KR20180032686A - 인산화효소 억제에 유용한 헤테로환 화합물 - Google Patents

인산화효소 억제에 유용한 헤테로환 화합물 Download PDF

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KR20180032686A
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리 다니엘 아놀드
에릭 에이 머피
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아미텍 테러퓨틱 솔루션즈 인크
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Abstract

본원은 인산화효소(kinase) 억제에 유용한 화합물을 제공한다.

Description

인산화효소 억제에 유용한 헤테로환 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL FOR KINASE INHIBITION}
본원은 2010년 3월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/317223호(이 출원은 본원에서 전체적으로 원용됨)의 우선권을 주장한다.
인산화효소(kinase)는 증식, 이동 및 전이와 같은 양태, 신생혈관형성 및 내화학성(chemoresistance)을 포함하는 암 및 다른 과다증식성 장애에서 기본적인 과정을 조절한다. 따라서, 인산화효소 억제제는 약물 개발의 주요 초점이었고, 여러 인산화효소 억제제들이 현재 다양한 암 징후에 대해 승인되어 있다. 전형적으로, 인산화효소 억제제는 낮은 ATP 농도에서 촉매활성 인산화효소 도메인을 사용하는 고효율 스크리닝을 통해 선택되고, 이 과정을 통해 종종 ATP 수준이 높은 세포에서 특이성을 결여하고/하거나 기능이 떨어지는 ATP 유사체(mimetics)를 제공한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
Q는 O 또는 S이고;
W는 C6-C12 아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-C12 헤테로아릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 부재하거나 NH이고;
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0 내지 4이고;
n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, -OH, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR10R11 및 -SOmR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -SO2R12, -S(O)R12 및 -COR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R12는 임의적으로 치환된 알킬 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴이고, m은 0 내지 2이다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pat00003
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0 내지 4이고;
n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pat00004
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R13은 임의적으로 치환된 N-(C1-C6 알킬)피라졸릴이거나 하기 화학식의 구조들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00005
다른 실시양태에서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 V]
Figure pat00006
상기 식에서,
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R14는 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 림프관신생, 신생혈관형성, 내피주위세포(periendothelial cell)의 동원, 혈관신생, 과다증식성 장애, 섬유성 병소, 안구 장애 및/또는 종양의 성장을 저해하거나, 예방하거나 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 종양을 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 인간 대상체에서 암, 재협착, 내막 과다형성, 섬유성 질환 또는 혈관신생 의존성 장애를 치료하는 방법도 제공된다. 상기 방법은 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포 내에서의 ASK1 매개 아폽토시스의 억제를 예방하거나, 세포를 외부 스트레스에 민감하게 만들거나, MEK1/2 및/또는 ERK1/2 매개 세포 증식 또는 이동을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 종양을 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단백질 인산화효소를 억제 농도의 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 인산화효소를 억제하는 방법이 제공된다.
참조 도입
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 공개문헌, 특허 또는 특허출원이 참고로 도입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 신규 특징은 첨부된 특허청구범위에서 구체적으로 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 이용되어 있는 실례적 실시양태가 기재되어 있는 하기 상세한 설명을 참고함으로써 더 잘 이해될 것이다.
1,2,4-트리아졸의 경우, 하기에 나타낸 바와 같이 3종의 호변이성질체 구조가 존재한다:
Figure pat00007
어떤 호변이성질체 구조가 우세한지는 트리아졸 잔기 상의 치환기 및 반응 조건에 의존한다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 바와 같이, 전형적으로 1H-1,2,4-트리아졸은 특히, 아미노 치환기가 고리에 부착되어 있는 경우 가장 흔한 호변이성질체 형태이다. 모든 3종의 호변이성질체 구조가 존재할 수 있고 상호전환될 수 있지만, 1,2,4-트리아졸 잔기를 갖는 모든 일반적인 구조 및 모든 예들은 단순화, 및 그의 직접적인 유사체, 예컨대, 1,3,4-옥사디아졸 잔기를 함유하는 예들과의 비교를 위해 본원에서 하나의 호변이성질체 형태, 예컨대, 4H-1,2,4-트리아졸로서 표시된다. 단순화를 위해 4H-호변이성질체 형태만을 사용하여 구조를 그리는 것은 본원에서 제공된 화합물들이 그러한 특정 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 암시하지 않는다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00008
상기 식에서,
Q는 O 또는 S이고;
W는 C6-C12 아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-C12 헤테로아릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 부재하거나 NH이고;
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0 내지 4이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 구조를 갖는 중수소 풍부 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다. 화학식 I의 화합물 상에 존재하는 수소들은 중수소와의 교환에 대해 상이한 능력을 갖는다. 일부 수소들은 최종 화합물의 합성 동안 또는 합성 후 변화될 수 있는 생리학적 조건 하에서 용이하게 교환될 수 있다(예를 들면, 임의의 산성 수소). 일부 수소들은 용이하게 교환될 수 없고 최종 화합물의 구축 동안 중수소 함유 출발물질 또는 중간체의 사용에 의해 도입될 수 있다.
몇몇 실시양태는 Z3이 O 또는 S인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다. 몇몇 실시양태에서, Q는 S이다. 다른 실시양태에서, Q는 O이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, W는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-C10 헤테로환이다. 일부 실시양태에서, W는 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들면, 상기 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00009
다른 실시양태에서, W는 C6-C12 아릴이다. 일부 실시양태에서, W는 페닐이다. 일부 실시양태에서, Z3은 O 또는 S이고; R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -CN 및 -CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 또는 치환된 피리딘이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 피리딘 또는 C1-C6 알킬로 치환된 피리딘이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 또는 치환된 피리미딘이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 R4가 수소인 화학식 I의 구조를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 R2 및 R3이 각각 C1-C6 알킬, -CF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 p가 0, 1 또는 2이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3이 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하는 화학식 I의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
몇몇 실시양태에서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pat00015
Figure pat00016
몇몇 실시양태에서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pat00017
Figure pat00018
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pat00019
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, -OH, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR10R11 및 -SOmR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -SO2R12, -S(O)R12 및 -COR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R12는 임의적으로 치환된 알킬 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴이고, m은 0 내지 2이다.
몇몇 실시양태에서, R2 및 R3이 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -CN 및 -CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'가 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3이 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, R4는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR10R11 및 -SOmR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 내지 2이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-C6 알콕시 또는 -SR12이다. 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 C1-C6 알킬, -CF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 p는 0, 1 또는 2이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성한다.
또 다른 실시양태는 R2 및 R3이 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -CN 및 -CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'가 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
몇몇 실시양태에서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pat00025
몇몇 실시양태에서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pat00026
다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pat00027
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0 내지 4이고;
n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 Z3이 O 또는 S인 화학식 III의 구조를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 C1-C6 알킬, -CF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 p는 0, 1 또는 2이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴이다. 예를 들면, R1은 비치환된 또는 치환된 피리딘이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 피리딘 또는 C1-C6 알킬로 치환된 피리딘이다. 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 또는 치환된 피리미딘이다. 몇몇 실시양태에서, R4가 수소인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태는 R2 및 R3이 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -CN 및 -CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'가 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R4가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7이 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; n이 1 또는 2인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -CN 및 -CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물은
Figure pat00034
이거나
하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00035
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pat00036
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R13은 임의적으로 치환된 N-(C1-C6 알킬)피라졸릴이거나 하기 화학식의 구조들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00037
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 n이 2인 화학식 IV의 구조를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, Z3은 O 또는 S이다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00038
다른 실시양태에서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 V]
Figure pat00039
상기 식에서,
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R14는 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00040
탄소-수소 결합은 성질 면에서 공유화학결합이다. 이러한 결합은 유사한 전기음성도를 갖는 2개의 원자들이 그들의 원자가 전자들 중 일부를 공유함으로써 상기 원자들을 서로 붙잡아두는 힘을 생성할 때 형성된다. 이 힘 또는 결합 강도는 정량될 수 있고 에너지의 단위로 표현되고, 예컨대, 다양한 원자들 사이의 공유결합은 상기 결합을 파괴하거나 2개의 원자들을 분리시키기 위해 얼마나 많은 에너지가 상기 결합에 인가되어야 하는지에 따라 분류될 수 있다.
결합 강도는 결합의 기저 상태 진동 에너지의 절대 값에 정비례한다. 이 진동 에너지(0점 진동 에너지로도 공지되어 있음)는 결합을 형성하는 원자들의 질량에 의존한다. 0점 진동 에너지의 절대 값은 결합을 형성하는 원자들 중 하나 또는 둘다의 질량이 증가함에 따라 증가한다. 중수소(D)는 수소(H)보다 2배 더 무겁기 때문에, C-D 결합이 상응하는 C-H 결합보다 더 강하다는 결론이 도출된다. C-D 결합을 갖는 화합물은 H2O에서 종종 무기한으로 안정하고 동위원소 연구를 위해 널리 사용되어 왔다. C-H 결합이 화학 반응에서 속도 결정 단계(즉, 최대 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 파괴되는 경우, 상기 수소를 중수소로 치환하는 것은 반응 속도의 감소를 초래할 것이고 공정은 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 동역학 동위원소 효과(DKIE)로서 공지되어 있고, 그 범위는 약 1(동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수치, 예컨대, 50 이상(이것은 중수소가 수소 대신에 치환된 경우 반응이 50배 이상 더 느릴 수 있다는 것을 의미함)일 수 있다. 높은 DKIE 값은 불확실한 원리의 결과인 터널링(tunneling)으로 공지된 현상에 부분적으로 기인할 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 크기에 기인하고, 양성자를 수반하는 전이 상태가 요구되는 활성화 에너지의 부재 하에서 종종 형성될 수 있기 때문에 일어난다. 중수소는 보다 크고 통계학적으로 이 현상을 겪을 가능성이 훨씬 더 낮다. 수소를 삼중수소로 치환하는 것은 중수소보다 더 강한 결합을 발생시키고 수치적으로 더 큰 동위원소 효과를 제공한다.
중수소(D 또는 2H)는 수소의 안정한 비방사성 동위원소이고 2.0144의 분자량을 갖는다. 중수소의 천연 농축(enrichment)은 0.015%이다. 따라서, H 원자를 갖는 모든 화학적 화합물에서, H 원자는 사실상 H와 D의 혼합물(이때, 약 0.015%가 D임)을 나타낸다. 중수소 풍부 화합물들은 그들의 수소 대응물들과 상이한 분자량 및/또는 크기를 갖는다. 약동학(PK), 약력학(PD) 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 약제의 중수소화는 여러 부류의 약물들에서 이미 증명되었다. 예를 들면, DKIE는 아마도 반응성 종, 예컨대, 염화트리플루오로아세틸의 생성을 한정함으로써 할로탄의 간독성을 감소시키는 데에 이용되었다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 내지 V의 구조를 갖는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 수소 원자를 중수소 원자로 치환함으로써 수득된 중수소 풍부 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 중수소 농축은 약 1% 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Va의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pat00041
[화학식 IIa]
Figure pat00042
[화학식 IIIa]
Figure pat00043
[화학식 IVa]
Figure pat00044
[화학식 Va]
Figure pat00045
상기 식에서,
R"는 H 또는 D이고;
Q는 O 또는 S이고;
W는 C6-C12 아릴 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-C12 헤테로아릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 부재하거나 NH이고;
Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z3은 O, S 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, -OH, 임의적으로 치환 C1-C6 알콕시, -NR10R11 및 -SOmR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -SO2R12, -S(O)R12 및 -COR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R12는 임의적으로 치환된 알킬 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴이고, m은 0 내지 2이고;
