KR20180021745A - 암을 진단하고 치료하는 방법 - Google Patents

암을 진단하고 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180021745A
KR20180021745A KR1020177037924A KR20177037924A KR20180021745A KR 20180021745 A KR20180021745 A KR 20180021745A KR 1020177037924 A KR1020177037924 A KR 1020177037924A KR 20177037924 A KR20177037924 A KR 20177037924A KR 20180021745 A KR20180021745 A KR 20180021745A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
carcinoma
mutation
rti
cancer
Prior art date
Application number
KR1020177037924A
Other languages
English (en)
Inventor
브라이언 비 투치
조쉬 빌렌커
Original Assignee
록쏘 온콜로지, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 filed Critical 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드
Publication of KR20180021745A publication Critical patent/KR20180021745A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Abstract

다양한 상이한 암을 가진 대상의 생검 시료 안에서 A NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3에서 다양한 상이한 점 돌연변이가 확인되었다. 암에 걸린 대상을 치료하는 방법, 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제가 포함된 치료를 선택하는 방법, 암에 걸린 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 긍정적 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법, 암에 걸린 대상에서 Trk 억제제의 효과를 예측하는 방법, 대상에서 암 발병 위험을 결정하는 방법, 그리고 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는 대상의 확인 및 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 대상을 확인하는 방법에 근거하여 암 진단을 지원하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 탐지하는 키트가 또한 제공된다.

Description

암을 진단하고 치료하는 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2015년 6월 1일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호62/169,443에 대해 우선권을 주장하며, 이들 각 출원은 사실상 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
기술 분야
본 발명은 유전학, 진단학 및 약리 유전학의 방법에 관한 것이다.
트로모마이신-관련된 키나제 (TRK)는 다수의 조직 유형에서 찾아볼 수 있는 신경영양인자(neurotrophin) 수용체의 수용체 티로신 키나제 패밀리다. TRK 암 유전자-종양유전자 패밀리의 세 가지 구성원이 기술되어있다: TrkA, TrkB, 및 TrkC, 이들은 차례로 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자에 의해 코딩된다. TRK 수용체 패밀리는 뉴런의 시냅스의 성장 및 기능, 기억 발달 및 유지 및 허혈 또는 다른 유형의 손상 후 뉴런의 보호를 포함하는 신경 발생에 관여한다(Nakagawara, Cancer Lett . 169:107-114, 2001).
TRK는 트로모마이신-3 (TPM3) 유전자의 5' 서열과 신경영양성 티로신 키나제, 수용체, 유형 1 유전자 (NTRK1)의 3' 영역에 의해 인코드된 키나제 도메인이 포함된 종양유전자 융합으로 결장직장암으로 원래 확인되었다 (Pulciani et al., Nature 300:539-542, 1982; Martin-Zanca et al., Nature 319:743-748, 1986). TRK 유전자 융합체는 ALK 및 ROS1이 종양의 성장을 구동키는 것으로 밝혀졌고, 표적 약물에 의해 임상에서 성공적으로 억제될 수 있는 것과 같은 다른 종양유전적 융합의 패러다임을 따른다(Shaw et al., New Engl . J. Med . 371:1963-1971, 2014; Shaw et al., New Engl . J. Med . 370:1189-1197, 2014). 종양 발생적 TRK 융합체는 암 세포 증식을 유도하고, MAPK 및 AKT와 같은 중요한 암-관련 하류 신호전달 경로에 관여한다(Vaishnavi et al., Cancer Discov . 5:25-34, 2015). NTRK1 및 이의 관련 TRK 패밀리 구성원인 NTRK2 및 NTRK3과 관련된 수많은 종양발생적 재배열이 발견되었다(Vaishnavi et al., Cancer Disc. 5:25-34, 2015; Vaishnavi et al., Nature Med . 19:1469-1472, 2013). 다수의 상이한 5 '유전자 융합체 파트너가 확인되었지만, 모두 틀내(in-frame), 손상되지 않은 TRK 키나제 도메인을 공유한다. 다양한 Trk 억제제는 암을 치료하기 위해 개발되었다(가령, U.S. 특허 출원 공개 번호. 62/080,374, 국제 출원 공개 번호. WO 11/006074, WO 11/146336, WO 10/033941, 및 WO 10/048314, 그리고 U.S. 특허 번호 8,933,084, 8,791,123, 8,637,516, 8,513,263, 8,450,322, 7,615,383, 7,384,632, 6,153,189, 6,027,927, 6,025,166, 5,910,574, 5,877,016, 및 5,844,092).
요약
본 발명은 다양한 상이한 암을 갖는 대상으로부터의 생검 시료는 NTRK1, NTRK2 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 이상의 아미노산 위치 (들)에서의 돌연변이 (가령, 치환 또는 결손)를 포함하는 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되는 암세포를 포함한다는 사실에 기초한다. 이 발견의 견지에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 최소한 하나의 점 돌연변이(가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 대상을 치료하는 방법, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가진 것으로 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 Trk 억제제)가 함유된 치료를 선택하는 방법, 암을 가진 대상은 이 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가진 것인지에 기초한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법, 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것인지에 기초하여 암을 가진 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법, 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는 지에 기초하여 이 대상에서의 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 판단하는 방법, 그리고 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는지에 근거하여 이 대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)의 진단을 지원하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질이 발현되는 대상을 확인하고; 그리고 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다.
또한 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되며; 그리고 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다.
NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 것으로 확인된 대상을 치료하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 상기 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다.
NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현하게 되는 것으로 확인된 대상을 치료하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 상기 방법은 상기 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에 대한 치료를 선택하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질이 발현되는 대상을 확인하고; 그리고 상기 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
또한 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 위한 치료를 선택하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되며; 그리고 상기 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 위한 치료를 선택하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 것으로 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 위한 치료를 선택하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되는 것으로 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 구체예는 선택된 치료법을 치료요법적으로 유효량을 상기 확인된 대상에게 투여하는 것을 더 포함한다. 이들 방법의 일부 구체예는 확인된 대상의 임상 기록 (가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)에 선택된 치료법을 기록하는 것을 더 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 이 대상 (가령, 생검 시료)으로부터 얻은 시료 안의 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 지를 결정하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되고, 그리고 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 대상에서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는 지를 결정하는 것을 포함한다.
암에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 이 대상으로부터 얻은 시료 (가령, 생검 시료) 안의 암 세포가 NTRK2 유전자 안에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들) 에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현하게 되는지를 결정하고; 그리고 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되는 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는 지를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법들이 본 명세서에 또한 제공되는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 하게 되는 대상에서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는 지를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공되는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현하게 되는 대상에서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는 지를 결정하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 구체예는 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가된 것으로 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법을 본 명세서에서 또한 제공하는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 (가령, 생검 시료) 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하는지를 결정하고, 그리고 이 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적일 수 있는 지를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법들이 본 명세서에서 또한 제공되는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현되는 지를 결정하고; 그리고 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현이 초래되는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적인지를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적인 지를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적인지를 결정하는 것을 포함한다.
이들 방법 중 임의의 구체예에서, 이 대상은 암을 가지고 있는 것으로 이미 확인되거나 또는 진단받았다.
일부 구체예들에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 대상을 확인하는 단계는 이 대상의 시료 안 암 세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현을 초래하는 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하는 단계는 대상의 시료 안 암 세포에서 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 분석은 변성 구배 겔 전기 영동 (DGGE), 온도 구배 겔 전기 영동 (TGGE), 온도 구배 모세관 전기 영동, 단일 가닥 형태 다형 분석, 분자 비콘 분석, 동적 하이브리드화 분석, PCR-기반 분석 및 변성 고성능 액체 크로마토 그래피를 포함한다. 이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 기술하는 임의의 방법에서, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물 결정형을 갖거나:
Figure pct00001
또는 이의 황화수소 염을 갖는다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되는 지를 결정하고, 그리고 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되어, 암 발병 가능성이 증가된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현되는 지를 결정하고, 그리고 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질이 초래되어, 암 발병 가능성이 증가된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되어, 암 발병 가능성이 증가된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현이 초래되어, 암 발병 가능성이 증가된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되는 지를 결정하고, 그리고 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되어, 암에 걸린 가능성이 증가된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현되는 지를 결정하고, 그리고 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현이 초래되어, 이 대상이 암에 걸릴 가능성이 증가되는 지를 결정하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되어, 이 대상이 암에 걸릴 가능성이 증가되는 지를 결정하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 대상이 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현이 초래되어, 암 발병 가능성이 증가된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상은 유의 수준의 발암 물질 (들)에 노출된 것으로 확인된다. 이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상은 암에 걸린 것으로 의심된다. 이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상은 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 갖는다.
본 명세서에서 기술하는 임의의 방법에서, 상기 암은 다음의 군에서 선택된다: 선암, 부신 피질 암종, 부신 신경아세포종, 항문 편평세포 암종, 맹장 선암, 방광 요로상피 암종, 담관 선암, 방광 암종, 방광 요로상피 암종, 뼈 척색종, 골수 만성 골수성 백혈병, 골수 비-림프성 급성 골수성 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다중 골수종, 골 육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교아종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 희소돌기아교세포종, 유방 선양낭 암종, 유방 암종, 유방 관상피내암종, 유방 침습성 관 암종, 유방 침습성 소엽 암종, 유방 화생(metaplastic) 암종, 자궁 경관 신경내분비 암종, 자궁 경관 편평세포 암종, 결장 선암, 결장 암양종 종양, 십이지장 선암, 자궁내막 종양, 식도 선암, 식도 및 위 암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성암종, 담낭 선암, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암, 두경부 선양낭 암종, 두경부 암종, 두경부 신경아세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 콩팥유두암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피 암종, 신장 암종, 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 간 암종, 폐 선암, 폐 선편평성 암종, 폐 이상 암양종, 폐 암육종, 폐 거대 세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐 암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소낭 림프종, 림프절 림프종 종격 B 세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암, 림프종 소낭 림프종, 림프종, 비-호지킨, 비인두 및 부비강미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명 세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막 세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장 관 선암, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 늑막 중피종, 전립선 선포 선암, 전립선 암종, 직장 선암, 직장 편평세포 암종, 피부 부속기 암종, 피부 기저 세포 암종, 피부흑색종, 피부메르켈 세포 암종, 피부편평세포 암종, 소장 선암, 소장 위장의 기질성 종양 (GISTs), 대장/결장 암종, 대장 선암, 연조직 혈관육종, 연조직 유윙(Ewing) 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유모세포 종양, 연조직 평활근육종, 연조직 지질육종, 연조직 신경아세포종, 연조직 곁신경절종, 연조직 위관성 유사상피(epitheliod) 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활액 육종, 위 선암, 위 선암 확산성-유형, 위 선암 장내 유형, 위 선암 장내 유형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 림프구성 흉선종, 갑상선 유두 암종, 원발부위 불명 선암, 원발부위 불명 암종, 원발부위 불명 악성 신생물, 림프성 신생물, 원발부위 불명 흑색종, 원발부위 불명 육종성 암종, 원발부위 불명 편평세포 암종, 불명(unknown) 미분화 신경내분비 암종, 원발부위 불명 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 내막의 선암, 자궁 내막의 선암 자궁내막, 자궁 내막의 선암 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종.
이들 방법의 일부 구체예들에서, 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되는 지를 결정하는 단계는 이 시료 안의 세포에서 N TRK1, NTRK2, 및/또는 NTRk3 유전자 안에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 구체예들에서, 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질의 발현이 초래되는 지를 결정하는 단계는 이 시료의 세포 내 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 분석은 변성 구배 겔 전기 영동 (DGGE), 온도 구배 겔 전기 영동 (TGGE), 온도 구배 모세관 전기 영동, 단일 가닥 형태 다형 분석, 분자 비콘 분석, 동적 하이브리드화 분석, PCR-기반 분석 및 변성 고성능 액체 크로마토 그래피를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
일부 방법은 암에 걸릴 확률이 증가한 것으로 판단되는 대상에서 암의 진단을 확인하는 것을 더 포함한다.
본 명세서에서 기술된 임의의 방법 청구항의 일부 구체예들에서, TrkB 단백질은 M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이를 포함한다.
하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 프로브를 포함하며, 이때 각 프로브는 TrkA, TrkB, 또는 TrkC에서 아미노산 위치중 하나에서 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 또는 TrkC에서 임의의 특이적 돌연변이 )를 인코드하는 NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 유전자의 세그먼트에 특이적으로 혼성화되는, 키트를 또한 본 명세서에서 제공한다.
하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 프로브를 포함하며, 이때 각 프로브는 TrkB 단백질에서 아미노산 위치 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689중 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK3 유전자의 세그먼트에 특이적으로 혼성화되는, 키트를 또한 본 명세서에서 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 키트는 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 프로브를 포함하며, 이때 각 프로브는 TrkB 단백질에서 M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M의 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는 NTRK3 유전자의 세그먼트에 특이적으로 혼성화된다.
상기 키트의 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 프로브는 탐지가능한 프로브로 라벨된다. 공유-상기 키트의 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 상기 프로브는 기질 (예를 들어, 필름, 플레이트 또는 비드)에 공유 결합된다.
암에 걸린 대상을 치료하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) NTRK1 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질의 발현을 초래하고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질의 발현을 초래하고; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하고 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 암세포를 갖는 대상을 확인하고; 그리고 (b) 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
NTRK1 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질이 발현되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되고; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 TrkC 단백질 발현이 초래되는 암세포를 갖는 것으로 확인된 대상을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 상기 방법은 상기 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
암에 걸린 대상을 치료하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) NTRK1 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질의 발현을 초래하고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질의 발현을 초래하고; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하고 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 암세포를 갖는 대상을 확인하고; 그리고 (b) 상기 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
암에 걸린 대상을 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 다음을 포함한다: 이 방법은 NTRK1 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질의 발현을 초래하고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질의 발현을 초래하고; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 암세포를 갖는 것으로 확인된 대상을 위한 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
암에 걸린 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 대상으로부터 수득한 시료 안에 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되며; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 암세포를 보유하는지를 결정하고; 그리고 (b) NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암세포를 보유하는 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 증가된 가능성을 보유하는 지를 결정하는 것을 포함한다.
암에 걸린 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 다음을 포함한다: NTRK1 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 암 세포 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 암 세포를 갖는 대상에서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는 지를 확인한다.
암에 걸린 대상에서 Trk 억제제의 효과를 예측하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 지를 결정하고; 그리고 (b) 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적인지를 결정한다.
암에 걸린 대상에서 Trk 억제제의 효과를 예측하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데 이 방법은 다음을 포함한다: 대상으로부터 수득한 시료 안에 암세포가 NTRK1 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 대상에서 Trk 억제제거 더 효과적인지를 확인한다.
본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 암은 다음의 군에서 선택된다: 선암, 부신 피질 암종, 부신 신경아세포종, 항문 편평세포 암종, 맹장 선암, 방광 요로상피 암종, 담관 선암, 방광 암종, 방광 요로상피 암종, 뼈 척색종, 골수 만성 골수성 백혈병, 골수 비-림프성 급성 골수성 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다중 골수종, 골 육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교아종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 희소돌기아교세포종, 유방 선양낭 암종, 유방 암종, 유방 관상피내암종, 유방 침습성 관 암종, 유방 침습성 소엽 암종, 유방 화생 암종, 자궁 경관 신경내분비 암종, 자궁 경관 편평세포 암종, 결장 선암, 결장 암양종 종양, 십이지장 선암, 자궁내막 종양, 식도 선암, 식도 및 위 암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성암종, 담낭 선암, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암, 두경부 선양낭 암종, 두경부 암종, 두경부 신경아세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 콩팥유두암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피 암종, 신장 암종, 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 간 암종, 폐 선암, 폐 선편평성 암종, 폐 이상 암양종, 폐 암육종, 폐 거대 세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐 암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소낭 림프종, 림프절 림프종 종격 B 세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암, 림프종 소낭 림프종, 림프종, 비-호지킨, 비인두 및 부비강 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명 세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막 세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장 관 선암, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 늑막 중피종, 전립선 선포 선암, 전립선 암종, 직장 선암, 직장 편평세포 암종, 피부부속기 암종, 피부기저 세포 암종, 피부흑색종, 피부메르켈 세포 암종, 피부편평세포 암종, 소장 선암, 소장 위장의 기질성 종양 (GISTs), 대장/결장 암종, 대장 선암, 연조직 혈관육종, 연조직 유윙 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유모세포 종양, 연조직 평활근육종, 연조직 지질육종, 연조직 신경아세포종, 연조직 곁신경절종, 연조직 위관성 유사상피 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활액 육종, 위 선암, 위 선암 확산성-유형, 위 선암 장내 유형, 위 선암 장내 유형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 림프구성 흉선종, 갑상선 유두 암종, 원발부위 불명 선암, 원발부위 불명 암종, 원발부위 불명 악성 신생물, 림프성 신생물, 원발부위 불명 흑색종, 원발부위 불명 육종성 암종, 원발부위 불명 편평세포 암종, 불명 미분화 신경내분비 암종, 원발부위 불명 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 내막의 선암, 자궁 내막의 선암 자궁내막, 자궁 내막의 선암 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종.
본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 이 대상은 암을 가지고 있는 것으로 이미 확인되거나 또는 진단받았다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 가진 암 세포를 보유하는 대상을 확인하는 단계는 상기 대상으로부터 취한 시료 내 암 세포에서 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재를 확인하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 분석은 변성 구배 겔 전기 영동 (DGGE), 온도 구배 겔 전기 영동 (TGGE), 온도 구배 모세관 전기 영동, 단일 가닥 형태 다형 분석, 분자 비콘 분석, 동적 하이브리드화 분석, PCR-기반 분석 및 변성 고성능 액체 크로마토 그래피에서 선택된다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK1 유전자의 세그먼트, 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK2 유전자의 세그먼트, 및/또는 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK3 유전자의 세그먼트의 서열화를 포함한다.
본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물 결정형을 갖거나:
Figure pct00002
, 또는 이의 황화수소 염을 갖는다.
본 명세서에서 기술된 임의 방법의 일부 구체예는 선택된 치료제의 치료요법적으로 유효량을 상기 확인된 대상에게 투여하는 것을 더 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의 방법의 일부 구체예는 확인된 대상의 임상 기록 (가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)에 선택된 치료법을 기록하는 것을 더 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의 방법의 일부 구체예는 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가된 것으로 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 투여하는 것을 더 포함한다.
암 발생에 대한 대상의 위험을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 지를 확인하고; 그리고 (b) NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는 대상이 암 발생에 대한 가능성이 증가된 대상인지를 확인한다.
암 발생에 대한 대상의 위험을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여, 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 세포를 갖는 대상이, 암 발생에 대한 가능성이 증가된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 진단을 지원하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 지를 결정하고; 그리고 (b) NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는 대상이 암에 걸릴 가능성이 증가된 대상인지를 확인한다.
대상에서 암 진단을 지원하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질 발현이 초래되고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질 발현이 초래되며; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkC 단백질 발현이 초래되는 세포를 보유한 대상이 암에 걸릴 가능성이 증가되었는 지를 결정하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상은 유의 수준의 발암 물질 (들)에 노출된 것으로 확인된다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상 암에 걸린 것으로 의심된다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상은 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 갖는다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 암은 다음의 군에서 선택된다: 선암, 부신 피질 암종, 부신 신경아세포종, 항문 편평세포 암종, 맹장 선암, 방광 요로상피 암종, 담관 선암, 방광 암종, 방광 요로상피 암종, 뼈 척색종, 골수 만성 골수성 백혈병, 골수 비-림프성 급성 골수성 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다중 골수종, 골 육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교아종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 희소돌기아교세포종, 유방 선양낭 암종, 유방 암종, 유방 관상피내암종, 유방 침습성 관 암종, 유방 침습성 소엽 암종, 유방 화생 암종, 자궁 경관 신경내분비 암종, 자궁 경관 편평세포 암종, 결장 선암, 결장 암양종 종양, 십이지장 선암, 자궁내막 종양, 식도 선암, 식도 및 위 암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성암종, 담낭 선암, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암, 두경부 선양낭 암종, 두경부 암종, 두경부 신경아세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 콩팥유두암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피 암종, 신장 암종, 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 간 암종, 폐 선암, 폐 선편평성 암종, 폐 이상 암양종, 폐 암육종, 폐 거대 세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐 암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소낭 림프종, 림프절 림프종 종격 B 세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암, 림프종 소낭 림프종, 림프종, 비-호지킨, 비인두 및 부비강 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명 세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막 세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장 관 선암, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 늑막 중피종, 전립선 선포 선암, 전립선 암종, 직장 선암, 직장 편평세포 암종, 피부부속기 암종, 피부기저 세포 암종, 피부흑색종, 피부메르켈 세포 암종, 피부편평세포 암종, 소장 선암, 소장 위장의 기질성 종양 (GISTs), 대장/결장 암종, 대장 선암, 연조직 혈관육종, 연조직 유윙 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유모세포 종양, 연조직 평활근육종, 연조직 지질육종, 연조직 신경아세포종, 연조직 곁신경절종, 연조직 위관성 유사상피 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활액 육종, 위 선암, 위 선암 확산성-유형, 위 선암 장내 유형, 위 선암 장내 유형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 림프구성 흉선종, 갑상선 유두 암종, 원발부위 불명 선암, 원발부위 불명 암종, 원발부위 불명 악성 신생물, 림프성 신생물, 원발부위 불명 흑색종, 원발부위 불명 육종성 암종, 원발부위 불명 편평세포 암종, 불명 미분화 신경내분비 암종, 원발부위 불명 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 내막의 선암, 자궁 내막의 선암 자궁내막, 자궁 내막의 선암 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종.
본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하는 지를 결정하는 단계는 시료 안 세포에 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재하는 지를 결정하기 위한 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 분석은 변성 구배 겔 전기 영동 (DGGE), 온도 구배 겔 전기 영동 (TGGE), 온도 구배 모세관 전기 영동, 단일 가닥 형태 다형 분석, 분자 비콘 분석, 동적 하이브리드화 분석, PCR-기반 분석 및 변성 고성능 액체 크로마토 그래피에서 선택된다. 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK1 유전자의 세그먼트, 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK2 유전자의 세그먼트, 및/또는 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK3 유전자의 세그먼트의 서열화를 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의 방법의 일부 구체예는 암에 걸릴 가능성이 증가한 것으로 판단되는 대상에서 암의 진단을 확인하는 것을 더 포함한다.
본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, TrkA 단백질은 S241F, S241H, S241Y, R314G, R314H, R314L, R314P, N318S, G319S, S320F, V321M, I510T, V511M, L512F, L512R, S552R, A553T, R554P, R554Q, R554W, A636E, A636T, A636V, G637E, G637W, M638V, R649L, R649W, R654C, R654H, N655Y, D679N, D679Y, Y680H, T687I, M688I, L689M, P690H, R692C, R692H, P695S, P696L, E697K, E747K, R748L, R748Q, R748W, P749Q, R750C, R750H, 및 R750L의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 돌연변이를 포함하고; TrkB 단백질은 M240I, N241D, E242K, R251G, R251K, I252V, S256L, S257F, D258N, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, R598C, R598S, K599M, D600H, H602N, R603S, L664M, T665M, T665S, Q666L, Q666R, A677T, A678T, A678V, G679D, M680I, V689M, R691C, D692N, F746I, T747M, T748M, E749K, Q784H, G785V, R786Q, V787F, L788M, Q789E, G804E, C805R, 및 C805Y의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 돌연변이를 포함하고; 및/또는 TrkC 단백질은 V221I, R222Q, E223D, D242N, W243C, I244T, T269A, T269M, T270M, T270Q, T270V, V271L, V271M, E276D, D277E, D277G, D277N, T281I, T281P, T282M, T283A, T283K, T283M, S296I, S296R, V297I, V325M, R326C, R326G, R326H, R326L, R326P, N328S, P329N, P329S, P330Q, E344G, E344V, S345F, K346N, H349Y, V350E, E351D, Y353F, Q354K, D537E, D537Y, I538N, V539M, L540M, G545C, G545D, G550R, K551E, L560V, P562L, P562Q, P562R, P562T, K575E, D576N, P577S, P582Q, P582W, K583%, D584E, D584N, V601A, V601I, K602R, F603L, Y604F, Y604H, Y604N, C607F, G608C, G608E, G608S, D609G, D609H, D609N, D609V, G610R, P612A, P612L, P612S, P612T, D624Y, L625M, N626K, K627N, K627R, F628L, L629F, L629I, P634L, P634T, D635H, A636E, A636V, M637I, M637K, M637V, E650V, L651P, G652R, G652V, L653F, L653P, H677Y, R678Q, D679G, D679N, V687A, V687I, G688R, A689E, A689V, Y705N, S706I, T707M, D708N, P715L, P715S, S716Y, G717R, T730N, M731I, M731L, L732I, P738H, P738S, Y744F, R745P, R745W, K746R, K746T, G786C, G786S, R787C, R787H, R787S, P796L, P796S, D801N, Q808H, R809W, 및 E810K의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 돌연변이를 포함한다.
하나 또는 그 이상의 프로브가 포함된 키트를 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이때 각 프로브는 TrkA 단백질에서 아미노산 위치 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750중 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK1 유전자의 세그먼트; TrkB 단백질에서 아미노산 위치 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750 중 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK2 유전자의 세그먼트; TrkC 단백질에서 아미노산 위치 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810 중 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK3 유전자의 세그먼트에 특이적으로 혼성화된다.
본 명세서에서 제공된 임의의 키트의 일부 구체예들에서, 상기 키트는 하나 또는 그 이상의 프로브를 포함하고, 이때 각 프로브는 다음에 특어적으로 혼성화된다: TrkA 단백질에서 S241F, S241H, S241Y, R314G, R314H, R314L, R314P, N318S, G319S, S320F, V321M, I510T, V511M, L512F, L512R, S552R, A553T, R554P, R554Q, R554W, A636E, A636T, A636V, G637E, G637W, M638V, R649L, R649W, R654C, R654H, N655Y, D679N, D679Y, Y680H, T687I, M688I, L689M, P690H, R692C, R692H, P695S, P696L, E697K, E747K, R748L, R748Q, R748W, P749Q, R750C, R750H, 및 R750L로 구성된 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는 NTRK1 유전자의 세그먼트; TrkB 단백질에서 M240I, N241D, E242K, R251G, R251K, I252V, S256L, S257F, D258N, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, R598C, R598S, K599M, D600H, H602N, R603S, L664M, T665M, T665S, Q666L, Q666R, A677T, A678T, A678V, G679D, M680I, V689M, R691C, D692N, F746I, T747M, T748M, E749K, Q784H, G785V, R786Q, V787F, L788M, Q789E, G804E, C805R, 및 C805Y로 구성된 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는 NTRK2 유전자의 세그먼트; 또는 TrkC 단백질에서 V221I, R222Q, E223D, D242N, W243C, I244T, T269A, T269M, T270M, T270Q, T270V, V271L, V271M, E276D, D277E, D277G, D277N, T281I, T281P, T282M, T283A, T283K, T283M, S296I, S296R, V297I, V325M, R326C, R326G, R326H, R326L, R326P, N328S, P329N, P329S, P330Q, E344G, E344V, S345F, K346N, H349Y, V350E, E351D, Y353F, Q354K, D537E, D537Y, I538N, V539M, L540M, G545C, G545D, G550R, K551E, L560V, P562L, P562Q, P562R, P562T, K575E, D576N, P577S, P582Q, P582W, K583%, D584E, D584N, V601A, V601I, K602R, F603L, Y604F, Y604H, Y604N, C607F, G608C, G608E, G608S, D609G, D609H, D609N, D609V, G610R, P612A, P612L, P612S, P612T, D624Y, L625M, N626K, K627N, K627R, F628L, L629F, L629I, P634L, P634T, D635H, A636E, A636V, M637I, M637K, M637V, E650V, L651P, G652R, G652V, L653F, L653P, H677Y, R678Q, D679G, D679N, V687A, V687I, G688R, A689E, A689V, Y705N, S706I, T707M, D708N, P715L, P715S, S716Y, G717R, T730N, M731I, M731L, L732I, P738H, P738S, Y744F, R745P, R745W, K746R, K746T, G786C, G786S, R787C, R787H, R787S, P796L, P796S, D801N, Q808H, R809W, 및 E810K로 구성된 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는 NTRK3 유전자의 세그먼트.
본 명세서에서 제공된 임의의 키트의 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 프로브는 탐지가능한 프로브로 라벨된다. 본 명세서에서 제공된 임의의 키트의 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 프로브는 탐지가능한 프로브로 라벨된다. 본 명세서에서 제공된 임의의 키트의 일부 구체예들에서, 상기 기질은 필름, 플레이트 또는 비드이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 명사 앞에 있는 단어 "a"는 하나 또는 이상의 특정 명사를 나타낸다. 예를 들면, 구절 "세포(a cell)"는 "하나 또는 그 이상의 세포"를 나타낸다.
"대상"이라는 용어는 인간, 스포츠 또는 애완 동물, 이를 테면, 말 (가령, 경주마) 또는 개 (가령, 경주개)를 포함하는 척추 동물 및 그리고 더 고차원의 영장류를 의미한다. 바람직한 구체예들에서, 상기 대상은 인간이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료에 대한 양성 반응"이란 암에 걸린 대상의 상태 개선을 의미하는데, 가령, 대상에서 하나 또는 그 이상의 종양(들)의 크기 감소, 대상에서 하나 또는 그 이상의 종양(들)의 성장률의 감소 또는 실질적 변화없음, 대상에서 전이 감소, 그리고 대상에서 차도 기간의 증가중 하나 또는 그 이상(가령, 치료를 받지 않거나 또는 상이한 치료를 받은 유사한 암에 걸린 대상에서 하나 또는 그 이상의 측정(들)과 비교하여, 또는 동일한 대상에서 치료 받기 전의 하나 또는 그 이상의 측정(들)과 비교하여 개선된 것을 의미한다. 암에 걸린 대상에서의 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 부가적인 측정법은 당업계에 공지되어 있다.
용어 "점 돌연변이(point mutation)"는 유전자에 의해 암호화된 단백질에서 단일 아미노산 변화를 일으키는 유전자의 뉴클레오티드 서열의 변화를 의미한다. 예를 들면, 유전자의 점 돌연변이는 유전자에 의해 인코딩된 단백질에서 단일 아미노산의 결실을 초래할 수 있거나, 또는 인코딩된 단백질의 야생형 형태의 아미노산을 상이한 아미노산으로 치환을 초래할 수 있다. NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자의 점 돌연변이의 비-제한적인 예가 본 명세서에 기재되어 있다.
구절 "유의 수준의 발암물질"이란 대상에서 암 발생 가능성을 증가(가령, 통계학적으로 유의적인 증가)시키는 것으로 알려진 발암 물질에 노출 수준을 의미한다 (가령, 동일한 수준의 발암물질에 노출되지 않았거나 또는 감지할 수 없는 양의 발암 물질에 노출된 대상과 비교하여).
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용을 위한 방법 및 재료는 본 명세서에 기재되어있다; 당업계에 공지된 다른 적절한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 이에 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 기재 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 편입된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 NTRK3 유전자에서 탐지된 상이한 점 돌연변이의 위치(요약)와 특이적 조직학과 연관된 NTRK3 유전자에서 점 돌연변이(하부 9개 열)를 보여주는 다이어그램이다.
