KR100758620B1 - 4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및그의 제조방법 - Google Patents

4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (IV)의 신규 4-알콕시-사이클로헥산-1-아미노-카복실산 에스테르, 그의 제조를 위한 중간체 및 제조방법, 및 살충, 살비 및 제초성 화합물 또는 약제학적 활성 화합물을 합성하는데 중간체로서 사용하기 위한 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112002041765841-pct00047
상기 식에서,
R1 및 R2는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및 그의 제조방법{4-Alkoxy cyclohexane-1 amino carboxylic acid esters and method for the production thereof}
본 발명은 신규 4-알콕시-사이클로헥산-1-아미노-카복실산 에스테르, 그의 제조를 위한 중간체 및 제조방법, 및 살충, 살비 및 제초성 화합물 또는 약제학적 활성 화합물을 합성하는데 중간체로서 사용하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
치환된 사이클릭 아미노카복실산은 일반적으로 부헤레르-베르크스(Bucherer-Bergs) 합성 또는 스트렉커(Strecker) 합성에 의해 수득될 수 있으며, 각 경우 상이한 이성체 형태로 얻어진다. 즉, 일반식 (I)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산 제조시 부헤레르-베르크스 합성 조건을 사용하면 래디칼 R1 및 아미노 그룹이 서로 시스 형태로 배열된 하기 이성체 (I-a)가 주로 얻어지는 반면, 스트렉커 합성 조건을 사용하면 하기 일반식 (I-b)의 트랜스 이성체가 주로 얻어진다(참조: J. Chem. Soc. 1961, 4372-4379; Chem. Pharm. Bull. 21 (1973) 685-691; Chem. Pharm. Bull. 21 (1973) 2460-2465; Can. J. Chem. 53 (1975) 3339-3350):
Figure 112002041765841-pct00001
Figure 112002041765841-pct00002
Figure 112002041765841-pct00003
부헤레르-베르크스 반응은 일반적으로 하기 일반식 (II)의 치환된 사이클릭 케톤을 용매 또는 용매 혼합물중에서 탄산 암모늄 및 알칼리 금속 시아나이드, 일반적으로 소듐 시아나이드 또는 포타슘 시아나이드와 반응시킨 후, 생성된 하기 일반식 (III)의 히단토인을 분리하는 것으로 수행된다:
Figure 112002041765841-pct00004
Figure 112002041765841-pct00005
이때, 일반식 (III)의 히단토인은 보통 하기 일반식 (III-a)의 시스 이성체와 하기 일반식 (III-b)의 트랜스 이성체의 혼합물로서 수득된다:
Figure 112002041765841-pct00006
Figure 112002041765841-pct00007
이어서, 일반식 (III)의 히단토일을 산성 또는 알칼리 조건하에서 공지된 방법으로 가수분해시켜 일반식 (I)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산을 수득한다.
그후, 일반식 (I)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산을 유기화학의 공지된 방법으로 에스테르화시켜 하기 일반식 (IV)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산 에스테르를 제공한다:
Figure 112002041765841-pct00008
본 발명자들은 하기 일반식 (IV-a) 및 (IV-b)의 신규 화합물을 밝혀냈다:
Figure 112002041765841-pct00009
상기 식에서,
R1은 OR3를 나타내고,
R2는 알킬을 나타내며,
R3는 알킬을 나타낸다.
R1이 OR3를 나타내고,
R2는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R3는 C1-C4-알킬을 나타내는
일반식 (IV-a) 및 (IV-b)의 화합물이 바람직하다.
R1이 OR3를 나타내고,
R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타내며,
R3는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 i-부틸을 나타내는
일반식 (IV-a) 및 (IV-b)의 화합물이 특히 바람직하다.
일부 화합물은 전구체로서 일반식 (IV)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산을 필요로 한다(참조예: EP-A-596298; WO 95/20572, EP-A-668267, WO 95/26954; WO 96/25395; WO 96/35664; WO 97/02243; WO 97/01535; WO 97/36868; WO 98/05638).
예를 들어, EP-A-596298; WO 95/20572, EP-A-668267, WO 95/26954; WO 96/25395; WO 96/35664; WO 97/02243; WO 97/01535; WO 97/36868; WO 98/05638에 개재된 이들 특정 화합물의 경우, 시스 이성체 (IV-a)가 적어도 주요 이성체로 또는 이로만 존재하는 일반식 (IV)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산을 사용하여 제조를 수행하는 것이 유리할 수 있다.
