KR20170096968A - hGH 융합단백질을 포함하는 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 인간 성장호르몬 융합 단백질인 GX-H9의 투여 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 융합 단백질(GX-H9)가 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여되거나 또는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여하거나 또는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 성장호르몬(hGH)에 하이브리드 Fc를 융합시켜 제조한 인간 성장호르몬 융합 단백질인 hGH-hyFc(GX-H9)를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 성장호르몬 결핍을 치료하는데 효과적인 hGH 융합단백질의 투여 방법에 관한 것으로서, hGH 융합단백질(GX-H9) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질(GX-H9)이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여되거나 또는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질(GX-H9)을 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여하거나 또는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이다.
성장호르몬은 191개의 아미노산으로 구성된 단일 분자 폴리펩타이드로서, 뇌하수체 전구에서 분비되는 호르몬이다. 성장호르몬 수용체와 결합하여 IGF-1 (Insulin like Growth Factor-1)을 발현시킴으로써 세포의 성장 및 재생에 관여한다. 성장호르몬은 정상인의 몸에서는 뇌하수체에서 생산되며 사춘기까지 생산량이 늘어나고 나이가 들면서 차차 생산량이 감소하는 것으로 알려져 있다.
대표적인 성장호르몬의 결핍증상에는 성인 성장호르몬 결핍증 (adult growth hormone deficiency, AGHD)과 소아 성장호르몬 결핍증 (pediatric growth hormone deficiency, PGHD)이 있다. 성인 성장호르몬 결핍증의 경우 뇌종양, 뇌출혈 등의 치료과정에서 방사선이나 수술에 의하여 환자의 뇌하수체가 손상되는 경우 또는 특발성으로 발생한다. 성장호르몬의 분비가 제대로 되지 않으면 체중 감소, 뼈의 무기질 밀도 감소, 지방 증가, HDL의 감소, LDL의 증가, 근육강도 감소 등의 증상이 나타나 삶의 질이 저하된다. 성인 성장호르몬 결핍증 환자는 혈청 내 IGF-1의 농도가 동일 연령대 정상인 대비 표준편차 점수(standard deviation score, SDS)가 -2 이하(<-2 SDS) 또는 백분위 2.5 내 (<2.5 percentile)에 속한다. 혈중 성장호르몬의 반응치는 인슐린내성검사(ITT), 알기닌부하(GHRH+ARG) 검사, 글루카곤(Glucagon) 검사, L-DOPA 검사, 크로니딘(Clonidine) 검사 등 자극시험(stimulation test)을 통해 측정할 수 있다. 성장호르몬의 최대 수치(peak GH)가 신체질량지수(BMI) 25 kg/m2 미만인 환자에서 11.0 μg/L이하, 신체질량지수 25~30 kg/m2 환자에서 8.0 μg/L 이하, 또는 신체질량지수 30 kg/m2 초과인 환자에서 4.0 μg/L 이하인 경우 결핍증으로 판정한다(Guidelines for Use of Growth Hormone in Clinical Practice, Endocr. Pract. 2009;15 (Suppl 2)).
소아 성장호르몬 결핍증은 뇌하수체의 손상 또는 발달 장애가 있는 경우 발생한다. 성장호르몬의 분비 장애가 있으면 저신장증이 나타나는데, 신장이 또래의 성장곡선에서 하위 3% 또는 한해 5cm 이하의 성장을 보이며, 저혈당, 체력저하, 우울증 및 정신적 미성숙 등의 증상이 나타나기도 한다. 동일 연령대에서 키가 평균보다 3 SD 이상 낮은 경우, 부모의 키 평균보다 1.5 SD 이상 낮은 경우, 평균 키보다 2 SD이상 낮으며 또래의 성장에 비하여 1년 이상 1 SD 이상 낮은 경우, 2세 이상이나 SD 값이 0.5 이상 낮은 경우, 또는 저신장 증상이 나타나지 않았으나, 1년 이상 2 SD 미만이거나 2년 이상 1.5 를 유지하는 경우 소아 성장호르몬 결핍증으로 판정할 수 있다(Consensus guideline for the diagnosis and treatment of GH deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000 Nov; 85(11): 3990-3).
성인 성장호르몬 결핍증의 경우, 기존에는 환자의 몸무게에 근거하여 약물의 투여량을 선정하였으나 최근에는 환자별로 개별화된 용량으로 치료를 하고 있다. 즉, 예상 치료 적정 용량보다 낮은 용량으로 치료를 시작한 후 임상 반응, 이상 반응 (공복 혈당), 또는 IGF-1 수치에 따라 0.1-0.2 mg/day 증가 또는 감소시키는 방식으로 조절한다. 성장호르몬은 그 치료용량 선정 시 환자의 성별, 에스트로겐 상태, 나이 등이 고려되어야 한다. 성인 성장호르몬 결핍증 환자의 치료 목표는 신진 대사 정상화 및 삶의 질을 개선시키는 것에 있다. 이를 위해서는 혈중 IGF-1 수치가 나이와 성별에 따른 정상 범위(-2 SDS ~ 2 SDS) 내에서 중간(50th percentile or 0 SDS) 내지 1 SDS 범위로 투여용량을 적정화해야 한다.
