ES2855426T3 - Granulados, proceso de preparación de los mismos y productos farmacéuticos que los contienen - Google Patents
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Abstract
Un gránulo para una composición farmacéutica, que comprende un núcleo que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo seleccionado de bicalutamida y fenofibrato íntimamente asociado con al menos un polímero hidrófilo, en donde el gránulo se prepara a partir de una suspensión formada por: (a) la combinación de al menos un ingrediente farmacéutico activo con una solución o suspensión del menos un polímero hidrófilo; (b) la combinación de la suspensión con al menos un excipiente.
Description
DESCRIPCIÓN
Granulados, proceso de preparación de los mismos y productos farmacéuticos que los contienen
Campo de la invención
La presente invención se refiere a gránulos que tienen un núcleo que contiene un ingrediente farmacéutico activo que en sí mismo tiene una poca solubilidad acuosa donde el ingrediente farmacéutico activo está íntimamente asociado con uno o más polímeros hidrófilos. Los gránulos son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas, como se ejemplifica mediante las formulaciones de bicalutamida.
Antecedentes de la invención
La solubilidad acuosa de un ingrediente farmacéutico activo ("API") influye tanto en la biodisponibilidad del fármaco como en la velocidad a la que puede liberarse el API de un producto formulado. La velocidad de disolución de un API a partir de una formulación puede poner un límite superior a la velocidad de absorción del API en una persona a la que se administra el producto. Muchos ingredientes farmacéuticos activos tienen poca solubilidad acuosa y baja biodisponibilidad. Un método que se ha usado para mejorar la disolución de los API es reducir el tamaño de las partículas del ingrediente activo, lo que aumenta el área superficial del ingrediente activo y puede dar como resultado una velocidad de disolución aumentada. Este enfoque está limitado por el tamaño de partícula que puede lograrse y por el pobre flujo a granel y las características de manipulación de los ingredientes farmacéuticos activos finamente pulverizados, que con frecuencia requieren procedimientos especiales de aislamiento y de manipulación debido a la naturaleza toxicológica de muchos API. Un método para mejorar la velocidad de disolución implica secar por aspersión una solución del API y polímeros hidrófilos. (Ver, Marc Hugo y otros: Dissolution rate of poorly soluble fenofebrate can be improved by solid dispersion in hydrophilic polymers usingspray drying. AAPS Annual Meeting and Exposition, 2 de octubre de 2006. San Antonio, Texas). Este enfoque está limitado por el material en polvo fino resultante que tiene pobre flujo a granel y características de manipulación y la necesidad de etapas de procesamiento adicionales para producir formas de dosificación sólidas tales como tabletas y cápsulas. Otro proceso para mejorar la disolución implica amasar una mezcla de un API con polivinilpirrolidona dispersa en agua, secar la pasta para formar un polvo. Luego, el polvo se tamiza y se comprime en tabletas. (Ver, Aftab Modi y Pralhad Tayade: Enhancement of dissolution profile by solid dispersion (kneading) technique. AAPS PharmSciTech 2006. 7(3), Article 68). El proceso de amasado está limitado por las dificultades especiales que implica el secado del material en pasta.
El proceso de granulación estándar de una etapa comúnmente usado en la industria farmacéutica produce gránulos mediante la adición de una solución o mezcla de un fármaco y un excipiente, tal como un aglutinante, a una mezcla sólida de otros excipientes. Cuando la sustancia farmacéutica tiene poca solubilidad acuosa, este proceso resulta inadecuado porque los gránulos formados incluyen grandes aglomerados y el tiempo de duración del proceso de granulación tiene un punto final definido. Además, aunque las tabletas producidas a partir de un proceso de granulación en húmedo de una etapa muestran características de disolución aceptables, se observa que estas tabletas se erosionan de forma desigual durante la prueba de disolución. Se cree que estas características de procesamiento y disolución observadas están relacionadas con una distribución no uniforme del aglutinante, tal como la povidona, que actúa como un agente humectante y la humectación inadecuada de la sustancia farmacéutica durante la granulación. Cuando la sustancia farmacéutica tiene poca solubilidad acuosa, el proceso de granulación en húmedo estándar también da como resultado un contacto inadecuado y desigual entre el fármaco y el polímero hidrófilo.