부헤레르-베르크스 반응에 사용되는 용매는 일반적으로 약 50% 수성 메탄올( 참조: J. Org. Chem. 53 (1988) 4069-4074) 또는 약 50% 수성 에탄올(참조: J. Chem. Soc. 1961, 4372-4379; Chem. Pharm. Bull. 21 (1973) 685-691; Chem. Pharm. Bull. 21 (1973) 2460-2465; Can. J. Chem. 53 (1975) 3339-3350; Can. J. Chem. 57 (1979) 1456-1461)이다. 최적의 부헤레르-베르크스 반응에서도 역시 사용된 용매는 수성 에탄올이다(참조: J. Heterocycl. Chem. 21 (1984) 1527-1531). 부헤레르-베르크스 반응을 위해 공지된 추가의 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다(참조: Helv. Chim. Acta 67 (1984) 1291-1297). 그러나, 이들 용매를 일반식 (III)의 히단토인을 제조하는데 사용하는 경우, 수율이 불만족스럽다. 또한, 분리된 생성물은 무기 분획에 의해 상당히 오염되어 있다. 추가의 정제 공정을 통하여 시스 및 트랜스 이성체의 조성이 상당히 다양한 생성물을 제공하게 되며, 따라서 일정한 생성물 품질을 기대할 수 없다.
본 발명에 따라 하기 일반식 (III)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 화합물을 물의 용매중에서 탄산암모늄 및 알칼리 금속 시아나이드 또는 트리메틸실릴 시아나이드(TMSCN)와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
Figure 112002041765841-pct00010
Figure 112002041765841-pct00011
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에 의해, 일반식 (III)의 화합물이 고수율 및 고순도로서 시스 이성체 (III-a)가 재현가능하게 상당한 비율로 수득될 수 있다:
Figure 112002041765841-pct00012
상기 식에서,
R1은 OR3를 나타내고,
R3는 알킬을 나타낸다.
일반식 (II), (III) 및 (III-a)에서, 래디칼 R1은 OR3를 나타내고, 여기에서, R3는 바람직하게는 C1-C4-알킬을 나타낸다.
특히 바람직하게, R3는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 i-부틸을 나타낸다.
매우 특히 바람직하게, R3는 메틸을 나타낸다.
R3가 메틸을 나타내는 일반식 (III-a)의 화합물이 강조된다.
일반식 (III)의 화합물, 및 일반식 (III-a) 및 (III-b)의 이성체는 신규하며, 본 발명의 특허대상이다.
일반식 (III-b)에서, 변수 R1은 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (III)의 화합물을 공지된 방법으로 가수분해시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득하고, 이를 공지된 방법으로 에스테르화시켜 하기 일반식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112002041765841-pct00013
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (III)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 바람직한 알칼리 금속 시아나이드는 리튬 시아나이드, 소듐 시아나이드 및 포타슘 시아나이드이며, 소듐 시아나이드 및 포타슘 시아나이드가 특히 바람직하다.
케톤에 기초하여, 알칼리 금속 시아나이드 또는 TMSCN의 양은 케톤 1 몰당 0.9 내지 3 몰이다. 케톤 1 몰당 1 내지 2.5 몰의 양을 사용하는 것이 바람직하고; 케톤 1 몰당 알칼리 금속 시아나이드를 1.1 내지 2 몰의 양으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
탄산암모늄의 양은 케톤 1 몰당 0.5 내지 7 몰이다. 케톤 1 몰당 0.8 내지 5 몰의 양을 사용하는 것이 바람직하고; 케톤 1 몰당 탄산암모늄을 1 내지 5 몰의 양으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 방법에서의 반응 온도는 20 내지 100 ℃이고, 30 내지 70 ℃의 온도가 바람직하다.
반응을 승압 또는 감압하에서 수행하는 것이 또한 가능하다.
반응 생성물은 반응 혼합물을 여과하고, 필터 잔사를 건조시킴으로써 간단하게 분리된다. 여과는 0 내지 40 ℃의 온도, 바람직하게는 15 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다.
