CN108135915B - 片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了片剂，其显示了活性组分(钾离子竞争性酸阻滞剂和乙酰水杨酸)的高稳定性，并且在给予之后，稳定和快速地表达活性组分的药理学效果。本发明提供了包含内核和外层的片剂，其中，所述内核是含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片，所述外层包含没有被肠溶包衣的钾离子竞争性酸阻滞剂。

Description

片剂

[技术领域]

本发明涉及包含钾离子竞争性酸阻滞剂(在下文中，有时缩写为“P-CAB”)和乙酰水杨酸作为活性组分的片剂。更具体地说，本发明涉及上述活性组分的稳定性优良并且在给予之后稳定和快速表达药理学效果的片剂。

(本发明的背景)

为了抑制脑血管中的血栓和/或栓塞形成，给予小剂量乙酰水杨酸(抗血小板治疗)，但有时会引起胃溃疡或十二指肠溃疡。由于停止给予乙酰水杨酸可能导致血栓和/或栓塞形成，所以，继续给予小剂量乙酰水杨酸同时抑制溃疡发作就变得尤为重要。

乙酰水杨酸作为非甾体抗炎药物(NSAID)，主要用于治疗疼痛、发热和炎症，但非甾体抗炎药物可以导致胃溃疡或十二指肠溃疡。特别是在类风湿性关节炎、骨关节炎等的治疗中，由于显著地降低生活质量(QOL)，所以有时难以停止给予非甾体抗炎药物。因此，继续给予非甾体抗炎药物同时抑制溃疡发作变得尤为重要。

另一方面，由于苯并咪唑化合物的质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑、奥美拉唑，等)(在下文中，有时缩写为“PPI”)具有胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保护作用，等，因此，已经广泛地用作消化性溃疡等的治疗剂。近年来，钾离子竞争性酸阻滞剂已经引起人们的注意，其作为有效抑制胃酸分泌、并且改善质子泵抑制剂已知的在酸性条件下的不稳定性、效果基于代谢性的酶多态性和药物之间的相互作用而变化这些问题的药物。尤其是，对于沃诺拉赞(vonoprazan)制剂，在日本，证实了“抑制给予小剂量乙酰水杨酸时的胃溃疡或十二指肠溃疡的复发”和“抑制给予非甾体抗炎药物时的胃溃疡或十二指肠溃疡的复发”的效果，并且临床效果已经证明了抑制由给予乙酰水杨酸所引起的胃溃疡或十二指肠溃疡发作的效果。

专利文献1(WO 97/25064)公开了口服药物剂型，其特征在于包含肠溶衣层保护的酸敏感性质子泵抑制剂、至少一种非甾体抗炎药物和根据需要的可药用赋形剂，是固定单位剂型。

专利文献2(WO 2007/064274)公开了口服药物剂型，作为活性组分，其含有酸敏感性质子泵抑制剂和乙酰水杨酸或其衍生物，以及进一步任选的可药用赋形剂，其特征在于：所述剂型是口服固定复方药物剂型，其包含含有酸敏感性质子泵抑制剂的独立的物理单元、以及一个或多个含有乙酰水杨酸或其衍生物的其它独立的物理单元的组，其中，至少质子泵抑制剂被肠溶衣层保护。

专利文献3(WO 2005/076987)公开了包含下列的药物组合物：(a)治疗有效量的对酸不稳定的至少一种质子泵抑制剂；(b)至少一种缓冲剂，其量应该足以提高胃液pH值，达到防止至少一些质子泵抑制剂在胃液中进行酸降解的pH值；和(c)治疗有效量的至少一种非甾体抗炎药物。

专利文献4(WO 2002/098352)公开了适合于患者口服的单位剂量形式的药物组合物，包含∶(a)酸抑制剂，其存在量应该在给予一种或多种所述单位剂型时，能够有效使所述患者的胃中的pH值提高到至少3.5；(b)非甾体抗炎药物，其量应该在给予一种或多种所述单位剂型时，能够有效降低或消除所述患者的疼痛或炎症；其中，所述单位剂型提供了所述酸抑制剂、而后所述非甾体抗炎药物的协调释放，即，酸抑制剂先释放，使胃中的pH值升到至少3.5，而后，涂覆有肠溶衣的非甾体抗炎药物释放。

专利文献5(WO 2013/081177)公开了干包衣片剂，其具有内核和外层，其中，所述内核是包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片，所述外层是包含质子泵抑制剂的肠溶微粒。

此外，沃诺拉赞(vonoprazan)和乙酰水杨酸可以各自以单一药物形式购买。然而，含有P-CAB(例如，沃诺拉赞(vonoprazan)，等)和乙酰水杨酸的片剂还是未知的。

[文献列表]

[专利文献]

专利文献1∶WO 97/25064

专利文献2∶WO 2007/064274

专利文献3∶WO 2005/076987

专利文献4∶WO 2002/098352

专利文献5∶WO 2013/081177

[本发明概述]

[本发明解决的问题]

提供含有P-CAB和乙酰水杨酸作为活性组分的制剂(复方制剂，也称为复合剂)是临床上极其有用的。然而，与含有单一活性组分的制剂相比较，获得含有多个活性组分的制剂不是很容易。例如，当实际制备制剂时，需要控制制剂的组成，以使活性组分的溶出速度最佳化，这是由于在给药之后，活性组分从制剂中溶出的速率可以影响时程效果。然而，在复方制剂的情况下，每个活性组分的溶出速度需要最佳化，制药难度很高。另外，还需要抑制复方制剂所包含的多个活性组分相互作用所引起的不利影响，例如，保存时出现降解或化学稳定性降低(随着时间的推移而分解，以及活性组分的活性降低，等)、溶出稳定性降低(活性组分溶出特性随着时间的推移而变化，等)，等。

此外，随着人口的老化和/或生活环境的变化，研制容易摄取同时保持作为片剂的特征的操作便利性的片剂，成为目标需求。

[解决问题的方法]

为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，结果发现，以含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片作为内核以及在外层含有P-CAB的片剂，显示了活性组分(乙酰水杨酸和P-CAB)的高稳定性，并且在给药之后，活性组分的药理学效果能够稳定和快速地表达，从而完成本发明。

简而言之，本发明提供了下列内容：

[1]片剂，其包括内核和外层，其中，所述内核是包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片，所述外层包含没有被肠溶包衣的钾离子竞争性酸阻滞剂，

[2]上述[1]的片剂，其中，所述钾离子竞争性酸阻滞剂是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃诺拉赞(vonoprazan))或其盐，