소아 성장호르몬 결핍증의 경우, 환자로 진단 받은 이후 최대한 빠르게 치료를 시작하는 것을 권장하고 있다. 일반적으로는 성장호르몬을 매일 저녁 피하투여하는 용법이 사용되고 있으며 권장 용량은 25-50 μg/kg/day이다. 통상적으로 3개월 또는 6개월에 주기적으로 성장 속도를 확인하고 키 성장, 성장 속도의 변화, 환자 개별 순응도, 안전성 확인을 위한 이상반응 확인 및 혈청에서의 IGF-1 또는 IGFBP-3 수치 등의 확인을 권장하고 있다. 소아 성장호르몬 결핍증 환자의 치료 목표는 정상적으로 신장을 성장시키는데 있으며, 혈중 IGF-1 수치가 또래의 평균(50th percentile or 0 SDS)에 가깝게 유지할 수 있도록 성장호르몬을 투여해야 한다.
1950년대 처음으로 성장호르몬 치료가 시작되었을 때 성장호르몬은 사람 사체(死體)의 뇌하수체로부터 추출하였으며, 1명의 사람에서 추출된 성장호르몬의 양이 무척 적었기 때문에 공급이 매우 제한적이었으며 고가였다. 유전자 재조합 기술이 발달함에 따라 대장균에서 합성한 성장호르몬이 출시되었다(Somatropin, 1981, 미국 Genentech사). 현재 미국에서 시판되는 재조합 성장호르몬(recombinant growth hormone) 치료제는 화이자(Pfizer)의 제노트로핀(Genotropin), 일라이 릴리(Eli Lilly)의 휴마트로프(Humatrope), 제넨텍(Genentech)의 뉴트로핀(Nutropin), 노보 노디스크(Novo Nordisk)의 노디트로핀(Norditropin) 등이 있다.
그러나, 상기 재조합 성장호르몬 제제들은 모두 주 6회 또는 7회 투여를 필요로 하는 1일형 제형이다. 성인 성장호르몬 결핍증의 경우, 휴마트로프는 0.2 mg/day (0.15-0.30 mg/day 범위) 용량을 사용하고 있다. 뉴트로핀은 체중에 기초하지 않고 투여량을 정할 경우 시작 용량은 0.2 mg/day (0.15-0.3 mg/day 범위)이고 1-2개월 주기로 0.1-0.2 mg/day 용량 변경이 가능하다. 체중에 기초하여 뉴트로핀의 투여량을 정할 경우에는 시작 용량을 0.005 mg/kg/day 이상이 넘지 않도록 사용하고 있다. 용량을 늘릴 필요가 있는 경우 투약 후 4주 후에 0.01 mg/kg/day 이상이 넘지 않게 증량하도록 한다. 노디트로핀은 체중에 기초하지 않고 투여량을 정할 경우 시작 용량은 0.2 mg/day (0.15-0.3 mg/day 범위)이고 1-2개월 주기로 0.1-0.2 mg/day 용량 변경이 가능하다. 체중에 기초하여 노디트로핀의 투여량을 정할 경우에는 시작 용량을 0.004 mg/kg/day 이상이 넘지 않도록 사용하고 있다. 용량을 늘릴 필요가 있는 경우 투약 후 6주 후에 0.016 mg/kg/day 이상이 넘지 않게 증량하도록 한다. 소아 성장호르몬 결핍증의 경우, 제노트로핀은 0.16-0.24mg/kg/week의 용량으로, 휴마트로프는 0.026-0.043 mg/kg/day의 용량으로 사용되고 있다. 뉴트로핀은 0.3 mg/kg/week의 용량으로 사용되며, 노디트로핀은 0.024-0.034 mg/kg/day의 용량으로 사용되고 있다.
현재 성장호르몬 제제는 1일 제형으로서 특히, 소아 환자의 경우 3-4년의 긴 치료기간 동안 매일 약을 주사해야 하는 불편함이 있으며 주사로 인한 정신적 스트레스가 환자의 삶의 질을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 또한 환자가 의도치 않게 주사를 맞지 못하는 문제가 번번히 발생하며 치료효과를 저해하는 가장 큰 요인이 되고 있다. 또한 치료 연수가 증가할수록 투여 불이행 횟수는 현저히 증가하는 것으로 알려져 있다 (Endocrine practice, 2008 Mar; 14(2): 143-54). 약 2/3 정도의 환자들이 불이행에 따라 순응도가 낮아지며, 실제로 이에 인하여 키 성장 속도가 줄어 듦이 알려져 있다(PloS one, 2011 Jan; 6(1): e16223).