Muchos API tienen baja solubilidad acuosa. Un ejemplo de un API con baja solubilidad acuosa es la bicalutamida, que tiene una solubilidad acuosa de 5 mg/1000 mL a 37 °C. Bicalutamida es el nombre común del compuesto N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-(4-fluorofenil)sulfonil-2-hidroxi-2-metil-propanamida, que también se conoce como 4'-ciano-3-((4-fluorofenil) sulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida. La estructura de la bicalutamida se muestra en la fórmula (I) más abajo:
La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo oral que se usa para el tratamiento del cáncer de próstata y el hirsutismo.
Resumen de la invención
Para abordar estos problemas de proceso y disolución, se desarrolló el proceso descrito en la presente descripción, denominado "granulación inversa en húmedo". En el proceso, el API se mezcla íntimamente con una solución o suspensión de un polímero hidrófilo para formar una suspensión de fármaco-polímero. A continuación, pueden formarse gránulos mediante la incorporación de una mezcla de otros excipientes secos en la suspensión de fármaco-polímero. Los gránulos formados comprenden un núcleo que contiene un ingrediente farmacéutico activo que por sí mismo tiene una poca solubilidad acuosa donde el ingrediente farmacéutico activo está íntimamente asociado con uno o más polímeros hidrófilos. El término granulado, cuando se usa como sustantivo, se refiere a un grupo de gránulos. Los gránulos producidos por este proceso, después de la molida, tienen buenas características de flujo y manejo como los producidos con el proceso de una etapa comúnmente usado. Sin embargo, las tabletas formadas a partir de estos gránulos se erosionan de manera más uniforme durante la prueba de disolución.
De acuerdo con un aspecto de la invención, los gránulos para uso en una composición farmacéutica comprenden un núcleo que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo íntimamente asociado con al menos un polímero hidrófilo, donde el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/mL.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, el gránulo comprende además al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes y agentes saborizantes.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, una forma de dosificación farmacéutica comprende un gránulo que comprende un núcleo con al menos un ingrediente farmacéutico activo íntimamente asociado con al menos un polímero hidrófilo, donde el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/mL.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, un proceso para producir un granulado comprende las etapas de:
(a) disolver o suspender al menos un polímero hidrófilo en un solvente para formar una solución o suspensión, respectivamente,
(b) combinar la solución formada en la etapa (a) con un ingrediente farmacéutico activo que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/mL para formar una mezcla y mezclar la mezcla para formar una suspensión, (c) combinar la mezcla formada en la etapa (b) con un excipiente o una mezcla de excipientes para formar un granulado húmedo, y
(d) secar el granulado húmedo para obtener un granulado seco donde el granulado húmedo formado en la etapa (c) comprende un núcleo que contiene un ingrediente farmacéutico activo que en sí mismo tiene poca solubilidad acuosa donde el ingrediente farmacéutico activo está íntimamente asociado con uno o más polímeros hidrófilos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, el proceso para producir un granulado comprende además la etapa de moler el granulado seco para obtener un granulado seco modificado que tiene una distribución de tamaño de partícula deseada.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, un proceso para producir una tableta farmacéutica comprende comprimir un granulado que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo íntimamente asociado con al menos un polímero hidrófilo, donde el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/mL, en tabletas.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, el granulado es una composición producida mediante un proceso que comprende las etapas de:
(a) formar un núcleo de mezcla mediante (1) la disolución o suspensión de al menos un polímero hidrófilo en un solvente para formar una solución o suspensión, respectivamente, y (2) la combinación de la solución o suspensión formada en la etapa (1) con un ingrediente farmacéutico activo que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/mL para formar una mezcla y mezclar la mezcla para formar una suspensión,
(b) combinar la mezcla formada en la etapa (a) con un excipiente o una mezcla de excipientes para formar un granulado húmedo, y
(c) secar el granulado húmedo para obtener un granulado seco.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una representación del gránulo de la invención.
