KR20180021814A - 약물을 포함하는 속방성 정제 및 상기 정제의 형성 공정 - Google Patents

약물을 포함하는 속방성 정제 및 상기 정제의 형성 공정 Download PDF

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KR20180021814A
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Abstract

본 발명은 일반적으로 마이토겐-활성 단백질 키네이스 효소의 저해제인 약물, 충전제 및 붕해제를 포함하는 속방성의 약제학적 투여 단위 정제, 및 상기 정제의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 코비메티닙, 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 윤활제 및 적어도 하나의 붕해제를 포함하는 약제학적 투여 단위 정제, 및 건식 과립화에 의해 형성된 과립으로부터 상기 정제를 형성하는 방법에 관한 것이다.

Description

약물을 포함하는 속방성 정제 및 상기 정제의 형성 공정
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 6월 30일자, 미국 가출원번호 제62/186,556호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 본 명세서에 그 전체가 참조 문헌으로 포함된다.
본 발명의 분야는 일반적으로 약물 및 부형제를 포함하는 약제학적 투여 단위 정제, 및 형성 상기 정제의 형성 공정에 관한 것이다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 약물은 마이토겐-활성 단백질 키네이스(mitogen-activated protein kinase) 효소 MEK1 및 MEK2 저해제이다. 이러한 MEK 저해제는 BRAFV600 돌연변이를 가지는 절제 불가능(unresectable)하거나 전이성의 흑색종 환자의 치료에 필요하다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 상기 약물은 코비메티닙 ([3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-하이드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일} 메탄온) 및 이의 염이다. 본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 상기 약물은 A으로서 지칭되는 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)페닐]{3-하이드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일} 메탄온)의 결정성 헤미퓨마레이트 염이다.
속방성 압축 정제 (예컨대, 당의정(caplet))는 약제학적으로 활성 약물을 전달하는데 효과적인 형태이다. 특정 물질 (부형제) 만이 압축에 적절할 수 있기 때문에, 압축 정제는 약제학적 활성 제제를 형태로 혼입하기 위해 보통 여러 단계를 포함할 수 있다. 활성 약물 및 부형제는 타정기에서의 조작성을 유지하고, 파손 없이 형상 및 형태를 유지하고, 위장관에서 적절한 기간 내에 용해되도록 유동성 및 압축성과 같은 정확한 압축 특성을 가져야한다.
문제는, 약물, 충전제 및 (신속한 방출 성질을 부여하기 위한) 붕해제의 일부 조합은 열악한 압축 특성을 가져, 건식 과립화 및 정제 압축 방법에 의해 제조된 정제에 있어서 기계적 강도 및 용해 문제를 나타낸다.
그러므로, 약물, 충전제 및 붕해제를 포함하는 개선된 정제 조성물 및 상기 정제가 (1) 파손, 단편화(chipping) 및 마모를 견디는 충분한 경도 및 (2) 속방성 정제에 요구되는 적절한 용해 및 붕해 특성 모두를 가지도록 할 수 있는 관련 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 일부 양태에서, 약제학적 투여 단위 정제 코어의 제조 공정이 제공된다. 상기 공정은 입자성 약제학적 활성 약물, 과립 내 충전제, 과립 내 붕해제 및 과립 내 윤활제를 블렌딩하여 예비-블렌드(pre-blend)를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D[v, 0.5]가 약 25 μm 내지 약 65 μm, 약 25μ 내지 약 50 μm, 또는 약 30μ 내지 약 40 μm이다. 예비-블렌드는 약 1 kN/cm 내지 약 8 kN/cm, 약 2 kN/cm 내지 약 5 kN/cm 또는 약 2 kN/cm 내지 약 4 kN/cm의 롤러 압축력을 적용함으로써 압축된다. 압축된 예비-블렌드는 밀링(milling) 및 스크리닝(screening)되어 과립을 형성한다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 예비-블렌드는 갭 폭(gap width)이 약 2 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 4 mm, 약 3 mm 내지 약 5 mm 또는 약 4 mm 내지 약 5 mm인 적어도 두 개의 회전 롤 사이에서 압축되어 리본(ribbon)을 형성하고, 리본은 밀링 및 스크리닝되어 과립을 형성한다. 과립은 약 5 kN 내지 약 20 kN, 약 14 kN 내지 약 19 kN, 약 14 kN 내지 약 18 kN, 또는 약 8 kN 내지 약 13 kN의 타정 압축력을 가함으로써 타정되어 약제학적 투여 단위 정제 코어를 형성한다.
본 발명의 일부 다른 양태에서, 약제학적 투여 단위 정제 코어가 제공된다. 정제 코어(tablet core)는 다음을 포함한다: (1) 약 5 중량% 이상의 입자성 약제학적 활성 약물; (2) 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2 중량% 함량의 윤활제; (3) 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로, 약 2 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 3 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 함량의 붕해제; (4) 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로, 약 60 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 77 중량%, 약 70 중량% 내지 약 77 중량%, 또는 약 71 중량% 내지 약 75 중량% 함량의 충전제; 및 (5) 선택적으로, 최대 10 중량%의 결합제.
본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 투여 단위 정제 코어가 제공된다. 정제 코어는 다음을 포함한다: (1) 18.5 중량%의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형; (2) 45.6 중량%의 미세결정 셀룰로스; (3) 30.4 중량%의 락토스 일수화물; (4) 4 중량%의 크로스카멜로스 소듐; 및 (5) 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 다른 양태에서, 코팅된 약제학적 투여 단위 정제 코어가 제공된다. 코팅된 정제는 다음을 포함한다: (1) 17.79 중량%의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형; (2) 43.85 중량%의 미세결정 셀룰로스; (3) 29.23 중량%의 락토스 일수화물; (4) 3.84 중량%의 크로스카멜로스 소듐; (5) 1.45 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 (6) 3.85 중량%의 필름 코팅물.
본 발명의 다른 양태에서, 코팅된 약제학적 투여 단위 정제의 제조 공정이 제공된다. 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다: (1) 입자성 충전제 성분, 제1 입자성 붕해제 성분 및 입자성 활성 약물 성분을 블렌더에서 조합하고, 상기 성분을 혼합하여 1차 예비-블렌드를 형성하는 단계; (2) 입자성 제1 윤활제 성분과 1차 예비-블렌드를 블렌더에서 조합하고, 상기 제1 윤활제 성분 및 1차 예비-블렌드를 혼합하여 완성된 예비-블렌드; (3) 완성된 예비-블렌드를 건식 과립화하여 과립을 형성하는 단계; (4) 과립 및 제2 입자성 붕해제 성분을 블렌더에서 조합하고, 상기 과립 및 붕해제 성분을 혼합하여 1차 최종 블렌드를 형성하는 단계; (5) 제2 입자성 윤활제 성분 및 1차 최종 블렌드를 블렌더에서 조합하고, 상기 제2 윤활제 성분 및 1차 최종 블렌드를 혼합하여 완성된 최종 블렌드를 형성하는 단계; (6) 최종 블렌드를 타정하여 정제 코어를 형성하는 단게; 및 (7) 정제 코어를 코팅하는 단계. 본 발명의 일부 양태에서, 필름-코팅 고체 혼합물은 물에 현탁되어 코팅 혼합물 슬러리를 형성하고, 정제 코어는 코팅 혼합물 슬러리로 코팅되어 코팅된 약제학적 투여 단위 정제를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적 생성물이 제공된다. 생성물은 (1) 코비메티닙을 포함하는 제1 정제 및 (2) 프로페인-1-설폰산 {3-[ 5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아마이드 (베무라페닙), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 정제를 포함한다. 제1 정제 및 제2 정제는 BRAFV600 돌연변이 양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종의 치료에 동시 또는 순차적 사용을 위한 혼합된 제제를 포함한다. 하나 이상의 제1 정제는, 28일의 사이클 중 제1-21일에, 총 용량 60 mg의 코비메티닙 제공하도록 투여되고, 하나 이상의 제2 정제는 28일 사이클 중 매일 2회 총 용량 960 mg의 베무라페닙을 제공하도록 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 언급된 약제학적 생성물은 BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다.
본 발명의 다른 양태에서, 키트가 제공된다. 키트는 (1) 코비메티닙을 포함하는 제1 정제 및 (2) 베무라페닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 정제를 포함한다.
도 1은 본 개시의 제1 타정 공정을 도시한다.
도 2는 본 개시의 제2 타정 공정을 도시한다.
도 3은 코비메티닙 헤미퓨마레이트와 조합된 미세결정 셀룰로스 등급 PH-101 및 PH-105의 압축 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 4는 0.1 M HCl에서 본 발명의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 필름-코팅된 정제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5는 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 본 발명의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 필름-코팅된 정제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6은 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 본 발명의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 필름-코팅된 정제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7은 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 본 발명의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 필름-코팅된 정제의 3 개의 배치의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 8은 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 본 발명의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 필름-코팅된 정제의 3 종류의 별개의 제제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 9은 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 본 발명의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 필름-코팅된 정제의 2 종류의 별개의 제제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 10은 상이한 주요 압축력으로 타정된 본 발명의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 필름-코팅된 정제의 3 가지 제제의 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 제3 타정 공정을 도시한다.
도 12A는 입자 크기 D [v, 0.5]가 29 μm인 활성 약물을 사용하여 제조된 정제에 있어서, 정제 중량 편차와 함량 균일성을 비교하는 플롯이고; 도 12B는 입자 크기 D [v, 0.5]가 38 μm인 활성 약물을 사용하여 제조된 정제에 있어서, 정제 중량 편차와 함량 균일성을 비교하는 플롯이고; 도 12C는 입자 크기 D [v, 0.5]가 47 μm인 활성 약물을 사용하여 제조된 정제에 있어서, 정제 중량 편차와 함량 균일성을 비교하는 플롯이다.
도 13은 유동성에 대한 롤러 압축력 및 활성 약물 입자 크기 분포의 영향의 3차원 표면 플롯 및 유동성에 대한 롤러 압축력 및 갭 크기의 영향의 3차원 표면 플롯을 도시한다.
도 14는 주요 압축력 대 정제 코어 경도, 마모, 붕해 및 용해의 산점도이다.
도 15는 d6 DMSO 중의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 16은 d6 DMSO 중의 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 17은 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼이다.
도 18은 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 x-선 분말 회절 패턴이다.
도 19는 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 시차 주사 열량측정법 열흐름도이다.
부 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 적어도 5 중량 퍼센트 (“중량%”)의 활성 약물, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약제학적 제형의 정제가 제공되며, 여기서 상기 정제는 신속한 용해 속도, 신속한 붕해 시간, 포장 및 저장 동안 정제 단편화 또는 붕해(crumbling)에 견디는 충분한 경도, 및 코팅 동안 부식 또는 단편화에 견디는 충분한 내마모성을 나타낸다. 본 발명의 일부 다른 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 과립으로부터 활성 약물을 포함하는 약제학적 제형의 정제 제조 공정이 제공된다.
본 발명의 일부 양태에서, 활성 약물은 코비메티닙이다. 본 명세서에는 활성 약물 코비메티닙에 대해 상세히 언급되지만, 본 명세서에 개시된 조성물, 제제 및 공정은 코비메티닙 이외의 활성 약물을 활용할 수 있으며, 이를 포함한다.
본 발명의 하나의 공정이 도 1에 도시된다. 도시된 바와 같이, 충전제 (1), 붕해제 (2) 및 윤활제 (3)는 스크린 (10)을 통과함으로써 분쇄(delump)되어 분쇄된 예비-블렌드 물질 (15)를 형성한다. 분쇄된 예비-블렌드 물질 (15)은 활성 약물 (16)과 블렌딩 장치 (20)에서 조합되고 혼합되어 예비-블렌드 (25)를 형성한다. 예비-블렌드 (25)는 과립화 장치 (30)에서 (예컨대, 과립화, 밀링 및 스크리닝에 의해) 과립화되어 과립 (35)을 형성한다. 충전제 (1), 붕해제 (2) 및 윤활제 (3)는 과립 내 성분으로서 과립 (35)에 존재한다. 붕해제 및 윤활제 (3)는 스크린 (40)을 통과함으로써 분쇄되어 분쇄 물질 (45)을 형성하고, 이는 과립 (35)과 블렌딩 장치 (50)에서 조합되고 혼합되어 최종 블렌드 (55)를 형성한다. 최종 블렌드 (55)는 타정 장치 (60)에서 타정되어 코어 정제 (65)를 형성한다. 코어 정제 (65)는 코팅 혼합물 (71)을 사용하여 필름 코팅물 장치 (70)에서 코팅되어 코팅된 정제 (75)를 형성한다.
본 명세서에서 사용 시, 과립 내(intragranular)는 성분이 과립화 이전에 첨가되어, 성분이 과립 내에 혼입된 것을 지칭한다. 추가적으로 본 명세서에서 사용 시, 과립 외(extragranular)는 성분이 압축, 예컨대 타정기 이전에 과립과 혼합된 것을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 공정이 도 2에 도시된다. 도시된 바와 같이, 충전제 (1) 및 붕해제 (2A)는 스크린 (10A)를 통과함으로써 분쇄되어 스트림 (15A)을 형성하고, 이는 블렌더 장치 (20A)에 첨가된다. 활성 약물 (16) 은 블렌더 장치 (20A)에 첨가된다. 스트림 (15A) 및 활성 약물 (16)은 이후 혼합되어 1차 예비-블렌드 (21)를 형성한다. 윤활제 (3A)는 스크린 (10B)을 통과함으로써 분쇄되어 스트림 (15B)를 형성하고, 이는 1차 예비-블렌드 (21)와 블렌더 장치 (20B)에서 조합된다. 스트림 (15B) 및 제1 예비-블렌드 (21) 이후 혼합되어 예비-블렌드 (25)를 형성한다. 본 발명의 일부 양태에서, 스크린 (10A) 및 스크린 (10B)는 동일한 장치이고, 본 발명의 다른 양태에서 스크린 (10A) 및 스크린 (10B)은 상이한 장치이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 블렌더 (20A) 및 블렌더 (20B)는 동일한 장치이고, 본 발명의 다른 양태에서 블렌더 (20A) 및 블렌더 (20B)는 상이한 장치이다. 예비-블렌드 (25)는 과립화 장치 (30)에서 (예컨대, 과립화, 밀링 및 스크리닝에 의해) 건식 과립화되어 과립 (35)을 형성한다. 붕해제 (2B) 는 스크린 (40A)을 통과함으로써 분쇄되어 스트림 (45A)을 형성하고, 이는 과립 (35)과 블렌더 장치 (50A)에서 조합된다. 스트림 (45A) 및 과립 (35)은 이후 혼합되어 1차 최종 블렌드 (51)를 형성한다. 윤활제 (3B)는 스크린 (40B)을 통과함으로써 분쇄되어 스트림 (45B)을 형성하고, 이는 1차 최종 블렌드 (51) 블렌더 장치 (50B)에 조합된다. 스트림 (45B) 및 1차 최종 블렌드 (51)는 이후 혼합되어 최종 블렌드 (55)를 형성한다. 본 발명의 일부 양태에서 붕해제 (2A) 및 붕해제 (2B)는 동일한 화합물이며, 본 발명의 다른 양태에서 붕해제 (2A) 및 붕해제 (2B)는 상이한 화합물이다. 본 발명의 또 다른 일부 양태에서, 윤활제 (3A) 및 윤활제 (3B)는 동일한 화합물이며, 본 발명의 다른 양태에서 윤활제 (3A) 및 윤활제 (3B)는 상이한 화합물이다. 본 발명의 일부 양태에서, 스크린 (40A) 및 스크린 (40B)는 동일한 장치이고, 본 발명의 다른 양태에서 스크린 (40A) 및 스크린 (40B)은 상이한 장치이다. 일부 양태에서, 스크린 (10A) 및 스크린 (40A)은 동일한 스크린이며, 스크린 (10B) 및 스크린 (40B)은 동일한 스크린이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 블렌더 (50A) 및 블렌더 (50B)는 동일한 장치이고, 본 발명의 다른 양태에서 블렌더 (50A) 및 블렌더 (50B)는 상이한 장치이다. 최종 블렌드 (55)는 타정 장치 (60)에서 타정되어 코어 정제 (65)를 형성한다. 필름-코팅 고체 혼합물 (91)은 물 (92)과 조합되어 현탁화 장치 (90)에서 현탁되어 필름-코팅 혼합물 (71)을 형성한다. 코어 정제 (65)는 코팅 혼합물 (71)을 사용하여 필름 코팅물 장치 (70)에서 코팅되어 코팅된 정제 (75)를 형성한다. 코팅된 정제는 포장 장치 (100)에서 용기 (101) 내에 포장된다.
본 발명의 하나의 특정 제조 양태는 도 11에 도시되어 있으며, 예비-블렌딩, 과립화/밀링 및 스크리닝, 최종 블렌딩, 타정, 및 코팅 단계를 포함한다.
도 11를 참조하면, 예비-블렌드는 2 단계로 형성된다. 제1 단계에서, 과립 내 락토스 일수화물, 과립 내 크로스카멜로스 소듐, 및 과립 내 미세결정 셀룰로스가 분쇄를 위해 스크리닝되고 블렌더에 채워진다. 분쇄는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 진동 시프터 또는 인-라인(in-line) 시프터를 사용하여 1.0 mm 메쉬 스크린을 통해 물질을 통과시키는 방법에 의해 수행될 수 있다. 코비메티닙 헤미퓨마레이트 A형이 이후 블렌더에 채워지고, 블렌더 내용물은 6 rpm의 블렌딩 속도로 30 분간 혼합된다. 적절한 블렌더 및 블렌더 부하량은 본 명세서의 다른 부분에서 더욱 상세히 기재된다. 제2 단계에서, 과립 내 마그네슘 스테아레이트는 분쇄를 위해 0.5 mm 메쉬 스크린을 통해 스크리닝되고 블렌더에 채워지며, 내용물은 6 rpm의 블렌딩 속도로 8 분간 혼합되어 예비-블렌드를 생성한다. 이러한 일부 양태에서, 420,000개의 정제를 제조하기에 적절한 예비-블렌드 배치가 제조되며, 여기서 예비-블렌드는 22.982 kg의 미세결정 셀룰로스, 15.322 kg의 락토스 일수화물, 1.008 kg의 크로스카멜로스 소듐 및 0.126 kg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
다시 도 11을 참조하면, 예비-블렌드는 롤러 압축에 의해 건식-과립화되고, 밀링되고, a 1 mm 스크린을 통해 스크리닝되며, 이는 본 명세서의 다른 부분에서 더욱 상세히 기재된다. 이러한 일부 양태에서, 입자 크기 D [v, 0.5]가 38 μm 미만인 활성 약물에 대해, 롤러 압축력은 2 kN/cm로 설정되고 갭 크기는 5 mm이다. 이러한 일부 다른 양태에서, 입자 크기 D [v, 0.5]가 적어도 38 μm인 활성 약물에 대해, 롤러 압축은 2 kN/cm 내지 4 kN/cm로 설정되며 갭 크기는 4 mm 내지 5 mm이다.
다시 도 11를 참조하면, 최종 블렌드는 2 단계로 형성된다. 제1 단계에서, 과립 외 크로스카멜로스 소듐은 분쇄를 위해 상기 기재된 바와 같이 1.0 mm 스크린을 통해 스크리닝되고, 과립과 블렌더에 조합된다. 블렌더 내용물은 6 rpm의 블렌딩 속도로 10 분간 혼합된다. 제2 단계에서, 과립 외 마그네슘 스테아레이트는 분쇄를 위해 0.5 mm 스크린을 통해 스크리닝되고 블렌더애 채워지며, 내용물은 6 rpm의 블렌딩 속도로 8 분간 혼합되어 최종 블렌드를 형성한다. 420,000개의 정제의 생산에 적절한 최종 블렌드 배치가 제조되는 양태에서, 과립 외 크로스카멜로스 소듐의 양은 1.008 kg이고, 과립 외 마그네슘 스테아레이트의 양은 0.63 kg이다.