이러한 문제점 때문에 다양한 기술을 이용하여 지속형 성장호르몬을 개발하려는 시도가 꾸준히 이어져 왔으나 현재까지 개발에 성공하여 시장에 출시된 제품은 단 한 개의 서방형 제제가 유일하다. 미국 제넨텍사에 의해 개발된 뉴트로핀 데포제의 경우 1달 제형으로 개발되었으나 생산이 어려워서 시장에서 철수하였다. LG생명과학의 유트로핀 플러스/디클라제(Eutropin Plus/Declage)의 경우 히알루론산(hyaluronic acid: HA)를 이용하여 주 1회 제형으로 개발되었으나 1세대 제품에 비해 주사바늘의 굵기가 큰 주사기를 사용해야 하는 불편함이 있다.
따라서 매일 투약에 따른 불편함 및 저하되는 환자의 순응도를 고려하여 환자의 편의성을 충족시키면서도 안전하고 효과적인 지속형 성장호르몬 개발이 요구된다. GX-H9(hGH-hybrid Fc)은 임상개발 중인 지속형 성장호르몬 제제이다. 미국특허 제7,867,491호에서는 면역글로불린 IgD 및 면역글로불린 IgG4을 조합함으로써 기존 Fc 융합 기술의 문제점인 보체의존성 세포상해작용(Complement Dependent Cytotoxicity) 및 항체의존성 세포독성(Antibody Dependent Celluar Cytotoxicity)을 극복할 수 있는 하이브리드 형태의 Fc를 제조하였다. 이어서, 미국특허 제8,529,899호는 인간 성장호르몬(hGH)에 하이브리드 Fc를 융합시킴으로써 기존의 1일형 성장호르몬 제제를 대체할 수 있는 물질인 hGH 융합단백질(hGH-hyFc, GX-H9)을 제조하였다. 그러나, Fc 융합단백질은 Fc에 결합되는 약리활성성분의 종류에 따라 실제 체내 반감기가 크게 달라지며, 이는 치료 투여량에도 영향을 미친다. 인간 성장호르몬(hGH)가 hyFc에 융합된 단백질인 GX-H9을 사용하여 성장호르몬 결핍을 치료하는데 효과적이고 안전한 투여량, 주기 등은 아직 밝혀지지 않았다.
이에, 본 발명에서는 hGH 융합단백질인 GX-H9이 최적의 효과를 나타낼 수 있는 투여용량 및 투여 빈도를 개발하기 위하여 건강한 성인 32명(2013-002771-18) 및 성인 성장호르몬 결핍증 환자 45명(2014-002698-13), EudraCT)을 대상으로 임상시험을 진행하였다. 그 결과 성장호르몬에 의하여 유발될 수 있는 부작용을 최소화하면서도 IGF-1 SDS 값을 장기간 정상 범위로 유지시킬 수 있는 GX-H9의 투여용량, 투여빈도 및 안전성 등을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 성장호르몬 결핍을 치료하는데 효과적인 hGH 융합단백질 GX-H9의 투여 용량 및 투여 빈도를 규명함으로써, hGH 융합단백질 GX-H9를 사용하며 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적으로 달성하기 위하여, 본 발명은 hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질은 환자의 체중 kg 당 0.1 mg 이상의 투여량으로 1주 이상의 간격으로 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 mg 이상의 투여량으로 1주 이상의 간격으로 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 성장호르몬이 결핍된 성인 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여하거나 또는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여하는 경우 체내에 성장호르몬이 장기간 유지되어 IGF-1 SDS 값을 장기간 정상 범위로 유지시킬 수 있으므로, 성장호르몬 제제를 매일 투약할 필요 없이 단지 주 1회 또는 2주 1회씩 투여하는 것에 의해 성장호르몬 결핍을 치료할 수 있다.
도 1은 hGH 융합단백질(GX-H9)에 대한 Fcγ 수용체(FcγR) I의 결합력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 hGH 융합단백질(GX-H9)에 대한 C1q의 결합력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 뇌하수체 적출 래트에서 체중 증가를 측정한 결과이다.
도 4는 hGH 융합단백질(GX-H9)을 래트에 단회 피하 투여 시의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 5는 hGH 융합단백질(GX-H9)을 원숭이에 단회 피하 투여 시의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 6은 hGH 융합단백질(GX-H9)을 원숭이에 반복 피하 투여 시의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 7은 임상 1상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 8은 임상 1상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)의 약력학(IGF-1 SDS)적 특성을 나타낸 것이다.
도 9는 임상 2상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)을 반복 투여한 경우의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 10은 임상 2상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)을 반복 투여한 경우의 약력학적 특성을 나타낸 것이다.
도 2는 hGH 융합단백질(GX-H9)에 대한 C1q의 결합력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 뇌하수체 적출 래트에서 체중 증가를 측정한 결과이다.