La Figura 2 representa un proceso para fabricar el granulado por granulación inversa en húmedo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona gránulos que comprenden un ingrediente farmacéutico activo que tiene poca solubilidad acuosa y métodos para producir dichos gránulos. Los gránulos son útiles para producir formas de dosificación sólidas orales, por ejemplo cápsulas y tabletas comprimidas, en una variedad de formas y tamaños. Las ventajas de la presente composición y método de la invención son notables con ingredientes farmacéuticos activos que tienen poca solubilidad acuosa.
En esta solicitud, el término "ingrediente farmacéutico activo, que tiene poca solubilidad acuosa" o "ingrediente farmacéutico activo que tiene poca solubilidad acuosa" significa un API o fármaco que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/mL, es decir, el compuesto es insoluble en agua (<0,1 mg/mL) o muy poco soluble (0,1 -1,0 mg/mL), de acuerdo con la definición de solubilidad de la USP. Los ejemplos de un "ingrediente farmacéutico activo, el cual tiene poca solubilidad acuosa" o un "ingrediente farmacéutico activo que tiene poca solubilidad acuosa" incluyen anastrozol, aripiprazol, atorvastatina, bicalutamida, candesartán, celecoxib, dutasterida, ezetimiba, fenofibrato, gliburida, meloxicam, oxcarbazepina, raloxifeno, rifaximina, rofecoxib, simvastatina y valdecoxib. En una modalidad preferida, el ingrediente farmacéutico activo es bicalutamida. Los gránulos descritos en la presente descripción pueden usarse con mezclas racémicas de un ingrediente activo que tiene poca solubilidad acuosa o con isómeros individuales de tal ingrediente activo. Los gránulos pueden comprender uno o más ingredientes activos donde al menos uno de los ingredientes activos tiene poca solubilidad acuosa.
En los gránulos de la invención, el ingrediente farmacéutico activo que tiene poca solubilidad acuosa y uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables están íntimamente asociados o están en asociación íntima. El término "íntimamente asociado" o "asociación íntima" se refiere a un estado producido por un proceso que comprende mezclar el API y una solución del uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla en forma de una suspensión. El API y el uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables están íntimamente asociados o en asociación íntima, con el polímero hidrófilo, que proporciona un recubrimiento sobre las partículas del API. Los gránulos se forman mediante la mezcla de uno o más excipientes con la asociación íntima del API y el al menos un polímero hidrófilo. Esta subunidad del gránulo se denomina la dispersión del fármaco.
Los gránulos de esta invención se representan en la figura 1. El gránulo comprende un núcleo con el cual uno o más excipientes están en contacto o se unen. El núcleo comprende al menos un API y el uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables, donde el uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables recubren las partículas del API. Uno o más excipientes están en contacto o se unen al núcleo. El gránulo también puede incluir excipientes adicionales, como se ejemplifica por uno o más lubricantes, que se añaden al gránulo en una etapa de procesamiento adicional.
El núcleo del gránulo, donde el API y el uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables están en asociación íntima, logra una consistencia y adherencia estable entre el API y al menos un polímero hidrófilo. Como resultado de la asociación íntima entre el API y al menos un polímero hidrófilo, las composiciones farmacéuticas producidas mediante el uso de los gránulos de la invención tienen una humectación y disolución más uniformes.
Los ejemplos de polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables incluyen polivinilpirrolidona (también conocida como PVP o povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, hidroxietilcelulosa, óxido de polietileno, carbómero, alcohol polivinílico y/o mezclas de los mismos. En una modalidad particular, el polímero hidrófilo es povidona.
El gránulo puede comprender además al menos un excipiente adicional al uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables. Tales excipientes incluyen diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes y agentes saborizantes. Los expertos en la técnica conocen bien ejemplos de tales excipientes. Ver por ejemplo Rowe y otros, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ta Edicion, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. En una modalidad, el al menos un excipiente comprende al menos un diluyente y al menos un desintegrante. Los ejemplos de diluyentes incluyen lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, manitol, almidón, almidón pregelatinizado, lactosa, sorbitol, glucosa, fructosa, galactosa, maltosa, isomaltosa, óxido de aluminio, bentonita, celulosa en polvo, caolín, carbonato de magnesio, saponita y mezclas de las mismas. En una modalidad particular, el diluyente es lactosa monohidrato. Los ejemplos de desintegrantes incluyen crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón y mezclas de los mismos. En una modalidad el desintegrante es glicolato sódico de almidón. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal, estearato de calcio, lauril sulfato de magnesio, benzoato de potasio, benzoato de sodio, talco, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de los mismos. En una modalidad, el lubricante es una mezcla de estearato de magnesio y lauril sulfato de sodio. En otra modalidad, el lubricante es dióxido de silicio coloidal. En aún otra modalidad, tanto el dióxido de silicio coloidal como una mezcla de estearato de magnesio y lauril sulfato de sodio se usan juntos.