[3]上述[1]的片剂，其中，每个片剂的乙酰水杨酸的含量是70mg-120mg，

[4]上述[1]的片剂，在内核和外层之间包括中间层，

[5]上述[4]的片剂，其中，所述中间层包含水溶性高分子，

[6]上述[5]的片剂，其中，所述水溶性高分子是一种或两种以上选自羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)和羟丙基甲基纤维素的水溶性高分子，

[7]上述[1]的片剂，其中，所述外层进一步包含有机酸，

[8]上述[7]的片剂，其中，所述有机酸是富马酸，

[9]上述[1]至[8]的任一项的片剂，在外层之外进一步包括包衣层，

[10]上述[9]的片剂，其中，所述包衣层包含水溶性高分子，

[11]上述[10]的片剂，其中，所述水溶性高分子是一种或两种以上选自羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)和羟丙基甲基纤维素的水溶性高分子，

[12]上述[1]的片剂，其中，所述内核中的肠溶衣层包括甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，

[13]上述[12]的片剂，其中，甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量比例(甲基丙烯酸共聚物LD∶丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)是85:15-95:5重量比，

[14]制备上述[1]的片剂的方法，所述方法包括：将包含钾离子竞争性酸阻滞剂的溶液或悬浮液喷雾在包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片上(当所述肠溶包衣片进一步包括中间层时，所述肠溶包衣片是指涂覆了中间层之后的包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片)。

[本发明的效果]

由于本发明的片剂包含：(1)具有强的酸分泌抑制作用的P-CAB，以及(2)用作预防和/或治疗脑血管、循环***疾病的药物的乙酰水杨酸：例如，心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)、心肌梗塞的血栓和/或栓塞形成抑制剂；缺血性脑血管病症(一过性缺血性发作(TIA)、脑梗塞)的预防和/或治疗剂；冠状动脉旁路手术(CABG)或经皮经管冠状动脉成形术(PTCA))之后的血栓和/或栓塞形成抑制剂；或川崎氏病(包括由于川崎氏病引起的心血管后遗症)的预防和/或治疗剂，所以，为了继续给予乙酰水杨酸同时治疗胃溃疡或十二指肠溃疡，或抑制这些病症的发作，可以给予本发明的片剂。

另外，由于乙酰水杨酸还可以作为一种非甾体抗炎药物主要用于治疗疼痛、发热和炎症，所以，为了继续给予非甾体抗炎药同时治疗胃溃疡或十二指肠溃疡，或抑制它们的发作，可以给予本发明的片剂。

本发明的片剂容易摄取，同时保持了操作的便利性。

此外，本发明的片剂具有优良的保存稳定性和活性组分(乙酰水杨酸和P-CAB)的溶出性能，给予本发明的片剂之后，能够稳定和快速地表达活性组分的药理学效果。

(本发明的详细说明)

下面详细说明本发明。

本发明的片剂具有内核和外层，其特征在于：所述内核是“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”，所述外层包含“没有被肠溶包衣的P-CAB”。

(1)“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”

本发明片剂中的“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”含有：1)乙酰水杨酸，2)任选加入的添加剂，以及3)肠溶衣组分，并且构成所述片剂的内核。

“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”可以如下制备：将1)乙酰水杨酸和2)任选加入的添加剂混合，并将该混合物制片，得到“含有乙酰水杨酸的素片”，将其用3)肠溶衣组分包衣。

可以用本来已知的制备方法制备乙酰水杨酸，例如，在高温和高压下，苯酚与二氧化碳和氢氧化钠反应，形成水杨酸的二钠盐，用稀硫酸中和，然后与乙酸酐反应，进行乙酰化，等，并使用。另外，还可以使用各个公司提供的产品。

本文使用的“包衣”不局限于涂覆所包衣的对象(含有乙酰水杨酸的素片)的整个表面的情形，还可以指部分涂覆所包衣的对象、在所包衣的对象吸收或吸附肠溶衣组分、或者涂覆内核的素片的情形，不仅如此，也包括涂覆乙酰水杨酸的单一活性组分或含有乙酰水杨酸的微粒或颗粒来得到肠溶包衣片的情形。

本发明的片剂中的乙酰水杨酸含量通常为每个片剂含有大约70-大约400mg乙酰水杨酸。作为非甾体抗炎药，当主要用于治疗疼痛、发热或炎症时，本发明片剂中的乙酰水杨酸含量通常为每个片剂含有大约250-大约400mg乙酰水杨酸。

另一方面，当主要用于抑制脑血管和循环***疾病中的血栓和/或栓塞形成(抗血小板治疗)等时，本发明片剂中的乙酰水杨酸含量通常为每个片剂含有大约70mg-大约120mg(优选大约100mg)乙酰水杨酸。

另外，相对于本发明片剂的总量(即，包括外层等的最终片剂)，乙酰水杨酸的含量通常为大约10-大约60wt(重量)％。

作为上述“任选加入的添加剂”，可以使用赋形剂、崩解剂、流化剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂，等。

上述“赋形剂”的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等。可以单独使用这些赋形剂中的一种赋形剂，或还可以使用两种或多种赋形剂的组合物。相对于“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的总量，“赋形剂”的含量通常为大约5-大约30wt％，优选大约10-大约20wt％。

上述“崩解剂”的例子包括：羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、结晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、低取代的羟丙基纤维素，等。可以单独使用这些崩解剂中的一种崩解剂，或还可以使用两种或多种崩解剂的组合物。尤其是，从含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片的崩解性能和提高乙酰水杨酸的稳定性的方面来说，优选使用羧甲纤维素。相对于“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的总量，“崩解剂”的含量通常为大约1-大约20wt％，优选大约1-大约10wt％。

“流化剂”的例子包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅、滑石粉、硬脂酸，等。可以单独使用这些流化剂中的一种流化剂，或还可以使用两种或多种流化剂的组合物。相对于“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的总量，“流化剂”的含量通常为0-大约10wt％。

上述“粘合剂”的例子包括羟丙基纤维素、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、***胶粉末、明胶、支链淀粉、低取代的羟丙基纤维素，等。可以单独使用这些粘合剂中的一种粘合剂，或还可以使用两种或多种粘合剂的组合物。相对于“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的总量，“粘合剂”的含量通常为0-大约10wt％。

上述“表面活性剂”的例子包括月桂基磺酸钠、聚氧乙烯-聚氧化丙烯-二醇、聚山梨酯80，等。可以单独使用这些表面活性剂中的一种表面活性剂，或还可以使用两种或多种表面活性剂的组合物。