다시 도 11을 참조하면, 최종 블렌드는 회전 타정기와 같은 압축기에서, 14 kN 내지 19 kN의 주요 압축력으로 압축되어 정제 코어를 형성한다. 정제 코어는 분야 내 공지된 팬 코팅 장치를 사용하여 코팅 현탁액을 분사함으로써 코팅된다. 420,000개의 정제의 생산에 적절한 최종 블렌드 배치가 제조되는 이러한 일부 양태에서, 코팅 현탁액은 0.806 kg의 폴리바이닐 알코올, 0.504 kg의 티타늄 다이옥사이드, 0.407 kg의 마크로골(Macrogol)/PEG 3350, 0.298 kg의 탈크 및 적절한 양의 정제수를 포함하여 코팅 현탁액을 형성한다. 이러한 일부 다른 양태에서, 코팅 조성물은 Opadry II White 85F18422이다. 420,000개의 정제 제조에 적절한 배치 외의 배치 크기가 동일한 비율의 성분으로 제조될 수 있다.
정제 성분 설명
활성 약물
본 발명의 정제 조성물은 약 5 중량% 이상의 활성 약물, 예컨대 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량% 또는 약 35 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 또는 약 15 중량% 내지 약 25 중량%을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성 약물은 코비메티닙 유리 염기 또는 이의 염이다. 일부 다른 양태에서, 활성 약물은 코비메티닙 헤미퓨마레이트이다. 코비메티닙 헤미퓨마레이트는 무수, 결정성이며, 단일 다형체 A형로 존재하는 것으로 공지되어 있으며, 약 233 내지 241 ℃의 높은 융점 및 낮은 흡습성을 나타낸다. 코비메티닙, 이의 제조 방법, 및 치료학적 용도가 국제 공개 번호 WO 2007/044515, WO 2007/044615, WO 2014/027056 및 WO 2014/059422에 개시되어 있으며, 상기 문헌 각각은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
코비메티닙은 높은 용해도, 중등도 내지 고도의 투과성 화합물로서, 생물약제학적 분류체계(BCS, Biopharmaceutics Classification System) 계열 1과 일치하는 생체 내 흡수/약물동력학적 특성을 가지는 것으로 고려된다. 37 ℃의 생리학적 pH 범위에 걸친 완충액의 범위에서, 코비메티닙 헤미퓨마레이트 활성 약물에 대한 24-시간 용해도 결과가 하기 표 A에 나타난다. 최고 투여 강도가 1 내지 7.5의 pH 범위에 걸쳐 < 250 mL의 물에 활성 약물이 용해되는 경우 매우 가용성인 것으로 고려된다.
표 A
Figure pct00001
FaSSIF = 공복 상태 자극된 장액(fasted-state simulated intestinal fluid); FeSSIF = 공급 상태 자극된 장액(fed-state simulated intestinal fluid).
반응식 1의 화합물 (I)인 코비메티닙인은 WO 2014/059422에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 반응식 1에 일반적으로 도시된다. 염기의 존재하에 상업적으로 입수 가능한 (3S,5R,8aS)-3-페닐-헥사하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-카보나이트릴 (VII)과 상업적으로 입수 가능한 tert-뷰틸-3-옥소-1-아제티딘카복실레이트 (VIIa)의 반응으로 화합물 (VI)을 제공한다. 화합물 (VI)은 산 존재하에서 소듐 사이아노보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제로 처리된 다음, 수성 소듐 하이드록사이드로 처리하여, 화합물 (V)를 제공한다. 산을 사용하여 화합물 (V)을 탈보호하면 화합물 (IV)을 제공하며, 이는 촉매 양의 피리딘의 존재하에서 산 클로라이드 (Iva)와 커플링하여 화합물 (III)을 제공한다. 화합물 (III)을 수소화하여 피페리딘 유도체 화합물 (II)을 수득한다. 마지막으로, 화합물 (II)을 2-플루오로-4-아이오도 아닐린 (IIa)과 커플링하여 코비메티닙을 수득한다.
반응식 1:
Figure pct00002
코비메티닙의 다양한 염이 공지되어 있으며, 벤조산, 말론산, 퓨마르산, 만델산, 아세트산, 및 오로트산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 이러한 염은 헤미퓨마레이트 염이고, 여기서 1 분자의 퓨마르산은 염과 2 분자의 코비메티닙을 형성한다. 이에 따라, 약 0.50, 약 0.51, 약 0.52 또는 약 0.53, 또는 약 0.51 내지 약 0.5 당량의 퓨마르산이 코비메티닙 1 당량마다 사용되어 헤미퓨마레이트 염을 형성한다.
결정형 코비메티닙 헤미퓨마레이트는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어, 적절한 용매 혼합물로부터 결정화 또는 재결정화; 승화; 용융물로부터 성장; 또 다른 상으로부터 고체 상태 변환; 초임계 유체로부터 결정화; 및 제트 분사를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 결정형 용매 혼합물의 결정화 또는 재결정화 기법으로는, 예를 들어, 용매 증발; 용매 혼합물의 온도 감소; 화합물 및/또는 이의 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩; 화합물 및/또는 이의 염의 포화 용매 혼합물 결정 시딩; 용매 혼합물 동결 건조; 및 용매 혼합물에 반용매 (반대-용매) 첨가를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 높은 처리량의 결정화 기법이 사용되어 다형체를 포함하는 결정질 형태를 제조할 수 있다.
코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 제조에 대한 본 발명의 일부 양태에서, 코비메티닙이 용매에 용해되고; 퓨마르산이 용매에 용해되고; 코비메티닙 용액이 퓨마르산 용액과 조합되어 결정성 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형을 형성하고; 결정이 수집된다. 본 발명의 일부 양태에서, 상기 용매는 극성 용매이다. 특정 용매에 대한 퓨마르산 및/또는 코비메티닙의 용해도에 따라, 완전한 용해를 확실하게 하기 위해 완만한 가열 (40-80 ℃)이 요구될 수 있다. 예를 들어, 퓨마르산은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 용매 또는 물과의 혼합물로서의, 양성자성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 아이소프로판올 등에 용해될 수 있다. 택일적으로, 퓨마르산은 비양자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 등에 용해될 수 있다. 유사하게, 코비메티닙은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 용매 또는 물과의 혼합물로서의, 다이클로로메테인 또는 극성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 아이소프로판올 등에 용해될 수 있다. 퓨마르산 용액이 코비메티닙 용액에 첨가되고, 생성된 혼합물은 침전물이 형성될 때까지 그대로 둔다. 일부 예시에서, 결정 형성을 촉진하기 위해, 생성된 혼합물이 냉각되거나, 시드 결정이 첨가된다. 다른 예시에서, 반용매, 예컨대 헵테인 등과 같은 비극성 탄화수소 용매가 결정 형성을 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 제조에 대한 본 발명의 일부 다른 양태에서, 코비메티닙이 제1 용매에 용해되어 제1 혼합물을 형성하고; 퓨마르산이 제2 용매에 용해되어 제2 혼합물을 형성하고; 제1 및 제2 혼합물이 조합하고 냉각되어 침전물로서 결정을 형성하고; 결정성 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 결정이 수집된다. 이전의 양태에서와 같이, 사용되는 용매는 극성 용매이다. 특정 구체예에서, 제1 및 제2 용매는 동일하며, 아이소프로판올 및 물의 혼합물이다. 하나의 구체예에서, 아이소프로판올 대 물의 비율은 9:1이다. 또 다른 구체예에서, 아이소프로판올 대 물의 비율은 4:1이다. 또 다른 구체예에서, 아이소프로판올 대 물의 비율은 85:15이다. 일반적으로, 제1 용매의 대략 7 내지 11 중량 당량이 코비메티닙 1 중량 당량마다 사용되고, 제2 용매의 2.0 내지 3.0 중량 당량이 퓨마르산 1 중량 당량마다 사용된다. 더욱 구체적으로, 제1 용매의 대략 8 내지 10 중량 당량이 코비메티닙 1 중량 당량마다 사용되고, 제2 용매의 2.4 내지 2.7 중량 당량이 퓨마르산 1 중량 당량마다 사용된다.
일부 특정 양태에서, 코비메티닙 용액은 (예컨대, 활성탄을 통해) 여과되고 난 다음, 40-90 ℃; 더욱 바람직하게 60-85 ℃; 및 더욱 바람직하게 75-80 ℃의 온도에서 완만하게 가열하여 퓨마르산 용액과 천천히 조합된다. 일부 예시에서, 시딩 결정이 프로판올/물 용매 중의 코비메티닙 및 퓨마르산의 혼합물에 첨가될 수 있다. 결정화 공정을 종료하기 위해, 혼합물은 대략 20 ℃로 냉각될 수 있다. 생성된 결정은 여과 또는 원심분리에 의해 단리될 수 있다.
코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 제조에 대한 본 발명의 일부 또 다른 양태에서, 코비메티닙이 제1 용매에 용해되어 제1 혼합물을 형성하고; 퓨마르산이 제2 용매에 용해되어 제2 혼합물을 형성하고; 제1 및 제2 혼합물이 조합되며, 여기서 침전에 의해 결정성 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 결정이 형성된다. 이러한 일부 양태에서, 상기 공정은 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 시드 결정을 첨가하는 단계를 추가적으로 포함한다.
코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형의 제조에 대한 본 발명의 일부 또 다른 양태에서, 비정질 코비메티닙 헤미퓨마레이트가 65-80 ℃에서 완만한 가열로 용매에 용해되고 냉각되어 결정을 형성한다. 하나의 구체예에서, 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형 시드 결정이 상기 혼합물에 첨가될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 혼합물은 대략 20 ℃로 냉각될 수 있다. 임의의 이러한 양태에서, 생성된 결정은 여과 또는 원심분리에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, A형으로서 지칭되는 (S)-[3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일) 아제티딘-1-일-메탄온의 결정성 헤미퓨마레이트 염은 고체 상태 13C 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼의 175.3, 173.6, 117.5, 155.5, 및 153.5, ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 특징으로 한다. 본 발명의 일부 다른 양태에서, 상기 염은 x-선 회절 패턴 (CuKα λ=1.5418Å)의 4.6, 12.1, 13.2, 13.6 및 14.5 ±0.2 °2θ으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 특징으로 한다. 일부 다른 양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 d6 DMSO 중의 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 또 다른 양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 d6 DMSO 중의 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 또 다른 양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. NMR 측정은 Bruker Avance 600 및 400 MHz 분광계에서 적절하게 수행될 수 있고, 여기서 600 MHz 기기에 5 mm, TCI, z-구배 CryoProbe가 장착될 수 있고, 400 MHz 기기에 5 mm, BBFO, z-구배 Probe가 장착될 수 있다. 샘플은 모든 양성자가 검출되는 실험을 위해, A형으로서 지칭되는 코비메티닙의 결정성 퓨마레이트 염 6 mg을 DMSO-d6 (D, 99.8%) 0.75 mL에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 13C-NMR 및 19F-NMR의 경우에, 62 mg이 DMSO-d6 0.75 mL 에 용해될 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 18에 나타난 패턴에 따르는 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. XRPD 측정은 루프에 장착된 단일 결정을 사용하여 수행되어 주위 온도에서 측정될 수 있다. 데이터는 싱크로트론 방사광을 사용하는 DECTRIS Pilatus 6M 검출기가 장착된 Swiss Light Source 빔라인 X10SA에서 수집될 수 있고 데이터는 프로그램 XDS으로 처리될 수 있다. 결정 구조는 ShelXTL (Bruker AXS, Karlsruhe)으로 해석 및 정제될 수 있다. 이러한 일부 양태에서, XRD 패턴은 주위 조건에서 STOE STADI P 회절계를 사용하여 투과 형상으로 기록될 수 있다 (Cu K α 복사 [1.54 Å], 1차 단색화 장치, 실리콘 스트립 검출기, 각도 범위는 3 ° 내지 42 ° 2-θ, 전체 측정 시간은 대략 30 분).
또 다른 양태에서, 상기 염은 실질적으로 도 19를 따르는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열흐름도를 특징으로 한다. DSC 열흐름도는 Mettler-Toledo 기구 (DSC820/821e/1; FRS05 센서)를 사용하여 기록될 수 있고, 약 2-6 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 두고 알루미늄 리드로 밀봉할 수 있다. 리드는 가열되기 전에 자동으로 구멍이 나고, 샘플은 질소하에서 10 K/분의 속도로 최대 250℃까지 가열된다.
또 다른 양태에서, 상기 염은 대략 다음과 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다: (1) 결정계: 정방성; (2) 공간군: P43212; (3) 결정 습성: 플레이트; (4) 단위 셀 치수: a = 7.8825 Å, b = 7.8825 Å, c = 76.846 Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°; (5) 온도: 293K; (6) 셀 크기 4774.7 Å; (7) 셀 내 분자: 8 개; 및 (8) 밀도: 1.637 g/cm3.
현재까지의 실험 결과에 따르면, 활성 약물 입자 크기 분포 (“PSD”)는 정제 압축 동안의 가공성 (블렌드의 유동성, 정제의 중량, 및 주요 압축력 변동성)에 영향을 줌으로써 투여 정제의 함량 및 균일성에, 및 정제의 외관에 영향을 줄 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특히, PSD는 가공 장비에 대한 점착성 및 가변적인 유동 성질에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
D [v, 0.5]가 작은 활성 약물은 정제 외관 결함을 야기하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 환자의 수용 상태에 영향을 미칠 수 있다. 현재까지의 실험 결과에 따르면, 활성 약물 D [v, 0.5]의 하한을 약 25 μm으로 함과 함께, 롤러 압축 갭 크기 및 힘을 제어하고 (본 명세서에서 더욱 상세히 기재됨), 추가적으로 정제 압축 단위 조업 동안 주요 압축력을 제어하면 (본 명세서에서 더욱 상세히 기재됨) 필름-코팅된 정제의 허용 가능한 외관을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 약품 가공성 및 정제의 외관에 대한 긍정적인 경향은 활성 약물 입자 크기의 증가에 기인하는 것으로 추가적으로 밝혀졌다. 현재까지의 실험 결과에 따르면, 활성 약물 입자 크기를 약 100 μm의 D [v, 0.9]으로 정의된 입자 크기로 증가시키면, 약품 가공성 내지 외관에 대한 긍정적인 경향이 발생한다. 그러나, 허용 가능한 약품 가공성 및 정제의 외관은 D [v, 0.9]가 약 150 μm, 약 200 μm, 약 250 μm, 약 300 μm, 약 350 μm, 약 400 μm, 약 450 μm 또는 약 500 μm일 때 달성되는 것으로 여겨진다. 본 명세서에서 사용 시 D [v, 0.5]는 다수의 입자 샘플의 50%가 아래에 있는 입자의 크기 값을 나타낸다. 택일적으로 언급하면, D [v, 0.5]는 중앙 입자 직경을 지칭한다. D [v, 0.9]는 다수의 입자 샘플의 90%가 아래에 있는 입자의 크기 값을 나타낸다.
본 발명에 따르면, D [v, 0.5] 는 약 25 μm, 약 30 μm, 약 35 μm, 약 40 μm, 약 45 μm, 약 50 μm, 약 55 μm, 약 60 μm, 또는 약 65 μm, 및 이의 범위, 예컨대 약 25 μm 내지 약 65 μm, 27 μm 내지 약 65 μm, 약 40 μm 내지 약 65 μm, 약 25 μm 내지 약 50 μm, 27 μm 내지 약 50 μm, 약 25 μm 내지 약 40 μm, 약 30 μm 내지 약 40 μm, 또는 32 μm 내지 38 μm이다.
본 발명에 따르면, D [v, 0.9]는 약 45 μm, 약 50 μm, 약 55 μm, 약 60 μm, 약 65 μm, 약 70 μm, 약 75 μm, 약 80 μm, 약 85 μm, 약 90 μm, 또는 약 95 μm, 약 100 μm, 약 150 μm, 약 200 μm, 약 250 μm, 약 300 μm, 약 350 μm, 약 400 μm, 약 450 μm 또는 약 500 μm, 및 이의 범위, 예컨대 약 45 μm 내지 약 500 μm, 약 45 μm 내지 약 400 μm, 약 45 μm 내지 약 300 μm, 약 45 μm 내지 약 200 μm, 약 45 μm 내지 약 100 μm, 44 μm 내지 약 100 μm, 약 50 μm 내지 약 60 μm, 49 μm 내지 56 μm, 약 65 μm 내지 약 100 μm, 약 45 μm 내지 약 80 μm, 44 μm 내지 77 μm, 약 75 μm 내지 약 100 μm, 또는 77 μm 내지 약 100 μm이다.
활성 약물 입자 크기는 분야 내 공지된 레이저 회절 방법에 의해 적절하게 측정될 수 있다. 일부 이러한 방법에서, MasterSizer 2000 또는 MasterSizer 3000 레이저 회절 기구 (Malvern Instruments), Hydro 2000S, Hydro 2000S+ 또는 Hydro MV (Malvern Instruments) 분산 유닛, 및 n-헵테인 용액을 포함하는 5 g/L의 Span85 분산 매질이 입자 크기 분포 측정에 적절하다. 기구 소프트웨어는 Fraunhofer 이론에 따라 누적의 언더사이즈(undersize) 플롯을 계산한다. 누적의 언더사이즈 플롯 Q3 (X)는 입자 직경 X보다 작은 (전체 양을 기준으로) 입자의 (부피/부피 백분율로서) 표준 비율을 나타낸다.
충전제
본 발명의 정제는 충전제를 포함한다. 충전제는 건식 과립화에 의한 본 발명의 과립의 직접 압축 (타정(tableting))에 사용되고, 본 발명의 정제의 주성분을 구성한다. 충전제는 분야 내에 공지되어 있으며, 예를 들어, 당 및 당 알코올, 셀룰로스, 및 기타 충전제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적절한 당 및 당 알코올의 비제한적인 예로는 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 아이소말트, 소르비톨, 수크로스, 구형 백당, 자일리톨, 프럭토스, 락티톨, 에리스리톨, 말티톨, 자일로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 말토스, 셀로비오스, 트레할로스 및 라피노스를 포함한다. 셀룰로스의 비제한적인 예로는 미세결정 셀룰로스 (“MCC”) 및 규화 MCC(silicified MCC)를 포함한다. 기타 충전제의 비제한적인 예로는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 키틴, 키토산, 이염기성 칼슘 포스페이트 다이하이드레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 카올린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포타슘 클로라이드, 분말형 셀룰로스, 전호화 전분, 소듐 클로라이드, 전분, 탈크, 및 이- 및 삼-염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 충전제는 락토스, MCC, 규화 MCC, 이- 칼슘 포스페이트, 만니톨, 아이소말트, 전호화 전분, 및 이의 조합이다.
일부 특정 양태에서, 충전제는 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), MCC, 및 이의 조합이다. 현재까지의 실험 결과에 따르면, 락토스 일수화물 부하 및 MCC에 대한 이의 비율이 과립화 단계에 존재하는 미분의 양에 영향을 줄 수 있어, 정제 파쇄 강도 및 가공성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 일부 양태에서, 전체 충전제 함량 및 락토스 대 MCC의 비율은 활성 약물 및 이로부터 제조된 정제의 기계적 성질을 최적화하기 위해 실험적으로 결정된 비율로 제어될 수 있다. MCC는 압축 시 소성 변형한다. 제제 중의 MCC는 보다 취성의 부형제 락토스 일수화물과 최적화된 비율로 조합되어, 활성 약물의 기계적 성질을 관리하는데 도움을 준다. 락토스 대 MCC의 비율은 약 4:1 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 약 1:1, 약 1:1.25 또는 약 1:1.5 및 이의 범위, 예컨대 약 1:1.5 내지 약 4:1, 약 1.25 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 4:1 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1.5:1 내지 약 3:1 또는 약 2:1 내지 약 2.5:1이다. MCC의 비제한적인 예로는 FMC Biopolymer로부터 입수 가능한 Avicel® 등급 PH-101, PH-102, PH-105 및 PH-200을 포함한다. 일부 특정 양태에서, MCC는 0.26 내지 0.31의 벌크 밀도, 350를 초과하지 않는 중합도, 및 1 중량% +60 메쉬 (250 마이크론)을 초과하지 않고 30 중량% +200 메쉬 (75 마이크론)을 초과하지 않는 입자 크기(에어 제트)를 가지는 등급 PH-101이며, 이는 다른 등급, 예컨대 PH-105와 비교하여 다른 등급보다 일부 개선 적합성(compactability)을 제공하는 것으로 입증되었다. 도 3을 참조하면, 각각 Avicel® PH-101 및 Avicel® PH-105을 포함하는 본 발명의 두 종류의 코비메티닙 제제의 적합성 테스트의 실험적 결과를 도시하며, 이러한 결과는 Avicel® PH-101를 사용하여 정제 적합성이 개선됨을 나타낸다. MCC 등급 PH-101은 다른 MCC 등급과 비교하여 개선된 유동성 및 낮은 안식각을 제공하는 것으로 또한 여겨진다.
