KR20170129808A - 다이아미노부탄의 제조 방법 - Google Patents

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KR20170129808A
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안나 마리아 코넬리아 프란시스카 카스테리진스
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은, i. 오르니틴과 산의 염(a) 및 알데하이드 또는 케톤, 또는 이들의 혼합물(b)의, 양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매(c) 중에서의 용액을 제조하는 단계; 및 ii. 상기 용액을 100℃ 초과의 온도로 가열함으로써 상기 오르니틴의 탈카복실화 및 다이아미노부탄의 형성을 유도하는 단계를 포함하는 오르니틴으로부터 다이아미노부탄을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

다이아미노부탄의 제조 방법
본 발명은 오르니틴으로부터 다이아미노부탄을 제조하는 방법에 관한 것이다.
α-아미노산의 탈카복실화는 아미노 화합물의 제조에 대해 공지된 방법이다. 예를 들어, 다이아미노부탄은 오르니틴으로부터의 효소적 탈카복실화에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 공정에 적합한 효소는 고가이며, 상기 공정은 고도로 희석된 수용액에서 수행되고, 발효액으로부터 다이아미노부탄의 단리는 힘들고 비용이 많이 든다. 대안적으로, 효소는 먼저 숙주로부터 단리된다. 이러한 공정은 예를 들어 문헌[J.C. Richards et. al, in "The stereochemistry of the enzymatic decarboxylation of L-arganine and of L-ornithine", Can. J. Chem., 60 (22), 2810-2820]에 기재되어 있다. 이 문헌은 대장균의 L-오르니틴 다이카복실라아제(EC 4.1.1.17)에 의해 촉매된 수성 매질 중의 오르니틴의 탈카복실화에 의해 다이아미노부탄을 제조하는 방법을 기술한다. 이 공정은 수성 매질에서 이루어지는 한편, 단리를 위해서는 유기 용매가 사용된다.
α-아미노산의 탈카복실화를 위한 몇 가지 과정은 열적 탈카복실화, 촉매로서의 퍼옥사이드에 의한 탈카복실화 또는 케톤 또는 알데하이드의 존재하에서의 탈카복실화와 같은 문헌에 기재되어 있다. 트립타민으로의 L- 또는 D, L-트립토판의 탈카복실화는 용매로서의 다이페닐메탄에서 트립토판을 가열함으로써 달성될 수 있다(문헌[T. Kametani et al. In Synthesis (1972), 475 and further]). 용매(비등점 264℃)로서의 다이페닐메탄 중의 트립토판을 5 내지 20분 동안 환류시킨 다음, 무수 HCl로 처리한 후, 조질 트립타민·HCl 염을 93% 수율로 수득할 수 있었다. 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 순수 트립타민 하이드로클로라이드(융점 248 내지 249℃)를 63% 수율로 무색 결정으로서 수득할 수 있었다. α-아미노산의 탈카복실화는 또한 아르곤 대기하에서의 증류에 의해 가능하다(EP 1527776). 이러한 방식으로, (R)-3-하이드록시-피롤리딘을 (2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산의 열적 탈카복실화에 의해 72%의 수율로 수득하였다. 불활성 매질 중의 α-아미노산의 열적 탈카복실화는 촉매로서의 유기 과산화물의 존재하에서 촉진된다(문헌[G. Chatelus, Bulletin de la Societe Chimique de France (1964), 10, 2523-32]; [S. Kanao, in Yakugaku Zasshi (1947), 67, 243-244]; 및 [Ajinomoto Co in Yakugaku Zasshi (1964), 84, 1014-16]). 예를 들어, l-류신은 테트랄린 퍼옥사이드 촉매의 존재하에 테트랄린에서 가열함으로써 이소펜틸아민으로 탈카복실화된다. 사용된 테트랄린의 순도에 따라, 이소펜틸아민은 80 내지 95% 수율로 수득될 수 있다. 1 당량 이상의 케톤 또는 알데하이드에 의해 α-아미노산을 가열하면 아미노산에 상응하는 아민이 생성된다.