上述“润滑剂”的例子包括氢化油、月桂基磺酸钠、硬脂酸、聚山梨酯80，等。可以单独使用这些润滑剂中的一种润滑剂，或还可以使用两种或多种润滑剂的组合物。

本文中，由于润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠，等)与乙酰水杨酸的兼容性差，所以，优选，本发明片剂的内核中的素片不包含上述润滑剂，例如，硬脂酸、硬脂酸镁，等。

作为上述添加剂，优选使用赋形剂、崩解剂、粘合剂，等。

使用乙酰水杨酸粉末，或乙酰水杨酸和赋形剂的预混合产品(例如，乙酰水杨酸和玉米淀粉的干法成粒产品(乙酰水杨酸∶玉米淀粉＝90∶10(重量比)))，可以均匀地混合乙酰水杨酸和添加剂。为了防止制片麻烦和流动性差的问题，优选，将粒径大和流动性优良的乙酰水杨酸颗粒产品与其它添加剂均匀地混合，并制片，制备包含乙酰水杨酸的素片。

利用通常使用的混合法，例如，混合、搅拌、造粒，等，进行乙酰水杨酸和添加剂的“混合”。使用立式造粒机VG10(POWREX制造)、通用搅拌机(HATA TEKKOSHO CO.，LTD.制造)、流化床式造粒机LAB-1、FD-3S、FD-WSG-60(POWREX制造)、V型混合机、转鼓式混合机等设备，进行“混合”。

使用Autograph(Shimadzu Corporation制造)等，或旋转压片机(KikusuiSeisakusho Ltd.，制造或HATA TEKKOSHO CO.，LTD.制造)，通过单冲头制片方法，进行“制片”。

作为用来包衣“包含乙酰水杨酸的素片”的“肠溶衣组分”，可以使用水分散性肠溶衣聚合物基质，例如，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP(商标名；Aquateric，FMC生产，等)羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(HP-55(商标名；Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产)，等)，醋酸羟甲基纤维素琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚物(例如，甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商标名；Evonik生产)，Kollicoat MAE30DP(商标名；生BASF生产)，POLYQUID PA30(商标名；Sanyo Chemical Industries，Ltd.生产)等)，等)，羧甲基乙基纤维素，片胶，等；缓释基质，例如，甲基丙烯酸酯共聚物(例如，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitNE30D(商标名；Evonik生产)，等)，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS(Eudragit RL30D(商标名；Evonik生产)，Eudragit RS30D(商标名；Evonik生产)，等)，等)，等；水溶性高分子，例如，乙醇可溶性水溶性高分子(例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基纤维素(在下文中，有时至表示为HPC)，等，聚乙烯吡咯烷酮，等)，乙醇不能溶解的水溶性高分子(例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素(在下文中，有时表示为HPMC)，甲基纤维素，羧甲纤维素钠，等，聚丙烯酸钠，聚(乙烯醇)，海藻酸钠，瓜尔胶，等)，等；增塑剂，例如，柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，乙酰单酸甘油乙酯，三醋酸甘油酯，蓖麻油，等，等。可以单独使用这些中的一种，或还可以使用两种或多种的组合物。

对于上述“水分散性肠溶聚合物基质”，优选甲基丙烯酸共聚物，例如，甲基丙烯酸共聚物LD，等。相对于“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的总量，“水分散性肠溶聚合物基质”的含量通常为大约3-大约20wt％。

对于上述“缓释基质”，优选甲基丙烯酸酯共聚物，例如，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，等。相对于“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的总量，“缓释基质”的含量通常为大约0.3-大约1.0wt％。相对于每100重量份数的水分散性肠溶聚合物基质，“缓释基质”的含量通常为大约5-大约30重量份数，优选大约5-大约15重量份数。

对于上述“增塑剂”，优选柠檬酸三乙酯，等。相对于“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的总量，“增塑剂”的含量通常为大约0.5-大约3.0wt％。每100重量份数的水分散性肠溶聚合物基质，优选，“增塑剂”的含量为大约10-大约30重量份数。

对于构成“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的肠溶衣层的肠溶衣组分，优选，使用包含水分散性肠溶聚合物基质和缓释基质的包衣剂。尤其是，优选使用甲基丙烯酸共聚物(例如，甲基丙烯酸共聚物LD，等)和甲基丙烯酸酯共聚物(例如，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，等)以给定比例混合的包衣剂，等。

例如，甲基丙烯酸共聚物(例如，甲基丙烯酸共聚物LD，等)和甲基丙烯酸酯共聚物(例如，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，等)的优选的包含比例(甲基丙烯酸共聚物(尤其是甲基丙烯酸共聚物LD)∶甲基丙烯酸酯共聚物(尤其是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物))为大约85:15-大约95:5重量比例，尤其是大约9:1重量比例。

除了上述水分散性肠溶衣聚合物基质、缓释基质、水溶性高分子和增塑剂之外，上述“肠溶衣组分”还可以包含各种添加剂，例如，表面活性剂、润滑剂、pH值调节剂，等。

上述“表面活性剂”的例子包括：聚山梨酯(例如，聚山梨酯80)、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物、月桂基磺酸钠，等，尤其优选聚山梨酯和月桂基磺酸钠。相对于肠溶衣组分的总量，“表面活性剂”的含量通常为大约1-大约5wt％。

上述“润滑剂”的例子包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯，等，尤其优选单硬脂酸甘油酯。相对于肠溶衣组分的总量，“润滑剂”的含量通常为大约1-大约30wt％。

上述“pH值调节剂”的例子包括柠檬酸酐。相对于肠溶衣组分的总量，“pH值调节剂”的含量通常为0-大约2wt％。

肠溶衣组分与“包含乙酰水杨酸的素片”的比例可以选自能够控制乙酰水杨酸的耐酸性和溶解性能的范围。例如，每100重量份数的上述素片，通常为大约3-大约30重量份数，优选大约5-大约20重量份数。

在“包含乙酰水杨酸的素片”上形成的“肠溶衣层”可以形成多个层，除了肠溶衣层以外，根据需要，可以恰当地选择各个包衣层的组合，例如，底包衣层的包衣层。

上述“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”可以利用已知的包衣方法，通过用“肠溶衣组分”涂覆“包含乙酰水杨酸的素片”来制备。

同时，对于上述包衣方法没有特别限制，例如，使用涂布机，例如，涂膜机，等，可以将包含肠溶衣组分的包衣液喷雾在素片上。

对于上述肠溶衣的包衣液，例如，使用肠溶衣组分例如上述水分散性肠溶衣聚合物基质、缓释基质、水溶性高分子、增塑剂、表面活性剂、润滑剂、pH值调节剂的混合液，等。该混合液可以是溶液或分散体，并且可以使用水或有机溶剂来制备，例如，乙醇，等，或这些的混合溶液。在该混合物中，聚合物组分的浓度，例如，水分散性肠溶衣聚合物基质、缓释基质和水溶性高分子，等，通常为大约0.1-大约50wt％，优选大约5-大约30wt％。