정제 코어의 중량을 기준으로 전체 충전제 함량은 약 60 중량%, 약 61 중량%, 약 62 중량%, 약 63 중량%, 약 64 중량%, 약 65 중량%, 약 66 중량%, 약 67 중량%, 약 68 중량%, 약 69 중량%, 약 70 중량%, 약 71 중량%, 약 72 중량%, 약 73 중량%, 약 74 중량%, 약 75 중량%, 약 76 중량%, 약 77 중량% 또는 약 78 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 60 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 77 중량%, 약 70 중량% 내지 약 78 중량%, 약 70 중량% 내지 약 77 중량%, 또는 약 71 중량% 내지 약 75 중량%이다.
붕해제
붕해제는 정제의 신속한 붕해를 보장하기 위해 사용된다. 이는 수성 매질과 접촉할 때 신속한 팽창을 통해 달성된다. 붕해제는 과립화하기 전에 예비-블렌드에 적절하게 첨가되어 과립 내 붕해제를 형성할 수 있다. 또한, 붕해제는 타정하기 전에 과립화된 예비-블렌드에 조합되어 과립 외 붕해제를 형성할 수 있다. 붕해제는 분야 내 공지되어 있다. 비제한적인 예로는 다음을 포함한다: 변성 전분 예컨대 소듐 카복시메틸 전분 (소듐 전분 글리콜레이트); 가교된 폴리바이닐피롤리돈 예컨대 크로스포비돈; 변성 셀룰로스 예컨대 크로스카멜로스 소듐; 가교된 알긴산; 검 예컨대 젤란검 및 잔탄검; 칼슘 실리케이트. 본 발명의 일부 양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 이의 조합이다. 본 발명의 일부 양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 이의 조합이다.
정제 코어의 중량을 기준으로 전체 정제 붕해제 부하량은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 또는 약 7 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 3 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다. 전체 정제 과립 내 붕해제 부하량은 약 0.1 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.75 중량%, 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 또는 약 3 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%일 수 있다. 전체 정제 과립 외 붕해제 부하량은 약 0.5 중량%, 약 1 중량%, 약 1.25 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 또는 약 3 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%일 수 있다. 택일적으로 언급하면, 과립 내 및 과립 외 붕해제의 조합에 관련된 본 발명의 양태에서, 과립 내 붕해제 대 과립 외 붕해제의 중량비는 약 1:5, 약 1:3, 약 1:1 또는 약 2:1이다. 현재까지의 실험 결과에 따르면, 높은 수준의 붕해제는 비교적 짧은 붕해 시간 및 감소된 정제 경도를 가지는 정제를 생성하는 것으로 여겨진다.
윤활제
윤활제는 제조 기기의 표면과 정제 조성물 내 유기 고체의 표면 사이 마찰을 감소시키고, 타정기로부터의 방출을 촉진하고, 건식 과립화 및 타정 공정의 동역학에 영향을 주고, 정제의 기계적 성질에 영향을 주기 위해, 타정을 위한 조성물에 첨가된다. 윤활제는 과립화하기 전에 예비-블렌드에 적절하게 첨가되어 과립 내 윤활제를 형성할 수 있다. 또한, 윤활제는 타정하기 전에 과립화된 예비-블렌드에 조합되어 과립 외 윤활제를 형성할 수 있다. 윤활제는 분야 내 공지되어 있다. 비제한적인 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (4000-6000), 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 및 이의 조합이다.
정제 코어를 기준으로 전체 정제 윤활제 부하량은 약 0.5 중량%, 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량% 또는 약 5 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2 중량%일 수 있다. 전체 정제 과립 내 윤활제 부하량은 약 0.1 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.75 중량%, 또는 약 1 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 0.75 중량% 또는 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다. 전체 정제 과립 외 윤활제 부하량은 약 0.5 중량%, 약 0.75 중량%, 약 1 중량%, 약 1.25 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.75 중량%, 약 2 중량%, 약 2.25 중량% 또는 약 2.5 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 2.25 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 1.75 중량% 또는 약 1.25 중량% 내지 약 1.5 중량%일 수 있다. 일부 특정 양태에서, 윤활제는 전체 부하량 1.5% 내지 2.0%에서, 과립 내에 0.25% 내지 0.50% 범위의 수준으로, 및 과립 외에 1.25% 내지 1.50% 범위의 수준으로 존재한다.
정제 코팅
본 발명의 정제 (정제 코어)는 대부분 무미 및 무취이며, 삼키기 쉬운 정제를 제공하기 위해 바람직하게 필름 코팅물로 코팅된다. 또한, 필름 코팅은 포장 중 분진 형성을 방지하고, 운반 중에 견고성을 보장한다. 상용의 코팅 조성물이 본 발명의 목적에 적절하며, Opadry® YS-1-7003, Opadry® YS-1-18202, Opadry® II White 85F18422를 포함한다. 임의의 다양한 코팅 양태에서, 정제 코어의 표면은 정제 코어의 중량을 기준으로, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 또는 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 필름-코팅물로 코팅된다. 본 발명의 일부 양태에서 필름 코팅물은 다음을 포함한다: 약 30 중량% 내지 약 50 중량%, 약 35 중량% 내지 약 45 중량% 또는 38 중량% 내지 42 중량%의 코팅제 (예컨대, 폴리바이닐 알코올); 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 또는 23.8 중량% 내지 26.3 중량%의 안료 (예컨대, 티타늄 다이옥사이드); 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 또는 19.2 중량% 내지 21.2 중량%의 가소제 (예컨대, Macrogol/PEG3350); 및 약 10 중량% 내지 약 20 중량% 또는 14.1 중량% 내지 15.5 중량%의 고결 방지제 (예컨대, 탈크).
선택적인 성분
본 발명의 정제 코어는 과립 및 정제의 결합 및 응집성을 촉진하고 경도를 개선하는 작용을 하기 위해 선택적으로 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 분야 내 공지되어 있다. 비제한적인 예로는 부분적 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (“HPMC”), 코포비돈, 및 포비돈을 포함한다. 일부 양태에서, 결합제는 코포비돈, 포비돈, HMP, 전호화 전분, 및 이의 조합이다. 일부 추가적인 양태에서, 결합제는 코포비돈이다. 결합제는 정제 중량을 기준으로 일반적으로 과립 내 성분으로서 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%, 최대 약 10 중량%, 최대 약 8 중량%, 최대 약 6 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 8 중량%, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 전체 함량으로 존재한다.
기타 선택적인 정제 코어 성분으로는 탈크 (부착 방지제/활택제), 건식 실리콘 다이옥사이드 (부착 방지제/활택제), 시트르산 (pH 조절제) 및 타르타르산 (pH 조절제)을 포함한다.
타정 제조 공정
본 발명의 타정 제조 공정은 표준 및 종래의 약제학적 조업, 예컨대 스크리닝, 블렌딩, 건식 과립화, 압축, 및 필름 코팅물을 활용한다.
도 1에 도시된 본 발명의 하나의 공정에서, 충전제, 붕해제, 윤활제 및 결합제 (선택적 - 도 1에 도시되지 않음)는 스크리닝되고 블렌더에서 활성 약물과 조합되어 예비-블렌드를 형성한다. 일부 선택적인 양태에서, 충전제 및 붕해제는 스크리닝되고, 활성 약물과 조합되고 제1 블렌드 기간 동안 블렌딩된 후, 스크리닝된 윤활제를 첨가하고, 제2 블렌드 기간에 블렌딩하여 예비-블렌드를 형성한다. 예비-블렌드 내의 충전제, 붕해제 및 윤활제는 과립 내로 지칭된다. 예비-블렌드는 이후 롤러 압축에 의해 처리된 다음, 밀링 및 스크리닝하여 과립을 형성한다. 과립은 추가의 스크리닝된 윤활제 및 스크리닝된 충전제와 조합되고 블렌딩되어 타정 블렌드를 형성한다. 일부 선택적인 양태에서, 과립은 스크리닝된 붕해제와 조합되고 제1 블렌드 기간 동안 블렌딩된 후, 스크리닝된 윤활제를 첨가하고, 제2 블렌드 기간에 블렌딩하여 타정 블렌드를 형성한다. 과립과 조합된 붕해제 및 윤활제는 과립 외로 지칭된다. 타정 블렌드는 분야 내 공지된 임의의 적절한 타정 장치를 사용하여 압축되어 정제 코어를 형성한다. 정제 코어는 필름 코팅물로 코팅되어 완성된 정제를 형성한다.
도 2에 도시된 본 발명의 하나의 특정 공정에서, 과립 내 충전제 (예컨대, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 소듐 및/또는 미세결정 셀룰로스) 및 붕해제 (예컨대, 크로스카멜로스 소듐 및/또는 소듐 전분 글리콜레이트)는 스크리닝되고 활성 약물과 조합되고 제1 예비-블렌딩 단계에서 혼합 (블렌딩)된다. 제1 블렌드 물질은 스크리닝된 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 소듐 퓨마레이트)와 조합되고 제2 예비-블렌딩 단계에서 혼합 (블렌딩)되어 예비-블렌드를 형성한다. 예비-블렌드는 롤러 압축에 의해 과립화되고, 밀링 및 스크리닝하여 과립을 형성한다. 과립은 스크리닝된 과립 외 충전제와 조합되고 제1 최종 블렌딩 단계에서 혼합 (블렌딩)된다. 제1 블렌드 물질은 스크리닝된 과립 외 윤활제와 조합되고 제2 최종 블렌딩 단계에서 혼합 (블렌딩)되어 타정 블렌드를 형성한다. 타정 블렌드는 분야 내 공지된 임의의 적절한 타정 장치를 사용하여 압축되어 정제 코어를 형성한다. 고체 필름 코팅 물질은 수성 담체와 조합되고 현탁된다. 정제 코어는 필름 코팅 현탁액으로 코팅되어 완성된 정제를 형성한다.
예비-블렌딩
예비-블렌딩은 롤러 압축 이전에 과립 내 성분의 실질적인 균질성을 제공하기 위해 설계된다. 본질적으로 균질한 블렌드를 제공하기 위한 예비-블렌딩 기기 및 관련 공정 파라미터는 당업자에게 공지되어 있으며 상당히 중요한 것으로는 여겨지지 않는다. 적절한 블렌더는 분야 내 공지되어 있으며, 두 가지 이상 성분의 균일한 혼합을 위해 약제학적 산업에 일반적으로 사용되는 임의의 장치는 V-형 블렌더, 이중-원뿔형 블렌더, 빈 (용기) 블렌더, 및 회전 드럼 블렌더를 포함한다. 성분의 본질적으로 균질한 혼합을 달성하기 위해, 블렌더 부피, 블렌더 충전, 회전 속도 및 회전 시간의 조합은 통상적인 실험에 기초하여 당업자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 블렌더 부피는 적절하게 50 L, 100 L, 200 L, 250 L 또는 이상이다. 블렌더 충전의 선택은 3차원 물질 운동을 가능하게 하며, 적절하게 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 또는 약 70%, 및 이의 범위, 예컨대 약 30% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 65%, 32% 내지 53% 또는 32% 내지 40%이다. 블렌드 시간은 적절하게, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60 분, 이상이다. 회전 속도는 적절하게, 예를 들어, 2 rpm, 3 rpm, 4 rpm, 5 rpm, 6 rpm, 7 rpm, 8 rpm, 9 rpm 또는 10 rpm이다.
충전제, 윤활제 및 붕해제는 일반적으로 블렌딩 이전에 스크리닝에 의해 분쇄된다. 스크리닝 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 특정한 예비-블렌드 양태의 예에서, 충전제 (예컨대 락토스 일수화물 및 MCC) 및 붕해제 (예컨대, 크로스카멜로스 소듐)는 스크리닝에 의해 분쇄되고, 활성 약물 (예컨대, 코비메티닙 헤미퓨마레이트)과 블렌더에 조합되고, 블렌더 내용물은 블렌드 시간 (예컨대, 30 분) 동안 고정된 회전 속도 (예컨대, 6 rpm)로 블렌딩된다. 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트)는 스크리닝에 의해 분쇄되고 혼합된 충전제, 붕해제 및 활성 약물을 포함하는 블렌더에 첨가된다. 블렌더 내용물은 블렌드 시간 (예컨대, 8 분) 동안 고정된 회전 속도 (예컨대, 6 rpm)로 블렌딩되어 예비-블렌드를 형성한다.
본 발명의 하나의 예비-블렌드 양태 중 또 다른 예에서, 활성 약물 (예컨대, 코비메티닙 헤미퓨마레이트)은 분쇄된 붕해제 (예컨대, 크로스카멜로스 소듐)와 함께 블렌드 시간 (예컨대, 6 rpm으로 5 분) 동안 블렌딩된다. 선택적인 분쇄된 결합제 (예컨대, 코포비돈)가 블렌더에 첨가되고 내용물은 블렌드 시간 (예컨대, 6 rpm으로 15 분) 동안 블렌딩된다. 분쇄된 충전제 (예컨대, 락토스 및 MCC)가 블렌더에 첨가되고 내용물은 블렌드 시간 (예컨대, 6 rpm으로 15 분) 동안 블렌딩된다. 분쇄된 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트)가 블렌더에 첨가되고 내용물은 블렌드 시간 (예컨대, 2 분) 동안 블렌딩된다.
과립화 및 크기 조절
과립화 및 크기 조절은 당업자에 공지된 임의의 적절한 수단을 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 과립화 및 크기 조절은 건식 과립화, 밀링 및 스크리닝 (분급(sieving))을 포함한다. 본 발명의 일부 다른 양태에서, 건식 과립화는 롤러 압축이다.
과립화 및 크기 조절은 활성 약물 및 부형제의 혼합물의 유동성 및 압축 특성을 개선시킨다. 롤러 압축은 예비-블렌드 분말 입자가 서로 점착되어, 보다 큰 입자의 다중-입자 개체를 생성하는 공정이다. 롤러 압축 일반적으로 공급 시스템, 압축 유닛 및 밀링/분급 유닛을 포함하는 3 개의 유닛 조업을 포함한다. 압축 유닛에서, 예비-블렌드는 롤러 압축력을 적용함으로써 (kN/cm으로 표현) 카운터-회전 롤 사이에서 압축되어 압축된 물질의 형성된 덩어리, 예컨대 리본 또는 시트를 형성한다. 롤 사이의 거리는 갭 폭으로 정의된다. 압축된 물질의 형성된 리본은 크기 감소 유닛에서 밀링에 의해 처리되어 원하는 입자 크기 분포를 가지는 다수의 과립을 생성하는 스크리닝된 과립을 형성한다.
롤러 압축 및 밀링 기기는 Gerteis, Fitzpatrick®, Freund-Vector을 포함하는 다수의 제조 업체로부터 상업적으로 입수 가능하다. 이러한 기기는 일반적으로 롤러 압축력, 갭 폭, 롤러 속도 및 공급 속도의 제어를 제공한다. 롤러 표면이 부드럽고, 널링될 수 있고, 또는 하나의 롤러 표면이 부드러울 수 있고 다른 롤러 표면이 널링될 수 있다. 임의의 다양한 양태에서, 예비-블렌드는 롤러 압축기 공급 호퍼에 채워진다. 롤러 압축은 특정한 힘 및 갭 크기로 수행되며, 이러한 공정은 갭 제어 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 형성된 리본은 스크린을 통해 밀링되어 과립을 형성한다. 본 발명의 일부 양태에서, 스크린은 분쇄기에 필수적이다.
리본 및 이로부터 형성된 과립의 성질이 롤러 압축 및 밀링 변수, 예를 들어 롤러 압축력, 갭 폭, 물질 덩어리 처리량, 스크린 크기, 및 예비-블렌드의 균일성 및 조성의 조합에 의해 영향을 받는 것으로 여겨지지만, 임의의 특정한 이론에 구속되고자 하는 것은 아니다. (갭 크기, 롤러 압축력, 등에 의해 영향을 받는) 형성된 리본의 성질은, 다른 효과 중에서도, 펀치 필름 형성(punch filming)/점착(sticking)으로 인해 정제의 외관에 영향을 미친다. 롤러 압축 변수는 과립 입자 크기 분포, 과립 밀도 (이에 따른, 압축성), 및 과립 유동성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 또한 여겨진다. 롤러 압축 갭 크기는 최종 블렌드 입자의 응집력에 영향을 미치며, 갭 크기가 작으면 과립이 점착하는 경향이 커지는 것으로 여겨진다. 갭 크기가 작으면 외관 결함을 가지는 정제 압축 및 정제 제조 동안 펀치에 필름 형성을 야기할 수 있는 것으로 또한 여겨진다. 롤러 압축력은 과립화 동안 예비-블렌드의 고밀도화에 영향을 미치고, 과립 성질에 영향을 미치며, 생성된 정제의 시험관 내 용해에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 실험 결과는, 롤러 압축력을 감소시키면 더 나은 유동성을 가지는 최종 블렌드를 생성하여 주요 압축력 및 정제 중량에 있어서 변동성이 감소되고, 투여 단위의 균일성이 증가하는 것을 나타낸다. 밀링 스크린 크기는 과립 입자 크기 분포에 영향을 미치며 이는 유동성에 영향을 미칠 수 있고, 투여 단위의 균일성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 일부 조건 하에서, 열악한 유동성이 타정 공급 호퍼에 및/또는 공급 동안 분리(segregation)을 야기할 수 있다. 또한, 열악한 유동성은 정제 중량 편차와 함께 타정 다이 필링에 또한 영향을 줄 수 있다. 정제 붕해는 일반적으로 붕해제가 과립 내 및 과립 외 모두에 존재하는 정제 구체예에서 과립 입자 크기에 의해 영향을 받지 않는 것으로 여겨진다.
롤러 압축력 및 갭 크기의 조합은 특히 갭이 감소됨에 따라 리본/과립 밀도에 영향을 미치며, 생성된 정제의 시험관 내 용해에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 롤러 압축력과 함께, 갭 크기는 또한 외관 결함을 가지는 정제 압축 및 정제 제조 동안 최종 블렌드의 점착 경향에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 갭 크기를 증가시키고 롤러 압축력을 감소시키면, 점착 경향이 낮은 최종 블렌드를 생성하며 개선된 정제의 외관이 개선된다.
본 발명의 임의의 다양한 양태에서, 갭 크기는 약 2 mm, 약 3 mm, 약 4 mm 또는 약 5 mm, 및 이의 범위, 예컨대 약 2 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 4 mm, 약 3 mm 내지 약 5 mm 또는 약 4 mm 내지 약 5 mm이다. 현재까지의 실험 결과에 따르면, 이러한 갭 크기는 점착성을 감소시키기에 일반적으로 충분하다. 롤러 압축력은 약 1 kN/cm, 약 2 kN/cm, 약 3 kN/cm, 약 4 kN/cm, 약 5 kN/cm, 약 6 kN/cm, 약 7 kN/cm 또는 약 8 kN/cm, 및 이의 범위, 예컨대 약 1 kN/cm 내지 약 8 kN/cm, 약 2 kN/cm 내지 약 5 kN/cm 또는 약 2 kN/cm 내지 약 4 kN/cm이다. 실험 결과에 따르면, 본 발명의 롤러 압축 파라미터는 활성 약물 성질을 예비-블렌드 부하로 충분하게 보상할 뿐만 아니라 과립 성질을 제어하여 최적의 정제 압축 공정을 달성할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 임의의 다양한 양태에서, 밀링 스크린 크기는 0.5 mm, 0.75 mm, 1.0 mm, 1.25 mm, 1.5 mm, 1.75 mm, 2.0 mm, 2.25 mm 또는 2.5 mm, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.5 mm 내지 약 2.5 mm, 약 0.5 mm 내지 약 2.0 mm, 약 0.5 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.5 mm 내지 약 1.25 mm, 약 0.75 mm 내지 약 2.5 mm, 약 0.75 mm 내지 약 2.0 mm, 약 0.75 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.75 mm 내지 약 1.25 mm이다. 본 발명의 일부 특정 양태에서, 1.0 mm 밀링 스크린이 사용된다.