R13은 임의적으로 치환된 N-(C1-C6 알킬)피라졸릴이거나 하기 화학식의 구조들로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pat00046
R14는 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 치환된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00047
Figure pat00048
몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 구조를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 림프관신생, 혈관신생 및/또는 종양의 성장을 저해하거나, 예방하거나 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 종양을 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
II형 억제를 위해 요구되는 소수성 상호작용 및 특이적 수소 결합으로 인해, 인산화효소 활성 부위에 인접한 알로스테릭(allosteric) 부위를 이용함으로써, 고도로 보존된 힌지(hinge) 영역에서 활성 인산화효소 입체구조와 단독으로 상호작용하는 I형 억제제에 비해 특이성을 개선할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 PDGF 수용체 또는 RAF 인산화효소의 선택적 II형 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 PDGFRα, PDGFRβ, Flt3, RAF(예를 들면, A-RAF, B-RAF, C-RAF) 및/또는 c-Kit의 알로스테릭 억제제이다.
투약 방법 및 치료 섭생법의 예
한 양태에서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 치료적 적용에 있어서, 상기 조성물은 질환, 장애 또는 병태(condition)의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 상기 질환, 장애 또는 병태를 이미 앓고 있는 인간 대상체(환자)에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 심각도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
예방적 적용에 있어서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 민감하거나 상기 질환, 장애 또는 병태의 위험을 갖는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 유효 투여량"으로 정의된다. 이 경우, 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 몇몇 실시양태에서, 이 용도를 위한 유효량은 환자에서 사용되는 경우 질환, 장애 또는 병태의 심각도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존한다.
몇몇 실시양태에서, 환자의 병태가 개선되지 않는 경우, 상기 환자의 질병, 장애 또는 병태의 증상을 호전시키거나 조절하거나 한정하기 위해 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 의사의 판단에 따라 만성적으로, 즉 환자의 수명 기간 전체를 포함하는 연장된 기간 동안 투여한다.
몇몇 실시양태에서, 환자의 상태가 개선되는 경우, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물의 투여는 의사의 판단에 따라 연속적으로 제공되거나; 대안적으로, 투여될 약물의 투여량이 일정한 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중지된다. 다른 실시양태에서, 휴약기의 길이는 예를 들면, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 10일, 약 12일, 약 15일, 약 20일, 약 28일, 약 35일, 약 50일, 약 70일, 약 100일, 약 120일, 약 150일, 약 180일, 약 200일, 약 250일, 약 280일, 약 300일, 약 320일, 약 350일 또는 약 365일을 포함하는 2일 내지 1년이다. 추가 실시양태에서, 휴약기 동안 약물 감소는 예를 들면, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%를 포함하는 약 10% 내지 약 100%이다.
일단 환자의 병태가 개선되면, 필요에 따라 유지 투여량이 투여된다. 그 후, 다른 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다가 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소된다. 그러나, 추가 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기간 동안 간헐적 치료를 필요로 할 것이다.
다른 실시양태에서, 이러한 양에 상응하는 제공된 약제의 양은 구체적인 화합물, 질환, 장애 또는 병태 및 이의 심각도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 특성(예를 들면, 체중) 등과 같은 요인에 따라 변경되지만, 그럼에도 불구하고 예를 들면, 투여될 특정 약제, 투여 경로, 치료될 병태 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함하는, 사례의 구체적인 주변 환경에 따라 어느 정도 관용적으로 결정된다. 그러나, 몇몇 실시양태에서, 성인 치료를 위해 사용되는 투여량은 전형적으로 1일 당 약 0.02 내지 약 5,000 mg 또는 약 1 내지 약 1,500 mg의 범위 내에 있다. 추가 실시양태에서, 원하는 투여량은 편리하게는 단일 투여량으로서 제공되거나, (단기간에 걸쳐) 동시적으로 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분할된 투여량으로서, 예를 들면, 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위투여량으로서 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 유닛 투약 제형으로 존재한다. 유닛 투약 제형에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 유닛 투여량으로 분할된다. 다른 실시양태에서, 유닛 투여량은 분리된 양의 제제를 함유하는 포장물 형태로 존재한다. 비제한적 예는 포장된 정제 또는 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일 투여량의 재밀폐불가능한 용기 내에 포장된다. 추가 실시양태에서, 다중 투여량의 재밀폐가능한 용기가 사용되고, 이 경우 보존제를 상기 조성물 중에 포함시키는 것이 전형적이다. 예를 들면, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나 이로 한정되지 않는 유닛 투약 제형으로 제공되거나 첨가된 보존제와 함께 다중 투여량 용기 내에 제공된다.
본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물에 적합한 1일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 200 mg이다. 인간을 포함하나 이로 한정되지 않는 보다 큰 포유동물에서 처방되는 1일 투여량은 편리하게는 1일 당 4회 이하를 포함하나 이로 한정되지 않는 분할된 투여량으로 투여되거나 연장 방출 제형으로 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 2,000 mg의 범위 내에 있다. 경구 투여에 적합한 유닛 투약 제형은 약 1 내지 약 200 mg의 활성 성분을 포함한다. 상기 범위들은 단지 권장되는 범위일 뿐이고, 개별 치료 섭생법에 대한 변수의 수가 크기 때문에, 이들 권장된 값들로부터의 상당한 이탈은 드물지 않다. 추가 실시양태에서, 이러한 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환, 장애 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료될 질환, 장애 또는 병태의 심각도, 및 실시자의 판단으로 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
추가 실시양태에서, 이러한 치료 섭생법의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에게 치명적인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량)의 측정을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 측정된다. 독성과 치료 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수이고, 몇몇 실시양태에서 LD50과 ED50 사이의 비로서 표현된다. 다른 실시양태에서, 세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용될 투여량 범위를 결정하는 데에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 화합물의 투여량은 최소 독성을 나타내면서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 추가 실시양태에서, 투여량은 사용되는 투약 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변경된다.
몇몇 실시양태에서, 인간 대상체에서 암, 재협착, 내막 과다형성, 섬유성 질환 또는 혈관신생 의존성 장애를 치료하는 방법 및 조성물도 제공된다. 상기 방법은 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 PDGFRα, PDGFRβ, Flt3, RAF(예를 들면, A-RAF, B-RAF, C-RAF) 및/또는 c-Kit의 알로스테릭 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 B-RAF와 C-RAF 또는 C-RAF와 C-RAF의 이종이량체화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 PDGF 수용체 또는 RAF 인산화효소의 선택적 II형 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A-RAF를 조절한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 C-RAF의 S338의 인산화를 억제한다.
단백질 인산화효소 도메인의 여러 구조 및 서열 상동성 연구는 어떤 컨센서스(consensus)가 촉매 활성을 위해 요구되는 공통된 모티프인지를 보여주었다. 몇몇 경우, 이들은 뉴클레오티드(ATP) 결합 및 금속 이온(Mg2+) 결합을 위해 요구되는 잔기, 및 포스포릴 기 전달을 위해 요구되는 잔기를 포함한다. 세 번째로 가장 공통된 기능성 도메인을 대표하는 518종의 공지된 인간 단백질 인산화효소들이 존재한다. 흥미롭게는, 키노메(kinome)의 약 10%는 촉매작용을 위해 요구되는 모티프들 중 하나 이상의 모티프를 결여하고 있는 듯하고 가성인산화효소(pseudokinase)로 지칭된다.
여러 연구들은 가성인산화효소 도메인들에 영향을 미치는 돌연변이가 그들의 파트너 가성인산화효소 조절제(각각 STRAD, KSR 및 Jak2 JH2 도메인)에 의한 LKB1, Raf 및 Jak2를 포함하는 여러 임상적으로 중요한 인산화효소의 촉매 활성의 이상조절의 기초가 된다는 것을 보여준다. 이들 연구들은 신호 전달도입의 가성인산화효소 매개 이상조절과, 암 및 혈액 세포 악성종양을 포함하는 다수의 질환 사이의 상관관계를 제공한다. 예시적 가성인산화효소는 STRADα,인테그린 연결된 인산화효소(ILK), HER3(인간 상피 성장 패밀리에서), VRK3(백시니아 관련 인산화효소 3), Ras의 인산화효소 저해제(KSR) 등을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하는 본원에 기재된 방법은 가성인산화효소에 결합하는 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가성인산화효소는 Ras의 인산화효소 저해제(KSR)이다.
몇몇 실시양태에서, 가성인산화효소에 결합하는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 가성인산화효소는 Ras의 인산화효소 저해제(KSR)이다.
일부 실시양태에서, 암은 단백질 인산화효소의 I형 억제제에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 암은 pan-RAF 인산화효소 약물 또는 ATP 경쟁 억제제에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 암은 소라페니브(Sorafenib), PLX4032, XL281, RAF265, 885-A, ZM336372, L-779450, AZ628, AAL881, LBT613, MCP110, 17-DMAG, CI1040, AZD6244/ARRY142886, PD0325901, SB590885, DP3346 및 DP2514로부터 선택된 약물에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 암은 VEGF 표적화된 요법에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 암은 RAF 인산화효소의 돌연변이체 형태와 관련되어 있고, RAF 인산화효소의 돌연변이체 형태는 돌연변이체 T529I, T529N, G464A, G464E, G464V, G466A, G466E, G466V, G469A, G469E, N581S, E586K, F595L, G596R, L597V, L597R, T599I, V600E 및 K601E로부터 선택된 B-RAF 인산화효소일 수 있거나, 대안적으로 RAF 인산화효소의 돌연변이체 형태는 T421N 및 T421I로부터 선택된 C-RAF 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이체이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 유방암, 결장암, 췌장암, 폐암, 신장암 및 결장암으로부터 선택된다. 암은 간질(stroma) 풍부 종양임을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 N-RAS, H-RAS, K-RAS, B-RAF(V600E), B-RAF/Ras, HER1, p53, PTEN 및 PI3K로부터 선택된 돌연변이체 또는 변형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 RAF-MEK-ERK 경로의 상향조절을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물은 상기 치료가 필요한 환자에게 경구 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 항혈관신생 요법, 분자 표적화된 요법(예컨대, 다른 인산화효소(예를 들면, EGFR, HER2, HER4, MEK, VEGFR, c-MET, PI3K, AKT 등)에 대한 요법), 화학요법 또는 방사선요법으로부터 선택된 요법도 제공받는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물에 대한 인간 대상체의 반응은 C-RAF의 S338의 인산화의 억제에 의해 모니터링된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법에 의해 치료되는 암은 하기 암들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지질육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지질종 및 기형종; 폐: 기관지원암종(편평세포암종, 미분화된 소세포암종, 비소세포암종, 미분화된 대세포암종, 선암종), 폐포(기관지폐포)암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평세포암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종, 간질종), 췌장(췌관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지질종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름 종양[신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평세포암종, 이행세포암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 정소(고환종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종형 종양, 지질종); 간: 간암종(간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포선종, 혈관종; 골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유윙(Ewing's) 육종, 악성 림프종(망상세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양, 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 아교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 아교종, 뇌실막종, 종자세포종[송과체종], 변형성 아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수(신경섬유종, 수막종, 아교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막암종), 자궁경부(자궁경부암종, 종양 전 자궁경부 형성이상), 난소(난소암종[장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 자궁내막형 종양, 복강모세포종, 투명세포암종, 비분류된 암종], 과립난포막세포종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 이상종자세포종, 악성 기형종), 음문(편평세포암종, 상피내암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포암종, 편평세포암종, 포도형 육종[배아 횡문근육종], 난관(암종); 혈액: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골증식성 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평세포암종, 카포시 육종, 기태(moles), 형성이상모반, 지질종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 구조를 갖는 화합물을 단일요법 또는 조합 요법으로 사용하여 급성 골수성 백혈병(AML) 및/또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 치료한다.
재협착은 문언적으로 제한된 혈류를 초래하는 혈관의 좁아지는 현상인 협착의 재발을 의미한다. 재협착은 통상적으로 동맥 또는 다른 대혈관이 좁아지게 되어 차단을 제거하는 치료를 받은 후 다시 좁아지게 되는 현상을 지칭한다. 이것은 통상적으로 동맥 또는 다른 혈관, 또는 가능하게는 기관 내의 혈관의 재협착이다. 재협착은 통상적으로 신생내막 과다형성(NIH)으로서 기재되는 과정에 의한 동맥의 궁극적인 폐색을 초래하는 풍선혈관성형술 및/또는 스텐트 배치로부터 비롯된다. 동맥 손상 후, PDGFRα/β(Englesbe, et al. (2004) J Vasc Surg 39, 440-6) 및 MAPK 경로 활성화(Li, et al. (2005) Circulation 111, 1672-8; Pintucci, et al. (2006) Faseb J 20, 398-400) 둘다에 의존하는 것으로 이미 밝혀진 혈관 평활근 세포의 과다증식이 일어난다. PDGFRβ/RAF(예를 들면, B-RAF) 억제의 조합은 NIH에 대한 이상적인 치료일 것이다. 본원에서 제공된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물은 선택된 PDGFRβ/RAF(예를 들면, B-RAF) 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 재협착은 혈관 손상 후 내막 과다형성으로부터 유도된 재협착이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유모세포 동원과 관련된 병태를 지칭하고 개별 기관 또는 조직, 예컨대, 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복강 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
