KR20180030412A - 정제 - Google Patents

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KR20180030412A
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tablet
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KR1020187005135A
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아리사 마에다
유이치 스기야마
요시히로 우치야마
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 활성 성분 (칼륨-경합형 산 차단제 및 아세틸살리실산) 의 안정성이 높고, 투여 이후 활성 성분의 약물학적 활성이 안정하고 빠르게 발휘될 수 있는 정제를 제공한다.
본 발명은 내부 코어 및 외부층을 갖는 장용성 코팅된 정제를 제공하고, 여기서 내부 코어는 아세틸살리실산을 함유하고, 외부층은 장용성 코팅되지 않은 칼륨 이온-경합형 산 차단제를 함유한다.

Description

정제
본 발명은 칼륨-경합형 (potassium-competitive) 산 차단제 (이하 때때로 "P-CAB" 로 약술됨) 및 아세틸살리실산을 활성 성분으로서 함유하는 정제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 상기 언급된 활성 성분의 안정성이 우수하고, 투여 이후 약물학적 효과를 안정하고 빠르게 발현하는 정제에 관한 것이다.
뇌혈관 및 순환기계 질환에서의 혈전 및/또는 색전 형성 (항혈소판 요법) 을 억제하기 위해 투여된 저용량 아세틸살리실산이 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 유도하는 것이 때때로 발생한다. 아세틸살리실산 투여 중단은 혈전 및/또는 색전 형성을 야기할 수 있으므로, 궤양의 발증을 억제하면서 저용량 아세틸살리실산의 투여를 지속하는 것이 중요한 것으로 여겨진다.
아세틸살리실산은 또한 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 로 공지되어 있고, 주로 통증, 열 및 염증의 치료에 사용되는 반면, 비스테로이드성 항염증 약물은 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 야기할 수 있다. 특히, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 치료에서, 비스테로이드성 항염증 약물 투여의 중단은 이것이 삶의 질 (QOL: quality of life) 을 크게 저하시키기 때문에 어려울 수 있다. 따라서, 궤양의 발증을 억제하면서, 비스테로이드성 항염증 약물의 투여를 지속하는 것이 중요한 것으로 여겨진다.
다른 한편으로는, 벤지미다졸 화합물 예컨대 란소프라졸, 오메프라졸 등 (이하 때때로 "PPI" 로 약술됨) 의 프로톤 펌프 저해제는 위산 분비-저해 작용, 위 점막-보호 작용 등을 가지므로, 이에 따라 소화성 궤양 등을 위한 치료제로서 널리 사용된다. 최근, 칼륨-경합형 산 차단제는 위산의 분비를 효과적으로 억제하고, 공지된 프로톤 펌프 저해제의 문제점인 산성 조건 하에서의 불안정성, 대사성 효소 다형성을 기반으로 하는 효과의 편차, 및 약물 사이의 상호작용을 개선하는 약제로서 관심을 받고 있다. 특히, 보노프라잔 제제로서, 일본에서, "저용량 아세틸살리실산의 투여에 의한 위 궤양 또는 십이지장 궤양 발생의 억제" 및 "비스테로이드성 항염증 약물의 투여에 의한 위 궤양 또는 십이지장 궤양 발생의 억제" 의 효능이 승인되었고, 임상적 효과가 아세틸살리실산의 투여에 의해 야기된 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제에 관해 입증되고 있다.
특허 문헌 1 (WO 97/25064) 은 장용성 코팅층으로 보호된 산-감수성 프로톤 펌프 저해제, 적어도 하나의 유형의 비스테로이드성 항염증 약물, 및 원하는 경우 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고, 고정 단위 투약 형태인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 투여 형태를 개시하고 있다.
특허 문헌 2 (WO 2007/064274) 는, 활성 성분으로서 아세틸 살리실산 또는 이의 유도체와 함께 산 감수성 프로톤 펌프 저해제, 및 또한 임의로는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 약학적 투약 형태로서, 투약 형태가 산 감수성 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 별도의 물리적 단위, 및 아세틸 살리실산 또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 기타 별도의 물리적 단위의 군을 포함하는 경구 고정 조합 투약 형태인 것을 특징으로 하고, 적어도 프로톤 펌프 저해제가 장용성 코팅층에 의해 보호되는 경구 약학적 투약 형태를 개시하고 있다.
특허 문헌 3 (WO 2005/076987) 은 하기를 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다: (a) 적어도 하나의 산 불안정 프로톤 펌프 저해제의 치료적 유효량; (b) 위액에서의 프로톤 펌프 저해제 중 적어도 일부의 산 분해를 방지하는 pH 로 위액 pH 를 증가시키기에 충분한 양의 적어도 하나의 완충제; 및 (c) 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증 약물의 치료적 유효량.
특허 문헌 4 (WO 2002/098352) 는 (a) 상기 단위 투약 형태 중 하나 이상의 투여시에, 상기 환자의 위 pH 를 적어도 3.5 로 증가시키는데 효과적인 양으로 존재하는 산 저해제; (b) 상기 단위 투약 형태 중 하나 이상의 투여시에 상기 환자에서의 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하는데 효과적인 양의 비스테로이드성 항염증 약물을 포함하는, 환자에 대한 경구 투여에 적합한 단위 투약 형태의 약학 조성물을 개시하고 있고; 여기서 상기 투약 형태는 상기 비스테로이드성 항염증 약물 이후 상기 산 저해제의 협조적 방출을 제공하는데, 즉 산 저해제는 더 조기에 방출되고, 위의 pH 는 적어도 3.5 로 상승되고, 장용성 코팅으로 피복된 비스테로이드성 항염증 약물은 방출된다.
특허 문헌 5 (WO 2013/081177) 는 내부 코어 및 외부층을 갖는 건조 코팅 정제를 개시하고 있는데, 여기서 내부 코어는 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제이고, 외부층은 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 장용성 미세 과립이다.
또한, 보노프라잔 및 아세틸살리실산은 각각 단일 작용제로서 이미 시판되고 있다. 그러나, P-CAB 예컨대 보노프라잔 등 및 아세틸살리실산 모두를 함유하는 정제는 공지되어 있지 않다.