갭에서의 리본 밀도 (ribbon at-gap density, 조업 시간당 리본 처리량을 시간당 계산된 부피로 나눈 것으로 정의)는 롤러 압축 파라미터 조합의 결과이며 정제 압축 동안 과립 성질 및 가공성과 상관관계가 있는 것으로 여겨진다. 갭에서의 리본 밀도는 적절하게 약 0.85 g/mL, 약 0.9 g/mL, 약 0.95 g/mL, 약 1.0 g/mL, 약 1.05 g/mL, 약 1.1 g/mL 약 1.15 g/mL, 약 1.2 g/mL, 약 1.25 g/mL 또는 약 1.3 g/mL 및 이의 범위, 예컨대 약 0.85 g/mL 내지 약 1.3 g/mL, 약 0.9 g/mL 내지 약 1.25 g/mL, 약 0.95 g/mL 내지 약 1.2 g/mL이다. 본 발명의 일부 양태에서 갭에서의 낮은 리본 밀도가 약 0.85 g/mL 내지 약 95 g/mL 또는 약 0.9 g/mL 내지 약 0.95 g/mL으로 선택되고 제어된다. 본 발명의 일부 다른 양태에서 갭에서의 중심점 리본 밀도가 약 0.95 g/mL 내지 약 1.1 g/mL, 약 0.95 g/mL 내지 약 1.05 g/mL, 약 1 g/mL 내지 약 1.10 g/mL 또는 약 1 g/mL 내지 약 1.05 g/mL으로 선택되고 제어된다. 본 발명의 또 다른 양태에서 갭에서의 높은 리본 밀도가 약 1.1 g/mL 내지 약 1.3 g/mL, 약 1.1 g/mL 내지 약 1.25 g/mL, 약 1.1 g/mL 내지 약 1.2 g/mL, 약 1.1 g/mL 내지 약 1.15 g/mL, 약 1.15 g/mL 내지 약 1.3 g/mL, 약 1.15 g/mL 내지 약 1.25 g/mL, 또는 약 1.15 g/mL 내지 약 1.2 g/mL으로 선택되고 제어된다.
본 발명의 일부 특정 양태에서, PSD D [v, 0.5]가 약 25 μm 내지 약 40 μm 또는 27 μm 내지 37 μm인 활성 약물의 경우에, 2 kN/cm의 롤러 압축력 및 5 mm의 갭 크기가 과립화에 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 다른 특정 양태에서, PSD D [v, 0.5]가 약 40 μm 내지 약 65 μm 또는 38 μm 내지 65 μm인 활성 약물의 경우에, 2 내지 4 kN/cm의 롤러 압축력 및 4 내지 5 mm의 갭 크기가 과립화에 적절하게 사용될 수 있다.
최종 블렌딩
최종 블렌딩 단계에서, 롤러 압축 및 밀링에 의해 형성된 과립은 블렌더에 채워지고, 임의의 과립 외 부분의 붕해제 (예컨대, 크로스카멜로스 소듐) 및 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트)는 블렌더에 첨가되어 혼합물을 형성한다. 최종 블렌딩 단계는 임의의 외부 붕해제 및 윤활제가 본질적으로 균질하게 분포하게 하고, 정제 압축 동안 허용 가능한 가공성을 제공한다. 적절한 블렌더 및 관련 공정 변수는 상기 기재되어 있다.
일부 양태에서, 붕해제는 블렌더에 첨가되기 전에 분쇄되고, 붕해제는 제1 세트의 블렌딩 조건 (예컨대, 6 rpm에서 10 분간) 하에서 과립과 함께 블렌딩된다. 제2 최종 블렌딩 단계에서, 윤활제는 분쇄되어 블렌더에 첨가되고 제2 세트의 블렌딩 조건 (예컨대, 6 rpm에서 약 8 분간) 하에서 블렌딩된다.
본 발명의 임의의 다양한 양태에서, 최종 블렌드 벌크 밀도는 약 0.4 g/mL, 약 0.45 g/mL, 약 0.5 g/mL, 약 0.55 g/mL, 약 0.6 g/mL, 약 0.65 g/mL, 약 0.7 g/mL 또는 약 0.75 g/mL, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.4 g/mL 내지 약 0.75 g/mL, 약 0.45 g/mL 내지 약 0.7 g/mL, 또는 0.51 g/mL 내지 0.63 g/mL이다. 최종 블렌드는 바람직하게는 유동성 또는 자유 유동성이며, 유동성 함수 계수는 적어도 4이다.
타정
타정 단계에서, 타정 다이 몰드는 최종 블렌드 물질로 채워지고 혼합물은 압축되어 정제 코어를 형성하며, 이는 배출된다. 적절한 타정기는 분야 내 공지되어 있으며, 예를 들어, Riva-Piccola, Fette, Bosch Packaging Technology, GEA 및 Natoli Engineering Company로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 일반적으로, 각각의 정제는 경화된 스틸로 제조된 다이 내부에서 과립을 압축함으로써 제조된다. 다이는 중심을 관통하는 홀이 있는 디스크 형상이다. 분말은 다이 상단 및 하단에 들어맞는 두 개의 경화된 스틸 펀치에 의해 다이의 중심에서 가압되어 정제를 형성한다. 정제 압축은 제1, 예비-압축 단계의 두 단계로 수행될 수 있고, 이러한 단계는 분말을 눌러 담는(tamping down) 단계 및 정제 형성을 위해 주요 압축력을 가하기 전에 블렌드를 약간 압축하는 단계를 포함한다. 정제는 압축 이후 다이로부터 배출된다.
주요 압축력은 정제 특성 예컨대 경도 및 외관에 영향을 미친다. 주요 압축력은 또한 압축 동안 정제 툴링에 대한 최종 블렌드의 점착에 영향을 미치는데, 증가된 힘은 점착을 감소시키고, 따라서 외관 결함을 가지는 정제가 감소된다. 또한, 최종 블렌드의 압축성은 생성된 정제 코어의 품질 (예컨대, 결함의 존재 유무)에 영향을 미칠 수 있다. 압축 가공 파라미터, 예컨대 압축력 및 가공 시간이 또한 영향을 줄 수 있다. 최종 블렌드 물질 속성 및 압축 공정 파라미터는 또한 정제 중량 변동성 및 함량에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 주입된 최종 블렌드 물질 속성 및 압축 가공 파라미터의 변화는 정제 중량 변동성에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 투여 단위의 균일성에 직접적으로 관련된다. 게다가, 정제 코어의 품질 속성, 예컨대 경도, 파쇄도, 및 다공도가 용해에 관련되며 압축 가공 파라미터에 의해 영향을 받는다.
본 발명의 일부 양태에서, 압축력은 약 5 kN, 약 6 kN, 약 7 kN, 약 8 kN, 약 9 kN, 약 10 kN, 약 11 kN, 약 12 kN, 약 13 kN, 약 14 kN, 약 15 kN, 약 16 kN, 약 17 kN, 약 18 kN, 약 19 kN 또는 약 20 kN, 및 이의 범위, 예컨대 약 5 kN 내지 약 20 kN, 약 14 kN 내지 약 19 kN, 약 14 kN 내지 약 18 kN, 또는 약 8 kN 내지 약 13 kN이다. 본 발명의 일부 양태에서, 약 60 mg의 활성 약물을 포함하는 정제는 약 14 kN 내지 약 18 kN의 압축력으로 형성될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 약 20 mg의 활성 약물을 포함하는 정제는 약 8 kN 내지 약 13 kN의 압축력으로 형성될 수 있다.
필름 코팅
정제 코어는 본질적으로 무미 및 무취이며, 삼키기 쉬운 정제를 보장하기 위해 필름-코팅된다. 필름 코팅은 또한 포장 중 분진 형성을 방지하고, 운반 중에 견고성을 보장한다. 필름 코팅은 분야 내 공지된 방법, 예컨대 팬 코팅에 의해 적절하게 수행된다. 적절한 코팅 기기로는 Glatt GC1000S를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일부 양태에서, 정제 코어는 코팅 팬에 채워지고 표적 온도로 가온된다. 코팅 현탁액은 표적 고체 함량으로 제조된다. 정제가 표적 온도 범위 내에 있으면, 드럼 회전 및 분사가 미리 정해진 약 3 중량%, 약 4 중량% 또는 약 5 중량%의 중량 증가를 달성하기 위해 설계된 표적 속도로 작동한다. 배출구 공기 온도는 표적 생성물 온도가 코팅을 통해 얻어지는 것을 보장하는 범위 내로 유지된다. 분사가 완료되면, 코팅된 정제는 건조되고 냉각된 다음, 필름-코팅된 정제를 방출한다. 코팅 현탁액의 고체 함량은 적절하게 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량% 또는 약 20 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 12 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 14 중량% 내지 약 20 중량%이다. 정제 코어 kg 당 코팅 분사 속도는 적절하게 약 0.8, 약 1, 약 1.5, 약 1.9 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4 또는 약 2.5, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.8 내지 약 2.5, 또는 약 1 내지 약 2.1이다. 코팅 온도는 적절하게 약 35 ℃, 약 39 ℃, 약 40 ℃, 약 45 ℃, 약 47 ℃, 약 48 ℃, 약 49 ℃, 약 50 ℃ 또는 약 55 ℃, 및 이의 범위, 예컨대 약 35 ℃ 내지 약 50 ℃, 또는 약 39 ℃ 내지 약 47 ℃이다. 팬 회전 속도는 적절하게 약 2 rpm, 약 4 rpm, 약 5 rpm, 약 8 rpm, 약 10 rpm, 약 12 rpm, 약 15 rpm 또는 약 20 rpm, 및 이의 범위, 예컨대 약 2 내지 약 20 rpm, 약 4 내지 약 15 rpm, 또는 약 8 내지 약 12 rpm이다. 주입구 공기 부피는 배치 크기에 따라 달라지며, 적절하게 약 300 m3/h, 약 450 m3/h, 약 600 m3/h, 약 750 m3/h, 약 1000 m3/h, 약 1250 m3/h, 또는 약 1500 m3/h, 및 이의 범위, 예컨대 약 300 내지 약 1500 m3/h, 약 450 내지 약 1200 m3/h, 또는 약 1000 내지 약 1250 m3/h이다.
정제 코어 및 코팅된 정제
본 발명의 일부 양태에서, 정제 코어는 표 B에 도시된 중량%로 성분 및 농도 범위를 포함한다.
표 B
Figure pct00003
본 발명의 일부 양태에서, 정제 코어는 20 mg의 활성 약물을 포함하는 정제를 기준으로 표 C에 도시된 중량%로 성분 및 농도 범위를 포함한다. 일부 다른 양태에서, 정제는 40 mg 또는 60 mg의 활성 약물을 포함한다. 20 mg이 아닌, 예컨대, 40 mg 또는 60 mg의 활성 약물을 포함하는 정제에 있어서, 20 mg 정제에 대해 하기 개시된 다양한 성분의 비율이 유지된다.
표 C
Figure pct00004
본 발명의 일부 양태에서, 정제 코어는 20 mg의 활성 약물을 포함하는 정제를 기준으로 표 D에 도시된 중량%로 성분 및 농도 범위를 포함한다.
표 D
Figure pct00005
본 발명의 일부 특정 양태에서, 정제 코어는 20 mg의 활성 약물을 포함하는 정제를 기준으로 표 E에 도시된 중량%로 성분 및 농도를 포함한다.
표 E
Figure pct00006
본 발명의 일부 특정 양태에서, 코팅된 정제 코어는 20 mg의 활성 약물을 포함하는 정제를 기준으로 표 F에 도시된 중량%로 성분 및 농도를 포함한다. 필름 코팅물 조성물 내 중량%의 성분 및 농도 가 표 G에 나타난다.
표 F
Figure pct00007
표 G
Figure pct00008
본 발명의 정제 및 정제 코어는 표 H에 열거된 사양을 특징으로 한다.
표 H
Figure pct00009
암 약제
코비메티닙 및 베무라페닙의 병용은 BRAFV600 돌연변이-양성 진행성 흑색종 악화, 또는 사망의 위험을, 절반으로 감소시키는 것으로 나타났으며, 평균 무진행 생존이 베무라페닙 단독의 경우 6.2 개월과 비교하여 약물 병용의 경우 9.9 개월이었다 (Larkin, et al., Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma, New England Journal of Medicine, 371:1867-1876, 2014).
일부 양태에서, 본 발명은 암 치료를 위해 BRAF 저해제와 병용으로 본 발명의 MEK 저해제 정제의 사용에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 일부 양태에서, 본 발명은 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 with BRAFV600 돌연변이를 가지는 환자의 치료학적 치료를 위해, BRAF 저해제와 병용으로 본 발명의 MEK 저해제 정제의 사용에 관한 것이다. 이러한 병용 요법은 국제 공개 번호 WO 2014/027056 A1(본 명세서에 참조 문헌으로 포함)에 개시되어 있다.
베무라페닙 (프로페인-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b ]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아마이드)는 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자의 치료에 FDA 승인을 받았으며, 이는 cobas® 4800 BRAFV600 돌연변이 테스트를 사용하는 BRAFV600E 돌연변이-양성이다 (ZELBORAF® [베무라페닙] 사용 설명서 참조). 베무라페닙은 다카바진과 비교하여 사망 위험이 63% 감소하고, 질병 진행 또는 사망 위험이 74% 감소하는 것과 에 관련된다 (Chapman et al., NEJM (2011) 364 (26):2507-16). 게다가, 베무라페닙 치료는 반응 속도가 지속적으로 50%를 초과하였고 OS의 평균이 14 내지 16 개월이었다 (Flaherty et al., NEJM (2010) 363:809-819; Chapman et al., id.; Sosman et al., NEJM (2012) 366(8):707). 하나의 양태에서, ZELBORAF®는 28일 사이클 중 제1-28일에 하루 2번, 960 mg의 용량으로 투여된다.
코비메티닙은 COTELLIC™으로서 시판될 것으로 예상되며, 하나의 양태에서, 각각의 COTELLIC ™ 용량은 3 개의 20 mg (60 mg) 정제로 구성되어, 21일 연속적인 기간 (제1일부터 제21일-치료 기간) 동안 매일 한번, 경구로 함께 복용한 다음; COTELLIC™ 치료를 7일간 중단하였다 (제22-28일-치료 중단).”
하나의 병용 치료 양태에서, BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종을 가지는 환자를 치료하는 (예컨대, 치료학적으로 치료하는) 방법이 제공되며, 상기 방법은 환자에게 (i) 28일의 사이클 중 제1-21일에, 60 mg의 용량의 (예컨대, 20 mg 정제 3 개) 타정된 코비메티닙 (예컨대, COTELLIC™); 및 (ii) 28일 사이클 중 제1-28일에, 하루 2번, 960 mg 용량의 (예컨대, 240 mg 정제 4 개) 타정된 베무라페닙 (예컨대, ZELBORAF®)을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 양태에서, 코비메티닙 및 베무라페닙 정제는 순차적으로 투여된다. 이러한 일부 양태에서, 코비메티닙 및 베무라페닙 정제는 동시에 투여된다. 이러한 일부 다른 양태에서, BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종은 이전에 치료되지 않았다.
본 발명의 또 다른 일부 양태에서 키트가 제공되며, 상기 키트는 절제 불가능 또는 전이성 흑색종의 치료에 사용하기 위해 (i) 코비메티닙 정제 (예컨대, COTELLIC™); 및 (ii) 베무라페닙 (예컨대, ZELBORAF®)을 포함하고; 여기서 코비메티닙은 28일의 사이클 중 제1-21일에, 60 mg 용량으로 (예컨대, 20 mg 정제 3개) 투여되며, 베무라페닙 (예컨대, ZELBORAF®)은 28일 사이클 중 매일 하루 2번, 960 mg 용량으로 (예컨대, 240 mg 정제 4개) 투여된다. 상기 키트는, 약제학적 조성물의 조합은 베무라페닙과 병용하여 BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 치료(예컨대, 치료학적으로 치료)하기 위한 것임을 나타내는 사용 설명서를 추가적으로 포함할 수 있고, 여기서 코비메티닙은 28일의 사이클 중 제1-21일에, 60 mg 용량으로 투여되며, 베무라페닙은 28일 사이클 중 제1-28일에, 매일 하루 2번, 960 mg 용량으로 (예컨대, 240 mg 정제 4개) 투여된다. 치료는, 예를 들어, 환자의 생존율을 증가, 환자의 암 재발 위험 감소, 치료에 대한 반응 지속 기간을 증가 및/또는 환자의 생존 가능성을 높일 수 있다. 일부 양태에서, 절제 불가능 또는 전이성 흑색종은 이전에 치료(즉, 절제 불가능 또는 전이성 흑색종에 대해 이전에 치료)되지 않았다. 다른 양태에서, 환자의 절제 불가능 또는 전이성 흑색종은 (일부 구체예에서, BRAF 저해제에 대한 사전 치료는 없이) 이전에 치료되었다. 일부 다른 양태에서, 코비메티닙을 포함하는 제1 조성물 및 베무라페닙을 포함하는 제2 조성물이 단일 투여 형태로서 제공된다.
실시예
다양한 테스트 및 분석 방법이 본 명세서에 기재된다.
식별, 검정 및 분해산물의 결정은 동일한 역상 액체 크로마토그래피 (역상 고성능 액체 크로마토그래피, 역상 고속 분해 액체 크로마토그래피, 초고성능 액체 크로마토그래피) 방법에 의해 수행될 수 있다. 하나의 이러한 방법은 C18, 3.5 μm 고정상 (예컨대, Waters SunFire)을 가지는 스테인리스 스틸 100 x 4.6 mm 컬럼을 사용한다. 다음의 작업 조건이 사용될 수 있다: 40 ℃의 컬럼 온도; 240 mm에서 자외선 검출; 이동상 A는 0.02% 트라이플루오로아세트산 수용액; 및 이동상 B는 0.02% 트라이플루오로아세트산 수용액/아세토나이트릴 10/90 (v/v).
투여 단위 (“UDU”)의 균일성 결정은 “Uniformity of Dosage Units” USP <905> 챕터에 따라 수행하였고, Ph. Eur. 2.9.40 및 JP 6.02를 참조하였다. 함량 균일성 테스트는 C18, C18, 3.5 μm 고정상 (예컨대, Waters Symmetry)을 가지는 스테인리스 스틸 150 x 4.6 mm 컬럼을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)/역상 고속 분해 액체 크로마토그래피 (RP-RRLC)에 의해 수행된다. 다음의 작업 조건이 사용될 수 있다: 40 ℃의 컬럼 온도; 240 mm에서 자외선 검출; 이동상 A은 0.03% 폼산 수용액; 및 이동상 B는 0.01% 아세토나이트릴 중 폼산.
용해도 테스트는 USP <711>에 기재된 챕터 “Dissolution”를 사용하고, Ph. Eur. “Dissolution,” Ph. Eur. 2.9.3 “Dissolution Test for Solid Dosage Forms,” 및 JP 6.10 “Dissolution Test”를 참조하여 수행하였다. 다음의 방법론이 사용될 수 있다: 50 rpm; 50 mmol/L 아세테이트 완충액, pH 4.5; 37 ℃; 및 278 nm에서 UV 검출.
Hausner 비율 (Hausner ratio) 및 Carr 지수(Carr index)는 분야 내 공지된 유동성과 관련된 분야 내 공지되어 있는 지수이다. Hausner 비율은 식 H = ρ T / ρ B 에 의해 계산되며, 여기서 ρ B 는 분말의 자유 고정 벌크 밀도이고, ρ T 는 분말의 포획 벌크 밀도이다. 1.25를 초과하는 Hausner 비율은 일반적으로 열악한 유동성의 지표로 여겨진다. Hausner 비율 (H)은 식 H = 100/(100-C)에 의해 Carr 지수 (C)와 관련이 있다.
정제 경도 테스트는 분야 내 공지되어 있으며, 정제의 파괴점 및 구조적 완전성의 척도이다. 하나의 압축 테스트 방법에서, 정렬된 정제는 테스트 장치에서 증가되는 힘이 지속적으로 가해져 정제가 파단되어 경도를 나타낼 때까지 압축된다.