En una modalidad, el gránulo comprende bicalutamida como el ingrediente farmacéutico activo y povidona como el al menos un polímero hidrófilo. En otra modalidad, el gránulo comprende bicalutamida como el ingrediente farmacéutico activo, povidona como el al menos un polímero hidrófilo y lactosa monohidrato y glicolato sódico de almidón como excipientes. En aún otra modalidad, el gránulo comprende bicalutamida como el ingrediente farmacéutico activo, povidona como el al menos un polímero hidrófilo y lactosa monohidrato, glicolato sódico de almidón y povidona como excipientes. En una modalidad adicional, el gránulo comprende bicalutamida como el ingrediente farmacéutico activo, povidona como el al menos un polímero hidrófilo y lactosa monohidrato, glicolato sódico de almidón y povidona como excipientes, y dióxido de silicio coloidal y una mezcla de estearato de magnesio y lauril sulfato de sodio como lubricantes. En otra modalidad, el gránulo comprende además al menos un polímero hidrófilo que no está íntimamente asociado con el ingrediente activo. La relación en peso del API con respecto al al menos un polímero hidrófilo en el gránulo es preferentemente al menos
1:10, con mayor preferencia al menos 1:5, e incluso con mayor preferencia al menos 1:1, y es preferentemente menos de 50:1, con mayor preferencia menos de 20:1 y aún con mayor preferencia menos de 10:1.
El gránulo descrito en las diversas modalidades anteriores puede usarse en formas de dosificación farmacéuticas, tales como tabletas y cápsulas. En una modalidad, la forma de dosificación es una tableta y el API comprende bicalutamida. En otra modalidad, la forma de dosificación es una tableta, el API comprende bicalutamida y el al menos un polímero hidrófilo es povidona. En aún otra modalidad, la forma de dosificación comprende gránulos que comprenden al menos un diluyente, al menos un desintegrante y al menos un lubricante. En aún otra modalidad, la forma de dosificación comprende gránulos que comprenden lactosa monohidrato, como el diluyente, glicolato sódico de almidón como el desintegrante y una mezcla de estearato de magnesio/lauril sulfato de sodio como el lubricante. En una modalidad adicional, la forma de dosificación comprende gránulos que comprenden lactosa monohidrato, como el diluyente, glicolato sódico de almidón como el desintegrante y dióxido de silicio coloidal y una mezcla de estearato de magnesio/lauril sulfato de sodio como el lubricante.
Las formulaciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, tabletas y cápsulas, de la presente invención pueden mostrar propiedades de disolución que pueden ajustarse para obtener un perfil deseado al alterar los excipientes específicos usados dentro de las cápsulas o tabletas, así como también al alterar la naturaleza y/o cantidad de un revestimiento en las tabletas. La alteración de la naturaleza y/o cantidad de los excipientes en una tableta o cápsula y/o un recubrimiento en una tableta para obtener una velocidad de liberación deseada puede realizarse mediante el uso de métodos conocidos por un experto en la técnica. En una modalidad, las minitabletas que comprenden el gránulo descrito en la presente descripción pueden estar contenidas dentro de cápsulas. Una cápsula puede contener minitabletas que tienen esencialmente una velocidad de liberación uniforme o puede contener minitabletas que tienen diferentes velocidades de liberación. Los expertos en la técnica conocen métodos para ajustar la velocidad de liberación general de un ingrediente activo de una cápsula mediante el uso de una pluralidad de minitabletas que tienen diferentes velocidades de liberación individuales.