도 2는 배경 이상으로 확인된 발현을 갖는 NTRK3 유전자에서 탐지된 상이한 점 돌연변이의 위치(요약)와 특이적 조직학과 연관된 배경 이상으로 확인된 발현을 갖는 NTRK3 유전자에서 점 돌연변이(하부 9개 열)를 보여주는 다이어그램이다.
도 3은 TrkB 단백질의 아미노산 529 위치의 아스파라긴에 대한 아미노산 689 위치의 발린, 또는 아미노산 689 위치의 메티오닌의 위치를 나타내는 도면이다.
다양한 상이한 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 점 돌연변이들이 다양한 상이한 암을 갖는 대상의 생검 시료에서 발견되었다. 이 발견의 견지에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 최소한 하나의 점 돌연변이(가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)를 갖는 암(본 명세서에서 기술된 임의의 암) 세포를 갖는 것으로 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 대상을 치료하는 방법, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가진 것으로 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 Trk 억제제)가 함유된 치료를 선택하는 방법, 암을 가진 대상은 이 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가진 것인지에 기초한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법, 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것인지에 기초하여 암을 가진 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법, 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는 지에 기초하여 이 대상에서의 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 판단하는 방법, 그리고 대상이 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는지에 근거하여 이 대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)의 진단을 지원하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 당해 기술 분야에서 이해 될 수 있는 바와 같이, 이하에서 설명되는 다양한 구체예들은 제한없이 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
트로모마이신 수용체 키나제 ( Trks )
상이한 3개의 NTRK 유전자가 암에서 역할을 하고 있었다(가령, 구조적으로 활성 Trk 융합 단백질을 초래하는 염색체 전위를 통하여): NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3. NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자는 차례로 TrkA, TrkB, 및 TrkC를 인코드한다. 야생형 TrkA, TrkB 및 TrkC에 대한 비-제한적인 예시적인 아미노산 및 cDNA 서열은 하기에 제공된다. 하기에서 제공하는 예시적인 야생형 단백질 및 cDNA 서열을 이용하여 NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 유전자에서 점 돌연변이를 확인하거나, 또는 NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 유전자에 점 돌연변이에 의해 차례로 TrkA, TrkB, 또는 TrkC 단백질에서 돌연변이를 결정하는데 이용될 수 있다. TrkA, TrkB, 및 TrkC에 대한 추가 야생형 단백질 및 cDNA 서열은 당분야에 공지되어 있다.
야생형 인간 TrkA 단백질 아이소폼 A (NP_002520) (서열 번호: 1)
야생형 인간 TrkA cDNA 아이소폼 A (NM_002529) (서열 번호: 2)
야생형 인간 TrkA 단백질 아이소폼 B (NP_001007793) (서열 번호: 3)
야생형 인간 TrkA cDNA 아이소폼 B (NM_001007792) (서열 번호: 4)
야생형 인간 TrkB 단백질 (NP_006171) (서열 번호: 5)
야생형 인간 TrkB cDNA (NM_006180) (서열 번호: 6)
야생형 인간 TrkC 단백질 (NP_001012338) (서열 번호: 7)
야생형 인간 TrkC cDNA (NM_001012338) (서열 번호: 8)
NTRK 점 돌연변이
다양한 상이한 암을 가진 대상의 생검 시료의 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자에서 상이한 점 돌연변이가 발견되었다. NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 유전자에서 점 돌연변이는 가령, Trk 단백질 (차례로 TrkA, TrkB, 및 TrkC 단백질)에서 야생형 형태의 Trk 단백질에 아미노산을 상이한 아미노산으로의 치환을 초래하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 유전자에서 점 돌연변이는 가령, Trk 단백질 (TrkA, TrkB, 및 TrkC 단백질, 차례로)에서 야생형 형태의 Trk 단백질의 아미노산 결손을 초래할 수 있다.
NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 점 돌연변이를 갖는 암 세포에서 TrkA, TrkB, 또는 TrkC 단백질에서 돌연변이 (가령, 치환 또는 결손)를 갖는 것으로 발혀진 특이적인 아미노산 위치의 비-제한적 예시는 하기에 열거된다. 차례로 NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 점 돌연변이를 갖는 암 세포에서 생성된 TrkA, TrkB, 또는 TrkC 단백질에 존재하는 상이한 특이적 아미노산 돌연변이 (가령, 치환 또는 결손) 또한 하기에 열거된다.
NTRK1 유전자에서 점 돌연변이는 다음의 아미노산 위치에서 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9) 아미노산 치환 또는 결손을 포함하는 TrkA 단백질을 초래하는 것으로 밝혀졌다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 13, 15, 17, 18, 20, 22, 24, 25, 30, 31, 33, 34, 38, 39, 41, 42, 43, 49, 50, 52, 55, 56, 59, 62, 63, 66, 69, 71, 74, 79, 80, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 96, 97, 101, 104, 106, 107, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 119, 126, 129, 132, 134, 138, 139, 142, 147, 149, 150, 155, 156, 157, 158, 161, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 179, 185, 186, 189, 193, 195, 197, 198, 201, 202, 206, 208, 210, 211, 212, 214, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 231, 233, 238, 239, 241, 243, 245, 246, 247, 248, 251, 252, 253, 258, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 270, 273, 275, 277, 282, 287, 292, 293, 294, 296, 297, 298, 300, 302, 304, 306, 307, 309, 310, 311, 314, 318, 319, 320, 321, 323, 324, 326, 328, 329, 330, 335, 336, 337, 340, 341, 342, 344, 346, 347, 349, 357, 359, 360, 361, 366, 368, 371, 372, 374, 375, 379, 380, 381, 388, 389, 392, 393, 395, 397, 398, 402, 404, 406, 407, 408, 410, 411, 413, 415, 416, 417, 419, 421, 422, 425, 426, 432, 434, 440, 444, 447, 452, 453, 454, 455, 457, 460, 461, 465, 468, 471, 472, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 494, 495, 500, 502, 503, 507, 508, 510, 511, 512, 515, 517, 518, 520, 522, 526, 527, 530, 533, 537, 539, 540, 541, 543, 547, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 559, 561, 566, 570, 573, 574, 575, 577, 578, 580, 583, 585, 587, 591, 593, 594, 595, 599, 602, 603, 606, 607, 609, 612, 614, 615, 616, 618, 620, 623, 626, 630, 631, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 644, 647, 649, 651, 654, 655, 657, 660, 661, 663, 664, 666, 671, 674, 677, 679, 680, 682, 683, 684, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 699, 702, 705, 706, 709, 710, 712, 715, 719, 723, 725, 728, 733, 734, 736, 741, 743, 744, 747, 748, 749, 750, 751, 753, 754, 755, 760, 761, 762, 763, 766, 768, 771, 772, 776, 777, 779, 780, 788, 790, 및 791 (가령, 야생형 서열 NP_002520 (서열 번호: 1) 또는 NP_001007793 (서열 번호: 3)에 있는 것들에 대앙하는 아미노산 위치). 암세포에서 생성된 TrkA 단백질에 존재하는 상이한 특이적 아미노산 치환 또는 결손은 다음중 하나 또는 그 이상(가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)를 포함한다: R3P, R3Q, G4A, A5T, A5V, R6W, R7S, G8E, A10E, A10T, V13I, W15C, A17T, T18M, G20D, W22R, L22Q, A24S, W25C, S30P, R31I, A33S, A33V, A34T, L38W, D38N, A39S, C41W, P42T, H43Q, R49G, R49P, R49Q, C50Y, R52L, R52Q, A55D, L56M, L59F, L62P, P63S, E66D, T69I, L71I, E74K, L79Q, Q80R, R85C, D86N, D86Y, R88K, R88S, G89S, L90M, L90del, G91R, E92K, L96V, T97I, S101C, S101N, S101R, R104H, V106M, A107V, A110V, H112Y, F113L, P115S, R116L, R116Q, R116W, L117P, R119C, R119H, R119P, A126D, A126P, A126T, S129F, W132F, W132R, T134N, L138H, S139F, E142K, G147E, P149A, P149H, L150P, A155V, L156Q, R157C, R157L, R157P, W158R, R161C, R161P, E165D, E165del, G166R, L167M, G169E, G169R, V170L, P171S, P171T, G179R, H185N, M186T, A189V, V193L, T195M, K197R, V198F, P201H, P201del, N202S, D206N, G208E, G208R, D210N, V211E, V211L, L212V, R214Q, R214W, R220W, G221D, G221V, L222Q, E223Q, Q224H, A225S, G226D, G226S, I228V, E231K, E233K, E233Q, V238M, M239I, S241F, S241H, S241Y, G243D, P245S, S246F, L247V, G248E, G248R, L251M, A252S, N253D, L258I, L258V, R260G, R260M, K261E, K261N, N262K, V263M, T264K, T264M, W266S, D270G, D270N, R273Q, R273W, E275A, S277F, V282I, S287I, T292M, A293V, V294A, M296K, H297Q, H298Q, C300R, C300Y, P302L, S304Y, D306E, G307A, P309S, A310E, A310S, P311L, R314G, R314H, R314L, R314P, N318S, G319S, S320F, V321M, N323S, E324D, E324K, S326R, I328V, F329V, T330A, P335L, A336E, A337P, A337T, T340I, V341M, R342Q, R342W, G344E, G344W, L346P, R347C, R347G, R347H, N349K, N349S, G357S, Y359C, T360M, L361R, P366L, P366R, P366S, P366T, G368C, S371F, A372S, A372T, I374N, M375I, M375V, M379T, D380G, N381S, E388D, E388K, D389Y, P392S, V393F, F395L, P397L, V398L, S402I, S402R, S404P, D406Y, P407L, P407R, V408G, K410N, K411N, K411del, E413K, E413Q, P415S, F416S, G417V, S419L, A421T, V422L, A425S, V426I, L432R, T434M, N440K, N440S, R444P, R444Q, R444W, K447M, K447N, K447T, R452C, R452G, P453L, P453Q, P453T, A454T, V455M, A457V, D460N, G461R, S465F, S465del, F468L, L471F, G472S, S475C, S475F, S475T, L476M, S477Y, S477_insS, P478L, T479I, E480K, E480Q, S484Y, G485R, L486I, Q487L, G488C, G488S, H489Q, H489Y, P494T, Q495R, A500T, V502A, H503N, H503Y, R507C, R507H, R508Q, R508W, I510T, V511M, L512F, L512R, E515K, G517R, E518K, A520T, G522W, L526F, L526P, A527T, H530Y, L533Q, D537E, D537N, M539L, M539R, L540Q, V541M, V543A, K547T, A549T, A549V, S550Y, E551D, E551V, S552R, A553T, R554P, R554Q, R554W, D556N, R559H, A561T, M566K, Q570R, V573M, R574C, R574H, F575L, G577S, V578I, T580I, R583C, R583L, L585R, M587T, Y591C, R593W, H594Q, G595R, R599H, R602Q, S603P, P606H, D607N, K609N, A612S, A612V, G614A, G614V, E615K, E615Q, D616H, D616N, A618V, G620C, G623C, Q626K, V630A, A631D, A636E, A636T, A636V, G637E, G637W, M638V, V639L, V639M, Y640C, L641M, A642S, A642V, L644M, V647G, V647L, R649L, R649W, L651M, R654C, R654H, N655Y, L657P, L657V, Q660L, G661E, V663E, V664I, I666T, M671T, D674E, D674N, S677N, D679N, D679Y, Y680H, R682C, R682H, R682S, V683G, G684E, R686G, R686H, T687I, M688I, L689M, P690H, R692C, R692H, P695S, P696L, E697K, I699V, R702C, R702H, R702L, R702S, T705S, T706K, D709N, D709Y, V710M, S712R, V715M, E719D, E719K, Y723C, K725M, K725T, W728R, N733S, T734M, A736E, A736T, T741M, G743R, R744C, R744H, E747K, R748L, R748Q, R748W, P749Q, R750C, R750H, R750L, A751D, P753Q, P754T, E755Q, M760I, M760V, R761Q, R761W, G762R, C763F, R766L, R766W, P768S, R771H, H772R, D776E, D776N, V777A, A779T, R780G, R780W, P788L, P788S, V790I, V790L, 및 Y791H (가령, 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 야생형 서열 NP_002520 (서열 번호: 1) 또는 NP_001007793 (서열 번호: 3)와 비교하였을 때).
NTRK2 유전자에서 점 돌연변이는 다음의 아미노산 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환 또는 결손을 포함하는 TrkB 단백질을 초래하는 것으로 밝혀졌다: 7, 9, 10, 14, 23, 26, 28, 29, 31, 34, 35, 37, 42, 45, 46, 47, 51, 53, 56, 57, 60, 65, 66, 69, 70, 72, 74, 75, 78, 80, 81, 82, 84, 88, 89, 97, 98, 100, 101, 105, 110, 113, 120, 122, 124, 125, 132, 133, 136, 138, 139, 146, 147, 158, 159, 166, 169, 172, 173, 175, 185, 187, 187, 191, 193, 195, 196, 198, 199, 202, 203, 207, 209, 209, 210, 221, 222, 223, 224, 225, 228, 230, 234, 240, 241, 242, 249, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 261, 264, 266, 268, 272, 279, 280, 286, 289, 292, 293, 293, 294, 295, 296, 304, 310, 311, 314, 315, 319, 321, 326, 328, 331, 335, 341, 343, 349, 350, 354, 357, 358, 370, 373, 377, 379, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 394, 395, 398, 401, 408, 410, 414, 416, 419, 423, 423, 426, 427, 428, 430, 432, 435, 440, 442, 446, 449, 452, 454, 455, 458, 460, 464, 475, 476, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 496, 498, 501, 503, 514, 515, 517, 519, 521, 524, 528, 530, 539, 545, 547, 549, 552, 553, 558, 559, 561, 562,563, 564, 566, 569, 574, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 584, 589, 592, 595, 598, 599, 600, 602, 603, 608, 615, 615, 616, 618, 622, 624, 624, 625, 627, 629, 630, 632, 634, 638, 639, 646, 648, 649, 652, 653, 654, 656, 657, 658, 660, 662, 664, 665, 666, 668, 670, 671, 673, 674, 677, 678, 679, 680, 682, 684, 685, 689, 691, 692, 698, 698, 699, 700, 702, 706, 709, 710, 714, 715, 716, 725, 726, 727, 729, 736, 737, 741, 742, 744, 746, 747, 748, 749, 750, 752, 754, 755, 756, 758, 760, 761, 762, 766, 769, 773, 777, 779, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 792, 793, 795, 797, 799, 802, 804, 805, 810, 812, 818, 821, 822, 825, 829, 및 831 (가령, 야생형 서열 NP_006171 (서열 번호: 5)에 있는 것들에 대응하는 아미노산 위치). 암세포에서 생성된 TrkB 단백질에 존재하는 상이한 특이적 아미노산 치환 또는 결손은 다음중 하나 또는 그 이상을 포함한다: W7R, G9E, G9V, P10H, R14W, V23A, V23M, W26R, A28D, A29T, A31T, T34A, T34R, S35F, K37R, R42Q, C45F, C45R, C45Y, S46R, D47N, G51D, V53A, P56L, P56S, R57S, P60H, P65H, P65T, E66D, T69P, T69S, E70K, F72L, A74S, N75K, R78K, E80Q, I81F, I82V, E84K, E88K, E88Q, A89T, T97A, I98V, D100N, S101F, F105L, A110E, K113R, I120N, I120V, F122I, R124Q, N125K, R132S, K133N, R136C, R136H, L138F, D139H, V146A, V146L, G147S, W158C, I159F, I159M, K166T, P169S, Q172K, D173Y, Y175H, P185L, A187E, A187S, I191T, N193S, G195A, L196F, S198T, A199T, A202D, A203S, T207I, E209D, E209K, E210V, A221V, G222D, D223H, P224S, V225I, M228T, W230L, N234Y, M240I, N241D, E242K, S249F, S249Y, R251G, R251K, I252V, N254S, S256L, S257F, D258N, G261R, I264M, C266S, C266Y, A268V, V272E, V279A, N280I, A286P, A286T, I289V, L292I, E293D, E293K, S294F, P295S, T296I, P304L, N310D (결손), P311H, A314E, A314G, A314V, L315F, Y319C, G321V, E326D, K328Q, C331F, C331Y, H335L, E341K, E341V, H343D, D349Y, N350I, N350K, M354I, G357R, D358Y, D370Y, Q373L, H377Y, M379T, M379V, D385G, D386N, G387C, A388V, N389I, P390R, D394H, D394N, D394Y, V395D, E398K, G401A, G401E, G401R, G408R, T410N, S414I, E416G, S419F, T423I, T423S, T426I, G427S, R428Q, H430Y, S432L, A435V, A440S, A440T, A440V, V442L, V442M, C446Y, V449I, F452L, L454I, K455N, R458G, S460F, S460T, S460Y, M464V, V475A, K476E, K476I, G480D, V481I, G482R, G482V, P483T, A484T, V486F, V486I, P496R, P496S, H498N, H498Y, S501C, G503W, P514L, P514S, D515N, V517I, I519D, M521L, I524F, E528K, P530L, Q539H, F545V, Q547R, I549M, H552Q, N553S, R558K, E559D, E559K, G561S, E562K, G563R, G563V, A564T, G566E, F569L, Y574H, C577S, P578H, P578L, P578S, P578T, E579D, Q580P, D581N, K582T, L584F, T589S, D592A, D595E, R598C, R598S, K599M, D600H, H602N, R603S, L608M, H615L, H615Y, I616T, K618R, V622I, V624L, V624M, E625K, D627N, L629I, I630V, V632I, E634Q, H638L, G639R, G639V, R646M, H648Q, G649S, A652V, V653M, L654V, A656D, E657K, E657Q, G658D, P660L, P660T, T662M, L664M, T665M, T665S, Q666L, Q666R, Q668L, L670M, H671R, A673G, Q674H, A677T, A678T, A678V, G679D, M680I, Y682C, A684E, A684T, A684V, S685Y, V689M, R691C, D692N, C698R, C698W, L699P, V700F, E702D, V706M, G709R, D710Y, S714A, R715Q, R715W, D716N, V725G, G726C, G727D, T729S, M736I, P737T, I741N, I741V, M742L, R744K, F746I, T747M, T748M, E749K, S750N, V752I, S754T, L755M, G756W, V758E, V758L, V758M, W760R, E761D, E761Q, I762M, G766D, G766S, P769T, L773M, E777Q, I779M, I782M, T783I, Q784H, G785V, R786Q, V787F, L788M, Q789E, R792C, T793A, T793M, P795T, E797K, Y799N, M802L, G804E, C805R, C805Y, P810T, M812I, G818D, T821N, T821S, L822F, N825D, A829S, 및 P831L (가령, 야생형 서열 NP_006171 (서열 번호: 5)와 비교하였을 때).
NTRK3 유전자에서 점 돌연변이는 다음의 아미노산 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환 또는 결손을 포함하는 TrkC 단백질을 초래하는 것으로 밝혀졌다: 4, 5, 7, 8, 9, 14, 19, 21, 25, 27, 35, 36, 37, 39, 45, 46, 48, 49, 55, 63, 64, 67, 69, 71, 75, 76, 78, 82, 83, 85, 89, 90, 95, 96, 98, 99, 101, 111, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 130, 133, 134, 138, 140, 147, 148, 149, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159, 161, 163, 164, 165, 169, 171, 172, 174, 176, 178, 179, 184, 188, 189, 192, 194, 195, 196, 199, 200, 201, 202, 205, 208, 209, 210, 212, 215, 217, 218, 221, 222, 223, 227, 230, 232, 235, 239, 240, 242, 243, 244, 248, 249, 252, 253, 254, 255, 256, 260, 262, 266, 269, 270, 271, 273, 276, 277, 279, 281, 282, 283, 287, 289, 290, 292, 293, 294, 296, 297, 299, 301, 304, 305, 306, 308, 309, 312, 313, 314, 316, 320, 322, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 332, 334, 336, 337, 339, 340, 343, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 356, 357, 359, 361, 362, 364, 370, 372, 376, 378, 379, 380, 382, 384, 388, 389, 392, 393, 394, 396, 397, 398, 399, 401, 404, 405, 408, 411, 412, 415, 416, 417, 418, 421, 423, 425, 426, 429, 430, 431, 433, 435, 436, 437, 439, 448, 449, 450, 451, 452, 455, 457, 458, 459, 460, 461, 463, 464, 466, 467, 468, 469, 473, 474, 477, 478, 487, 488, 490, 491, 492, 494, 496, 497, 499, 501, 506, 507, 508, 509, 511, 512, 513, 514, 516, 518,, 519, 520, 521, 522, 526, 527, 529, 531, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 542, 543, 545, 547, 550, 551, 560, 562, 565, 566, 567, 568, 569, 572, 575, 576, 577, 579, 581, 582, 583, 584, 586, 588, 590, 592, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 607, G608, 609, 610, 612, 615, 621, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 634, 635, 636, 637, 643, 644, 645, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 656, 658, 660, 661, 663, 664, 665, 667, 668, 669, 672, 675, 677, 678, 679, 683, 685, 687, 688, 689, 693, 694, 695, 696, 697, 699, 700, 701, 702, 704, 705, 706, 707, 708, 710, 712, 714, 715, 716, 717, 719, 720, 723, 724, 726, 730, 731, 732, 735, 736, 738, 741, 744, 745, 746, 749, 751, 752, 753, 754, 755, 757, 759, 760, 762, 764, 766, 768, 772, 773, 777, 778, 781, 782, 783, 784, 786, 787, 789, 790, 791, 791, 792, 793, 796, 801, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 812, 813, 814, 815, 819, 822, 824, 825, 826, 827, 828, 830, 832, 833, 834, 및 836 (가령, 야생형 서열 NP_001012338 (서열 번호: 7)에 있는 것들에 대응하는 아미노산 위치). 암세포에서 생성된 TrkC 단백질에 존재하는 상이한 특이적 아미노산 치환 또는 결손은 다음중 하나 또는 그 이상을 포함한다: S4C, S4F, L5I, P7L, P7R, A8D, K9E, K9N, R14P, G19E, V21F, V21I, Y25C, G27A, N35S, C36W, V37A, S39R, C45W, R46P, R46W, P48L, D49G, P55S, G63W, N64K, G67E, A69T, I71V, D75G, D75N, I76T, R78K, R78S, S82F, I83V, I85M, R89C, R89H, R89S, S90N, N95S, A96S, A96T, D98G, D98N, M99I, L101I, K111N, S113T, G114E, L115F, L115P, L115R, R116Q, R116W, S117N, Q119H, Q119K, P120H, R121G, R121K, F123L, A124V, K125E, K125N, N126K, P127H, R130C, R130H, N133H, L134Q, R138Q, R138W, T140N, F147L, Q148H, T149M, T149R, L152I, R153Q, E154K, Q156H, Q156R, L157M, E158K, Q159H, Q159K, F161I, N163T, C164G, C164S, S165N, R169S, M171L, Q172H, W174L, E176K, G178E, G178V, E179K, S184C, S184N, S184R, Y188C, Y188F, Y188H, C189F, A192T, G194D, S195C, S195F, Q196K, L199H, L199P, L199V, F200V, R201C, M202I, S205G, D208E, D208N, L209I, L209P, L209R, L209V, P210S, I212M, S215T, V217A, V217I, N218S, V221I, R222Q, E223D, A227T, T230S, N232S, G235E, G235R, P239H, P239S, P239T, D240G, D240H, D242N, W243C, I244T, L248M, Q249H, N252S, N252T, T253N, H254Q, Q255H, T256N, W260R, N262S, I266V, T269A, T269M, L270M, L270Q, L270V, V271L, V271M, V273M, V273D, E276D, D277E, D277G, D277N, G279D, T281I, T281P, L282M, T283A, T283K, T283M, E287D, E287Q, V289A, V290A, M292I, M292V, S293R, N294T, S296I, S296R, V297I, L299D, V301F, P304L, P304S, P304T, P305Q, P305R, P305S, P305T, R306C, R306H, R306P, V308L, S309I, E312K, E312Q, P313T, E314A, E314D, E314Q, R316C, R316H, C320F, E322A, E322K, E322Q, F323L, V325M, R326C, R326G, R326H, R326L, R326P, N328S, P329N, P329S, P330Q, T332M, H334Q, L336R, H337R, G339K, Q340H, Q340K, R343L, E344G, E344V, S345F, K346N, H349Y, V350E, E351D, Y353F, Q354K, G356E, G356R, G356Y, E357D, S359F, G361N, G361S, C362F, L364F, H370N, N372K, Y376N, L378V, I379V, A380P, A380V, N382H, N382I, N382T, L384M, N388K, Q389E, Q389H, N392S, G393D, G393S, H394Q, L396I, K397N, E398D, E398K, P399L, P401Q, P401S, T404M, T404S, D405N, D405V, I408M, D411E, D411N, E412K, P415H, P415S, T416I, P417L, P418H, V421L, H423Q, P425S, E426K, T429I, F430V, G431V, G431W, S433F, A435E, V436A, V436F, G437E, A439P, V448A, L449P, F450L, V451I, M452I, M452K, M452L, M452V, K455N, K455R, G457C, G457V, R458P, R459G, R459W, S460T, K461R, G463R, G463V, M464I, G466C, P467H, P467S, V468L, V468M, A469D, G473C, E474G, S477L, A478G, G487C, G487S, I488T, T490K, T490M, P491H, S492L, L494M, A496E, A496V, G497R, G497V, G497W, D499N, V501L, T506A, T506S, R507C, R507H, R507P, I508T, P509L, P509S, I511T, E512K, N513I, N513K, P514H, P514S, Y516F, R518C, R518H, Q519E, Q519L, G520E, H521N, N522K, P526A, P526Q, D527E, Y529N, Q531R, I533F, I533L, K534E, K534R, R535M, R536I, R536T, D537E, D537Y, I538N, V539M, L540M, R542L, R542D, E543D, G545C, G545D, G547E, G547V, G550R, K551E, L560V, P562D, P562L, P562Q, P562R, P562T, D565H, K566N, M567T, L568F, V569L, K572N, K575E, D576N, P577S, L579M, A581D, R582Q, R582W, K583T, D584E, D584N, Q586K, Q586L, E588Q, E590D, E590K, L592I, L595P, Q596K, H597N, H597Q, E598G, H599L, H599Y, I600V, V601A, V601I, K602R, F603L, Y604F, Y604H, Y604N, G605V, C607F, G608C, G608E, G608S, D609G, D609H, D609N, D609V, G610R, P612A, P612L, P612S, P612T, M615I, K621N, G623E, D624Y, L625M, N626K, K627N, K627R, F628L, L629F, L629I, A631V, H632N, H632Y, P634L, P634T, D635H, A636E, A636V, M637I, M637K, M637V, Q643E, Q643H, P644T, R645C, R645L, R645S, A647D, A647I, K648N, G649S, G649V, E650V, L651P, G652R, G652V, L653F, L653P, Q655K, Q655D, M656R, H658N, H658Y, A660T, S661G, I663V, A664P, A664S, S665L, M667I,M667L, V668M, Y669C, Y669S, S672Y, F675S, H677Y, R678Q, D679G, D679N, R683S, C685F, V687A, V687I, G688R, A689E, A689V, V693L, K694N, I695F, I695T, G696R, G696W, D697N, G699S, M700T, S701F, R702I, V704F, Y705N, S706I, T707M, D708N, Y710C, Y710H, L712F, L712P, N714S, P715L, P715S, S716Y, G717R, D719N, F720I, F720L, W723R, C724F, V726L, T730N, M731I, M731L, L732I, R735C, R735H, R735S, W736C, P738H, P738S, S741C, S741I, Y744F, R745P, R745W, K746R, K746T, T749K, S751N, D752N, V753L, W754C, W754L, S755R, G757E, G757R, G757W, I759M,L760F, E762D, E762K, F764I, Y766F, K768E, K768R, F772L, Q773K, T777M, E778K, E778V, E781K, C782R, C782S, I783N, T784S, G786C, G786S, R787C, R787H, R787S, L789F, E790V, R791Q, R791W, P792H, R793L, R793Q, P796L, P796S, D801N, G805R,G805W, C806S, W807G, Q808H, R809W, E810K, Q812H, Q813E, Q813K, R814Q, L815M, E819K, K822R, L824F, H825R, H825Y, A826G, A826S, A826V, L827F, G828E, G828W, A830D, P832A, P832R, P832T, I833V, Y834C, Y834N, D836E, 및 D836N (가령, 야생형 서열 NP_001012338와 비교하였을 때). 일부 생검 시료에서, NTRK3 유전자에서 돌연변이는 야생형 TrkC 단백질 (가령, NP_001012338 (서열 번호: 7)와 비교하였을 때)에서 아미노산 548 내지 562가 부족한 TrkC 단백질이 초래된다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 위에 열거된 특정 치환은 예시적이다. 예를 들면, 아미노산 위치에서 자연-발생적 아미노산이 상이한 아미노산으로 치환될 때, 화학적으로-관련되는 아미노산 측쇄를 갖는 아미노산도 치환 (암세포에서 검출) 될 수 있는 것으로 이해된다. 화학적으로-관련된 아미노산 측쇄를 갖는 아미노산은 표 A에 열거되어 있다.
Figure pct00003
본 명세서에 기재된 임의의 점 돌연변이는 예를 들어, TrkA, TrkB 또는 TrkC 키나제의 촉매 활성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서에서 기술된 임의의 점 돌연변이는 가령, 자가-억제된 입체형태의 Trk 키나제 (가령, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키나제) 감소를 초래할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 임의의 점 돌연변이는 가령, 활성화된 입체형태의 Trk 키나제 (가령, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키나제) 증가를 초래할 수 있다.
생검 시료로부터 게놈 DNA 단리
생검 시료로부터 게놈 DNA를 단리하는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 많은 키트를 사용하여 포유류 세포를 함유하는 시료(가령, 생검 시료)로부터 게놈 DNA를 분리할 수 있다. 포유류 세포를 함유하는 시료로부터 게놈 DNA를 단리하기 위한 상업적으로 이용가능한 키트의 비-제한적 예는 다음을 포함한다 : ChargeSwitch® gDNA 조직 키트 (Life Technologies), 게놈 DNA 단리 키트 (Norgen Biotek Corp., Ontario, Canada), QIAmp DNA FFPE (Qiagen), QIAsymphony DSP DNA 키트 (Qiagen), REPLI-g 미니 키트 (Qiagen), 생성 포집 플레이트 키트 (Qiagen), QI Amp 96 DNA 혈액 키트 (Qiagen), QIAmp DNA 미니 키트 (Qiagen), Biosprint 15 DNA Bloot 키트 (Qiagen), Biosprint 96 DNA 혈액 키트 (Qiagen), MagAttract DNA 미니 M48 키트 (Qiagen), QIAmp DNA 혈액 BioRobot 9604 키트 (Qiagen), QIAmp DNA Investigator 키트 (Qiagen), QIAmp DNA Micro 키트, Xtreme DNA 단리 키트 (Isohelix; Harrietsham, Kent, UK), DDK DNA 단리 키트 (Isohelix), 그리고 XtraClean DNA 키트 (Isohelix). 제조업자의 지시에 따라, 이러한 키트 및 다른 상업적으로 이용가능한 게놈 DNA 분리 키트를 사용하여 게놈 DNA를 시료 (예를 들어, 생검 시료)로부터 단리할 수 있다.