알-사얍 등(A.F. Al-Sayyab et al.)(문헌[J. Chem. Soc. (C) (1968), 406-410])은 동 몰량의 (고리로 치환된) 아세토페논 또는 벤조페논의 존재하에서 α-아미노산의 탈카복실화/트랜스아민화에 대해 기술하고 있다. 그러나, 탈카복실화와는 별도로, 탈아민화가 일어나서 케톤이 형성될 수 있다. 차텔루스(G. Chatelus)(문헌[Bulletin de la Societe Chimique de France (1965), 4, 929-933])는 과량의 케톤 또는 알데하이드와의 반응에 의한 α-아미노산의 탈카복실화에 대해 기술하고 있다. 예를 들어, 155℃에서 류신과 과량(5.56 몰 당량)의 다이아밀 케톤을 반응시킨 후 산성 가수 분해시킴으로써 이소펜틸아민의 HCl 염이 형성된다. 1 당량 이상의 케톤 또는 알데하이드의 사용의 단점은 아민의 쉬프(Schiff) 염기의 형성이며, 이는 아민의 염의 수용액을 생성하는 산성 조건하에서 가수 분해되어야 하고, 이로부터 상기 아민이, 중화 후에, (예컨대 추출에 의해) 단리되어야 한다.
문헌[Synthetic Communications, 24 (10), 1381-1387 (1994)]에서 월바움(S. Wallbaum) 등은 또한 고비점 용매 중의 과량의 케톤 또는 알데하이드와의 반응에 의한 α-아미노산의 탈카복실화에 대해 기술하고 있다. α-아미노산은 예를 들어 L-테오닌 (2S,3R)-1, L-하이드록시프롤린 (2S,4R)-2 및 이환형 프롤린 유사체(1R, 3R, 5R)-5이다. 사용된 촉매는 2-사이클로헥센-1-온이고, 용매로서 글리콜 에터, 더욱 특히 테트라에틸렌 글리콜 다이메틸에터가 사용되고, 탈카복실화는 1700℃에서 수행된다.
특허 출원 JP 2014-169230 A는 160 내지 300℃에서 액체 상태인 환형 케톤의 존재하에서 160 내지 300℃에서 탈카복실화 반응에 의해 아미노알킬 기를 갖는 아미노산 예를 들어 리신 또는 오르니틴으로부터 알킬렌 폴리아민을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다. 이 출원의 모든 실시예에서는 리신을 사용하였다.
따라서, 탈카복실화가 임의적으로 케톤 또는 알데하이드의 촉매량의 존재하에 고비점 용매 중에서 열적으로 수행되는 절차(문헌[S. Takano et al, Heterocycles (1977), 6 (8), 1167-1171]; [K. Rossen et al, Synthetic Communications (1993), 23 (8), 1071-74]; [H. Mitsunori, et al, Chemistry Letters (1986), 893-896]; [S. Wallbaum et al, Synthetic Communications (1994), 24 (10), 1381-7; ref. 8-11] 참조) 및 특허 출원 JP 2014-169230 A는 상기 아민이 예를 들어 증류에 의해 단리시킬 수 있는 유기 용매에서 직접적으로 얻어지기 때문에 상업적 규모로 제조하기에 더 매력적이다. 예를 들어, 용매로서의 사이클로헥산올(비등점 160 내지 161℃)에서 촉매량의 2-사이클로헥센-1-온과 리신의 반응은 고 수율로 1,5-다이아미노펜탄을 형성하며, 이는 증류에 의해 회수/정제될 수 있다. 따라서, 출발 물질로서 오르니틴을 사용하여 유사한 반응을 실시하면 1,4-다이아미노부탄이 생성될 것으로 예상되었다.
본 발명자들은 몇 가지 옵션을 시험하였으나, 반응이 일어나지 않거나 심각한 부반응이 일어나서 목적하는 1,4-다이아미노부탄 대신에 폐환된 생성물이 생성됨을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은, 많은 부산물 없이 효과적이고 양호한 수율을 가져오는, 오르니틴으로부터 다이아미노부탄을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 하기 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 달성된다:
i. 오르니틴과 산의 염(a), 및 알데하이드 또는 케톤, 또는 이들의 혼합물(b)의, 양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매(c) 중의 용액을 제조하는 단계; 및
ii. 상기 용액을 100℃ 초과의 온도로 가열함으로써 오르니틴의 탈카복실화 및 다이아미노부탄의 형성을 유도하는 단계.