도 4는 hGH 융합단백질(GX-H9)을 래트에 단회 피하 투여 시의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 5는 hGH 융합단백질(GX-H9)을 원숭이에 단회 피하 투여 시의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 6은 hGH 융합단백질(GX-H9)을 원숭이에 반복 피하 투여 시의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 7은 임상 1상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 8은 임상 1상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)의 약력학(IGF-1 SDS)적 특성을 나타낸 것이다.
도 9는 임상 2상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)을 반복 투여한 경우의 약동학적 특성을 나타낸 것이다.
도 10은 임상 2상 시험에서 hGH 융합단백질(GX-H9)을 반복 투여한 경우의 약력학적 특성을 나타낸 것이다.
인간 성장호르몬(hGH) 융합 단백질인 GX-H9가 인간에서 실제 성장을 촉진시키는데 유효한 투여량 및 투여빈도에 대해서는 아직 밝혀지지 않았다.
본 발명자들은 GX-H9이 최적의 효과를 나타낼 수 있는 투여 용량 및 투여 빈도를 개발하기 위하여 건강한 성인 32명(2013-002771-18) 및 성인 성장호르몬 결핍증 환자 45명(2014-002698-13, EudraCT)을 대상으로 임상시험을 진행하였고, 그 결과 hGH 융합단백질 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여하거나 또는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여한 경우 체내에 성장호르몬이 장기간 지속적으로 유지되어 IGF-1 SDS 값을 장기간 정상 범위로 유지시킬 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질은 환자의 체중 kg 당 0.1 mg 이상의 투여량으로 1주 이상의 간격으로 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 일 관점에서, hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 hGH 융합단백질이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.2 mg의 투여량으로 주 1회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 다른 관점에서 본 발명은 hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 hGH 융합단백질은 환자의 체중 kg 당 0.15 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물에서 hGH 융합단백질인 GX-H9는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 피하로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 다른 관점에서 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또다른 관점에서 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용한 hGH 융합단백질 "GX-H9"는 인간 성장호르몬(hGH)에 하이브리드 Fc를 융합시켜 제조한 인간 성장호르몬 융합 단백질인 hGH-hyFc를 지칭하며, 첨부된 서열번호 1의 아미노산 서열을 가질 수 있다. hGH 융합단백질인 GX-H9는 미국특허 제8,529,899호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 hGH 융합단백질인 GX-H9를 포함하는 약학 조성물은 성장호르몬이 결핍된 성인에게 투여될 수 있다.
성인 성장호르몬 결핍증은 성인에서 동일 연령대 정상인 대비 표준편차 점수(SDS)가 -2 이하(<-2 SDS) 또는 백분위 2.5 내 (< 2.5 percentile)에 속하는 경우를 의미한다. 뇌하수체질환과 뇌하수체기능저하증을 가진 성인에서는 보통 성장호르몬 결핍증이 동반되며, 체구성과 대사 이상뿐 아니라 육체적 능력과 정신 기능 장애를 초래할 수 있다. 성인 성장호르몬 결핍증은 세 가지 범주로 분류될 수 있다. 첫째는 소아 때부터 성장호르몬 결핍증이 있었던 경우, 둘째는 시상하부-뇌하수체의 기질적 질환으로 인해 성장호르몬이 결핍된 경우, 셋째는 특발성(idiopathic) 성장호르몬 결핍증의 경우로 나눌 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 hGH 융합단백질을 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 완충제, 분산제, 희석제 등과 같은 약학적으로 허용되는 애쥬번트, 예컨대 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트 완충 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 슈크로스, 폴록사머 등이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에서 hGH 융합단백질인 GX-H9는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여될 수 있으며, 예를 들어 연령, 성별, 에스트로겐 상태에 맞게 환자의 체중 kg 당 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 또는 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여될 수 있다. 바람직하게는 hGH 융합단백질인 GX-H9는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.2 mg의 투여량으로 주 1회 투여될 수 있다. 또한, hGH 융합단백질인 GX-H9는 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여될 수 있으며, 예를 들어 연령, 성별, 에스트로겐 상태에 맞게 환자의 체중 kg 당 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35 또는 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여될 수 있다. 바람직하게는 hGH 융합단백질인 GX-H9는 환자의 체중 kg 당 0.15 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여될 수 있다. 특히 바람직한 hGH 융합단백질의 투여량은 0.1 mg/kg을 주 1회 투여하거나, 0.2 mg/kg을 2주 1회 투여하거나, 0.3 mg/kg을 2주에 1회 투여하는 것이다. 또한, 경우에 따라서는 hGH 융합단백질은 연령, 성별, 에스트로겐 상태에 맞게 0.3 내지 0.6 mg/kg을 2주, 3주 또는 4주에 1회 투여할 수도 있다.