[문헌 목록]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: WO 97/25064
특허 문헌 2: WO 2007/064274
특허 문헌 3: WO 2005/076987
특허 문헌 4: WO 2002/098352
특허 문헌 5: WO 2013/081177
P-CAB 및 아세틸살리실산 모두를 활성 성분으로서 함유하는 제제 (조합제, 또한 배합제로도 칭함) 를 제공하는 것이 임상적으로 극히 매우 유용하다. 그러나, 단일 활성 성분을 함유하는 제제에 비해, 복수의 활성 성분을 함유하는 제제의 실용화는 쉽지 않다. 예를 들어 제제의 조성은, 활성 성분의 용해 속도가 제제의 실용화시에 최적화되는 정도로 조절되는 것이 필요한데, 이는 제제로부터의 활성 성분의 용해 속도가 투여 이후 시간 경과적 효능 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 그러나, 조합제의 경우, 각각의 활성 성분의 용해 속도가 최적화되는 것이 필요하고, 약학적 난해성이 높다. 또한, 조합제에 함유된 복수의 활성 성분의 상호작용에 의해 야기되는 역효과, 예를 들어 보존 또는 화학적 안정성의 열화 (활성 성분의 시간에 따른 분해 및 활성 감소 등), 용해 안정성의 감소 (시간에 따른 활성 성분 용해 패턴의 변화 등) 등을 억제하는 것이 또한 필요하다.
또한, 인구의 노화 및/또는 생활 환경의 변화에 따라, 정제의 특징인 취급 편의성을 유지하면서 쉽게 복용할 수 있는 정제의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 상기 언급된 과제를 해결하기 위한 시도로 예의 연구를 실행하였고, 내부 코어로서 아세틸살리실산을 함유하고 이의 외부층에 P-CAB 를 함유하는 장용성-코팅된 정제가 활성 성분 (아세틸살리실산 및 P-CAB) 의 높은 안정성을 나타내고, 활성 성분의 약물학적 효과가 투여 이후 안정하고 빠르게 발현된다는 것을 밝혀내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 내부 코어 및 외부층을 포함하는 정제로서, 내부 코어가 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제이고, 외부층이 장용성 코팅물이 없는 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 정제,
[2] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 칼륨-경합형 산 차단제가 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔) 또는 이의 염인 정제,
[3] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산의 함량이 하나의 정제 당 70 mg - 120 mg 인 정제,
[4] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 내부 코어와 외부층 사이에 중간층을 포함하는 정제,
[5] 상기 언급된 [4] 에 있어서, 중간층이 수용성 중합체를 포함하는 정제,
[6] 상기 언급된 [5] 에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제,
[7] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 외부층이 추가로 유기 산을 포함하는 정제,
[8] 상기 언급된 [7] 에 있어서, 유기 산이 푸마르산인 정제,
[9] 상기 언급된 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 외부층의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 정제,
[10] 상기 언급된 [9] 에 있어서, 코팅층이 수용성 중합체를 포함하는 정제,
[11] 상기 언급된 [10] 에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제,
[12] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 내부 코어에서 장용성 코팅층이 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 정제,
[13] 상기 언급된 [12] 에 있어서, 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 함량비 (메타크릴산 공중합체 LD:에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 가 중량비로 85:15 - 95:5 인 정제, 및
[14] 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제 (상기 언급된 장용성-코팅된 정제가 추가로 중간층을 포함하는 경우, 중간층을 코팅한 이후이고 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제) 에, 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무하는 것을 포함하는, 상기 언급된 [1] 의 정제의 제조 방법.
본 발명의 정제는 (1) 강력한 산 분비 억제 작용을 갖는 P-CAB 및 (2) 뇌혈관 또는 순환기계 질환의 예방 및/또는 치료제, 예를 들어 협심증 (만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증), 심근 경색의 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 허혈성 발작 (TIA), 뇌경색) 의 예방 및/또는 치료제; 관상동맥 우회로 이식술 (CABG) 또는 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA) 이후 사용되는 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 또는 Kawasaki 질환 (Kawasaki 질환으로 인한 심혈관 후유증 포함) 의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 아세틸살리실산을 함유하므로, 본 발명의 정제는 아세틸살리실산의 투여를 지속하면서 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다.
또한, 아세틸살리실산은 주로 통증, 열 및 염증의 치료에 비스테로이드성 항염증 약물 중 하나의 유형으로서 또한 사용될 수 있으므로, 본 발명의 정제는 비스테로이드성 항염증 약물의 투여를 지속하면서 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 정제는 취급의 편의성을 유지하면서 쉽게 복용될 수 있다.
또한, 본 발명의 정제는 활성 성분 (아세틸살리실산 및 P-CAB) 의 보존 안정성 및 용해 특성이 우수하고, 활성 성분의 약리학적 효과가 본 발명의 정제 투여 이후 안정하고 빠르게 발현된다.
본 발명은 이하에서 상세하게 설명된다.
본 발명의 정제는 내부 코어 및 외부층을 갖고, 내부 코어가 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 이고, 외부층이 "장용성 코팅이 없는 P-CAB" 를 함유하는 것을 특징으로 한다.
(1) "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제"
본 발명의 정제에서 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는 1) 아세틸살리실산, 2) 임의 첨가된 첨가제, 및 3) 장용성 코팅 구성성분을 함유하고, 정제의 내부 코어를 구성한다.
"아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는, 1) 아세틸살리실산 및 2) 임의 첨가된 첨가제를 혼합하고, 혼합물을 정제화하여, "아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 를 생성하고, 이를 3) 장용성 코팅 구성성분으로 피복하여 제조될 수 있다.