파쇄도 테스트는 분야 내 공지되어 있으며, 이동 중에 정제가 작은 조각으로 파단될 가능성의 척도이다. 이러한 방법론은 고정된 시간에 걸쳐, 배플(baffle)을 가지는 회전 휠을 사용하여 정제 샘플을 반복적으로 낙하시킨 다음, 임의의 정제가 파단되었는지 여부, 및 정제의 초기 질량 중 몇 퍼센트가 떨어져 나갔는지를 확인하는 것을 포함한다.
실시예 1
실시예 1은 정제 중의 결합제 수준, 과립 내 및 과립 외 붕해제 수준, 및 윤활제 수준의 효과를 하기 표 1.1에 제시된 실험 디자인을 사용하여 정량적으로 평가하였다.
표 1.1
Figure pct00010
a 중심점 조건은 D [v, 0.5] = 10.7 μm인 활성 약물을 사용하여 반복함
실시예 1에 대한 프로토콜이 하기 표 1.2에 더욱 상세히 설명된다.
표 1.2
Figure pct00011
최종 블렌딩 단계에서 생성된 과립은 결과 Y1 내지 Y3 (유동 성질 및 PSD [미분 %, 조분 %])에 대해 평가하고, 또한 압축 시뮬레이터를 사용하여 기계적 성질의 평가를 위해 제출하였다. 이를 Piccola 정제 회전식 타정기를 사용하여 추가적으로 정제로 가공하고, 생성된 정제를 결과 Y4 내지 Y15에 대하여 평가하였다. 과립에 대한 결과는 표 1.3에 제시되며 정제에 대한 결과는 표 1.4A 및 1.4B에 제시된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용 시, “패턴”은 실험 설계표에 기준으로 지정된 변수의 값, 예컨대, -1, 0, +1 및 A을 지칭한다. 예를 들어, 표 1.1은 결합제 농도 (%의 “A”로 표시), 붕해제 농도 (%의 “B”로 표시), 과립 내 윤활제 대 과립 외 윤활제 비율 (“C”로 표시) 및 락토스 충전제 대 MCC 충전제 비율 (“D”로 표시)에 대하여 -1, 0 및 +1의 값을 나타낸다. 하나의 예시로서, 결합제 (A)에 대한 -1은 0 중량%을 지칭하고, 붕해제 (B)에 대한 +1은 5 중량%를 지칭하고, 과립 내:과립 외 윤활제 비율 (C)에 대한 +1는 0.5:1.5를 지칭하고, 락토스:MCC 비율에 대한 -1은 0:1을 지칭한다. 표 1.3에서, 패턴 - + + -는 A B C D에 대한 값이, 각각, 0 중량%, 5 중량%, 0.5:1.5 및 0:1임을 나타낸다. 다른 패턴이 유사하게 해석될 수 있다.
표 1.3
Figure pct00012
표 1.4A
Figure pct00013
표 1.4B
Figure pct00014
통계적 평가는 20 mg 및 60 mg의 투여 강도에 대한 인자들의 동일한 효과를 나타냈다. 사용된 과립은 두 강도의 제조에 공통적이었으므로, 결론은 20 mg 및 60 mg 정제 모두에 유효하다.
평가된 가장 미세한 활성 약물 배치 (D [v, 0.5] 1.5 μm)를 포함하는 조성물의 경우 공정 기기에 달라 붙는 것이 관찰되었다.
용해도는 37 ℃의 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 USP 장치 II, 75 rpm로 회전하는 패들을 사용하여 연구하였다. 건식 결합제는 '5 분' 용해도에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 결합제가 증가할수록 5 분 후 용해된 코비메티닙의 백분율이 감소하였다. 이러한 효과는 용해도 값이 80%를 초과하는 경우 15 분 후 용해도 테스트에서는 덜 특이적이었다.
경도 값은 표준화된 값으로서 표 1.3에 제시되며, 정제 경도 (파쇄 강도) 대 제제를 압축에 사용된 힘의 비율로서 계산된다. 락토스 대 MCC 비율은 정제 경도를 결정하기 위해 측정하였으며, 주어진 압축력에서 락토스를 증가시키면 경도가 감소하였다. 건식 결합제는 정제 경도에 유의한 영향을 미치지 않았다.
락토스 대 MCC 비율은 % 미분에 영향을 미친다. 락토스 일수화물의 수준이 증가하면 과립의 % 미분은 감소하였다.
각각의 과립화의 벌크 및 압축 밀도를 측정하고, 유동성의 지표로서 Hausner 비율을 계산하는데 사용하였다. 윤활제 농도는 Hausner 비율에 영향을 미치는 유일한 인자였다. 마그네슘 스테아레이트의 수준을 1.5% (전체)에서 2.0% (전체)로 증가시키면 Hausner 비율이 약간 증가하고, 더욱 열악한 유동성을 나타냈다. 1.5%의 마그네슘 스테아레이트 (0.25%의 과립 내 및 1.25%의 과립 외)에서, 허용 가능한 물리적 성질 및 만족스러운 정제 배출 힘을 가지는 정제가 제조되었다.
모든 정제는, 압축되는 압축력과 무관하게, 허용 가능한 파쇄도를 를 나타냈다 (정제 경도에 대한 ≤ 0.2% 중량 손실에 있어서, 20 mg 정제의 경우 5.4 - 7.4 kP 범위 및 60 mg 정제의 경우 9.9 - 15.4 kP 범위). 하나의 예외는 단일 60 mg 배치이었는데, 단일 정제가 파쇄도 테스트가 끝날 때 나뉘어져서, 5.2%의 파쇄도 결과 (이상치)를 초래하였다. 유사한 표준화 경도를 가지며, 20 mg 정제로 압축된 동일한 제제/과립은 0.04% 중량 손실로 매우 우수한 파쇄도를 나타냈다. 연구된 범위 내의 제제 변수는 정제 파쇄도에 임의의 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
실시예 1에서 제조된 과립은 Presster 압축 시뮬레이터 상에서, 9.5 mm 직경의 원통형 정제를 제조하는 원형의, 평면 툴링을 사용하여, 15 ms 및 75 ms의 체류 시간 동안, 다양한 압력으로 압축시켰다. 배출 직후, 텍스쳐 분석기를 사용하여 직경 방향으로 정제를 파쇄하였고 (속도: 0.01 mm/s), 그 결과를 인장 강도 (MPa)에 대한 압축 압력을 플롯팅하는데 사용하여 정제성 및 적합성을 결정하였다 과립은 제제 변수 및 부형제 성질로 인해 다양한 압축 성질을 나타냈다. 전반적인 압축성 및 적합성은 타정 속도에 영향을 받지 않았다. 연구에서 테스트된 모든 제제로부터의 과립은 고체 경구-투여 형태의 제조에 일반적으로 조업하는 압력으로 압출한 경우 허용 가능한 인장 강도 (≥ 2 MPa)를 가지는 정제를 제조하였다.
실시예 2
실시예 2는 하기 표 2.1에 나타난 바와 같이 충전제 성분의 비율 (락토스 일수화물 대 MCC), 롤러 압축 갭 크기, 및 롤러 압축력을 평가하였다. 중량으로 40:60, 50:50, 60:40, 36:64, 및 64:36의 락토스 일수화물 대 MCC 비율이 평가되었다. 본 발명의 목적을 위해, 단일 수치로서 언급된 이러한 비율은 락토스 일수화물-MCC 혼합물 중 락토스 일수화물 %를 나타내며, 따라서, 이는 36%, 40%, 50%, 60%, 및 64% 락토스 일수화물을 나타낸다.
과립 내 및 과립 외 붕해제 및 윤활제 수준은 고정하였으며 입자 크기 분포가 D [v, 0.5] 4.7 μm 및 D [v, 0.9] 20.2 μm)인 활성 약물의 단일 배치를 사용하였다. 실험은 입자 크기 분포가 D [v, 0.5] 10.7 μm 및 D [v, 0.9] 25.2 μm인 제2 활성 약물 배치를 반복하였다.
게다가, 리본 고체 분획 (RSF) (상대 밀도)을 공정 파라미터로 사용하여 롤러 압축과 관련된 파라미터의 수를 감소하였다 (변수, 예컨대, 예를 들어, 롤러 압축 갭 크기 및 힘의 조합의 결과이다).
표 2.1
Figure pct00015
실시예 1과 마찬가지로, 생성된 과립을 반응 Y1 내지 Y4.에 대해 평가하였다. 또한 이를 Piccola 회전식 타정기를 사용하여 추가적으로 정제로 가공하고, 생성된 정제를 결과 Y5 내지 Y10에 대하여 평가하였다.
실시예 2에 대한 프로토콜이 하기 표 2.2에 더욱 상세히 설명된다.
표 2.2
Figure pct00016
최종 블렌딩 단계에서 생성된 과립은 결과 Y1 내지 Y3 에 대해 평가하였다. 이를 Piccola 정제 회전식 타정기를 사용하여 추가적으로 정제로 가공하고, 생성된 정제를 결과 Y5 내지 Y10에 대하여 평가하였다. 과립에 대한 결과는 표 2.3에 제시되며 정제에 대한 결과는 표 2.4에 제시된다.
표 2.3
Figure pct00017
표 2.4
Figure pct00018
a 경도 (표준화) = 표준화된 경도 = 압축력에 대한 경도의 비율.
Carr 지수 및 Hausner 비율 모두 유사한 경향을 나타내며 RSF가 증가하면 유동이 약간 더 나아졌다 (더욱 낮은 Carr 지수 및 Hausner 비율). 제제 내 락토스 일수화물의 양은 유동성에 아무 영향을 미치지 않았다.
RSF가 증가함에 따라 정제 경도가 감소했지만, 이는 제제 내 락토스 일수화물의 양에 영향을 받지 않는다.
연구된 모든 인자는 파쇄도에 미미한 영향을 미쳤으며, 연구된 모든 조건 하에서 제조된 정제는 < 0.10% 중량 손실을 가졌다.
용해도는 37 ℃의 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 USP 장치 II, 75 rpm로 회전하는 패들을 사용하여 연구하였다. 이러한 용해 조건은 개발 중 상기 단계 및 이러한 제제의 조사에서 최적으로 고려되었다. RSF가 증가함에 따라 5 분 후 용해도 값 (%)은 더욱 낮아졌고, 제제 내 락토스 일수화물 수준이 증가함에 따라 또한 상기 값은 감소하였다. 이러한 값은 정제 붕해 시간과 매우 관련이 있으며, 5 분 후에 이보다 느린 용해는, 보다 높은 락토스 일수화물 함량을 함유하는 제제에 있어서 보다 느린 붕해 시간에 기인할 수 있음을 나타낸다. 15 분 후에는 이러한 효과가 명확하지 않았고, 모든 배치의 용해도가 > 85%이었다.
RSF가 증가하면 과립의 미분이 더욱 적어지지만, 또한 정제의 경도 (파쇄 강도)가 더욱 낮아지고 5분 후 용해도 %가 더욱 낮아진다.
제제 내 존재하는 락토스 일수화물이 증가는 미분 % 또는 정제 경도에 유의한 영향을 미치지 않지만, 5 분 후 용해도 값은 더욱 낮아진다. 이러한 더욱 낮은 용해도 결과는, 더 많은 락토스 일수화물 내용물에서 더욱 느린 붕해 시간과 관련이 있으며, 그럴 가능성이 높다고 여겨지지만, 임의의 특정 이론에 이론되고자 함은 아니다.
입자 크기가 더 작은 활성 약물은 과립 내 존재하는 미분의 양을 약간 증가시킨다. 이러한 증가는 Carr 지수 또는 Hausner 비율 값에서 명백한 흐름에 영향을 미치지 않거나, 연구 범위에 걸친 정제 압축 동안 영향을 미치지 않는다.
실시예 3
프로토타입 정제를 적어도 실시예 1 및 2에 기초하여 파일럿 규모 테스트로 제조하였고, 여기서 프로토타입 제제가 하기 표 3.1 (프로토타입 1) 및 3.2 (프로토타입 2 및 3)에 개시된다.
표 3.1
Figure pct00019
a 코비메티닙 헤미퓨마레이트의 양은 활성 약물의 효능에 따라 조절되며 20 mg의 유리 염기에 해당함.
b 미세결정 셀룰로스 PH-101, 또는 등가물.
c 미세결정 셀룰로스의 양은 활성 약물의 실제 양에 기초하여 조절됨.
표 3.2
Figure pct00020
a 미세결정 셀룰로스 PH-101
b상업적으로 입수 가능한 등가의 필름-코팅 혼합물(예컨대, Opadry II White 85F18422)이 사용될 수 있음.
실시예 4
상대적 생체 이용률 연구는 캡슐 내 분말 (power in a capsule, “PiC”) 로서 제제화된 활성 약물 (4 x 5 mg, 유리 염기로서 18 mg 코비메티닙과 동등)의 상대적 생체 이용률과, 프로토타입 2 필름-코팅된 정제 제제 (20 mg)의 상대적 생체 이용률을 비교하였다. 데이터가 표 4.1에 제시되며, ”AUC”는 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 지칭하고; “CI”는 신뢰 구간을 지칭하고; “CV”는 변동 계수를 지칭하고; “PiC”는 캡슐 내 활성 약물 분말을 지칭하고; 기준 = PiC이며; 테스트 = 프로토타입 정제이다. 용량-표준화된(dose-normalized) 결과에 대해 통계 분석을 수행하였다. 공복 상태에서, 프로토타입 정제의 투여 이후 코비메티닙의 노출은 PiC 제제의 투여 이후의 코비메티닙 노출과 유사하였다. 데이터는 제제 변화 (정제 내 부형제 존재 대 PiC 제제 내 부형제 존재하지 않음)가 코비메티닙 약물동력학에 아무런 영향을 미치지 않는 것을 나타낸다.
표 4.1
Figure pct00021
상대적 생체 이용률 연구는 캡슐 내 분말 (“PiC”)로서 제제화된 활성 약물 (4 x 5 mg, 유리 염기로서 18 mg 코비메티닙과 동등) 의 상대적 생체 이용률과, 프로토타입 3 필름-코팅된 정제 제제 (20 mg)의 상대적 생체 이용률을 반복 비교하였다. 공복 상태에서, 제안된 상용의 필름-코팅된 정제 제제로부터의 노출은 PiC로부터의 노출과 유사하였다. AUC0-∞의 기하 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간은 정제 대 PiC의 비교에 대하여 80% 내지 125% 이내인 반면, Cmax에 상응하는 신뢰 구간은 PiC보다 상용의 정제의 흡수율이 약간 더 높음을 시사한다. 전반적으로, 이러한 결과는 코비메티닙 경구 생체 이용률이 프로토타입 2에서 프로토타입 3으로의 제제 변화에 의해 변경되지 않음을 나타낸다.
실시예 5
프로토타입 3 코비메티닙 20 mg 및 60 mg 필름-코팅된 정제의 시험관 내 성능을 표 5.1에 나타난 조건 매트릭스에 따라, USP 장치 II, 회전 패들, 또는 USP 장치 I, 회전 바스켓, 및 37 ℃의 900 mL의 언급된 매질을 사용하여 평가하였다.
표 5.1
Figure pct00022
두 강도에 대한 개별 및 평균 용해 결과는 유사하였고; 따라서, 오직 20 mg의 제안된 상용의 정제 강도에 대한 데이터가 도 4 (0.1 M HCl (aq)에 대해 시간에 대한 % 용해도의 플롯), 도 5 (USP 아세테이트 완충액, pH 4.5에 대해), 및 도 6 (포스페이트 완충액에 대해)에 제시된다.
회전 패들 (USP 장치 II)을 사용하는 교반을 통한 USP 아세테이트 완충액에서의 용해는 테스트의 시작과 대략 20 분 사이에 상승 프로파일을 나타내며, 50 rpm 및 75 rpm 둘 모두의 교반 속도를 사용하여 최대 30 분에 고평부에 도달하였다. 용해 곡선은 유사한 프로파일을 나타내며, 단지 75 rpm에서 약간 더욱 신속하게 용해하며, 두 조건 모두에서 정제-대-정제 변동성이 낮다 (전체 프로파일에 걸쳐 표준 편차 3% - 5%). 75 rpm에서 바스켓 장치 (USP 장치 I)를 사용하는 용해는 패들 장치를 사용하는 용해보다 현저하게 느려, 30 분에 대략 80%, 및 45 분에 대략 85%를 달성하였고 고원부에 도달하지 못하였다. 100 rpm 회전으로 바스켓 장치를 사용하면, 용해는 약간 더 신속하여, 30 분에 대략 95%에 도달하지만, 패들을 사용하는 용해보다 여전히 증가하며 더욱 변동성을 가진다. 무한 테스트를 45 분에서부터 60 분까지 적용하였다.
20 mg 정제에 있어서, 패들로 50 rpm 교반속도를 사용하여 종래의 USP 포스페이트 완충액 (KH2PO4, 50 mM) pH 6.8에서의 용해는 느리며, 60 분 후에도 불완전하다. pH 6.5의 FaSSIF (공복 상태 자극된 장액)과 같은 유사한 pH의 다른 매질을 사용하면 신속한 용해 프로파일 (15 분 후 >85%)이 나타난다. FaSSIF가 복잡한 매질이며, 코비메티집의 노출은 용해도 또는 투과성으로 인해 제한될 것으로 예상되지 않음에 따라, pH 4.5의 아세테이트 완충액에서 관찰된 일관성 성능과 비교하여 pH 6.8의 품질 제어 부가 가치는 예상되지 않는다.
20 mg 정제에 있어서, 패들로 50 rpm 교반속도를 사용하여 종래의 USP 포스페이트 완충액 (KH2PO4, 50 mM) pH 6.8에서의 용해는 느리며, 60 분 후에도 불완전하다. pH 6.5의 FaSSIF (공복 상태 자극된 장액)과 같은 유사한 pH의 다른 매질을 사용하면 신속한 용해 프로파일 (15 분 후 >85%)이 나타난다. FaSSIF가 복잡한 매질이며, 코비메티집의 노출은 용해도 또는 투과성으로 인해 제한될 것으로 예상되지 않는다.
실시예 6
입자 크기 (D [v, 0.5]) 범위가 11 μm 내지 47 μm인 활성 약물을 사용하여, 실시예 3 프로토타입 정제 3의 방법에 따라 제조된, 코비메티닙 20 mg 정제의 3 종류의 배치에 대한 용해 플롯을 생성하고 이를 조사하였다. 하기 표 6.1을 참조한다.
표 6.1
Figure pct00023
도 7은 pH 4.5 (50 rpm 패들) 및 37 ℃ 에서의 USP 아세테이트 완충액 900 mL에서의 배치 6A 내지 6C에 대한 용해 플롯을 도시하며, 이는 정제가 활성 약물 입자 크기 분포의 변화에 영향을 받지 않음을 나타낸다.
실시예 7
붕해제의 양 및 윤활제 유형을 변화시켜, 실시예 3 프로토타입 정제 3의 방법에 따라 제조된, 코비메티닙 60 mg 정제의 3 가지 배치에 대하여 용해 플롯을 생성하였고, 충전제의 양은 pH 4.5 (50 rpm 패들) 및 37 ℃에서 900 mL USP 아세테이트 완충액에 용해되었다. 정제 조성물은 하기 표 7.1에 개시된다.
표 7.1
Figure pct00024
윤활제는 마그네슘 스테아레이트임
pH 4.5 (50 rpm 패들)의 USP 아세테이트 완충액에 대한 정제 7A 내지 7C의 용해 프로파일이 도 8에 도시되며, pH 4.5 (50 rpm 패들) 및 37 ℃의 USP 아세테이트 완충액 900 mL에 대한 실시예 3의 프로토타입 정제 2 및 3의 용해 프로파일이 도 9에 도시된다.
실시예 8
20 mg 정제의 용해에 대한 압축력의 영향은 제조 공정 개발 실험 동안 7 내지 19 kN 범위에 걸쳐 연구하였다. 제안된 제조 공정 및 7 kN, 14 kN 및 19 kN으로 제조된 코어 정제의 용해 곡선이 도 10에 보고된다. 데이터는, 상이한 압축력으로 제조된 정제에 있어서 용해 프로파일의 초기 (대략 0 내지 15 분) 부분에 (전체 변화에 대하여) 약간의 경향이 존재함을 나타낸다. 이러한 차이가 15 - 30 분 후에는 명백하지 않다.