이러한 방법으로, 목적하는 일반식 (III)의 히단토인이 고수율 및 고순도로 수득되며, 이성체 비가 재현가능하다.
본 발명에 따른 방법은, 예를 들어 다음 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure 112002041765841-pct00014
본 발명은 또한 일반식 (II)의 화합물을 물에서 알칼리 금속 시아나이드 및 탄산암모늄과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112002041765841-pct00015
Figure 112002041765841-pct00016
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
4-메톡시사이클로헥사논을 물에서 알칼리 금속 시아나이드 및 탄산암모늄과 반응시킴을 특징으로 하여 R1이 OR3를 나타내고, 여기에서 R3는 메틸을 나타내는 일반식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법이 특히 바람직하다.
사용하기에 적합한 알칼리 금속 시아나이드는 리튬 시아나이드, 소듐 시아나이드 또는 포타슘 시아나이드이며, 소듐 시아나이드 및 포타슘 시아나이드가 바람직하다. 소듐 시아나이드가 특히 바람직하다.
일반식 (II)의 화합물에 기초하여, 알칼리 금속 시아나이드의 양은 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 0.9 내지 3 몰이다. 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 0.9 내지 2.5 몰의 양을 사용하는 것이 바람직하고; 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 알칼리 금속 시아나이드를 1 내지 2 몰의 양으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
동시에, 탄산암모늄의 양은 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 0.8 내지 2 몰이다. 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 1 내지 1.8 몰의 양을 사용하는 것이 바람직하다.
용매인 물의 양은 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 500 내지 3,000 ㎖이며; 물의 양이 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 1,000 내지 2,500 ㎖인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 방법에서의 반응 온도는 20 내지 100 ℃이고, 30 내지 70 ℃의 온도가 바람직하다.
반응 생성물은 반응 혼합물을 여과하고, 필터 잔사를 건조시킴으로써 간단하게 분리된다. 여과는 0 내지 40 ℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 20 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 또한 일반식 (III)의 화합물(시스/트랜스 혼합물 (III-a)/(III-b))을 수성 암모니아로 처리하고, 용해되지 않은채 남아 있는 고체를 공지된 방법으로 분리함을 특징으로 하여 일반식 (III-a)의 화합물을 분리하는 방법을 제공한다:
Figure 112002041765841-pct00017
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
혼합물에 존재하는 일반식 (III-b)의 트랜스 이성체에 기초하여, 암모니아의 양은 일반식 (III-b)의 트랜스 이성체 1 몰당 1 내지 30 몰이다. 일반식 (III-b)의 트랜스 이성체 1 몰당 4 내지 20 몰의 양을 사용하는 것이 바람직하고; 일반식 (III-b)의 트랜스 이성체 1 몰당 암모니아를 6 내지 15 몰의 양으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
용매인 물의 양은 일반식 (III)의 화합물 1 몰당 500 내지 3,000 ㎖이며; 물의 양이 일반식 (III)의 화합물 1 몰당 1,000 내지 2,500 ㎖인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 방법에서의 온도는 0 내지 100 ℃이고, 10 내지 60 ℃의 온도가 바람직하다.
일반식 (III)의 히단토인을 공지된 방법으로 일반식 (I)의 아미노산으로 가 수분해시키고, 이를 공지된 방법으로 에스테르화하여 일반식 (IV)의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산을 제공한다:
Figure 112002041765841-pct00018
상기 식에서,
R1은 OR3를 나타내고, 여기에서 R3는 알킬, 바람직하게는 C1-C 4-알킬을 나타낸다.
일반식 (I)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산은 시스 이성체 (I-a) 및 트랜스 이성체 (I-b)의 혼합물 또는 순수한 이성체로서 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 신규하며 본 발명의 특허대상이다.
R1이 OR3를 나타내고, 여기에서 R3는 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 OR3를 나타내고, 여기에서 R3는 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식 (I-a)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
일반식 (I)의 치환된 사이클릭 아미노카복실산 또는 일반식 (IV)의 아미노카복실산 에스테르는, 예를 들어 식물을 보호하기 위한 활성 화합물로서 또는 약제학적 활성 화합물로서 사용되는 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.