섬유증을 수반하는 예시적 질환, 장애 또는 병태는 하기 질환을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 섬유증과 관련된 폐 질환, 예를 들면, 특발성 폐 섬유증, 전신성 염증 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 공피증 및 루프스에 부수적인 폐 섬유증, 잠복성 섬유화 폐포염, 방사선에 의해 유도된 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 공피증, 만성 천식, 규폐증, 석면증에 의해 유도된 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란(세균성 폐렴에 의해 유도된 것, 외상에 의해 유도된 것, 바이러스성 폐렴에 의해 유도된 것, 환기구에 의해 유도된 것, 비-폐 패혈증에 의해 유도된 것, 및 흡입에 의해 유도된 것을 포함함); 손상/섬유증과 관련된 만성 신장병증(신장 섬유증), 예를 들면, 전신성 염증 질환, 예컨대, 루프스 및 공피증에 부수적인 사구체신염, 당뇨병, 사구체신염, 초점 분절 사구체 경화증, IgA 신장병증, 고혈압, 동종이식 및 알포트(Alport); 장 섬유증, 예를 들면, 공피증, 및 방사선에 의해 유도된 장 섬유증; 간 섬유증, 예를 들면, 간경화증, 알코올에 의해 유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 담도 손상, 원발성 담관간경화증, 감염 또는 바이러스에 의해 유도된 간 섬유증(예를 들면, 만성 HCV 감염), 및 자가면역 간염; 두경부 섬유증, 예를 들면, 방사선에 의해 유도된 두경부 섬유증; 각막 흉터형성, 예를 들면, LASIK(레이저 보조 제자리 각막절제술), 각막 이식, 및 섬유주절제술; 비대성 흉터형성 및 켈로이드, 예를 들면, 화상 또는 수술에 의해 유도된 비대성 흉터형성 및 켈로이드; 및 다른 섬유성 질환, 예를 들면, 사르코이드증, 공피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 죽상경화증, 동맥경화증, 베게너 육아종증, 혼합된 결합 조직 질환 및 페로니병(Peyronie's disease). 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 섬유증은 폐 섬유증 또는 간 섬유증이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물은 섬유증의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 약제와 함께, 기관 또는 조직의 섬유증을 갖거나 기관 또는 조직의 섬유증을 발달시킬 소인을 갖는 인간 대상체에게 투여된다. 한 양태에서, 상기 하나 이상의 약제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 약제는 면역억제제를 포함한다. 한 양태에서, 상기 하나 이상의 약제는 B 세포 길항제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 약제는 유테로글로빈(uteroglobin)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포 내에서의 ASK1 매개 아폽토시스의 억제를 예방하거나, 세포가 외부 스트레스에 민감하게 만들거나, MEK1/2 및/또는 ERK1/2 매개 세포 증식 또는 이동을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 종양을 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
RAF 인산화효소는 내피 세포에서의 FGFR 및 VEGFR2 신호전달의 하류에 존재하는 중요한 수렴 점이고 혈관신생 동안 내피 세포 생존에 있어서 결정적인 역할을 수행한다. 간질 구획은 혈관신생 및 종양 성장에의 중요한 기여자이다. 이것은 혈관구조를 안정화시키고 혈관형성을 촉진하는 새로 형성되는 내피와 관련된 혈관주위세포를 포함한다. PDGFRβ는 혈관을 안정화시키고 혈관 성숙을 가능하게 하는 적절한 혈관주위세포 기능의 촉진을 위해 필수적인 수용체 티로신 인산화효소(RTK)이다. PDGFRβ 신호전달은 새로 형성되는 혈관으로의 혈관주위세포의 동원, 및 국소 미세환경에서의 전구혈관신생 분자, 예컨대, VEGFA, FGF2 및 Ang1의 분비를 증강시킨다. 이것은 혈관 안정화, 및 고도로 조직화된 네트워크로의 미성숙 혈관 네트워크의 리모델링을 촉진한다. 혈관 구획의 유지는 VSMC 상에서의 FGFR1의 증가된 발현 및 EC 상에서의 PDGFRα/β의 증가된 발현을 이끌어내는 측분비(paracrine) 루프, 예컨대, PDGF-BB 및 FGF2의 분비에 의존한다. 따라서, 벽 구획 및 혈관 구획의 항상성은 효율적인 혈관신생에 있어서 결정적으로 중요하다. 따라서, 이들 두 구획을 동시적으로 억제하는 것은 혈관신생의 강력한 억제를 개시할 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 PDGFRα, PDGFRβ, Flt3, RAF(예를 들면, A-RAF, B-RAF, C-RAF) 및/또는 c-Kit의 알로스테릭 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 B-RAF와 C-RAF 또는 C-RAF와 C-RAF의 이종이량체화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 PDGF 수용체 또는 RAF 인산화효소(예를 들면, B-RAF 인산화효소)의 선택적 II형 억제제이다. 일부 실시양태에서, 외부 스트레스는 저산소증, 화학요법, 방사선요법 또는 글루코스/영양분 결핍으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물은 종양 혈관신생에 있어서 VEGF 및/또는 FGF에 의해 자극된 내피 반응을 차단한다.
몇몇 실시양태에서, 단백질 인산화효소를 억제 농도의 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물, 또는 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 단백질 인산화효소를 억제하는 방법이 제공된다.
일부 약학 및 의학 용어
본원에서 사용된 바와 같은, 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용가능한"은 치료될 대상체의 일반적인 건강에 대한 지속적인 유해 효과를 나타내지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "길항제"는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나, 억제하거나 방해하는 분자, 예컨대, 화합물을 지칭한다. 길항제는 경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 부분적 작용제(agonist) 및 역작용제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
경쟁적 길항제는 내인성 리간드 또는 작용제와 동일한 결합 부위(활성 부위)에서 수용체에 가역적으로 결합하지만 상기 수용체를 활성화시키지 않는다.
알로스테릭 억제제(비경쟁적 길항제로도 공지되어 있음)는 작용제로부터 명확히 분리된 결합 부위에 결합하여 다른 결합 부위를 통해 상기 수용체에 대한 그의 작용을 발휘한다. 비경쟁적 길항제는 결합에 대해 작용제와 경쟁하지 않는다. 결합된 길항제는 상기 수용체에 대한 작용제의 친화성을 감소시킬 수 있거나, 대안적으로 작용제가 결합한 후 수용체 활성화를 위해 요구되는 상기 수용체의 입체구조적 변화를 방해할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "암"은 비조절된 방식으로 증식하고 일부 경우 전이되는(퍼지는) 경향을 나타내는 세포의 비정상적인 성장을 지칭한다. 암의 종류는 고형 종양(예컨대, 방광 종양, 장 종양, 뇌 종양, 유방 종양, 자궁내막 종양, 심장 종양, 신장 종양, 폐 종양, 림프 조직 종양(림프종), 난소 종양, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선) 종양, 전립선 종양, 피부 종양(흑색종)) 또는 혈액 악성종양(예컨대, 백혈병)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 도입을 용이하게 하는 상대적 무독성 화학적 화합물 또는 약제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "공투여"는 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하기 위한 것이고 상기 치료제들이 동일한 또는 상이한 시간에서 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 치료 섭생법을 포함하기 위한 것이다.
용어 "희석제"는 전달하기 전에 관심있는 화합물을 희석하는 데에 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 보다 안정적인 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는 데에 사용될 수도 있다. 인산염 완충 식염수 용액을 포함하나 이로 한정되지 않는 (pH 조절 또는 유지도 제공할 수 있는) 완충 용액 중에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 질환 또는 병태의 증상들 중 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여될 약제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 요구되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에서 적절한 "유효"량은 기법, 예컨대, 투여량 상승 연구를 이용하여 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것에 대한 용어 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "향상 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효능을 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물질"은 상기 화합물이 대사된 경우 형성된 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물질"은 상기 화합물이 대사된 경우 형성된 상기 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정들(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매작용되는 반응을 포함하나 이들로 한정되지 않음) 전체를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정 구조적 변경을 발생시킬 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 반응 및 환원 반응을 촉매작용하는 반면, 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐전이효소(glucuronyltransferase)는 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 자유 설프하이드릴 기로의 활성화된 글루쿠론산 분자의 전달을 촉매작용한다. 본원에 개시된 화합물의 대사물질은 화합물을 숙주에게 투여하고 상기 숙주로부터 수득된 조직 샘플을 분석함으로써, 또는 화합물을 시험관 내에서 간세포와 함께 항온처리하고 생성된 화합물을 분석함으로써 임의적으로 확인된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학 조합물"은 1종 초과의 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 발생된 생성물을 의미하고 활성 성분들의 고정된 조합물 및 비고정된 조합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 활성 화합물들, 예를 들면, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물 및 보조 약제가 단일 물질 또는 단일 투약 제형으로 환자에게 동시에 둘다 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 활성 화합물들, 예를 들면, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물 및 보조 약제가 특정 중단 시간 제한 없이 동시적으로, 동시에 또는 순차적으로 분리된 물질로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하는데, 이때 이러한 투여는 환자의 체내에서 효과적인 수준의 2종의 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들면, 3종 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
용어 "약학 조성물"은 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)과 다른 화학적 성분, 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 비후제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 화합물을 유기체에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 화합물 투여 기법들이 당업계에서 존재한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예로는 하기 포유동물 강의 임의의 구성원이 있으나 이들로 한정되지 않는다: 인간, 비인간 영장류, 예컨대, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축 동물, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험 동물 등. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 완화, 경감 또는 호전, 추가 증상의 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들면, 질환 또는 병태의 발생의 정지, 질환 또는 병태의 경감, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태에 의해 유발된 병태의 경감, 또는 질환 또는 병태의 증상의 예방적 및/또는 치료적 중지를 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막, 경피, 질내, 귀내, 비강내 및 국소 투여를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 추가로, 예를 들면, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사뿐만 아니라 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제제 형태로 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들면, 기관 내로의 상기 화합물의 직접적인 주사를 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 장기 작용 제제는 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 이식 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 나아가, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들면, 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀에 의해 전달된다. 이러한 실시양태에서, 상기 리포좀은 상기 기관으로 표적화되고 상기 기관에 의해 선택적으로 섭취된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 급속 방출 제제의 형태, 연장 방출 제제의 형태, 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다.
약학 조성물/제제
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 약학 조성물을 제제화한다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적으로 허용가능한 기법, 담체 및 부형제가 본원에 기재된 약학 조성물을 제제화하는 데에 적합한 기법, 담체 및 부형제로서 사용된다: 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)].
본원은 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물) 및 약학적으로 허용가능한 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에서와 같이 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)이 다른 활성 성분과 혼합되어 있는 약학 조성물로서 투여된다. 본원은 하기 조합 요법 단락 및 본 개시내용 전체에 기재된 활성 성분의 모든 조합물을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 약학 조성물은 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)과 다른 화학적 성분, 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 비후제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 상기 화합물을 유기체에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시함에 있어서, 치료적 유효량의 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)은 치료될 질환 또는 병태를 갖는 포유동물에게 약학 조성물의 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 질환의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 요인들에 따라 달라진다. 본원에 기재된 화합물은 단독으로 사용되거나, 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)은 수용액 형태로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 수용액은 예를 들면, 생리학적으로 상용가능한 완충제, 예컨대, 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 식염수 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)은 경점막 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 경점막 제제는 투과될 장벽에 적합한 침투제를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 다른 비경구 주사용으로 제제화되는 다른 실시양태에서, 적합한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용액은 생리학적으로 상용가능한 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여용으로 제제화된다. 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)을 포함하는 본원에 기재된 화합물은 활성 화합물을 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들면, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투약 제형으로 제제화된다.
일부 실시양태에서, 경구 사용을 위한 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의적으로 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 구체적으로, 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타 부형제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 특정 실시양태에서, 임의적으로 붕해제가 첨가된다. 붕해제는 예를 들면, 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 알긴산나트륨을 포함한다.