시료 (예를 들어, 생검 시료)로부터 게놈 DNA를 단리하기 위한 예시적인 방법은 다음의 단계들을 포함한다:시료 안에 존재하는 포유 동물 세포를 용해시키고, 용해물에서 단백질을 침전시키고, 상층액을 제거하고, 상층액으로부터 게놈 DNA를 침전시키고, 게놈 DNA 펠릿을 에탄올로 세척하고, 게놈 DNA 펠렛을 약학적으로 허용 가능한 완충액(가령, 멸균 또는 여과된 물, 또는 완충된 용액)에 재수화시킨다.
점 돌연변이 존재를 확인하는 분석
본 명세서에서 제공되는 상기 방법의 일부는 상기 대상의 시료 (가령, 생검 시료) 안에 있는 세포 (가령, 암 세포)에 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTKR3에 임의의 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 최소한 2개, 최소한 3개, 최소한 4개, 최소한 5개, 최소한 6개, 최소한 7개, 최소한 8개, 최소한 9개, 최소한 10개, 최소한 11개, 최소한 12개, 최소한 13개, 최소한 14개, 최소한 15개, 최소한 16개, 최소한 17개, 최소한 18개, 최소한 19개, 또는 최소한 20개) 점 돌연변이의 존재를 확인하는 분석을 실행하는 단계를 포함한다.
세포 (가령, 암 세포)에 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이의 존재를 확인하는 다양한 분석이 당분야에 공지되어 있다. 이러한 분석(본 명세서에서 기술하는 임의의 방법에서 이용될 수 있는)의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 변성 구배 겔 전기영동 (DGGE) (Nollau et al., Clin . Chem . 43:1114-1128, 1997), 온도 구배 겔 전기영동 (TGGE) (Nollau et al., Clin . Chem . 43:1114-1128, 1997), 온도 구배 모세관 전기영동, 단일 가닥 형태학적 다형성 분석 (가령, Tahira et al., Human Mutat . 26:69-77, 2005 참고), 분자 비콘 분석 (가령, Totowa, NJ, Vol. 212, pp. 111-128, 2003 참고), 동적 하이브리드화 (가령, Howell et al., Nature Biotechnol . 17:87-88, 1999 참고), PCR-기반 분석(가령, 테트라프라이머 ARMS-PCR (가령, Zhang et al., Plos One 8:e62126, 2013 참고), 실시간 PCR, 대립형질-특이적 PCR ( 가령, Gaudet et al., Methods Mol . Biol . 578:415-424, 2009 참고), 그리고 TaqMan 분석 유전자형 (가령, Woodward, Methods Mol. Biol . 1145:67-74, 2014, 및 TaqMan®OpenArray® Genotyping Plates from Life Technologies) 분석), Flap 엔도뉴클레아제 분석 (또한 Invader 분석이라고도 함) (가령, Olivier et al., Mutat . Res. 573:103-110, 2005 분석), 올리고뉴클레오티드 결찰 분석(가령, Bruse et al., Biotechniques 45:559-571, 2008), 또는 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (가령, Yu et al., J. Clin . Pathol . 58:479-485, 2005 참고), 점 돌연변이가 함유된 증폭된 서열의 고-해상 용융 (가령, Wittwer et al., Clinical Chemistry 49:853-860, 2003 참고), 또는 서열화 (가령, Maxam-Gilbert 서열화, 쇄-종료 방법, 숏건 서열화, 다리 PCR, 및 차-세대 서열화 방법 (가령, 대량 병렬 시그니쳐 서열화, 폴로니(polony) 서열화, 454 피로서열화, Illumina (Solexa) 서열화, SOLiD 서열화, Ion Torrent 반도체 서열, DNA 나노볼 서열화, 헬리스코프 단일 분자 서열화, 그리고 단일 분자 실시간 서열화)). 추가 세부 정보 및 다양한 차세대 서열화 방법에 대한 요약이 Koboldt et al., Cell 155:27-38, 2013에 기술된다.
일부 구체예들에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재를 결정하는데 이용되는 분석은 PCR 분석 (가령, 실시간 PCR-분석, 가령, 실시간 PCR-기반된 유전자형 분석) (사전 프레-증폭 단계와 함께, 또는 이러한 단계 없이). 본 명세서에서 기술된 임의의 방법의 일부 구체예들에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재를 결정하는데 이용되는 분석은 TaqMan®-기반된 서열화 (가령, TaqMan®-기반된 OpenArray® 서열화, 가령, 고 처리량 TaqMan®-기반된 Open Array® 서열화) (사전 프레-증폭 단계와 함께, 또는 이러한 단계 없이)를 이용하여 실행된다. 본원에 기재된 분석에서 사용하기 위한 프라이머를 디자인하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 몇몇 판매업자는 본 명세서에 기술된 분석법에서 사용하기 위한 순방향 및 역방향 프라이머 설계용 무료 소프트웨어를 제공한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석에 사용하기 위한 순방향 또는 역방향 프라이머는 최소한 10개 (가령, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드)를 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석에 이용되는 순방향 또는 역방향 프라이머는 라벨 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 예시적인 라벨)을 포함할 수 있거나, 또는 대상의 게놈(가령, 인간 게놈) 안에 서열에 혼성화되지 않는 연접 테그 서열 (가령, 약 5개 뉴클레오티드 내지 약 25개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 25개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 및 20개 뉴클레오티드, 약 5개 뉴클레오티드 내지 약 20개 뉴클레오티드)을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 분석은 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자의 하나 또는 그 이상의 세그먼트에 특이적으로 혼성화되는 하나 또는 그 이상의 프로브 (가령, 탐지가능하도록 라벨된 프로브)의 사용을 포함한다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 상기 프로브는 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35개의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 예시적인 분석에서 사용될 수 있는 프로브의 추가 설명이 본원에 기재되어 있다.
대상
본 명세서에서 기술된 상기 방법의 다양한 구체예들에서, 상기 대상은 암(가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)을 가지고 있는 것으로 이미 확인되거나 또는 진단할 수 있다. 대상은 가령, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)를 갖는 암 세포를 보유하는 것으로 이미 확인되었을 수 있다. 예를 들면, 대상은 NTRK2 유전자에 최소한 하나 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)의 점 돌연변이를 가지고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 또는 5) 아미보산 위치(들)에서 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질 (가령, 하나 또는 그 이상의(가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M을 포함하는 TrkB 단백질)의 발현이 초래되는 것으로 이미 확인되었을 수 있다.
대상에서 암 발생 위험을 예측하는 방법과 암 진단을 지원하는 방법에서, 상기 대상은 진단미확정 대상일 수 있으며, 상기 대상은 유의적 수준의 발암물질(들)에 노출된 것으로 확인될 수 있으며, 상기 대상은 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 것으로 의심될 수 있고, 상기 대상은 암의 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 또는 5가지) 증상 (가령, 본 명세서에서 기술된 암의 임의의 증상)을 제시할 수 있고, 및/또는 상기 대상은 암 발병 위험이 상승된 것으로 알려져 있다(가령, 암의 가족력).
암
암을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 하기의 다양한 상이한 암을 가진 대상의 생검 시료 안에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에 점 돌연변이가 탐지될 수 있다: 선암, 부신 피질 암종, 부신 신경아세포종, 항문 편평세포 암종, 맹장 선암, 방광 요로상피 암종, 담관 선암, 방광 암종, 방광 요로상피 암종, 뼈 척색종, 골수 만성 골수성 백혈병, 골수 비-림프성 급성 골수성 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다중 골수종, 골 육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교아종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 희소돌기아교세포종, 유방 선양낭 암종, 유방 암종, 유방 관상피내암종, 유방 침습성 관 암종, 유방 침습성 소엽 암종, 유방 화생 암종, 자궁 경관 신경내분비 암종, 자궁 경관 편평세포 암종, 결장 선암, 결장 암양종 종양, 십이지장 선암, 자궁내막 종양, 식도 선암, 식도 및 위 암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성암종, 담낭 선암, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암, 두경부 선양낭 암종, 두경부 암종, 두경부 신경아세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 콩팥유두암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피 암종, 신장 암종, 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 간 암종, 폐 선암, 폐 선편평성 암종, 폐 이상 암양종, 폐 암육종, 폐 거대 세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐 암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소낭 림프종, 림프절 림프종 종격 B 세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암, 림프종 소낭 림프종, 림프종, 비-호지킨, 비인두 및 부비강 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명 세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막 세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장 관 선암, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 늑막 중피종, 전립선 선포 선암, 전립선 암종, 직장 선암, 직장 편평세포 암종, 피부부속기 암종, 피부기저 세포 암종, 피부흑색종, 피부메르켈 세포 암종, 피부편평세포 암종, 소장 선암, 소장 위장의 기질성 종양 (GISTs), 대장/결장 암종, 대장 선암, 연조직 혈관육종, 연조직 유윙 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유모세포 종양, 연조직 평활근육종, 연조직 지질육종, 연조직 신경아세포종, 연조직 곁신경절종, 연조직 위관성 유사상피 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활액 육종, 위 선암, 위 선암 확산성-유형, 위 선암 장내 유형, 위 선암 장내 유형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 림프구성 흉선종, 갑상선 유두 암종, 원발부위 불명 선암, 원발부위 불명 암종, 원발부위 불명 악성 신생물, 림프성 신생물, 원발부위 불명 흑색종, 원발부위 불명 육종성 암종, 원발부위 불명 편평세포 암종, 불명 미분화 신경내분비 암종, 원발부위 불명 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 내막의 선암, 자궁 내막의 선암 자궁내막, 자궁 내막의 선암 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종. 가령, 표 1-4 참고.
추가 예시적인 암은 다음을 포함한다: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 이상 기형종/간상 종양, 기저 세포 암종, B 세포 암, 담관 암, 방광 암, 뼈 암 (가령, 골육종, 악성 섬유조직구증, 및 유윙 육종), 뇌 암 (가령, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌 줄기 신경아종, 중추신경계 이상 기형종/간상 종양, 중추신경계 배아성 종양, 중추신경계 생식 세포 종양, 두개인두종, 그리고뇌실막종), 유방 암, 기관지원성 암종, 기관지 암, 혈액 조직의 암, 구강 또는 인두의 암, 암양종 종양, 자궁경부 암, 어린이 암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골증식성 신생물, 결장 암, 결장직장 암, 두개인두종, 피부의 T-세포 림프종, 관상피내암종, 배아성 종양, 자궁내막 암, 뇌실막종, 식도 암, 감각신경아세포종, 유윙 육종, 두개밖의 생식 세포 종양, 고환외부위 생식 세포 종양, 간외 담관 암, 눈 암 (가령, 안구내 흑색종 및 망막아종), 나팔관 암, 섬유육종, 뼈의 섬유성 조직구종, 골육종, 담낭 암, 위암, 위장의 암양종 종양, 위장의 기질성 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 임신영양막 질환, 교아종 (가령, 교아종 다형), 신경교종 (가령, 하위-등급 신경교종), 털 세포 백혈병, 두경부 암, 심장 암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두 암, 염증성 근섬유모세포 종양, 간내 담관암종, 안구내 흑색종, 섬 세포 종양, 신장 암 (가령, 신세포 암 또는 윌름(Wilms) 종양), 신장 암종, 랑게르한스 세포 조직구증, 거대 세포 신경내분비 암, 후두 암, 백혈병 (가령, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 그리고 털 세포 백혈병), 입술과 구강 암, 간 암, 간 암종, 폐 암 (가령, 폐 선암), 림프종 (가령, 버키트(Burkitt) 림프종, 피부의 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 그리고 원발성 중추신경계 림프종), 뼈의 악성 섬유조직구증 및 골육종, 수모세포종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 입(mouth) 암, 입(mouth) 암종, 다중 골수종, 골수형성이상 증후군, 강비강 및 부비동 암, 비인두 암, 신생물 (가령, 멜라닌세포성 신생물 또는 림프성 신생물), 신장종, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐 암, 구(oral) 암, 구강(oral cavity) 암, 구강인두 암, 골육종, 난소 암, 췌장 암, 유두 갑상선 암종, 곁신경절종, 부갑상선 암, 소아과 신경교종, 음경 암, 인두 암, 크롬친화성, 모양세포 성상세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 원발성 복막 암, 전립선 암, 직장 암종, 신세포 암, 망막아종, 침샘 암, 육종 (가령, 유윙 육종, 골육종, 횡문근육종, 연조직 육종, 자궁 육종, 및 미분화 육종), 분비 유방 암종, 세자리(sezary) 증후군, 피부암 (가령, 흑색종 및 메르켈 세포 암종), 소장 암, 소세포 폐 암, 소장 암, 대장/결장 암종, 대장 선암, 연조직 육종, 스피츠 모반(Spitz nevi), 스피츠 종양, 스피트조이드(spitzoid) 흑색종, 위 암, 편평세포 암종, 편평 목 암, 고환 암, 목구멍 암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선 암종, 요도 암, 자궁 암, 자궁 체부 자궁내막 암종, 요로 방광 암, 요로관 암종, 질 암, 외음부 암, 및 윌름 종양.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)을 진단하는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 의료 전문가 (가령, 의사)는 대상자의 암의 하나 이상의 증상을 관찰함으로써 암을 가진 대상을 진단할 수 있다. 암의 비-제한적 예시는 다음을 포함한다: 열, 피로, 통증, 색소 침착, 황달, 홍반, 가려움, 과도한 모발 성장, 장기간 변비, 설사, 변의 크기 변화, 소변 통증, 혈뇨, 방광 기능 변화, 치유하지 않는 통증, 입 안이나 혀의 흰 반점, 비정상적인 출혈이나 분비물, 소화 불량, 연하 곤란, 사마귀, 두더지, 주근깨의 변화, 끊임없는 기침, 목쉼, 피부아래 느껴지는 뭉치는 느낌, 체중 변화, 호흡 곤란, 식후 불편함, 지속적이고 설명되지 않은 열감과 야간의 땀흘림, 설명되지 않는 멍듬. 의료 전문가 (가령, 의사)의 암 진단에는 검사실 검사 (가령, 소변 또는 혈액 검사, 가령, 완전 혈구 검사), 이미징 검사 (가령, 컴퓨터 단층 촬영 (CT), 뼈 스캔, 자기 공명 영상 (MRI), 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 스캔, 초음파 및 X-레이)를 포함하며, 그리고 대상으로부터 생검 시료를 획득 및/또는 검사한다.
대상의 암의 진단을 돕는 예시적인 방법 및 대상의 암 발생 위험을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
Trk 억제제
다양한 Trk 억제제가 당분야에 공지되어 있다. Trk 억제제의 비-제한적 예는 하기에서 설명된다.
Trk 억제제의 비-제한적 예는 U.S. 특허 번호 8,513,263 및 국제 공개 번호. WO 2010/048314에 기술되며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입되며, 구조식 I의 화합물:
Figure pct00004
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 포함하고, 여기에서:
R1 은 H 또는 (1-6C 알킬)이며;
R2 는 NRbRc, (1-4C)알킬, (1-4C)플루오르알킬, CF3, (1-4C)히드록시알킬, -(1-4C 알킬)hetAr1, -(1-4C 알킬)NH2, -(1-4C 알킬)NH(1-4C 알킬), -(1-4C 알킬)N(1-4C 알킬)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, NHSO2(1-4C 알킬)로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 (1-4C 알킬), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C 알킬), CO2H, C(=O)NReRf 또는 C(=O)ORg로 임의선택적으로 치환된 (3-6C)e시클로알킬이며;
Rb 는 H 또는 (1-6C 알킬)이며;
Rc 는 H, (1-4C)알킬, (1-4C)히드록시알킬, hetAr3, 또는 페닐, 여기에서 전술한 페닐은 할로겐, CN, CF3 및 -O(1-4C 알킬)으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며,
또는 NRbRc 는 고리 질소 원자를 갖는 4원(membered) 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C 알킬), (1-4 C)알콕시, -OC(=O)(1-4C 알킬), NH2, -NHC(=O)O(1-4C 알킬) 및 (1-4C)히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되거나,
또는 NRbRc 는 질소와 N, O 및 SO2,로부터 선택된 제 2 고리 헤레토원자 또는 군을 갖는 헤테로원자를 보유한 5-6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, 할로겐, CF3, (1-4C)알킬, CO2(1-4C 알킬), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C 알킬) 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며,
또는 NRbRc 는 고리 질소 원자와 N과 O로부터 선택된 제 2 고리 헤테로원자를 임의선택적으로 갖는 7-8 원 다리연결된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 고리는 CO2(1-4C 알킬)로 임의선택적으로 치환되며;
hetAr1 은 1-3개 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr2 는 최소한 하나의 질소 고리 원자와 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자를 임의선택적으로 보유하는 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기에서 전술한 헤테로아릴 고리는 (1-4C 알킬), 할로겐, -(1-4 C)알콕시, 및 NH(1-4C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
hetCyc1 은 (1-4C 알킬), 및 CO2(1-4C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 탄소-연계된 4-6 원 아자사이클 고리이며;
hetCyc2 는 (1-4C)알킬로부터 선택된 치환체로 임의선택적으로 치환된 피리디논 또는 피리다지논 고리이며;
hetAr3 는 N과 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Re 는 H 또는 (1-4C)알킬이며;
Rf 는 H, (1-4C)알킬, 또는 (3-6C)시클로알킬이며;
또는 NReRf 는 N과 O로부터 선택된 추가 고리 헤테로원자를 임의선택적으로 보유한 5-6-원 아자사이클 고리를 형성하고, 여기에서 아자사이클 고리는 OH로 임의선택적으로 치환되고;
Rg 는 H 또는 (1-6C)알킬이며;
Y는 (i) 할로겐, (1-4C)알콕시, CF3 및 CHF2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 (ii) N와 S로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기에서 전술한 헤테로아릴 고리는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의선택적으로 치환되며;
X는 없거나, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-또는 -CH2NRd-이며;
Rd 는 H 또는 (1-4C 알킬)이며;
R3 는 H 또는 (1-4C 알킬)이며;
각 R4 는 할로겐, (1-4C)알킬, OH, (1-4C)알콕시, NH2, NH(1-4C 알킬) 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
예를 들면, Trk 억제제는 다음으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함할 수 있다:
(R)-N-(5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시아제티딘-1-카르복사미드;
N-(5-(2-(3-플루오르페닐)-2-메틸피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시아제티딘-1-카르복사미드;
(R)-1-(5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-페닐우레아;
(R)-N-(5-(2-(2-(디플루오르메틸)-5-플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시아제티딘-1-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2-(3-플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복사미드;
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-클로로-5-플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2-(3-플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시아제티딘-1-카르복사미드; 그리고
(R)-1-(4-클로로페닐)-3-(5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)우레아,
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염.
일부 구체예들에서, Trk 억제제는 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 설페이트일 수 있다. 예를 들면, Trk 억제제는 U.S. 공개 번호 2016/0137654 및 국제 공개 번호. WO 2016/077841에 기술된 것과 같은 다형(polymorph)일 수 있고, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. Trk 억제제와 관련된 추가 공개는 예를 들면, U.S. 가출원 번호 62/329,653, 62/329,561, 및 62/338,359에서 볼 수 있으며, 이들은 모두 전문이 참고자료에 편입된다.
Trk 억제제의 추가 예들은 U.S. 특허 번호 8,933,084 및 국제 공개 번호. WO 2011/146336에서 기술된 마크로사이클(macrocyclic) 화합물이며, 이들 모두는 전문이 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 포함하고, 여기에서:
고리 A는 다음 구조를 가진 고리 A-I, A-2, 및 A-3으로부터 선택된다:
Figure pct00006
여기에서 1이라고 표시된 물결선은 고리 A가 고리 B에 부착되는 점을 나타내며, 2라고 표시된 물결선은 고리 A가 W에 부착되는 점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이며;
Y는 H 또는 F이며;
Rl 은 H, (1-3C)알콕시, 또는 할로겐이며;
고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
Figure pct00007
여기에서 3으로 표시된 물결선은 고리 A에 부착되는 점을 나타내며, 4로 표시된 물결선은 구조식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 부착점을 나타내고;
W는 O, NH, 또는 CH2이며, 여기에서 고리 A가 A-2이며, W는 CH2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
D는 탄소이고, R2 및 R2a 는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH (전제조건으로 R2 및 R2a 는 모두 OH가 아님), 그리고 R3 및 R3a 는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이며, 또는 D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3 은 없고, 그리고 R2a 과 R3a 는 여기에 부착된 원자와 함께 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원의 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2-또는 *-OC(=O)-이고, 여기에서
별표는 R3을 갖는 탄소원자에 Z의 부착점을 나타내고;
R4a 는 H, (I-6C)알킬, 플루오르(I-6C)알킬, 디플루오르(I-6C)알킬, 트리플루오르(I-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이며;
R4b 는 H, (1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2-, 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이며;
Arl 은 독립적으로 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
Ar2 는 독립적으로 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; 그리고
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬, 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
예를 들면, Trk 억제제는 다음으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다:
(6R)-9-플루오르-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵테인-18-온;
(6R)-9-플루오르-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26] 헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵테인-18-온;
(6R,15R)-9-플루오르-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로-[17.5.2.02,6.07,12.022,26] 헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵테인-18-온;
(6R)-9-플루오르-13-옥사-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7, 9,11,18(25),19,22-헵테인-17-온;
(6R)-9-플루오르-13-옥사-2,11,18,22,23,26-헥사아자펜타시클로[18.5.2.02,6.07,12.023,27]헵타코사-1(26),7,9,11,20(27),21,24-헵테인-19-온;
(6R,13S)-9-플루오르-13-메틸-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로 [15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온;
(6R)-9-플루오르-2,11,13,16,20,21,24-헵타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵테인-17-온;
(6R)-9-플루오르-2,11,13,17,21,22,25-헵타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵테인-18-온;
(6R)-9-플루오르-17-메틸-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26] 헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵테인-18-온;
(6R)-9,15,15-트리플루오르-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵테인-18-온;
(6R)-9-플루오르-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵테인-17-온;
(6R)-9-플루오르-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵테인-17-온;
(6R)-9-플루오르-(15R)-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵테인-17-온;
(6R)-9-플루오르-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵테인-17-온;
(6R)-9-플루오르-15,15-디메틸-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26] 헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵테인-18-온; 그리고
(6R)-9-플루오르-15,15-디메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵테인-17-온;
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염.
Trk 억제제의 추가 예들은 U.S. 특허 번호 8,791,123 및 국제 공개 번호. WO 2011/006074에서 기술된 치환된 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 화합물이며, 이들 모두는 전문이 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00008
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 포함할 수 있고,
여기에서:
Rl 은 H 또는 (1-6C 알킬)이며;
R2 는 H, (1-6C)알킬, -(1-6C)플루오르알킬, -(1-6C)디플루오르알킬, -(1-6C)트리플루오르알킬, -(1-6C)클로로알킬, -(2-6C)클로로플루오르알킬, -(2-6C)디플루오르클로로알킬, -(2-6C)클로로히드록시알킬, -(1-6C)히드록시알킬, -(2-6C)디히드록시알킬, -(1-6C 알킬)CN, -(1-6C 알킬)SO2NH2, -(1-6C 알킬)NHSO2(1-3C 알킬), -(1-6C 알킬)NH2, -(1-6C 알킬)NH(1-4C 알킬), -(1-6C 알킬)N(1-4C 알킬)2, -(1-6C 알킬)NHC(=O)O(1-4C 알킬), -(1-6C 알킬)hetCycl, -(1-6C 알킬)hetArl, hetAr2, hetCyc2, 할로겐, OH 또는 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 -O(1-6C 알킬), -O(3-6C 시클로알킬), Cycl, -(1-6C 알킬)(3-6C 시클로알킬), -(1-6C 알킬)(1-4C 알콕시), -(1-6C 히드록시알킬)(1-4C 알콕시), (1-6C)히드록시알킬로 임의선택적으로 치환된 다리연결된 7 -원 시클로알킬 고리, 또는 1-2개의 고리 질소 원자를 갖는 다리연결된 7-8 원 헤테로사이클릭 고리이며;
또는 NRlR2 는 (1-6C)알킬, OH, CO2H, (1-3C 알킬)CO2H, -O(1-6C 알킬), 및 (1-6C)히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 아자사이클 고리를 형성하고;
hetCycl 은 N와 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이며,
여기에서 hetCycl 는 옥소, OH, 할로겐, 또는 (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환되며;
hetCyc2 는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 탄소-연계된 헤테로사이클릭 고리이며;
,여기에서 hetCyc2 는 F, SO2NH2, SO2(1-3C 알킬), 또는 할로겐으로 임의선택적으로 치환되며;
hetArl 는 N과 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 갖고, (1-4C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr2 는 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Cycl 은 -(1-4C 알킬), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C 알킬)OH, 할로겐, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 3-6 원 시클로알킬 고리이며;
Y는 (i) 할로겐, (1-4C)알콕시, -CF3, -CHF2, -O(1-4C 알킬)hetCyc3, -(1-4C 알킬)hetCyc3, -O(1-4C 알킬)O(1-3C 알킬) 및 -O(3-6C 디히드록시알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 (ii) N 및 S로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 여기에서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, -O(1-4C 알킬), (1-4C)알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 치환된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 또는 (iii) 할로겐 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 피리디-2-온-3-일 고리이며;
hetCyc3 은 N과 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자와 그리고 (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-, 또는 -CH2NRd-이며;
Rd 는 H 또는 -(1-4C 알킬)이며;
R3 은 H 또는 -(1-4C 알킬)이며;
각 R4 는 할로겐, (1-4C)알킬, OH, (1-4C)알콕시, NH2, NH(1-4C 알킬) 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
예를 들면, Trk 억제제는 다음으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다:
(R)-5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
(R)-5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)-N-(2-모르포리노에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
N-((2S)-바이시클로[2.2.1]헵타n-2-일)-5-((R)-2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
(R)-5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)-N-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
5-((R)-2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)-N-((R)-2,3-디히드록시프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
(R)-N-시클로프로필-5-(2-(5-플루오르피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
(R)-N-tert-부틸-5-(2-(5-플루오르피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
(R)-5-(2-(2,5-디플루오르페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
(R)-5-(2-(5-플루오르피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸시클로부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드; 그리고
5-((R)-2-(5-플루오르피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1,1,1-트리플루오르프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드;
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염.
Trk 억제제의 추가 예들은 U.S. 특허 번호 8,450,322 및 국제 공개 번호. WO 2010/033941에서 기술된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물이며, 이들 모두는 전문이 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00009
I
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 포함하고, 여기에서:
Rl 은 H 또는 (1-6C 알킬)이며;
R2 는 NRbRc, (1-4C)알킬, (1-4C)플루오르알킬, CF3, (1-4C)히드록시알킬, -(1-4C 알킬)hetArl, -(1-4C 알킬)NH(1-4C 알킬), hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, NHSO2(1-4C 알킬)로 임의선택적으로 치환된 페닐 또는 (1-4C 알킬), CN, OH, CF3, CO2(1-4C 알킬) 또는 CO2H로 임의선택적으로 치환된 (3-6C)시클로알킬이며;
Rb 는 H 또는 (1-6C 알킬)이며;
Rc 는 H, (1-4C)알킬, (1-4C)히드록시알킬, hetAr3, 또는 페닐이며, 여기에서 전술한 페닐은 할로겐, CN, CF3 및 -O(1-4C 알킬)로부터 독립적으로 치환된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며,
또는 NRbRc 는 고리 질소 원자를 갖는 4 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C 알킬), (1-4 C)알콕시, -OC(=O)(1-4C 알킬), NH2, -NHC(=O)O(1-4C 알킬), 및 (1-4C)히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 또는 NRbRc 는 질소인 고리 헤테로원자를 가지고, 그리고 N, O, 및 SO2로부터 선택된 제 2 고리 헤테로원자 또는 기를 임의선택적으로 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릭 고리는 OH, 할로겐, CF3, (1-4C)알킬, CO2(1-4C 알킬), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C 알킬), 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 또는 NRbRc 는 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고, CO2(1-4C 알킬)로 임의선택적으로 치환된 7-8 원 다리연결된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
hetArl 는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr2 는 최소한 하나의 질소 고리 원자를 보유하고, 그리고
N과 S로부터 독립적으로 선택된 제 2 고리 헤테로원자를 임의선택적으로 보유하는 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기에서 전술한 헤테로아릴 고리는 (1-4C 알킬), 할로겐, -(1-4 C)알콕시, 및 NH(1-4C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
hetCyc1 는 (1-4C 알킬), CO2H 및 CO2(1-4C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 탄소-연계된 4-6 원 아자사이클 고리이며;
hetCyc2 는 (1-4C)알킬로부터 선택된 치환체로 치환된 피리디논 또는 피리다지논 고리이며;
hetAr3 은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Y는 할로겐, (1-4C)알콕시, CF3 및 CHF2로부터 독립적으로 치환된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐 고리이거나, 또는 N 및 S로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
X는 없거나, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-또는 -CH2NRd-이며;
Rd 는 H 또는 (1-4C 알킬)이며;
R3 는 H 또는 (1-4C 알킬)이며;
각 R4 는 할로겐, (1-4C)알킬, OH, (1-4 C)알콕시, NH2, NH(1-4C 알킬), 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
추가 Trk 억제제는 U.S. 공개 번호 2015/0166564 및 WO 2012/158413에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00010
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
Y-B 모이어티 및 NH-C(〓X)-NH 모이어티는 트랜스(trans) 입체형태이며;
Ra, Rb, Rc 　및 Rd　은 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O, S 또는 NH이며;
R1 　은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트리플루오르메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 술파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시트리플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, hetAr5(CH2)0-1, 또는 Ar5(CH2)0-1이며;
R2 　는 H, F, 또는 OH이며;
Y는 결합, -O-또는 -OCH2-이며;
B는 Ar1, hetAr1, 1-6C 알킬 또는 (1-6C)알콕시이며;
Ar1 　은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr1 　은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 　및 히드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이며;
고리 C는 구조식 C-1, C-2, 또는 C-3이며;
Figure pct00011
R3 　은 H, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2이며;
Ar2 　는 할로겐, (1-6C)알킬 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetCyc1 　은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6-원 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr2 　는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4 　는 H, OH, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노-카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록실-카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오르(1-6C)알콕시, 디플루오르(1-6C)알콕시 트리플루오르(1-6C)알콕시, 테트라플루오르(2-6C)알콕시, 펜타플루오르(2-6C)알콕시 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬로 임의선택적으로 치환된), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬], hetAr4, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(〓O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노카르복시, hetCyc2C(〓O)O-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노-카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)피리디오닐, N-(1-3C 트리플루오르알킬)피리디오닐, (1-4C 알킬실옥시)(1-6C)알콕시, 이소인돌린-1,3-디오닐(1-6C)알콕시 또는 N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐이며;
hetCyc2 　는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
hetCyc3 　는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 갖고, F, CN, CF3, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며;
hetAr3 　은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 원자를 갖고, (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
Ar3 　은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4 　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(〓O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), (1-3C)트리플루오르알킬, 및 메톡시벤질로부터 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 또는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 바이사이클 헤테로아릴이며;
Ar4 　은 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(〓O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(〓O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(〓O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5 　는 H, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(〓O)-, (1-6C)알킬티오, 페닐 [할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된], (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 또는 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도이거나; 또는
R4 　및 R5 　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는
R4 　및 R5 　는 N, O 또는 S에서 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(〓O)O-, (1-6)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의 선택적으로 치환되며, 그리고 전술한 황 고리 원자는 S(〓O) 또는 SO2로 임의선택적으로 산화되며;
hetAr5 　는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기에서 상기 고리는 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
Ar5 　는 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CF3O-, (1-4C)알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R3a 　는 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐, (1-6C)알킬 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R3b 　는 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐, (1-6C)알킬 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a 　는 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(〓O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(〓O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(〓O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(〓O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시)(1-3C)트리플루오르알킬, 및 메톡시벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R5a 　는 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐, (1-6C)알킬 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이다.