hGH 융합단백질의 투여 용량은 환자의 연령, 성별 및 에스트로겐 상태에 기초하여 조절할 수 있으며, 투여 경과를 지켜 보면서 증량 혹은 감량할 수 있다. 후속적으로 투여되는 hGH 융합단백질의 용량은 IGF-1 SDS 변화에 따라 초기 용랑보다 더 높거나 더 낮거나, 또는 초기 용량과 동등할 수 있다. 초기에는 안전하게 소량의 hGH 융합단백질로 투여를 시작하였다가 이상 반응 등이 나타나지 않는 것을 확인하고 점차적으로 증량할 수 있다. 또한, 환자로부터 수득한 혈장 또는 혈청 샘플에서 IGF-I의 SDS 변화를 모니터링하면서 hGH 융합단백질의 투여 용량을 조절할 수 있다. 개개 환자별로 적합한 hGH 융합단백질의 투여 용량은 환자의 연령, 성별, 체질, 체중 등에 따라 상이할 수 있다.
hGH 융합단백질인 GX-H9을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 다양한 방법으로 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 약물학적 조성물은 비경구적으로 투여될 수 있는데, 그 예는 피하, 근육 내 또는 정맥 내이다. 이러한 조성물은 통상적으로 잘 알려진 멸균 기술에 따라 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조절과 같은 생리적 조건을 조절하기 위하여 요구되는 약학적으로 허용 가능한 보조 물질 및 보조제, 독성 조절 제제 및 이의 유사체를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 아세트산 나트륨(sodium acetate), 염화 나트륨 (sodium chloride), 염화 칼륨 (potassium chloride), 염화 칼슘 (calcium chloride), 젖산 나트륨 (sodium lactate) 등을 포함할 수 있다. 이러한 제형에 있어서 hGH 융합단백질의 농도는 매우 다양할 수 있는데, 선택된 특정 투여 방법에 따라 체액 부피, 점성도(viscosities) 등에 우선적으로 기초하여 선택될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. hGH 융합단백질 GX-H9의 제조
hGH 융합단백질 GX-H9는 미국특허 제8,529,899호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
먼저 서열번호 1의 아미노산 서열을 암호화하는, 인간 성장 호르몬 (hGH)에 hyFc가 융합된 hGH-hyFc의 핵산 서열을 발현 벡터 pAD15에 삽입하고, hGH-hyFc를 발현하는 생산 세포주를 제조하였다. hGH-hyFc 구조 유전자를 포함하는 벡터를 제조하기 위해, 인간 성장 호르몬(hGH) 유전자는 GenBank AAA98618.1 서열을 사용하였고, hyFc의 유전자는 GenBank P01880(IgD)와 GenBank AAH25985(IgG4) 서열을 사용하여 융합하였다. 유전자 제조업체를 통해 확보한 유전자를 생산 세포주 제조를 위한 발현 벡터로 특이적 제한효소를 사용하여 주입하였다.
상기의 방법으로 확보한 발현 벡터를 CHO DG44 (Columbia University, USA) 세포에 calcium phosphate 방법으로 형질감염 하였다. 형질 감염 6시간 후에 형질 감염된 세포를 인산염 완충액으로 세척 후 10% dFBS (Gibco, USA, 30067-334), MEM alpha (Gibco, 12561, USA, Cat No. 12561-049), HT+ (Gibco, USA, 11067-030)) 배지로 배지교체를 수행하였다. 형질 감염 48시간 후, HT가 없는 10% dFBS + MEM alpha 배지를 사용하여 100mm 플레이트에서 연속적으로 희석하여 HT selection을 수행하였다. 일주일에 2회 배지를 교체해 주면서 단일 콜로니가 형성될 때까지 기다렸다. 이 후 DHFR-시스템을 이용하여 생산성을 증폭 시키기 위해, HT selection이 완료된 클론들에 대하여 MTX 증폭을 수행하였다. MTX 증폭이 완료되면 생산성 평가를 위한 세포 안정화를 4~5회 정도 계대배양 한 후 단위 생산성 평가를 진행하고 목적 단백질 생산에 적합한 클론을 확보하였다.
생산성이 가장 높은 클론에 대해 단일 클론을 확보하기 위해 제한 희석 클로닝 (Limiting dilution cloning, LDC)을 수행하였다. LDC는 96-well plate에 1 cell/well 의 농도가 되도록 세포를 배양배지로 희석하여 접종하였다. 접종 후 10~14일 후에 현미경을 통해 단일 클론이 있는 well의 세포만 확보하여 T25 플라스크에서 생산성 평가를 수행할 수 있을 정도로 세포를 배양한 후, 생산성이 높은 세포주를 확보하였다.