한 실시양태에서, 투약 제형, 예컨대, 당의정 코어 및 정제에 하나 이상의 적합한 코팅을 제공한다. 특정 실시양태에서, 농축된 당 용액이 투약 제형의 코팅에 사용된다. 당 용액은 추가 성분, 예를 들면, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의적으로 함유한다. 염료 및/또는 안료도 식별 목적을 위해 코팅제에 임의적으로 첨가된다. 추가로, 염료 및/또는 안료는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합물들을 특징규명하는 데에 임의적으로 사용된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 다른 경구 투약 제형으로 제제화된다. 경구 투약 제형은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬 피트(push fit) 캡슐제뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 밀봉된 연질 캡슐제도 포함한다. 특정 실시양태에서, 푸쉬 피트 캡슐제는 하나 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는 예를 들면, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의적으로 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐제는 적합한 액체에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 예를 들면, 하나 이상의 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 안정화제가 임의적으로 첨가된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 협측 또는 설하 투여용으로 제제화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제제는 예를 들면, 정제, 로젠지 또는 겔을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 관주에 적합한 제제를 포함하는 비경구 주사용 제제로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 주사용 제제는 유닛 투약 제형(예를 들면, 앰플) 또는 다중 투여량 용기 내에 포함되어 제공된다. 임의적으로 보존제가 상기 주사용 제제에 첨가된다. 다른 실시양태에서, 화합물(즉, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물의 약학 조성물)은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제제화된다. 비경구 주사용 제제는 제제화제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 임의적으로 함유한다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여용 약학 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가 실시양태에서, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기재된 약학 조성물에서 사용되기에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 예를 들면, 지방유, 예컨대, 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 일부 특정 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의적으로, 상기 현탁액은 화합물의 가용성을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 물질을 함유한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열원 무함유 물을 사용하여 재구성할 수 있는 분말 형태로 존재한다.
한 양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)은 본원에 기재되어 있거나 당업계에서 공지되어 있는 바와 같이 비경구 주사용 용액으로서 제조되고 자동 주사기에 의해 투여된다. 자동 주사기, 예컨대, 미국 특허 제4,031,893호, 제5,358,489호, 제5,540,664호, 제5,665,071호 및 제5,695,472호, 및 국제 특허출원 공보 제WO/2005/087297호(이들 각각은 이러한 개시내용에 대해 본원에 참고로 도입됨)에 개시된 자동 주사기가 공지되어 있다. 일반적으로, 모든 자동 주사기는 주사될 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)을 포함하는 일정 부피의 용액을 함유한다. 일반적으로, 자동 주사기는 상기 용액을 보유하기 위한 저장기(이 저장기는 약물을 전달하기 위한 바늘과 유체를 주고받음)뿐만 아니라 상기 바늘을 자동적으로 배치하고 상기 바늘을 환자 내로 삽입하고 투여량을 상기 환자 내로 전달하기 위한 기작도 포함한다. 예시적 주사기는 1 ㎖의 용액 당 약 0.5 내지 10 mg의 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물) 농도로 약 0.3 ㎖의 용액을 제공한다. 각각의 주사기는 1회 투여량의 화합물만을 전달할 수 있다.
다른 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)은 국소 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물처리된 스틱, 향유(balm), 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 약학 조성물은 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 임의적으로 함유한다.
다른 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)은 경피 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 경피 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고 중합체 또는 접착제 중에 용해되고/되거나 분산된 친유성 유화액 또는 완충된 수성 용액일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이러한 패치는 약제의 연속, 박동 또는 맞춤 전달용으로 구축된다. 추가 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)의 경피 전달은 이온영동성 패치 등에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 경피 패치는 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)의 조절된 전달을 제공한다. 특정 실시양태에서, 속도 조절 막을 사용하거나 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 갤 내에 포획함으로써 흡수 속도를 늦춘다. 대안적 실시양태에서, 흡수 향상제를 사용하여 흡수를 증가시킨다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 경피 장치는 백킹(backing) 부재, 상기 화합물을 임의적으로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의적으로 상기 화합물을 조절되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 연장된 시간 동안 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고착시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
본원에 기재된 경피 제제는 당업계에서 공지되어 있는 다양한 장치의 이용을 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 장치는 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호에 기재된 장치를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 경피 투약 제형은 당업계에서 통상적인 일부 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 3종 이상의 성분을 포함한다: (1) 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)의 제제; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 보조제. 추가로, 경피 제제는 추가 성분, 예컨대, 겔화제, 크림 및 연고 기제(base) 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 향상시키고 경피 제제가 피부로부터 제거되는 것을 방지하기 위한 직포 또는 부직포 백킹 재료를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부 내로의 확산을 촉진하기 위해 포화된 또는 과포화된 상태를 유지한다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물은 흡입에 의한 투여용으로 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 제형들은 에어로졸, 운무 또는 분말을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 화합물(즉, 본원에 기재된 알로스테릭 인산화효소 억제제)의 약학 조성물은 편리하게는 적합한 추진제(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)의 사용에 의해 가압된 팩 또는 분사기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 전달된다. 특정 실시양태에서, 가압된 에어로졸의 투여량 유닛은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 캡슐제 및 카트리지, 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 젤라틴 캡슐제 및 카트리지가 제제화된다.
비강내 제제는 당업계에서 공지되어 있고 예를 들면, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호(이들 각각은 참고로 구체적으로 도입됨)에 기재되어 있다. 당업계에서 잘 공지되어 있는 이들 기법 및 다른 기법에 따라 제조된 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)을 포함하는 제제는 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에서 공지되어 있는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용함으로써 식염수 중의 용액으로서 제조된다. 예를 들면, 문헌[Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]을 참조한다. 바람직하게는, 이들 조성물 및 제제는 적합한 무독성 약학적으로 허용가능한 성분을 사용함으로써 제조된다. 이들 성분은 출처, 예컨대, 당업계의 표준 참고자료인 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 발견된다. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강 투약 제형, 예를 들면, 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 주로 의존한다. 비강 투약 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대, pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제도 존재할 수 있다. 바람직하게는, 비강 투약 제형은 비강 분비물에 대해 등장성을 나타내어야 한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 기재된 화합물은 에어로졸, 운무 또는 분말의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용에 의해 가압된 팩 또는 분사기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 유닛은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 캡슐제 및 카트리지, 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 젤라틴 캡슐제 및 카트리지가 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물은 통상적인 좌약제 기제, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대, 관장제, 직장 겔, 직장 발포체, 직장 에어로졸, 좌약제, 젤리 좌약제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 상기 조성물의 좌약제 제형에서, 임의적으로 코코아 버터와 함께 저융점 왁스, 예컨대, 지방산 글리세라이드의 혼합물(그러나, 이로 한정되지 않음)이 먼저 용융된다.
일부 실시양태에서, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 약학 조성물을 제제화한다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 임의의 약학적으로 허용가능한 기법, 담체 및 부형제가 적합한 기법, 담체 및 부형제로서 임의적으로 사용된다. 화합물(즉, 본원에 기재된 알로스테릭 인산화효소 억제제)를 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 과정에 의해 제조될 수 있다.
약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)을 포함한다. 활성 성분은 자유 산 또는 자유 염기 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재한다. 추가로, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-산화물, 결정질 형태(다형체로도 공지되어 있음), 및 동일한 종류의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물질의 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체들이 본원에서 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등에 의해 형성된 용매화된 형태를 포괄한다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다. 추가로, 상기 약학 조성물은 다른 의약 또는 약제, 담체, 보조제, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제, 및/또는 다른 치료적으로 귀중한 물질을 임의적으로 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 상기 화합물을 하나 이상의 불활성 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 단계를 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌약제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해되어 있는 용액, 화합물을 포함하는 유화액, 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 용액 함유 리포좀, 교질입자(micelles) 또는 나노입자를 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁액 및 크림을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본원에 기재된 약학 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액으로 재구성하기에 적합한 고체 형태, 또는 유화액을 포함한다. 또한, 이들 조성물은 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등을 임의적으로 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)을 포함하는 약학 조성물은 예시적으로 물질들이 용액, 현탁액 또는 이들 둘다로 존재하는 경우 액체 형태를 취한다. 전형적으로, 상기 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 경우, 상기 물질의 제1 부분은 용액으로 존재하고, 상기 물질의 제2 부분은 미립자 형태, 현탁액 또는 액체 매트릭스로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성 액체 조성물이다.
일부 실시양태에서, 약학 수성 현탁액은 하나 이상의 중합체를 현탁제로서 포함한다. 중합체는 수용성 중합체, 예컨대, 셀룰로스성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대, 가교결합된 카르복실 함유 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 일부 약학 조성물은 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체를 포함한다.
또한, 약학 조성물은 화합물(즉, 본원에 기재된 화학식 I 내지 V 또는 Ia 내지 Va의 화합물)의 가용성을 보조하는 가용화제를 임의적으로 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 물질의 교질입자 용액 또는 참용액을 형성하는 물질을 포함한다. 일부 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르일 수 있기 때문에 가용화제로서 유용하다.
나아가, 약학 조성물은 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 젖산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대, 시트르산염/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 임의적으로 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 상기 조성물의 pH를 허용가능한 범위 내에서 유지하기 위해 요구되는 양으로 포함된다.
추가로, 약학 조성물은 이 조성물의 몰랄삼투압농도(osmolality)를 허용가능한 범위 내에서 유지하기 위해 요구되는 양으로 하나 이상의 염을 임의적으로 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온, 및 클로라이드, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 염을 포함하고, 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 약학 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제를 임의적으로 포함한다. 적합한 보존제는 수은 함유 물질, 예컨대, 메르펜(merfen) 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 사차 암모늄 화합물, 예컨대, 염화벤즈알코늄, 브롬화세틸메틸암모늄 및 염화세틸피리디늄을 포함한다.
다른 약학 조성물은 물리적 안정성을 향상시키기 위한 또는 다른 목적을 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물유, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
다른 약학 조성물은 요구되는 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는 예를 들면, 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 수성 현탁 조성물은 단일 투여량 재밀폐불가능한 용기 내에 포장된다. 대안적으로 다회 투여량 재밀폐가능한 용기가 사용되고, 이 경우 보존제를 상기 조성물에 포함시키는 것이 전형적이다.
대안적 실시양태에서, 소수성 약학 화합물의 경우 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포좀 및 유화액은 본원에서 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매, 예컨대, N-메틸피롤리돈도 사용된다. 추가 실시양태에서, 지속 방출 시스템, 예컨대, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 본원에 기재된 화합물을 전달한다. 다양한 지속 방출 재료가 본원에서 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출 캡슐제는 수시간 내지 최대 24시간 동안 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정화를 위한 추가 방법이 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예로는 (a) 약 0.5 내지 약 2 중량/부피%의 글리세롤, (b) 약 0.1 내지 약 1 중량/부피%의 메티오닌, (c) 약 0.1 내지 약 2 중량/부피%의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01 내지 약 2 중량/부피%의 아스코르브산, (f) 0.003 내지 약 0.02 중량/부피%의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001 내지 약 0.05 중량/부피%의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 황산염, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리황산염 및 다른 헤파리노이드(heparinoid), (m) 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 및 아연, 또는 (n) 이들의 조합물이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 보호대상이 속하는 분야에서 표준 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 이 단락에 기재된 정의가 우선한다. URL 또는 다른 출처, 예컨대, 식별자 또는 주소가 언급되어 있는 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고 인터넷 상의 구체적인 정보는 변천될 수 있으나, 등가의 정보가 인터넷의 검색에 의해 발견될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이에 대한 언급은 이러한 정보의 이용가능성 및 공개적 보급을 입증한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 예시 및 설명을 위한 것일 뿐이고 청구된 임의의 보호대상을 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본원에서, 단수형의 사용은 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 한 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 관사는 문맥이 달리 명시하고 있지 않은 한 복수형 지시대상을 포함한다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되어 있지 않은 한 "및/또는"을 의미한다. 나아가, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대, "포함한다", "포함하고" 및 "포함된"의 사용은 한정하는 것이 아니다.