양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 알데하이드 또는 케톤 또는 이들의 혼합물과 조합된 오르니틴의 염의 사용을 포함하는, 본 발명에 따른 방법의 효과는, 오르니틴의 거의 정량적인 탈카복실화가 비교적 짧은 시간 내에 달성되고 고리 형성이 거의 일어나지 않는다는 것이다. 이것은 오르니틴의 염보다는 오르니틴에서 출발하거나 비극성 용매에서 수행되는 공정과는 대조적이다. 오르니틴으로 출발하면서 촉매량의 2-사이클로헥센-1-온을 사용하는 사이클로헥산올에서 수행되는 공정은 오르니틴의 탈카복실화보다는 주로 폐환 반응을 일으킨다. 이와 대조적으로, 다이글라임으로도 알려진 다이에틸렌글리콜 다이메틸 에터와 같은 비극성 용매에서 수행되는 상응하는 방법으로는 반응이 일어나지 않았다.
용매는 크게 세 가지 범주, 즉 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매 및 비극성 용매로 나눌 수 있다.
양성자성 용제는 전형적으로 극성이다. 예를 들어 물, 알코올 및 카복실산과 같은 양성자성 용매는 높은 극성을 가지며 수소 결합 공여체(donor)이다. 예를 들어 케톤, 설폰, 설폭사이드 및 니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매는 불안정한 수소 원자를 제공하여 강한 수소 결합을 형성할 수는 없지만, 상당한 영구적인 쌍극자 모멘트로 인해 중간 극성을 가질 수 있다. 따라서 극성 비양성자성 용매는 또한 쌍극성 비양성자성 용매로도 알려져 있다. 일반적으로, 이러한 (쌍)극성 비양성자성 용매는 불안정한 수소 원자를 제공할 수 있는 용매와 수소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소와 같은 비극성 비양성자성 용매는 극소량에서 무시할 수 있는 극성을 가지고, 수소 결합 공여체가 아니며, 일반적으로 불안정한 수소 원자를 제공할 수 있는 용매와 수소 결합을 형성하지 않는다. 이들 용매는 전형적으로 물과 혼화성이 아니다. 이의 예는 다이글라임, 헥산, 벤젠, 다이에틸 에터이다.
본 발명의 내용에서, 용매는 그 안의 또 다른 물질을 용해시킬 수 있는 물질인 것으로 이해된다. 전형적으로, 용매로서 사용되는 물질은 다른 물질이 용해되어야 하는 온도에서 액체이다. 적합하게는, 상기 용매로서 사용되는 물질은 실온 및 대기압(즉, 약 0.1 MPa)에서 액체이다.
본원에서 유기 용매는 본원의 화학 구조에서 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 화학 구조를 갖는 액체 물질로 이해된다.
본 발명과 관련하여 양성자성 유기 용매는 하이드록실 기에서와 같은 산소 원자에 또는 아미노 기에서와 같은 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 유기 용매인 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서, 쌍극성 비양성자성 유기 용매는 산소 또는 질소 원자에 결합된 수소 원자를 함유하지 않는 유기 용매로 이해되며, 상기 용매는 오르니틴 염, 알데하이드 및/또는 케톤 및 유기 용매를 포함하는 용액 중의 오르니틴의 반응을 유도하기에 충분히 높은 유전 상수를 갖는다.
적합하게는, 쌍극성 비양성자성 유기 용매는 10 이상, 바람직하게는 15 이상의 유전 상수를 갖는다. 본원에서, 유전 상수는 ASTM D924-08에 따른 방법에 의해 결정된 비유전율(relative permittivity)로 이해되며, 20℃ 및 55 ㎐에서 측정된다. 본원에서, 비유전율은 물질에 대해 측정된 실제 유전율을 진공에 대한 실제 유전율로 나눈 값으로부터 계산된다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용된 양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매는 바람직하게는 적어도 100℃의 비등점을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 상기 용매는 125℃ 이상, 더욱 바람직하게는 140℃ 이상, 또는 심지어 150℃ 이상, 심지어는 175℃ 이상의 비등점을 갖는다. 본원에서 상기 비등점은 0.1 MPa(대기압)에서 측정된다.