En una modalidad, la forma de dosificación farmacéutica es una tableta que comprende gránulos que comprenden bicalutamida como el API, en donde la cantidad de bicalutamida se disuelve en el tiempo que se indica a continuación cuando se prueba en las condiciones descritas como la prueba del aparato II de la USP (paleta), mediante el uso de 1000 mL de una solución acuosa de lauril sulfato de sodio al 1 % a 37 °C con el aparato de paletas que giran a 50 rpm.
% disuelto aproximado tiempo aproximado (minutos)
30 5
70 15
95 30
97 45
99 60
La presente invención también se refiere a un proceso para producir un granulado para su uso en una composición farmacéutica que es una forma de dosificación sólida oral. El proceso se describe en la Figura 2. El proceso comprende las etapas de: (a) formar una suspensión de los ingredientes de la dispersión de fármacos mediante la combinación de un API que tiene poca solubilidad acuosa con una solución o suspensión de uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables; (b) formar un granulado húmedo mediante la combinación de los ingredientes de la granulación con una mezcla de ingredientes de la dispersión de fármacos; y (c) secar el granulado húmedo para formar un granulado seco. En una modalidad, la etapa de (a) formar una suspensión de los ingredientes de la dispersión de fármacos mediante la combinación de un API que tiene poca solubilidad acuosa con una solución o suspensión de uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables comprende: (1) disolver o suspender al menos un polímero hidrófilo en un solvente para formar una solución, y (2) combinar la solución o suspensión formada en la etapa (a) con al menos un ingrediente farmacéutico activo que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/mL para formar una mezcla y mezclar la mezcla para formar una suspensión. En otra modalidad, la etapa de (b) formar un granulado húmedo mediante la combinación de los ingredientes de la granulación con la mezcla de ingredientes de la dispersión de fármacos comprende: (3) formar una mezcla de al menos un diluyente y al menos un desintegrante; (4) combinar la suspensión del al menos un ingrediente activo y el al menos un polímero hidrófilo con la mezcla formada en la etapa (3), y (5) mezclar la mezcla de la etapa (4) para formar un granulado húmedo. Los procesos de combinación y/o mezcla pueden realizarse mediante cualquier medio de mezcla o dispersión como se conoce en la técnica. Por ejemplo, los ingredientes pueden combinarse mediante el uso de un mezclador de doble capa del tipo Patterson-Kelly, un mezclador planetario del tipo Glen, o un mezclador de alto cizallamiento/alta intensidad o alta velocidad de tipo Henschel, Lodige/Littleford o Baker-Perkins. El uso de un mezclador de bajo cizallamiento es el medio preferido para combinar ingredientes, especialmente cuando se forma la suspensión de el al menos un API y el al menos un polímero hidrófilo. El granulado húmedo puede secarse mediante el uso de métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, en un secador de bandeja o en un secador de lecho fluidizado.
El granulado seco puede procesarse adicionalmente de manera opcional para alterar la distribución del tamaño de partícula del granulado y para añadir ingredientes adicionales, tales como al menos un lubricante, al granulado. Los procesos para alterar la distribución de tamaños de partícula son bien conocidos en la técnica e incluyen molienda, cribado y sus combinaciones. Por ejemplo, un molino Fitzpatrick con un tamiz de tamaño apropiado, como por ejemplo, un tamiz de 0,5 mm puede ser adecuado para su uso en esta etapa.
Puede prepararse una composición farmacéutica en una forma de dosificación oral, tales como tabletas o cápsulas, mediante el uso de los granulados descritos anteriormente. El granulado seco obtenido por los métodos descritos anteriormente puede usarse directamente o puede mezclarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales antes de su uso. En una modalidad, el granulado se mezcla con al menos un lubricante antes de su uso, por ejemplo, antes de comprimirse en tabletas. Los granulados secos pueden procesarse aún más para cambiar la distribución del tamaño de partícula a una distribución deseada. La distribución del tamaño de partícula de los gránulos puede ajustarse para afectar el perfil de disolución o el perfil de velocidad de liberación del ingrediente activo de la fórmula. Los gránulos secos también pueden mezclarse o combinarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales antes de su uso en la formulación farmacéutica. Estos excipientes pueden incluir los excipientes descritos anteriormente. En una modalidad, los gránulos secos se combinan con uno o más lubricantes. La formulación farmacéutica puede comprender además al menos un recubrimiento. Un experto en la técnica reconocería que los recubrimientos pueden usarse para una variedad de propósitos, que incluyen proporcionar estabilidad a la forma de dosificación, ajustar la velocidad de liberación del API de la forma de dosificación, ajustar la velocidad de desintegración de la forma de dosificación y proporcionar información de identificación con respecto a la forma de dosificación. Tal persona también reconocería cómo seleccionar y usar tales recubrimientos para lograr los efectos deseados.