아세틸살리실산은 공지된 제조 방법 그 자체에 의해, 예를 들어 고온 및 고압 하에 페놀과 이산화탄소 및 나트륨 히드록시드를 반응시켜, 살리실산의 2나트륨 염을 형성하고, 이를 희석 황산으로 중화시키고, 이를 아세트산 무수물과 반응시켜 아세틸화하는 등에 의해 제조되고, 사용될 수 있다. 또한, 각각의 회사에 의해 제공된 제품이 또한 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "코팅" 은 코팅되는 대상 (아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제) 의 전체 표면을 피복하는 것에 제한되지 않는다. 이는 또한 상기를 일부 피복하는 경우 뿐만 아니라, 코팅되는 대상이 장용성 코팅 구성성분을 흡착 또는 흡수하는 경우의 피복 또는 내부 코어에서 코어 정제를 피복하는 것, 아세틸살리실산 또는 상기를 함유하는 미세 과립 또는 과립을 피복하여, 장용성-코팅된 정제를 생성하는 것을 또한 의미한다.
본 발명의 정제에서 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 하나의 정제 당 약 70 - 약 400 mg 이다. 비스테로이드성 항염증 약물로서, 본 발명의 정제에서 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 통증, 열 또는 염증의 치료를 주로 목표로 하는 경우 하나의 정제 당 약 250 - 약 400 mg 이다.
다른 한편으로는, 뇌혈관 및 순환기계 질환에서 혈전 및/또는 색전 형성 (항혈소판 요법) 등의 억제를 주로 목적으로 하는 경우, 본 발명의 정제에서 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 하나의 정제 당 약 70 mg - 약 120 mg (바람직하게는 약 100 mg) 이다.
또한, 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 본 발명의 정제 (즉, 외부층 등을 함유하는 최종 정제) 의 총량에 대해 약 10 - 약 60 중량% 이다.
상기 언급된 "임의 첨가된 첨가제" 로서, 부형제, 붕괴제, 유동화제, 결합제, 계면활성제, 윤활제 등이 사용된다.
상기 언급된 "부형제" 의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다. 이러한 부형제의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. "부형제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 5 - 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 - 약 20 중량% 이다.
상기 언급된 "붕괴제" 의 예는 카멜로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 결정질 셀룰로오스, 전호화 전분 (pregelatinized starch), 젤라틴, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제의 붕괴 특성 및 아세틸살리실산의 안정성의 개선의 양상으로부터, 카멜로오스가 바람직하게는 사용된다. "붕괴제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 1 - 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "유동화제" 의 예는 경질 무수 규산, 수화 규소 이산화물, 탈크, 스테아르산 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. "유동화제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 0 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "결합제" 의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 검 아라빅 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. "결합제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 에 대해 0 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "계면활성제" 의 예는, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-글리콜, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 수소화 오일, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
여기서, 윤활제 예컨대 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등은 아세틸살리실산과의 불량한 상용성을 나타내므로, 본 발명의 정제의 내부 코어에서 코어 정제는 바람직하게는 상기 언급된 윤활제 예컨대 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 등을 함유하지 않는다.
상기 언급된 첨가제로서, 부형제, 붕괴제, 결합제 등이 바람직하게는 사용된다.
아세틸살리실산 및 첨가제의 혼합은, 아세틸살리실산 분말, 또는 아세틸살리실산 및 부형제의 프리믹스 생성물 (예를 들어, 아세틸살리실산 및 옥수수 전분의 건조 과립 생성물 (아세틸살리실산:옥수수 전분 = 90:10 (중량비))) 을 사용하여 균일하게 수행된다. 정제화 문제 및 불량한 유동성을 피하기 위해, 큰 입자 크기를 갖고 유동성이 우수한 아세틸살리실산 과립화 생성물과 다른 첨가제를 균일하게 혼합하고, 상기를 정제화하여, 아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제를 생성하는 것이 바람직하다.
아세틸살리실산 및 첨가제의 "혼합" 은 일반적으로 사용되는 혼합 방법, 예를 들어 혼합, 혼련, 과립화 등에 의해 수행된다. "혼합" 은 장치 예컨대 버티칼 과립화기 VG10 (POWREX 사제), 유니버설 혼련기 (universal kneader) (HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제), 유동층 과립화기 LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (POWREX 사제), V-형 혼합기, 텀블러 혼합기 등을 사용하여 수행된다.
"정제화" 는 Autograph (Shimadzu Corporation 사제) 등, 또는 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제, 또는 HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제) 등을 사용한, 단일 펀치 정제화에 의해 수행된다.
"아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 를 피복하기 위한 "장용성 코팅 구성성분" 으로서, 수분산성 장용성 중합체 베이스 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP (상품명; Aquateric, FMC 사제) 등), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (HP-55 (상품명; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 등), 히드록시메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제), Kollicoat MAE30DP (상품명; BASF 사제), POLYQUID PA30 (상품명; Sanyo Chemical Industries, Ltd. 사제) 등) 등), 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 등; 서방성 물질 예컨대 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제) 등), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS (Eudragit RL30D (상품명; Evonik 사제), Eudragit RS30D (상품명; Evonik 사제) 등) 등) 등; 수용성 중합체 예컨대 에탄올-가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 (이하 때때로 HPC 로 나타내어짐) 등, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올-불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하 때때로 HPMC 로 나타내어짐), 메틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐 알코올), 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등; 가소화제 예컨대 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등, 등이 사용된다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급된 "수분산성 장용성 중합체 베이스" 로서, 메타크릴산 공중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 LD 등이 바람직하다. "수분산성 장용성 중합체 베이스" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 3 - 약 20 중량% 이다.
상기 언급된 "서방성 기재" 로서, 메타크릴레이트 공중합체 예컨대 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등이 바람직하다. "서방성 기재" 의 함량은, 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 0.3 - 약 1.0 중량% 이다. "서방성 기재" 의 함량은 일반적으로 수분산성 장용성 중합체 베이스 100 중량부에 대해 약 5 - 약 30 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 15 중량부이다.
상기 언급된 "가소화제" 로서, 트리에틸 시트레이트 등이 바람직하다. "가소화제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 0.5 - 약 3.0 중량% 이다. "가소화제" 의 함량은, 바람직하게는 수분산성 장용성 중합체 베이스 100 중량부 당 약 10 - 약 30 중량부이다.