원하는 반응 온도보다 낮은 대기압에서 비등 온도를 갖는 양성자성 유기 용매 및 쌍극성 비양성자성 유기 용매는 압력 반응기를 사용함으로써 상기 비등점 이상의 반응 온도와 조합 적용되어 보다 높은 압력에서 반응이 일어나도록 함으로써, 용매가 비등하기 시작하는 온도를 상승시킨다. 예를 들어, 140℃ 이하의 비등점을 가진 용매는 상기 압력 반응기를 사용하여 140℃ 이상의 반응 온도와 조합 적용될 수 있다. 또한, 250℃ 이상의 고온이 적용될 수 있다. 또한, 본원에서 대부분의 용매가 낮은 비등 온도를 갖기 때문에, 많은 경우 압력 반응기를 사용해야 한다. 압력 반응기는 또한 용매가 비등하기 시작하는 온도를 높이기 위해 비등 온도가 140 내지 250℃ 범위인 용매와 함께 사용되어 온도를 더 상승시킴으로써 반응 속도를 높일 수 있다.
모두 고 비등점을 갖는 DMSO 또는 벤질 알코올과 같은 용매를 사용하면, 압력 반응기를 사용할 필요없이 탈카복실화를 완료하기 위해 짧은 반응 시간을 얻을 수 있다.
적합한 쌍극성 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴 또는 다이메틸 아세트아미드이다. 적합한 양성자성 유기 용매는 알코올 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 데칸올, 및 다이올 및 트라이올과 같은 C1-C12 알코올이다. 이의 예는 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급- 부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 사이클로헥산올, 1-헵탄올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 벤질알코올, 다이에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다. 다른 적합한 양성자성 용매는 산, 아민 및 아미노알코올을 포함한다. 이의 예는 아세트산 및 2-아미노에탄올을 포함한다. 바람직하게는, 양성자성 용매는 알코올이다.
양성자성 유기 용매 및 쌍극성 비양성자성 유기 용매는 또한 상이한 양성자성 유기 용매 및/또는 상이한 쌍극성 비양성자성 용매의 혼합물로서 사용될 수 있지만, 이들이 혼화성인 경우에만 사용될 수 있다.
상기 용매 혼합물은 바람직하게는 100℃ 이상, 더욱 바람직하게는 150℃ 이상, 더욱더 바람직하게는 175℃ 이상의 비등점을 갖는다.
가장 바람직하게는, 양성자성 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매는 DMSO, 벤질 알코올 또는 사이클로헥산올, 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법의 탈카복실화 단계는 고온에서 이루어진다. 실제적으로, 상기 용액은 오르니틴의 완전한 탈카복실화를 수득하기에 충분히 긴 시간 동안 상기 고온에서 유지된다.
적합하게는, 이러한 고온은 140 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 160 내지 220℃ 범위, 가장 바람직하게는 180 내지 210℃ 범위이다. 140℃보다 낮은 고온이 적용될 수 있지만, 반응 시간이 길어지기 때문에 실용적이지 않다. 반응 온도가 높을수록 일반적으로 반응 시간이 짧아진다.
문헌[David R. Lide in CRC Handbook of Chemistry and Physics, CRC press, 74th edition, 1993-1994] 및 [George W Gokel in Dean's Handbook of Organic Chemistry, 2nd Edition, McGraw-Hill, 2004]에서 보고된 바와 같이, 비등점과 20 내지 25℃에서의 유전 상수(비유전율)가 다른 용매의 개요를 하기 표 1에 기재하였다.