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. WO 2014078454에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00012
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물이며, 여기에서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
고리 A는 구조식 A-1 또는 A-2이며;
Figure pct00013
Y는 H, 할로겐, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알킬 [1-5개 플루오르로 임의선택적으로 치환됨], 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 [1-5개의 플루오르로 임의선택적으로 치환됨], CN, 아미노카르보닐 또는 (1-4C 알콕시)카르보닐이며;
Ra, Rb　및 Rc　는 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN로부터 독립적으로 선택되며;
B는 NR1, O, 결합, CRdRe, S 또는 SO2이며;
D는 NR1, O, 결합, CRfR8, S 또는 SO2이며;
E는 NR1, O, 결합, 또는 CRhR\S 또는 SO2이며;
F는 CRjRk이고;
단서조항으로 B, D, E, 및 F이 이들에 부착된 원자들과 함께 형성된 고리가 최소한 5개 원자를 포함하고, 그리고 B, D 또는 E중 어느 것도 또는 하나는 NR1　또는 O이며;
G는 CRmRn이며;
K는 NR1이며; R1　은 (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (1-6C)시클로알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (1-6C)알킬C(=O)-또는 (1-6C 알콕시)C=O-이며;
Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R\ Rj　및 Rk은 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (3-6C)시클로알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], 히드록시(2-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (2-6C)시아노알킬, (1-6C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨]이거나, 또는 Rd와 Re의 쌍중 하나 또는 Rf와 R8의 쌍중 하나, 또는 Rh와 R1의 쌍중 하나, 또는 R*와 Rk의 쌍중 하나는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 또는 Rd와 Re의 쌍중 하나, 또는 Rf와 R8의 쌍중 하나, 또는 Rh와 R1의 쌍중 하나, 또는 Rj와 Rk의 쌍중 하나는 옥소 기를 형성하고, 여기에서 Rd　및 Re　중 오직 하나만 OH가 될 수 있으며, 만약 B가 헤테로원자에 연결된다면, 이중 어느 것도 OH가 아니며, 그리고 Rf　및 R8　중 오직 하나만 OH가 될 수 있으며, 만약 D가 헤테로원자에 연결된다면, 이중 어느 것도 OH가 아니며, 그리고 Rh　및 R' 중 오직 하나만 OH가 될 수 있으며, 만약 E가 헤테로원자에 연결된다면, 이중 어느 것도 OH가 아니며, 그리고 Rj　및 Rk　중 오직 하나만 OH가 될 수 있으며, 만약 F가 헤테로원자에 연결된다면, 이중 어느 것도 OH가 아니며;
Rm　은 H, (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 그리고
R" 는 H 또는 (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨]이며, 또는
Rm　과 Rn　은 함께 옥소 기를 형성하고;
Rp　는 H, (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (3-6C)시클로알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], 히드록시(2-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨], 또는 (2-6C)시아노알킬이며;
고리 C는 구조식 C-1 또는 C-2이며;
Figure pct00014
R3　은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2이며;
Ar2는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; hetCyc1　은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr2　는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4　는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3 C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오르(1-6C)알콕시, 디플루오르(1-6C)알콕시, 트리플루오르(1-6C)알콕시, 테트라플루오르(2-6C)알콕시, 펜타플루오르(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬로 임의선택적으로 치환된), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)0-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, hetAr5　또는 hetCyc4-0-이며;
hetCyc　는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
hetCyc3　은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며; hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
Ar3은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00015
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 더 치환되며;
hetCyc4　는 고리 질소 원자를 갖고, (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 7-8 원 다리연결된 헤테로사이클이며;
Ar4　는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5　는 (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된)이며; 또는
R4　및 R5　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는 R4　및 R5　는 이들에 부착된 원자들과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(=O)0-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 임의선택적으로 치환되고, 그리고 전술한 황 고리 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의선택적으로 산화되며;
R3a는 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a는 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오르알콕시)(1-3C)트리플루오르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R5a　는 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. WO2014078417에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00016
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
고리 A는 다음과 같고;
Figure pct00017
R1　은 할로겐 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R2　는 (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨] 또는 (3-4C)시클로알킬 [임의선택적으로 1 또는 2개 플루오르로 치환됨]이며;
R6　는 H 또는 CH3이며;
고리 C는 구조식 C-1 또는 C-2이며;
Figure pct00018
R3　은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2이며;
Ar2 는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr2　는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; R4　는 hetAr4, hetAr5　또는 히드록시(1-6C)알콕시이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00019
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
R5　는 (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된)이며; 또는
R4 　및 R5 　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는
R4　및 R5는 이들에 부착된 원자들과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(=O)0-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 전술한 황 고리 원자는 임의선택적으로 S(=O) 또는 SO2로 산화되며; R은 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a는 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오르알콕시)(1-3C)트리플루오르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R5a　는 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. WO2014078408에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00020
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
고리 A는 구조식 A-1 A-2, A-3 또는 A-4이며;
Figure pct00021
R1　는 H, 할로겐, (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-3C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 또는 (3-5C)시클로알킬이며;
Y는 Ar1　또는 hetAr1이며;
Ar1은 할로겐, (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 및 (1-3C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨]로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr1　은 할로겐, (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 및 (1-3C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨]으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 피리딜이며;
고리 C는 구조식 C-1 또는 C-2이며;
Figure pct00022
R3은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2이며; Ar은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr2　는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4　는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오르(1-6C)알콕시, 디플루오르(1-6C)알콕시, 트리플루오르(1-6C)알콕시, 테트라플루오르(2-6C)알콕시, 펜타플루오르(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)0-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, 또는 hetAr5이며;
hetCyc　는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며;
hetAr3　은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 원자를 갖고, (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며; AT3　은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00023
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 더 치환되며;
Ar4　는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5　는 (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된)이며; 또는
R4　및 R5　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는 R4　및 R5　는 이들에 부착된 원자들과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(=O)0-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 임의선택적으로 치환되고, 그리고 전술한 황 고리 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의선택적으로 산화되며;
R3a　는 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a는 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오르알콕시)(1-3C)트리플루오르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R5a　는 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. 2014078378에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00024
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스(trans) 입체형태이며;
Ra, Rb, Rc 　및 Rd　은 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 Rc　및 Rd　는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 Ra　및 Rb　는 이들에 부착된 원자들과 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고;
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트리플루오르메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 술파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시트리플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 또는 히드록시카르보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이며;
R2　는 H, F, 또는 OH이고;
고리 B는 Ar1　또는 hetAr1이며;
Ar1은 할로겐, CF3, CF30-, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2　및 히드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이며;
고리 C는 구조식 C-1 내지 C-13에서 선택되며:
Figure pct00025
R 는 H, NH2, CN, 할로겐, (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨], H2NC(=O)-, (1-3C알킬)NHC(=O)-, 디(1-3C알킬)NHC(=OK 히드록시(1-3C)알킬, CH3OCH2CH2, (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알콕시이며;
R3a　는 H, (1-3C)알킬, CF3CH2CH2, HCF2CH2CH2, H2FCCH2CH2, CF3CH2, HOCH2CH2, MeOCH2CH2, 또는 (3-4C)시클로알킬이며;
R4　는 H, OH, (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc (1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc C(=O)0-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, 또는 hetAr5이며;
R4a　는 H, (1-6C)알킬, CF3CH2CH2, HCF2CH2CH2, H2FCCH2CH2, CF3CH2, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3 C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된], hetAr4, Ar4, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, hetCyc3, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, 또는 hetAr5이며;
hetCyc　는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며;
hetAr은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 원자를 갖고, (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
Ar은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨], 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된, 독립적으로 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00026
Figure pct00027
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 더 치환되며;
Ar4　는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5　는 H, (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 [할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된]이며;
R5a　는 H, (1-6C)알킬, CF3CH2CH2, HCF2CH2CH2, H2FCCH2CH2, CF3CH2, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (3-4C)시클로알킬, 또는 페닐 [할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된]이며;
R은 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 또는 페닐 [할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 및 트리플루오르(1-3C)알킬아미도로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된]이며;
R8a　및 R8b은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-6C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, (3-4C)시클로알킬, 아미노, (1-6C알킬)NH-, 페닐 [(1-6C 알킬)SO2-로 임의선택적으로 치환된] 또는 hetAr4이며, 여기에서 R8a　및 R8b　중 오직 하나는 페닐 [(1-6C 알킬)SO2-로 임의선택적으로 치환된] 또는 hetAr4이며;
R9　는 H, (1-6C)알킬, CF3CH2-, CF3CH2CH2-, (1-3C알콕시)(1-6C)알킬 또는 (3-4C)시클로알킬이며; 그리고
R10은 (3-6C)시클로알킬, 또는 페닐 [할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 및 트리플루오르(1-3C)알킬아미도로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된]이며;
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. 2014078372에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00028
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스(trans) 입체형태이며;
Ra, Rb, R° 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 Rc　및 Rd　는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 Ra　및 Rb　는 이들에 부착된 원자들과 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고;
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트리플루오르메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 술파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C) 알콕시카르보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시트리플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 또는 히드록시카르보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이며;
R2　는 H, F, 또는 OH이고;
고리 B는 Ar1　또는 hetAr1이며;
Ar1은 할로겐, CF3, CF30-, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2　및 히드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이며;
고리 C는 구조식 C-1 내지 C-9에서 선택되며:
Figure pct00029
R 는 H, 할로겐, 또는 페닐 [할로겐 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된]이며;
R7a　및 R7b　는 독립적으로 H, (1-6C)알킬, 또는 페닐 [할로겐 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된]이며, 여기에서 R7a　및 R7b　중 오직 하나는 할로겐 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐일 수 있으며;
R8은 할로겐, (1-3C)알킬 및 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R9　는 H, 할로겐, (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플로오르로 치환됨] 또는 (1-6C)알콕시이며; 그리고
R10　는 H 또는 (1-6C)알킬이다.
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. WO 2014078331에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I-C의 화합물:
Figure pct00030
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
고리 A는 구조식 A-1 또는 A-2이며;
Figure pct00031
여기에서 점선은 임의선택적으로 이중 결합이며;
고리 A가 구조식 A-1인 경우 n은 0 또는 1이며, 그리고 고리 A가 구조식 A-2인 경우 n은 0이다;
G1, G2　및 G3은 독립적으로 CRX　또는 N이며, 여기에서 G1, G2　및 G3　중 2개까지는 N일 수 있고;
각 Rx는 독립적으로 H, 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시이며;
R1　는 H, 할로겐, (1-3C)알콕시(1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), (1-3C 알킬)술파닐(1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), (1-3C)알콕시 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), (1-3C 알킬)술파닐 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), 시아노(1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), 히드록시(1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), (1-4C)알킬 (임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨), CH3CH2NRy, CF3CH2NRy, HCF2CH2NRy, H2CFCH2NRy, CH3NRyCH2, RyRyNCH2CH2, RyRyNCH2CFH, 또는 RyRyNCH2CF2이며;
각 Ry　는 독립적으로 H 또는 메틸이며;
n이 0일 때, R은 H, 할로겐, (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-6C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (3-6C 시클로알킬)CH20-, 아미노(1-3C)알킬, CF3CH2NHCH2, HCF2CH2NHCH2, C5-C8 다리연결된 시클로알킬, hetCyc3, hetCycaCH2, Cyca, hetAr1　및 Ar1로 구성된 군에서 선택되며, 그리고
n이 1일 때, R은 H, 할로겐, CF3, F2CH, FCH2, 메틸 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된다.
hetCyc3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 OH, F, (1-6C)알콕시 또는 (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨]로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
Cyca　는 (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, F 또는 OH로 임의선택적으로 치환된 (3-6C)시클로알킬이며;
hetAr1 　은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 　및 히드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이며;
Ar1은 할로겐, CF3, CF30-, (1-4C)알콕시, (1-4C)술파닐, 히드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
Ra　는 H, (1-3C)알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 CF3이며, 그리고
Rb　는 H, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 Ra　및 Rb　는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 3-6 원 시클로알킬 고리를 형성하고;
Rc　는 H, 메틸 또는 에틸이며;
Rd는 CF3CH2CH2, 페닐 또는 페닐CH2-이며, 여기에서 각 페닐 고리는 할로겐, 메톡시 및 메톡시메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
고리 C는 구조식 C-1 또는 C-2이며;
Figure pct00032
R3은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, C5-C8 다리연결된 시클로알킬, 또는 hetAr2이며;
Ar2 는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오르(1-6C)알콕시, 디플루오르(1-6C)알콕시, 트리플루오르(1-6C)알콕시, 테트라플루오르(2-6C)알콕시, 펜타플루오르(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬 )아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)0-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, hetAr5, Ar4-0-, hetCyc4-0-, Cyc'-O-, 또는 아미노히드록시(1-6C)알콕시이며; hetCyc2　는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, 1-4C 알콕시)카르보닐, (1-6C)아실, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고
F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며;
hetCyc4는 고리 질소 원자를 갖고, (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-8 원 모노사이클, 스피로사이클 또는 다리연결된 헤테로사이클이며;
Cyc1　은 아미노 기로 임의선택적으로 치환된 3-6 원 카르보사이클이며; hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
Ar은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00033
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 더 치환되며;
Ar4　는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5　는 (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(l-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된)이며; 또는
R4 　및 R5 　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는
R4 　및 R5 　는 N, O 또는 S에서 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(〓O)O-, (1-6)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의 선택적으로 치환되며, 그리고 전술한 황 고리 원자는 S(〓O) 또는 SO2로 임의선택적으로 산화되며;
R3a는 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a는 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오르알콕시)(1-3C)트리플루오르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R5a는 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. 2014078328에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I-1의 화합물:
Figure pct00034
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
고리 A는 구조식 A-1, A-2, A-3 또는 A-4이며:
Figure pct00035
R1　는 H, 할로겐, (1-3C)알콕시(1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-3C 알킬)술파닐(1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-3C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-3C 알킬)술파닐 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 시아노(1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], 히드록시(1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], (1-4C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨], CH3CH2NRa, CF3CH2NRa, HCF2CH2NRa, H2CFCH2NRa, CH3NRaCH2, R^^CHzCHs 또는 R^^CHzCFz이며;
각 Ra　는 독립적으로 H 또는 메틸이며;
Rx　및 Ry　는 H, 할로겐, (1-3C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨] 또는 (1-3C)알콕시 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨]로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이며;
m은 0, 1 또는 2이며;
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
고리 C는 구조식 C-1 또는 C-2이며;
Figure pct00036
R3　은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2이며;
Ar은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4　는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오르(1-6C)알콕시, 디플루오르(1-6C)알콕시 트리플루오르(1-6C)알콕시, 테트라플루오르(2-6C)알콕시, 펜타플루오르(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)0-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, 또는 hetAr5이며;
hetCyc은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며; hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며; hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 원자를 갖고, (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
Ar3은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00037
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 더 치환되며;
Ar4　는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5　는 (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(l-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된)이며; 또는
R4　및 R5　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는 R4　및 R5　는 이들에 부착된 원자들과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(O)0-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 임의선택적으로 치환되고, 그리고 전술한 황 고리 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의선택적으로 산화되며;
R3a는 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a는 (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오르알콕시)(1-3C)트리플루오르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R5a는 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. 2014078325에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00038
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
고리 A는 구조식 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5 또는 A-6이며;
Figure pct00039
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이며;
R1은 구조식 R1-1, R1-2 또는 R1-3이며;
Figure pct00040
Y1은 CH3CH2-, CF3CH2-, CH30-, F3CO-, F2CHO-, FCH20-, CH3S-, F3CS-, F2CHS-, 또는 FCH2S-이며;
Y2는 O, S, NH, MeN-또는 CH2이며;
Y3은 CH3O-, CH3S-, MeNH-또는 Me2N-이며;
Y4는 CH2　이고, 그리고 Y5　는 S 또는 O이거나, 또는 Y4　는 S 또는 O이며, 그리고 Y5는 CH2이고;
R2는 할로겐, (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨), (1-3C)알콕시 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨), CH3OCH2-(임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨), (1-3C 알킬)술파닐, 디(1-3C)알킬아미노, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 아제티디닐이며, 여기에서 전술한 시클로프로필, 시클로부틸 및 아제티디닐은 각각 임의선택적으로 1 또는 2개 플루오르로 치환되며;
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
고리 C는 구조식 C-1 또는 C-2이며;
Figure pct00041
R3　은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2이며;
Ar2 는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr2　는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4　는 H, OH, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오르(1-6C)알콕시, 디플루오르(1-6C)알콕시 트리플루오르(1-6C)알콕시, 테트라플루오르(2-6C)알콕시, 펜타플루오르(2-6C)알콕시 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(l -6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc C(=O)0-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, 또는 hetAr5이며;
hetCyc2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며;
hetCyc3는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 원자를 갖고, (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
Ar은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00042
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 더 치환되며; AT4　는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5　는 (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(l-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된)이며; 또는
R4 　및 R5 　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는
R4 　및 R5 　는 N, O 또는 S에서 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(〓O)O-, (1-6)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의 선택적으로 치환되며, 그리고 전술한 황 고리 원자는 S(〓O) 또는 SO2로 임의선택적으로 산화되며;
R3a는 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a　는 (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오르알콕시(1-3C)트리플루오르알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고 R5a　는 (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고(1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이다.
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. WO 2014078323에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00043
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스(trans) 입체형태이며;
Ra, Rb, Rc 　및 Rd　은 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R° 및 Rd　는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 Ra　및 Rb　는 이들에 부착된 원자들과 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고;
X는 O, S 또는 NH이며;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트리플루오르메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 술파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시트리플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 또는 히드록시카르보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이며;
R2　는 H, F, 또는 OH이고;
고리 B는 Ar1　또는 hetAr1이며;
Ar1은 할로겐, CF3, CF30-, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2　및 히드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이며;
고리 C는 다음과 같고;
Figure pct00044
R3　는 H, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, hetAr2, 또는 C5-C8 다리연결된 카르보사이클 고리이며;
Ar2 는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
hetAr2　는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4 는 (1-6C 알킬)SO2-, (1-6C 알킬)C(=O)-로 선택되고, 다음 구조에서 선택되며:
Figure pct00045
Rm　은 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬, 또는 (3-4C)시클로알킬이며;
Rn은 (1-3C)알킬이며;
Rq는 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬이며;
Rx는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-, (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-3C)알콕시 또는 트리플루오르(1-6C)알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
Ry　는 F 또는 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬이며;
p는 0, 1 또는 2이며;
Rz는 (3-4C)시클로알킬, 또는 (1-3C)알킬 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨; 그리고 R5　는 H, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬술파닐, 페닐 [할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된], (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 또는 트리플루오르(1 -3 C 알킬)아미도이다.
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. WO 2014078322에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 I의 화합물:
Figure pct00046
또는 이의 입체 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기에서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN이며;
고리 A는 다음과 같고;
Figure pct00047
D는 O 또는 S이며;
R1　은 할로겐 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R은 (1-6C)알킬 [임의선택적으로 1-5개 플루오르로 치환됨] 또는 (3-6C)시클로알킬 [임의선택적으로 1 또는 2개 플루오르로 치환됨]이며;
고리 C는 구조식 C-1 또는 C-2이며;
Figure pct00048
R3　은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2이며;
Ar은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며; hetAr2　는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4　는 H, OH, (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬술폰아미도(1-6C)알킬, 술파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오르(1-6C)알콕시, 디플루오르(1-6C)알콕시, 트리플루오르(1-6C)알콕시, 테트라플루오르(2-6C)알콕시, 펜타플루오르(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬술포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된], hetAr4, hetAr4-0-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오르(1-6C)알콕시, (1-3 C)알킬술폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3 C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)0-, 히드록시디플루오르(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc, 할로겐, CN, 트리플루오르메틸술포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸리닐, 또는 hetAr5이며;
hetCyc2　은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 기로 임의선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며; hetCyc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬술포닐, 트리플루오르메틸술포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클이며;
hetAr은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개 고리 원자를 갖고, (1-6C)알킬로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며;
Ar은 (1-4C)알콕시로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
hetAr4　는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오르알콕시), 플루오르(1-6C 알킬)아미노, 디플루오르(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오르(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
hetAr5　는 다음의 구조에서 선택된 기이며:
Figure pct00049
여기에서 Rz　는 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환됨)이며, 여기에서 전술한 hetAr5　기 각각은 F 와 임의선택적으로 1-3개 플루오르로 치환된 (1-3C)알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 더 치환되며;
Ar4는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C 알킬)OC(O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 페닐이며;
R5　는 (1-6C)알킬, 모노플루오르(1-6C)알킬, 디플루오르(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 테트라플루오르(2-6C)알킬, 펜타플루오르(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(l-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오르(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된)이며; 또는
R4 　및 R5 　는 이들에 부착된 원자들과 함께, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 카르보사이클 고리를 형성하고, 또는
R4　및 R5는 이들에 부착된 원자들과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 전술한 헤테로사이클릭 고리는 (1-6C 알킬)C(=O)0-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 전술한 황 고리 원자는 임의선택적으로 S(=O) 또는 SO2로 산화되며; R은 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
R4a는 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF30-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)-및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2-(3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오르알콕시)(1-3C)트리플루오르알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R5a　는 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오르(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 그리고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이며;
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. 2015175788에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 화합물 1-((3S,4R)-4-(3-플루오르페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물은 염화 염이다.
예시적인 Trk 억제제는 AR-772, AR-786, AR-256, 및 AR-618을 포함한다.
Trk 억제제의 비-제한적 예는 U.S. 특허 번호 8,299,057 및 국제 공개 번호. WO 2009/013126에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 (I)의 화합물일 수 있으며:
Figure pct00050
여기에서:
X는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR′)-또는 -C(R′R″)-이며, 여기에서:
R′ 는 C1-C6 　알킬이며, R″는 수소이고;
Ar은 할로겐, 니트로, COR4, OR7, NR5R6, NHSO2R10, 헤테로시클일에 의해 임의선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬(그 차례대로, 직쇄 또는 분기된 C1-C6　알킬 또는 헤테로시클일알킬에 임의선택적으로 치환된), 또는 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬에 의해 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일(그 차례대로, 헤테로시클일 또는 C1-C6 　알콕시카르보닐에 의해 임의선택적으로 치환된), 또는 C1-C6 　디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐, 피라졸일 또는 피리딜이며:
R4는 NR5R6, 또는 헤테로시클일이며, 이는 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬, 헤테로시클일알킬, 헤테로시클일 또는 C1-C6 　디알킬아미노로 임의선택적으로 더 치환되며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, R8R9N-C2-C6 　알킬, R8O-C2-C6알킬, 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬이며, 임의선택적으로 C1-C6 　알콕시, C1-C6 　디알킬아미노, 할로겐, 페닐, 히드록실 또는 헤테로시클일로 추가 치환되고, 다시 임의선택적으로 알킬, 임의선택적으로 히드록실 또는 트리플루오르 C1-C6 　알킬에 의해 임의선택적으로 치환된 C3-C6　시클로알킬, C1-C6　알킬에 의해 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 할로겐 또는 헤테로시클일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6 　디알킬아미노, 헤테로시클일, 또는 페닐에 의해 임의선택적으로 치환되며,
또는 R5 및 R6은 이들이 결합을 이룬 질소 원자와 함께, 직쇄 또는 분기된 C1-C6　알킬에 의해 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일 기를 형성할 수 있고, 그 차례대로, 헤테로시클일 또는 C1-C6 　알콕시카르보닐, C1-C6 　디알킬아미노 또는 헤테로시클일에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있으며;
R7은 C1-C6디알킬아미노 또는 헤테로시클일에 의해 임의선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬이며, 그 차례대로 C1-C6 　알킬로 치환되며;
R8 및 R9는 치환된 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬로 독립적으로 임의선택적으로 더 치환되며;
R10은 치환된 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬로 임의선택적으로 더 치환되며;
R은 할로겐 또는 직쇄 또는 분기된 C1-C6 　알킬로 임의선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
R1, R2 및 R3은 수소이고;
또는 광학적 이성질체, 호변체 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
예를 들면, Trk 억제제는 엔트레시티니브(entrectinib) (N-[5-(3,5디플루오르-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-벤자미드), 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염일 수 있다. 예를 들면, Trk 억제제는 U.S. 공개 번호 2015/0051222 또는 국제 공개 번호. WO 2013/174876에 기술된 것과 같은 다형(polymorph)일 수 있고, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에서, Trk 억제제는 U.S. 공개 번호 2015/0283132, 국제 공개 번호. WO 2015/124697, U.S. 특허 번호 8,946,226, 국제 공개 번호. WO 2010/012733, U.S. 특허 번호 8,912,194, 및 국제 공개 번호. WO 2010/058006에 공개된 임의의 것일 수 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. WO 2015/017533에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
Trk 억제제의 추가 예는 국제 공개 번호. 2015/112806에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예를 들면, Trk 억제제는 구조식 (I-A)의 화합물:
Figure pct00051
또는 약학적으로 수용가능한 이의 염일 수 있으며, 여기에서:
고리 A' 및 고리 B'는 각각 독립적으로 모노사이클 또는 바이사이클 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서 고리 A' 및 고리 B'중 하나는 모노사이클 아릴 또는 헤테로아릴이며, 다른 하나는 바이사이클 헤테로아릴이며; 그리고 고리 A'와 고리 B'중 최소한 하나는 최소한 하나의 질소 고리 원(member)을 포함하며;
각 L1 및 L2는 독립적으로 -C(R1')(R2')-, -O-, -N(Rk')-, -S-, -S(O)-또는 -S(O)2이며; 각 R1 및 R2 는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴, -ORa', -OC(O)Ra', -OC(O)NRa' Rb', -OS(O)Ra', -OS(O)2Ra', -SRa', -S(O)Ra', -S(O)2Ra', -S(O)NRa'Rb', -S(O)2NRa' Rb', -OS(O)NRa'Rb', -OS(O)2NRa'Rb', -NRa'Rb', -NRa'C(O)Rb', -NRa'C(O)ORb', -NRa'C(O)NRa'Rb', -NRa'S(O)Rb', -NRa'S(O)2Rb', -NRa'S(O)NRa'Rb', -NRa'S(O)2NRa'Rb', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRa'Rb', -PRa'Rb', -P(O)Ra'Rb', -P(O)2Ra'Rb', -P(O)NRa'Rb', -P(O)2NRa'Rb', -P(O)ORa', -P(O)2ORa', -CN, 또는 -N02이거나, 또는 R1' 및 R2' 는 이들에 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께, C3-6시클로알킬 또는 4-내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기에서 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6 -10 아릴, 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴, 4-내지 6-원 헤테로시클로알킬에서 각 수소는 중수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -ORe', -OC(O)Re', -OC(O)NRe'Rf', -OS(O)Re', -OS(O)2Re', -OS(O)NRe'Rf', -OS(O)2NRe Rf, -SRe', -S(O)Re', -S(O)2Re', -S(O)NRe'Rf', -S(O)2NRe'Rf', -NRe'Rf', -NRe'C(O)Rf', -NRe'C(O)ORf', -NRe'C(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)Rf', -NRe'S(O)2Rf', -NRe'S(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)2NRe'Rf', -C(O)Re'', -C(O)ORe', -C(O)NRe'Rf', -PRe'Rf', -P(O)Re'Rf', -P(O)2Re'Rf', -P(O)NRe'Rf', -P(O)2NRe'Rf', -P(O)ORe', -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2;에서 독립적으로 임의선택적으로 치환된다;
각 Rk' 는 독립적으로 H, 중수소, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, C3-6시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴이며, 여기에서 C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3 - 6시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴에서 각 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -Ore', -OC(O)Re', -OC(O)NRe'Rf', -OS(O)Re', -OS(O)2Re', -OS(O)NRe'Rf', -OS(O)2NRe'Rf', -SRe', -S(O)Re', -S(O)2Re', -S(O)NRe'Rf', -S(O)2NRe'Rf', -NRe'Rf', -NRe'C(O)Rf', -NRe'C(O)ORf', -NRe'C(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)Rf', -NRe'S(O)2Rf', -NRe'S(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)2NRe'Rf', -C(O)Re', -C(O)ORe', -C(O)NRe'Rf', -PRe'Rf', -P(O)Re'Rf', -P(O)2Re'Rf', -P(O)NRe'Rf', -P(O)2NRe'Rf', -P(O)ORe', -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의선택적으로 치환되며;
각 R3' 및 R4'는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORc', -OC(O)Rc', -OC(O)NRc'Rd', -OC(=N)NRc'Rd', -OS(O)Rc', -OS(O)2Rc', -OS(O)NRc'Rd', -OS(O)2NRc'Rd', -SRc', -S(O)Rc', -S(O)2Rc', -S(O)NRc'Rd', -S(O)2NRc'Rd', -NRc'Rd', -NRc'C(O)Rd', -NRc'C(O)ORd', -NRc'C(O)NRc'Rd', -NRc'C(=N)NRc'Rd', -NRc'S(O)Rd', -NRc'S(O)2Rd', -NRc'S(O)NRc'Rd', -NRc'S(O)2NRc'Rd', -C(O)Rc', -C(O)ORc', -C(O)NRc'Rd', -C(=N)NRc'Rd', -PRc'Rd', -P(O)Rc'Rd', -P(O)2Rc'Rd', -P(O)NRc'Rd', -P(O)2NRc'Rd', -P(O)ORc', -P(O)2ORc', -CN, -NO2, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴이거나, 또는 이들에 부착된 고리와 함께 임의의 2개 R3' 기 또는 임의의 2개의 R4' 기는 C5 - 8시클로알킬 또는 5-내지 8-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기에서 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3-6시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴 C5-8시클로알킬 또는 5-내지 8-원 헤테로시클로알킬에서 각 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -ORe', -OC(O)Re', -OC(O)NRe'Rf', -OS(O)Re', -OS(O)2Re', -OS(O)NRe'Rf', -OS(O)2NRe'Rf', -SRe', -S(O)Re', -S(O)2Re', -S(O)NRe'Rf', -S(O)2NRe'Rf', -NRe'Rf', -NRe'C(O)Rf', -NRe'C(O)ORf', -NRe'C(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)Rf', -NRe'S(O)2Rf', -NRe'S(O)NRe'Rf', -NRe'S(O)2NRe'Rf', -C(O)Re', -C(O)ORe', -C(O)NRe'Rf', -PRe'Rf', -P(O)Re'Rf', -P(O)2Re'Rf', -P(O)NRe'Rf', -P(O)2NRe'Rf', -P(O)ORE', -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의선택적으로 치환된다;
R7' 는 H, 중수소, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴이며, 여기에서 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3 - 6시클로알킬, 3-to 7-원 헤테로시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 모노-또는 바이사이클 헤테로아릴에서 각 수소 원자는 중수소, 할로겐, -ORi', -OC(O)Ri', -OC(O)NRi' Rj', -OS(O)Ri', -OS(O)2Ri', -OS(O)NRi'Rj', -OS(O)2NRi'Rj', -SRi', -S(O)Ri', -S(O)2Ri', -S(O)NRi'Rj', -S(O)2NRi'Rj', -NRi'Rj', -NRi'C(O)Rj', -NRi'C(O)ORj', -NRi'C(O)NRi'Rj', -NRi'S(O)Rj', -NRi'S(O)2Rj', -NRi'S(O)NRi'Rj', -NRi'S(O)2NRi'Rj', -C(O)Ri', -C(O)ORi', -C(O)NRi'Rj', -PRi'Rj', -P(O)Ri'Rj', -P(O)2Ri'Rj', -P(O)NRi'Rj', -P(O)2NRi'Rj', -P(O)ORi', -P(O)2ORi', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의선택적으로 치환되고;
각 Ra', Rb', Rc', Rd', Re', Rf', Ri' 및 Rj' 는 H, 중수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6 -10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
m'은 2, 3, 4, 또는 5이며;
n'은 2, 3, 또는 4이며;
p'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염. 예시적인 Trk 억제제는 TPX-0005를 포함한다.