실시예 9
프로토타입 정제 3에 상응하는 정제는, 도 11에 도시된 본 발명의 공정에 따라 다양한 입자의 코비메티닙 헤미퓨마레이트로부터 형성되었으며, 상기 공정은 (1) 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 소듐, 미세결정 셀룰로스, 코비메티닙 헤미퓨마레이트 및 과립 내 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 예비-블렌드 형성 단계, (2) 롤러 압축 및 밀링하여, 과립을 형성하는 단계, (3) 상기 과립과 과립 외 크로스카멜로스 소듐 및 과립 외 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하는 단계, (4) 타정 단계 및 (5) Opadry II으로 필름 코팅하는 단계를 포함한다. 제1 그룹의 정제 (정제 9A로 지칭)는, 입자 크기 D[v. 0.5]가 29 μm인 코비메티닙 헤미퓨마레이트로부터, 2.0 kN/cm의 롤러 압축력, 4.0 mm의 갭 크기 및 19kN의 타정 압축력으로 형성되었다. 제2 그룹의 정제 (정제 9B로 지칭)는, 입자 크기 D[v. 0.5]가 38 μm인 코비메티닙 헤미퓨마레이트로부터, 3.5 kN/cm의 롤러 압축력, 3.0 mm의 갭 크기 및 19kN의 타정 압축력으로 형성되었다. 제3 그룹의 정제 (정제 9C로 지칭)는, 입자 크기 D[v. 0.5]가 47 μm인 코비메티닙 헤미퓨마레이트로부터, 2.0 kN/cm의 롤러 압축력, 4.0 mm의 갭 크기 및 19kN의 타정 압축력으로 형성되었다. 정제의 각 그룹의 정제에 대하여, 정제 중량을 측정하고, 활성 약물 함량을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
결과가 도 12A, 도 12B 및 도 12C에 도시된다. 플롯은, 예비-블렌딩 이후, 뒤이은 후속 제조 단계를 거친 가공을 위한 정상적인 조업 조건 하에서 조업하는 경우, 활성 약제 함량에 대한 동질성을 입증하는 정제 중량과 활성 약물 함량간에 우수한 상관 관계를 나타낸다.
실시예 10
일련의 파일럿 규모의 롤러 압축 및 정제 압축 실험은 프로토타입 정제 3에 상응하는 정제에 대하여 고정된 예비-블렌딩 및 최종 블렌딩 공정 조건으로 수행하여, 붕해 시간 (s), 15 분 후 % 용해도, 주요 압축력 변동성 (상대 표준 편차 [RSD] %), 및 정제 경도 (N)의 정제 코어 속성에 미치는 롤러 압축 테스트의 영향을 평가하였다. 스크리닝 롤러 압축 및 타정 압축 변수는 하기 표 10A에 요약된다.
표 10A
Figure pct00025
실험은 정제 경도 및 주요 압축력의 변동성이 회전자 속도 및 주요 압축력 (“MCF”)에 의해 영향을 받는 것을 나타냈다 (데이터는 표시되지 않음). 회전자 속도를 증가시키고 주요 압축력을 증가시키면, 정제는 약간 더 높은 정제 경도를 가진다. 주요 압축력 변동성은 회전자 속도가 증가하고 주요 압축력이 감소함에 따라 약간 증가했다. 공급 프레임 속도는 연구된 범위에서 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 나타났다. 정제 경도와 정제의 붕해 시간 또는 15 분 후 % 용해도 사이에 상관관계는 존재하지 않았다.
실시예 11
이러한 실험과 규모 확대의 관찰에 이어, 프로토타입 정제 3에 상응하는 정제 코어가 10 kN 및 18.5 kN 주요 압축력으로 형성되는 파일럿 규모 실험의 범위가 수행되었고, 롤러 압축력 5 kN/cm, 3 mm 롤러 압축 갭 크기 및 2 kN 사전압축력을 사용하여 연구하였다. 실험은, 주요 압축력 10 kN이 약 46% 허용 가능한 코어를 제공하고, 주요 압축력 18.5 kN이 약 98% 허용 가능한 코어를 제공하는 것을 나타냈다.
실험으로부터의 결과는 주요 효과와 관련된 실시예 10로부터의 결론을 확실시 하였다. 또한, 이러한 실험으로부터, 보다 낮은 예비 압축력 및 특히 더 높은 주요 압축력이 점착 경향을 감소시켜, 펀치 필름 형성이 적고 허용 가능한 코어의 비율이 높아진다는 것이 명백하였다.
실시예 12
실시예 12에서, 프로토타입 정제 3에 상응하는 정제에 대하여, 최종 블렌드 및 정제 코어에 대한 활성 약물 입자 크기 분포, 롤러 압축력, 및 롤러 압축 갭 크기의 효과를 평가하였다. 예비-블렌딩은 Bohle 100 L 빈 블렌더에서, 6 rpm에서 30 분의 제1 블렌드 조건, 및 6 rpm에서 8 분의 제2 블렌드 조건으로 수행하였다. 하나의 부드러운 롤러 및 하나의 널링될 롤러를 가지는 Gerteis Mini-Pactor 롤러 압축기를 1.0 mm 스크린을 가지는 통합된 밀링기와 함께 사용하였다. 최종 블렌딩은 Bohle 100 L 빈 블렌더에서, 6 rpm에서 10 분의 제1 블렌드 조건, 및 6 rpm에서 8 분의 제2 블렌드 조건으로 수행하였다. 정제 압축은 20-스테이션 Korsch XL200 WIP 회전식 타정기에서 수행하였다. 14 내지 19 kN 범위 (중심점 16.5 kN)의 주요 압축력을 평가하였다. 평가되는 정제 코어 속성은 활성 약물 균일성, 검정, 15 분 30 분의 용해도, 붕해 시간, 경도 (파쇄 강도), 마모, 정제 중량 변동성 (중량 범위), 주요 압축력의 변동성, 및 시각적 외관을 포함하였다. 입자 크기 분포, 벌크 밀도, 비표면적 (BET), 및 유동성의 추가적인 최종 블렌드 속성을 또한 모니터링하고, 갭에서의 리본 밀도와의 상관관계를 조사하였다. 스크리닝 롤러 압축 및 타정 압축 변수는 하기 표 12A에 요약된다. 또한, 각각의 최종 블렌드의 작은 부분을 7 kN의 현저히 감소된 정제 압축력으로 압축하여 정제 경도, 마모, 붕해 시간, 및 생체 내 용해 성능에 대한 영향을 실험하였다.
표 12A
Figure pct00026
최종 블렌드 결과가 표 12B에 제시되며, 롤러 압축력 (“RCF”)은 kN/cm이고, 갭 크기는 mm이고, 갭에서의 리본 밀도는 g/mL이고, 활성 약물 입자 크기 분포 (“PSD”)는 D [v, 0.5] μm이고, 최종 블렌드 PSD는 D [v, 0.5] μm이고, Brunauer-Emmett-Teller (“BET”) 이론에 따른 최종 블렌드 비표면적은 m2/g이고, 최종 블렌드 유동성 함수 계수 (“FFC”)는 1000 Pa에서이다.
표 12B
Figure pct00027
롤러 압축력 및 갭 크기는 갭에서의 밀도에 영향을 미친다. 최종 블렌드 입자 크기 분포는, D [v, 0.5]로서 평가되며, 롤러 압축력 (수치적으로 긍정적인 효과) 및 갭 크기 (수치적으로 부정적인 효과) 및 이들의 상호 작용에 의해 영향을 받는다. 오직 벌크 밀도에 있어서, 롤러 압축력이 영향을 미쳤다.
최종 블렌드의 유동성 (R2 = 0.99)은, 유동성 함수 계수으로 표현되며, 1000 Pa의 압력으로 고리 전단 셀을 사용하여 측정하였다. 유동성에 영향을 미치는 주요인자는 롤러 압축력 (p = 0.0001)으로 나타나며, 이러한 힘이 증가하면 최종 블렌드는 유동성이 열악해진다 (낮은 FFC). 활성 약물 입자 크기 (입자 크기 D [v, 0.5]가 작을수록 유동성이 열악해짐; p = 0.0013) 및 롤러 압축력과의 상호 작용 (p = 0.0203), 및 롤러 압축력과 갭 크기와의 상호 작용 (p = 0.0060) 또한 유동성에 영향을 미친다. 요약하여, 갭에서의 리본 밀도와 최종 블렌드 성질 사이의 상관관계는 두 가지의 상이한 효과를 나타낸다: (1) 보다 높은 갭에서의 리본 밀도는 더 큰 최종 블렌드 PSD D [v, 0.5] 및 더 큰 벌크 밀도와 관련이 있으며, 이는롤러 압축 동안 보다 고밀도화의 정도로 인한 것으로 예측된다; (2) 보다 높은 갭에서의 리본 밀도는 보다 열악한 유동성 성질과 관련이 있으며, 관찰은 예측과 반대로 나타난다; 및 (3) 보다 높은 롤러 압축력 및 보다 작은 활성 약물 입자 크기는 최종 블렌드의 유동성 및 다이 충진의 균일성을 저해하여, MCF가 증가함에 따라 변화가 약간 감소하는, 결과적인 MCF에 대한 변화를 유발한다 (p = 0.0035). 롤러 압축력 및 유동성에 대한 활성 약물 입자 크기 분포 및 롤러 압축력 및 유동성에 대한 갭 크기의 3 차원 표면 플롯을 도 13에 도시하였다.
최종 정제 코어 결과는 표 12C에 제시되며, “MCF”는 주요 압축력 (kN)을 지칭하고; “CU”는 함량 균일성 (% RSD)을 을 지칭하고; 검정 (%)은 활성 약물 검정을 지칭하고; “15 분 용해도”은 15 분 후 % 용해도를 을 지칭하고; “붕해 시간”초 단위의 평균 붕해 시간을 지칭하고; “경도”는 평균 경도 (N)를 지칭하고; “마모율”은 마모율 (%)을 지칭하고; “중량% 범위”는 중량 범위 (mg)를 지칭하며, 최대 - 최소 정제 중량이며; “중량% 편차”는 중량 편차 (% RSD)이고; “MCF 변화”는 MCF의 변화를 지칭하고; 및 “시각적 외관”은 시각적 외관 (% 우수함)을 지칭한다.
표 12C
Figure pct00028
MCF 변화는, 롤러 압축력 및 활성 약물 PSD의 효과와 유사하게, 정제 중량 범위 (R2 = 0.83) 및 함량 균일성 (R2 = 0.81)과 관련될 수 있다. 분류된 정제의 개별 함량 값의 % RSD를 계산 하였다. 함량 균일성은, 보다 낮은 롤러 압축력 및 보다 큰 입자 크기를 가지는 활성 약물을 사용하여 개선되었다 (RSD % 감소). 모든 결과는 4% RSD 미만이었다.
앞선 실시예에 제시된 데이터는 블렌드의 허용 가능한 균질성을 제시하며, 따라서 함량 균일성은 주로 정제 중량의 변동성과 관련되어 있다. 이러한 결론은 함량 균일성 (% RSD), MCF의 변화 및 정제 중량 범위 사이의 상호 작용을 보여주는 실시예 12 결과의 통계적 평가와 일치한다.
평균 정제 경도는 14 kN에서 압축된 정제의 경우 52 N 내지 61 N, 16.5 kN에서 압축된 정제의 경우 58 N 내지 63 N, 19 kN에서 압축된 정제의 경우 52 N 내지 63 N의 범위이다. 이는 14 kN 이상에서 거의 플랫하게 되는 제제에 대한 힘-경도 프로파일의 형상과 일치한다. 7 kN의 감소된 압축력에서 압축된 정제는 40-50 N 범위의 감소된 경도를 가진다. 정제 경도는 도 14에 나타난 바와 같이 마모, 붕해 시간, 및 용해와 관련이 있으며, (NLT는 이상(not less than)을 의미하고 NMT는 이하(not more than)를 의미함); 이러한 변수에서 약간의 변화는 오직 7 kN에서 압축된 코어의 약간 감소된 경도에서만 발견된다. 도 14는 7 kN MCF로 압축된 정제의 경우 허용 가능한 마모 성능, 붕해 시간 및 용해도가 실패의 가장자리로부터 멀리 떨어진 값을 얻음을 입증한다.
마모는 약전 파쇄도 테스트의 변형된 버전을 사용하여 테스트하였고, 여기서 드럼은 여러가지 배플 (라멜라)을 가지며; 대략 100 g의 정제 코어는 100 rpm에서 전체 1250회 회전 동안 회전된다. 이러한 테스트는 약전 파쇄성 테스트보다 마모에 견딜 수 있는 정제의 능력에 대해, 보다 엄격한 시험으로 간주되며, 팬 코팅기에서 코팅 작업을 위한 정제 코어의 적합성을 평가하는 데사용된다. 테스트된 모든 조건 하에서 <0.6%의 마모가 발견되었다. 이는 7 kN의 현저히 감소된 압축력으로 압축된 정제에도 유효하며, 여기서 마모는 약간 증가하였다 (도 14 참조). 통계적으로는 유의했지만 무시할 수 있는 마모 영향 (R2 = 0.76)은 활성 약물 PSD와 롤러 압축력 및 갭 크기의 상호 작용에서 관찰되었다.
조사된 모든 조건 하에서 붕해 시간은 평균치 213 초 (n = 6)를 초과하지 않았다. 7 kN의 낮은 압축력으로 압축된 정제의 경우에 붕해 시간이 현저하게 감소하였다. 롤러 압축력은 붕해에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (R2 = 0.68).
롤러 압축 및 주요 압축력의 사소한 영향은 15분 후 용해 후 명백해져, 롤러 압축 및 압축력이 증가하면 약간 91% 내지 98% 용해된 범위로 % 용해도가 약간 감소하였다. 15 및 30 분 이후 용해도 값은 모두 ≥ 80% 범위내이며, 조사된 모든 조건 하에서 최소값은 15 분 이후 91% 및 30분 후 92%이다. 7 kN의 낮은 압축력으로 압축된 정제의 경우에 용해도가 현저하게 감소하지 않았다.
외관은 전체 압축 공정에서 10 개의 시점에서 수집된 320 개의 정제 코어 샘플을 조사하여 평가하였다. 코어 캡 상의 덴트가 덴트 크기와 무관하게 존재하는 경우마다 정제 코어 표면의 외관은 허용 가능하지 않은 것으로 평가되었다. 덴트는 펀치 필름 형성으로 인해 발생하고; 최종 블렌드 (주로 활성 약물)가 펀치 팁에 점착/침착하고, 이는 시간이 지남에 따라 증가하여, 타블렛 표면에 자국이 발생한다.
이러한 데이터는 롤러 압축 갭 크기가 양호한 코어의 백분율로 측정 한 바와 같이, 타블렛 외관 (R2 0.94)에 가장 영향을 미치는 인자임을 나타낸다. 갭 크기가 증가하면 펀치 필름 형성/점착이 현저하게 감소하고; 이에 따라, 덴트가 더 적게 관찰된다. 또한, 갭 크기 및 롤러 압축력의 상호 작용이 영향을 미친다. 주요 압축력에 있어서, 14 kN 내지 19 kN 범위를 평가하였고, MCF가 높을수록 펀치 필름 형성/점착 경향이 감소한다.
전반적으로, 실험 결과에 따르면, 롤러 압축 및 정제 압축 조업은 정제 코어의 가공성 및 품질 속성에 다음과 같은 영향을 미칠 수 있다. 먼저, 롤러 압축력 뿐만 아니라 활성 약물 입자 크기가 생성된 최종 블렌드의 유동성에 영향을 미친다. 롤러 압축력이 크고 활성 약물 입자 크기가 작을수록 최종 블렌드는 낮은 FFC 값 (열악한 유동성)을 가진다. 두 번째로, 롤러 압축력 및 활성 약물 PSD는 중량 범위로서 표현되는 정제 중량 편차, 정제 압축 동안의 주요 압축력의 변동성, 및 함량 균일성에 영향을 미친다. 정제 중량 범위 및 MCF 변동성이 증가하는 반면, 함량 균일성이 감소하고, 롤러 압축력이 증가하고, 활성 약물 입자 크기가 감소하여, 최종 블렌드의 열악한 유동성으로 이어질 수 있다. 세 번째로, 롤러 압축 갭 크기는 정제 압축 동안의 펀치의 점착/필름 형성 및 정제의 외관에 영향을 미친다. 갭 크기가 작으면 과립이 더욱 응집성을 가져, 펀치의 플름 형성이 증가하고 많은 수의 정제가 열악한 외관을 가지게 된다 (덴트의 개수 증가). 마지막으로, 타정 동안 주요 압축력이 붕해에 영향을 미치지만, 정제를 14 내지 19 kN 범위의 주요 압축력, 및 7 kN에서 압축하여, 경도가 낮은 정제를 조사하였으며, 모두 허용 가능한 마모, 붕해, 및 시험관 내 용해 성능을 나타냈다.
실시예 13
프로토타입 정제 3에 상응하는 정제에 대한 상용 규모의 타정 배치는 3 내지 5 mm 범위의 롤러 압축 갭 크기로, 2 내지 5 kN/cm의 롤러 압축력 범위에서 및 14 내지 19 kN의 타정 주요 압축력으로 수행하였다. 갭 크기 범위는, 이전의 파일럿 규모의 실험적 평가 (즉, 2 - 4 mm)와 비교하여 갭 크기가 물리적 외관에 미치는 영향으로 인해 더 컸다. 압축은 총 2 개의 중심점과 하나의 추가 런을 가지는 최종 블렌드의 각 배치에서 수행하여, 총 11 개의 배치의 정제 코어를 제조하였다. 실험은 최종 혼합물 50.4 kg의 규모로 수행하여 최대 420,000 개의 정제 코어를 제조하였다. 배치는 롤러 압축력 및 갭 크기를 변화시킴으로써 0.92 (저밀도화), 1.03 (중심점) 및 1.14 g / mL (고밀도화)의 목표 갭 밀도 값에서 제조하였다. 입자 크기 (D [v, 0.5])가 38 μm인 활성 약물을 사용하여 모든 배치를 제조하였다. 실험은 의도된 상용 장비에서, 롤러 압축을 위해 밀링기가 통합된 Gerteis Mini-Pactor를 사용하고, 압축을 위해 21 스테이션 Fette 1090i WIP 회전식 타블렛 프레스를 사용하여 수행하였다.
활성 약물 입자 크기 분포 D [v, 0.5], 벌크 밀도, 비표면적, 및 최종 블렌드로부터 유동성 결과에 대해, 표준 최소-제곱 선형 모델이 추정되었다. 이러한 모델은 주요 항 갭에서의 리본 밀도 및 상호 작용 없음 항을 포함하였다. 롤러 압축과 정제 압축의 완료 후에 얻어진 결과에 대해, 모델은 주요 압축력 및 회전자 속도 인자 및 3 가지 인자에 상응하는 상호 작용 항에 의해 연장되었다.
스크리닝 롤러 압축 및 타정 압축 변수는 하기 표 13A에 요약된다.
표 13A
Figure pct00029
최종 블렌드 성질에 대한 실험적 결과가 하기 표 13B에 제시되며, “RCF”는 롤러 압축력 (kN/cm)을 지칭하고; “갭”은 롤러 갭 크기 (mm)를 지칭하고; “PSD”는 최종 블렌드 입자 크기 분포 (D [v, 0.5])를 지칭하고; “밀도”는 최종 블렌드 밀도 (g/mL)를 지칭하고, “BET”는 Brunauer-Emmett-Teller 이론에 의한 최종 블렌드 비표면적을 지칭하고; “FCC”는 1000 Pa에서 최종 블렌드 유동성 함수 계수를 지칭한다.
표 13B
Figure pct00030
유동성은 갭에서의 리본 밀도 인자에 의해 영향을 받았으며, 밀도가 증가하면 (롤러 압축력 증가 및 롤러 압축 갭 크기 감소) 최종 블렌드가 열악한 유동성 (낮은 FFC)를 가지게 된다. 갭 크기의 낮은 범위를 이동하면 (이전의 파일럿 규모 실시예에서의 2 mm에서 3 mm로), 최종 블렌드가 고밀도화 범위에서 더욱 미세한 PSD 및 더 나은 유동성 (높은 FFC 값)을 가진다. 유동성 함수 계수는 조사한 모든 매개 변수의 조합에서 최소 4의 목표 값보다 커졌으며 최소값은 4.9였다.