확보한 세포주로부터 배양액을 수득한 후, 배양액으로부터 목적 단백질을 정제하였다. 단백질 배양액 시료를, 프로셉 울트라 플러스(Prosepㄾ Ultra Plus, Merck)을 이용하여 단백질 배양액을 흡착(Sample binding)시킨 후 50 mM 인산 나트륨(Sodium Phosphate), 150 mM 염화나트륨(Sodium Chloride) 및 pH 7.0 완충액을 이용하여 평형화(Equilibrium) 하였다. XK16/20 컬럼(GE Healthcare)을 사용하였으며, 100 mM 구연산나트륨(Sodium citrate), 200 mM L-아르기닌 및 pH 3.1 완충액을 이용하여 단백질을 용출시켰다.
실시예 2. hGH 융합단백질(GX-H9)의 항체의존성 새포 매개성 세포 독성 (ADCC) 및 보체 매개성 (CDC) 세포 독성시험
GX-H9의 hybrid Fc영역이 항체의존성 세포매개성 세포독성(ADCC; antibody dependent cell mediated cytotoxicyty) 및 보체 매개성 세포독성(CDC; complement dependent cytotoxicity)을 유발하지 않음을 확인하기 위하여 활성효소 면역 측정 분석법(ELISA)을 수행하였다.
양성 대조군으로서 Fcγ 수용체(FcγR) I, II 및 III 에 대해 결합력이 매우 높은 것으로 알려진 리툭산 (Rituxan:스위스의 Roche사)과 엔브렐 (Enbrel: 미국의 Amgen사)을 사용하였다. GX-H9, 리툭산 및 엔브렐을 각 96웰 플레이트에 부착(coating)시킨 후, 순차적으로 희석(serial dilution)한 Fcγ 수용체 I과 반응시켰다. 반응시간이 경과한 후 반응액을 완충용액으로 세척하여 시험물질들과 결합하지 않은 Fcγ 수용체 I를 제거하였다. 이 후 바이오틴이 결합되어 있는 항 Fcγ 수용체 I 항체(biotinylated anti-FcγRI antibody)와 스트렙타비딘 컨쥬게이트화된 에이치알피 항체(HRP conjugated streptavidin)를 이용하여 Fcγ 수용체 I과 시험물질간의 결합력을 측정하였다.
세포매개성 세포독성을 유발하는 C1q와 GX-H9과의 결합력 또한 상기와 같은 ELISA 방법을 사용하여 측정하였다. 양성 대조군으로서 리툭산(Rituxan: Roche, 스위스)과 엔브렐(Enbrel: 미국의 Amgen사)을 사용하였고, HRP 컨쥬게이트화된 항 C1q 항체(HRP conjugated anti-C1q antibody)를 사용하여 시험물질간의 결합력을 측정하였다.
그 결과, GX-H9는, 도 1에 나타낸 바와 같이, 항체의존성 세포 매개성 세포독성을 유발하는 Fcγ 수용체 I에 대해 낮은 결합력을 나타내었고, 도 2 로부터 알 수 있는 바와 같이 보체 매개성 세포독성을 유발하는 C1q에 대해서도 결합력이 낮음을 확인하였다.
실시예 3. hGH 융합단백질(GX-H9)의 전임상 시험 결과
3-1: 뇌하수체 적출 래트를 이용한 GX-H9의 피하 반복 투여에 대한 효능 시험
동물질환 모델인 뇌하수체 적출 래트(Hypophysectomized Rats)을 이용하여 GX-H9의 효능을 시험하였다. 대조군으로서 하루 1회 투여 제제인 제노트로핀(미국의 Pfizer사)를 사용하였고, GX-H9은 주 1회 투여하여 효능을 비교하였다.
뇌하수체 적출 후 약 1주일 동안 체중 증가량이 10% 이하인 개체를 대상으로 시험을 진행하였다. 그룹 1은 음성대조군으로서 2주일 동안 제형 완충액만을 피하 투여하였다. 그룹 2는 제노트로핀을 매일 0.2mg/kg씩 피하 투여하였다. 그룹 3은 제노트로핀의 일주일 용량인 1.4mg/kg을 주 1회 피하 투여하였다. 그룹 4는 GX-H9을 1.4mg/kg(제노트로핀의 일주일 용량에 해당함)을 주 1회 피하 투여하였다. 그룹 5는 GX-H9을 3.5mg/kg(제노트로핀의 일주일 용량의 몰수의 1/2에 해당함)을 주 1회 피하 투여하였다. 그룹 6은 GX-H9을 7.0mg/kg (제노트로핀의 일주일 용량의 몰수와 동일한 몰수에 해당함)을 주 1회 피하 투여하였다. 약물 투여 후 매일 증상을 관찰하고 무게를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 도시한 바와 같이, 하루 1회 제노트로핀을 투여한 경우 매일 0.2mg/kg 투여 시 평균 약 20g의 무게가 증가하였으나, 일주일 분량의 투여량(1.4mg/kg)을 한꺼번에 주 1회로 투여한 경우, 무게 증가가 나타나지 않았다. GX-H9을 주 1회 7mg/kg 투여하는 경우(그룹 6), 동일 몰수를 투여한 제노트로핀(그룹 3) 보다 더 많은 무게 증가를 나타내었다. 또한 GX-H9을 3.5 mg/kg를 투여하는 경우(그룹 5) 제노트로핀을 매일 0.2mg/kg씩 투여한 경우(그룹2)와 유사한 효능을 보였다.