Trk 억제제는 U.S. 특허 번호 9,187,489 및 국제 공개 번호. WO 2013/183578에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예시적인 Trk 억제제는 PLX7486 및 DS-6051이다.
Trk 억제제의 비-제한적 예는 U.S. 공개 번호 2015/0306086 및 국제 공개 번호. WO 2013/074518에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예시적인 Trk 억제제는 TSR-011을 포함한다.
Trk 억제제의 추가 예는 U.S. 특허 번호 8,637,516, 국제 공개 번호. WO 2012/034091, U.S. 특허 번호 9,102,671, 국제 공개 번호. WO 2012/116217, U.S. 공개 번호 2010/0297115, 국제 공개 번호. WO 2009/053442, U.S. 특허 번호 8,642,035, 국제 공개 번호. WO 2009092049, U.S. 특허 번호 8,691,221, 국제 공개 번호. WO2006131952에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예시적인 Trk 억제제는 GNF-4256(Cancer Chemother . Pharmacol . 75(1):131-141, 2015에서 설명됨); 그리고 GNF-5837 (N-[3-[[2,3-디히드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-6-일]아미노]-4-메틸페닐]-N′-[2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)페닐]-우레아), (ACS Med . Chem . Lett . 3(2):140-145, 2012에서 설명됨), 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
Trk 억제제의 추가 예는 U.S. 공개 번호 2010/0152219, U.S. 특허 번호 8,114,989, and 국제 공개 번호. WO 2006/123113에 기술된 것을 포함하며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 예시적인 Trk 억제제는 AZ623(Cancer 117(6):1321-1391, 2011에 교시됨); AZD6918(Cancer Biol . Ther . 16(3):477-483, 2015에 교시됨); AZ64(Cancer Chemother . Pharmacol . 70:477-486, 2012에 교시됨); AZ-23 ((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오르피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민)(Mol . Cancer Ther . 8:1818-1827, 2009에 교시됨); 그리고 AZD7451을 포함하고; 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
Trk 억제제는 U.S. 특허 번호. 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; 그리고 5,844,092에서 교시된 것들을 포함할 수 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
Trk 억제제의 추가 예는 CEP-751(Int . J. Cancer 72:672-679, 1997에 교시됨); CT327(Acta Derm . Venereol . 95:542-548, 2015에 교시됨); 국제 공개 번호. WO 2012/034095에서 교시된 화합물; U.S. 특허 번호 8,673,347 및 국제 공개 번호. WO 2007/022999에서 교시된 화합물; U.S. 특허 번호 8,338,417에서 교시된 화합물; 국제 공개 번호. WO 2016/027754에서 교시된 화합물; U.S. 특허 번호 9,242,977에서 교시된 화합물; U.S. 공개 번호 2016/0000783에서 교시된 화합물; 수니티니브 (N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오르-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드)(PLoS One 9:e95628, 2014에 교시됨); 국제 공개 번호. WO 2011/133637에서 교시된 화합물; U.S. 특허 번호 8,637,256에서 교시된 화합물; Expert. Opin . Ther . Pat. 24(7):731-744, 2014에서 교시된 화합물; Expert Opin . Ther . Pat. 19(3):305-319, 2009에서 교시된 화합물; (R)-2-페닐피롤리딘 치환된 이마디조피리다진, 가령, (4-((5-클로로-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)몰포리노)메타논(ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015에서 교시됨); GTx-186 및 기타(PLoS One 8(12):e83380, 2013에서 교시됨); K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-히드록시-10-(메톡시카르보닐)-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온)( Mol . Cell Biochem . 339(1-2):201-213, 2010에서 교시됨); 4-아미노피라졸일피리미딘, 가령, AZ-23 (((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오르피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민))(J. Med . Chem . 51(15):4672-4684, 2008에서 교시됨); PHA-739358 (다누세르티브(danusertib))(Mol . Cancer Ther . 6:3158, 2007에서 교시됨); Go 6976 (5,6,7,13-테트라히드로-13-메틸-5-옥소-12H-인돌[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-12-프로판에니트릴)(J. Neurochem . 72:919-924, 1999에서 교시됨); GW441756 ((3Z)-3-[(1-메틸인돌-3-일)메틸리덴]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온)(IJAE 115:117, 2010에서 교시됨);밀시클리브(milciclib) (PHA-848125AC)(J. Carcinog . 12:22, 2013에서 교시됨); AG-879 ((2E)-3-[3,5-Bis(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-시아노-2-프로펜티오아미드); 알티라티니브(altiratinib) (N-(4-((2-(시클로프로판카르복시아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오르페닐)-N-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드); 카보잔티니브(cabozantinib) (N-(4-((6,7-Di메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드); 레스타우르티니브(lestaurtinib) ((5S,6S,8R)-6-히드록시-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7,8,14,15-테트라히드로-5H-16-옥사-4b,8a,14-트리아자-5,8-메타노디벤조[b,h]시클로옥타[jkl]시클로펜타[e]-as-인다센-13(6H)-온); 도바티니브(dovatinib) (4-아미노-5-플루오르-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다조l-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 모노 2-히드록시프로판에이트 수화물); 시트라바티니브(sitravatinib) (N-(3-플루오르-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오르페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드); ONO-5390556; 레고라페니브(regorafenib) (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오르펜옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 수화물); VSR-902A를 포함하며; 상기 모든 참고자료는 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
TrkA, TrkB, 및/또는 Trk C 억제제로 작용하는 Trk 억제제의 능력은 U.S. 특허 번호 8,513,263의 실시예 A 및 B에서 설명된 분석을 이용하여 테스트될 수 있으며, 이 특허는 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
암에 걸린 대상을 치료하는 방법
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질이 발현되는 대상을 확인하고, 그리고 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다. 또한 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 돌연변이(가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M중 하나 또는 그 이상의 돌연변이)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되며; 그리고 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질이 발현되는 대상을 확인하고, 그리고 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다. 또한 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 돌연변이(가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M중 하나 또는 그 이상의 돌연변이)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되며; 그리고 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, Trk 억제제는 경구, 피부내, 복막내, 정맥내, 또는 근육내로 투여된다. Trk 억제제는 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 180 mg, 약 1 mg 내지 약 160 mg, 약 1 mg 내지 약 140 mg, 약 1 mg 내지 약 120 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 80 mg, 약 1 mg 내지 약 60 mg, 약 1 mg 내지 약 40 mg, 약 1 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 180 mg, 약 10 mg 내지 약 160 mg, 약 10 mg 내지 약 140 mg, 약 10 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 180 mg, 약 20 mg 내지 약 160 mg, 약 20 mg 내지 약 140 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 40 mg 내지 약 180 mg, 약 40 mg 내지 약 160 mg, 약 40 mg 내지 약 140 mg, 약 40 mg 내지 약 120 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 200 mg, 약 60 mg 내지 약 180 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 180 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 80 mg 내지 약 140 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 약 95 mg 내지 약 105 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 180 mg, 약 100 mg 내지 약 160 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 100 mg 내지 약 120 mg, 약 120 mg 내지 약 200 mg, 약 120 mg 내지 약 180 mg, 약 120 mg 내지 약 160 mg, 약 120 mg 내지 약 140 mg, 약 140 mg 내지 약 200 mg, 약 140 mg 내지 약 180 mg, 약 140 mg 내지 약 160 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 160 mg 내지 약 180 mg, 또는 약 180 mg 내지 약 200 mg을 포함하는, 하나 또는 그 이상의 투여분량으로 투여될 수 있다. 대상에게 투여되는 Trk 억제제의 적절한 투여분량은 가령, 상기 대상의 체중, 상기 대상의 상태, 대상의 성별, 그리고 상기 대상이 가지고 있을 수 있는 다른 질환중 하나 또는 그 이상에 근거하여, 의료 전문인이 결정할 수 있다.
Trk 억제제의 다중 투여분량 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 투여분량)은 매 6 개월에 1번, 매 5 개월에 1번, 매 4 개월에 1번, 매 3 개월에 1번, 매 2 개월에 1번, 매 6주에 1번, 한 달에 1번, 매 3주에 1번, 매 2 주에 1번, 일주에 1번, 일주에 2번, 일주에 3번, 일주에 4번, 일주에 3번, 2틀에 1번, 하루에 1번, 하루에 2번, 또는 하루에 3번으로 투여될 수 있다. Trk 억제제는 자가-투여 (가령, 상기 암에 걸린 대상이 직접) 또는 전문 의료인 (가령, 의사, 간호사, 의사 보조자, 또는 약사)에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 환자는 입원 또는 입원 치료를 받는다. 다른 실시예에서, 상기 대상은 외래 환자로 치료를 받는다.
상기 암은 본원에 기재된 임의의 암일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상은 이전에 암으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시예에서, 상기 대상은 이전에 암 치료제를 투여받았고, 암 치료법은 성공적이지 못했다 (예를 들어, 대상자에서의 높은 독성, 또는 기존에 투여된 암 치료법에 대한 긍정적인 반응 없음).
이들 방법의 일부 예는 앞으로 받게 될 치료에 치료요법적 유효량의 Trk 억제제를 포함하는 치료가 환자에게 투여되어야 한다는 것을 환자의 임상 기록 (예를 들어, 컴퓨터 판독 가능한 매체)에 기록하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시예에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 점 돌연변이)를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 암세포를 가진 대상을 확인하는 단계는 상기 대상의 시료(가령, 생검 시료) 안에 암세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 임의의 키트는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석에 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
대상을 위한 치료를 선택하는 방법
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에 대한 치료를 선택하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질이 발현되는 대상을 확인하고; 그리고 상기 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다. 또한 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 위한 치료를 선택하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 돌연변이(가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M중 하나 또는 그 이상의 돌연변이)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되며; 그리고 상기 확인된 대상을 위한 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 위한 치료를 선택하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 것으로 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다. 암에 걸린 대상 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)을 위한 치료를 선택하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의(가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에 돌연변이 (M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M의 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질의 발현이 초래되는 것으로 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 예는 상기 확인된 대상에서 선택된 치료제를 확인된 대상에게 투여(예를 들어, 임의의 Trk 억제제, 임의의 투여 경로, 임의의 투여분량 및/또는 본원에 기재된 임의의 투여 빈도를 사용하여) 하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 선택된 치료는 자가-투여다. 다른 실시예에서, 상기 선택된 치료는 의료 전문의(가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 의료 전문의)에 의해 투여된다. 이들 방법의 일부 실시예는 확인된 대상의 임상 기록 (가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)에 선택된 치료법을 기록하는 것을 더 포함한다.
상기 암은 본원에 기재된 임의의 암일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상은 이전에 암으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시예에서, 상기 대상은 이전에 암 치료제를 투여받았고, 암 치료법은 성공적이지 못했다 (예를 들어, 대상자에서의 높은 독성, 또는 기존에 투여된 암 치료법에 대한 긍정적인 반응 없음).
일부 실시예에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 점 돌연변이)를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 암세포를 가진 대상을 확인하는 단계는 상기 대상의 시료(가령, 생검 시료) 안에 암세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 임의의 키트는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석에 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
Trk 억제제를 이용한 치료에 맞는 대상을 선택하는 방법
Trk 억제제를 이용한 치료에 맞는 암에 걸린 대상을 선별하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 확인하고, 그리고 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 맞는 확인된 대상을 선별하는 것을 포함한다. Trk 억제제를 이용한 치료에 맞는 암에 걸린 대상을 선별하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이로 인하여 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 돌연변이(가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M중 하나 또는 그 이상의 돌연변이)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되는 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 확인하고; 그리고 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 맞는 확인된 대상을 선별하는 것을 포함한다.
Trk 억제제를 이용한 치료에 맞는 암에 걸린 대상을 선별하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료를 위하여 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 선별하는 것을 포함한다. Trk 억제제를 이용한 치료에 맞는 암에 걸린 대상을 선별하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료를 위하여 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이로 인하여 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 위치(들)에서 돌연변이(가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M중 하나 또는 그 이상의 돌연변이)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현하게 되는 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상을 확인하고; 그리고 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 맞는 확인된 대상을 선별하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 예는 상기 확인된 대상에서 Trk 억제제의 치료요법적 효과량을 투여(예를 들어, 임의의 Trk 억제제, 임의의 투여 경로, 임의의 투여분량 및/또는 본원에 기재된 임의의 투여 빈도를 사용하여) 하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, Trk 억제제는 자가-투여된다. 다른 실시예에서, Trk 억제제는 의료 전문의(가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 의료 전문의)에 의해 선택된 대상에게 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 선택된 대상은 입원한다. 다른 실시예에서, 상기 대상은 외래 환자로 Trk 억제제를 투여받는다. 일부 방법은 상기 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 선택되었다는 대상의 의료 기록(가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)을 기록하는 것을 더 포함한다.
상기 암은 본원에 기재된 임의의 암일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상은 이전에 암으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시예에서, 상기 대상은 이전에 암 치료제를 투여받았고, 암 치료법은 성공적이지 못했다 (예를 들어, 대상자에서의 높은 독성, 또는 기존에 투여된 암 치료법에 대한 긍정적인 반응 없음).
일부 실시예에서, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 점 돌연변이)를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 암세포를 가진 대상을 확인하는 단계는 상기 대상의 시료(가령, 생검 시료) 안에 암세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 임의의 키트는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석에 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
대상이 Trk 억제제에 긍정적 반응을 할 가능성을 결정하는 방법
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법을 또한 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 이 대상 (가령, 생검 시료)으로부터 얻은 시료 안의 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 지를 결정하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되고, 그리고 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하게 되는 대상에서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는지(가령, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 점 돌연변이를 보유하지 않아, 하나 또는 그 이상의 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하지 못하는, 암에 걸린 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다. 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 가지고 있고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질의 발현을 초래하는 지를 확인하고, 그리고 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 Trk B 단백질을 발현하게 되는 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는지 (가령, NTRK2 유전자에 점 돌연변이를 보유하지 않고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 Trk 단백질을 발현하지 못하는 암에 걸린 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 할 가능성을 결정하는 방법들이 본 명세서에 또한 제공되는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 하게 되는 대상에서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는지(가령, NTRK2 유전자에 점 돌연변이를 보유하지 않고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 Trk 단백질을 발현하지 못하는 암에 걸린 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다. 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상이 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 이용한 치료에 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에 최소한 하나의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세로를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 Trk B 단백질을 발현하게 되는 대상이 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는지 (가령, NTRK2 유전자에 점 돌연변이를 보유하지 않고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 Trk 단백질을 발현하지 못하는 암에 걸린 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 예들은 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가된 것으로 확인된 (가령, 임의의 Trk 억제제, 임의의 투여 경로, 임의의 투여분량 및/또는 본원에 기재된 임의의 투여 빈도를 사용하여) 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, Trk 억제제는 자가-투여된다. 다른 실시예에서, Trk 억제제는 의료 전문의(가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 의료 전문의)에 의해 선택된 대상에게 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 선택된 대상은 입원한다. 다른 실시예에서, 상기 대상은 외래 환자로 Trk 억제제를 투여받는다. 일부 방법은 상기 대상에서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되었다는 것을 대상의 임상 기록 (가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)에 기록하는 것을 더 포함한다.
상기 암은 본원에 기재된 임의의 암일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상은 이전에 암으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시예에서, 상기 대상은 이전에 암 치료제를 투여받았고, 암 치료법은 성공적이지 못했다 (예를 들어, 대상자에서의 높은 독성, 또는 기존에 투여된 암 치료법에 대한 긍정적인 반응 없음).
일부 실시예에서, 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 가지고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질 발현을 초래하는 지를 결정하는 단계는 이 대상의 시료 안 암 세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 임의의 키트는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석에 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
대상에서 Trk 억제제의 치료 효과를 예상하는 방법
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법들이 또한 제공되는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이 (가령, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3중 임의의 점 돌연변이)를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되는 지를 결정하고, 그리고 대상으로부터 수득한 시료 안에 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 암 세포 (가령, 본 명세서에서 기술된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3중 임의의 점 돌연변이)를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현하게 되는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적인지(가령, 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)를 보유하지 않고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질 발현을 하지 않는 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)의 효과를 예측하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현하게 되는 지를 결정하고, 그리고 이 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현하는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적인지 (가령, 대상으로부터 얻은 시료의 암 세포가 NTRK2 유전자에 점 돌연변이를 보유하지 않고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 Trk 단백질을 발현하지 못하는 암에 걸린 대상과 비교하였을 때))를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제의 효과를 예측하는 방법들이 또한 제공되는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 최소한 하나의 점 돌연변이 in a NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현하게 되는 대상에서 Trk 억제제가 더 효과적인지(가령, 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTKR3 점 돌연변이)를 가지지 않고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현하지 못하는 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다 .
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암)에 걸린 대상에서 Trk 억제제의 효과를 예측하는 방법들이 또한 제공되는데, 이 방법은 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현하게 되는 대상에서 Trk 억제제 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 Trk 억제제)가 더 효과적인지(가령, 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 갖지 않는 대상과 비교하였을 때를 결정하는 것을 포함한다).
일부 방법은 상기 암에 걸린 대상에서 Trk 억제제의 예측된 효과를 이용한 치료에 선택되었다는 대상의 의료 기록(가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)을 기록하는 것을 더 포함한다. 이들 방법의 일부 예는 상기 대상에서 Trk 억제제의 예측된 효과에 기초하여 이 대상을 위한 치료를 선택하는 것을 더 포함한다. 일부 예는 상기 대상에서 선택된 치료제를 확인된 대상에게 투여(예를 들어, 임의의 Trk 억제제, 임의의 투여 경로, 임의의 투여분량 및/또는 본원에 기재된 임의의 투여 빈도를 사용하여) 하는 것을 추가로 포함한다.
상기 암은 본원에 기재된 임의의 암일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상은 이전에 암으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시예에서, 상기 대상은 이전에 암 치료제를 투여받았고, 암 치료법은 성공적이지 못했다 (예를 들어, 대상자에서의 높은 독성, 또는 기존에 투여된 암 치료법에 대한 긍정적인 반응 없음).
일부 실시예에서, 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 가지고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질 발현을 초래하는 지를 결정하는 단계는 이 대상의 시료 안 암 세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 임의의 키트는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석에 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
암 발생 위험을 예측하는 방법
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되는 지를 결정하고, 그리고 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현이 초래되어, 암 발병 가능성이 증가된(가령, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)를 보유하지 않고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질이 발현되지 않는 대상과 비교하였을 때) 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 has NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이(가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키는 지를 확인하고, 그리고 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키는 대상이 암 발생에 대한 가능성이 증가된(가령, NTRK2 유전자에 점 돌연변이를 보유하지 않고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현되지 않는 대상과 비교하였을 때) 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본원에서 개시된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이(들)을 가진 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현시키는 대상이 암 발생에 대한 가능성이 증가된 (가령, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에 점 돌연변이(들)을 보유하지 않는 세포를 가지고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질이 발현되지 않는 대상과 비교하였을 때) 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 발생 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이(들)을 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키는 대상이 암 발생에 대한 가능성이 증가된 대상인지를 결정하는 것을 포함한다 (가령, NTRK2 유전자에서 점 돌연변이(들)을 보유하지 않는 세포를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현되지 않는 대상과 비교하였을 때).
일부 방법은 대상의 암 발생 위험을 대상의 의료 기록(가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)을 기록하는 것을 더 포함한다. 상기 암은 본원에 기재된 임의의 암일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 대상은 유의 수준의 발암 물질 (들)(가령, 담배 연기, UVB 방사선 및 감마선 조사)에 노출된 것으로 확인된다) . 일부 실시예에서, 상기 대상은 암에 걸린 것으로 의심되는, 암의 하나 또는 그 이상의 증상 (가령, 본 명세서에서 기술된 암의 임의의 증상)있거나, 및/또는 암의 가족력을 가지고 있다.
일부 실시예에서, 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 가지고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질 발현을 초래하는 지를 결정하는 단계는 이 대상의 시료 안 암 세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 임의의 키트는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석에 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
대상에서 암 진단을 지원하는 방법
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 포함하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질의 발현을 초래하는 지를 결정하고, 그리고 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현시키는 대상에서 암 발생 가능성이 증가되었는 지 (가령, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에서 점 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK 점 돌연변이)를 가지지 않고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현시키지 않는 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다.
암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 has NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이(가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키는 지를 확인하고, 그리고 NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키는 대상이 암을 가질 가능성 위험이 가능성(가령, NTRK2 유전자에 점 돌연변이를 보유하지 않고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질이 발현되지 않는 대상과 비교하였을 때) 된 대상인지를 확인하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 점 돌연변이)에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하고, 이로 인하여 that results in 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현시키는 대상이 암에 걸릴 가능성이 증가된 (가령, NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 점 돌연변이를 가지지 않는 세포를 보유하고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질을 발현시키지 않는 대상과 비교하였을 때) 것인지를 결정하는 것을 포함한다.
대상에서 암 (가령, 본 명세서에서 기술된 임의의 암) 진단을 지원하는 방법을 또한 제공하는데, NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 가진 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키는 대상이 암에 걸릴 가능성이 증가되었는 지(가령, NTRK2 유전자에 점 돌연변이를 가지지 않는 세포를 보유하고, 이로 인하여 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이 (가령, M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M 돌연변이중 하나 또는 그 이상)를 포함하는 TrkB 단백질의 발현이 없는 대상과 비교하였을 때)를 결정하는 것을 포함한다 .
일부 구체예는 암에 걸릴 확률이 증가한 것으로 판단되는 대상에서 암의 진단을 확인하는 것을 더 포함한다. 대상에서 암 진단을 확인하는 방법은 대상에서 암의 하나 또는 그 이상의 증상이 존재하는 지를 결정하기 위하여, 가령, 추가적인 실험실 검사 (가령, 소변 또는 혈액 검사, 가령, 완전 혈구 검사), 이미징 검사 (가령, 컴퓨터 단층 촬영 (CT), 뼈 스캔, 자기 공명 영상 (MRI), 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 스캔, 초음파 및 X- 레이), 및/또는 신체 검사를 포함할 수 있다.
일부 방법은 대상이 암을 가질 가능성을 대상의 의료 기록(가령, 컴퓨터 판독 가능 매체)을 기록하는 것을 더 포함한다. 상기 암은 본원에 기재된 임의의 암일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 대상은 유의 수준의 발암 물질 (들)(가령, 담배 연기, UVB 방사선 및 감마선 조사)에 노출된 것으로 확인된다) . 일부 실시예에서, 상기 대상은 암에 걸린 것으로 의심되는, 암의 하나 또는 그 이상의 증상 (가령, 본 명세서에서 기술된 암의 임의의 증상)있거나, 및/또는 암의 가족력을 가지고 있다.
일부 실시예에서, 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 점 돌연변이를 가지고, 이로 인하여 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 돌연변이 (가령, 본 명세서에서 기술된 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC에서 임의의 돌연변이)를 포함하는 TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC 단백질 발현을 초래하는 지를 결정하는 단계는 이 대상의 시료 안 암 세포에서 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석을 실행하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 임의의 상기 분석은 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 임의의 키트는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이가 존재하는 지를 결정하는 분석에 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자 세그먼트를 서열화하는 것을 포함한다.
키트
본 명세서에서 설명된 점 돌연변이중 하나(가령, 본 명세서에서 설명된 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3에서 임의의 점 돌연변이)를 포함하는 NTRK1, NTRK2, 및/또는 NTRK3 유전자의 세그먼트에 특이적으로 혼성화되는 하나 또는 그 이상의 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개) 프로브를 포함하는 키트를 본 명세서에서 또한 제공한다. 예를 들면, 본 명세서에서 제공된 키트는 TrkB 단백질에서 아미노산 위치 240, 241, 242, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 및 689 중 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK2 유전자의 세그먼트 (가령, TrkB 단백질에서 M240I, N241D, E242K, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, 및 V689M로 구성된 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는)에 특이적으로 혼성화되는 하나 또는 그 이상의 프로브를 포함할 수 있다.
하나 또는 그 이상의 상기 프로브의 각각은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35개의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 상기 프로브는 탐지가능한 라벨 (가령, 형광단, 소광제, 방사성동위원소, 또는 금속)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 상기 프로브는 기질 (예를 들어, 필름, 플레이트 또는 비드)에 공유 결합될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시 예에서 추가로 기술되며, 이는 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1. 암 생검 시료에서 TRK 점 돌연변이 확인
상이한 다양한 암을 가진 환자들의 생검 시료 안에서 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자에 점 돌연변이를 확인하기 위하여 일련의 실험이 실행되었다.
방법
42,155개 종양 생검 시료로부터 차-세대 서열화 데어터에서 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자에서 1,823개 돌연변이가 확인되었다. 유사하여, 표준 정지 코돈이 상실되거나, 키나제 도메인의 절두 원인이 되거나, 또는 전체 키나제 도메인을 포함하지 않는 대체 전사물로 매핑되는 돌연변이는 배제되었다. 주어진, 앞선, 그리고 후속 코돈 내의 모든 돌연변이는 함께 모여 있었다. 중복 클러스터는 제거되었다.
돌연변이 클러스터는 여러 구성 요소 점수를 곱셈을 통해 단일 점수로 결합하여 후속 평가를 위하여 등급화하였다. 핫스팟 점수는 돌연변이 클러스터의 발생율(클러스터의 크기/최대 클러스터의 크기)을 파악한다. 도메인 스코어는 종양 발생에 대하여 배양물을 보유하고 있는 단백질 영역의 기능적 관련성을 포착한다(키나제 도메인 = 1, Ig-유사 도메인 = 0.9, 류신-풍부 반복부 = 0.3, 그리고 없음 = 0.05). 공동-변경 점수는 다른 종양유전자에 동시-발생 돌연변이의 존재를 기반으로 하여 돌연변이 클러스터가 드라이버(driver)를 포함할 가능성을 포착한다. 정확한 점수(exac score)는 종양 발생과의 관련성의 척도로써, 많은 생식선 시료에서 돌연변이의 희귀성을 포착한다. 보존 점수(convervation score)는 기능적 관련성의 척도로서 단백질의 영역이 태반 포유 동물 전체에 얼마나 보전되어 있는지를 파악한다.
클러스터링 후, 발현 필터링을 또한 이용하여 주어진 하나의 클러스터에서 최소한 하나의 돌연변이가 관련 NTRK 유전자의 배경 이상 발현과 연관되어 있음을 확인하였다.
TrkB 단백질 결정 구조 (PDB entry 4ASZ)에 특이적 아미노산 잔기를 매핑하여 구조 모델링을 실행하고, 키나제 조절의 구조 및 지식을 근거로 하여 활성화 가능성에 대하여 판단하였다.
결과
상이한 다양한 암을 가진 환자들의 생검 시료 안에서 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 각각에 점 돌연변이가 탐지되었다. 표 1은 NTRK1에서 확인된 점 돌연변이를 열거하며, 표 2는 NTRK2에서 확인된 점 돌연변이를 열거하며, 표 3은 생검 시료의 암세포에서 발현된 것으로 확인된 NTRK2에서 확인된 점 돌연변이를 열거하며, 그리고 표 4는 NTRK3에서 확인된 점 돌연변이를 열거한다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
NTRK1, NTRK2 및 NTRK3에서 관찰된 점 돌연변이는 점 돌연변이를 일으키는 것으로 알려진 발암물질들(가령, 담배 및 UV 노출)과 관련된 암에서 더 흔하게 나타난다. 예를 들어, NTRK3에서 검출된 점 돌연변이의 위치가 도 1에 나와 있으며, NTRK3에서 검출된 점 돌연변이의 위치는 배경 이상으로 발현된 것이 도 2에 나와있다.
표 1 및 2의 데이터는 TrkB 단백질의 아미노산 위치 689에서 발린을 상이한 아미노산으로 치환시킨 NTRK2의 점 돌연변이가 암 조직에 존재함을 나타낸다. TrkB의 결정 구조를 조사한 결과, TrkB의 아미노산 689 위치의 발린은 병렬-막(juxta-membrane) 도메인의 아미노산 529 위치에서 아스파라긴과 상호 작용하며, 이로 인하여 TrkB의 자동 억제된 입체형태의 안정화가 허용됨을 암시한다. (도 3). 아미노산 위치 689의 발린이 메티오닌으로 돌연변이 될 때, 큰 측쇄는 C- 말단 영역에서 아미노산 746 내지 748과 충돌하여, 이로 인하여 자가-억제된 입체형태의 TrkB 키나아제를 불안정하게 할 수 있는 구조 변화를 초래할 것으로 예측된다(도 3).
NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자에서 확인된 점 돌연변이는 예를 들면, Trk 억제제의 치료를 위한 대상을 선별하는데 이용되고, Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가된 대상을 확인하는데 이용되고, 대상의 암 발병 위험을 확인하는데 이용되고, 그리고 대상에서 암 진단을 지원하는데 이용될 수 있다.
