリドンとポリビニルピロリドン誘導体の混合物がある。
ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）は、市販の親水性ポリマーである。さまざまなタイプのＰＶＰが入手可能である。比較的分子量の低いＰＶＰが、錠剤用の結合剤として従来用いられている。水性媒体中において、ＰＶＰは膨潤し浸食される。
本発明において用いられるポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は、好ましくは水溶性である。これは通例、線状非架橋ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体である。
本発明において用いられる純粋なポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は通例、１２〜９０、好ましくは１２〜３０の範囲のＫ値を有する。
ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体のＫ値は、粘度および分子量に相関し、既知の方法で測定し得る。不明であれば、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）のＫ値に関する情報を参照しうる。
純粋なポリビニルピロリドンのＫ値は、好ましくは１２〜９０、より好ましくは１２〜２５、より一層好ましくは１２〜１７である。
ポリビニルピロリドン誘導体は通例、ポリビニルピロリドンコポリマーである。ポリビニルピロリドンコポリマーの場合、２５〜３０のＫ値を有するポリマーを使用することが好ましい。
好ましいポリビニルピロリドン誘導体は、コポビドン（例えばBASFのKollidon VA64）である。これは６：４の比のビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーで、Ｋ値は約３０である。
本発明の製剤は通例、ポリビニルピロリドンを少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６６重量％、より好ましくは７５重量％含む。
上記ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体およびある種の混合物についての詳細は、V. Buehler、“Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry”、第９改訂版、BASF Pharma Ingredients、ドイツ、2008に記載されている。
本発明の製剤を調製するには、溶媒共沈および溶融押出の少なくとも２つの、それ自体知られた方法がある。
溶媒共沈の場合は、エモデプシドをポリマーと共に溶媒に溶解し、その後、溶媒を、例えば減圧および場合により高温で除去する。活性物質およびポリマーの両方が溶解する溶媒および溶媒混合物が適当である。本発明の製剤に適当なのは、例えばエタノール、アセトニトリル、メタノール、アセトンおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物である。溶媒共沈に使用するポリマーは好ましくは、Ｋ値が１２〜３０、好ましくは１２〜１７であるポリビニルピロリドンであるが、これは、よりＫ値の大きいポリビニルピロリドンを用いる場合よりも溶媒の除去が容易であるからである。
溶融押出の場合は、活性物質をポリマーと混合し、押出機に入れる。押出温度は、活性物質の融点よりも低い温度とする。エモデプシドの場合、押出を８０〜１９０℃、好ましくは１４０〜１８０℃の温度で行いうる。
熱力学的に最も安定なエモデプシド形態の融点は１９２℃である。エモデプシドは押出中はポリマー中に溶解し、冷却すると非晶質状態で沈殿する。通例、好ましいポリビニルピロリドンは、活性物質の安定性を損なう恐れが無いように、ガラス転移温度の低いポリビニルピロリドンである。さらに、該温度は、一定の貯蔵安定性を確保するために、低すぎてはいけない。好ましいポリマーは、ガラス転移温度が少なくとも８０℃で、かつ、エモデプシドの融点よりも明らかに低いもの、すなわちガラス転移温度が８０〜１６０℃、好ましくは８０〜１４０℃のものである。Ｋ値が１２のポリビニルピロリドンのガラス転移温度は約９０℃であり、Ｋ値が２５のポリビニルピロリドンのガラス転移温度は約１５５℃である。
溶融押出の場合、界面活性剤をさらに系に加えることが可能である。原則的に適当な界面活性剤は、通常の薬学的に許容される粉末状または液体状の界面活性剤である。例としては、ポリオキシエチレングリセロールリシノレート３５、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート４０、さらに、胆汁塩、レシチンおよび非イオン界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウムを挙げることができる。他の例には、ポリソルベート２０、６０または８０、およびポロキサマーがある。