3-2: 래트를 이용한 hGH 융합단백질(GX-H9)의 단회 피하 투여 후 약동학적 시험
GX-H9의 약물동태를 시험하기 위하여 래트에 GX-H9을 단회 피하 투여하였다. 대조군으로서 유트로핀(Eutropin; 대한민국의 ㈜ LG 생명과학)을 단회 피하 투여하여 그 효과를 비교하였다. 그룹 1은 유트로핀 200 ug/kg을 피하로 단회 투여하였고, 그룹 2는 GX-H9 200 ug/kg을 피하로 단회 투여하였다. 그룹 3은 GX-H9 1,000 ug/kg을 단회 피하 투여하였다.
피하 투여 전 및 투여 후 1, 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 216, 264 및 336시간에 혈액을 채취하였다. 각 물질에 대한 혈중 농도는 각각의 특이적인 생체시료분석법(ELISA)으로 측정하였다.
시험 결과는 도 4에 나타내었으며, GX-H9을 200 또는 1,000ug/kg 용량으로 단회 피하 투여 후의 약물동태는 17 또는 24시간(Tmax)에서 최고 혈중농도에 도달하였으며 각각 9일 및 11일까지 혈중에서 GX-H9이 검출되었다. 투여 용량이 증가함에 따라 전신노출(systemic exposure) 또한 증가하였다.
대조물질인 유트로핀 200ug/kg 투여군과 비교하였을 때, GX-H9 200 ug/kg으로 피하 투여한 경우에 혈중에서 더 오랫동안 (유트로핀 24h vs GX-H9 9일) 시험물질이 검출되었으며 최고 혈중농도에 도달하는 시간(Tmax)이 약 20시간 차이(유트로핀 4h vs GX-H9 24h)를 보이면서 혈중에서 지속되었다. 상기 결과로부터 대조약물 유트로핀과 비교 시, GX-H9은 래트에서 대조약물 대비 오랫동안 지속적으로 전신 노출됨을 확인하였다. 또한 GX-H9의 용량이 증가함에 따라 피하투여 후 전신노출이 용량 증가율과 비례하였다.
3-3: 원숭이를 이용한 hGH 융합단백질(GX-H9)의 피하 투여 후 약물 통태 시험
원숭이(cynomolgus monkey)를 대상으로 GX-H9 및 대조물질인 유트로핀의 약물동태를 확인하였다. 수컷 원숭이(3마리/군)에게 GX-H9은 500㎍/kg과 1000㎍/kg 용량으로 주 1회씩 4회 반복하여 피하 투여하였으며, 대조물질인 유트로핀은 1000㎍/kg 용량으로 단회 피하 투여하였다.
GX-H9을 투여한 그룹은 1회 및 4회째 투여(0일 및 21일 투여)를 수행하기 전에 채혈하였으며, 투여 후 1, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 144 및 168시간에 채혈하였다.
유트로핀을 투여한 그룹은 단회 투여 전 채혈하였으며, 투여 후 1, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 144 및 168시간에 채혈하였다.
혈중 농도는 GX-H9과 유트로핀에 대한 각각의 특이적인 생체시료분석법(ELISA)으로 측정하였으며 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다. GX-H9를 500 또는 1,000 ㎍/kg의 용량으로 피하 투여하였을 때, 단회 투여(0일)한 후와 반복 투여(4주)한 후 모두 용량증가에 따라 전신노출이 증가함을 확인하였다.
대조약물인 유트로핀(1000 ㎍/kg, 단회 피하 투여)과 비교하였을 때, GX-H9(500 또는 1,000 ㎍/kg)을 투여하는 경우 혈중에서 더 오랫동안 시험물질이 검출(유트로핀 투여 후 12-18시간 vs GX-H9 투여 후 168시간) 되었다. 즉, GX-H9을 피하 투여하는 경우, 대조약물인 유트로핀 보다 더 지속적으로 전신노출되었음을 확인하였다. 또한, GX-H9의 용량이 500에서 1000 ㎍/kg으로 증가함에 따라 피하투여 후 전신노출이 용량증가율과 비례하여 증가함을 확인하였다.
실시예 4. hGH 융합단백질(GX-H9)의 임상 1상 시험 결과
4-1: 건강한 성인에서의 hGH 융합단백질(GX-H9)의 약동학적 특성
건강한 지원자를 대상으로 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약대조, 단회 투여, 단계적 증량 임상 1상 시험을 실시하였다. 임상 1상 시험의 목적은 GX-H9 단회 피하 투여 후 안전성, 내약성 및 약동/약력학적 특성을 평가하는 것이었다. 건강한 지원자를 무작위로 시험군 또는 위약군으로 배정한 후 GX-H9를 4개의 용량 군 (0.2, 0.4, 0.8 및 1.6 mg/kg)으로 단회 피하 투여 후 총 56일 동안 평가를 수행하였다.