此外，本发明的片剂在内核和外层之间任选具有中间层。“中间层”是根据需要，在内核中的“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的外侧形成的包衣层。

在本发明的片剂中，上述中间层包含水溶性高分子。

包含在中间层中的“水溶性高分子”的例子包括：乙醇可溶性水溶性高分子(例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基纤维素(HPC)，等，聚乙烯吡咯烷酮，等)、乙醇不能溶解的水溶性高分子(例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲纤维素钠，等，聚丙烯酸钠、聚(乙烯醇)、海藻酸钠、瓜尔胶，等)，等。可以单独使用这些水溶性高分子中的一种，或还可以使用其两种或多种的组合物。

对于本发明的目的来说，作为包含在中间层中的水溶性高分子，优选使用一种或两种以上选自羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)和羟丙基甲基纤维素的水溶性高分子。

中间层中的“水溶性高分子”的含量通常为大约70-大约95wt％。

在本发明的片剂中，除了上述“水溶性高分子”之外，中间层还可以包含润滑剂，等。

上述“润滑剂”的例子包括滑石粉、硬脂酸镁、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、硬脂酸、氢化油，等。

中间层中的润滑剂的含量通常为大约5-大约30wt％。

利用常规包衣方法，可以在内核的“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的肠溶衣层的外面涂覆中间层。例如，使用涂膜机，将包含上述水溶性高分子和润滑剂的膜包衣液喷雾在上述肠溶包衣片的表面上的方法，通过流化床包衣方法等来喷雾的方法，等。

当本发明的片剂在内核和外层之间具有“中间层”时，强化了内核的防潮效果，并因此提高了所述制剂的保存稳定性。

在本说明书中，“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”和“具有中间层的包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”有时被称为“内核片”。

(2)“包含没有被肠溶包衣的P-CAB的外层”

(2)-1∶钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)

在本发明中，作为P-CAB可以列举：不同于以前的质子泵抑制剂(PPI)，对酸稳定，可以不需要被酸活化，以与钾离子竞争的方式可逆地抑制位于胃壁细胞中酸分泌的最后阶段的H⁺、K⁺-ATP酶(质子泵)，显示抑制酸分泌的作用的化合物或其盐。

对于这种化合物，可以提及下列化合物。

[A]WO 2006/036024、WO 2007/026916、WO 2008/108380、WO 2010/024451和WO2010/110378公开的化合物，例如，

1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，

N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺，

1-[5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，

1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃诺拉赞(vonoprazan))，

N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺，

1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，

1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，

1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，

1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，

1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，

1-{5-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺，

1-{1-(2-氟吡啶-3-基)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺，

1-{1-(2-氟吡啶-3-基)-5-[(3-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺，

3-({1-(2-氟吡啶-3-基)-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-5-基}磺酰基)苄腈，

或其盐(在下文中，将这些化合物缩写为“A组”)；

[B]5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(瑞伐拉赞(revaprazan)(YH1885))或其盐；

[C]EP-A-1784404中公开的化合物，例如，

1-苄基-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，

1-(3-氟苄基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，

YH4808，

或其盐；

[D]EP-A-2452680或美国专利US 8648080中公开的化合物，例如，

(S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，

(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺，

8-[{2,6-二甲苄基}氨基]-N-[2-羟乙基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，

7-{[(4S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]氧基}-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(tegoprazan(RQ-4))，

RQ-774，

或其盐；

[E]7-(4-氟苄氧基)-2,3-二甲基-1-{[(1S,2S)-2-甲基环丙基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(CS-526)或其盐，等。

上述那些当中，优选1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃诺拉赞(vonoprazan))、5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(瑞伐拉赞(revaprazan)(YH1885))、YH4808、7-{[(4S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]氧基}-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(tegoprazan(RQ-4))、RQ-774、7-(4-氟苄氧基)-2,3-二甲基-1-{[(1S,2S)-2-甲基环丙基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(CS-526)或其盐，尤其优选1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃诺拉赞)或其盐(尤其是富马酸沃诺拉赞)。

上述“盐”的例子包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等。

金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等；铝盐，等。

与有机碱成的盐的优选例子包括与下列成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等。

与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。

与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：己二酸、抗环血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、柠檬酸酐、马来酸酐、苯二酸、邻苯二酸酐、苹果酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等。

与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等，与酸性氨基酸出的盐的优选例子包括与门冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。

(2)-2：“包含没有被肠溶包衣的P-CAB的外层”

如上所述，P-CAB对酸是稳定的。为了快速表达其效果，优选在本发明的片剂中，包含在外层中的P-CAB没有被肠溶包衣。

在本发明的片剂中，没有被肠溶包衣的P-CAB包含在外层中。在内核中的包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片的外部，形成上述“外层”(当中间层存在于内核和外层之间时，它在中间层的外部形成)。除了P-CAB之外，外层还可以包含添加剂。

P-CAB的含量为，在“外层”中，通常为大约1-大约70wt％，优选大约3-大约70wt％，相对于本发明的片剂的总量，通常为大约3-大约20wt％，优选，大约5-大约10wt％。

上述“添加剂”的例子包括“赋形剂”，例如，水溶性糖醇，等。

上述“水溶性糖醇”是指，当将1g糖醇加入到水中，在20℃每5分钟剧烈摇动30秒进行混合使在大约30分钟之内溶解时，必要量的水是少于30mL的糖醇。

“水溶性糖醇”的例子包括山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原异蔗糖、赤藓醇，等。可以单独使用这些中的一种，或还可以使用其两种或多种(优选2-3种)的合适比例的混合物。

对于“水溶性糖醇”，优选可以使用甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇，进一步优选甘露糖醇和赤藓醇，尤其优选甘露糖醇(尤其是D-甘露糖醇)。对于赤藓醇，使用以葡萄糖作为起始原料的酵母等发酵制备的、粒径50目或低于50目的赤藓醇。赤藓醇可以以商购产品形式获得(B Food Science Co.，Ltd.等生产)。

上述“赋形剂”的例子包括水溶性糖醇，例如，结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉、轻质无水硅酸、硅酸铝镁，等。可以单独使用这些赋形剂中的一种赋形剂，或还可以使用两种或多种赋形剂的组合物。