La presente invención también se refiere a un granulado preparado mediante cualquiera de los procesos descritos anteriormente.
Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención y las ventajas de la misma, se dan los siguientes ejemplos específicos, entendiéndose que los mismos se entienden únicamente como ilustrativos y de ninguna manera limitativos. En dichos ejemplos a continuación, todas las partes y porcentajes se dan en peso, a menos que se indique de otra forma.
Los ejemplos 1-3 son ejemplos representativos de formulaciones de tabletas que comprenden bicalutamida como el API en los gránulos. El núcleo de los gránulos comprende bicalutamida como el ingrediente activo y povidona como el polímero hidrófilo, donde el núcleo estaba formado por una suspensión de bicalutamida y una solución acuosa de povidona. En el núcleo están presentes diferentes cantidades de povidona. El granulado comprende el núcleo en contacto con los diversos excipientes indicados en la tabla como ingredientes de la granulación, donde el diluyente es lactosa monohidrato y el desintegrante glicolato sódico de almidón. Las cantidades de lactosa monohidrato y glicolato sódico de almidón varían entre las formulaciones. En el Ejemplo 3, la povidona también está presente como un excipiente con lactosa monohidrato y glicolato sódico de almidón en contacto con el núcleo. Los comprimidos comprenden además una mezcla de lubricantes que comprende dióxido de silicio coloidal y una mezcla de estearato de magnesio/lauril sulfato de sodio que se añadieron al granulado.
Tabla 1. Ejemplos de formulaciones de tabletas de bicalutamida:
Cada una de estas tabletas de ejemplo se preparó mediante el uso de granulados preparados mediante el proceso de granulación inversa en húmedo de la presente invención. Los granulados junto con los lubricantes añadidos se comprimieron para formar tabletas.
Ejemplo 4
Se prepararon tabletas de bicalutamida mediante el proceso descrito anteriormente mediante el uso de los ingredientes enumerados en la Tabla 2, a continuación, en las cantidades mostradas.
Tabla 2. Composición de las tabletas de bicalutamida:
Ejemplo 5
El API, la bicalutamida y el polímero hidrófilo, povidona, se combinaron al disolver la povidona (18,0 g) en agua purificada (62,4 g) para formar una solución y al añadir la solución, mezclando, a un polvo de bicalutamida (150 g) en el cuenco de un granulador. La mezcla se agitó hasta que se formó una dispersión en forma de una suspensión. Los ingredientes de la granulación, lactosa monohidrato (153,3 g) y glicolato sódico de almidón (32,4 g), se combinaron en una mezcladora separada mezclando para formar una mezcla de los ingredientes de la granulación. La mezcla de los ingredientes de la granulación se añadió a la dispersión de povidona, agua y bicalutamida mezclando. La mezcla se continuó hasta que se obtuvo un granulado húmedo. El granulado húmedo se secó en un horno hasta que se obtuvo el nivel de humedad deseado. El granulado seco se pasó después a través de un Fitzmill. Estos gránulos (272,4 g) se mezclaron con una mezcla humectable de estearato de magnesio/lauril sulfato de sodio (94/6) (3,47 g) (STEAR-O-WET® M producido por Mallinckrodt) y dióxido de silicio coloidal (1,39 g) y la mezcla resultante se comprimió en tabletas.