本発明の製剤は、そのまま使用するか、または他のアジュバントの添加により加工して使用しうる。ここで、本発明の製剤は、そのまま使用する場合でも加工する場合でも、顆粒の形態または粉末の形態（好ましくは粉砕工程を経て）で存在する。
本発明の目的のための「医薬」とは、本発明の製剤自体、または本発明の製剤に加えて薬学的に許容されるアジュバントを含む組成物でありうる。
適当な経口医薬形態は、粉末剤、顆粒剤、懸濁剤、カプセル剤または錠剤であり、錠剤が好ましい。
使用しうるアジュバントの例は、賦形剤、滑剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤等である。
適当な賦形剤は、固形製剤（例えば錠剤）に従来使用される賦形剤であり、その例は、薬学的に使用されるデンプン、例えばジャガイモ、小麦、トウモロコシおよび米デンプン、様々な単糖および二糖、例えばグルコース、ラクトースおよびスクロース、ならびに糖アルコールであるマンニトールおよびソルビトールである。コロイド状カーボネート、例えば炭酸カルシウム、水素カーボネート、塩化ナトリウム、酸化アルミニウム、シリカ、クレーおよびホスフェート（特にリン酸カルシウム）を使用してもよく、異なる賦形剤を相互に組み合わせてもよい。使用しうる、乾燥結合性をも有する賦形剤は、セルロース、好ましくは微結晶セルロースである。賦形剤の総量は通常、５〜８０％（m/m）、好ましくは１０〜７０％（m/m）、より好ましくは２０〜５０％（m/m）である。
本発明の固形医薬製剤は、活性物質および他の上記成分に加えて、さらなるアジュバントをも含有しうる。使用しうる滑剤の例は、コロイド状シリカ、硬化植物油、ステアリン酸、タルクまたはそれらの混合物であり、その量は通例、０．１〜２％（m/m）、好ましくは０．５〜１．５％（m/m）である。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を使用してもよく、その量は通例、０．３〜２％（m/m）、好ましくは０．５〜１．５％（m/m）である。さらに、崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを製剤に加えることもでき、その量は通例、１〜１０％（m/m）である。より高い濃度、例えば１０〜４０％の濃度で使用してもよい。界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウムは、通例、０．１〜１％（m/m）、好ましくは０．５〜１％（m/m）の量で、湿潤性を改善するために添加しうる。添加しうる他の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレングリセロールリシノレート３５、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート４０、ポリオキシル化ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、エチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレートおよびアルキルフェノールプロピルグリコールエーテル、両性界面活性剤であるＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウムおよびレシチン、ならびにアニオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテルスルフェートおよびモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩である。
飲み易さを改善するために、香料および／または香味剤を製剤にさらに添加しうる。
本発明の製剤は、例えば、成分を混合または造粒し、次いでそれを錠剤に圧縮することによって製造しうる。ここで、原料を直接錠剤化すること、すなわち、すべての原料を混合し、混合物を、造粒等のようなさらなる加工工程なしに、直接錠剤に圧縮することが好ましい。