在“外层”中，上述“赋形剂”的含量通常为大约30-大约90wt％。

在本发明的片剂中，根据P-CAB的种类，外层可以包含pH值调节剂作为添加剂。在必要时，还可以包含粘合剂、润滑剂、遮光剂、着色剂、崩解剂、矫味剂、甜味剂、调味剂，等。

上述“pH值调节剂”的例子包括有机酸，等。

当P-CAB是上述“A组”举例说明的化合物有机酸盐，具有高亲核性的伯或仲氨基的化合物等时，优选含有上述“有机酸”。

有机酸的例子包括己二酸、抗环血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、柠檬酸酐、马来酸酐、邻苯二酸酐、苹果酸，等。有机酸当中，优选使用富马酸、山梨酸、马来酸、油酸、琥珀酸、酒石酸，等，更优选富马酸、琥珀酸、酒石酸，等，尤其优选富马酸。

这些有机酸可以防止在具有伯或仲氨基的P-CAB化合物中，氨基与α或β-不饱和羰基化合物反应，这有助于制剂的稳定性。

可以单独使用这些有机酸中的一种，或还可以使用其两种或多种的组合物。

在本发明的片剂中，当外层包含有机酸时，外层中的有机酸的含量通常为0.001-1.0wt％，优选0.01-0.5wt％。

另外，优选，有机酸与P-CAB的含量比例(重量比)是：P-CAB∶有机酸＝1:0.001-1:0.01。

上述“粘合剂”的例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、***胶粉末、明胶、支链淀粉、低取代的羟丙基纤维素，等。

在外层中，上述“粘合剂”的含量通常为大约1-大约15wt％。

上述“润滑剂”的例子包括滑石粉、硬脂酸镁、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、硬脂酸、氢化油，等。

在外层中，上述“润滑剂”的含量通常为大约0.1-大约3wt％。

上述“遮光剂”的例子包括二氧化钛(TiO₂)，等。

在外层中，上述“遮光剂”的含量通常为大约0-大约3wt％。

上述“着色剂”的例子包括：食用色素，例如，食用色素黄5号、食用色素红2号、食用色素蓝2号，等；食品色淀染料；彩色色素，例如，氧化铁黄、氧化铁红，等。

在外层中，上述“着色剂”的含量通常为大约0-大约3wt％。

对于上述“崩解剂”，可以使用制药领域通常使用的崩解剂。其实例包括：(1)交聚维酮(例如，Kollidon CL-F(BASF生产))，(2)称为超级崩解剂的崩解剂，例如，交联羧甲纤维素钠(FMC-Asahi Kasei Corporation生产)、羧甲纤维素钙(GOTOKU CHEMICAL CO.，LTD.生产)，等，(3)羧甲基淀粉钠(例如，Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.生产)，(4)低取代的羟丙基纤维素(例如，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产)，(5)玉米淀粉，等。

对于“交聚维酮”，可以使用具有化学名称1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的任何交联聚合物，包括聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。其具体实例包括：Kollidon CL(BASF生产)、Kollidon CL-F(BASF生产)、聚维酮XL(ISP生产)、聚维酮XL-10(ISP生产)、聚维酮INF-10(ISP生产)，等。

在外层中，上述“崩解剂”的含量通常为大约0-大约15wt％。

上述“矫味剂”的例子包括柠檬酸(柠檬酸酐)、酒石酸、苹果酸，等。

上述“甜味剂”的例子包括糖精钠、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、蛇菊、索马汀，等。

上述“调味剂”可以是任何合成物质和天然存在的物质，例如，柠檬、白柠檬、橙子、薄荷醇、草莓，等。

在本发明的片剂中，优选，“外层”是包含下列的组合物：P-CAB；一种或两种以上选自水溶性糖醇(例如，甘露糖醇、赤藓醇，等)、结晶纤维素和羧甲纤维素中的赋形剂；粘合剂，例如，羟丙基纤维素，等；润滑剂，例如，硬脂酸镁，等。在必要时，还可以包含pH值调节剂，例如，富马酸，等。

为了具有遮蔽功能和/或防潮功能或掩蔽苦味，本发明的片剂在外层的外侧任选进一步具有“包衣层”(在下文中，该“包衣层”有时被称为“外层包衣层(over-coatinglayer)”。

外层包衣层包含一种以上选自水溶性高分子和润滑剂的物质。

上述“水溶性高分子”的例子包括：乙醇可溶性水溶性高分子(例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基纤维素(HPC)，等，聚乙烯吡咯烷酮，等)、乙醇不能溶解的水溶性高分子(例如，纤维素衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲纤维素钠，等，聚丙烯酸钠、聚(乙烯醇)、海藻酸钠、瓜尔胶，等)，等。可以单独使用这些水溶性高分子中的一种，或还可以使用其两种或多种的组合物。

作为水溶性高分子，优选一种或两种以上选自羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)和羟丙基甲基纤维素的水溶性高分子。

外层包衣层中的“水溶性高分子”的含量通常为大约30-大约90wt％。

上述“润滑剂”的例子包括滑石粉、硬脂酸镁、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、硬脂酸、氢化油，等。

在外层包衣层中，上述“润滑剂”的含量通常为大约5-大约40wt％。

外层包衣层可以进一步包含遮光剂，例如，二氧化钛(TiO2)，等；表面活性剂，例如，月桂基磺酸钠、聚山梨酯(例如，聚山梨酯80)、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，等；以及分散剂，例如，脂肪酸甘油酯，等。

尤其是，从改善片剂的遮蔽性能和掩蔽苦味的方面来说，优选，本发明的片剂具有外层包衣层，并且优选，所述外层包衣层包含上述水溶性高分子和遮光剂。

如下形成外层包衣层：将水溶性高分子、润滑剂等溶解或悬浮在溶剂(例如，水，等)中，获得外层包衣层溶液(over-coating solution)，利用常规包衣法(例如，使用涂膜机将包衣层溶液喷雾在本发明片剂的外层表面上的方法、通过流化床包衣法喷雾的方法，等)，将其施加在本发明的片剂的外层上。

(3)本发明的片剂的制备方法

本发明的片剂可以如下制备：根据需要，用中间层涂覆内核“包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片”，然后，利用本来已知的方法，将包含P-CAB的溶液或悬浮液进行喷雾来制备。

如下制备“包含P-CAB的溶液或悬浮液”：将P-CAB和赋形剂(例如，水溶性糖醇，等)以及添加剂(例如，pH值调节剂、粘合剂、润滑剂、遮光剂，等)溶解或悬浮在溶剂(例如，水，等)中(当需要时)，作为外层的包衣层溶液。利用一般方法(例如，使用涂膜机喷雾片剂表面的方法、包括流化床包衣法的喷雾方法，等)，可以将上述包衣层溶液喷雾在内核片上(包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片，或包含乙酰水杨酸并且进一步涂有中间层的上述肠溶包衣片)。此外，在必要时，可以在外层外面涂覆上述外层包衣层。