기타 구체예들
본 발명은 그 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이지, 첨부된 청구 범위의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 다른 측면들, 이점 및 수정은 다음의 청구 범위의 범주 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Ionis Pharmaceuticals, Inc. <120> COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATION OF SMN2 <130> BIOL0304WO <150> 62/363,195 <151> 2016-07-15 <160> 265 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 1 tcactttcat aatgctgg 18 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 2 attcactttc ataatgctgg 20 <210> 3 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3 cactttcata atgctggc 18 <210> 4 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 4 gcattctaat agcagc 16 <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 5 tcagcattct aatagcagc 19 <210> 6 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 6 aggatatgga accaaa 16 <210> 7 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 7 tcaaggatat ggaaccaaa 19 <210> 8 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 8 acaataaata ccgagg 16 <210> 9 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 9 tcaacaataa ataccgagg 19 <210> 10 <211> 174 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 10 atatatagct atctatatct atatagctat tttttttaac ttcctttatt ttccttacag 60 ggttttagac aaaatcaaaa agaaggaagg tgctcacatt ccttaaatta aggagtaagt 120 ctgccagcat tatgaaagtg aatcttactt ttgtaaaact ttatggtttg tgga 174 <210> 11 <211> 8 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 11 ccagcauu 8 <210> 12 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 12 auucacuuuc auaaugcugg 20 <210> 13 <211> 15 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 13 cuuucauaau gcugg 15 <210> 14 <211> 15 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 14 uuucauaaug cuggc 15 <210> 15 <211> 15 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 15 uucauaaugc uggca 15 <210> 16 <211> 15 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 16 ucauaaugcu ggcag 15 <210> 17 <211> 15 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 17 acuuucauaa ugcug 15 <210> 18 <211> 15 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 18 cacuuucaua augcu 15 <210> 19 <211> 15 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 19 ucacuuucau aaugc 15 <210> 20 <211> 14 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 20 uuucauaaug cugg 14 <210> 21 <211> 14 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 21 cuuucauaau gcug 14 <210> 22 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 22 uucauaaugc ugg 13 <210> 23 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 23 cuuucauaau gcu 13 <210> 24 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 24 uuucauaaug cug 13 <210> 25 <211> 12 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 25 ucauaaugcu gg 12 <210> 26 <211> 12 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 26 uucauaaugc ug 12 <210> 27 <211> 12 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 27 uuucauaaug cu 12 <210> 28 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 28 tttcataatg ctgg 14 <210> 29 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 29 ctttcataat gctg 14 <210> 30 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 30 tggtgtcatt tagtgctgct 20 <210> 31 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 31 catataatag ccagtatgat agcc 24 <210> 32 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 32 tcactttcat ctgttgaaac ttgg 24 <210> 33 <211> 16 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 33 ccucugugga caccag 16 <210> 34 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 34 uuaauuuaag gaa 13 <210> 35 <211> 17 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 35 uuaauuuaag gaaugug 17 <210> 36 <211> 17 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 36 cacuuucaua augcugg 17 <210> 37 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 37 uuugauuuug ucuaaaacc 19 <210> 38 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 38 gauuuugucu aaaacccug 19 <210> 39 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 39 uuugauuuug acuaaaacc 19 <210> 40 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 40 gauuuuguca aaaacccug 19 <210> 41 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 41 gcuauaccag cgucgucau 19 <210> 42 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 42 uagcuuuaua uggauguua 19 <210> 43 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 43 uaaaacccug uaaggaaaa 19 <210> 44 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 44 ucuaaaaccc uguaaggaa 19 <210> 45 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 45 cuuucauaau gcuggcaga 19 <210> 46 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 46 ucacuuucau aaugcuggc 19 <210> 47 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 47 cuuucuaaca ucugaacuu 19 <210> 48 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 48 caacuuucua acaucugaa 19 <210> 49 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 49 uagcuuuauu uggauguua 19 <210> 50 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 50 guuucacaac acauuuuac 19 <210> 51 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 51 uuuugucuaa uacccugua 19 <210> 52 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 52 aggaauguga ccaccuucc 19 <210> 53 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 53 cuuucauaaa gcuggcaga 19 <210> 54 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 54 ucacuuucaa aaugcuggc 19 <210> 55 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 55 cuuucuaacu ucugaacuu 19 <210> 56 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 56 tttttgattt tgtct 15 <210> 57 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 57 atttaaggaa tgtga 15 <210> 58 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 58 attcactttc ataatgctg 19 <210> 59 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 59 tcctttaaag tattgtgacc 20 <210> 60 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 60 ttatatactt ttaaacatat agaagatag 29 <210> 61 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 61 agattctctt gatgatgctg aatg 24 <210> 62 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 62 gtttcagaca aaatcaaaaa gaagga 26 <210> 63 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 63 tctataacgc ttcacattcc agatct 26 <210> 64 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 64 atgccagcat ttctccttaa tttaagg 27 <210> 65 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 65 gtcaacccca ccgtgttctt 20 <210> 66 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 66 ttggaacttt gtctgcaaac a 21 <210> 67 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 67 cttgggccgc gtct 14 <210> 68 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 68 cctcttacct cagttacaat ttata 25 <210> 69 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 69 aagtctgcag gtctgcctac tagtg 25 <210> 70 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 70 aagtctgcag gtcagcctac tagtg 25 <210> 71 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 71 aagtctgctg gtctgcctac 20 <210> 72 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 72 gttttccaca aaccagcaga ctt 23 <210> 73 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 73 ttcaactttc taacatctga acttt 25 <210> 74 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 74 ctagtaggga tgtagattaa ccttt 25 <210> 75 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 75 ctaacatctg caaaccagca gactt 25 <210> 76 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 76 cttccacaca accaaccagt taagt 25 <210> 77 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 77 ctagtaggtc aaaccatgca gactt 25 <210> 78 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 78 gcgtggtggc tcaggctagg cacag 25 <210> 79 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 79 tagctatata gacatagata gctat 25 <210> 80 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 80 atagacatag atttggctca ggcta 25 <210> 81 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 81 atgtgagcac cttccttctt tttga 25 <210> 82 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 82 tttttgattt tgtctaaaac 20 <210> 83 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 83 aaggaatgtg attttttgat tttgt 25 <210> 84 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 84 aaggaatgtg attgattttg tctaa 25 <210> 85 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 85 ctttctaaca tctgaacttt ttaaa 25 <210> 86 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 86 cctttcaact ttctaacatc tgaac 25 <210> 87 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 87 attaaccttt caactttcta acatc 25 <210> 88 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 88 ctatatatag atagttattc aacaaa 26 <210> 89 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 89 tagatagctt tacattttac ttatt 25 <210> 90 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 90 tatggatgtt aaaaagcatt ttgtt 25 <210> 91 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 91 ctatatatag atagctttat atgga 25 <210> 92 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 92 cattttactt attttattca acaaa 25 <210> 93 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 93 gctttatatg gacattttac ttatt 25 <210> 94 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 94 gatgttaaaa agcgtttcac aagac 25 <210> 95 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 95 tatatggatg ttattattca acaaa 25 <210> 96 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 96 gcattttgtt tcacaagtta ttcaa 25 <210> 97 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 97 ctatatatag atagcgacat tttac 25 <210> 98 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 98 agatagcttt atatggattt attcaa 26 <210> 99 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 99 ctatatatag ttattcaaca 20 <210> 100 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 100 tttatatgga tgaagacatt ttac 24 <210> 101 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 101 cactttcata atgctgg 17 <210> 102 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 102 ctagtatttc ctgcaaatga g 21 <210> 103 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 103 ccagcatttc ctgcaaatga g 21 <210> 104 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 104 atgccagcat ttcctgcaaa tgaga 25 <210> 105 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 105 gctctatgcc agcatttcct gcaaa 25 <210> 106 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 106 gctgagtgat tactta 16 <210> 107 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 107 atgctgagtg attact 16 <210> 108 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 108 agatgctgag tgatta 16 <210> 109 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 109 aaagatgctg agtgat 16 <210> 110 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 110 gaaaagatgc tgagtg 16 <210> 111 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 111 aggaaaagat gctgag 16 <210> 112 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 112 tcaggaaaag atgctg 16 <210> 113 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 113 tgtcaggaaa agatgc 16 <210> 114 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 114 attgtcagga aaagat 16 <210> 115 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 115 aaattgtcag gaaaag 16 <210> 116 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 116 aaaaattgtc aggaaa 16 <210> 117 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 117 aaaaaaattg tcagga 16 <210> 118 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 118 acaaaaaaat tgtcag 16 <210> 119 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 119 ctacaaaaaa attgtc 16 <210> 120 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 120 aactacaaaa aaattg 16 <210> 121 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 121 ataactacaa aaaaat 16 <210> 122 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 122 cataactaca aaaaaa 16 <210> 123 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 123 cacataacta caaaaa 16 <210> 124 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 124 gtcacataac tacaaa 16 <210> 125 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 125 aagtcacata actaca 16 <210> 126 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 126 cacataacta ca 12 <210> 127 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 127 caaagtcaca taacta 16 <210> 128 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 128 gtcacataac ta 12 <210> 129 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 129 aacaaagtca cataac 16 <210> 130 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 130 aagtcacata ac 12 <210> 131 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 131 aaaacaaagt cacata 16 <210> 132 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 132 caaagtcaca ta 12 <210> 133 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 133 acaaaacaaa gtcaca 16 <210> 134 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 134 aacaaagtca ca 12 <210> 135 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 135 ttacaaaaca aagtca 16 <210> 136 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 136 atttacaaaa caaagt 16 <210> 137 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 137 aaatttacaa aacaaa 16 <210> 138 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 138 ataaatttac aaaaca 16 <210> 139 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 139 tataaattta caaaac 16 <210> 140 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 140 gacattttac ttattt 16 <210> 141 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 141 aagacatttt acttat 16 <210> 142 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 142 acaagacatt ttactt 16 <210> 143 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 143 tcacaagaca ttttac 16 <210> 144 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 144 tttcacaaga catttt 16 <210> 145 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 145 gtttcacaag acattt 16 <210> 146 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 146 tgtttcacaa gacatt 16 <210> 147 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 147 ttgtttcaca agacat 16 <210> 148 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 148 ttttgtttca caagac 16 <210> 149 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 149 cattttgttt cacaag 16 <210> 150 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 150 agcattttgt ttcaca 16 <210> 151 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 151 aaagcatttt gtttca 16 <210> 152 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 152 taaaaagcat tttgtt 16 <210> 153 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 153 gttaaaaagc attttg 16 <210> 154 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 154 atgttaaaaa gcattt 16 <210> 155 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 155 tggatgttaa aaagca 16 <210> 156 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 156 tatggatgtt aaaaag 16 <210> 157 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 157 ttatatggat gttaaa 16 <210> 158 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 158 gctttatatg gatgtt 16 <210> 159 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 159 tagctttata tggatg 16 <210> 160 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 160 gatagcttta tatgga 16 <210> 161 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 161 tagatagctt tatatg 16 <210> 162 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 162 tatagatagc tttata 16 <210> 163 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 163 tatatagata gcttta 16 <210> 164 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 164 tatatataga tagctt 16 <210> 165 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 165 aaaaacattt gttttc 16 <210> 166 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 166 tcaaaaacat ttgttt 16 <210> 167 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 167 gttcaaaaac atttgt 16 <210> 168 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 168 atgttcaaaa acattt 16 <210> 169 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 169 aaatgttcaa aaacat 16 <210> 170 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 170 ttaaatgttc aaaaac 16 <210> 171 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 171 ttttaaatgt tcaaaa 16 <210> 172 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 172 gtttttaaat gttcaa 16 <210> 173 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 173 aagtttttaa atgttc 16 <210> 174 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 174 tgaagttttt aaatgt 16 <210> 175 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 175 ctgaagtttt taaatg 16 <210> 176 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 176 tctgaagttt ttaaat 16 <210> 177 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 177 catctgaagt ttttaa 16 <210> 178 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 178 aacatctgaa gttttt 16 <210> 179 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 179 ctaacatctg aagttt 16 <210> 180 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 180 ttctaacatc tgaagt 16 <210> 181 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 181 ctttctaaca tctgaa 16 <210> 182 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 182 aactttctaa catctg 16 <210> 183 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 183 tcaactttct aacatc 16 <210> 184 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 184 tttcaacttt ctaaca 16 <210> 185 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 185 ctttcaactt tctaac 16 <210> 186 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 186 cctttcaact ttctaa 16 <210> 187 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 187 ttaacctttc aacttt 16 <210> 188 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 188 cattaacctt tcaact 16 <210> 189 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 189 guaagauuca cuuucauaau gcugg 25 <210> 190 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 190 gauagcuaua uauagauagc uuu 23 <210> 191 <211> 26 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 191 auagauagcu auauauagau agcuuu 26 <210> 192 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 192 gauagcuaua uauagauagc 20 <210> 193 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 193 auagauauag auagcuauau 20 <210> 194 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 194 auuaaccuuu uaucuaauag uuu 23 <210> 195 <211> 26 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 195 auuaaccuuu uaucuaauag uuuugg 26 <210> 196 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 196 aauaguuuug gcaucaaaau 20 <210> 197 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 197 aauaguuuug gcaucaaaau ucu 23 <210> 198 <211> 26 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 198 aauaguuuug gcaucaaaau ucuuua 26 <210> 199 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 199 ucuaauaguu uuggcaucaa 20 <210> 200 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 200 ucuaauaguu uuggcaucaa aau 23 <210> 201 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 201 gaucugucug aucguuucuu 20 <210> 202 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 202 aucuucuaua acgcuucaca uucca 25 <210> 203 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 203 ucuauaacgc uucacauucc agauc 25 <210> 204 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 204 cuucuauaac gcuucacauu ccaga 25 <210> 205 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 205 uuuguuucac aagacauuuu 20 <210> 206 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 206 accuuccuuc uuuuugauuu ugucu 25 <210> 207 <211> 30 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 207 cuggcagacu uacuccuuaa uuuaaggaau 30 <210> 208 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 208 uccuucuuuu ugauuuuguc u 21 <210> 209 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 209 caccuuccuu cuuuuugauu 20 <210> 210 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 210 acaacuuugg gaggcggagg 20 <210> 211 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 211 aaucccacaa cuuugggagg 20 <210> 212 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 212 gcucaugccu acaaccccac 20 <210> 213 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 213 gcaguggcuc augccuacaa 20 <210> 214 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 214 caauuauuag gcugcaguua 20 <210> 215 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 215 tatcccaaag aaaacaatta 20 <210> 216 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 216 uuuuaaugua cuuuaaaagu 20 <210> 217 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 217 auagucuuuu aauguacuuu 20 <210> 218 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 218 uaugaucaga aauuaaguug 20 <210> 219 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 219 uauucaacaa aauaugauca 20 <210> 220 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 220 uuuuggcauc aaaauucuuu aauau 25 <210> 221 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 221 aauaguuuug gcaucaaaau ucuuu 25 <210> 222 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 222 ucuaauaguu uuggcaucaa aauucuuu 28 <210> 223 <211> 30 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 223 ccuuuuaucu aauaguuuug gcaucaaaau 30 <210> 224 <211> 30 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 224 auuaaccuuu uaucuaauag uuuuggcauc 30 <210> 225 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 225 auuaaccuuu uaucuaauag uuuug 25 <210> 226 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 226 auuaaccuuu uaucuaauag 20 <210> 227 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 227 uagauuaacc uuuuaucuaa uag 23 <210> 228 <211> 26 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 228 auguagauua accuuuuauc uaauag 26 <210> 229 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 229 gaauucuagu agggauguag 20 <210> 230 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 230 aaaauggcau cauauccuaa 20 <210> 231 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 231 gauauaaaau ggcaucauau ccuaa 25 <210> 232 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 232 uauaaaaugg caucauaucc 20 <210> 233 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 233 gauauaaaau ggcaucauau 20 <210> 234 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 234 aauaguuuug gcuucaaaau ucu 23 <210> 235 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 235 aauaguuuug gcaucaaaau uuu 23 <210> 236 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 236 uggagcuuga caccacccug 20 <210> 237 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 237 acuugagacc uggagcuuga 20 <210> 238 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 238 uagggggauc acuugagacc 20 <210> 239 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 239 gaggcggagg uagggggauc 20 <210> 240 <211> 28070 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 240 ccacaaatgt gggagggcga taaccactcg tagaaagcgt gagaagttac tacaagcggt 60 cctcccggcc accgtactgt tccgctccca gaagccccgg gcggcggaag tcgtcactct 120 taagaaggga cggggcccca cgctgcgcac ccgcgggttt gctatggcga tgagcagcgg 180 cggcagtggt ggcggcgtcc cggagcagga ggattccgtg ctgttccggc gcggcacagg 240 ccaggtgagg tcgcagccag tgcagtctcc ctattagcgc tctcagcacc cttcttccgg 300 cccaactctc cttccgcagc ctcgggacag catcaagtcg atccgctcac tggagttgtg 360 gtccgcgttt ttctacgtct tttcccactc cgttccctgc gaaccacatc cgcaagctcc 420 ttcctcgagc agtttgggct ccttgatagc gttgagtgga ggccctgccg cgacttggca 480 gtagcttatt ttgttcactc ctctctggct ggtgtggggg aggtgggggc attaggccag 540 ggtgaagcag gggaaccact taggagtctg ttaagatgat ctgaacttca gaacaagatg 600 ttattaacag agtgaaagta tttggattct gggtatattt tgaaatcgga ggcaacaggt 660 ttttcagata gattcgataa cggaggttat cctgaatagt tgaaaagata aagttgcctt 720 ttgctgaggt gggaaagaga agattgccag tagagcaggt ttctcaggag ttcagtcttg 780 ggcatagcat ggtaggggtg aatttggctg gagtgagttg gagagtagga gaagagaaat 840 ccaaggcaac atttgaccag cctgggcaac atagtgtgac tccgagtctg caaaaattag 900 acgggtgttg tggtgcgcgt ctgtggtctc agctacctgg aaggttcagg ccttggaagg 960 ctcagggagg tggaggctgc agtgatctgt gattgcgcct ctgcactcca gcctgggcga 1020 cagagccaga ccctgtctta aaacaaaata aacggccggg cgcggtggct caagcctgta 1080 atcccagcac tttgggaggc cgaggcggcc ggatcacaag gtcaggagat cgagaccatc 1140 ctggctaaca cggtgaaacc ccgtctctac tacaaataca aaaaattagc cgggcgtggt 1200 gacgggcgcc tgtagtccca gctactcggg aggctgaggc aggagaatgt catgaagccg 1260 ggaggcggag cttgcagtga gccgagatcg cgccactgca ctccagcctg ggcgatagag 1320 caagactccg tctcaaataa ataaataaat aaataaataa ataataaaaa catcggtagg 1380 catatttcaa ggaattctat ttaaaaaaaa tttttttaga gacaagttcg ctctctgtgg 1440 cccaggctgg agtacagtgg catgatccta gcccatggca gcgttgatct cttggcctca 1500 agcgaccctc ctttggagtc gctgggccta aaggagtgag ccaccacgaa attttattat 1560 aaatggaggg tagagaaatt gggcaataaa tggaggggga agtgagttaa gaggaatttt 1620 aattatgtgt gtgtggtttt aaaagagggg ggtcttgctc tgttgcccag gctgctgggg 1680 tgccagtggc gcaatcatga atcactacag ccttggactc ctggcctcaa gctatcctcc 1740 cacctctgcc tcccaaagta ctgggattac tagtgtgagc cactgcacta agataggagc 1800 aacatgtttc agcatgtttg tgggttgata ggaaagatga gaatgggaaa gttgatgtcg 1860 gaaagaagac aatggctaga gcaatgtcct agagtaggta agaagggatg gatttggcct 1920 ttgttggaaa cattagcggt tcttttggtg acagctatat agttaacaca tctatgatac 1980 gtgaatgggc agataggatg gcaggagatt ttgaaagttc tcttgattct tactgttctc 2040 ttagtgaaag aagcaaggtt atcagctaga agctgggatg ggagaggaaa gagaagatgg 2100 gaagtagata gttctttaga agagtgggca agggttggac tagggaagtt tagtggaaat 2160 attgctaggc aacataaaga gcctacttga gattcgtggt catgagttga aggagaccag 2220 acagcaagat tgtgtatgag ggcacccaca gagtaaatgg agagttgaaa ttaatgcagt 2280 tgtgatttta ccacgtggat atgaagaagt gagggggaga agtacaaagg agttctctta 2340 atgattgacc atggaattta agctggctaa gaaaggaagt gagaggccgg gcgcggtggc 2400 tcacgcctgt aatcccagca ctttgggaga ctgaggtggg tggattacct gaggtcagga 2460 gtttgagacc aacctggccg atatggcgaa accccatctc taataaaaat acagaaaaat 2520 tagccgggaa tggtggcagg tgcctgtaat cccagctact caagaggctg tggcaggagt 2580 atcccttgga cccaggaggt ggaggttgca gtgagccgag atcacgccac tgtactccag 2640 cctggacgat atagtgagac ttcacctcaa aaaaaaaaaa aaagaaagga agtgaggatt 2700 ttaagaccct gagagacagt ttaaaaagtg ggaggatcgg ccgggcgctg tggctgacac 2760 ctgtaatccc agcactttgg gaggccgagt tgggcagatc acaaggtcag gagttcgaga 2820 ccagcctggc caatatggtg aaaccttgtc tctactaaaa atacaaaaat tagccgggca 2880 tggtgtcacg tgtctataat cccagctact cgggaggctg aggcagaaaa attgcttgaa 2940 cctgggaggc agaggttgca gacagctgag atcactccat tgcactccag cctgggcaac 3000 aagagcaaaa ctttgtcttt aaaaaaaaaa aaaaaaaaag aatacaaaaa ttagccgggc 3060 gtggtggcgc gtgcctataa tcccagctac ttgggaggct gaggcaggag aatcagttga 3120 acacgggagg cgaggtttgc agtgagccga gattgcgcca ctgcactcca gcctgggcga 3180 cagagcagga ctcctcttgg aaaaaaaaaa ttagctgggc atggtggcag gtgcctgtag 3240 tctcagctac tagggaggct gaggcaggaa aatcacttga acccgggatg tggagtttgc 3300 agtgacccga gatcgtgcca ctgtactcca tcctgggcga caaaatgaga ctctgcctca 3360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaag tgggaggatc aatgtactgc cagtcctaat gaagtggaat 3420 gattgtcccc atcaaatcac tagtaggagt aagttgcaga gcctagaagg tgatggttaa 3480 gagagtggga ttcttgaaac tgcatttatg gagaggttgt ggttattggt tataataaat 3540 aaatacagtt gaagtgagtg agtagctgag atttggggat gtatcagttc attcttacac 3600 tgctacaaag acatacctga gaccaggtat ttataaagat aagaggttta atcagctcac 3660 agttctgctg cctgtacagg cttctcttgt ggaggcctaa ggaaacttac agtcatggtg 3720 gaaggtgaag gggaaacaag cacagtcttc acatggccag caggagagag agagaagggg 3780 gaagtgctac atactttaaa acaaccagat cttgtgagaa cgcttatcag gaaacagcac 3840 ttggggatgg tgctaaatca ttagaaatca cccccatgat ccagtcgcct cctaccatgc 3900 ccacctccaa cactggggat cacaattcag catgagattt gggtaggaac acagagctgc 3960 accacatcag aggatgtaca agattgtggt ggagaggagt ttagagacct gcaaatatag 4020 ggtaattgaa gggatcatct acatggatat ttaaatcacc aaaaattatg acaggagtag 4080 tgttggagag agaactgcga tgtaaacatt aaggaatgag gaagagtgac tcggtaggct 4140 gtaggtgact gcaataggaa acgataatag actgtgagtc tggtgacaag attttccttc 4200 tttctttttt tccccccccc cgagacaggg cctctttttg ttgcccaggt gggagtgcag 4260 tggcgcgatc acggctcact acaacctcct cccaagctca agggattctc ccacttcagc 4320 ctctcaagta gctggaacta caggtgctga ccaccatgcc tggctacttt ttgtcaggat 4380 tttcaaggct gggaattttg agaggggaat ggaggagaat aatctgaaag tgcaagtaag 4440 gagcagggaa gatttctttt ttcttttttt tttttttttt tgagtcggag tctggctcag 4500 tcgcccaggc tggagtgcag tggcgagatc tccgctcact gcaagctccg cctcccgtgt 4560 tcacgccatt ctcctccttc agcctcccga gtagctggga ctacaggcgc ccgccaccac 4620 gcccagctaa ttgttttttt gtatttttag tagagacggg gtttcaccgt gttagccagg 4680 atggtctcaa tctcctgact ttgtgatccg cccaccccgg cctcccaaag cgcttgggat 4740 tacaggcgtg agccaccgcg ccagccagag cagggaagat ttcttcccca catctccagt 4800 aggtacagtg atatgaagtg tgtggaggag aaaagaggaa acatctatca tttgagatgg 4860 ctgcgaaagg aaaaggcatc ctcagggagc tagattttac ttagagcaag aaatgaaggg 4920 atgattcaga ggttaaaaga gtggatttta tgaattactc aagggagcac agtggaagtt 4980 tcaggaagtg gtaggagaag gtagaagatg gcagggtgtt gggaataatt tgagaaatct 5040 gagctactgg aaatgactga gaatcagata taaaggcagt cctggtggtc cgttctggct 5100 gccgttgctg tgtaacgaat ctgccaaaac ttagtggctt gaaacaacaa agaacatttt 5160 attatctctc attgtttctg tgggttagga atttgtgaga gccgtgctgg gcagttttcg 5220 tgcggctgtc tcgtggttgc acctacatag ttgctagagc tacagtagct ggggactgag 5280 cagctaggga ttggcaggct atctcttttt ttcatgtagt ctcatgaaga tttctttatg 5340 tggtttcaat gtgtgggctg gtttggattt ccttatagca tggtggcctc agttggattg 5400 ctgttttgtg atccttttca tccctccttg tcctgtcccc agacaaccac tgatctactt 5460 tctgtcacca tagattagcc tgcattttta agaattttta taaacgtgga atgatagagt 5520 accttttttg tcacgtttct tttatttatc atagctattt tgattttcat ccattttatt 5580 gctgagtagt atcccattgc atgtatatac tatactgtat tcattcgctt gcttgtgaac 