"아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 장용성 코팅층을 구성하는 장용성 코팅 구성성분으로서, 수분산성 장용성 중합체 베이스 및 서방성 기재를 함유하는 코팅제가 바람직하게는 사용된다. 특히, 주어진 비율로의, 메타크릴산 공중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 LD 등, 및 메타크릴레이트 공중합체 예컨대 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등의 혼합물의 코팅제가 바람직하게는 사용된다.
예를 들어, 메타크릴산 공중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 LD 등, 및 메타크릴레이트 공중합체 예컨대 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등의 바람직한 함유 비율 (메타크릴산 공중합체 (특히 메타크릴산 공중합체 LD):메타크릴레이트 공중합체 (특히 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체)) 은 바람직하게는 중량비로 약 85:15 - 약 95:5, 특히 약 9:1 이다.
상기 언급된 "장용성 코팅 구성성분" 은, 다양한 첨가제 예컨대 계면활성제, 윤활제, pH 조절제 등을, 상기 언급된 수분산성 장용성 중합체 베이스, 서방성 기재, 수용성 중합체 및 가소화제 이외에 함유할 수 있다.
상기 언급된 "계면활성제" 의 예는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 나트륨 라우릴 술페이트 등, 특히 바람직하게는 폴리소르베이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. "계면활성제" 의 함량은 장용성 코팅 구성성분의 총량에 대해 일반적으로 약 1 - 약 5 중량% 이다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 글리세롤 모노스테아레이트 등, 특히 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다. "윤활제" 의 함량은 장용성 코팅 구성성분의 총량에 대해 일반적으로 약 1 - 약 30 중량% 이다.
상기 언급된 "pH 조절제" 의 예는 시트르산 무수물을 포함한다. "pH 조절제" 의 함량은 일반적으로 장용성 코팅 구성성분의 총량에 대해 0 - 약 2 중량% 를 포함한다.
"아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 에 대한 장용성 코팅 구성성분의 비율은 아세틸살리실산의 산 저항성 및 용해 특성을 조절할 수 있는 범위로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 이는 일반적으로 상기 언급된 코어 정제 100 중량부 당 약 3 - 약 30 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 20 중량부이다.
"아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 상에 형성되는 "장용성 코팅층" 은 복수의 층으로 형성될 수 있고, 언더코팅을 위한 코팅층 등과 같이 장용성 코팅층 이외의 다양한 코팅층의 조합이 필요에 따라 적절히 선택될 수 있다.
상기 언급된 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는 공지된 코팅 방법에 의해 "장용성 코팅 구성성분" 으로 "아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 를 피복하여 제조될 수 있다.
상기 언급된 코팅 방법은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 이는 코팅 기계 예컨대 필름 코팅 기계 등을 사용하여 코어 정제 상에 장용성 코팅 구성성분을 함유하는 코팅 용액을 분무함으로써 수행될 수 있다.
장용성 코팅을 위한 상기 언급된 코팅 용액으로서, 예를 들어 장용성 코팅 구성성분 예컨대 상기 언급된 수분산성 장용성 중합체 베이스, 서방성 기재, 수용성 중합체, 가소화제, 계면활성제, 윤활제, pH 조절제 등의 혼합물이 사용된다. 혼합물은 용액 또는 분산액일 수 있고, 물 또는 유기 용매 예컨대 에탄올 등, 또는 이의 혼합 용액을 사용하여 제조될 수 있다. 혼합물 중 중합체 구성성분 예컨대 수분산성 장용성 중합체 베이스, 서방성 기재 및 수용성 중합체 등의 농도는 일반적으로 약 0.1 - 약 50 중량%, 바람직하게는 약 5 - 약 30 중량% 이다.
또한, 본 발명의 정제는 임의로는 내부 코어와 외부층 사이에 중간층을 갖는다. "중간층" 은 내부 코어에 있어서의 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 장용성 코팅층의 외부 상에 필요에 따라 형성된 코팅층이다.
본 발명의 정제에서, 상기 언급된 중간층은 수용성 중합체를 함유한다.
중간층에 함유된 "수용성 중합체" 의 예는 에탄올-가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올-불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐 알코올), 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등을 포함한다. 이러한 수용성 중합체의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 목적으로, 중간층에 함유된 수용성 중합체로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형이 바람직하게는 사용된다.
중간층에서 "수용성 중합체" 의 함량은 일반적으로 약 70 - 약 95 중량% 이다.
본 발명의 정제에서, 중간층은 상기 언급된 "수용성 중합체" 이외에 윤활제 등을 함유할 수 있다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 수소화 오일 등을 포함한다.
중간층에서 윤활제의 함량은 일반적으로 약 5 - 약 30 중량% 이다.
중간층은 일반적 코팅 방법에 의해 내부 코어에서 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 장용성 코팅층의 외부 상에 코팅될 수 있다. 예를 들어 필름 코팅 기계를 사용하여 상기 언급된 장용성-코팅된 정제의 표면 상에 상기 언급된 수용성 중합체 및 윤활제를 함유하는 필름 코팅 용액을 분무하는 방법, 유동층 코팅 방법 등에 의한 분무 코팅 방법 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 정제가 내부 코어와 외부층 사이에 "중간층" 을 갖는 경우, 내부 코어의 방습 효과 (moisture-proof effect) 가 강화되고, 이에 따라 제제의 보존 안정성의 개선이 예상된다.
본 명세서에서, "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 및 "중간층을 갖는 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는 때때로 "내부 코어 정제" 로서 나타내어진다.
(2) "장용성 코팅이 없는 P-CAB 을 함유하는 외부층"
(2)-1: 칼륨-경합형 산 차단제 (P-CAB)
본 발명에서, 이전의 프로톤 펌프 저해제 (PPI) 와 상이한 P-CAB 으로서, 산에 대해 안정하여, 산에 의한 활성화를 필요로 하지 않으면서 칼륨 이온과의 경합적 방식으로, 위벽 세포에서 산 분비의 최종 단계에서의 H+,K+-ATPase (프로톤 펌프) 를 가역적으로 저해하는 화합물, 또는 이의 염이 언급될 수 있다.