本発明の製剤または本発明の医薬は、ヒトにおいて、および動物の飼育および育種における家畜、種畜、動物園動物、研究用動物、実験用動物およびペットにおいて、病原性内部寄生虫を駆除するのに、温血動物に有利な毒性を有するので、適当である。本発明の製剤または本発明の医薬は、すべてのまたは個々の成長段階の寄生虫に対して使用でき、抵抗性および通常は感受性の分離された内部寄生虫に対して使用できる。病原性内部寄生虫を駆除することにより、疾病、死亡および成績低下（例えば食肉、乳、ウール、皮革、卵、蜜等の生産低下）を軽減することが意図されるので、本発明の活性物質の使用により、より経済的、簡便かつ健康的な動物飼育が可能となる。病原性内部寄生虫は、蠕虫、例えば扁形動物（とりわけ単生類、条虫類および吸虫類）、線虫類、舌虫類および鈎頭虫類を包含する。その例を次に挙げる：
単生類：例：Gyrodactylus spp.、Dactylogyrus spp.、Polystoma spp.。
条虫類：擬葉目の例：Diphyllobothrium spp.、Spirometra spp.、Schistocephalus spp.、Ligula spp.、Bothridium spp.、Diphlogonoporus spp.。
円葉目の例：Mesocestoides spp.、Anoplocephala spp.、Paranoplocephala spp.、Moniezia spp.、Thysanosoma spp.、Thysaniezia spp.、Avitellina spp.、Stilesia spp.、Cittotaenia spp.、Andyra spp.、Bertiella spp.、Taenia spp.、Echinococcus spp.、Hydatigera spp.、Davainea spp.、Raillietina spp.、Hymenolepis spp.、Echinolepis spp.、Echinocotyle spp.、Diorchis spp.、Dipylidium spp.、Joyeuxiella spp.、Diplopylidium spp.。
吸虫類：二生類の例：Diplostomum spp.、Posthodiplostomum spp.、Schistosoma spp.、Trichobilharzia spp.、Ornithobilharzia spp.、Austrobilharzia spp.、Gigantobilharzia spp.、Leucochloridium spp.、Brachylaima spp.、Echinostoma spp.、Echinoparyphium spp.、Echinochasmus spp.、Hypoderaeum spp.、Fasciola spp.、Fasciolides spp.、Fasciolopsis spp.、Cyclocoelum spp.、Typhlocoelum spp.、Paramphistomum spp.、Calicophoron spp.、Cotylophoron spp.、Gigantocotyle spp.、Fischoederius spp.、Gastrothylacus spp.、Notocotylus spp.、Catatropis spp.、Plagiorchis spp.、Prosthogonimus spp.、Dicrocoelium spp.、Eurytrema spp.、Troglotrema spp.、Paragonimus spp.、Collyriclum spp.、Nanophyetus spp.、Opisthorchis spp.、Clonorchis spp.、Metorchis spp.、Heterophyes spp.、Metagonimus spp.。
線虫類：旋毛虫属の例：Trichuris spp.、Capillaria spp.、Trichomosoides spp.、Trichinella spp.。
茎線虫目の例：Micronema spp.、Strongyloides spp.。
桿線虫目の例：Strongylus spp.、Triodontophorus spp.、Oesophagodontus spp.、Trichonema spp.、Gyalocephalus spp.、Cylindropharynx spp.、Poteriostomum spp.、Cyclococercus spp.、Cylicostephanus spp.、Oesophagostomum spp.、Chabertia spp.、Stephanurus spp.、Ancylostoma spp.、Uncinaria spp.、Bunostomum spp.、Globocephalus spp.、Syngamus spp.、Cyathostoma spp.、Metastrongylus spp.、Dictyocaulus spp.、Muellerius spp.、Protostrongylus spp.、Neostrongylus spp.、Cystocaulus spp.、Pneumostrongylus spp.、Spicocaulus spp.、Elaphostrongylus spp.、Parelaphostrongylus spp.、Crenosoma spp.、Paracrenosoma spp.、Angiostrongylus spp.、Aelurostrongylus spp.、Filaroides spp.、Parafilaroides spp.、Trichostrongylus spp.、Haemonchus spp.、Ostertagia spp.、Marshallagia spp.、Cooperia spp.、Nematodirus spp.、Hyostrongylus spp.、Obeliscoides spp.、Amidostomum spp.、Ollulanus spp.。