비등점과 20 내지 25℃에서의 유전 상수가 상이한 쌍극성 비양성자성 용매의 개요
용매 화학식 비등점(℃) 유전 상수(T℃에서)
헥산 C6H14 69.0 1.890 (20)
펜탄 C5H12 36.1 1.844 (20)
헵탄 C7H16 98.0 1.924 (20)
사이클로헥산 C6H12 80.7 2.016 (25)
다이옥산　 C4H8O2 101.1 2.209 (25)
사염화탄소 CCl4 76.7 2.228 (25)
p-자일렌 C8H10 138.3 2.270 (20)
벤젠 C6H6 80.1 2.274 (25)
톨루엔 C7H8 110.6 2.385 (20) / 2.379 (25)
이황화탄소 CS2 46.3 2.641 (20)
아니솔 C7H8O 153.7 4.33 (25)
다이에틸 에터 C4H10O 34.6 4.335 (20)
클로로폼　 CHCl3 61.2 4.806 (20)
N,N-다이메틸아닐린 C8H11N 194.2 4.91 (20)
클로로벤젠 C6H5Cl 132.0 5.71 (20) / 5.621 (25)
에틸 아세테이트 C4H8O2 77.0 6.11 (20) / 6.02 (25)
에틸 벤조에이트 C9H10O2 213.0 6.02 (20)
1,2-다이메톡시에탄(글라임) C4H10O2 85.0 7.20 (25)
다이글라임 C6H14O3 162.0 7.3 (23)
메틸 아세테이트 C3H6O2 56.9 7.03 (20) / 6.68 (25)
테트라하이드로푸란(THF) C4H8O 66.0 7.58 (25)
다이메틸프탈레이트 C10H10O4 283.8 8.5 (24) / 8.25 (25)
다이클로로메탄 CH2Cl2 39.8 9.08 (20)
피리딘 C5H5N 115.5 12.3 (25)
2-펜탄온 C5H10O 102.3 15.45 (20)
에틸 아세토아세테이트 C6H10O3 180.4 15.7 (22)
3-펜탄온 C5H10O 101.7 17.00 (20)
사이클로헥산온 C6H10O 155.6 18.3 (20)
2-부탄온 C4H8O 79.6 18.51 (20)
아세톤 C3H6O 56.2 20.70 (25)
2,4-펜탄다이온 C5H8O2 140.4 25.7 (20)
벤조니트릴 C7H5N 205.0 26.5 (20) / 25.20 (25)
프로판 니트릴 C3H5N 97.2 27.2 (20)
메틸피롤리돈 C5H9NO 202 32.0 (25)
아세토니트릴 C2H3N 81.6 37.5 (20)
다이메틸아세트아미드 C4H9NO 164 37.8 (25)
다이메틸폼아미드(DMF) C3H7NO 153.0 38.3 (20) / 36.7 (25)
다이메틸설폭사이드(DMSO) C2H6OS 189.0 48.9 (20)
0.1 MPa에서 상이한 비등 온도를 갖는 양성자성 용매의 개요
3-펜탄올 C5H12O 115.3
2-펜탄올 C5H12O 119.0
2-부탄올 C4H10O 99.5
사이클로헥산올 C6H12O 161.1
1-옥탄올 C8H18O 194.4
2-프로판올 C3H8O 82.4
1-헵탄올 C7H16O 176.4
i-부탄올 C4H10O 107.9
1-헥산올 C6H14O 158.0
1-펜탄올 C5H12O 138.0
1-부탄올 C4H10O 117.6
벤질 알코올 C7H8O 205.4
1-프로판올 C3H8O 97.0
에탄올　 C2H6O 78.5
다이에틸렌 글리콜 C4H10O3 245.0
메탄올 CH4O 64.6
에틸렌 글리콜　 C2H6O2 197.0
단계 (i)의 염 용액은 오르니틴과 산의 염을 용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 먼저 염을 제조해야 한다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)의 염 용액은 오르니틴과 산을 용매에 용해시킴으로써 동일 반응계 내에서 제조된다.