Ejemplos 6 y 7
Se realizó una comparación de la disolución de tabletas producidas con los gránulos formados mediante el uso del proceso estándar de granulación en húmedo (Ejemplo 6) con las tabletas producidas con los gránulos formados mediante el uso del proceso de granulación inversa en húmedo (Ejemplo 7) generalmente descrito anteriormente en el Ejemplo 5, y mediante el uso de la composición descrita en el Ejemplo 2. La disolución de las tabletas de los Ejemplos 6 y 7 se evaluó mediante el uso de la prueba de disolución recomendada por la FDA mediante el uso del aparato II de la USP (paleta) con 1000 mL de una solución acuosa de lauril sulfato de sodio al 1 % a 37 °C con el aparato de paleta que gira a 50 rpm. Los resultados de la prueba se resumen en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3. Comparación del proceso de granulación inversa en húmedo con el proceso de granulación en húmedo estándar para las tabletas de bicalutamida:
Los resultados de esta prueba indican que las tabletas producidas mediante el uso de los gránulos formados mediante el uso del proceso de granulación inversa en húmedo tienen un intervalo de punto final de la granulación más amplio que las producidas mediante el uso de los gránulos formados mediante el proceso de una etapa estándar. Además, las tabletas producidas mediante el uso de los gránulos formados mediante el proceso de granulación inversa en húmedo se erosionaron de manera más uniforme que las producidas mediante el uso de los gránulos formados mediante el proceso de una etapa estándar.
Ejemplo 8
Se realizó un estudio de bioequivalencia para comparar la bioequivalencia de las tabletas de bicalutamida que comprenden los gránulos formados mediante el uso del método de granulación inversa en húmedo con la bioequivalencia de las tabletas disponibles comercialmente producidas mediante el uso del proceso de granulación convencional (tabletas CASODEX® 50 mg). La prueba usó voluntarios masculinos sanos que comieron un desayuno de la FDA estándar 30 minutos antes de la administración de una dosis oral única de 50 mg de bicalutamida. Se colectaron las muestras de sangre de los voluntarios en varios tiempos hasta aproximadamente 504 horas después de la dosificación. La concentración de bicalutamida en el plasma se determinó mediante HPLC/MS (cromatografía líquida de alta resolución con detección por espectrometría de masas). Los resultados de la determinación de las concentraciones sanguíneas se usaron para calcular los siguientes parámetros farmacocinéticos: la concentración máxima en sangre (CPEAK); el tiempo en el que se observó la concentración máxima (TPEAK); la constante de velocidad de eliminación (KEL); el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUCL); el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de cero a infinito (AUCI); y la vida media de eliminación (HALF).
Estos resultados indican que las tabletas que comprenden gránulos producidos por el proceso de granulación inversa en húmedo son bioequivalentes a los producidos por el proceso de granulación en húmedo convencional.
Ejemplo 9
Más abajo se ofrece una comparación de los perfiles farmacocinéticos, en ayuno y con ingestión de alimentos, en pacientes a los que se les administraron tabletas de bicalutamida producidas mediante el proceso de granulación inversa en húmedo (prueba). La metodología usada fue como se describió anteriormente en el Ejemplo 8, excepto por los estados de ayuno frente a con ingestión de alimentos de los sujetos de prueba. Tanto en el estado de ayuno como con ingestión de alimentos, también se hizo una comparación con el perfil de tabletas disponibles comercialmente producidas mediante el uso del proceso de granulación convencional (referencia) (tabletas CASODEX® de 50 mg).
Estos resultados indican que las tabletas que comprenden gránulos producidos por el proceso de granulación inversa en húmedo son bioequivalentes a los producidos por el proceso de granulación en húmedo convencional cuando se usa para tratar pacientes que han ayunado antes del tratamiento o pacientes que han comido antes del tratamiento.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1 Un gránulo para una composición farmacéutica, que comprende un núcleo que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo seleccionado de bicalutamida y fenofibrato íntimamente asociado con al menos un polímero hidrófilo,en donde el gránulo se prepara a partir de una suspensión formada por: (a) la combinación de al menos un ingrediente farmacéutico activo con una solución o suspensión del menos un polímero hidrófilo; (b) la combinación de la suspensión con al menos un excipiente.
- 2. El gránulo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el al menos un excipiente comprende al menos un diluyente y al menos un desintegrante, que opcionalmente comprende además un lubricante.