달리 표시되어 있지 않은 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학의 통상적인 방법들이 이용된다. 특정 정의가 제공되어 있지 않은 한, 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약품 화학과 관련하여 사용되는 표준 명명법, 및 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약품 화학의 표준 실험 절차 및 기법이 이용된다. 일부 경우, 화학적 합성, 화학적 분석, 약제 제조, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기법이 이용된다. 일부 실시양태에서, 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들면, 전기영동, 리포펙션(lipofection))을 위해 표준 기법이 이용된다. 몇몇 실시양태에서, 반응 및 정제 기법은 예를 들면, 제조자의 설명서의 키트를 사용함으로써 수행되거나, 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다.
본원 및 첨부된 특허청구범위 전체에서 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환형(이 경우, "시클로알케닐"로도 공지되어 있음) 탄화수소를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐 기는 구조에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 알케닐렌 기)이다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐 기는 임의적으로 치환된다. 알케닐의 실례적 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-세세닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 실례적 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환형(이 경우, "시클로알킬"로도 공지되어 있음) 탄화수소를 의미한다. 저급 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 알킬의 실례적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6-알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환형(이 경우, "시클로알킬"로도 공지되어 있음) 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸 및 n-헥실이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 단환형 또는 다환형 라디칼을 의미하고, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 전체적으로 불포화된 단환형 또는 다환형 라디칼을 포함한다. 시클로알킬 기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 환형 라디칼의 대표적인 예로는 하기 잔기들이 있으나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00049
몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 기는 구조에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(예를 들면, 시클로알킬렌 기)이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬 기"는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬렌, 머캡토, 옥소, -NRARA 및 (NRARB)카르보닐로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 의미한다. 시클로알킬알킬의 대표적인 예로는 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 4-시클로헵틸부틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "탄소환형"은 하나 이상의 공유결합적으로 폐쇄된 고리 구조를 함유하고 상기 고리의 골격을 형성하는 원자들이 모두 탄소 원자인 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "탄소환"은 고리를 형성하는 원자들 각각이 탄소 원자인 고리를 지칭한다. 탄소환형 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성된 고리를 포함한다. 탄소환은 임의적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 알콕시 기를 의미한다. 알콕시알킬의 실례적 예로는 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, tert-부톡시에틸 및 메톡시메틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카르보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카르보닐 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 알콕시카르보닐의 실례적 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시카르보닐 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬카르보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카르보닐 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알킬카르보닐의 실례적 예로는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬카르보닐 기를 의미한다. 알킬카르보닐옥시의 실례적 예로는 아세틸옥시, 에틸카르보닐옥시 및 tert-부틸카르보닐옥시가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알킬티오의 실례적 예로는 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, tert-부틸티오 및 헥실티오가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬티오 기를 의미한다. 알킬티오알킬의 실례적 예로는 메틸티오메틸, 2-(에틸티오)에틸, 부틸티오메틸 및 헥실티오에틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐 기는 임의적으로 치환된다. 알키닐의 실례적 예로는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "방향족"은 4n+2π(이때, n은 정수임) 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성된다. 다른 실시양태에서, 방향족은 임의적으로 치환된다. 상기 용어는 단환형 또는 융합된 고리 다환형(즉, 인접하는 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 원자들 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 기의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 펜안쓰레닐, 안쓰라세닐, 플루오레닐 및 인데닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르보닐, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬렌, 머캡토, 니트로, -NRARA 및 (NRARB)카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 아릴알킬의 실례적 예로는 벤질, 2-페닐에틸, -페닐프로필, 1-메틸-3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐"은 -C(O)- 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카르복시"는 -COOH 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "포르밀"은 -C(O)H 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "머캡토"는 -SH 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자들이 보다 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주되는 경우 2개의 원자들 또는 2개의 잔기들 사이의 화학적 결합을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬," "할로알케닐," "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 치환되어 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자들이 할로겐 원자로 치환되어 있는 일부 실시양태에서, 상기 할로겐 원자들은 서로 모두 동일하다. 2개 이상의 수소 원자들이 할로겐 원자로 치환되어 있는 다른 실시양태에서, 상기 할로겐 원자들은 서로 모두 동일하지 않다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 할로가 불소인 각각 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 임의적으로 치환된다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기(이때, x 및 y는 x가 1이고 y가 1인 경우 및 x가 2이고 y가 0인 경우로부터 선택됨)를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, x가 2인 경우, 알킬 기들은 이들이 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 환형 고리 시스템을 형성한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미드"는 화학식 C(O)NHR 또는 NHC(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로시클로알킬로부터 선택됨)의 화학적 잔기이다. 몇몇 실시양태에서, 아미드 잔기는 아미노산 또는 펩티드 분자와 본원에 기재된 화합물 사이의 연결을 형성함으로써 전구약물을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민 또는 카르복실 측쇄는 아미드화된다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR(이때, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로시클로알킬로부터 선택됨)의 화학적 잔기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 하이드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬" "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이들의 조합물로부터 선택된 것인 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택되지만 이들 원자들로 한정되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 상기 2개 이상의 헤테로원자는 서로 모두 동일하거나, 상기 2개 이상의 헤테로원자들 중 일부 또는 전부는 서로 각각 상이하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "고리"는 임의의 공유결합적으로 폐쇄된 구조를 지칭한다. 고리는 예를 들면, 탄소환(예를 들면, 아릴 및 시클로알킬), 헤테로환(예를 들면, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬), 방향족(예를 들면, 아릴 및 헤테로아릴), 및 비방향족(예를 들면, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 고리는 임의적으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 고리는 고리 시스템의 일부를 형성한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "고리 시스템"은 2개 이상의 고리들을 지칭하고, 이때 상기 고리들 중 2개 이상의 고리는 융합된다. 용어 "융합된"은 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N 함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 골격 원자들 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 다환형 헤테로아릴 기는 융합되거나 비융합된다. 헤테로아릴 기의 실례적 예로는 하기 잔기들이 있으나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00050
Figure pat00051
몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 구조에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 헤테로아릴렌 기)이다.
용어 "비치환된 또는 치환된 헤테로아릴"은 예를 들면, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬렌, 머캡토, 설피닐, 설포닐, 니트로, 아미노, 아미도 및 다른 적합한 잔기로부터 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬(예를 들면, CF3), OH, NO2, CN, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 실례적 예로는 피리디닐메틸이 있으나 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "비방향족 헤테로환"은 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비방향족 고리를 지칭한다. "헤테로시클로알킬" 또는 "비방향족 헤테로환" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의해 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 고리는 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 기, 예컨대, 옥소 함유 기 및 티오 함유 기를 함유한다. 헤테로시클로알킬의 예로는 락탐, 락톤, 환형 이미드, 환형 티오이미드, 환형 카르바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 비방향족 헤테로환으로도 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 실례는 하기 기들이 있으나 이들로 한정되지 않는다:
Figure pat00052
Figure pat00053
용어 "헤테로시클로알킬"은 단당류, 이당류 및 다당류를 포함하나 이들로 한정되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태도 포함한다.
용어 "헤테로환"은 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭하는, 본원에서 사용된 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 지칭하고, 이때 각각의 헤테로환 기는 그의 고리 시스템 내에 4개 내지 10개의 원자를 갖되, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 여기서, 헤테로환 내의 탄소 원자의 수가 표시되어 있을 때마다(예를 들면, C1-C6 헤테로환) 하나 이상의 다른 원자(헤테로원자)가 상기 고리 내에 존재해야 한다. "C1-C6 헤테로환"과 같은 표시는 고리 내의 탄소 원자의 수만을 지칭하고 고리 내의 총 원자 수를 지칭하는 것이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로환 고리는 그 고리 내에 추가 헤테로원자를 갖는다는 것을 이해할 것이다. "4원 내지 6원의 헤테로환"과 같은 표시는 고리 내에 함유된 총 원자 수를 지칭한다(즉, 하나 이상의 원자가 탄소 원자이고, 하나 이상의 원자가 헤테로원자이고, 나머지 2개 내지 4개의 원자가 탄소 원자 또는 헤테로원자인 4원, 5원 또는 6원의 고리). 몇몇 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로환에서, 상기 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로환은 임의적으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로환에의 결합은 헤테로원자에서 일어나거나 탄소 원자를 통해 일어난다. 헤테로시클로알킬 기는 그의 고리 시스템 내에 4개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 헤테로아릴 기는 그의 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로환 기는 벤조 융합된 고리 시스템을 포함한다. 4원의 헤테로환 기의 예는 (아제티딘으로부터 유도된) 아제티디닐이다. 5원의 헤테로환 기의 예는 티아졸릴이다. 6원의 헤테로환 기의 예는 피리딜이고, 10원의 헤테로환 기의 예는 퀴놀리닐이다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 전술된 기들로부터 유도된 상기 기들은 가능한 경우 C-부착되거나 N-부착된다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 피롤로부터 유도된 기는 (N-부착된) 피롤-1-일 또는 (C-부착된) 피롤-3-일이다. 추가로, 몇몇 실시양태에서, 이미다졸로부터 유도된 기는 (둘다 N-부착된) 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일, 또는 (모두 C-부착된) 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일이다. 헤테로환 기는 벤조 융합된 고리 시스템, 및 1개 또는 2개의 옥소(=O) 잔기로 치환된 고리 시스템, 예컨대, 피롤리딘-2-온을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로환 고리는 구조에 따라 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 헤테로시클렌 기)이다.
본원에 기재된 헤테로환은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬렌, 머캡토, 니트로, 아미노 및 아미도로부터 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다.