염 중의 산에 대해, 원칙적으로 오르니틴과 염을 형성할 수 있는 임의의 산을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서 오르니틴 염에 사용되는 산은 수소 브로마이드, 수소 클로라이드, 수소 설페이트, 수소 포스페이트 및 수소 니트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 강산이다. 보다 바람직하게는, 사용된 산은 수소 클로라이드이고, 염은 오르니틴과 수소 클로라이드의 염이다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 산은 1,4-다이아미노부탄보다 강한 아민을 사용하여, 단계 (ii) 후에 형성된, 반응 혼합물로부터 적절하게 제거될 수 있다. 보다 강한 다이아민은 예를 들어 3급 아민일 수 있다. 적합한 예는 트라이에틸아민이다. 더 강한 아민은 탈카복실화 완료 후에 첨가되어야 한다. 3급 아민이 탈카복실화 단계 이전 또는 도중에 용액에 첨가되는 경우, 탈카복실화와는 별도로, 6-아미노피페리딘-2-온과 같은 부 생성물을 유도하는 폐환 반응이 일어날 것이다.
알데하이드 또는 케톤의 경우, 반응 조건하에서 DAB에 대해 불활성인 알데하이드 또는 케톤을 사용하는 것이 적합하다. 적합한 알데하이드의 예는 p-메톡시벤즈알데하이드, 프로피온알데하이드, 벤즈알데하이드, o-하이드록시벤즈알데하이드, 푸르푸랄, 피리딘-2-카복스알데하이드, 피리딘-3-카복스알데하이드이다. 적합한 케톤의 예는 2-사이클로헥센-1-온, 아세톤, 2-부탄온, 3,3-다이메틸-2-부탄온, 아세틸아세톤, 3-펜탄온, 아세토페논, o-하이드록시아세토페논, 벤조페논, o-하이드록시벤조페논, 2,2'-다이하이드록시벤조페논, 벤조인, α-테트랄론 및 사이클로헥사논이다.
본 발명에 따른 방법에서, 알데하이드 및 케톤은 탈카복실화를 위한 촉매로서 작용한다. 이들 성분은 오르니틴의 탈카복실화 및 다이아미노부탄의 형성에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 오르니틴 염과 동 몰량 또는 거의 동 몰량, 또는 심지어는 과량으로 존재할 수 있지만, 알데하이드 또는 케톤 또는 이들의 조합물은 단지 촉매량으로 존재해야 한다. 적합하게는, 상기 양은 1 내지 50 몰%, 바람직하게는 1 내지 30 몰%, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 몰%의 범위이다. 여기서, 상기 몰%는 오르니틴 염의 몰량을 기준으로 한다.
또한, 용액 중의 오르니틴 염의 농도 및 이에 상응하는 알데하이드 또는 케톤의 농도는 광범위하게 변할 수 있다. 적합하게는, 오르니틴 염의 농도는 2 내지 50 중량% 예를 들어 5 내지 20 중량%의 범위이고, 약 10 중량%의 농도가 양호한 결과를 제공하는 것으로 나타났다. 농도는 탈카복실화 반응에 대해 중요하지 않은 것으로 간주되고, 더 낮은 농도 또는 더 높은 농도가 사용될 수 있다. 여기서, 중량%(wt%)는 용액의 총 중량을 기준으로 한다.
상기 공정에 사용되는 용매는 극성 용매를 포함한다. 본원에서, 극성 용매는 양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 이들의 혼합물이다. 극성 용매 외에도, 상기 극성 용매의 양이 오르니틴 염 용액 중의 오르니틴의 탈카복실화 반응을 유도하기에 충분한 양으로 존재한다면, 상기 용매는 비극성 용매를 포함할 수 있다.
반응 완료 후, 통상적인 공정 조작에 따라 반응 혼합물로부터 다이아미노부탄을 단리할 수 있다. 예를 들어, 먼저 상기 산은 3급 아민의 사용에 의해 반응 혼합물로부터 적절하게 제거되고, 이에 의해 용액 중의 액체 성분들로부터 여과된 염을 형성한다. 다이아미노부탄은 예를 들어 증류에 의해 다른 성분들, 즉 용매 및 알데하이드 및/또는 케톤으로부터 단리될 수 있다. 적합하게는, 극성 용매, 즉 양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 이들의 혼합물은 용매의 총 중량에 대하여 50 중량% 이상, 바람직하게는 75 중량% 이상의 양으로 존재한다. 보다 더 바람직하게는, 상기 양은 90 중량% 이상이다. 적합하게는, 상기 양은 용매의 총 중량에 대하여 100 중량%이다.