旋尾線虫目の例：Oxyuris spp.、Enterobius spp.、Passalurus spp.、Syphacia spp.、Aspiculuris spp.、Heterakis spp.；Ascaris spp.、Toxascaris spp.、Toxocara spp.、Baylisascaris spp.、Parascaris spp.、Anisakis spp.、Ascaridia spp.；Gnathostoma spp.、Physaloptera spp.、Thelazia spp.、Gongylonema spp.、Habronema spp.、Parabronema spp.、Draschia spp.、Dracunculus spp.；Stephanofilaria spp.、Parafilaria spp.、Setaria spp.、Loa spp.、Dirofilaria spp.、Litomosoides spp.、Brugia spp.、Wuchereria spp.、Onchocerca spp.。
鈎頭虫類：ダイコウトウチュウ目の例：Macracanthorhynchus spp.、Prosthenorchis spp.；ポリモルフス目の例：Filicollis spp.；サジョウコウトウチュウ目の例：Moniliformis spp.。
コウトウチュウ目の例：Acanthocephalus spp.、Echinorhynchus spp.、Leptorhynchoides spp.。
舌虫：ポロケファルス目の例：Linguatula spp.。
好ましい態様においては、本発明の製剤または本発明の医薬を、心臓寄生虫であるイヌ糸状虫の駆除に使用する。
動物は、魚類、爬虫類、鳥類またはとりわけ哺乳動物でありうる。
家畜および種畜は、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、サル、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ、アライグマ、鳥、例えばニワトリ、ガン、シチメンチョウ、アヒル、ダチョウ、魚、例えばトラウト、サケ、コイ、パーチ、カワカマス、ウナギを包含する。
研究用動物および実験用動物は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコを包含する。
ペットは、イヌおよびネコを包含する。
本発明においては、動物における使用が好ましいが、ヒトにおける使用も原則的に可能である。
適用は、予防的または治療的でありうる。
非晶質エモデプシドを含む本発明の製剤は、バイオアベイラビリティーが良好である。
本発明の製剤は、高い血漿レベル濃度、および血中エモデプシドの濃度−時間曲線下面積で良好なデータを示す。
１．溶媒法により調製される共沈物
溶媒共沈物を調製するのに、エモデプシドと、Ｋ値１２、１７または２５のポリビニルピロリドンとを混合し、エタノール、またはアセトンおよびイソプロパノールの溶媒混合物に溶解する。すべて溶解したら、溶液をシートに移し、減圧乾燥オーブン内で高温および減圧下に溶媒を除去する。その後、得られた共沈物をシートから掻き取り、粉砕する。得られた粉末は、直接、例えばカプセルに充填して投与するか、または加工して、錠剤の形態で投与しうる。
下記組成の共沈物を調製した。ここで、各場合に組成を、理論総重量１００ｇの共沈物に変換した。各場合に、各実施例につきポリビニルピロリドン−１２、−１７および−２５を用いた３つの組成物を調製した：
実施例１：
２５ｇ エモデプシド
７５ｇ ポリビニルピロリドン−１２、−１７または−２５
イソプロパノール／アセトン １：１（すべて溶解するまで）
実施例２：
５０ｇ エモデプシド
５０ｇ ポリビニルピロリドン−１２、−１７または−２５
イソプロパノール／アセトン １：１（すべて溶解するまで）
実施例３：
９．０９ｇ エモデプシド
９０．９１ｇ ポリビニルピロリドン−１２、−１７または−２５
イソプロパノール／アセトン １：１（すべて溶解するまで）