용어 "헤테로시클로알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬티오"는 알킬티오 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬티오"는 알킬티오 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 용어 "원의 고리"는 임의의 환형 구조를 포괄한다. 용어 "원의"는 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 표시하기 위한 것이다. 따라서, 예를 들면, 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6원의 고리이고, 시클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원의 고리이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비방향족 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원의 이환형 헤테로환"은 동일한 탄소 원자(스피로 구조를 형성함) 또는 상이한 탄소 원자(2개의 고리가 하나 이상의 결합을 공유함)에서 서로 융합된 2개의 탄소환형 고리로 구성되고 그의 전체 고리 시스템 내에 5개 내지 12개의 원자(이때, 상기 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자임)를 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬을 의미한다. 비방향족 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원의 이환형 헤테로환의 실례적 예로는 2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비시클로[3.2.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.2.0]헵타닐, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5-아자스피로[2.5]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥타닐, 2-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 1,3-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 5-아자스피로[3.5]노나닐, 6-아자스피로[3.5]노나닐, 5-옥소-8-아자스피로[3.5]노나닐, 옥타하이드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로-1H-퀴놀리지닐, 2,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-1H-퀴놀리지닐, 데카하이드로피리도[1,2-a]아제피닐, 데카하이드로-1H-피리도[1,2-a]아조시닐, 1-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 1-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 퀴누클리디닐 및 1-아자비시클로[4.4.0]데카닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬렌"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록실 기를 의미한다. 하이드록시알킬렌의 실례적 예로는 하이드록시메틸렌, 2-하이드록시-에틸렌, 3-하이드록시프로필렌 및 4-하이드록시헵틸렌이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "NRANRB"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 2개의 기 RA 및 RB를 의미한다. RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카르보닐이다. NRANRB의 실례적 예로는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(NRANRB)카르보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카르보닐 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 RARB 기를 의미한다. (NRANRB)카르보닐의 실례적 예로는 아미노카르보닐, (메틸아미노)카르보닐, (디메틸아미노)카르보닐 및 (에틸메틸아미노)카르보닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "NRCNRD"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 2개의 기 RC 및 RD를 의미한다. RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카르보닐이다. NRCRD의 실례적 예로는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(NRCNRD)카르보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카르보닐 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 RCRD 기를 의미한다. (NRCNRD)카르보닐의 실례적 예로는 아미노카르보닐, (메틸아미노)카르보닐, (디메틸아미노)카르보닐 및 (에틸메틸아미노)카르보닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "머캡틸"은 (알킬)S- 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "잔기"(moiety)는 분자의 특정 절편 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 잔기는 종종 분자에 파묻혀 있거나 부착되어 있는 인식된 화학물질이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "설피닐"은 -S(=O)-R(이때, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "설포닐"은 -S(=O)2-R(이때, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "O 카르복시"는 화학식 RC(=O)O-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C 카르복시"는 화학식 -C(=O)OR의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아세틸"은 화학식 -C(=O)CH3의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "트리할로메탄설포닐"은 X가 할로겐인 화학식 X3CS(=O)2-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "이소시아네이토"는 화학식 -NCO의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "티오시아네이토"는 화학식 -CNS의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "이소티오시아네이토"는 화학식 -NCS의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "S 설폰아미도"는 화학식 -S(=O)2NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "N 설폰아미도"는 화학식 RS(=O)2NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "트리할로메탄설폰아미도"는 화학식 X3CS(=O)2NR-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "O 카르바밀"은 화학식 -OC(=O)NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "N 카르바밀"은 화학식 ROC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "O 티오카르바밀"은 화학식 -OC(=S)NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "N 티오카르바밀"은 화학식 ROC(=S)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C 아미도"는 화학식 -C(=O)NR2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "N 아미도"는 화학식 RC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 숫자 표기 없이 단독으로 기재되어 있는 치환기 "R"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 비방향족 헤테로환으로부터 선택된 치환기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캡토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 실릴, 아미도, 우레아, 티오우레아 및 아미노(일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기, 및 이들의 보호된 유도체를 포함함)로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의적으로 치환되는(치환되거나 비치환되는) 것을 의미한다. 예를 들면, 임의적 치환기는 LsRs이고, 이때 Ls는 각각 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬) 및 -(치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐)로부터 독립적으로 선택되고; Rs는 각각 H, (치환된 또는 비치환된 저급 알킬), (치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대한 작용기, 예를 들면, 하이드록실, 케톤 또는 아민의 반응성을 변경시키고 나중에 제거되는 제거가능한 기를 지칭한다. 하이드록시 보호기의 예로는 메틸티오메틸, tert-디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 에테르, 예컨대, 메톡시메틸 및 에스테르(아세틸, 벤조일 등을 포함함)가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 케톤 보호기의 예로는 케탈, 옥심, O-치환된 옥심, 예를 들면, O-벤질 옥심, O-페닐티오메틸 옥심, 1-이소프로폭시시클로헥실 옥심 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 아민 보호기의 예로는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 및 카르보벤질옥시(Cbz)가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 정의된 바와 같은 용어 "임의적으로 치환된"은 언급된 기가 본원에서 정의된 바와 같은 0개, 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다.
용어 "보호된 하이드록시"는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 보호기로 보호된 하이드록시 기를 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 경우 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주변의 치환기의 입체구조에 따라 (R) 또는 (S)로 표기된다. 본원에서 사용된 용어 (R) 및 (S)는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30](본원에 참고로 도입됨)에서 정의된 바와 같은 입체구조이다. 본원에 기재된 실시양태는 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 구체적으로 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 라세미 혼합물의 제조 후 분리에 의해 제조된다. 이들 분리 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 생성된 부분입체이성질체의 혼합물을 재결정화 또는 크로마토그래피로 분리하고, 상기 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키는 방법, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학 거울상이성질체의 혼합물을 직접적으로 분리하는 방법에 의해 예시된다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 본원에 기재된 화합물의 N-산화물, 결정질 형태(다형체로도 공지되어 있음) 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용뿐만 아니라 동일한 종류의 활성을 나타내는 이들 화합물의 활성 대사물질의 사용도 포함한다. 몇몇 경우, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체들이 본원에서 제공된 화합물의 범위 내에 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등에 의해 형성된 용매화된 형태로도 존재한다. 본원에서 제공된 화합물의 용매화된 형태도 본원에서 개시되는 것으로 간주된다.
본 명세서 전체에서 기 및 이의 치환기는 일부 실시양태에서 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택된다.
실시예
모든 3개의 호변이성질체 구조가 존재할 수 있지만, 1,2,4-트리아졸 잔기를 갖는 모든 일반적인 구조 및 모든 예들은 단순화, 및 그의 직접적인 유사체, 예컨대, 1,3,4-옥사디아졸 잔기를 함유하는 예들과의 비교를 위해 하나의 호변이성질체 형태, 예컨대, 4H-1,2,4-트리아졸로만 표시된다. 우세한 호변이성질체 구조는 트리아졸 잔기 상의 치환기 및 반응 조건에 의존한다. 문헌에 나타나 있는 바와 같이, 1H-1,2,4-트리아졸은 통상적으로 특히, 아미노 치환기가 고리에 부착되어 있는 경우 가장 흔한 호변이성질체 형태이다. 단순화를 위해 4H-호변이성질체 형태만을 사용하여 구조를 그리는 것은 하기 실시예의 화합물들이 반드시 그러한 특정 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 암시하지 않는다. 이 방법을 이용하여, 하기 실시예에 대한 IUPAC 명칭이 4H-호변이성질체 형태에 대해서만 제공되지만, 정확한 호변이성질체 구조가 명시될 때 치환기의 넘버링이 제공된 넘버링과 상이할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예 1. 1,2,4-트리아졸 모핵(core)의 합성
1,2,4-트리아졸 모핵의 합성을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 수행하였다. 상세한 실험 절차 및 분석 데이터는 이하에 제공되어 있다.
Figure pat00054
실험 절차
단계 2: 하이드록시 벤조하이드라지드의 제조
Figure pat00055
Figure pat00056
하이드라진 수화물(23 g, 460.5 mmol)을 실온에서 에탄올(150 ㎖) 중의 메틸 3-하이드록시 벤조에이트(7 g, 46.05 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10 내지 12시간 동안 환류시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 출발물질이 사라졌을 때, 반응물질을 실온까지 냉각시키고, 에탄올을 증류시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 아세톤(20 ㎖)을 10 내지 15℃에서 상기 미정제 생성물에 첨가하고, 이를 n-헥산(100 ㎖) 중에서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 백색 고체를 여과하고 55℃에서 진공 하에서 건조하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 6.9 g, 85.71%(이론치)).
수율: 95.71%
HPLC 순도: 98.7%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: m/z = 153 (MH+)
단계 3: 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트의 제조
Figure pat00057
Figure pat00058
티오포스겐(21.24 g, 186.4 mmol)을 5 내지 10℃에서 DCM(100 ㎖) 중의 3-(트리플루오로메틸)아닐린(20 g, 124.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(이동상 - n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, 체류시간: 출발물질 - 0.25, 생성물 - 0.5)로 모니터링하였다. 출발물질이 사라졌을 때, 반응물질을 DCM으로 희석하고, 유기층을 10% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 45℃ 미만의 온도에서 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다(수율: 19.2 g, 76.19%(이론치)).
수율: 76.19%
1H NMR: 구조와 일치함
단계 4: (3-트리플루오로메틸)페닐 티오우레아의 제조
Figure pat00059
Figure pat00060
수성 암모니아(6.69 g, 394 mmol)를 5 내지 10℃에서 메탄올(100 ㎖) 중의 1-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠(10 g, 49.26 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 암모니아의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, 체류시간: 출발물질 - 0.80, 생성물 - 0.2)가 출발물질의 부재 및 생성물의 형성을 보였을 때, 메탄올을 농축하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 회백색 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 9.2 g, 84.94%(이론치)).
수율: 84.94%
HPLC 순도: 99.75%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+: 221(분자량 220)
단계 5: S-메틸이소티오우레아 하이드로요오다이드 염의 제조
Figure pat00061
Figure pat00062
요오드화메틸(15.13 g, 102 mmol)을 실온에서 메탄올(150 ㎖) 중의 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(15 g, 68 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7 내지 8시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 5% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.30, 생성물 - 0.2)가 출발물질의 부재 및 생성물의 형성을 보였을 때, 메탄올을 농축하여 회백색 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 22 g, 89.39%(이론치)).
수율: 89.39%
HPLC 순도: 95.84%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+: 235(분자량 234)
단계 6: 스카폴드(scaffold)의 제조 - 방법 1
Figure pat00063
Figure pat00064
3-하이드록시 벤조하이드라지드(2.32 g, 15.26 mmol)를 N2 대기 하에서 무수 피리딘(30 ㎖) 중의 메틸 S-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐이소티오우레아 하이드로요오다이드(5 g, 13.81 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 하이드라지드의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 10 내지 12시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.20, 생성물 - 0.4)가 출발물질의 부재를 보였을 때, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 피리딘을 진공 하에서 농축하여 미정제 생성물(황색 오일)을 수득하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 형태로 원하는 스카폴드를 수득하였다.
수율: 42.35%
HPLC 순도: 98.08%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+ 321(분자량 320)
단계 6: 스카폴드의 제조 - 방법 2
Figure pat00065
Figure pat00066
2,6-루티딘(3.53 g, 33 mmol)을 실온에서 N2↑ 대기 하에서 아세토니트릴(60 ㎖) 중의 메틸 S-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐이소티오우레아 하이드로요오다이드(6 g, 16.57 mmole)의 현탁액에 첨가한 후 4-하이드록시 벤조하이드라지드(3.02 g, 19.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 하이드라지드의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 18 내지 20시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.20, 생성물 - 0.5)가 출발물질의 부재 및 생성물의 형성을 보였을 때, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세토니트릴을 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 물(2회)에 이어서 10% 시트르산 용액(2회)으로 세척하고 마지막으로 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4(고체) 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(3.1 g).
수율: 58.84%
HPLC 순도: 96%
LCMS: MH+ 321(분자량 320)
실시예 2. 1,3,4-옥사디아졸 모핵의 합성
1,3,4-옥사디아졸 모핵의 합성을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 수행하였다.
Figure pat00067
실험 절차
단계 4: 스카폴드의 제조
Figure pat00068
Figure pat00069
1-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠(1.33 g, 6.5 mmol)을 실온에서 N2↑ 대기 하에서 THF:톨루엔:DMF(5 ㎖) 중의 메틸 3-하이드록시 벤조하이드라지드(1 g, 6.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이소티오시아네이트의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, DCC(1.49 g, 7.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5 내지 6시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 5% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.30, 생성물 - 0.5)가 출발물질의 부재 및 생성물의 형성을 보였을 때, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3회, 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(750 mg).