실시예 13의 결과는 이전의 파일럿 규모 실시예와 일치하였고, 갭에서의 리본 밀도와 최종 블렌드 성질 사이에 동일한 상관관계가 명백하였다. 갭에서의 리본 밀도는 최종 블렌드 PSD (D [v, 0.5]) 뿐만 아니라 벌크 밀도 및 BET에도 영향을 미쳤다. 이전의 파일럿 규모 실시예에서 입증된 바와 같이, 갭에서의 리본 밀도가 높으면 최종 블렌드의 PSD가 커지고, 벌크 밀도가 높아지고, 표면적 (BET)이 증가한다.
실험적 데이터는 또한 갭에서의 리본 밀도, 주요 압축력 및 회전자 속도가 MCF의 변동성에 영향을 미치는 것을 나타낸다 (R2 = 0.96). MCF 변동성은 과립이 낮은 밀도를 가질수록 낮다 (낮은 갭에서의 밀도). 갭에서의 리본 밀도가 롤러 압축력에 주로 영향을 받는 것과 같이, 이것은 롤러 압축력이 MCF 변동성에 대해 상당한 영향을 보여준 이전의 파일럿 규모 실시예와 일치한다. 또한 높은 MCF 및 느린 타정기의 회전 속도에서 변동성이 감소한다. MCF 변동성은 이전의 파일럿 규모 실시예와 비교하여 실시예 13에서 감소하였고, 연구된 모든 조합의 파라미터 하에서 MCF 변동성은 6.6%를 초과하지 않았다.
최종 정제 코어 결과가 표 13C 및 13D에 제시된다. 공정 파라미터가 표 13C에 제시되며, 여기서: “RCF”는 롤러 압축력 (kN/cm)을 지칭하고; “갭”은 갭 크기 (mm)를 지칭하고; “밀도”는 갭에서의 밀도 (g/mL)를 지칭하고; “속도”는 회전자 속도 (rpm)를 지칭하고; “MCF”는 주요 압축력 (kN)을 지칭한다. 실험 결과가 표 13D에 보고되며, 여기서: “CU”는 함량 균일성 (% RSD)을 지칭하고; 검정 (%)은 활성 약물 검정을 지칭하고; “15분 용해도”는 15 분 후 % 용해도를 지칭하고; “붕해 시간”은 초 단위의 평균 붕해 시간을 지칭하고; “경도”는 평균 경도 (N)을 지칭하고; “마모”는 마모율 (%)을 지칭하고; “중량% 범위”는 중량 범위 (mg)을 지칭하고, 최대 - 최소 정제 중량이며; “중량% 편차”는 중량 편차 (% RSD)를 지칭하고; MCF 변동성”은 MCF의 변동성을 지칭하며; “시각적 외관”은 210,000 개 정제의 시각적 외관 (% 우수함)을 지칭한다.
표 13C
Figure pct00031
표 13D
Figure pct00032
정제 중량 및 함량 균일성은 정제 중량 RSD에 대하여 1.4% 초과하지 않고, 함량 균일성 RSD에 대하여 2.4%를 초과하지 않는 낮은 RSD 값을 나타내어, 연구된 모든 조합의 파라미터에 대해 공정의 견고성을 확인하였다. 테스트된 정제는 111.0 내지 129.0 mg (120.0 mg의 공칭 압축기 중량의 ±7.5%)의 이내의 개별 정제 중량 허용치 이내였다. 최대 및 최소 단일 정제 중량의 차이는 모든 조건 하에서 제조된 정제에 대해 5.1 내지 10.5mg 범위였다. 개별 값의 함량 균일성 및 % RSD는 이전의 파일럿 규모 실시예에서와 동일한 방법을 사용하여 평가하였다.
갭에서의 리본 밀도 및 주요 압축력의 상호 작용, 뿐만 아니라 MCF 및 회전자 속도의 상호 작용은 함량 균일성의 % RSD에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
테스트된 모든 조건 하에서 정제 배치의 검정은 97.6% 내지 101.0% 범위 내의, 표시 내용의 95.0% 내지 105.0%의 허용 가능한 범위 내이다.
실시예 13의 데이터는 이전의 파일럿 규모 실시예의 결과 및 제제의 힘-경도 프로파일의 형상과 일치한다. 연구 범위 내에서 타블렛 경도에 영향을 미치는 중요한 인자는 나타나지 않았다. 평균 정제 경도는 14 kN에서 압축된 정제의 경우 61 N 내지 64 N, 16.5 kN에서 압축된 정제의 경우 60 N 내지 68 N, 19 kN에서 압축된 정제의 경우 57 N 내지 72 N의 범위였다. 이러한 데이터는 공정 및 제품 품질 관리를 보장하기 위해, 45 N (최소)의 평균 정제 코어 경도를 기준으로, 정제 코어에서 공정-중 제어 경도 테스트의 사용을 뒷받침한다.
마모는 이전의 파일럿 규모 실시예의 샘플을 테스트하기 위해 사용된 동일한 방법을 사용하여 테스트하였다. 조사된 모든 조건 하에서 제조된 정제 코어에 대하여 최대 0.32% 손실로 마모 결과가 낮았다.
이전의 파일럿 규모 실시예로부터의 결과와 유사하게, 실험적인 데이터는 테스트된 모든 조건 하에서 제저된 정제 코어에 대한 허용 가능한 붕해를 나타내며, 붕해 시간은 평균값 214 초 (n = 6)를 초과하지 않았다. 갭에서의 리본 밀도는 붕해에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (R2 = 0.96). 용해도는 실시예 13에서 평가된 임의의 인자에 의해 영향을 받지 않았다.
외관 테스트는 이전의 파일럿 규모 실시예의 방법을 사용하여 210,000개 정제의 배치 사이즈에 대하여 320개 정제 코어에서 및 420,000개의 정제 배치에 대하여 640개 정제 코어에서 수행하였다. 덴트가 없는 정제 코어의 수가 양호한 코어의 백분율로서 기록되었다. 하나의 배치를 제외한 모든 배치에 있어서, 실시예 13의 결과 (상용 규모 및 의도된 상용의 제조 기기)는 평가된 정제의 100%가 허용 가능한 외관을 가지는 것을 나타낸다 (정제 점착의 흔적 없음). 사소한 정제 점착은 나타내는 단일 배치는, 최악일 것으로 예상되고 (즉, 이전의 파일럿 규모의 결과에 기초하여 대부분의 외관 결함을 생성할 것으로 예상되는 조건), 최소 갭 크기 (3.0 mm), 가장 높은 롤러 압축력 (5.0 kN/cm) 및 가장 낮은 MCF (14 kN) 를 가지는 조건 하에서 제조되었다. 이러한 배치는, 실제-규모의 배치 크기 (420,000개의 정제)에 대하여 테스트된 640개 정제 코어 중 91%의 허용 가능한 외관을 가지는 정제를 가졌다.
실시예 13의 결과에 대하여 통계적 평가를 수행하였다. 모든 결과의 평균은 실패의 가장자리에서 잘 제거되었다. 게다가, 모든 결과에 대한 모든 배치의 범위 (즉, 모든 개별 값)는 허용 기준 세트를 충족하였다. 실시예 13에서 연구된 모든 조합 하에서, 허용 가능한 품질의 약품이 제조되었다.
정제 코어의 가공성 및 품질 속성에 다음의 영향이 발견되었다. 먼저, 생성된 최종 블렌드 성질 유동성, PSD, 벌크 밀도, 및 BET에 대한 갭에서의 리본 밀도의 영향이 확인되었다. 리본 밀도화가 증가함에 따라, 낮은 FFC 값 (열악한 유동성)을 가지는 최종 블렌드가 제조된다. 두 번째로, 타정기의 갭에서의 리본 밀도, 주요 압축력 및 회전 속도가 MCF의 변동성에 영향을 미친다. 롤러 압축 중에 덜 치밀화된 (낮은 갭에서의 밀도) 최종 블렌드가 주요 압축력 변동성이 더 낮아, 최종 블렌드의 개선된 유동성과 관련될 수 있다는 것이 확인되었다. 주요 압축력이 증가하고 회전 속도가 감소하면 변동성이 약간 감소된다. 갭 크기를 3 내지 5 mm로 변경하면 (이전의 파일럿 규모 실시예에서 2 내지 4 mm와 비교), 더 나은 유동성의 최종 블렌드가 획득되어, 이전의 파일럿 규모 실시예와 비교하여 전반적인 MCF 변동성이 감소하였다. 코어 중량 변동성에 대하여도 동일하게 적용되어, 주요 압축력의 변동성과 상관관계를 보여준다. 세 번째로, 정제 압축 회전자 속도는 낮은 수준의 MCF의 변동성에만 유의한 영향을 미쳤다. 정제 코어 속성 (예컨대, 경도)에는 영향을 미치지 않았다. 따라서, 평가된 범위에서 회전자 속도를 가변시킴으로부터는 약품 품질 속성에 어떠한 영향도 기대되지 않는 것으로 결론지어질 수 있다.
요약하여, 실시예 13의 상용 규모의 시험은, 롤러 압축 동안 감소된 밀도화 정도가 타정 동안 더욱 잘 수행하는 과립을 생성한다는 점에서 (더나은 유동성, 낮은 MCF 변동성, 및 낮은 정제 중량 변동성), 이전의 파일럿 규모 실시예의 결과를 확인하였다. 코어 외관은 양호하였고; 예상되는 최악의 조건 (가장 높은 고밀도화 및 가장 낮은 MCF) 하에서 제조된 단일 배치만이, 임의의 덴트를 나타냈다 (모든 다른 배치는 100%의 덴트가 없는 정제 코어를 제조하였다). 붕해는 빨랐으며, 연구된 임의의 인자에 의해 영향을 받지 않았다.
실시예 14
이전의 실시예에서, 가공성 및 약품 속성에 대한 활성 약물 입자 크기의 영향을 파일럿 규모로 (코어에 대해 105,000 유닛) 조사하였다. 이러한 실험 동안 생성된 결과는, 작은 입자 크기를 가지는 활성 약물이 가공 중에 더 많은 가변성을 보였다는 것을 입증하였다. 따라서, 관찰된 영향 및 이의 정도를 확인하기 위해 추가적으로, 프로토타입 정제 3에 상응하는 정제에 있어서 시험을 D [v, 0.5]가 작은 활성 약물을 사용하여, 상용 규모로 (420 000 유닛, 의도된 상용의 제조 기기 사용) 시험을 수행하였다. 이러한 배치의 개요가 표 14A에 제시되며, “PSD”는 활성 약물 입자 크기 분포 (D [v, 0.5] μm)를 지칭하고; “RCF”는 롤러 압축력 (kN/cm)을 지칭하고, “갭 크기”는 롤러 압축 갭 크기 (mm)를 지칭하고; “갭에서의 밀도”는 실제 갭에서의 밀도 (g/mL)를 지칭하고; “MCF”는 주요 압축력 (kN)을 지칭하고; “속도”는 rpm 단위의 회전자 속도를 지칭하며, 여기서 배치 0032는 부분적으로 45 rpm 및 60 rpm을 사용하여 정제로 압축되었다.
표 14A
Figure pct00033
실험 결과는 표 14B에 제시되고, 결과 분석 방법은 동일한 이전의 실시예에서와 동일하다.
표 14B
Figure pct00034
실험 결과는, 입자 크기 분포 (D [v, 0.5])가 작은 활성 약물이 정제 중량 편차 및 주요 압축력 변동성 및 투여 단위의 균일성을 증가시키는 것을 확인한다. 이러한 영향은 롤러 압축 동안 고밀도화 조건 (높은 롤러 압축력 및/또는 작은 갭 크기) 하에서 관찰되었다. 그러나, 저밀도화 조건은 이러한 효과를 나타내지 않는다. 이러한 효과가 최종 블렌드의 유동성과 관련될 수 있지만, 하나의 이론 및 임의의 특정한 이론에 구속되고자 하는 것은 아니다. 실험 결과는, 롤러 압축력을 증가시키고 활성 약물 입자 크기가 작아지면 생성된 최종 블렌드의 유동성에 부정적인 영향을 미치는 것을 확인하였다.
롤러 압축 (5 kN/cm) 동안 고밀도화 조건 하에서 생성된 과립을 사용하는 경우, 활성 약물 입자 크기가 작으면 정제 압축 동안 점착/필름 형성이 증가한다. 활성 약물의 D [v, 0.5]가 작으면 많은 수의 정제가 열악한 외관을 가지게 된다 (덴트의 개수 증가). 정제 코어의 외관에 대해 이러한 높은 롤러 압축력의 영향은 또한 5 mm의 갭 크기에 있어서도 명백하였다.
롤러 압축 (2 kN/cm, 5 mm) 동안 감소된 밀도화를 통해 제조된 모든 필름-코팅된 정제의 외관은, 배치가 상용의 허용 기준에 대하여 테스트된 경우, 사용된 활성 약물 입자 크기 (D [v, 0.5] 27 내지 38 μm)와는 무관하게 허용 가능하였다.
요약하여, 입자 크기가 D [v, 0.5] 27 μm인 활성 약물에 있어서, 정제의 외관 및 가공성은 (롤러 압축 동안 5 mm의 갭 크기 및 2 kN/cm의 힘을 사용하여) 상용의 규모로 허용 가능한 것으로 증명되었다. 실험은, 활성 약물 입자 크기가 (롤러 압축력과 상호 작용하여) 최종 블렌드의 유동성에 영향을 미치며, 정제 제조 동안의 변동성 및 약품의 함량 균일성에도 영향을 미치는 것을 확인하였다. 게다가, 실제-규모의 배치의 제조는, 정제의 외관에 있어, 공지된 갭 크기의 영향 이외에도 활성 약물 입자 크기 및 롤러 압축력의 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
실시예 15
필름-코팅 실험은 프로토타입 정제 3에 상응하는 정제 코어의 2 가지 배치로부터 정제 코어를 사용하여 50,000개의 정제의 파일럿 규모 (6.0 kg 정제 코어)로 수행하였다. 코팅 실험 설계는 하기 표 15A에 더욱 상세히 기재된다.
표 15A
Figure pct00035
표적 설정 및 실험 결과를 표 15B에 기록하였고, 여기서: “고체”는 고체 함량 (%)을 지칭하고; “속도”는 표적 분사 속도 (g/분)를 지칭하고; “온도”는 표적 생성물 온도 (℃)를 지칭하고; “속도”는 실제 팬 속도 (rpm)를 지칭하고; “시간”은 실제 분사 시간 (분)을 지칭하고; “15분 용해도”는 15 분 후 % 용해도 (%)를 지칭하고; “붕해”는 평균 붕해 시간 (초)를 지칭하고; “외관”은 평균 외관 점수를 지칭하고; “LOD”는 건조 시 손실 (loss on drying)(%)을 지칭한다.
표 15B
Figure pct00036
생성물 온도가 평균 붕해 시간 (n = 6)에 가장 큰 영향을 미쳤으며, 온도가 증가하면 붕해 시간이 증가하였다. 그러나, 이러한 영향은 예상된 결과와 일치하여, 통계적으로 유의하지 않고 (p = 0.156) 모델은 열악한데 (R2 = 0.57), 이는 도포되는 비기능성 코팅에 있어서, 코팅 공정 파라미터가 붕해 또는 용해에 낮은 영향을 미치거나 영향을 미치지 않아야(low-to-no) 하기 때문이다. 모든 평균 붕해 시간은 300 초를 초과하지 않는 허용 가능한 범위 (133 내지 205 초의 범위) 내였고, 가장 긴 시간은 205 초는 낮은 고체 함량, 낮은 분사 속도 (따라서 가장 긴 분사 시간), 및 가장 높은 생성물 온도의 조합으로 획득되었다.
15 분에 평균 용해도(n = 6개 정제)를 측정하였다. 시험관 내 용해 성능에 있어서 어떠한 인자도 통계적으로 유의한 것으로 밝혀졌다 (R2 = 0.43). 15 분에서의 평균 용해도 결과는 모두 허용 가능한 범위 (적어도 80%) 내였고, 91% 내지 97% 범위였다.
5 명의 개별 과학자들에 의해 외관을 독립적으로 평가하였다. DoE 런 각각으로부터 필름-코팅된 정제의 샘플은 외관에 대해 1 내지 6 등급으로 평가하였다. 외관 점수 1은 부드럽고 반짝이는 표면을 가지는 매우 우수한 필름-코팅 외관을 지칭하며; 음각(debossing)은 날카로운, 정밀한 가장자리를 가진다. 외관 점수 2는 꽤 부드러운 표면 및 일부 광택을 가지는 우수한 필름-코팅을 지칭하며; 음각은 날카로운 가장자리를 가진다. 외관 점수 3은 일부 눈에 띄는 조도(roughness)를 가지는 허용 가능한 필름-코팅 외관을 지칭하며; 음각은 덜 뚜렷하다. 외관 점수 4는 눈에 띄는 조도를 가지는 충분한 필름-코팅 외관을 지칭하고; 음각은 더욱 흐릿하다. 외관 점수 5는 열악한 필름-코팅 외관을 지칭한다. 부정적인 외관 양태는 필름 결함, 오렌지 껍질 효과의 흔적 및/또는 흐릿한 음각을 포함할 수 있다. 일부 충전물이 보일 수 있다. 외관 점수 6은 매우 열악한 필름-코팅 외관을 지칭한다. 광범위한 필름 결함 및/또는 오렌지 껍질 효과가 발견된다. 음각은 식별하기 어렵다. 일부 충전물이 보일 수 있다. 분사 속도는 외관에 있어서 통계적 모델에서만 오직 통계적으로 유의한 (p = 0.0253) 인자였다 (R2 = 0.78). 코팅 현탁액 중 고체 함량 및 코팅 현탁액의 고체 함량과 생성물 온도 사이 상호 작용 또한 외관에 영향을 미치지만, 이는 통계적으로 유의한 것은 아닌 것으로 조사되었다. 분사 속도를 감소하고 코팅 현탁액 중 고체 함량을 감소하면 정제가 개선된 외관을 가지게 된다 (외관 기준에 따라 평가된 낮은 점수).
실시예 16
실시예 16에서 평가되는 코팅 파라미터를 상용의 기기를 사용하고 프로토타입 정제 3에 상응하는 정제를 사용하여 의도된 상용의 제조 규모로 최적화하고 확인하였다. 실시예 15에서 평가된 분사 속도 [코어 kg 당 g/분], 코어 kg 당 1.25 내지 2.08 g/분은 외관에 대한 낮은 분사 속도의 긍정적인 영향의 이점을 측정하기 위해 규모 확대를 위해 약간 변화시켰다. 초기 실현 가능성 배치는 “건식 조건” (분사 속도가 kg 당 1.0 g/분, 생성물 온도는 47 ℃) 하에서 시작하여 가공하였고, 후반기 배치는 “습식 조건” (분사 속도가 kg 당 1.9 g/분, 생성물 온도는 39 ℃) 하에서 가공하였다. 분사 건조 (분진 형성에 의해 나타남) 및 정제의 점착 (너무 습윤인 조건에 대한 지표)이 모두 발견되지 않았고, 표적의 범위는 규모로 실현 가능한 것으로 고려되었다.
주입구 공기 부피는 의도된 상용의 배치 크기, 1200 m3/h로 성공적으로 조절되었고, 분사 압력은 2.0 bar로 고정되었다. 분사 노즐은 약 90 °의 분사각으로 코어 베드로부터 20cm 거리에 고정시키고, 코어 베드의 움직임에 응답하여 가능한 각도를 조절 하였다. 팬 회전은 9 rpm에서 14 rpm까지 1 rpm 증분으로 처리하는 동안 증가했다. 14 rpm의 최고 회전 속도에서, 코어 베드 움직임은 난류였고, 따라서 남아있는 필름 코팅물 공정을 위해 12 rpm로 감소시켰다. 이러한 배치의 외관은 실시예 15에 기재된 기준에 따라 2.7 (우수한 외관으로 허용 가능한)로 평가되었다.