즉, 예를 들어 EP-A-596 298, WO 95/20572, EP-A-668 267, WO 95/26954, WO 96/25395, WO 96/35664, WO 97/02243, WO 97/01535, WO 97/36868, WO 98/05638에 치환된 사이클릭 아미노카복실산이 페스티사이드(pesticide) 및 제초제로 사용될 수 있는 치환된 페닐케토에놀을 제조하기 위해 필요하다고 기술되어 있다.
본 발명의 특허대상이 어떤 면으로도 제한됨이 없이 이후 실시예로 예시된다.
제조 실시예
비교 실시예 1
Figure 112002041765841-pct00019
탄산암모늄 26.9 g(280 밀리몰) 및 소듐 시아나이드 5.88 g(120 밀리몰)을 우선 물 110 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 에탄올 110 ㎖중의 4-메톡시-사이클로헥사논 7.7 g(60 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 16 시간동안 교반한 후 완전히 농축시켰다(HPLC에 따라 시스/트랜스 비가 66:34이다). 조 생성물을 50% 수성 에탄올 100 ㎖와 1 시간동안 교반한 후, 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 0 내지 5 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 잔사를 건조시켜 생성물 함량이 57.8%(HPLC, 표준물과 비교시)인 고체 12.07 g을 수득하였으며(이론치의 58.7%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 91:9이었다. 원소분석에 따라 소듐 함량은 16%이었다.
비교 실시예 2
비교 실시예 1의 과정을 반복하였다. 후처리하여 시스/트랜스 비가 80:20인 생성물을 수득하였다.
실시예 1
Figure 112002041765841-pct00020
탄산암모늄 134.6 g(1.4 몰) 및 소듐 시아나이드 29.4 g(0.6 몰)을 우선 물 560 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-메톡시-사이클로헥사논 38.5 g(0.3 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 16 시간동안 교반한 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 생성물 함량이 93.4%(HPLC, 표준물과 비교시)인 고체 57.88 g을 수득하였으며(이론치의 90.9%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 71:29이었다. 원소분석에 따라 소듐 함량은 1.2%이었다.
실시예 2
탄산암모늄 134.6 g(1.4 몰) 및 소듐 시아나이드 22.05 g(0.45 몰)을 우선 물 560 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-메톡시-사이클로헥사논 38.5 g(0.3 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 생성물 함량이 93.7%(HPLC, 표준물과 비교시)인 고체 57.64 g을 수득하였으며(이론치의 90.8%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 72:28이었다. 원소분석에 따라 소듐 함량은 1.3%이었다.
실시예 3
탄산암모늄 134.6 g(1.4 몰) 및 소듐 시아나이드 16.17 g(0.33 몰)을 우선 물 560 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-메톡시-사이클로헥사논 38.5 g(0.3 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 생성물 함량이 94.1%(HPLC, 표준물과 비교시)인 고체 61.02 g을 수득하였으며(이론치의 96.5%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 71:29이었다.
실시예 4
실시예 3의 과정을 반복하였다. 이에 따라 생성물 함량이 93.6%(HPLC, 표준물과 비교시)인 고체 59.54 g을 수득하였으며(이론치의 93.7%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 71:29이었다.
실시예 5
탄산암모늄 134.6 g(1.4 몰) 및 소듐 시아나이드 16.17 g(0.33 몰)을 우선 물 560 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-메톡시-사이클로헥사논 38.5 g(0.3 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 생성물 함량이 95.4%(HPLC, 표준물과 비교시)인 고체 58.5 g을 수득하였으며(이론치의 93.9%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 71:29이었다.
실시예 6
Figure 112002041765841-pct00021
탄산암모늄 43.2 g(0.45 몰) 및 소듐 시아나이드 29.4 g(0.6 몰)을 우선 물 560 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-메톡시-사이클로헥사논 38.5 g(0.3 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 고체 26.4 g을 수득하였으며(이론치의 44.4%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 >99.7:0.3이었다.
융점: 267-268 ℃(승화).
Figure 112002041765841-pct00022
실시예 7
탄산암모늄 34.6 g(0.36 몰) 및 소듐 시아나이드 29.4 g(0.6 몰)을 우선 물 560 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-메톡시-사이클로헥사논 38.5 g(0.3 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 고체 18.8 g을 수득하였으며(이론치의 31.6%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 99.4:0.6이었다.