수율: 35.5%
HPLC 순도: 90.6%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+ 322(분자량 321)
실시예 3. 1,3,4-티아디아졸 모핵의 합성
1,3,4-티아디아졸 모핵의 합성을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 수행하였다.
Figure pat00070
1,3,4-티아디아졸 모핵의 합성을 위한 실험 절차:
단계 2: N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카르보티오아미드의 제조
Figure pat00071
Figure pat00072
하이드라진 수화물(307 mg, 6.16 mmol)을 5 내지 10℃에서 메탄올(5 ㎖) 중의 1-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠(250 mg, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 하이드라진 수화물의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: n-헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, 체류시간: 출발물질 - 0.80, 생성물 - 0.2)가 출발물질의 부재를 보였을 때, 메탄올을 농축하고 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 회백색 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 200 mg, 69.4%(이론치)).
수율: 69.4%
LCMS: MH+ 236(분자량 235)
단계 3: 스카폴드의 제조
Figure pat00073
Figure pat00074
POCl3(2 ㎖) 중의 N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진카르보티오아미드(350 mg, 1.5 mmol) 및 4-하이드록시 벤조산(246 mg, 1.78 mmol)의 용액을 80℃에서 5 내지 6시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.20, 생성물 - 0.5)가 출발물질의 부재 및 생성물의 형성을 보였을 때, 반응 혼합물을 10 내지 15℃까지 냉각시키고 빙수로 급랭시키고, 침전된 고체를 여과하고 50℃에서 오븐 내에서 건조하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다(수율: 130 mg, 25.9%(이론치)).
수율: 25.9%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+ 338(분자량 337)
실시예 4. 도립된 아미노트리아졸 모핵의 합성
1,2,4-트리아졸 모핵의 합성을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 수행하였다.
Figure pat00075
실험 절차:
하기 실험 절차는 1,2,4-트리아졸 모핵의 합성에 대해 기재된 실험 절차와 동일하였다. 중간체 및 스카폴드에 대한 분석 데이터는 이하에 제공된다.
(I) 스카폴드 K43의 제조:
단계 1: 하이드라지드 9a의 제조
Figure pat00076
단계 2 및 3: 티오우레아 12a의 제조
Figure pat00077
단계 4: S-메틸 이소티오우레아 하이드로요오다이드 염 6a의 제조
Figure pat00078
단계 5: 스카폴드 183의 제조
Figure pat00079
(II) 스카폴드 K36의 제조:
단계 4: S-메틸 이소티오우레아 하이드로요오다이드 염 13a의 제조
Figure pat00080
단계 5: 스카폴드 181의 제조
Figure pat00081
실시예 5. 2-아미노 이미다졸 모핵의 합성
2-아미노 이미다졸 모핵의 합성을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 수행하였다. 상세한 실험 절차 및 분석 데이터는 이하에 제공되어 있다.
Figure pat00082
2-아미노 이미다졸 모핵의 합성을 위한 실험 절차:
단계 1: 디-Boc 구아니딘의 제조
Figure pat00083
Figure pat00084
염화수은(II)(150 mg, 0.55 mmol)을 0℃에서 DCM 중의 3-트리플루오로메틸 아닐린(81 mg, 0.5 mmol), 비스 boc 티오우레아(138 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N(152 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. TLC(이동상: n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, 체류시간: 출발물질 - 0.3, 생성물 - 0.5)가 미반응된 약간의 출발물질과 함께 생성물의 형성을 보였을 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 무기 부산물을 여과하였다. 유기층을 물(2회, 25 ㎖)에 이어서 염수(1회, 25 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 생성물을 수득하였다(200 mg).
수율: 89.39%
HPLC 순도: 95.38%
1H NMR: 구조와 일치함
단계 2: 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)구아니딘의 제조
Figure pat00085
Figure pat00086
TFA(2.28 g, 20 mmol)를 DCM(10 ㎖) 중의 화합물 a18(806 mg, 2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(이동상: n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, 체류시간: 출발물질 - 0.6, 생성물 - 0.2)는 출발 물질의 부재 및 생성물의 형성을 보였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 15 내지 20분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고 10% NaHCO3 용액으로 pH 약 10까지 염기성화하였다. 자유 염기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 생성물을 수득하였다(350 mg).
수율: 72.4%
HPLC 순도: 84.04%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+: 338(분자량 337)
단계 3: 2-아미노 이미다졸 스카폴드 K38의 제조
Figure pat00087
Figure pat00088
K2CO3(249 mg, 1.18 mmol)에 이어서 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온(323 mg, 1.5 mmol)을 0℃에서 THF(10 ㎖) 중의 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 구아니딘(456 mg, 2.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. LCMS 및 TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.20, 생성물 - 0.35)는 생성물의 형성 및 출발물질의 부재를 보였다. 수성 마무리처리 후 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 120 mg의 스카폴드 K38을 수득하였다.
수율: 25%
HPLC 순도: 90.6%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+: 338(분자량 337)
실시예 6. 예시적 머캡토 라이브러리(library) 화합물 119의 합성
머캡토 모핵의 합성을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 수행하였다. 상세한 실험 절차 및 분석 데이터는 이하에 제공되어 있다.
Figure pat00089
화합물 119의 합성을 위한 실험 절차:
단계 1: 메틸 4-머캡토벤조에이트의 제조
Figure pat00090
Figure pat00091
촉매량의 H2SO4(1 내지 2 방울)을 메탄올(25 ㎖) 중의 4-머캡토 벤조산(5 g, 32.4 mmol)의 용액에 첨가하고 5 내지 6시간 동안 환류시켰다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.2, 생성물 - 0.6)는 출발물질의 부재 및 생성물의 형성을 보였고, 메탄올을 진공 하에서 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물(2회, 25 ㎖)에 이어서 10% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다(수율 5 g).
수율: 97.7%
HPLC 순도: 97.08%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+: 169(분자량 168)
단계 2: 머캡토 벤조에이트와 디-Boc 클로로변이체의 커플링 반응
Figure pat00092
Figure pat00093
K2CO3(500 mg, 3.57 mmol) 및 메틸 4-머캡토벤조에이트(500 mg, 2.97 mmol)를 실온에서 DMF(10 ㎖) 중의 디-Boc 클로로 유도체 a23(1.35 g, 3.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물질을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, 체류시간: 출발물질 - 0.5, 생성물 - 0.4) 및 LCMS는 생성물의 형성 및 출발 물질의 부재를 보였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 희석하고 물(3회, 30 ㎖)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다(900 mg).
수율: 60%
HPLC 순도: 92%
LCMS: MH+: 308(분자량 507). Boc 탈보호된 물질
단계 3: 메틸 4-(3-아미노-5-(메틸티오)페닐티오)벤조에이트의 제조
Figure pat00094
Figure pat00095
트리플루오로아세트산(364 mg, 3.2 mmol)을 5 내지 10℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 화합물 a24(287 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물질을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.5, 생성물 - 0.2) 및 LCMS는 생성물의 형성 및 출발물질의 부재를 보였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 15 내지 20분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고 10% NaHCO3 용액으로 pH 약 10까지 염기성화하였다. 자유 염기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다(350 mg).
수율: 73.6%
LCMS 순도: 97.89%
LCMS: MH+: 308(분자량 307)
단계 4: 4-(3-아미노-5-(메틸티오)페닐티오)벤조하이드라지드의 제조
Figure pat00096
Figure pat00097
하이드라진 수화물(325 mg, 6.5 mmol)을 실온에서 메탄올(10 ㎖) 중의 화합물 a25(250 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 6시간 동안 환류시켰다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.5, 생성물 - 0.2) 및 LCMS는 생성물의 형성 및 출발물질의 부재를 보였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올을 진공 하에서 증류시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 n-헥산:아세톤(95:05) 중에서 교반하고, 침전된 고체를 여과하여 생성물을 수득하였다(210 mg).
수율: 84%
HPLC 순도: 91.3%
LCMS: MH+: 308(분자량 307)
단계 5: 표적 분자 119의 제조
Figure pat00098
Figure pat00099
피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 a26(100 mg, 0.32 mmol) 및 화합물 a27(129 mg, 0.36 mmol)의 용액을 80℃에서 6 내지 7시간 동안 교반하였다. TLC(이동상: 클로로포름 중의 10% 메탄올, 체류시간: 출발물질 - 0.2, 생성물 - 0.3) 및 LCMS는 생성물의 형성 및 출발물질의 부재를 보였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 피리딘을 진공 하에서 증류시키고, 수득된 미정제 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 순수한 머캡토 라이브러리 화합물 119를 수득하였다(60 mg).
수율: 38.96%
HPLC 순도: 98.71%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+: 308(분자량 307)
실시예 7. 라이브러리 제조
발생 방법
(A) 모핵과 할로변이체의 커플링 반응에 의해 발생된 화합물: 스카폴드와 다양한 클로로변이체를 커플링시켜 표적물의 대다수를 발생시켰다. 상기 커플링 반응에 이용된 방법은 이하에 요약되어 있다.
피리딘/피리미딘/퀴놀린/이소퀴놀린 유도체를 포함하는 50종 이상의 할로변이체를 사용하여 커플링을 시도하였다. 반응식 및 일반적인 실험 절차는 이하에 기재되어 있다.
할로변이체와 K1/K2의 커플링 반응을 위한 일반적인 절차
Figure pat00100
방법 A1(조건 (i)):
DMF(0.3 ㎖)를 스카폴드(K1/K2, 160 mg, 0.5 mmol), 할로변이체(1.2 당량, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3(196 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음, H2O(10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc(4회, 20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔사를 수득하고, 상기 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
수율 및 순도: 하기 표에 기재된 바와 같다.
방법 A2(조건 (ii)):
THF(0.3 ㎖)를 스카폴드(K1/K2, 160 mg, 0.5 mmol), 할로변이체(1.2 당량, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3(196 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음, H2O(10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc(4회, 20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔사를 수득하고, 상기 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
수율 및 순도: 하기 표에 기재된 바와 같다.
방법 A3(조건 (iii)):
DMF(2 ㎖)를 스카폴드(K1/K2, 160 mg, 0.5 mmol), 할로변이체(1.2 당량, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3(196 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 200 내지 240℃에서 마이크로파 조건 하에서 20 내지 30분 동안 가열하였다. 그 다음, H2O(10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc(4회, 20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔사를 수득하고, 상기 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
수율 및 순도: 하기 표에 기재된 바와 같다.
(B) 하이드라지드 중간체 H3으로부터 발생된 화합물: 상기 화합물의 일부를 하이드라지드 중간체(H3, 이하에 표시된 구조를 가짐)로부터 제조하였다. 이들은 표에서 "합성 방법"란에서 "하이드라지드 경로"로서 표시되어 있다. 이들 화합물들의 합성을 위한 일반적인 반응식도 표시되어 있다.
Figure pat00101
S-메틸 이소티오우레아 하이드로요오다이드 a29의 합성을 위한 실험 절차(상응하는 이소티오시아네이트 및 티오우레아를 통해 화합물 a28로부터 3 단계) 및 라이브러리 화합물의 제조를 위한 실험 절차(화합물 a29 및 하이드라지드 중간체 H3을 수반하는 환형화 반응)는 모핵의 합성에서 전술된 절차와 동일하다.
(c) 2-피리미디닐 상의 치환 반응(설폭사이드 또는 설폰 치환)에 의해 발생된 화합물
Figure pat00102
Figure pat00103
K2CO3(51.3 mg, 0.37 mmol) 및 N-(2-머캡토에틸)아세트아미드(54.5 mg, 0.46 mmol)를 실온에서 DMF(2.5 ㎖) 중의 화합물 64(150 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. TLC(이동상: CHCl3 중의 10% MeOH)는 출발물질의 부재 및 새로운 점의 형성을 보였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다(양: 40 mg).
수율: 25%
HPLC 순도: 99.6%
1H NMR: 구조와 일치함
LCMS: MH+: 532(분자량 531)
실시예 8. 세포 생존능 분석
MTT 분석
MTT 분석을 이용하여 세포 증식, 생존 세포의 % 및 세포독성을 측정하였다. MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)는 생존 세포에 의해 흡수되고 미토콘드리아 내의 석시네이트 테트라졸륨 환원효소(reductase)에 의해 자줏빛을 띤 청색 포르마잔 결정으로 환원될 수 있는 황색 염료이다. 따라서, 포르마잔 형성을 이용하여 세포의 생존율을 평가하고 측정할 수 있다.
종양 세포(A549)를 96웰 플레이트의 웰 당 2,500개 세포의 밀도로 완전 성장 배지(DMEM + 10% FBS, 항생제/항진균제, 펑기존(fungizone), L-글루타민, 피루브산나트륨 및 비필수 아미노산) 중에 플레이팅하였다. 상기 세포를 밤새 성장시켰다. 세포 증식 후, 상기 세포를 세척하고 새로운 배양 배지에 재현탁시키고 96웰 플레이트 내에 배치하였다.
5, 1 및 0.2 μM의 예시적 화합물 1 내지 200을 A549 및 대조군이 함유된 96웰 플레이트의 웰 각각에 첨가하였다. 상기 96웰 플레이트를 48시간 동안 항온처리하였다. 5 mg/㎖의 MTT(시그마(Sigma))를 4시간 동안 상기 세포에 첨가한 후 상기 배지를 제거하고 각각의 웰을 50 ㎕의 DMSO에 재현탁시켜 결정을 가용화시킴으로써 세포 생존능을 측정하였다. 상기 96웰 플레이트를 플레이트 스캐닝 분광계(바이오텍(BioTek)) 상에서 560 nm의 흡광도에서 판독하였다. 효소 면역분석 분석기에 의한 570 nm에서의 흡수의 측정에 기초하여 상기 세포의 생존율을 계산하였다. 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
세포 생존능 분석에서의 EC 50
종양 세포(A549)를 96웰 플레이트의 웰 당 2,500개 세포의 밀도로 완전 성장 배지(DMEM + 10% FBS, 항생제/항진균제, 펑기존, L-글루타민, 피루브산나트륨 및 비필수 아미노산) 중에 플레이팅하였다. 상기 세포를 밤새 성장시킨 후, DMSO 중의 예시적 화합물 254 내지 274의 연속 희석물을 새로운 완전 성장 배지에 첨가하고 상기 세포에 72시간 동안 첨가하였다. 5 mg/㎖의 MTT(시그마)를 4시간 동안 상기 세포에 첨가한 후 상기 배지를 제거하고 각각의 웰을 50 ㎕의 DMSO에 재현탁시켜 결정을 가용화시킴으로써 세포 생존능을 측정하였다. 상기 96웰 플레이트를 플레이트 스캐닝 분광계(바이오텍) 상에서 560 nm의 흡광도에서 판독하였다. 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어를 이용하여 11 pt 세포 생존능 곡선을 작도하고, 상기 소프트웨어 및 비선형 회귀 특징을 이용하여 EC50을 계산하였다. 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에서 제시되어 있고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태가 예로서만 제공된다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자는 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환을 도출할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데에 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 특허청구범위 내의 방법 및 구조, 및 이들의 등가물은 이 특허청구범위 내에 포함된다.
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Claims (82)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00152