5640 atttgggctt tttccagttt gggactgtta acaagtagag ccactatgaa tattagtgta 5700 taagacttca tatagccaag gctggcagat cgcttgagcc caggagtttg agaccagcct 5760 gggaaacatg gtgaaacctc tatttttatt ttaaaatcaa aaattaaaaa ttttctataa 5820 aaaattttaa agaagacttt gtatagacat acgctttcat ttttcttgag tgaatactta 5880 ggtctcaggg tagatgtatt ttaagtcttt aaggagctgt caaactcttc ctcaaagtgg 5940 tggttgtacc atgttacttt ttaatataac agagattaat tgagcaaaga aaaattcaaa 6000 agttggacag cccccacaac taaataggtt cagaacagct cccccatttt gcattttgac 6060 cagcaatgta tgaaagttcc atttgctcag tgtccctgca aacacctggt atggtcagtc 6120 tttttaattt taggcattat aatagatata gtggcttctt gtgattttaa ttagcatttc 6180 ctaatgacca gtgctgctgt tgatcatttc atgagtgtat ttgccatccg tatatctttt 6240 ttggtgaagt gtctattcaa atcatttggg tttttttttt ttttgttttt tttttttgga 6300 gacagtgtct cactctgtca cccaggctgt tgtgcagtgg tgcaatcaca cagcctactg 6360 cagcctccac ctcctgcgct cagtcttctt gtctcagcct tctgagtagc tgaaattacg 6420 agcacacgcc acaatgcctg gctaattttt taaaattttg tagaaacaag gtctcattat 6480 gttgcctggg cttgtcgtga actcctgggc tcaagcaatc ttcctgcctc agcctcccaa 6540 agattgggat tgcaagtatg agccactgca cccggccaac ttacccatct tttaattgaa 6600 tttttttgtt gttgaggttt gagagttctt catgtttgct gggtacaata tctttatcag 6660 ataggtaact tgcatgtatt ttctcccggt ttacactttg gtttttcatt ttgttaacaa 6720 cgtcttttta agaacagaaa atcttaattt tgctgaaatc taatttttca gttttttctt 6780 tgatggtttt gagagaggag gtaaaaaaag actaggtaag ccgatagtta gacagagtcc 6840 tcggtagaac ttcccttcta acaaaaagca gcccaagaaa tcacttctct tctaacaagg 6900 agcagcctgg aagatcgggc tgtaaacatg tataaggaag cagctctggc acagaggggg 6960 agcttcctgg gtaatcagca agcttcacat acgtaaggtg ggtatgtgaa gtaaacacag 7020 tatgtgaagt aaacacagtg gaccttagta catactcaga taaggaagct ggaagcttgc 7080 atgttgtgag ttgttggggt tgcctgcagc tgcacggaga gaaaggggta cctggggcca 7140 ggcatgtcca ccatggtggc tccacctccc cttatttagc acatgcacaa taggaaagag 7200 ataagcaatg tggagtagct caggccaagg acctgcctgc ataataaaag gttggggtgg 7260 gggatgccag agattcacgc tctgtgcaga tggcaacacc tggtcctaac tggttttttg 7320 ctccctatgt gtagataagc tacccccttc ccattagctc atttataaaa atgcttgcat 7380 ttcactgtgg aatgggaact cttttcagga cctctctctg caggagagag ctagtctctt 7440 tcttttgcct attaaacttc tgctctagcc tcacaccctt ggtgtgtcag cgtccttgat 7500 ttcctcagcg tgagaccaag aacctcgggt gccaccccag gcaacaaggc catttcagtt 7560 tgttcttttg ttataggcaa tccatgatca cagatttttc tctctttttt ttttttacac 7620 agtttagagt tttagtttta cacttaggtc tgtaatccat tttgtattaa ttcttatatg 7680 tggctcagtg taggtggaaa tttggtttgt ttttgcataa ggatttccaa tagttttacc 7740 accatttctt gaaactacta tgctttctct attaaaccac atttgtaact ttagttaaaa 7800 tcagtcacat atatcacagg gctatttctg actctcaatt ctgttacatt gtctattagt 7860 gtatattgat gtcagtacta cacttttaat tactattgct tcagggtatg tcttgtaaac 7920 caaaaataaa attataggcc ccccccgccc ctgcacaacc aactgaatgg acccatcctc 7980 tcagccaagg gcattccaaa attaacctga aaaactagtt caagccatga tgggaagggg 8040 gagttggaca tgtctcatca caccctacta ccttttggaa ttactgatag aacagactct 8100 taaagtctga aaagaaacat ttacaaccta ccctctctga agcctgctac ctgggagctt 8160 catctgcatg ataaaacctt ggtctccaca accccttatg gtaacccaaa cattcctttc 8220 tgttgataat aactctttca actagttgcc aattagaaaa tctttaaatc ttcctatgac 8280 ctagaaacct ccctaccccc actttgagtt gtcctgcctt tcctgacaga actcatgtac 8340 atcttacata tattgattga tgcctcatgt ctccctaaaa tgtataaaac aaagctgtac 8400 cccaccacct tggggacatg tcatcaggac ctcctgtggc tgtgtcatag gagcgtcttt 8460 aactttggca aaataaactt tctaaattga ttgaaacctg tcttagctac ttctggttta 8520 cagtcttaaa gttagataat gtaaattgtc cagctttggt ttatttttgt ccttagtagt 8580 tccatataaa ttttagaatc agcttttcaa tttaatacac tactttcctc ttagatccac 8640 aattaaatat atttgatgct aacaattctg ttttatgttt ttcgtttttt ttttttgaga 8700 caagagtttc gctcttgttg cccaggctgg agtgcagtgg cgcgatcttg gctcaccaca 8760 acctccacct cccaggttca agcaattctt ctgcctcagc ctcccgagta gctgggatta 8820 caggcatgcg ccaccacgcc cggctaattt tgtattttta gtagagacgg ggtttcacca 8880 tgttgatcag gctggtcttg aactcctgac ctcaggtgat ccacccacct cggcctccca 8940 aagtgttggg attacaggcg tgaaccacca tgcctggcca gttctgttat ttttaaaacc 9000 caagtttccc tggtcatatc ttggttggat gaagcgtatt ttcaatagat taccctggaa 9060 aggctagtga gtacggtatt cttctacatt ttagactttt cttagtcttg ctacttcaag 9120 gacagctagg ctgcatataa aattcttggc tcatactttt tccccataaa tttctatgag 9180 aaagtctaat gataactgat tttctttatt ttgtaactta gtctttttgc ttagaggctc 9240 tctgaggatg ggagggggtt cttcctccca tccctaggaa tttttctttt ttttaaattc 9300 ctaatcacta gaccaccagg aagattgttt gttttgtttt gtttttattc ttcagggacc 9360 ccatttatac atacgttaaa taaatactgt ttgccaatgt atcaaccatt ttgcttctta 9420 tttatttttg ttcctttggt tctttttcat ggctttgctt tggtgctcct tagattttca 9480 gtcagatgta tttgtccttg ggtaccttgt aatcagtatt accttttctt ctgtcgcttt 9540 gttttctgtt cgttttgaaa ttacttgttt cctggtctgg caataacagt tgagatatga 9600 ggagtttgag ctgccatctg tctatgtatc ttgctttaag actgcactct tctattgata 9660 tcactggcct tgattttgtg atttctttat ttcttcagga ccacccttca ttttctactg 9720 tttgcttcct ttttttttga gatggagtct cactctgtca ctcaggctgg agtgcagtga 9780 tcttggctca ttgcaacctc tgcctcccgg gttccagcaa ttctcctgcc tcagcctccc 9840 aagtatctgg gactacaggt gtgcaccacc atgcccggct aagttttgta tttttaatag 9900 agacggggtt ttgccacatt ggcaggctgg tctcaaactc ctgatgtcaa gtgatccacc 9960 caccccaccc acctctgcat cccaaagtgc tgggattaca ggaatgagct gccgtgccca 10020 gcctcccccc tacccccctt tttttctttc gagacagaga ttataggtgt gagccactgg 10080 acccagcctg tttttattcc ttttaccaaa tctccaagga atatcttccc ttccaagtgc 10140 gaatgtaacc ttaagtcagt taacctcttt gtgattactt ttcttatctg caaagtgact 10200 taatgatctt aagtactttt tttttttgag acagggtctc actgtcaccc tggctggagt 10260 gcagtggcac gatctctgat ctccactcac tgcaatctcc tcttccctgg ttcaagcggc 10320 cctcccacct tagccttctg ggtagctggg actacagatg tgaaccacca cgcccagcta 10380 atttttgtac tttttgtaga gatggggttt tgccatgttg cccaggctgg gattattaag 10440 tactttttat catacagcaa gattgacatt ttatattgga atacatttgt ctctatataa 10500 cggagattaa caggaaaatg acaagcctgg gtgcggtggc tcatgcctgt aatcccagca 10560 ctttgggagg ctgaggtggg aggatcactt gaggtcagga gttcgagacc agttttgcca 10620 agatgatgaa agcccatgtc tactaaaaat acaaaaatta gcccagcttg atggtgggcg 10680 cctataatcc cagctatttg agagactgag gcaggagaat cacttgaacc tgggcagcag 10740 aggttgcagt gagccgagat catgccactg cactccagcc tgggtggcat agcgagactc 10800 ttgtctcaag agaaaacaaa acaaaacaaa aaaaaaacag gaaaatgaca aaaagtaata 10860 ttacaactca gtgaatttta taacaaactt ttttggaatt cattgactaa tactatacca 10920 aatccaaaat actctctagt ataccaaatc caactctacc ctatagtata aattggattc 10980 tatttggact tgtctcacta atccctcata cagtgtgttt tattttttat tgaagtaaaa 11040 aaatttgtca ttttaaccat ttttaagtat atagttcagt aatattaagt atgttcatgt 11100 tgttgcgcaa tagatcttcg gaagtttttc gtcttgcaac ctgaaactct acccattagc 11160 aaattcccat ttctccttac acttagccct tggtaatcat cattcttttt tttttttttt 11220 tgagatggag ttttactctt gttgcccagg ctggagtgca atggtgcaat ctcgactcac 11280 cacaacctcc gcctcccagg ttcaagcaat tctacctcag cctcccgagt agctgggatt 11340 acagtcatgc accaccacgc ccggctaatt ttgtattttt agtagagaag gggtttctcc 11400 atgttgaggc tggtctcgaa ctcctgacct caggtgatct gcccacctcg gcctcccaaa 11460 gtgctgggat tacaggcgtg agccactgcg cctggcccat tctttctaat tctataaatt 11520 tgactactta gttaccttac ataaataaat tcttatagtt agtgttattt ttgcttccat 11580 gccttttttg ttgttgttca tgctcttact tggaatgcgt tctattttgt ctacctatgc 11640 acatcctgtt gggttttttt tttttttggg ggtttttttt gttttttttt gttttttttt 11700 cccagacaag gtctcaattt gttacccagg ctggagtgca gcggcgccat ctccactcac 11760 tgcatcctca acttcctggg cccaggtgat cctctcgcct cagcccctgc aggtagctgg 11820 gactataggc atgtgccacc atgcccagct aaatttggtt tttttgtttg tttgtttttg 11880 agacagagtc tcactctgtc acccaggctg gagtgcagtg gcacaatctc agctcactgc 11940 aatctctgcc gcccgggttc aagtgattct cctgcctcag cctcccaagc agctgggatt 12000 acaggtgact gccaccacgc cagctaagtt ttgtagtttt agtagagatg gggtttcacc 12060 ttgttggcca tgctggtctc gaactcctga cctcgtgatc tgcctgcttc tgcctcccaa 12120 agtgctggaa ttacaggcat gagccaccac gcccggccag aatttttgta tttttagtag 12180 acacaaggtt cttaccctgt tgcctaggct ggtctggaag tcctggactc aagcaattca 12240 cctgccttgg cctcccaaaa tgctgggatt acaagccacc atgcccggcc taaatcctgt 12300 tgttttgttt tgttttattt tgttttgttt tgttttgttt gttttttgag acagagtctc 12360 gctatgtctc tcaggctgta gtgcagtggc gcgatcttgg ctcactgcca cctctgcctc 12420 ccaggttcaa gtgattctcc tgcctcagcc tcccaagtag ctgggattac aggcatgtgc 12480 tactatgtcc ggctaatttt tgtattttta gtagagacag ggtttcacca tgttggccag 12540 gctggtctcg aactcctgac ctcgtgatcc acccacctcg gccacccaaa gtgctgggat 12600 tacaggcgtg agtggttttt atttcttagg ccggtttcct ccatatgatc ttgcagtaga 12660 cattaatttc tttccttttt aattaaaata ctgtttgtat ttcacatttt gatgtttgtt 12720 aagatttgtt ttatattgtt ttttgttttg tcttgtgtga tagtcttaaa tccctagtta 12780 gataataact ggagagtacc atgtttctat atatctctca gtgacttgca cagtgctagc 12840 agatagtgct aaaaaattat ttattattat tattattttg ttattgttgt tgttgttgtt 12900 agacagggtc ttcctctgtc acccaggcta gagggcaatg ggatgatcat agcttactgc 12960 agcctccaac aactgggctc atgtaattct cctgcctcag cttcccaagt agctgggatt 13020 acaggcatga gccaccatgt ctggacaaaa atatttccag gtgcagtggc tcatgcctgt 13080 aattcccaca cttgggaggc cgagcgaggc tggaggatca cttgagccta ggagttcaag 13140 accagcttgg ctaagatggc gagaccccgt ccctacaaaa aattttaaaa actagccagg 13200 catggtggca tgcacctata ttcccaacta ctcagtgggc tgaggtggga gggtcatttg 13260 aacacaggaa tttgagggga gaaaaaaaga agagagaaag agaagtgaag gaaggaagaa 13320 aggaaggagg gagggagaga agaaagaaac gaaagaaagg aaaagaaaag gaaggaaaga 13380 aaattggtac caggaaagca ggaaagggaa atggaagtaa aaaaataata ataataataa 13440 aatgaaaatt ggttagtcac tattaacaat ttgtatcctt ataatctgga aacattataa 13500 tttcaaaaga aaaaatattc tttggatcat aggttctgag gtcagaacag cattcccgta 13560 gtctagatga agtcaagttt tatctgatct taattgaaat aaatatagct ggccttgaac 13620 aaatctactc atggtatgtg gataggaatt aaattgtagg ggcattcact tgatggcatt 13680 cattcttaga acatttacct atgtctagct tttggagtaa agtcacataa cctctaacca 13740 ggtaagtttc ctgtggcttt atttaggatt ttaaatactc attttcagtg taattttgtt 13800 atgtgtggat taagatgact cttggtacta acatacattt tctgattaaa cctatctgaa 13860 catgagttgt ttttatttct taccctttcc agagcgatga ttctgacatt tgggatgata 13920 cagcactgat aaaagcatat gataaagctg tggcttcatt taaggtatga aatgcttgct 13980 tagtcgtttt cttattttct cgttattcat ttggaaagga attgataaca tacgataaag 14040 tgttaaagta catgttattc agttttcatt ttgaagatta gatggtagta tgagttagtt 14100 aaatcaggtg atatcctcct ttagaagttg atagcctata tatgtcatcc tttgtggagg 14160 caatttaaat aaaatttaaa acatttattc ctggctgggt atggtggctc actcctgtaa 14220 tcccagcact ttgagaggct gaggcgggtg gatcacctga ggtcaggagt ttgagaccag 14280 cctggccaac atggtgaaac cccgtcttta ctaaaaatac aaaaattagc caagcatggt 14340 ggcacgtgcc tgtaatccca gctgcttggg acactgaggc aggagaattg cttgaacctg 14400 gggggcagag gttgcaatga ttgcaccact gcactccagc ctgggcgata gagtgagact 14460 ccatctcaga aaacgaacaa acaatgtatt ccttttagta tttttacatt gtatcaaact 14520 atggaagtcc tctaattgag attaataaga aaaagacaat ctgaattata attttaaaca 14580 tttaacaagc atgtagtaaa ataatgatga agataaatag cattagtaca gcaattaata 14640 tttgtagcat gctgacagtg ctctgtgtgc gtttcatata ttaaattact ctaatcatcc 14700 caaatcctgt aagttgggta tcaattcaag tgttcctatt gggtaggaat atacagttct 14760 tttaggaaat gtagtatggt tctgtgtctc aaacaggaca cttacacagt tggccaacat 14820 catcaccttc tccattctct gagatgttta gtcttactga gcactaaata tgggtcatca 14880 atagtccaga ctaccttgag caaacaatag tccagactac cttgagcaaa cagagcatat 14940 actcatacag tgtataaaga gcaccaagca tacagatttc atgtctttct catagttact 15000 cttgtaacat gagctaaaga tcagacctct atgtcacctt tgtaactgat ttctagattt 15060 tttttttttt ttgagatggg gtcttgccct gtcacccagg ctggagtgta gtggcgtgat 15120 catgcctcat tggagccttc aactcatgag ctcaaacaat cctcctacct cagcttcctg 15180 agtagttggg accacaggtg tgtgccacca cacccagctc atttttgtat tctttgtaga 15240 gatgcagtct caccctgttg cccacgctgg cctggaactc ctgagctcaa aagatccctc 15300 cgccttgacc ttccaaagtg ctgggattac aagcatgaac cactgcaccc ggcctagatt 15360 tttaaatgtg ctttccagta tacactgaaa ctagaagtcg actaaagaat taccaagaga 15420 attctataaa atagagattg aaatggggct cgatgtggga tgggttggtg atattgcagg 15480 gagaagtaat ctgagtaaag gaggaaaaga actgatttgg gaaaacgata gttttagtag 15540 tgagtttgag tatgaattaa gttgagattg aatttgaatt aagttgaggt tgaatatgaa 15600 ttaagttgag gttgagtttg aggtatgaat taagatgtga aattgatcat tggaaatgtt 15660 agattgagaa aagtcacagc tggattaata gcttcagaag tgtgtttgca gacagttgca 15720 actaaagtaa taagaataga tggccttggc cgggcgcggt ggctcacgcc tgtaatccca 15780 gtactttggg aggctgaggc gagcaaatca cgaggtcagg agttcaagac cagcctggcc 15840 cacatggtga aaccccgtct ttattaaaaa tacaaaaatt agctgtgcac agtggtgcac 15900 gcctgtaatc ccagctactc gggaggctga gacaggagaa tcgcttgaac ctgggaggtg 15960 gaggttgcag tgagctgaga tcagtgtgac tgcactccag cccggtgaca gagtgagact 16020 ctgtgtaaaa aaataaaata aataaaataa tggccgtaag caagtaaaga aggatggcca 16080 gctcttattg ggaatgccta aatctaaggc ttgatcagaa gtaatgaaac cgttggggcc 16140 ctacattgct atgacatcca aagggccatg aatatcagga agaaagataa ttaacagggt 16200 ctaatgttac agagaggttg agagcaagga gatttgatta aaagggtctt tagagctgat 16260 gtcaggtgta tgatgccttt aagagcagtt tttatagtgc agggggtggt caaaagagaa 16320 aataggtgct ttctgaggtg acggagcctt gagactagct tatagtagta actgggttat 16380 gtcgtgactt ttattctgtg caccaccctg taacatgtac atttttattc ctattttcgt 16440 agcatgctct aaagaatggt gacatttgtg aaacttcggg taaaccaaaa accacaccta 16500 aaagaaaacc tgctaagaag aataaaagcc aaaagaagaa tactgcagct tccttacaac 16560 aggttatttt aaaatgttga gatttaactt caaaggatgt ctcattagtc cttatttaat 16620 agtgtaaaat gtctttaact taagtgatta gtacagtgtt tctattgaca tatacttata 16680 caacttcaaa aacaactatt aaattttctg ttatttagga acatgcatat tagtcatgaa 16740 agtataaaga attagatggg aatgataaat gctaaaatca ggacatgtgt tccatttgtg 16800 aatggaaggc agggagaagg tgccgtttgg aaggagtacc caagagccgt aagctgaatt 16860 ggcagtgttt tacatcttaa gctgagagat agattttttt ttcccctttt tctttaaaaa 16920 ctctaaaact gttaattcca aggaacccag aagtctaggt agattatttc tgctagttaa 16980 aagcagtagt cctgaaagct gaatattttg gtgtcttttg agccaacttt agtttcatca 17040 ttaccaaggg ggaagagagc taacagttga tgagcacttg ctctaggcca gtccagagtg 17100 ctgggcacca tacgcatttt atctccctcc cgctattcac aacaaatatg ggaggtagtt 17160 tatattatag ccatctaata agatggggaa actaagactc aaagagattc agaaacttgt 17220 ccatgattat aaatgtaaga gagttggaat tcagatttat gtatttagac cccaagcctt 17280 tctcattaca tcattttgcc ttccaaatct ctaccctcta tccttcacct ccccactgat 17340 caaaacgaga tgatagtttg ccctcttcaa aagaaatgtg tgcatgtata tatctttgat 17400 ttcttttgta gtggaaagtt ggggacaaat gttctgccat ttggtcagaa gacggttgca 17460 tttacccagc taccattgct tcaattgatt ttaagagaga aacctgtgtt gtggtttaca 17520 ctggatatgg aaatagagag gagcaaaatc tgtccgatct actttcccca atctgtgaag 17580 tagctaataa tatagaacaa aatgctcaag aggtaaggat acaaaaaaaa aaaaattcaa 17640 tttctggaag cagagactag atgagaaact gttaaacagt atacacagtt gtcagtttga 17700 tccaccgagg cattaatttt ttcttaatca cacccttata acaaaaacct gcatattttt 17760 tctttttaaa gaatgaaaat gaaagccaag tttcaacaga tgaaagtgag aactccaggt 17820 ctcctggaaa taaatcagat aacatcaagc ccaaatctgc tccatggaac tcttttctcc 17880 ctccaccacc ccccatgcca gggccaagac tgggaccagg aaaggtaaac cttctatgaa 17940 agttttccag aaaatagtta atgtcgggac atttaacctc tctgttaact aatttgtagc 18000 tctcccatga aacttttgta gcttaaatac acaagaattt tttgaaaagg aaataagata 18060 atgatgcaaa atagttaatt ttttaaaaaa atgttagaca ctgcagtgga tgcaacaaaa 18120 tactttatat gaaagattta tccagttaac ttttgtggag tattaggtat tagactaata 18180 attagcacac ttacttaagt tagaaagtat aataatgcgc cggacgcggt agctcacgcc 18240 tgtaatccca gcactttggg aggccaaggt gggcggatca caaggtcagg agatcgagac 18300 catcctggct aacacggtga aaccccatct ctactgaaaa tacaaaaaaa tttgccgggc 18360 gtgatggcgg gcacctgtag tcccagctac tcgggaggct gaggcaggag gatggtgtga 18420 accccggagg cagagcttgc agtgagtcaa gatcgtgcca ctgcactcca acctgggcga 18480 cagaatgaga ctccatctca aacaaaaaaa caaaacaaaa caaaaaaaag tgtaataata 18540 atttatcatt agctggatga tatgctgttg tttcccatgt cacctgtata agatatgtaa 18600 aataagaaca cattatttac atctaatata gataaaatcc tgaggcgctc tcagattgtt 18660 ttgtagagtt caaatgtaaa tattgttttc atttatggtc cttttggtta taagtaacag 18720 aaatcaactc taaaaagatt tttattatag gttagattat gtcatggaac cttaaggctt 18780 gtccctttct agttcttttg tgtaaagcgg tgatttcttc catggaggga atggtattta 18840 ggcaattttt tttttttttt cgagatggag tcttgctctg tcgctcaggc tggagtgcag 18900 tggcaccatt tcagctcact gcaacttcca cctcctgggt tcaagtgatt ctcctgcttc 18960 agcctcccaa gtagctgaga ttacaggcac ccgccaccac acccggctta ttttgtattt 19020 ttagtagaga tggggtttca ccatgttggc caggctggtc ttgaactcct gacctcaagt 19080 gatctcccca ccttggcctt ccaaagtgct aggattacag gcgcctagcc taggcagtca 19140 ttttcaaaaa acaagcatga ctcaccaaaa gttttaagat tttctgtgat aatgttctta 19200 ttgaggctta cattatatta cagtttcttg aatctaaaat gatgtaccct cttagaatat 19260 atacatcatg cttcattggt ctcagggggc tgatttttat aaggagagat ttgctagttt 19320 tcacaatatg tcctctaagt tggcatgtat agctaaacag gctttcataa aaatatacaa 19380 tttagttaat gaaatttggg atatagtctt ttatgattga aataattttg ctaaatagac 19440 tgtctctgat ttattaggta atcaccactc ttattttgtt ttacttcctt aatgtctaca 19500 tagaaaggaa atgagaaaaa tccagaggtt gtcatttgac ttatgagtct gtttgacttc 19560 aggatttggt acatgaaatt tcacttaatc tttttgatat gtataaaaca aatattctgg 19620 gtaattattt ttatcctttt ggttttgagt cctttttatt cctatcatat tgaaattggt 19680 aagttaattt tcctttgaaa tattccttat agccaggtct aaaattcaat ggcccaccac 19740 cgccaccgcc accaccacca ccccacttac tatcatgctg gctgcctcca tttccttctg 19800 gaccaccagt aagtaaaaaa gagtataggt tagattttgc tttcacatac aatttgataa 19860 ttagcagaat agaggattgt aaaatgtcat tgtagaacat cccttgggcc agattctaat 19920 gggtagaaat ttgaactaaa cctctgggtt ttgtttgttt ttaatgcctt tctgttaccc 19980 agatgcagtg ctcttgtagt cccaagtcta agctctaggt tgccttcttt cctggcagaa 20040 gttggtgtct atgccataag gaggtagttc ctgttagaag ggatttaatt ataccttata 20100 taaggaatta gtgtttgccc ttctaggtat agttggatgt tagcttctga tgtaaactgg 20160 atttcttttt ctttctctct cttttttttt ttttgttttg gaggcagagt tttgcccttg 20220 taccccaggc tggagtgcag tggtgtgatc tcagctcaca gcaacctccg cctcctgggt 20280 tcaagcaatt ctgcctcggc ctcccaagta gctgggatta caggcgactg ccaccacacc 20340 cggctaattt ttgttttatt agtagagatg gggtttcacc atgttggcca gactgatctt 20400 gaactcctga cctcaggtga tccacccgcc ttggcctccc aaagcgctgg gattacaggc 20460 gtgagctgcc gcacccagct gtaaactgga tttctaatgg tagattttta ggtattaaca 20520 atagataaaa agatactttt tggcatactg tgtattggga tggggttaga acaggtgttc 20580 tacccaagac atttacttaa aatcgccctc gaaatgctat gtgagctgtg tgtgtgtgtg 20640 tgtgtgtgtg tgtattaagg aaaagcatga aagtatttat gcttgatttt ttttttttac 20700 tcatagcttc atagtggaac agatacatag tctaaatcaa aatgtttaaa ctttttatgt 20760 cacttgctgt cttttcgtcc tcgttaaatt taattttgtt ggtcttttgt tgttattggt 20820 tggttttctc caaatgctag ctatgttaag aaatttaagg ccaggtacag tggctcatgc 20880 ctgtaatccc ggcattttag aaggctgagg caggaggatc acttgagctc aggagtttga 20940 gaccagtctg ggcaacatag caagacctcg tctttgttta ggggaaaaaa aagaaattta 21000 agtaggagat tatataagca aaaatacaat taatttccag cattcactat ataatataaa 21060 tctccagact ttactttttt gtttactgga tataaacaat atctttttct gtctccagat 21120 aattccccca ccacctccca tatgtccaga ttctcttgat gatgctgatg ctttgggaag 21180 tatgttaatt tcatggtaca tgagtggcta tcatactggc tattatatgg taagtaatca 21240 ctcagcatct tttcctgaca atttttttgt agttatgtga ctttgttttg taaatttata 21300 aaatactact tgcttctctc tttatattac taaaaaataa aaataaaaaa atacaactgt 21360 ctgaggctta aattactctt gcattgtccc taagtataat tttagttaat tttaaaaagc 21420 tttcatgcta ttgttagatt attttgatta tacacttttg aattgaaatt atactttttc 21480 taaataatgt tttaatctct gatttgaaat tgattgtagg gaatggaaaa gatgggataa 21540 tttttcataa atgaaaaatg aaattctttt tttttttttt ttttttttga gacggagtct 21600 tgctctgttg cccaggctgg agtgcaatgg cgtgatcttg gctcacagca agctctgcct 21660 cctggattca cgccattctc ctgcctcagc ctcagaggta gctgggacta caggtgcctg 21720 ccaccacgcc tgtctaattt tttgtatttt tttgtaaaga cagggtttca ctgtgttagc 21780 caggatggtc tcaatctcct gaccccgtga tccacccgcc tcggccttcc aagagaaatg 21840 aaattttttt aatgcacaaa gatctggggt aatgtgtacc acattgaacc ttggggagta 21900 tggcttcaaa cttgtcactt tatacgttag tctcctacgg acatgttcta ttgtatttta 21960 gtcagaacat ttaaaattat tttattttat tttatttttt tttttttttt gagacggagt 22020 ctcgctctgt cacccaggct ggagtacagt ggcgcagtct cggctcactg caagctccgc 22080 ctcccgggtt cacgccattc tcctgcctca gcctctccga gtagctggga ctacaggcgc 22140 ccgccaccac gcccggctaa ttttttttta tttttagtag agacggggtt tcaccgtggt 22200 ctcgatctcc tgacctcgtg atccacccgc ctcggcctcc caaagtgctg ggattacaag 22260 cgtgagccac cgcgcccggc ctaaaattat ttttaaaagt aagctcttgt gccctgctaa 22320 aattatgatg tgatattgta ggcacttgta tttttagtaa attaatatag aagaaacaac 22380 tgacttaaag gtgtatgttt ttaaatgtat catctgtgtg tgcccccatt aatattctta 22440 tttaaaagtt aaggccagac atggtggctt acaactgtaa tcccaacagt ttgtgaggcc 22500 gaggcaggca gatcacttga ggtcaggagt ttgagaccag cctggccaac atgatgaaac 22560 cttgtctcta ctaaaaatac caaaaaaaat ttagccaggc atggtggcac atgcctgtaa 22620 tccgagctac ttgggaggct gtggcaggaa aattgcttta atctgggagg cagaggttgc 22680 agtgagttga gattgtgcca ctgcactcca cccttggtga cagagtgaga ttccatctca 22740 aaaaaagaaa aaggcctggc acggtggctc acacctataa tcccagtact ttgggaggta 22800 gaggcaggtg gatcacttga ggttaggagt tcaggaccag cctggccaac atggtgacta 22860 ctccatttct actaaataca caaaacttag cccagtggcg ggcagttgta atcccagcta 22920 cttgagaggt tgaggcagga gaatcacttg aacctgggag gcagaggttg cagtgagccg 22980 agatcacacc gctgcactct agcctggcca acagagtgag aatttgcgga gggaaaaaaa 23040 agtcacgctt cagttgttgt agtataacct tggtatattg tatgtatcat gaattcctca 23100 ttttaatgac caaaaagtaa taaatcaaca gcttgtaatt tgttttgaga tcagttatct 23160 gactgtaaca ctgtaggctt ttgtgttttt taaattatga aatatttgaa aaaaatacat 23220 aatgtatata taaagtattg gtataattta tgttctaaat aactttcttg agaaataatt 23280 cacatggtgt gcagtttacc tttgaaagta tacaagttgg ctgggcacaa tggctcacgc 23340 ctgtaatccc agcactttgg gaggccaggg caggtggatc acgaggtcag gagatcgaga 23400 ccatcctggc taacatggtg aaaccccgtc tctactaaaa gtacaaaaac aaattagccg 23460 ggcatgttgg cgggcacctt ttgtcccagc tgctcgggag gctgaggcag gagagtggcg 23520 tgaacccagg aggtggagct tgcagtgagc cgagattgtg ccagtgcact ccagcctggg 23580 cgacagagcg agactctgtc tcaaaaaata aaataaaaaa gaaagtatac aagtcagtgg 23640 ttttggtttt cagttatgca accatcacta caatttaaga acattttcat caccccaaaa 23700 agaaaccctg ttaccttcat tttccccagc cctaggcagt cagtacactt tctgtctcta 23760 tgaatttgtc tattttagat attatatata aacggaatta tacgatatgt ggtcttttgt 23820 gtctggcttc tttcacttag catgctattt tcaagattca tccatgctgt agaatgcacc 23880 agtactgcat tccttcttat tgctgaatat tctgttgttt ggttatatca cattttatcc 23940 attcatcagt tcatggacat ttaggttgtt tttatttttg ggctataatg aataatgttg 24000 ctatgaacat tcgtttgtgt tctttttgtt tttttggttt tttgggtttt ttttgttttg 24060 tttttgtttt tgagacagtc ttgctctgtc tcctaagctg gagtgcagtg gcatgatctt 24120 ggcttactgc aagctctgcc tcccgggttc acaccattct cctgcctcag cccgacaagt 24180 agctgggact acaggcgtgt gccaccatgc acggctaatt ttttgtattt ttagtagaga 24240 tggggtttca ccgtgttagc caggatggtc tcgatctcct gacctcgtga tctgcctgcc 24300 taggcctccc aaagtgctgg gattacaggc gtgagccact gcacctggcc ttaagtgttt 24360 ttaatacgtc attgccttaa gctaacaatt cttaaccttt gttctactga agccacgtgg 24420 ttgagatagg ctctgagtct agcttttaac ctctatcttt ttgtcttaga aatctaagca 24480 gaatgcaaat gactaagaat aatgttgttg aaataacata aaataggtta taactttgat 24540 actcattagt aacaaatctt tcaatacatc ttacggtctg ttaggtgtag attagtaatg 24600 aagtgggaag ccactgcaag ctagtataca tgtagggaaa gatagaaagc attgaagcca 24660 gaagagagac agaggacatt tgggctagat ctgacaagaa aaacaaatgt tttagtatta 24720 atttttgact ttaaattttt tttttattta gtgaatactg gtgtttaatg gtctcatttt 24780 aataagtatg acacaggtag tttaaggtca tatattttat ttgatgaaaa taaggtatag 24840 gccgggcacg gtggctcaca cctgtaatcc cagcactttg ggaggccgag gcaggcggat 24900 cacctgaggt cgggagttag agactagcct caacatggag aaaccccgtc tctactaaaa 24960 aaaatacaaa attaggcggg cgtggtggtg catgcctgta atcccagcta ctcaggaggc 25020 tgaggcagga gaattgcttg aacctgggag gtggaggttg cggtgagccg agatcacctc 25080 attgcactcc agcctgggca acaagagcaa aactccatct caaaaaaaaa aaaataaggt 25140 ataagcgggc tcaggaacat cattggacat actgaaagaa gaaaaatcag ctgggcgcag 25200 tggctcacgc cggtaatccc aacactttgg gaggccaagg caggcgaatc acctgaagtc 25260 gggagttcca gatcagcctg accaacatgg agaaaccctg tctctactaa aaatacaaaa 25320 ctagccgggc atggtggcgc atgcctgtaa tcccagctac ttgggaggct gaggcaggag 25380 aattgcttga accgagaagg cggaggttgc ggtgagccaa gattgcacca ttgcactcca 25440 gcctgggcaa caagagcgaa actccgtctc aaaaaaaaaa ggaagaaaaa tattttttta 25500 aattaattag tttatttatt ttttaagatg gagttttgcc ctgtcaccca ggctggggtg 25560 caatggtgca atctcggctc actgcaacct ccgcctcctg ggttcaagtg attctcctgc 25620 ctcagcttcc cgagtagctg tgattacagc catatgccac cacgcccagc cagttttgtg 25680 ttttgttttg ttttttgttt tttttttttg agagggtgtc ttgctctgtc ccccaagctg 25740 gagtgcagcg gcgcgatctt ggctcactgc aagctctgcc tcccaggttc acaccattct 25800 cttgcctcag cctcccgagt agctgggact acaggtgccc gccaccacac ccggctaatt 25860 tttttgtgtt tttagtagag atggggtttc actgtgttag ccaggatggt ctcgatctcc 25920 tgaccttttg atccacccgc ctcagcctcc ccaagtgctg ggattatagg cgtgagccac 25980 tgtgcccggc ctagtcttgt atttttagta gagtcgggat ttctccatgt tggtcaggct 26040 gttctccaaa tccgacctca ggtgatccgc ccgccttggc ctccaaaagt gcaaggcaag 26100 gcattacagg catgagccac tgtgaccggc aatgttttta aattttttac atttaaattt 26160 tattttttag agaccaggtc tcactctatt gctcaggctg gagtgcaagg gcacattcac 26220 agctcactgc agccttgacc tccagggctc aagcagtcct ctcacctcag tttcccgagt 26280 agctgggact acagtgataa tgccactgca cctggctaat ttttattttt atttatttat 26340 ttttttttga gacagagtct tgctctgtca cccaggctgg agtgcagtgg tgtaaatctc 26400 agctcactgc agcctccgcc tcctgggttc aagtgattct cctgcctcaa cctcccaagt 26460 agctgggatt agaggtcccc accaccatgc ctggctaatt ttttgtactt tcagtagaaa 26520 cggggttttg ccatgttggc caggctgttc tcgaactcct gagctcaggt gatccaactg 26580 tctcggcctc ccaaagtgct gggattacag gcgtgagcca ctgtgcctag cctgagccac 26640 cacgccggcc taatttttaa attttttgta gagacagggt ctcattatgt tgcccagggt 26700 ggtgtcaagc tccaggtctc aagtgatccc cctacctccg cctcccaaag ttgtgggatt 26760 gtaggcatga gccactgcaa gaaaacctta actgcagcct aataattgtt ttctttggga 26820 taacttttaa agtacattaa aagactatca acttaatttc tgatcatatt ttgttgaata 26880 aaataagtaa aatgtcttgt gaaacaaaat gctttttaac atccatataa agctatctat 26940 atatagctat ctatatctat atagctattt tttttaactt cctttatttt ccttacaggg 27000 ttttagacaa aatcaaaaag aaggaaggtg ctcacattcc ttaaattaag gagtaagtct 27060 gccagcatta tgaaagtgaa tcttactttt gtaaaacttt atggtttgtg gaaaacaaat 27120 gtttttgaac atttaaaaag ttcagatgtt agaaagttga aaggttaatg taaaacaatc 27180 aatattaaag aattttgatg ccaaaactat tagataaaag gttaatctac atccctacta 27240 gaattctcat acttaactgg ttggttgtgt ggaagaaaca tactttcaca ataaagagct 27300 ttaggatatg atgccatttt atatcactag taggcagacc agcagacttt tttttattgt 27360 gatatgggat aacctaggca tactgcactg tacactctga catatgaagt gctctagtca 27420 agtttaactg gtgtccacag aggacatggt ttaactggaa ttcgtcaagc ctctggttct 27480 aatttctcat ttgcaggaaa tgctggcata gagcagcact aaatgacacc actaaagaaa 27540 cgatcagaca gatctggaat gtgaagcgtt atagaagata actggcctca tttcttcaaa 27600 atatcaagtg ttgggaaaga aaaaaggaag tggaatgggt aactcttctt gattaaaagt 27660 tatgtaataa ccaaatgcaa tgtgaaatat tttactggac tctattttga aaaaccatct 27720 gtaaaagact gaggtggggg tgggaggcca gcacggtggt gaggcagttg agaaaatttg 27780 aatgtggatt agattttgaa tgatattgga taattattgg taattttatg agctgtgaga 27840 agggtgttgt agtttataaa agactgtctt aatttgcata cttaagcatt taggaatgaa 27900 gtgttagagt gtcttaaaat gtttcaaatg gtttaacaaa atgtatgtga ggcgtatgtg 27960 gcaaaatgtt acagaatcta actggtggac atggctgttc attgtactgt ttttttctat 28020 cttctatatg tttaaaagta tataataaaa atatttaatt tttttttaaa 28070 <210> 241 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 241 gtctgccagc attatgaaag 20 <210> 242 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 242 tctgccagca ttatgaaagt 20 <210> 243 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 243 tctgccagca ttatgaaag 19 <210> 244 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 244 ctgccagcat tatgaaagtg 20 <210> 245 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 245 ctgccagcat tatgaaagt 19 <210> 246 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 246 ctgccagcat tatgaaag 18 <210> 247 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 247 tgccagcatt atgaaagtga 20 <210> 248 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 248 tgccagcatt atgaaagtg 19 <210> 249 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 249 tgccagcatt atgaaagt 18 <210> 250 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 250 tgccagcatt atgaaag 17 <210> 251 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 251 gccagcatta tgaaagtgaa 20 <210> 252 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 252 gccagcatta tgaaagtga 19 <210> 253 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 253 gccagcatta tgaaagtg 18 <210> 254 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 254 gccagcatta tgaaagt 17 <210> 255 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 255 gccagcatta tgaaag 16 <210> 256 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 256 ccagcattat gaaagtgaat 20 <210> 257 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 257 ccagcattat gaaagtga 18 <210> 258 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 258 ccagcattat gaaagtg 17 <210> 259 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 259 ccagcattat gaaagt 16 <210> 260 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 260 ccagcattat gaaag 15 <210> 261 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 261 cagcattatg aaagtgaatc 20 <210> 262 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 262 cagcattatg aaagtgaat 19 <210> 263 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 263 cagcattatg aaagtga 17 <210> 264 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 264 cagcattatg aaagtg 16 <210> 265 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 265 cagcattatg aaagt 15

Claims (36)

  1. 암에 걸린 대상을 치료하는, 다음을 포함하는 방법:
    (a) 다음을 포함하는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하고:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시키고; 그리고
    (b) 상기 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 투여한다.