另外，还可以如下制备本发明的片剂：将P-CAB和添加剂(例如，赋形剂，等)混合，当需要时，加入其它添加剂，例如，粘合剂，等，将该混合物造粒，得到外层造粒的粉末，然后与外层混合物组分(例如，赋形剂，等)混合，得到外层混合粉末，并将外层混合粉末与内核片(包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片，或进一步涂覆了中间层的包含乙酰水杨酸的上述肠溶包衣片)一起制片。

例如，将添加剂(例如，粘合剂、pH值调节剂，等)溶解或悬浮在溶剂(例如，水，等)中，制备涂覆溶液，将涂覆溶液喷雾在P-CAB和赋形剂(例如，水溶性糖醇、结晶纤维素，等)的混合物上，并将该混合物造粒，得到外层造粒的粉末。然后，将上述外层造粒的粉末及其它外层组分(例如，赋形剂，例如，结晶纤维素，等，润滑剂，等)混合，得到外层混合粉末。然后，将内核片(包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片，或进一步涂覆了中间层的上述包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片)和上述外层混合粉末干式包衣制片，由此，可以制备本发明的片剂。

在必要时，通过制片所获得的片剂在外层的外侧可以进一步包衣有上述外层包衣层。

通过通常使用的混合法，进行上述制备步骤中的“混合”。使用设备，例如，垂直造粒机VG10(POWREX制造)、流化床造粒机LAB-1、FD-3S、FD-WSG-60(都由POWREX制造)、FLO-5M(Freund Corporation制造)、V型混合机、转鼓混合机等，进行“混合”。

为了制备外层造粒粉末，使用造粒方法，例如，转鼓造粒方法(例如，离心鼓转造粒方法)、流体造粒方法、搅拌造粒方法，等。

使用Autograph(Shimadzu Corporation制造)等，或旋转干式包衣压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.，制造或HATA TEKKOSHO CO.，LTD.制造)，通过单冲头制片方法，进行“干式包衣制片”。

制片之后，在必要时，可以进行“干燥”。对于干燥来说，通常可以使用干燥制剂所使用的任何方法，例如，真空干燥、流态化床干燥，等。

本发明的上述片剂用作低毒性和安全的P-CAB和乙酰水杨酸的复方药物。

可以口服给予哺乳动物(例如，人、猴子、羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠，等)本发明的片剂，用于抑制脑血管和循环***疾病中的血栓和/或栓塞形成、治疗和预防非甾体消炎药所引起的溃疡；等。

本发明的片剂包含P-CAB。因此，它具有优良的抗溃疡活性、胃酸分泌抑制作用、粘膜保护作用、幽门螺旋菌的除菌辅助作用，等。

为了幽门螺旋菌的除菌或者帮助除菌，本发明的片剂、青霉素类抗生素(例如，阿莫西林，等)和红霉素类抗生素(例如，克拉霉素，等)可以组合使用。

由于本发明的片剂包含乙酰水杨酸，所以，它用作脑血管或循环***疾病的预防和/或治疗剂，例如，心绞痛(长期稳定的心绞痛、不稳定型心绞痛)、心肌梗塞的血栓和/或栓塞形成抑制剂；缺血性脑血管病症(一过性缺血性发作(TIA)、脑梗塞)的预防和/或治疗剂；冠状动脉旁路手术(CABG)或经皮经管冠状动脉成形术(PTCA)之后的血栓和/或栓塞形成抑制剂；或川崎氏病(包括川崎氏病造成的心血管后遗症)的预防和/或治疗剂。

因此，为了继续给予乙酰水杨酸同时治疗胃溃疡或十二指肠溃疡，或为了抑制这些的发作，可以给予本发明的片剂。当需要预防和/或治疗这种疾病时，每天给予大约10mg-大约40mg的P-CAB，并且每天给予大约70mg-大约120mg的乙酰水杨酸(小剂量)。

另外，乙酰水杨酸还可以作为一种非甾体抗炎药物来使用，主要用于治疗疼痛、发热和炎症。非甾体抗炎药物有时导致胃溃疡或十二指肠溃疡。具体地说，在类风湿性关节炎、骨关节炎等的治疗中，由于患者的QOL显著地降低，有时难以停止给予非甾体抗炎药物。在此情况下，为了继续给予非甾体抗炎药同时治疗胃溃疡或十二指肠溃疡，或为了抑制这些的发作，可以给予本发明的片剂。

当需要这种治疗时，每天给予大约10mg-大约40mg的P-CAB，并且每天给予大约240mg-大约400mg的乙酰水杨酸。

根据疾病的水平、动物种类、给药患者的年龄、性别、体重、体重、给药时间和间隔时间、活性组分的种类，等，可以恰当地确定本发明片剂的日剂量，并且没有特别限制。可以每天给予一次本发明的片剂，或分为2-3个等分剂量。

此外，本发明片剂的溶出性能和活性组分(乙酰水杨酸和P-CAB)的保存稳定性优越。

尤其是，在本发明的片剂中，可以防止与作为活性组分的乙酰水杨酸中的水接触。由此，可以防止水解反应，活性组分的保存稳定性高。

尽管乙酰水杨酸有时显示出与P-CAB的配合性差，但是，本发明的片剂通过在内核和外层之间形成中间层和/或在外层上形成外层包衣层，可以进一步提高稳定性。

[实施例]

参照下列实施例，更详细地解释本发明，但本发明不局限于这些实施例。

[实施例1]

将乙酰水杨酸(造粒产品：Novacyl Rhodine 3118生产)(45045g)、玉米淀粉(4905g)、结晶纤维素(CEOLUS PH-101(商标名；Asahi Kasei Corporation生产))(2925g)和羧甲纤维素(2925g)称重，并在转鼓混合机中混合。利用旋转压片机(KikusuiSeisakusho Ltd.制造)进行制片，使用φ7.0mm R圆形冲头(φ7.0mm R round punch)，得到内核的素片(片重：124mg)。

将20wt％聚山梨酯80水溶液(960g)溶于21940g水中，加热到70℃，加入单硬脂酸甘油酯(488g)，利用分散机分散该混合物，得到单硬脂酸甘油酯分散体。向其中加入甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商标名；Evonik生产))(24290g)(固体量7287g)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商标名；Evonik生产))(2696g)(固体量808.8g)、柠檬酸酐(8g)和柠檬酸三乙酯(1616g)，并将该混合物混合，得到肠溶包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述肠溶包衣液包衣上述素片(60760g)，每片的肠溶衣层的固体组分量为13mg，得到包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(片重137mg)。