실시예 8
탄산암모늄 28.8 g(0.3 몰) 및 소듐 시아나이드 16.2 g(0.33 몰)을 우선 물 560 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-메톡시-사이클로헥사논 38.5 g(0.3 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 고체 15.5 g을 수득하였으며(이론치의 26.1%에 해당하는 수율); 시스/트랜스 비는 99.2:0.8이었다.
실시예 9
Figure 112002041765841-pct00023
탄산암모늄 13.5 g(140 밀리몰) 및 소듐 시아나이드 1.62 g(33 밀리몰)을 우선 물 56 ㎖에 도입하였다. 실온에서 시작하여, 4-에톡시-사이클로헥사논 4.3 g(30 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 건조시켰다. 이에 따라 고체 5.55 g을 수득하였으며(이론치의 78.8%); 시스/트랜스 비는 72:28이었다.
Figure 112002041765841-pct00024
일반식 (III)의 추가 예로 하기 실시예 10 내지 12가 언급될 수 있다:
Figure 112002041765841-pct00025

실시예 10 :
R1 = O-nC3H7 융점 >250 ℃ 시스/트랜스 = 87/13.
실시예 11 :
R1 = O-nC4H9 융점 >250 ℃ 시스/트랜스 = 85/15.
실시예 12 :
R1 = O-iC4H9 융점 >250 ℃ 시스/트랜스 = 51/49.
실시예 13
Figure 112002041765841-pct00026
오토클레이브에서, 4-메톡시사이클로헥산-1-스피로-5'-히단토인(시스/트랜스 비 71:29) 19.8 g(0.1 몰), 수산화나트륨 4 g(0.1 몰) 및 물 400 ㎖를 160 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 빙냉하면서, 염산을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정하고, 감압하에서 실질적으로 농축시켰다. 남아 있는 물을 톨루엔과 공비증류하여 제거하였다. 고체 29.6 g을 수득하였다.
GC/MS(실릴화후)에 따라, 출발물질 3.7% 및 4-메톡시사이클로헥산-1-아미노-카복실산 89.3%가 존재하였으며; 시스/트랜스 비는 70:30 이었다.
GC/MS(실릴화): m/e = 302(생성물(디실릴화) - 15), 200(베이스 피크, 생성물(디실릴화) - CO2SiMe3), 168(200 - MeOH).
실시예 14
Figure 112002041765841-pct00027
오토클레이브에서, 시스-4-메톡시사이클로헥산-1-스피로-5'-히단토인 7.9 g(40 밀리몰), 물 160 ㎖ 및 수산화나트륨 1.6 g(40 밀리몰)을 160 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 빙냉하면서, 염산을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정하고, 감압하에서 실질적으로 농축시켰다. 남아 있는 물을 톨루엔과 공비증류하여 제거하였다. 고체 11.2 g을 수득하였다.
융점 >400 ℃.
Figure 112002041765841-pct00028

실시예 15
Figure 112002041765841-pct00029
오토클레이브에서, 트랜스-4-메톡시사이클로헥산-1-스피로-5'-히단토인 1 g(5 밀리몰), 물 20 ㎖ 및 수산화나트륨 0.2 g(5 밀리몰)을 160 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 빙냉하면서, 염산을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정하고, 감압하에서 실질적으로 농축시켰다. 남아 있는 물을 톨루엔과 공비증류하여 제거하였다. 고체 0.8 g을 수득하였다.
실시예 16
Figure 112002041765841-pct00030
시스-4-메톡시사이클로헥산-1-아미노카복실산 6.9 g(40 밀리몰)을 무수 메탄올 50 ㎖에 현탁시켰다. 혼합물을 잠시 가열환류시킨 후, 0 ℃로 냉각하였다. 0 내지 5 ℃에서, 티오닐 클로라이드 6.9 g(58 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 0.5 시간동안 교반하고, 실온으로 가온한 후, 40 ℃로 가열하고, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 잔사를 메탄올 20 ㎖로 세척한 다음, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르 50 ㎖와 교반하고, 흡인여과한 후, 잔류물을 건조시켰다. 메틸 시스-4-메톡시사이클로헥산-1-아미노카복실레이트 하이드로클로라이드 5.6 g(이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure 112002041765841-pct00031

실시예 17
Figure 112002041765841-pct00032
실시예 12에 기술된 방법과 동일하게, 메틸 트랜스-4-메톡시사이클로헥산-1-아미노카복실레이트 하이드로클로라이드를 제조하였다.