본 발명은 하기 실시예 및 비교 실험에 의해 추가로 예시된다.
실험
오르니틴과 수소 클로라이드의 염의 양을 환류 냉각기가 장착된 작은 반응 용기에 적가하고, 용매의 분취액 및 소량의 알데하이드 또는 케톤을 첨가하였다. 생성된 용액을 대기압 하에서 가열하고 용매의 환류하에 유지시켰다. 오르니틴 탈카복실화의 전환 후에는 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 다이아미노부탄의 생성 및 폐환 반응에 의한 부 생성물의 존재 또는 부재는 박층 크로마토그래피 및 기준 샘플에 의해 확인되었다.
실험에 사용된 용매 및 이의 일부 특성을 하기 표 3 및 4에 열거하였다. 다양한 실험에서의 성분들 및 이들의 양뿐만 아니라 수득된 반응 조건 및 결과를 하기 표 5에 수집하였다.
양성자성 용매
약어 명칭 비등 온도(℃)
CH 사이클로헥산올 161
BA 벤질알코올 205
비양성자성 용매
약어 명칭 비유전률 비등 온도(℃)
DMSO 다이메틸설폭사이드 48.9 189
DG 다이글라임 7.3 162
상기 결과는 충분한 극성의 용매를 사용하면, 다이글라임과 같은 상대적으로 비극성인 용매와 달리, 양호한 전환율을 얻을 수 있음을 보여준다. 또한, 트라이에탄올아민의 첨가는 원하는 반응을 촉매화하는 것을 돕지 못했다.
Figure pct00001

Claims (15)

  1. i. 오르니틴(orinitine)과 산의 염(a), 및 알데하이드 또는 케톤, 또는 이들의 혼합물(b)의, 양성자성(protic) 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성(dipolar aprotic) 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매(c) 중의 용액을 제조하는 단계; 및
    ii. 상기 용액을 100℃ 초과의 온도로 가열함으로써 상기 오르니틴의 탈카복실화 및 다이아미노부탄의 형성을 유도하는 단계
    를 포함하는, 오르니틴으로부터 다이아미노부탄을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    오르니틴의 염이 오르니틴과, 수소 브로마이드, 수소 클로라이드, 수소 설페이트, 수소 포스페이트 및 수소 니트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염인, 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    단계 (i)에서, 상기 염 용액은 오르니틴 및 산을 상기 용매에 용해시킴으로써 제조되는 것인, 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 상기 용매의 총 중량에 대하여 50 중량% 이상의 양으로 포함하는, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가, 0.1 MPa에서 측정시, 150℃ 이상의 비등점을 갖는, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ii)에서, 상기 용액을 140 내지 250℃, 바람직하게는 160 내지 220℃, 가장 바람직하게는 180 내지 210℃ 범위의 온도로 가열하는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 쌍극성 비양성자성 유기 용매가 20℃에서, ASTM D924에 따른 방법에 의해 측정시, 10 이상, 바람직하게는 15 이상의 유전 상수(dielectric constant)를 갖는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴 및 다이메틸 아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 쌍극성 비양성자성 유기 용매를 포함하는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 양성자성 유기 용매를 포함하는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양성자성 용매가 알코올인, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양성자성 유기 용매 또는 쌍극성 비양성자성 용매가 DMSO, 벤질 알코올 또는 사이클로헥산올, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알데하이드가 p-메톡시벤즈알데하이드인, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 케톤이 2-사이클로헥세논인, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알데하이드 또는 케톤, 또는 이들의 혼합물 (b)가 상기 오르니틴 염의 몰량에 대해 0.01 내지 0.50 몰%의 양으로 상기 용액 중에 존재하는, 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    오르니틴과 산의 염(a)이 상기 용액의 총 중량에 대해 2 내지 50 중량%의 양으로 존재하는, 방법.
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