将羟丙基纤维素(189.0g)溶于1188g水中，加入滑石粉(21.0g)，并将该混合物用搅拌机搅拌，得到中间层涂覆液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述中间层涂覆液涂覆上述包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(2740g)，每片的中间层的固体组分量为7.0mg，得到内核片(片重144.0mg)。

将D-甘露糖醇(1215g)、富马酸(3.3g)和羟丙基纤维素(90.0g)溶于11450g水中，加入沃诺拉赞(vonoprazan)富马酸盐(402.0g)，并用搅拌机搅拌该混合物，得到包含富马酸沃诺拉赞(vonoprazan)的涂覆溶液。使用DRIACOATER(POWREX CORPORATION)，用上述包含富马酸沃诺拉赞(vonoprazan)的涂覆溶液涂覆上述内核片(2880g)，每片的外层的固体组分量为57.0mg，得到干包衣片剂(片重201mg)。

将羟丙基甲基纤维素(135.0g)和灭菌的滑石粉(27.0g)溶于1458g水中，加入二氧化钛(18.0g)，并用分散机分散该混合物，得到外层包衣液(over-coating solution)。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述外层包衣液涂覆上述干包衣片剂(3980g)，每片的外层包衣层的固体组分量为6.0mg，得到具有外层包衣层的本发明的片剂(片重207mg)。

[实施例2]

将乙酰水杨酸(造粒产品：Novacyl Rhodine 3118生产)(57000g)、玉米淀粉(6270g)、结晶纤维素(CEOLUS PH-101(商标名；Asahi Kasei Corporation生产))(3705g)和羧甲纤维素(3705g)称重，并在转鼓混合机中混合。利用旋转压片机(KikusuiSeisakusho Ltd.制造)进行制片，使用φ6.5mm R圆形冲头，得到内核的素片(片重：124mg)。

将20wt％聚山梨酯80水溶液(960g)溶于21940g水中，加热到70℃，加入单硬脂酸甘油酯(488g)，利用分散机分散该混合物，得到单硬脂酸甘油酯分散体。向其中加入甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商标名；Evonik生产))(24290g)(固体量7287g)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商标名；Evonik生产))(2696g)(固体量808.8g)、柠檬酸酐(8g)和柠檬酸三乙酯(1616g)，并将该混合物混合，得到肠溶包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述肠溶衣溶液涂覆上述素片(8680g)，每片的肠溶衣层的固体组分量为13mg，得到包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(片重137mg)。

将羟丙基纤维素(603.0g)溶于3790g水中，加入滑石粉(67.0g)，并将该混合物用搅拌机搅拌，得到中间层涂覆溶液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述中间层涂覆溶液涂覆上述包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(9590g)，每片的中间层的固体组分量为6.7mg，得到内核片(片重143.7mg)。

将羟丙基纤维素(1350g)和富马酸(16.5g)溶于21150g水中，得到6wt％的包含富马酸的羟丙基纤维素水溶液。将沃诺拉赞富马酸盐(960.9g)、D-甘露糖醇(15450g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-1000(商标名；Asahi KaseiCorporation生产))(2160g)和羧甲基纤维素钠(1080g)称重，在流化床造粒机(POWREX制造，FD-WGS-30)中，喷雾上述6wt％的包含富马酸的羟丙基纤维素水溶液(10808g)，得到造粒粉末。利用转鼓混合机，将结晶纤维素(CEOLUS KG-1000(商标名；Asahi Kasei Corporation生产))(1050g)、硬脂酸镁(210g)和上述造粒粉末(19740g)混合，得到外层混合粉末。

利用旋转干式包衣制片机械(HATA TEKKOSHO CO.，LTD.制造)，使用直径10mm R圆形冲头，将上述内核片(3593g)和上述外层混合粉末(7500g)进行干式包衣制片。获得干包衣片剂，每片的片剂重量为443.7mg(重量组成：内核片：143.7mg，外层：300mg)。

将羟丙基甲基纤维素(471.2g)和灭菌的滑石粉(64.0g)溶于5377g水中，加入二氧化钛(116.8g)，并用分散机分散该混合物，得到外层包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述外层包衣液涂覆上述干包衣片剂(8874g)，每片的外层包衣层的固体组分量为16.3mg，得到具有外层包衣层的本发明的片剂(片重460mg)。

[实施例3]

将乙酰水杨酸(造粒产品：Novacyl Rhodine 3118生产)(45045g)、玉米淀粉(4905g)、结晶纤维素(CEOLUS PH-101(商标名；Asahi Kasei Corporation生产))(2925g)和羧甲纤维素(2925g)称重，并在转鼓混合机中混合。利用旋转压片机(KikusuiSeisakusho Ltd.制造)进行制片，使用φ7.0mm R圆形冲头，得到内核的素片(片重：124mg)。

将20wt％聚山梨酯80水溶液(960g)溶于21940g水中，加热到70℃，加入单硬脂酸甘油酯(488g)，利用分散机分散该混合物，得到单硬脂酸甘油酯分散体。向其中加入甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商标名；Evonik生产))(24290g)(固体量7287g)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商标名；Evonik生产))(2696g)(固体量808.8g)、柠檬酸酐(8g)和柠檬酸三乙酯(1616g)，并将该混合物混合，得到肠溶包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述肠溶衣溶液涂覆上述素片(60760g)，每片的肠溶衣层的固体组分量为13mg，得到包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(片重137mg)。

将羟丙基纤维素(189.0g)溶于1188g水中，加入滑石粉(21.0g)，并将该混合物用搅拌机搅拌，得到中间层涂覆溶液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述中间层涂覆溶液涂覆上述包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(2740g)，每片的中间层的固体组分量为7.0mg，得到内核片(片重144.0mg)。

将D-甘露糖醇(1218g)和羟丙基纤维素(90.0g)溶于11450g水中，加入沃诺拉赞富马酸盐(402.0g)，并用搅拌机搅拌该混合物，得到包含沃诺拉赞富马酸盐的涂覆溶液。使用DRIACOATER(POWREX CORPORATION)，用上述包含沃诺拉赞富马酸盐的涂覆溶液涂覆上述内核片(2880g)，每片的外层的固体组分量为57.0mg，得到干包衣片剂(片重201mg)。