상기 화합물로서, 하기가 언급될 수 있다.
[A] WO 2006/036024, WO 2007/026916, WO 2008/108380, WO 2010/024451 및 WO 2010/110378 에 개시된 화합물, 예를 들어,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔),
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민,
3-({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-일}술포닐)벤조니트릴,
또는 이의 염 (이하 이러한 화합물의 군은 "군 A" 로 약술됨);
[B] 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 (레바프라잔 (revaprazan) (YH1885)) 또는 이의 염;
[C] EP-A-1784404 에 개시된 화합물, 예를 들어,
1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘,
1-(3-플루오로벤질)-7-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘,
YH4808,
또는 이의 염;
[D] EP-A-2452680 또는 US 특허 No. 8648080 에 개시된 화합물, 예를 들어,
(S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤지미다졸-6-카르복사미드,
(-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라히드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드,
8-[{2,6-디메틸벤질}아미노]-N-[2-히드록시에틸]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
7-{[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]옥시}-N,N,2-트리메틸-1H-벤지미다졸-5-카르복사미드 (테고프라잔 (tegoprazan) (RQ-4)),
RQ-774,
또는 이의 염;
[E] 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-{[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]메틸}-1H-피롤로[2,3-d]피리다진 (CS-526) 또는 이의 염, 등.
상기 언급된 것 중에서, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔), 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 (레바프라잔 (YH1885)), YH4808, 7-{[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]옥시}-N,N,2-트리메틸-1H-벤지미다졸-5-카르복사미드 (테고프라잔 (RQ-4)), RQ-774, 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-{[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]메틸}-1H-피롤로[2,3-d]피리다진 (CS-526) 또는 이의 염이 바람직하고, 특히, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔) 또는 이의 염 (특히, 보노프라잔 푸마레이트) 이 바람직하다.
상기 언급된 "염" 의 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
금속 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산, 프탈산 무수물, 말산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
(2)-2: "장용성 코팅이 없는 P-CAB 을 함유하는 외부층"
상기 언급된 P-CAB 은 산에 대해 안정하다. 이의 약효를 빠르게 발현하기 위해, 외부층에 함유된 P-CAB 은 바람직하게는 본 발명의 정제에 장용성 코팅이 없다.
본 발명의 정제에서, 장용성 코팅이 없는 P-CAB 은 외부층에 함유된다. 상기 언급된 "외부층" 은 내부 코어에서 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제의 외부에 형성된다 (중간층이 내부 코어와 외부층 사이에 존재하는 경우, 이는 중간층의 외부에 형성됨). 외부층은 P-CAB 이외에 첨가제를 함유할 수 있다.
P-CAB 의 함량은 "외부층" 에서 일반적으로 약 1 - 약 70 중량%, 바람직하게는 약 3 - 약 70 중량%이고, 본 발명의 정제의 총량에 대해 일반적으로 약 3 - 약 20 중량%, 바람직하게는 약 5 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "첨가제" 의 예는 "부형제" 예컨대 수용성 당 알코올 등을 포함한다.
상기 언급된 "수용성 당 알코올" 은, 이의 1 g 을 물에 첨가하고 20 ℃ 에서 5 분 마다 30 sec 동안 혼합물을 강하게 진탕시킴으로써 약 30 분 이내에 용해시킬 때, 30 mL 미만의 물이 용해를 위해 필요한 당 알코올을 의미한다.
"수용성 당 알코올" 의 예는 소르비톨, 만니톨, 말리톨, 환원된 전분 사카라이드, 자일리톨, 환원된 파라티노오스, 에리트리톨 등을 포함한다. 이의 하나의 유형은 단독으로 사용될 수 있거나, 이의 둘 이상의 유형 (바람직하게는 2-3 가지 유형) 이 또한 적절한 비율로의 혼합물로서 사용될 수 있다.
"수용성 당 알코올" 로서, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨이 바람직하게는 언급될 수 있고, 만니톨 및 에리트리톨이 보다 바람직하게는 언급되고, 만니톨 (특히 D-만니톨) 이 특히 바람직하게는 언급될 수 있다. 에리트리톨로서, 일반적으로 출발 물질로서 글루코오스를 사용한 효모 등에 의한 발효에 의해 제조되고, 입자 크기가 50 메쉬 (mesh) 이하인 것이 사용된다. 에리트리톨은 시판 생성물 (B Food Science Co., Ltd. 등의 사제) 로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 "부형제" 의 예는 수용성 당 알코올 및, 예를 들어 결정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 전분, 옥수수 전분, 경질 무수 규산, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 등을 포함한다. 이러한 부형제 중 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
"외부층" 에서 상기 언급된 "부형제" 의 함량은 일반적으로 약 30 - 약 90 중량% 이다.
본 발명의 정제에서, 외부층은 P-CAB 의 유형에 따라 첨가제로서 pH 조절제를 함유할 수 있다. 필요한 경우, 결합제, 윤활제, 차광제, 착색제, 붕괴제, 교미제 (corrigent), 감미료, 향료 등이 또한 함유될 수 있다.
상기 언급된 "pH 조절제" 의 예는 유기 산 등을 포함한다.
상기 언급된 "유기 산" 은, 바람직하게는 P-CAB 가 상기 언급된 "군 A" 로서 예시된 화합물의 유기 산 염 등, 및 1차 또는 2차 아미노 기를 갖는 높은 친핵성 화합물일 때 함유된다.
유기 산의 예는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산 무수물, 말산 등을 포함한다. 유기 산 중에서, 카르복시산 예컨대 푸마르산, 소르브산, 말레산, 올레산, 숙신산, 타르타르산 등이 바람직하게는 사용되고, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 등이 더 바람직하고, 푸마르산이 특히 바람직하다.
1차 또는 2차 아미노 기를 갖는 P-CAB 화합물에서, 이러한 유기 산은 아미노 기와 α 또는 β-불포화 카르보닐 화합물의 반응을 방지할 수 있고, 이에 의해 제제의 안정화에 기여한다.