    상기 식에서,
    Q는 O 또는 S이고;
    W는 C6-C12 아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-C12 헤테로아릴이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 부재하거나 NH이고;
    Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴, CF3, 할로겐, CN, CONHR6 및 CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3은 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0 내지 4이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 S인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z3이 O 또는 S인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W가 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-C10 헤테로환인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W가 C6-C12 아릴인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z3이 O 또는 S이고; R2 및 R3이 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -CN 및 -CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'가 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3이 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하는 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, W가 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, W가 페닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 또는 치환된 피리딘인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 또는 치환된 피리미딘인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R1이 비치환된 피리딘 또는 C1-C6 알킬로 치환된 피리딘인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 C1-C6 알킬, -CF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 p가 0, 1 또는 2이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3이 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하는 것인 화합물.
  16. 제5항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00153
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00154

    Figure pat00155

    Figure pat00156

    Figure pat00157

    Figure pat00158
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00159

    Figure pat00160
  19. 제1항에 있어서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00161
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pat00162

    상기 식에서,
    R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, -OH, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR10R11 및 -SOmR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -SO2R12, -S(O)R12 및 -COR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R12는 임의적으로 치환된 알킬 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴이고, m은 0 내지 2이다.
  21. 제20항에 있어서, R2 및 R3이 각각 수소, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -CN 및 -CO2R'로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R'가 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3이 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하는 것인 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR10R11 및 -SOmR12로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, m이 0 내지 2인 화합물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C1-C6 알콕시 또는 -SR12인 화합물.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 C1-C6 알킬, -CF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 p가 0, 1 또는 2이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3이 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하는 것인 화합물.
  26. 제20항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00163

    Figure pat00164

    Figure pat00165

    Figure pat00166

    Figure pat00167
  27. 제20항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00168

    및
    Figure pat00169
  28. 제20항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00170
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pat00171

    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
  30. 제29항에 있어서, Z3이 O 또는 S인 화합물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, R2 및 R3이 각각 C1-C6 알킬, -CF3 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 p가 0, 1 또는 2이거나; 또는 임의적으로, R2 및 R3이 연결되어 5원 내지 7원의 탄소환을 형성하는 것인 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴인 화합물.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 또는 치환된 피리딘인 화합물.
  34. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 또는 치환된 피리미딘인 화합물.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, R1이 비치환된 피리딘 또는 C1-C6 알킬로 치환된 피리딘인 화합물.
  37. 제29항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00172

    Figure pat00173

    Figure pat00174

    Figure pat00175

    Figure pat00176

    Figure pat00177
  38. 제29항에 있어서,
    Figure pat00178
    이거나 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00179
  39. 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IV]
    Figure pat00180

    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 CH, N 및 NR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z3은 O, S, N 또는 NR5이고, 이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    R13은 임의적으로 치환된 N-(C1-C6 알킬)피라졸릴이거나 하기 화학식의 구조들로 구성된 군으로부터 선택된다:
    Figure pat00181
  40. 제39항에 있어서, n이 2인 화합물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, Z3이 O 또는 S인 화합물.
  42. 제39항에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00182
  43. 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, N,N'-이산화물, N,N',N"-삼산화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 V]
    Figure pat00183

    상기 식에서,
    R1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 치환된 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -NO2, -CN, C1-C6 알콕시, -NHSO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6 및 -CONR6R7로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R6 및 R7은 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    R14는 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C10 헤테로환, 임의적으로 치환된 C6-C12 아릴 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 C3-C12 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
  44. 제43항에 있어서, n이 2인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00184
  46. 약학적으로 허용가능한 담체 중에 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  47. 림프관신생, 신생혈관형성, 내피주위세포(periendothelial cell)의 동원, 혈관신생, 과다증식성 장애, 섬유성 병소, 안구 장애 및/또는 종양의 성장을 저해하거나, 예방하거나 억제하는 방법으로서, 종양을 제46항의 약학 조성물 또는 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  48. 인간 대상체에서 암, 재협착, 내막 과다형성, 섬유성 질환 또는 혈관신생 의존성 장애를 치료하는 방법으로서, 제46항의 약학 조성물 또는 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 세포 내에서의 ASK1 매개 아폽토시스의 억제를 예방하거나, 세포를 외부 스트레스에 민감하게 만들거나, MEK1/2 및/또는 ERK1/2 매개 세포 증식 또는 이동을 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 제46항의 약학 조성물 또는 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  50. C-RAF의 S338의 인산화 및/또는 RAF 이량체화를 억제하는 방법으로서, 세포를 제46항의 약학 조성물 또는 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  51. 단백질 인산화효소(kinase)를 억제하는 방법으로서, 단백질 인산화효소를 억제 농도의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 단백질 인산화효소가 A-RAF, B-RAF 및 C-RAF로부터 선택되는 것인 방법.
  53. 세포 내에서 RAF 인산화효소 매개 신호전달을 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 억제 농도의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 세포가 비형질전환된 세포에 비해 RAS-RAF-MEK-ERK 경로의 증가된 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 세포가 A-RAF, B-RAF 또는 C-RAF 기능 획득(gain-of-function) 돌연변이를 특징으로 하는 것인 방법.
  56. 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 PDGF 수용체 또는 RAF 인산화효소의 선택적 II형 억제제인 방법.
  57. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 B-RAF와 C-RAF 또는 C-RAF와 C-RAF의 이종이량체화를 억제하는 것인 방법.
  58. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 C-RAF의 S338의 인산화를 억제하는 것인 방법.
  59. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 PDGFRα, PDGFRβ, Flt3, A-RAF, B-RAF, C-RAF 및/또는 c-Kit의 알로스테릭(allosteric) 억제제인 방법.
  60. 제48항에 있어서, 암이 단백질 인산화효소의 I형 억제제에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타내는 것인 방법.
  61. 제48항에 있어서, 암이 pan-RAF 인산화효소 약물 또는 ATP 경쟁 억제제에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타내는 것인 방법.
  62. 제48항에 있어서, 암이 소라페니브(Sorafenib), PLX4032, XL281, RAF265, 885-A, ZM336372, L-779450, AZ628, AAL881, LBT613, MCP110, 17-DMAG, CI1040, AZD6244/ARRY142886, PD0325901, SB590885, DP3346 및 DP2514로부터 선택된 약물에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타내는 것인 방법.
  63. 제48항에 있어서, 암이 VEGF 표적화된 요법에 대한 내성, 불응성 또는 비반응성을 나타내는 것인 방법.
  64. 제48항에 있어서, 암이 RAF 인산화효소의 돌연변이체 형태와 관련되어 있는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, RAF 인산화효소의 돌연변이체 형태가 돌연변이체 T529I, T529N, G464A, G464E, G464V, G466A, G466E, G466V, G469A, G469E, N581S, E586K, F595L, G596R, L597V, L597R, T599I, V600E 및 K601E로부터 선택된 B-RAF 인산화효소인 방법.
  66. 제64항에 있어서, RAF 인산화효소의 돌연변이체 형태가 T421N 및 T421I로부터 선택된 C-RAF 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이체인 방법.
  67. 제48항에 있어서, 암이 흑색종, 유방암, 결장암, 췌장암, 폐암, 신장암 및 결장암으로부터 선택되는 것인 방법.
  68. 제48항에 있어서, 암이 간질(stroma) 풍부 종양임을 특징으로 하는 것인 방법.
  69. 제48항에 있어서, 암이 N-RAS, H-RAS, K-RAS, B-RAF(V600E), B-RAF/Ras, HER1, p53, PTEN 및 PI3K로부터 선택된 돌연변이체 또는 변형을 갖는 것인 방법.
  70. 제48항에 있어서, 암이 RAF-MEK-ERK 경로의 상향조절을 나타내는 것인 방법.
  71. 제48항에 있어서, 화합물을 치료가 필요한 환자에게 경구 투여하는 것인 방법.
  72. 제48항에 있어서, 항혈관신생 요법, 화학요법 또는 방사선요법으로부터 선택된 요법도 인간 대상체에게 제공하는 것인 방법.
  73. 제48항에 있어서, 화합물에 대한 환자의 반응을 C-RAF의 S338의 인산화의 억제로 모니터링하는 것인 방법.
  74. 제49항에 있어서, 스트레스가 저산소증, 화학요법, 방사선요법 및 글루코스/영양분 결핍으로부터 선택되는 것인 방법.
  75. 제49항에 있어서, 화합물이 종양 혈관신생에 있어서 VEGF 및/또는 FGF에 의해 자극된 내피 반응을 차단하는 것인 방법.
  76. 제48항에 있어서, 재협착이 혈관 손상 후 내막 과다형성으로부터 유도된 재협착인 방법.
  77. 제48항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증인 방법.
  78. 제48항에 있어서, 섬유증이 간 섬유증인 방법.
  79. 제48항에 있어서, 섬유증이 심장 섬유증인 방법.
  80. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수소 원자를 중수소 원자로 치환함으로써 수득된 중수소 풍부(deuterium-enriched) 화합물인 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 중수소 농축(enrichment)이 약 1% 이상인 화합물.
  82. 제80항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00185
KR1020187008081A 2010-03-24 2011-03-24 인산화효소 억제에 유용한 헤테로환 화합물 KR20180032686A (ko)

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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
US9260417B2 (en) * 2010-02-08 2016-02-16 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition
EP2550266B1 (en) 2010-03-24 2018-05-09 Amitech Therapeutics Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
JP5705314B2 (ja) 2010-07-02 2015-04-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤
US9045485B2 (en) 2010-12-16 2015-06-02 Convergence Pharmaceuticals Limited ASK 1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2014007951A2 (en) 2012-06-13 2014-01-09 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102469849B1 (ko) 2013-04-19 2022-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
PE20170009A1 (es) 2014-04-25 2017-03-17 Pfizer Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1
US9868744B2 (en) 2014-04-25 2018-01-16 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
SG11201701723XA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Methods of treating liver disease
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
CA2972192C (en) 2014-12-23 2021-07-06 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing ask1 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
JP6617155B6 (ja) * 2015-04-07 2020-01-22 グアンドン・レイノーヴェント・バイオテック・カンパニー・リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤およびそれを含む医薬組成物
AU2018209164B2 (en) 2017-01-17 2021-11-04 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
EP3579872A1 (en) 2017-02-10 2019-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019133810A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
CN108191781B (zh) * 2018-01-08 2020-01-21 浙江大学 取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用
GB201801226D0 (en) * 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
MX2020011718A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas.
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
CN108610336A (zh) * 2018-06-03 2018-10-02 刘思良 一种重氮类衍生物及其在癌症治疗中的应用
CN108864060A (zh) * 2018-06-03 2018-11-23 刘思良 一种重氮类衍生物及其在癌症治疗中的应用
CN108586439A (zh) * 2018-06-03 2018-09-28 刘思良 一种Raf激酶抑制剂及其在癌症治疗中的应用
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
US20220229072A1 (en) 2019-06-04 2022-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
JP2023505257A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
KR20220150442A (ko) * 2020-01-30 2022-11-10 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Strad-결합제 및 이의 용도
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
WO2023222849A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Astrazeneca Ab Amino heteroaromatic compounds useful in the treatment of liver diseases

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4031893A (en) 1976-05-14 1977-06-28 Survival Technology, Inc. Hypodermic injection device having means for varying the medicament capacity thereof
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5358489A (en) 1993-05-27 1994-10-25 Washington Biotech Corporation Reloadable automatic or manual emergency injection system
US5695472A (en) 1993-05-27 1997-12-09 Washington Biotech Corporation Modular automatic or manual emergency medicine injection system
US5540664A (en) 1993-05-27 1996-07-30 Washington Biotech Corporation Reloadable automatic or manual emergency injection system
AU3087195A (en) * 1994-08-02 1996-03-04 Nippon Soda Co., Ltd. Oxazole derivative, process for producing the same, and herbicide
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
US7544189B2 (en) 2000-10-10 2009-06-09 Meridian Medical Technologies, Inc. Needle and hub assembly for automatic injector
WO2003032916A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Structural Bioinformatics Inc. Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases
WO2004032882A2 (en) * 2002-10-10 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI335913B (en) * 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
US7754747B2 (en) 2004-08-23 2010-07-13 Wyeth Llc Oxazolo-naphthyl acids
MX2007002177A (es) * 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de pirrolo-naftilo como inhibidores de pai-1.
CN101654452A (zh) * 2004-08-25 2010-02-24 塔尔基公司 杂环化合物和应用方法
AU2005276974B2 (en) * 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
WO2006083760A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Wyeth AMINO-PYRIDINES AS INHIBITORS OF β-SECRETASE
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
US7868177B2 (en) * 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
US7932390B2 (en) * 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
JP5216341B2 (ja) * 2007-01-29 2013-06-19 参天製薬株式会社 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
ES2587942T3 (es) 2009-02-04 2016-10-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Compuestos de fenilimidazol
US9260417B2 (en) * 2010-02-08 2016-02-16 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition
EP2550266B1 (en) 2010-03-24 2018-05-09 Amitech Therapeutics Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition

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