  2. NTRK1 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질을 발현시키고; NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖고, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에서 돌연변이가 포함된 TrkA 단백질을 발현시키는 것으로 확인된 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 암에 걸린 대상을 위한, 다음을 포함하는 방법:
    (a) 다음을 포함하는 암 세포를 보유하는 대상을 확인하고:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시키고; 그리고
    (b) 상기 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 포함하는 치료를 선택한다.
  4. 암에 걸린 대상을 위한, 다음을 포함하는 방법:
    다음의 암 세포를 보유하는 것으로 확인된 대상을 위하여 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제가 포함된 치료를 선택하는 것을 포함하는 방법:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시킨다.
  5. 대상이 Trk 억제제에 긍정적 반응을 할 가능성을 결정하는, 다음을 포함하는 방법:
    (a) 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 다음의 세포를 보유하는 지를 결정하고:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시키고; 그리고
    (b) NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유한 대상에게서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는 지를 결정한다.
  6. 대상이 Trk 억제제에 긍정적 반응을 할 가능성을 결정하는, 다음을 포함하는 방법:
    다음의 암 세포를 갖는 대상에게서 Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가되는 지를 결정한다:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시킨다.
  7. 대상에서 Trk 억제제의 치료 효과를 예상하는, 다음을 포함하는 방법:
    (a) 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 다음의 세포를 보유하는 지를 결정하고:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시키고; 그리고
    (b) 대상으로부터 수득한 시료 안에 암 세포가 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 이 대상에서 Trk 억제제에 대하여 효과가 더 있을 지를 결정한다.
  8. 대상에서 Trk 억제제의 치료 효과를 예상하는, 다음을 포함하는 방법:
    대상으로부터 수득한 시료 안에 다음이 포함된 암 세포를 갖는 대상에게서 더 효과적일 지를 결정한다:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시킨다.
  9. 청구항 1-8중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 상기 암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 선암, 부신 피질 암종, 부신 신경아세포종, 항문 편평세포 암종, 맹장 선암, 방광 요로상피 암종, 담관 선암, 방광 암종, 방광 요로상피 암종, 뼈 척색종, 골수 만성 골수성 백혈병, 골수 비-림프성 급성 골수성 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다중 골수종, 골 육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교아종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 희소돌기아교세포종, 유방 선양낭 암종, 유방 암종, 유방 관상피내암종, 유방 침습성 관 암종, 유방 침습성 소엽 암종, 유방 화생 암종, 자궁 경관 신경내분비 암종, 자궁 경관 편평세포 암종, 결장 선암, 결장 암양종 종양, 십이지장 선암, 자궁내막 종양, 식도 선암, 식도 및 위 암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성암종, 담낭 선암, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암, 두경부 선양낭 암종, 두경부 암종, 두경부 신경아세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 콩팥유두암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피 암종, 신장 암종, 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 간 암종, 폐 선암, 폐 선편평성 암종, 폐 이상 암양종, 폐 암육종, 폐 거대 세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐 암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소낭 림프종, 림프절 림프종 종격 B 세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암, 림프종 소낭 림프종, 림프종, 비-호지킨, 비인두 및 부비강 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명 세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막 세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장 관 선암, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 늑막 중피종, 전립선 선포 선암, 전립선 암종, 직장 선암, 직장 편평세포 암종, 피부부속기 암종, 피부기저 세포 암종, 피부흑색종, 피부메르켈 세포 암종, 피부편평세포 암종, 소장 선암, 소장 위장의 기질성 종양 (GISTs), 대장/결장 암종, 대장 선암, 연조직 혈관육종, 연조직 유윙 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유모세포 종양, 연조직 평활근육종, 연조직 지질육종, 연조직 신경아세포종, 연조직 곁신경절종, 연조직 위관성 유사상피 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활액 육종, 위 선암, 위 선암 확산성-유형, 위 선암 장내 유형, 위 선암 장내 유형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 림프구성 흉선종, 갑상선 유두 암종, 원발부위 불명 선암, 원발부위 불명 암종, 원발부위 불명 악성 신생물, 림프성 신생물, 원발부위 불명 흑색종, 원발부위 불명 육종성 암종, 원발부위 불명 편평세포 암종, 불명 미분화 신경내분비 암종, 원발부위 불명 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 내막의 선암, 자궁 내막의 선암 자궁내막, 자궁 내막의 선암 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종.
  10. 청구항 1-9중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 이 대상은 암을 가지고 있는 것으로 이미 확인되거나 또는 진단받았던, 방법.
  11. 청구항 1, 3, 5, 및 7중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 가진 암 세포를 보유하는 대상을 확인하는 단계는 상기 대상으로부터 취한 시료 내 암 세포에서 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재를 확인하는 분석을 실행하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 여기에서 상기 분석은 변성 구배 겔 전기 영동 (DGGE), 온도 구배 겔 전기 영동 (TGGE), 온도 구배 모세관 전기 영동, 단일 가닥 형태 다형 분석, 분자 비콘 분석, 동적 하이브리드화 분석, PCR-기반 분석 및 변성 고성능 액체 크로마토 그래피에서 선택되는, 방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 여기에서 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK1 유전자의 세그먼트, 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK2 유전자의 세그먼트, 및/또는 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK3 유전자의 세그먼트를 서열화하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 청구항 1-13중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Trk 억제제는 구조식 I의 화합물 결정형을 갖거나
    Figure pct00107
    , 또는 이의 황화수소 염을 갖는, 방법.
  15. 청구항 3 또는 4에 있어서, 다음을 더 포함하는, 방법:
    선택된 치료제의 치료요법적으로 유효량을 상기 확인된 대상에게 투여한다.
  16. 청구항 3, 4, 및 15에 있어서, 다음을 더 포함하는, 방법:
    상기 선택된 치료를 상기 확인된 대상의 의료 기록에 기록한다.
  17. 청구항 16에 있어서, 여기에서 상기 대상의 의료 기록은 컴퓨터 판독 가능 매체인, 방법.
  18. 청구항 5 또는 6에 있어서, 다음을 더 포함하는, 방법:
    Trk 억제제를 이용한 치료에 양성 반응을 하게 되는 가능성이 증가된 것으로 확인된 대상에게 치료요법적으로 유효량의 Trk 억제제를 투여하는 것을 더 포함한다.
  19. 대상에게서 암 발명 위험을 결정하는, 다음을 포함하는 방법:
    (a) 대상으로부터 수득한 시료 안에 세포가 다음의 점 돌연변이를 보유하는 지를 결정하고:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시키고; 그리고
    (b) NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 대상이 암 발생에 대한 가능성이 증가된 대상인지를 확인한다.
  20. 대상에게서 암 발명 위험을 결정하는, 다음을 포함하는 방법:
    다음의 암 세포를 보유하는 대상이 암 발생에 대한 가능성이 증가된 대상인지를 확인한다:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시킨다.
  21. 대상에서 암 진단을 지원하는, 다음을 포함하는 방법:
    (a) 대상으로부터 수득한 시료 안에 세포가 다음의 점 돌연변이를 보유하는 지를 결정하고:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkB 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시키고; 그리고
    (b) NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 세포를 보유하는 대상이 암에 걸릴 가능성이 증가된 대상인지를 결정한다.
  22. 대상에서 암 진단을 지원하는, 다음을 포함하는 방법:
    다음의 암 세포를 갖는 대상이 암에 걸릴 증가된 가능성을 갖는 대상인지를 결정한다:
    NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고;
    NTRK2 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 240, 241, 242, 251, 252, 256, 257, 258, 264, 314, 315, 401, 426, 427, 428, 440, 598, 599, 600, 602, 603, 664, 665, 666, 677, 678, 679, 680, 689, 691, 692, 746, 747, 748, 749, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 804, 및 805로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkA 단백질을 발현시키고; 및/또는
    NTRK3 유전자에서 최소한 하나의 점 돌연변이를 갖는 암 세포, 이때 이 돌연변이는 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치(들)에 돌연변이를 포함하는 TrkC 단백질을 발현시킨다.
  23. 청구항 19-22중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 상기 대상은 유의 수준의 발암 물질 (들)에 노출된 것으로 확인된, 방법.
  24. 청구항 19-22중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 상기 대상 암에 걸린 것으로 의심되는, 방법.
  25. 청구항 19-22중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 상기 대상은 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 갖는, 방법.
  26. 청구항 19-25중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 방법: 선암, 부신 피질 암종, 부신 신경아세포종, 항문 편평세포 암종, 맹장 선암, 방광 요로상피 암종, 담관 선암, 방광 암종, 방광 요로상피 암종, 뼈 척색종, 골수 만성 골수성 백혈병, 골수 비-림프성 급성 골수성 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다중 골수종, 골 육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교아종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 희소돌기아교세포종, 유방 선양낭 암종, 유방 암종, 유방 관상피내암종, 유방 침습성 관 암종, 유방 침습성 소엽 암종, 유방 화생 암종, 자궁 경관 신경내분비 암종, 자궁 경관 편평세포 암종, 결장 선암, 결장 암양종 종양, 십이지장 선암, 자궁내막 종양, 식도 선암, 식도 및 위 암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성암종, 담낭 선암, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암, 두경부 선양낭 암종, 두경부 암종, 두경부 신경아세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 콩팥유두암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피 암종, 신장 암종, 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 간 암종, 폐 선암, 폐 선편평성 암종, 폐 이상 암양종, 폐 암육종, 폐 거대 세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐 암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 편평세포 암종, 상부 호흡소화관 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소낭 림프종, 림프절 림프종 종격 B 세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암, 림프종 소낭 림프종, 림프종, 비-호지킨, 비인두 및 부비강 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명 세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막 세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장 관 선암, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 늑막 중피종, 전립선 선포 선암, 전립선 암종, 직장 선암, 직장 편평세포 암종, 피부부속기 암종, 피부기저 세포 암종, 피부흑색종, 피부메르켈 세포 암종, 피부편평세포 암종, 소장 선암, 소장 위장의 기질성 종양 (GISTs), 대장/결장 암종, 대장 선암, 연조직 혈관육종, 연조직 유윙 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유모세포 종양, 연조직 평활근육종, 연조직 지질육종, 연조직 신경아세포종, 연조직 곁신경절종, 연조직 위관성 유사상피 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활액 육종, 위 선암, 위 선암 확산성-유형, 위 선암 장내 유형, 위 선암 장내 유형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 림프구성 흉선종, 갑상선 유두 암종, 원발부위 불명 선암, 원발부위 불명 암종, 원발부위 불명 악성 신생물, 림프성 신생물, 원발부위 불명 흑색종, 원발부위 불명 육종성 암종, 원발부위 불명 편평세포 암종, 불명 미분화 신경내분비 암종, 원발부위 불명 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 내막의 선암, 자궁 내막의 선암 자궁내막, 자궁 내막의 선암 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종.
  27. 청구항 21 또는 23에 있어서, 여기에서 이 대상으로부터 수득한 시료 안의 세포가 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이를 보유하는 지를 결정하는 단계는 시료 안 세포에 NTRK1 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재, NTRK2 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재, 및/또는 NTRK3 유전자에 최소한 하나의 점 돌연변이의 존재하는 지를 결정하기 위한 분석을 실행하는 것을 포함하는, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 여기에서 상기 분석은 변성 구배 겔 전기 영동 (DGGE), 온도 구배 겔 전기 영동 (TGGE), 온도 구배 모세관 전기 영동, 단일 가닥 형태 다형 분석, 분자 비콘 분석, 동적 하이브리드화 분석, PCR-기반 분석 및 변성 고성능 액체 크로마토 그래피에서 선택되는, 방법.
  29. 청구항 27에 있어서, 여기에서 상기 분석은 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK1 유전자의 세그먼트, 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK2 유전자의 세그먼트, 및/또는 최소한 하나의 점 돌연변이가 포함된 NTRK3 유전자의 세그먼트를 서열화하는 것을 포함하는, 방법.
  30. 청구항 22에 있어서, 암에 걸릴 확률이 증가한 것으로 판단되는 대상에서 암의 진단을 확인하는 것을 더 포함하는, 방법.
  31. 청구항 1-30중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서:
    TrkA 단백질은 S241F, S241H, S241Y, R314G, R314H, R314L, R314P, N318S, G319S, S320F, V321M, I510T, V511M, L512F, L512R, S552R, A553T, R554P, R554Q, R554W, A636E, A636T, A636V, G637E, G637W, M638V, R649L, R649W, R654C, R654H, N655Y, D679N, D679Y, Y680H, T687I, M688I, L689M, P690H, R692C, R692H, P695S, P696L, E697K, E747K, R748L, R748Q, R748W, P749Q, R750C, R750H, 및 R750L로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에 돌연변이를 포함하고;
    TrkB 단백질은 M240I, N241D, E242K, R251G, R251K, I252V, S256L, S257F, D258N, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, R598C, R598S, K599M, D600H, H602N, R603S, L664M, T665M, T665S, Q666L, Q666R, A677T, A678T, A678V, G679D, M680I, V689M, R691C, D692N, F746I, T747M, T748M, E749K, Q784H, G785V, R786Q, V787F, L788M, Q789E, G804E, C805R, 및 C805Y로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에 돌연변이를 포함하고; 및/또는
    TrkC 단백질은 V221I, R222Q, E223D, D242N, W243C, I244T, T269A, T269M, T270M, T270Q, T270V, V271L, V271M, E276D, D277E, D277G, D277N, T281I, T281P, T282M, T283A, T283K, T283M, S296I, S296R, V297I, V325M, R326C, R326G, R326H, R326L, R326P, N328S, P329N, P329S, P330Q, E344G, E344V, S345F, K346N, H349Y, V350E, E351D, Y353F, Q354K, D537E, D537Y, I538N, V539M, L540M, G545C, G545D, G550R, K551E, L560V, P562L, P562Q, P562R, P562T, K575E, D576N, P577S, P582Q, P582W, K583%, D584E, D584N, V601A, V601I, K602R, F603L, Y604F, Y604H, Y604N, C607F, G608C, G608E, G608S, D609G, D609H, D609N, D609V, G610R, P612A, P612L, P612S, P612T, D624Y, L625M, N626K, K627N, K627R, F628L, L629F, L629I, P634L, P634T, D635H, A636E, A636V, M637I, M637K, M637V, E650V, L651P, G652R, G652V, L653F, L653P, H677Y, R678Q, D679G, D679N, V687A, V687I, G688R, A689E, A689V, Y705N, S706I, T707M, D708N, P715L, P715S, S716Y, G717R, T730N, M731I, M731L, L732I, P738H, P738S, Y744F, R745P, R745W, K746R, K746T, G786C, G786S, R787C, R787H, R787S, P796L, P796S, D801N, Q808H, R809W, 및 E810K로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에 돌연변이를 포함하는, 방법.
  32. 다음을 포함하는 키트:
    다음의 세그먼트에 각각 특이적으로 혼성화되는 하나 또는 그 이상의 프로브:
    TrkA 단백질에서 아미노산 위치 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750중 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK1 유전자의 세그먼트 ;
    TrkB 단백질에서 아미노산 위치 241, 314, 318, 319, 320, 321, 510, 511, 512, 552, 553, 554, 636, 637, 638, 649, 654, 655, 679, 680, 687, 688, 689, 690, 692, 695, 696, 697, 747, 748, 749, 및 750 중 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK2 유전자의 세그먼트; 또는
    TrkC 단백질에서 아미노산 위치 221, 222, 223, 242, 243, 244, 269, 270, 271, 276, 277, 281, 282, 283, 296, 297, 325, 326, 328, 329, 344, 345, 346, 349, 350, 351, 353, 354, 537, 538, 539, 540, 545, 550, 551, 560, 562, 575, 576, 577, 582, 583, 584, 601, 602, 603, 604, 607, 608, 609, 610, 612, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 634, 635, 636, 637, 650, 651, 652, 653, 677, 678, 679, 687, 688, 689, 705, 706, 707, 708, 715, 716, 717, 730, 731, 732, 738, 744, 745, 746, 786, 787, 796, 801, 808, 809, 및 810 하나에서 돌연변이를 인코드하는 NTRK3 유전자의 세그먼트.
  33. 청구항 32에 있어서, 여기에서 상기 키트는 다음 세그먼트에 각각 특이적으로 혼성화되는 하나 또는 그 이상의 프로브를 포함하는, 키트:
    TrkA 단백질에서 S241F, S241H, S241Y, R314G, R314H, R314L, R314P, N318S, G319S, S320F, V321M, I510T, V511M, L512F, L512R, S552R, A553T, R554P, R554Q, R554W, A636E, A636T, A636V, G637E, G637W, M638V, R649L, R649W, R654C, R654H, N655Y, D679N, D679Y, Y680H, T687I, M688I, L689M, P690H, R692C, R692H, P695S, P696L, E697K, E747K, R748L, R748Q, R748W, P749Q, R750C, R750H, 및 R750L로 구성된 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는 NTRK1 유전자의 세그먼트;
    TrkB 단백질에서 M240I, N241D, E242K, R251G, R251K, I252V, S256L, S257F, D258N, I264M, A314E, A314G, A314V, L315F, G401A, G401E, G401R, T426I, G427S, R428Q, A440S, A440T, A440V, R598C, R598S, K599M, D600H, H602N, R603S, L664M, T665M, T665S, Q666L, Q666R, A677T, A678T, A678V, G679D, M680I, V689M, R691C, D692N, F746I, T747M, T748M, E749K, Q784H, G785V, R786Q, V787F, L788M, Q789E, G804E, C805R, 및 C805Y로 구성된 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는 NTRK2 유전자의 세그먼트; 또는
    TrkC 단백질에서V221I, R222Q, E223D, D242N, W243C, I244T, T269A, T269M, T270M, T270Q, T270V, V271L, V271M, E276D, D277E, D277G, D277N, T281I, T281P, T282M, T283A, T283K, T283M, S296I, S296R, V297I, V325M, R326C, R326G, R326H, R326L, R326P, N328S, P329N, P329S, P330Q, E344G, E344V, S345F, K346N, H349Y, V350E, E351D, Y353F, Q354K, D537E, D537Y, I538N, V539M, L540M, G545C, G545D, G550R, K551E, L560V, P562L, P562Q, P562R, P562T, K575E, D576N, P577S, P582Q, P582W, K583%, D584E, D584N, V601A, V601I, K602R, F603L, Y604F, Y604H, Y604N, C607F, G608C, G608E, G608S, D609G, D609H, D609N, D609V, G610R, P612A, P612L, P612S, P612T, D624Y, L625M, N626K, K627N, K627R, F628L, L629F, L629I, P634L, P634T, D635H, A636E, A636V, M637I, M637K, M637V, E650V, L651P, G652R, G652V, L653F, L653P, H677Y, R678Q, D679G, D679N, V687A, V687I, G688R, A689E, A689V, Y705N, S706I, T707M, D708N, P715L, P715S, S716Y, G717R, T730N, M731I, M731L, L732I, P738H, P738S, Y744F, R745P, R745W, K746R, K746T, G786C, G786S, R787C, R787H, R787S, P796L, P796S, D801N, Q808H, R809W, 및 E810K로 구성된 군에서 선택된 돌연변이를 인코드하는 NTRK3 유전자의 세그먼트.
  34. 청구항 32 또는 33에 있어서, 여기에서 하나 또는 그 이상의 프로브는 탐지가능한 프로브로 라벨된, 키트.
  35. 청구항 32-34중 어느 한 항에 있어서, 여기에서 하나 또는 그 이상의 프로브는 탐지가능한 프로브로 라벨된, 키트.
  36. 청구항 35에 있어서, 여기에서 상기 기질은 필름, 플레이트 또는 비드인, 키트.
KR1020177037924A 2015-06-01 2016-06-01 암을 진단하고 치료하는 방법 KR20180021745A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562169443P 2015-06-01 2015-06-01
US62/169,443 2015-06-01
PCT/US2016/035327 WO2016196671A1 (en) 2015-06-01 2016-06-01 Methods of diagnosing and treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180021745A true KR20180021745A (ko) 2018-03-05

Family

ID=56194562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177037924A KR20180021745A (ko) 2015-06-01 2016-06-01 암을 진단하고 치료하는 방법

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20180140604A1 (ko)
EP (2) EP3722441A1 (ko)
JP (1) JP2018526324A (ko)
KR (1) KR20180021745A (ko)
CN (1) CN107849615A (ko)
AU (1) AU2016270803A1 (ko)
BR (1) BR112017025773A2 (ko)
CA (1) CA2988423A1 (ko)
CL (1) CL2017003069A1 (ko)
EA (1) EA201792679A1 (ko)
HK (1) HK1253093A1 (ko)
IL (1) IL256025A (ko)
MA (2) MA44936A1 (ko)
MX (1) MX2017015461A (ko)
PE (1) PE20180329A1 (ko)
PH (1) PH12017502200A1 (ko)
SV (1) SV2017005577A (ko)
TN (1) TN2017000502A1 (ko)
WO (1) WO2016196671A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MX365251B (es) 2010-05-20 2019-05-28 Array Biopharma Inc Compuestos macrocíclicos como inhibidores de trk cinasa.
CA2890207A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
CN113354649A (zh) 2014-11-16 2021-09-07 阵列生物制药公司 一种新的晶型
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
KR20180096621A (ko) * 2015-12-18 2018-08-29 이그니타, 인코포레이티드 암의 치료용 조합물
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
RU2745953C2 (ru) 2016-05-18 2021-04-05 Локсо Онколоджи, Инк. Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
IL271759B2 (en) 2017-07-19 2024-01-01 Ignyta Inc Pharmaceutical preparations that include anthraxtinib
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形
US20190247398A1 (en) * 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
CN109055562B (zh) * 2018-10-29 2022-12-20 深圳市颐康生物科技有限公司 一种生物标志物、预测肾细胞癌的复发和死亡风险的方法
US20220243280A1 (en) * 2019-05-24 2022-08-04 Foundation Medicine, Inc. Ntrk fusion molecules and uses thereof
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
KR20220008175A (ko) * 2020-07-13 2022-01-20 가톨릭대학교 산학협력단 전립선암 환자의 예후 진단 및 치료 전략 결정용 병리등급 특이적 마커
CN112779147A (zh) * 2020-12-23 2021-05-11 广西大学 一种流化状态对微生物聚集体微观传质及生化反应过程的测量方法及装置

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
ATE446366T1 (de) 2000-06-22 2009-11-15 Genentech Inc Agonistische monoklonale antikörper gegen trkc
US20070037150A1 (en) * 2003-02-21 2007-02-15 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
EP1899323A2 (en) 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
EP1919979B2 (en) 2005-08-25 2017-03-29 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
CN103923072B (zh) 2007-07-20 2017-05-31 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
US20100297115A1 (en) 2007-10-23 2010-11-25 Novartis Ag Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders
CN102015769B (zh) 2008-01-17 2014-12-10 Irm责任有限公司 改进的抗-trkb抗体
CN102105151B (zh) 2008-07-29 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
SG10201914059WA (en) * 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
EP2376084B1 (en) 2008-11-24 2013-07-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
MX365251B (es) * 2010-05-20 2019-05-28 Array Biopharma Inc Compuestos macrocíclicos como inhibidores de trk cinasa.
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
JP5933902B2 (ja) 2011-05-13 2016-06-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物
US20150306086A1 (en) 2011-11-14 2015-10-29 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
US9242977B2 (en) 2012-04-26 2016-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
JP2013226108A (ja) * 2012-04-27 2013-11-07 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
BR112014028841B1 (pt) 2012-05-23 2021-01-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Formas cristalinas 1 e 2, composição farmacêutica, uso da forma cristalina 1 para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de alk e processo para a preparação de n-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
JP2014082984A (ja) * 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN107857755B (zh) 2012-11-13 2020-10-27 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
AU2014219855B2 (en) 2013-02-19 2017-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
US10407509B2 (en) 2013-07-30 2019-09-10 Blueprint Medicines Corporation NTRK2 fusions
US9714258B2 (en) 2014-01-24 2017-07-25 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
PL3184519T3 (pl) 2014-08-18 2019-09-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sole addycyjne z kwasem związku hamującego trk
CN113354649A (zh) 2014-11-16 2021-09-07 阵列生物制药公司 一种新的晶型

Also Published As

Publication number Publication date
MA41667A1 (fr) 2018-08-31
EP3722441A1 (en) 2020-10-14
IL256025A (en) 2018-01-31
US20220088021A1 (en) 2022-03-24
CN107849615A (zh) 2018-03-27
SV2017005577A (es) 2018-04-17
CL2017003069A1 (es) 2018-06-01
EA201792679A1 (ru) 2018-06-29
HK1253093A1 (zh) 2019-06-06
AU2016270803A1 (en) 2018-01-04
PH12017502200A1 (en) 2018-06-11
PE20180329A1 (es) 2018-02-13
MA44936A1 (fr) 2021-09-30
JP2018526324A (ja) 2018-09-13
WO2016196671A1 (en) 2016-12-08
BR112017025773A2 (pt) 2018-08-14
CA2988423A1 (en) 2016-12-08
US20180140604A1 (en) 2018-05-24
MX2017015461A (es) 2018-08-15
TN2017000502A1 (en) 2019-04-12
EP3303631A1 (en) 2018-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180021745A (ko) 암을 진단하고 치료하는 방법
KR102043077B1 (ko) 알파 ７ 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제 치료에 대한 반응성을 예측하는 바이오마커
AU2021221934A1 (en) Compositions for modulating Ataxin 2 expression
KR102286223B1 (ko) 타우 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법
KR20180016970A (ko) 타우 안티센스 올리고머와 그 용도
CN115181778A (zh) 选择治疗性分子的方法
KR102149483B1 (ko) 예측변수 인자들을 이용하여 동정된 환자 부분 모집단에서 암 치료를 위한 마시티닙의 용도
CN109923210A (zh) 用于减少atxn3表达的化合物和方法
CN111705058A (zh) 亨廷顿表达的调节
CN107012144A (zh) 信号转导及转录激活蛋白3(stat3)表达的调节
KR20210038589A (ko) Atxn2 발현 감소용 화합물 및 방법
KR102585973B1 (ko) 타우 발현을 조절하기 위한 올리고뉴클레오티드
AU2016381174A1 (en) Methods for reducing Ataxin-2 expression
KR20220116071A (ko) B형 간염 감염을 치료하기 위한 PAPD5 및 PAPD7 mRNA의 감소용 핵산 분자
CN107602690B (zh) 肺动脉高压相关的ptgis基因突变及其应用
KR20200085801A (ko) miRNA를 포함하는 암 치료용 의약 조성물
CN108624683B (zh) Usp48基因突变在acth型垂体腺瘤分子诊断中的应用
CN112088214A (zh) Faah假基因的基因疗法
KR20240032895A (ko) 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 15 (map3k15) 억제제를 이용한 대사 장애 치료 방법
CN108770360B (zh) 对癌性疾病进行分期、分型和治疗的手段和方法
CN115066500A (zh) 估计循环肿瘤dna负荷的方法以及相关的试剂盒和方法
CN112534265A (zh) 预选个体的抗癌治疗及鉴定易患病个体的筛选方法
TWI834177B (zh) 用於減少tau表現之組合物及方法
KR20220144837A (ko) Htt 발현을 감소시키기 위한 방법
KR20230032737A (ko) Psen1 돌연변이 세포 및 이의 이용