이러한 유기 산의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 정제에서, 외부층이 유기 산을 함유하는 경우, 외부층에서 유기 산의 함량은 일반적으로 0.001 - 1.0 중량%, 바람직하게는 0.01 - 0.5 중량% 이다.
또한, 유기 산 대 P-CAB 의 함량비 (중량비) 는 바람직하게는 P-CAB:유기 산 = 1:0.001 - 1:0.01 이다.
상기 언급된 "결합제" 의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 검 아라빅 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "결합제" 의 함량은 일반적으로 약 1 - 약 15 중량% 이다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 수소화 오일 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "윤활제" 의 함량은 일반적으로 약 0.1 - 약 3 중량% 이다.
상기 언급된 "차광제" 의 예는 티타늄 산화물 (TiO2) 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "차광제" 의 함량은 일반적으로 약 0 - 약 3 중량% 이다.
상기 언급된 "착색제" 의 예는 식용 색소 예컨대 식용 색소 Yellow No. 5, 식용 색소 Red No. 2, 식용 색소 Blue No. 2 등; 식용 레이크 색소; 착색 안료 예컨대 황색 제2철 산화물, 적색 철 산화물 등, 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "착색제" 의 함량은 일반적으로 약 0 - 약 3 중량% 이다.
상기 언급된 "붕괴제" 로서, 약학 분야에서 통상 사용되는 붕괴제가 사용될 수 있다. 이의 예는 (1) 크로스포비돈 (예를 들어, Kollidon CL-F (BASF 사제)), (2) 붕괴제, 소위 초붕괴제 예컨대 크로스카멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Kasei Corporation 사제), 카멜로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD. 사제) 등, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예를 들어, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), (4) 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (예를 들어, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제), (5) 옥수수 전분 등을 포함한다.
"크로스포비돈" 으로서, 폴리비닐 폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리돈 단독중합체를 비롯해 화학명 1-에테닐-2-피롤리돈 단독중합체를 갖는 임의의 가교 중합체가 사용될 수 있다. 이의 특정예는 Kollidon CL (BASF 사제), Kollidon CL-F (BASF 사제), Polyplasdone XL (ISP 사제), Polyplasdone XL-10 (ISP 사제), Polyplasdone INF-10 (ISP 사제) 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "붕괴제" 의 함량은 일반적으로 0 - 약 15 중량% 이다.
상기 언급된 "교미제" 의 예는 시트르산 (시트르산 무수물), 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
상기 언급된 "감미료" 의 예는 사카린 나트륨, 2칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아, 타우마틴 등을 포함한다.
상기 언급된 "향료" 는 합성 물질 및 천연 발생 물질 중 임의의 것일 수 있고, 예를 들어 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 정제에서, "외부층" 은 바람직하게는 P-CAB; 수용성 당 알코올 예컨대 만니톨, 에리트리톨 등, 결정질 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형의 부형제; 결합제 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 등; 및 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 등을 함유하는 조성물이다. 필요한 경우, pH 조절제 예컨대 푸마르산 등이 또한 함유될 수 있다.
쉐이딩 (shading) 기능 및/또는 방습 기능을 부여하기 위해 또는 쓴 맛 마스킹 (masking) 을 위해, 본 발명의 정제는 임의로는 외부층의 외부에 "코팅층" 을 추가로 갖는다 (이하, "코팅층" 은 때때로 "오버-코팅층 (ove-coating layer)" 으로 나타내어짐).
오버-코팅층은 수용성 중합체 및 윤활제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형을 함유한다.
상기 언급된 "수용성 중합체" 의 예는, 에탄올-가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올-불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐 알코올), 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등을 포함한다. 이러한 수용성 중합체의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
수용성 중합체로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형이 바람직하다.
오버-코팅층에서 "수용성 중합체" 의 함량은 일반적으로 약 30 - 약 90 중량% 이다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 수소화 오일 등을 포함한다.
오버-코팅층에서 "윤활제" 의 함량은 일반적으로 약 5 - 약 40 중량% 이다.
오버-코팅층은 차광제 예컨대 티타늄 산화물 (TiO2) 등; 계면활성제 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 등; 및 분산제 예컨대 글리세롤 지방산 에스테르 등을 추가로 함유할 수 있다.
특히, 정제의 쉐이딩 특성 및 쓴 맛 마스킹의 개선의 양상에서, 본 발명의 정제는 바람직하게는 오버-코팅층을 갖고, 오버-코팅층은 바람직하게는 상기 언급된 수용성 중합체 및 차광제를 함유한다.
오버-코팅층은 수용성 중합체, 윤활제 등을 용매 예컨대 물 등 중에 용해 또는 현탁시켜 수득된 오버-코팅 용액을, 일반적 코팅 방법 (예를 들어, 필름 코팅 기계를 사용하여 본 발명의 정제의 외부층 표면 상에 코팅 용액을 분무하는 방법, 유동층 코팅 방법에 의한 분무 코팅 방법 등) 에 의해 본 발명의 정제의 외부층에 적용함으로써 형성된다.
(3) 본 발명의 정제의 제조 방법
본 발명의 정제는, 원하는 경우 내부 코어에서 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 를 중간층으로 코팅하고, 공지된 방법 그 자체에 의해 P-CAB 를 함유하는 용액 또는 현탁액을 분무하여 제조될 수 있다.
"P-CAB 를 함유하는 용액 또는 현탁액" 은, 원하는 경우 P-CAB 및 부형제 예컨대 수용성 당 알코올 등, 및 첨가제 예컨대 pH 조절제, 결합제, 윤활제, 차광제 등을 용매 예컨대 물 등에 용해 또는 현탁시켜 제조되고, 외부층을 위한 코팅 용액으로서 사용된다. 상기 언급된 코팅 용액은 내부 코어 정제 (아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제, 또는 상기 언급된 아세틸살리실산을 함유하고 중간층으로 추가 코팅된 장용성-코팅된 정제) 상에, 일반적 방법 (예를 들어, 필름 코팅 기계를 사용하여 표면 정제 상에 분무하는 방법, 유동층 코팅 방법 등을 비롯한 분무 코팅 등) 에 의해 분무될 수 있다. 필요한 경우, 또한, 상기 언급된 오버-코팅층의 코팅은 외부층의 외부에 형성될 수 있다.