- 3. El gránulo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el al menos un polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, hidroxietilcelulosa, óxido de polietileno, carbómero, alcohol polivinílico y/o mezclas de los mismos.
- 4. El gránulo de acuerdo con la reivindicación 2, donde el al menos un diluyente se selecciona del grupo que consiste en lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, manitol, almidón, almidón pregelatinizado, lactosa, sorbitol, glucosa, fructosa, galactosa, maltosa, isomaltosa, óxido de aluminio, bentonita, celulosa en polvo, caolín, carbonato de magnesio, saponita y mezclas de los mismos.
- 5. El gránulo de acuerdo con la reivindicación 2, donde el al menos un desintegrante se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón y mezclas de los mismos.
- 6. El gránulo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el granulado comprende además al menos un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal, estearato de calcio, lauril sulfato de magnesio, benzoato de potasio, benzoato de sodio, talco, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de los mismos.
- 7. El gránulo de acuerdo con la reivindicación 2, donde el al menos un diluyente es lactosa monohidrato, el desintegrante es glicolato sódico de almidón y el lubricante es estearato de magnesio/lauril sulfato de sodio y dióxido de silicio coloidal.
- 8. Una forma de dosificación farmacéutica, que comprende el granulado de acuerdo con las reivindicaciones 1-7.
- 9. Una tableta farmacéutica que comprende gránulos en donde los gránulos individuales tienen un núcleo de bicalutamida íntimamente asociado con povidona, los gránulos individuales comprenden además un diluyente, un desintegrante y un lubricante,en donde los gránulos se preparan mediante (a) la formación de una suspensión de los ingredientes de la dispersión del fármaco mediante la combinación de bicalutamida con una solución o suspensión de povidona; (b) la formación de gránulos húmedos mediante la combinación del diluyente, el desintegrante y el lubricante con la suspensión; y (c) el secado de los gránulos húmedos para formar los gránulos secos.
- 10. Un proceso para producir un granulado, que comprende:(a) formar una suspensión de los ingredientes de la dispersión del fármaco mediante la combinación de un ingrediente farmacéutico activo seleccionado de bicalutamida y fenofibrato con una solución o suspensión de uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables;(b) formar un granulado húmedo mediante la combinación de los ingredientes de la granulación con la mezcla de los ingredientes de la dispersión del fármaco; y(c) secar el granulado húmedo para formar un granulado secoen donde el granulado seco comprende un núcleo que comprende el ingrediente farmacéutico activo íntimamente asociado con el uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables.
- 11. Un proceso para producir un granulado, que comprende:(a) disolver o suspender al menos un polímero hidrófilo en un solvente para formar una solución o suspensión, respectivamente;(b) combinar la solución formada en la etapa (a) con un ingrediente farmacéutico activo seleccionado de bicalutamida y fenofibrato para formar una mezcla y mezclar la mezcla para formar una suspensión;(c) formar una mezcla de al menos un diluyente y al menos un desintegrante;(d) combinar la mezcla formada en la etapa (b) con la mezcla formada en la etapa (c);(e) mezclar la mezcla de la etapa (d) para formar un granulado húmedo; y(f) secar el granulado húmedo para obtener un granulado secoen donde el granulado seco comprende un núcleo que comprende el ingrediente farmacéutico activo íntimamente asociado con el uno o más polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables.
- 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que comprende además la etapa de mezclar al menos un lubricante y/u otro excipiente con el granulado seco.
- 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que comprende además la etapa de procesar el granulado seco para modificar la distribución del tamaño de partícula del granulado seco.
- 14. Un granulado formado mediante el proceso de acuerdo con las reivindicaciones 10-13.
- 15. Un proceso para producir una forma de dosificación farmacéutica en forma de una tableta o cápsula, en donde cuando la forma de dosificación farmacéutica es una tableta, el proceso comprende comprimir el granulado de acuerdo con la reivindicación 1 en las tabletas; y en donde cuando la forma de dosificación farmacéutica es una cápsula, el proceso comprende llenar una cubierta de la cápsula con el granulado para la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para obtener la cápsula, dicho proceso comprende opcionalmente la etapa de incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan opcionalmente del grupo que consiste en diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes.
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