융점 173 ℃.
Figure 112002041765841-pct00033
실시예 15와 유사하게, 하기 일반식 (IV)의 아미노산 에스테르를 수득하였다:
Figure 112002041765841-pct00034

실시예 18 :
R1 = O-C2H5 R2 = Me 융점 >220 ℃.
실시예 19 :
R1 = O-nC3H7 R2 = Me 융점 >220 ℃.
실시예 20 :
R1 = O-nC4H9 R2 = Me 융점 183 ℃.

실시예 21 :
R1 = O-iC4H9 R2 = Me 융점 179 ℃.
실시예 22 :
R1 = OMe R2 = Et MS(실릴화): m/e = 273(M+).
실시예 23 :
R1 = OMe R2 = nBu 1H-NMR.
Figure 112002041765841-pct00035

실시예 24
Figure 112002041765841-pct00036
R1이 OR3이고, R3가 메틸인 일반식 (III)의 화합물(8-메톡시-1,3-디아자스피 로[4.5]데칸-2,4-디온; 97% 순수, 시스/트랜스 비 = 75:25) 10.2 g을 물 86 ㎖ 및 26% 암모니아 9.8 g중에서 4 시간동안 55 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 건조시켰다. 시스/트랜스 비 98.3:1.7인 고체 5.37 g을 수득하였다.
실시예 25
혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하는 것을 제외하고 실시예 24의 과정을 반복하였다. 고체 5.03 g을 수득하였으며; 시스/트랜스 비는 97.7:2.3이었다.
실시예 26
R1이 OR3이고, R3가 메틸인 일반식 (III)의 화합물(8-메톡시-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온; 97% 순수, 시스/트랜스 비 = 75:25) 10.2 g을 물 86 ㎖ 및 26% 암모니아 6.5 g중에서 4 시간동안 55 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 건조시켰다. 고체 5.73 g을 수득하였으며; 시스/트랜스 비는 97.3:2.7이었다.
실시예 27
R1이 OR3이고, R3가 메틸인 일반식 (III)의 화합물(8-메톡시-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온; 95.3% 순수, 시스/트랜스 비 = 98.2:1.8) 10.4 g을 물 17 ㎖ 및 26% 암모니아 0.69 g중에서 4 시간동안 55 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 건조시켰다. 고체 9.58 g을 수득하였으며; 시스/트랜스 비는 >99.7:0.3이었다.

Claims (12)

  1. 일반식 (IV-a) 및 (IV-b)의 화합물:
    Figure 112007029849610-pct00037
    상기 식에서,
    R1은 OR3를 나타내고,
    R2는 C1-C6-알킬을 나타내며,
    R3는 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 OR3를 나타내고,
    R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타내며,
    R3는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 i-부틸을 나타내는
    일반식 (IV-a) 및 (IV-b)의 화합물.
  4. 일반식 (III)의 화합물:
    Figure 112002041765841-pct00038
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. 일반식 (III-a)의 화합물:
    Figure 112002041765841-pct00039
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  6. 일반식 (III-b)의 화합물:
    Figure 112002041765841-pct00040
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 일반식 (II)의 화합물을 물의 용매중에서 탄산암모늄 및 알칼리 금속 시아나이드 또는 트리메틸실릴 시아나이드(TMSCN)와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112002041765841-pct00041
    Figure 112002041765841-pct00042
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  8. 일반식 (II)의 화합물을 물중에서 알칼리 금속 시아나이드 및 탄산암모늄과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112002041765841-pct00043
    Figure 112002041765841-pct00044
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  9. 일반식 (III)의 화합물을 수성 암모니아로 처리함을 특징으로 하여 일반식 (III-a)의 화합물을 분리하는 방법:
    Figure 112002041765841-pct00045
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  10. 일반식 (I)의 화합물:
    Figure 112007029849610-pct00046
    상기 식에서,
    R1은 OR3를 나타내고,
    여기에서,
    R3는 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  11. 삭제
  12. 제 10 항에 있어서,
    R1은 OR3를 나타내고,
    여기에서,
    R3는 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물.
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