또한 본 발명의 정제는, 또한 P-CAB 및 첨가제 예컨대 부형제 등을 혼합하고, 원하는 경우 기타 첨가제 예컨대 결합제 등을 첨가하고, 혼합물을 과립화하여, 외부층 과립화 분말을 얻고, 이후 외부층 혼합물 구성성분 예컨대 기타 부형제 등과 혼합하여, 외부층 혼합 분말을 생성하고, 외부층 혼합 분말을 내부 코어 정제(아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제, 또는 중간층이 추가로 코팅되는 상기 언급된 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제) 와 함께 정제화하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 첨가제 예컨대 결합제, pH 조절제 등은 용매 예컨대 물 등에 용해 또는 현탁되어, 코팅 용액을 제조하고, 이는 P-CAB, 및 부형제 예컨대 수용성 당 알코올, 결정질 셀룰로오스 등의 혼합물에 분무되고, 혼합물은 과립화되어 외부층 과립화 분말을 생성한다. 이후, 상기 언급된 외부층 과립화 분말 및 기타 외부층 구성 성분 예컨대 부형제 예컨대 결정질 셀룰로오스 등, 윤활제 등이 혼합되어 외부층 혼합 분말을 생성한다. 이후, 내부 코어 정제 (아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제, 또는 중간층이 추가로 코팅되는 상기 언급된 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제), 및 상기 언급된 외부층 혼합 분말이 건조 코팅 정제화되어, 본 발명의 정제가 제조될 수 있다.
정제화에 의해 수득된 정제는 또한 필요에 따라 외부층의 외부 상에 상기 언급된 오버-코팅층으로 추가 코팅될 수 있다.
상기 언급된 제조 단계에서 "혼합" 은, 일반적으로 사용된 혼합 방법에 의해 수행된다. "혼합" 은 장치 예컨대 버티칼 과립화기 VG10 (POWREX 사제), 유동층 과립화기 LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (모두 POWREX 사제), FLO-5 M (Freund Corporation 사제), V-형 혼합기, 텀블러 혼합기 등을 사용하여 수행된다.
외부층 과립화 분말의 제조를 위해, 과립화 방법 예컨대 텀블링 과립화 방법 (예를 들어, 원심분리 텀블링 과립화 방법), 유동 과립화 방법, 교반 과립화 방법 등이 사용된다.
"건조 코팅 정제화" 는 Autograph (Shimadzu Corporation 사제) 등, 또는 회전 건조 코팅 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제, 또는 HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제) 등을 사용하여 단일 펀치 정제화에 의해 수행된다.
정제화 이후, 필요하다면, "건조" 가 적용될 수 있다. 건조를 위해, 일반적으로 제제의 건조에 사용되는 임의의 방법, 예를 들어 진공 건조, 유동층 건조 등이 사용될 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 정제는 낮은 독성 및 P-CAB 및 아세틸살리실산의 안전한 조합 사용 약제로서 유용하다.
본 발명의 정제는, 뇌혈관 및 순환기계 질환에서의 혈전 및/또는 색전 형성의 억제, 비스테로이드성 항-염증제에 의해 야기된 궤양의 치료 및 예방을 목적으로 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등) 에 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 정제는 P-CAB 을 함유한다. 따라서, 이는 우수한 항궤양 활성, 위산 분비-저해 작용, 점막-보호 작용, 헬리코박테르 파이로리 (Helicobacter pylori) 의 근절 보조 작용 등을 나타낸다.
헬리코박테르 파이로리의 근절 또는 근절의 보조의 경우, 본 발명의 정제, 페니실린 항생제 (예를 들어, 아목시실린 등) 및 에리트로마이신 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신 등) 가 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 정제는 아세틸살리실산을 함유하므로, 이는 뇌혈관 또는 순환기계 질환을 위한 예방 및/또는 치료제, 예를 들어 협심증 (만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증), 심근 경색을 위한 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 허혈성 발작 (TIA), 뇌경색) 를 위한 예방 및/또는 치료제; 관상동맥 우회로 이식술 (CABG) 또는 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA) 이후 사용된 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 또는 Kawasaki 질환 (Kawasaki 질환으로 인한 심혈관 후유증을 포함함) 을 위한 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 정제는 아세틸살리실산의 투여를 지속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다. 상기 질환의 예방 및/또는 치료가 바람직한 경우, 1 일 마다 약 10 mg - 약 40 mg 의 P-CAB 이 투여되고, 1 일 마다 약 70 mg - 약 120 mg 의 아세틸살리실산 (저용량) 이 투여된다.
또한, 아세틸살리실산은 또한 주로 통증, 열 및 염증의 치료를 위한 비스테로이드성 항염증 약물의 하나의 유형으로서 사용될 수 있다. 비스테로이드성 항염증 약물은 때때로 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 야기한다. 특히, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 치료에서, 비스테로이드성 항염증 약물의 투여 중단은 때때로 어려운데, 이는 환자의 QOL 이 크게 감소하기 때문이다. 상기 경우에, 본 발명의 정제는 비스테로이드성 항염증 약물의 투여를 지속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다.
상기 치료가 바람직한 경우, 1 일 마다 약 10 mg - 약 40 mg 의 P-CAB 이 투여되고, 1 일 마다 약 240 mg - 약 400 mg 의 아세틸살리실산이 투여된다.
본 발명의 정제의 매일 용량은, 증상, 투여 대상체의 동물 종, 연령, 성별, 체중, 투여 시기 및 간격, 활성 성분의 유형 등에 따라 적절히 결정되고, 특별히 제한되지는 않는다. 본 발명의 정제는 1 일 마다 1 회 또는 2 - 3 회로 나뉘어진 용량으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 정제는 용해 특성 및 활성 성분 (아세틸살리실산 및 P-CAB) 의 보존 안정성이 유수하다.
특히, 본 발명의 정제에서, 활성 성분으로서의 아세틸살리실산에서 물과의 접촉은 방지된다. 따라서, 이의 가수분해가 방지되고, 활성 성분은 높은 보존 안정성을 나타낸다.