실현 가능성 배치의 코팅에 이어, 세 개의 배치를 상용 규모에 제안되는 코팅 파라미터 범위 중 가장 건조한, 가장 습윤한, 및 중심 지점으로 코팅하였다. 롤러 압축 및 정제 압축 장치에 대한 조건 및 중심점의 극단에서 제조된 코어가 사용되었다. 팬 회전 속도는, 코어 베드 이동 후, 약 90 °의 스프레이 각도를 유지하는데 필요한 8 내지 12 rpm으로 처리하는 동안 증가되었다. 이러한 배치가 제조되는 조건이 하기 표 16A에 더욱 상세히 기재된다. 외관 점수가 또한 표 16A에 제시되며, 모두 허용 가능한 범위 내이다. 이러한 결과는 실시예 15로부터 필름 코팅의 평활성이 낮은 분사 속도로 개선된다는 것을 확인한다. 그러나, 모든 배치가 모든 허용 기준을 충족시켰다 (방출 테스트 포함). 상업 시설에서 제조된 이러한 배치의 용해 프로필은 파일럿 규모의 배치와 유사하다.
표 16A
Figure pct00037
모든 조건은 허용 가능한 외관을 가지고 (2.3 내지 2.8 범위의 점수), 실패의 가장자리로부터 멀리 떨어진 (점수 > 4) 필름-코팅된 정제를 제조하였다. 외관에 미치는 낮은 분사 속도의 긍정적인 효과가 확인되었다. 또한, 생성물 온도가 증가하면 필름 코팅된 정제의 외관을 미세하게 개선한다. 높은 생성물 온도 및 낮은 또는 높은 분사 속도로 제조된 배치의 외관 결과와 비교하여, 차이는 작았다. 따라서, 35 내지 48 kg의 정제 코어 부하량에 있어서, 분사 속도가 코어 kg 당 1 내지 1.9 g/분이고, 생성물 온도가 39 내지 47 ℃이고, 주입구 공기 부피가 1000 내지 1200 m3/h이고, 팬 회전 속도가 8 rpm 내지 14 rpm이고, 코팅 현탁액 중 고체 함량이 14%인 조건은 외관을 최적화하고 가공 시간을 최저화 하는데 허용 가능하다.
본 발명의 또는 이의 실시예(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의"("a", "an", "the") 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는"("comprising", "including", "containing") 및 "가지는"("having")은 포괄적이며, 다른 나열된 요소 이외에 추가의 요소가 존재할 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 특정 방향 (예를 들어, "상부", "하부", "측면", 등)을 나타내는 용어의 사용은 설명의 편의를 위한 것이며, 설명된 항목의 특정 방향을 필요로 하지 않는다.
기재된 설명은 최상의 모드를 비롯한 본 발명을 개시하고, 또한 임의의 장치 또는 시스템을 제조 및 사용하고, 임의의 포함된 방법을 수행하는 것을 비롯하여 어떠한 당업자라도 본 발명을 실행할 수 있도록, 예시를 사용한다. 본 발명의 특허 가능한 범위는 청구 범위에 의해 정의되며, 당업자에게 발생하는 다른 예시를 포함할 수 있다 이러한 다른 예시는, 청구 범위의 문자 언어와 상이하지 않은 구조적 요소를 가지는 경우, 또는 청구 범위의 문자 언어와 비실질적 차이를 포함하는 균등한 구조적 요소를 포함하는 경우, 청구 범위의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (62)

  1. 다음의 단계를 포함하는, 약제학적 투여 단위 정제 코어의 제조 방법:
    (1) 입자성 약제학적 활성 약물, 과립 내 충전제, 과립 내 붕해제 및 과립 내 윤활제를 블렌딩하여 예비-블렌드(pre-blend)를 형성하는 단계, 여기서 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D[v, 0.5]가 약 25 μm 내지 약 65 μm, 약 25μ 내지 약 50 μm, 또는 약 30μ 내지 약 40 μm임;
    (2) 예비-블렌드를 약 1 kN/cm 내지 약 8 kN/cm, 약 2 kN/cm 내지 약 5 kN/cm 또는 약 2 kN/cm 내지 약 4 kN/cm의 압축력을 적용함으로써 압축하는 단계;
    (3) 압축된 예비-블렌드를 밀링 및 스크리닝하여 과립을 형성하는 단계; 및
    (4) 과립을 약 5 kN 내지 약 20 kN, 약 14 kN 내지 약 19 kN, 약 14 kN 내지 약 18 kN, 또는 약 8 kN 내지 약 13 kN의 타정 압축력을 가함으로써 타정하여, 약제학적 투여 단위 정제 코어를 형성하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 예비-블렌드는 갭 폭이 약 2 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 4 mm, 약 3 mm 내지 약 5 mm 또는 약 4 mm 내지 약 5 mm인 적어도 두 개의 회전 롤 사이에서 압축되어 리본을 형성하고, 여기서 리본은 밀링 및 스크리닝되어 과립을 형성하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D[v, 0.9]가 약 45 μm 내지 약 500 μm, 약 45 μm 내지 약 400 μm, 약 45 μm 내지 약 300 μm, 약 45 μm 내지 약 200 μm, 약 45 μm 내지 약 100 μm, 약 50 μm 내지 약 60 μm, 약 65 μm 내지 약 100 μm, 약 45 μm 내지 약 80 μm, 약 75 μm 내지 약 100 μm인 방법.
  4. 전술한 어느 한 항에 있어서, 약제학적 투여 단위 정제 코어의 표면에 필름 코팅물을 도포하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 리본은 다음으로부터 선택된 갭에서의 밀도를 가지는 방법:
    (1) 약 0.85 g/mL 내지 약 0.95 g/mL 및 약 0.9 g/mL 내지 약 0.95 g/mL;
    (2) 약 0.95 g/mL 내지 약 1.1 g/mL, 약 0.95 g/mL 내지 약 1.05 g/mL, 약 1 g/mL 내지 약 1.10 g/mL 및 약 1 g/mL 내지 약 1.05 g/mL; 및
    (3) 약 1.1 g/mL 내지 약 1.3 g/mL, 약 1.1 g/mL 내지 약 1.25 g/mL, 약 1.1 g/mL 내지 약 1.2 g/mL, 약 1.1 g/mL 내지 약 1.15 g/mL, 약 1.15 g/mL 내지 약 1.3 g/mL, 약 1.15 g/mL 내지 약 1.25 g/mL, 및 약 1.15 g/mL 내지 약 1.2 g/mL.
  6. 전술한 어느 한 항에 있어서, 타정 이전 단계에, 과립을 과립 외 붕해제 및 과립 외 윤활제와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하고, 여기서 최종 블렌드는 타정되는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
  7. 전술한 어느 한 항에 있어서, 전체 윤활제 함량은 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2 중량%인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    (1) 과립 내 윤활제 함량은 정제 코어의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 0.75 중량% 또는 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%이고,
    (2) 과립 외 윤활제 함량은 정제 코어의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 2.25 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 1.75 중량% 또는 약 1.25 중량% 내지 약 1.5 중량%인 방법.
  9. 전술한 어느 한 항에 있어서, 전체 붕해제 함량은 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 3 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 투여 단위 정제 코어는 과립 내 붕해제 및 과립 외 붕해제를 포함하며, 여기서
    (1) 과립 내 붕해제 함량은 정제 코어의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%이고,
    (2) 과립 외 붕해제 함량은 정제 코어의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 과립 내 붕해제 대 과립 외 붕해제의 중량비는 약 1:5, 약 1:3, 약 1:1 또는 약 2:1인 방법.
  12. 전술한 어느 한 항에 있어서, 전체 충전제 함량은 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로 약 60 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 77 중량%, 약 70 중량% 내지 약 77 중량%, 또는 약 71 중량% 내지 약 75 중량%인 방법.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 블렌드의 벌크 밀도는 약 0.4 g/mL 내지 약 0.75 g/mL, 약 0.45 g/mL 내지 약 0.7 g/mL, 또는 약 0.5 g/mL 내지 약 0.65 g/mL인 방법.
  14. 전술한 어느 한 항에 있어서, 스크린 크기는 약 0.5 mm 내지 약 2.0 mm, 약 0.5 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.5 mm 내지 약 1.25 mm, 약 0.75 mm 내지 약 2.0 mm, 약 0.75 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.75 mm 내지 약 1.25 mm, 또는 약 1 mm인 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D[v, 0.5]가 약 27 μm 내지 약 37 μm이고, 롤러 압축 갭 힘이 약 2 kN/cm이고, 갭 폭이 약 5 mm인 방법.
  16. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D[v, 0.5]가 약 38 μm 내지 약 65 μm이고, 롤러 압축 갭 힘이 약 2 kN/cm 내지 약 4 kN/cm이고, 갭 폭이 약 4 mm 내지 약 0.5 mm인 방법.
  17. 전술한 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형인 방법.
  18. 전술한 어느 한 항에 있어서, 충전제는 (1) 락토스 또는 (2) 락토스 및 미세결정 셀룰로스를 포함하며, 여기서 락토스 대 미세결정 셀룰로스의 중량비는 약 1:1.5 내지 약 4:1, 약 1.25 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 4:1 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1.5:1 내지 약 3:1 또는 약 2:1 내지 약 2.5:1인 방법.
  19. 전술한 어느 한 항에 있어서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐, 및 이의 조합을 포함하는 방법.
  20. 전술한 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 및 이의 조합을 포함하는 방법.
  21. 전술한 어느 한 항에 있어서, 예비-블렌드는 추가적으로 결합제를 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 전체 결합제 함량으로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 결합제는 포비돈, 코포비돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 이의 조합을 포함하는 방법.
  23. 전술한 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물 함량은 정제 코어의 중량을 기준으로 적어도 5 중량%, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 20 중량%인 방법.
  24. 전술한 어느 한 항에 있어서, 약제학적 투여 단위 정제 코어는 다음을 포함하는 방법: (1) 17.6 중량% 내지 19.4 중량% 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형; (2) 43.3 중량% 내지 47.9 중량% 미세결정 셀룰로스; (3) 28.9 중량% 내지 31.9 중량% 락토스 일수화물; (4) 3.8 중량% 내지 4.2 중량% 크로스카멜로스 소듐; 및 (5) 1.4 중량% 내지 1.6 중량% 마그네슘 스테아레이트.
  25. 다음을 포함하는, 약제학적 투여 단위 정제 코어:
    (1) 약 5 중량% 이상의 입자성 약제학적 활성 약물;
    (2) 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2 중량% 함량의 윤활제;
    (3) 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로, 약 2 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 3 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 함량의 붕해제;
    (4) 약제학적 투여 단위 정제 코어 중량을 기준으로, 약 60 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 78 중량%, 약 65 중량% 내지 약 77 중량%, 약 70 중량% 내지 약 77 중량%, 또는 약 71 중량% 내지 약 75 중량% 함량의 충전제; 및
    (5) 선택적으로, 최대 10 중량%의 결합제.
  26. 제25항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물 함량은 정제 코어의 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 20 중량%인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  28. 전술한 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D [v, 0.5]가 약 25 μm 내지 약 65 μm, 약 25μ 내지 약 50 μm, 또는 약 30μ 내지 약 40 μm인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  29. 전술한 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D [v, 0.9]가 약 45 μm 내지 약 500 μm, 약 45 μm 내지 약 400 μm, 약 45 μm 내지 약 300 μm, 약 45 μm 내지 약 200 μm, 약 44 μm 내지 약 100 μm, 약 50 μm 내지 약 60 μm, 약 65 μm 내지 약 100 μm, 약 45 μm 내지 약 80 μm, 또는 약 75 μm 내지 약 100 μm인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  30. 제 25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 코어는 과립 내 윤활제 및 과립 외 윤활제를 포함하며, 여기서
    (1) 과립 내 윤활제 함량은 상기 정제 코어 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 0.75 중량% 또는 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%이고,
    (2) 과립 외 윤활제 함량은 상기 정제 코어 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 2.25 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 1.75 중량% 또는 약 1.25 중량% 내지 약 1.5 중량%인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 및 이의 조합을 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 코어는 과립 내 붕해제 및 과립 외 붕해제를 포함하고, 여기서
    (1) 과립 내 붕해제 함량은 상기 정제 코어 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%이고,
    (2) 과립 외 붕해제 함량은 상기 정제 코어 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1.25 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  33. 제32항에 있어서, 과립 내 붕해제 대 과립 외 붕해제의 중량비는 약 1:5, 약 1:3, 약 1:1 또는 약 2:1인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐, 및 이의 조합을 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제는 (1) 락토스 또는 (2) 락토스 및 미세결정 셀룰로스를 포함하며, 여기서 락토스 대 미세결정 셀룰로스의 중량비는 약 1:1.5 내지 약 4:1, 약 1.25 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 4:1 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1.5:1 내지 약 3:1 또는 약 2:1 내지 약 2.5:1인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D [v, 0.5]가 약 25 μm 내지 약 40 μm인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  37. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 입자성 약제학적 활성 약물은 입자 크기 D [v, 0.5]가 약 49 μm 내지 약 65 μm인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  38. 제25항 내지 제37항에 중 어느 항에 있어서, 정제 코어는 추가적으로 결합제를 상기 정제 코어 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 전체 결합제 함량으로 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  39. 제38항에 있어서, 결합제는 포비돈, 코포비돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 이의 조합을 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  40. 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 코어는 다음을 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어:
    (1) 약 17.6 중량% 내지 약 19.4 중량% 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형;
    (2) 약 43.3 중량% 내지 약 47.9 중량% 미세결정 셀룰로스;
    (3) 약 28.9 중량% 내지 약 31.9 중량% 락토스 일수화물;
    (4) 약 3.8 중량% 내지 약 4.2 중량% 크로스카멜로스 소듐; 및
    (5) 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량% 마그네슘 스테아레이트.
  41. 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 코어의 표면 상에 필름-코팅물을 추가적으로 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어로서, 여기서 코팅된 약제학적 투여 단위 정제 코어는 다음을 특징으로 함:
    (1) 정제의 80%가 20 분 내에 용해하는 용해 프로파일;
    (2) 45 N의 최소 경도;
    (3) 300 미만의 붕해 시간; 및
    (4) 1.0% 미만의 마모율.
  42. 제41항에 있어서, 코팅된 약제학적 투여 단위 정제 코어는 상기 정제 코어의 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 필름-코팅물을 포함하고, 여기서 필름-코팅물은 다음을 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어:
    (1) 약 38 중량% 내지 약 42 중량% 폴리바이닐 알코올;
    (2) 약 23.8 중량% 내지 약 26.3 중량% 티타늄 다이옥사이드;
    (3) 약 19.2 중량% 내지 약 21.2 중량% 마크로골/PEG3350; 및
    (4) 약 14.1 중량% 내지 약 15.5 중량% 탈크.
  43. 다음을 포함하는, 약제학적 투여 단위 정제 코어:
    (1) 18.5 중량% 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형;
    (2) 45.6 중량% 미세결정 셀룰로스;
    (3) 30.4 중량% 락토스 일수화물;
    (4) 4 중량% 크로스카멜로스 소듐; 및
    (5) 1.5 중량% 마그네슘 스테아레이트.
  44. 제43항에 있어서, 다음을 포함하는 약제학적 투여 단위 정제 코어:
    (1) 2 중량% 과립 내 크로스카멜로스 소듐 및 2 중량% 과립 외 크로스카멜로스 소듐 및;
    (2) 0.25 중량% 과립 내 마그네슘 스테아레이트 및 1.25 중량% 과립 외 마그네슘 스테아레이트.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 미세결정 셀룰로스는 Avicel®PH101 또는 등가물인 약제학적 투여 단위 정제 코어.
  46. 다음을 포함하는, 코팅된 약제학적 투여 단위 정제 코어:
    (1) 17.79 중량% 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형;
    (2) 43.85 중량% 미세결정 셀룰로스;
    (3) 29.23 중량% 락토스 일수화물;
    (4) 3.84 중량% 크로스카멜로스 소듐;
    (5) 1.45 중량% 마그네슘 스테아레이트; 및
    (6) 3.85 중량% 필름 코팅물.
  47. 제46항에 있어서, 다음을 포함하는 코팅된 약제학적 투여 단위 정제:
    (1) 1.92 중량% 과립 내 크로스카멜로스 소듐 및 1.92 중량% 과립 외 크로스카멜로스 소듐 및;
    (2) 0.24 중량% 과립 내 마그네슘 스테아레이트 및 1.21 중량% 과립 외 마그네슘 스테아레이트.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 필름 코팅물은 다음을 포함하는 코팅된 약제학적 투여 단위 정제:
    (1) 40 중량% 폴리바이닐 알코올;
    (2) 25 중량% 티타늄 다이옥사이드;
    (3) 20.2 중량% 마크로골/PEG 3350; 및
    (4) 14.8 중량% 탈크.
  49. 다음의 단계를 포함하는, 코팅된 약제학적 투여 단위 정제의 제조 방법:
    (1) 입자상 충전제 성분, 제1 입자상 붕해제 성분 및 입자상 활성 약물 성분을 블렌더에서 조합하고, 상기 성분을 혼합하여, 1차 예비-블렌드를 형성하는 단계;
    (2) 입자상 제1 윤활제 성분과 1차 예비-블렌드를 블렌더에서 조합하고, 상기 제1 윤활제 성분 및 1차 예비-블렌드를 혼합하여, 완성된 예비-블렌드를 형성하는 단계;
    (3) 완성된 예비-블렌드를 건식 과립화하여, 과립을 형성하는 단계;
    (4) 과립 및 제2 입자상 붕해제 성분을 블렌더에서 조합하고, 상기 과립 및 붕해제 성분을 혼합하여, 1차 최종 블렌드를 형성하는 단계;
    (5) 제2 입자상 윤활제 성분 및 1차 최종 블렌드를 블렌더에서 조합하고, 상기 제2 윤활제 성분 및 1차 최종 블렌드를 혼합하여, 완성된 최종 블렌드를 형성하는 단계;
    (6) 완성된 최종 블렌드를 타정하여 정제 코어를 형성하는 단계; 및
    (7) 정제 코어를 코팅하는 단계.
  50. 제49항에 있어서, 필름-코팅 고체 혼합물을 물에 현탁시켜 코팅 슬러리 혼합물을 형성하고, 정제 코어를 코팅 혼합물 슬러리로 코팅하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서,
    (1) 입자상 충전제 성분은 락토스, 미세결정 셀룰로스, 및 이의 조합으로부터 선택되고;
    (2) 제1 입자상 붕해제 및 제2 입자상 붕해제는 각각 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐, 및 이의 조합으로부터 선택되고;
    (3) 활성 약물 성분은 코비메티닙 헤미퓨마레이트 다형체 A형이고; 및
    (4) 제1 윤활제 성분 및 제2 윤활제 성분은 각각 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 및 이의 조합으로부터 선택되는 방법.
  52. 다음을 포함하는, 약제학적 생성물:
    (1) 제41항, 제42항 또는 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항의 제1 정제; 및
    (2) 프로페인-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아마이드 (베무라페닙), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 정제,
    여기서 제1 정제 및 제2 정제는 BRAFV600 돌연변이 양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종의 치료에 동시 또는 순차적 사용을 위한 혼합된 제제를 포함하고,
    여기서 하나 이상의 제1 정제는, 28일의 사이클 중 제1-21일에, 총 용량 60 mg의 코비메티닙 제공하도록 투여되고,
    여기서 하나 이상의 제2 정제는 28일 사이클 중 매일 2회 총 용량 960 mg의 베무라페닙을 제공하도록 투여됨.
  53. 제52항에 있어서, 제1 정제는 제2 정제와 순차적으로 투여되는 약제학적 생성물.
  54. 제52항에 있어서, 제1 정제는 제2 정제와 동시에 투여되는 약제학적 생성물.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 정제는 20 mg의 코비메티닙, 40 mg의 코비메티닙, 또는 60 mg의 코비메티닙을 포함하는 약제학적 생성물.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 절제 불가능 또는 전이성 흑색종은 BRAFV600E 돌연변이-양성 흑색종인 약제학적 생성물.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 절제 불가능 또는 전이성 흑색종은 전이성 흑색종인 약제학적 생성물.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종은 이전에 치료된 적이 없는 약제학적 생성물.
  59. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 약제학적 생성물.
  60. 다음을 포함하는, 키트:
    (1) 제41항, 제42항 또는 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항의 제1 정제; 및
    (2) 프로페인-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4- 다이플루오로-페닐}-아마이드 (베무라페닙), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 정제.
  61. 제60항에 있어서, BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종의 치료에 사용하기 위한 키트.
  62. 제61항에 있어서, BRAFV600 돌연변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종은 이전에 치료된 적이 없는 키트.
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