実施例４：
２５ｇ エモデプシド
７５ｇ ポリビニルピロリドン−１２、−１７または−２５
エタノール（すべて溶解するまで）
実施例５：
３３．３３ｇ エモデプシド
６６．６７ｇ ポリビニルピロリドン−１２、−１７または−２５
エタノール（すべて溶解するまで）
実施例６：
９．０９ｇ エモデプシド
９０．９１ｇ ポリビニルピロリドン−１２、−１７または−２５
エタノール（すべて溶解するまで）
２．錠剤形成
共沈物を加工して錠剤とするのに、錠剤化助剤である微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、高分散シリカ、ドデシル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物を錠剤に圧縮する。
錠剤組成の例を次に挙げる：
実施例７（１００ｇのバッチは下記から成る）：
２１．３ｇ ポリビニルピロリドン−１２を含む実施例１の溶媒共沈物
３２ｇ 微結晶セルロース
４２．６ｇ クロスカルメロースナトリウム
０．８ｇ ドデシル硫酸ナトリウム
１．６ｇ 高分散シリカ
１．６ｇ ステアリン酸マグネシウム
３．溶融押出により調製する共沈物
溶融押出によって調製される製剤の場合（押出共沈物）、エモデプシドと、ポリビニルピロリドンコポリマー（コポビドン、例えばBASFのKollidon VA64）を混合し、押出機に移す。要すれば、界面活性剤、例えばポリオキシエチレングリセロールリシノレート３５を液体計量から加えうる。混合物を１６０℃で押出す。１８０℃で押出すことも可能である。得られたエモデプシド／ポリビニルピロリドン押出物を冷却し、粉砕する。この場合も、粉末は、直接、または錠剤に加工しうる。
下記組成の押出共沈物を調製した。ここで、各場合に組成を、理論総重量１００ｇの押出共沈物に変換した。
実施例８：
２０ｇ エモデプシド
７０ｇ コポビドン
１０ｇ ポリオキシエチレングリセロールリシノレート３５
実施例９：
９．０９ｇ エモデプシド
８０．９１ｇ コポビドン
１０ｇ ポリオキシエチレングリセロールリシノレート３５
実施例１０：
２０ｇ エモデプシド
８０ｇ コポビドン
４．錠剤形成
溶融押出によって得られた製剤も、同様の方法で錠剤に加工しうる。錠剤組成の例を次に挙げる：
実施例１１（１００ｇのバッチは下記から成る）：
２５．３ｇ 実施例８の押出共沈物
３０．４ｇ 微結晶セルロース
４０．５ｇ クロスカルメロースナトリウム
０．８ｇ ドデシル硫酸ナトリウム
１．５ｇ 高分散シリカ
１．５ｇ ステアリン酸マグネシウム
生物学的実施例
Ａ．薬物動態試験
実施例７の錠剤（エモデプシド１０ｍｇを含有し、総重量１８７．５ｍｇ）を１０匹のイヌに、実施例１１の錠剤（エモデプシド１０ｍｇを含有し、総重量１９７．５ｍｇ）を４匹のイヌに、それぞれ経口投与した。比較のために、エモデプシドソルケタール溶液（１０％m/m）を４匹のイヌにそれぞれ経口投与した。いずれの製剤でも、用量は１ｍｇ／ｋｇ体重であった。投与後７２時間まで、定期的にイヌから採血した。最高血漿レベル濃度Ｃmaxの値は、非晶質状態の活性物質の使用により顕著に改善された：エモデプシドソルケタール溶液の場合は９３μｇ／ｌであったのに対し、実施例１１の錠剤の場合は１８７μｇ／ｌ、実施例７の錠剤の場合は２４６μｇ／ｌであった。ＡＵＣ（０−２４ｈ）の値は、前記溶液の場合は５０８μｇ／ｌであったのに対し、実施例１１の錠剤の場合は８２５μｇ／ｌ、実施例７の錠剤の場合は１１２９μｇ／ｌであった。

Claims (10)

  1. ポリビニルピロリドンマトリックス中に非晶質形態のエモデプシドを含む製剤。
  2. 界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  3. 溶融押出物である、請求項１に記載の製剤。
  4. 共沈物である、請求項１に記載の製剤。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載の製剤、および薬学的に許容されるアジュバントを含む医薬。
  6. ヒトまたは動物の内部寄生虫の駆除に使用される、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
  7. イヌ糸状虫の駆除に使用される、請求項６に記載の製剤。
  8. 医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤の使用。
  9. ヒトまたは動物の内部寄生虫駆除用医薬を製造するための、請求項８に記載の使用。
  10. 内部寄生虫がイヌ糸状虫である、請求項９に記載の使用。
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