아세틸살리실산은 때때로 P-CAB 과의 불량한 배합 성능을 나타내는 한편, 본 발명의 정제는 내부 코어 및 외부층 사이에 중간층을 형성하는 것 및/또는 외부층 상의 오버-코팅층에 의해 안정성을 추가로 개선시킬 수 있다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예를 참조로 더 상세하게 설명되고, 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합한다. 이는
Figure pct00001
7.0 mm R 라운드 펀치를 사용해 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화되어, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성한다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제 (정제 중량 137 mg) 를 수득하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (189.0 g) 를 1188 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (21.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (2740 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 7.0 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 144.0 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1215 g), 푸마르산 (3.3 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2880 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 201 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (135.0 g) 및 멸균 탈크 (27.0 g) 를 1458 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (18.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3980 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.0 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 207 mg) 를 생성하였다.
[실시예 2]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (57000 g), 옥수수 전분 (6270 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (3705 g) 및 카멜로오스 (3705 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를
Figure pct00002
6.5 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산하여, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에, 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (8680 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (603.0 g) 를 3790 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (67.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (9590 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.7 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 143.7 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (1350 g) 및 푸마르산 (16.5 g) 을 21150 g 의 물에 용해시켜, 6 중량% 푸마르산을 함유하는 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 생성하였다. 보노프라잔 푸마레이트 (960.9 g), D-만니톨 (15450 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2160 g) 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (1080 g) 를 칭량하고, 푸마르산을 함유하는 상기 언급된 6 중량% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 (10808 g) 을 유동층 과립화기 (POWREX 사제, FD-WGS-30) 에서 분무하여, 과립화 분말을 생성하였다. 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (1050 g), 마그네슘 스테아레이트 (210 g) 및 상기 언급된 과립화 분말 (19740 g) 을 텀블러 혼합기에 의해 혼합하여, 외부층 혼합 분말을 생성하였다.
상기 언급된 내부 코어 정제 (3593 g) 및 상기 언급된 외부층 혼합 분말 (7500 g) 을, 직경 10 mm R 라운드 펀치를 사용해 회전 건조 코팅 정제화 기계 (HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제) 에 의해 건조 코팅 정제화하였다 (회전 속도 15 rpm, 정제화 압력 8 kN). 정제 당 443.7 mg 의 정제 중량을 갖는 건조 코팅 정제 (중량 구성: 내부 코어 정제 143.7 mg, 외부층 300 mg) 를 수득하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (471.2 g) 및 멸균 탈크 (64.0 g) 를 5377 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (116.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (8874 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 16.3 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 460 mg) 를 생성하였다.
[실시예 3]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를
Figure pct00003
7.0 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 코팅하여, 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (189.0 g) 을 1188 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (21.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (2740 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 7.0 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 144.0 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1218 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2880 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 201 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (135.0 g) 및 멸균 탈크 (27.0 g) 를 1458 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (18.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3980 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.0 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 207 mg) 를 생성하였다.
[실시예 4]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를
Figure pct00004
7.0 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (189.0 g) 를 1188 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (21.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (2740 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 7.0 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 144.0 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1218 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2880 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 201 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (135.0 g) 및 멸균 탈크 (27.0 g) 를 1458 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (18.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산하여, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용함으로써, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3980 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.0 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 207 mg) 를 생성하였다.
[실시예 5]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를
Figure pct00005
7.0 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산하여, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1215 g), 푸마르산 (3.3 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2740 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 코팅하여, 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 194 mg) 를 생성하였다.
폴리(비닐 알코올) (592 g), 멸균 탈크 (496 g), 티타늄 산화물 (400 g), 나트륨 라우릴 술페이트 (48 g) 및 글리세롤 지방산 에스테르 (64 g) 를 9070 g 의 물에 첨가하고, 혼합물을 교반에 의해 용해시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3840 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 16.0 mg 의 오버-코팅 층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 210 mg) 를 생성하였다.
실시예 1 - 5 의 제제의 제형은 아래 표 1 에 나타나 있다.
표 1
Figure pct00006
[산업상 이용가능성]
상기 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 정제는 P-CAB 및 아세틸살리실산의 병용 약제로서 유용하다.
본 발명의 정제는 뇌혈관 및 순환기계 질환의 예방 및/또는 치료, 또는 통증, 열, 염증의 치료를 위한 아세틸살리실산의 투여를 지속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 이의 발증의 억제에 사용될 수 있다.
본 출원은 그 내용이 전체로 본원에서 인용되는 일본에서 출원된 특허 출원 제 2015-151336 호를 기초로 한다.

Claims (14)

  1. 내부 코어 및 외부층을 포함하는 정제로서, 내부 코어가 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제이고, 외부층이 장용성 코팅이 없는 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 칼륨-경합형 산 차단제가 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔) 또는 이의 염인 정제,
  3. 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산의 함량이 하나의 정제 당 70 mg - 120 mg 인 정제.
  4. 제 1 항에 있어서, 내부 코어와 외부층 사이에 중간층을 포함하는 정제.
  5. 제 4 항에 있어서, 중간층이 수용성 중합체를 포함하는 정제.
  6. 제 5 항에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제.
  7. 제 1 항에 있어서, 외부층이 추가로 유기 산을 포함하는 정제.
  8. 제 7 항에 있어서, 유기 산이 푸마르산인 정제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 외부층의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 정제.
  10. 제 9 항에 있어서, 코팅층이 수용성 중합체를 포함하는 정제.
  11. 제 10 항에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제.
  12. 제 1 항에 있어서, 내부 코어에서 장용성 코팅층이 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 정제,
  13. 제 12 항에 있어서, 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 함량비 (메타크릴산 공중합체 LD:에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 가 중량비로 85:15 - 95:5 인 정제.
  14. 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제 (상기 언급된 장용성-코팅된 정제가 추가로 중간층을 포함하는 경우, 중간층을 코팅한 이후이고 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제) 에, 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 정제의 제조 방법.
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