将羟丙基甲基纤维素(135.0g)和灭菌的滑石粉(27.0g)溶于1458g水中，加入二氧化钛(18.0g)，并用分散机分散该混合物，得到外层包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述外层包衣液涂覆上述干包衣片剂(3980g)，每片的外层包衣层的固体组分量为6.0mg，得到具有外层包衣层的本发明的片剂(片重207mg)。

[实施例4]

将乙酰水杨酸(造粒产品：Novacyl Rhodine 3118生产)(45045g)、玉米淀粉(4905g)、结晶纤维素(CEOLUS PH-101(商标名；Asahi Kasei Corporation生产))(2925g)和羧甲纤维素(2925g)称重，并在转鼓混合机中混合。利用旋转压片机(KikusuiSeisakusho Ltd.制造)进行制片，使用φ7.0mm R圆形冲头，得到内核的素片(片重：124mg)。

将20wt％聚山梨酯80水溶液(960g)溶于21940g水中，加热到70℃，加入单硬脂酸甘油酯(488g)，利用分散机分散该混合物，得到单硬脂酸甘油酯分散体。向其中加入甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商标名；Evonik生产))(24290g)(固体量7287g)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商标名；Evonik生产))(2696g)(固体量808.8g)、柠檬酸酐(8g)和柠檬酸三乙酯(1616g)，并将该混合物混合，得到肠溶包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述肠溶衣溶液涂覆上述素片(60760g)，每片的肠溶衣层的固体组分量为13mg，得到包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(片重137mg)。

将羟丙基甲基纤维素(189.0g)溶于1188g水中，加入滑石粉(21.0g)，并将该混合物用搅拌机搅拌，得到中间层涂覆溶液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述中间层涂覆溶液涂覆上述包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片(2740g)，每片的中间层的固体组分量为7.0mg，得到内核片(片重144.0mg)。

将D-甘露糖醇(1218g)和羟丙基纤维素(90.0g)溶于11450g水中，加入沃诺拉赞富马酸盐(402.0g)，并用搅拌机搅拌该混合物，得到包含沃诺拉赞富马酸盐的涂覆溶液。使用DRIACOATER(POWREX CORPORATION)，用上述包含沃诺拉赞富马酸盐的涂覆溶液涂覆上述内核片(2880g)，每片的外层的固体组分量为57.0mg，得到干包衣片剂(片重201mg)。

将羟丙基甲基纤维素(135.0g)和灭菌的滑石粉(27.0g)溶于1458g水中，加入二氧化钛(18.0g)，并用分散机分散该混合物，得到外层包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述外层包衣液涂覆上述干包衣片剂(3980g)，每片的外层包衣层的固体组分量为6.0mg，得到具有外层包衣层的本发明的片剂(片重207mg)。

[实施例5]

将乙酰水杨酸(造粒产品：Novacyl Rhodine 3118生产)(45045g)、玉米淀粉(4905g)、结晶纤维素(CEOLUS PH-101(商标名；Asahi Kasei Corporation生产))(2925g)和羧甲纤维素(2925g)称重，并在转鼓混合机中混合。利用旋转压片机(KikusuiSeisakusho Ltd.制造)进行制片，使用φ7.0mm R圆形冲头，得到内核的素片(片重：124mg)。

将20wt％聚山梨酯80水溶液(960g)溶于21940g水中，加热到70℃，加入单硬脂酸甘油酯(488g)，利用分散机分散该混合物，得到单硬脂酸甘油酯分散体。向其中加入甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D-55(商标名；Evonik生产))(24290g)(固体量7287g)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D(商标名；Evonik生产))(2696g)(固体量808.8g)、柠檬酸酐(8g)和柠檬酸三乙酯(1616g)，并将该混合物混合，得到肠溶包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述肠溶衣溶液涂覆上述素片(60760g)，每片的肠溶衣层的固体组分量为13mg，得到内核片(片重137mg)。

将D-甘露糖醇(1215g)、富马酸(3.3g)和羟丙基纤维素(90.0g)溶于11450g水中，加入沃诺拉赞富马酸盐(402.0g)，并用搅拌机搅拌该混合物，得到包含沃诺拉赞富马酸盐的涂覆溶液。使用DRIACOATER(POWREX CORPORATION)，用上述包含沃诺拉赞富马酸盐的涂覆溶液涂覆上述内核片(2740g)，每片的外层的固体组分量为57.0mg，得到干包衣片剂(片重194mg)。

将聚(乙烯醇)(592g)、灭菌的滑石粉(496g)、二氧化钛(400g)、月桂基磺酸钠(48g)和脂肪酸甘油酯(64g)加入到9070g水中，搅拌，使该混合物溶解，得到外层包衣液。使用DRIACOATER(POWREX制造)，用上述外层包衣液涂覆上述干包衣片剂(3840g)，每片的外层包衣层的固体组分量为16.0mg，得到具有外层包衣层的本发明的片剂(片重210mg)。

实施例1-5的制剂的配方示于下列表1中。

表1

[工业实用性]

如上所述，本发明的片剂用作P-CAB和乙酰水杨酸的复方药物。

本发明的片剂可以用于预防和/或治疗脑血管和循环***的疾病，或者用于治疗疼痛、发热、炎症而继续给予乙酰水杨酸同时治疗胃溃疡或十二指肠溃疡，或抑制这些的发作。

本申请基于专利申请2015-151336(在日本申请)，本文结合其全部内容。

Claims (11)

1.片剂，其包含内核和外层，其中，所述内核是包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片，所述外层包含没有被肠溶包衣的富马酸沃诺拉赞，且

其中所述外层进一步包含富马酸。

2.按照权利要求1的片剂，其中，每个片剂的乙酰水杨酸的含量是70 mg-120 mg。

3.按照权利要求1的片剂，在内核和外层之间具有中间层。

4.按照权利要求3的片剂，其中，中间层包含水溶性高分子。

5.按照权利要求4的片剂，其中，所述水溶性高分子选自羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上。

6.按照权利要求1至5的任一项的片剂，其中，在外层的外侧进一步包括包衣层。

7.按照权利要求6的片剂，其中，所述包衣层包含水溶性高分子。

8.按照权利要求7的片剂，其中，所述水溶性高分子选自羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上。

9.按照权利要求1的片剂，其中，所述内核中的肠溶衣层包括甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。

10.按照权利要求9的片剂，其中，甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量比例是85:15-95:5重量比。

11.制备按照权利要求1的片剂的方法，所述方法包括：将包含富马酸沃诺拉赞的溶液或悬浮液喷雾在包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片上；当所述肠溶包衣片进一步包括中间层时，所述溶液或悬浮液被喷雾在涂覆了中间层之后的包含乙酰水杨酸的肠包衣片上。