GX-H9을 투여한 그룹은 단회 투여 전에 채혈하였으며, 투여 후 0.25, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 54, 60, 72, 80, 96, 144, 312, 480, 648, 및 1320시간에 채혈하였다.
혈중 농도는 GX-H9에 특이적인 생체시료분석법(ELISA)으로 측정하였으며 그 결과를 아래 표 1 및 도 7에 나타내었다.
[표 1]
tmax는 중앙값(범위)으로 표현되었음;
# n=5 (한 명의 t1/2 결과값은 파생 매개 변수를 확실하게 판별할 수 없었음)
GX-H9 단회 피하 투여 후, 12시간 경 (8-16시간)에서 기하 평균 농도의 피크가 관찰되었으며, 투여 후 32시간 경 (28-32시간)에 그보다 낮은 두 번째 피크가 관찰되었다. 최고 용량에서는 두 번째 피크는 Cmax에 해당하였다(도 7 참조). Cmax와 AUC는 모든 용량에 걸쳐 용량보다 초과하여 증가하였다. 반감기 (t1/2)는 69.2시간에서 138시간이었고, 개인 간의 차이가 있었다.
4-2: 건강한 성인에서의 hGH 융합단백질(GX-H9)의 약력학적 특성
GX-H9을 투여한 그룹은 단회 투여 전 채혈하였으며, 투여 후 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 144, 312, 480, 648, 1320시간에 채혈하였다. 투여 전 채혈하여 측정한 혈중 IGF-1 농도를 기저치(베이스라인)으로 하여 변화량을 도 8에 나타내었다.
도 8은 위약과 GX-H9 0.2, 0.4, 0.8 및 1.6 mg/kg 투여군의 베이스라인과 대비하였을 때, 혈중 IGF-1의 농도(ng/mL) 변화량를 나타낸 것이다. GX-H9를 0.2, 0.4, 0.8 및 1.6 mg/kg으로 단회 피하 투여한 결과, 혈중 IGF-1 농도는 용량 비례하게 증가하였다. 평균 최대 증가량(베이스라인 대비 % 변화)는 용량 0.2, 0.4, 0.8 및 1.6 mg/kg에서 각각 81%, 157%, 301% 및 349% 였다. IGF-1이 혈중 최고 농도에 도달하는 시간은 48-96시간으로 용량 비례하게 증가하였다. IGF-1의 평균 농도는 용량 0.2 mg/kg에서 투약 후 7일 째, 다른 용량에서는 14일째 베이스라인으로 회복됨을 확인하였다.
4-3: 건강한 성인에서의 hGH 융합단백질(GX-H9)의 안전성 결과
시험대상자에서 관찰된 이상 반응(treatment emergent adverse events)을 투여한 약물, 약물과 이상 반응의 관련성 및 이상 반응의 강도에 따라 분석한 결과를 아래 표 2에 정리하였다.
[표 2]
N=약물에 노출된 사람 수
n=이상반응을 보인 사람 수
E=이상반응이 나타난 횟수
(%)=치료에 따라 이상 반응을 경험 한 환자의 비율 (n/N)*100
중대한 이상 반응 또는 경증 이상반응은 기록되지 않음
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 시험대상자 중 21명으로부터 총 54건의 이상반응이 보고되었다. 사망 또는 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 중증도가 중증인 이상반응이 한 명의 시험대상자에서 보고되었으나, 약물에 의한 이상 반응이 아닌 것으로 판단되었다. 위 이상반응을 제외한 모든 이상반응의 중증도는 경증이었다. 가장 빈번하게 보고된 이상 반응은 근골격계 및 결합조직장애(19건), 전신장애 및 투여부위 이상(11건), 신경장애(10건)이었다. 3건 이상 보고된 이상반응은 근육통(7건), 카테터 삽입 부위 반응(6건), 두통(5건), 비인두염(5건), 관절통(4건) 및 사지통(3건)이었다.
한편, GX-H9 단회 투여한 시험대상자에서 GX-H9의 항체 형성을 확인하였다. 투여 전과 28일 째, 56일 째 혈중 항체 형성(Anti-drug antibody, ADA)을 관찰한 결과 GX-H9에 의하여 항체가 형성된 환자는 나타나지 않았다.
실시예 5. hGH 융합단백질(GX-H9)의 임상 2상 시험 결과
5-1: 성인 성장호르몬 결핍증 환자에서의 GX-H9의 약동학적 특성
무작위 배정, 양성 대조약 대조, 공개 임상시험으로 성인 성장호르몬 결핍증 환자(표 3)에서 GX-H9의 안전성, 내약성, 유효성 및 약동/약력학적 특성을 평가하기 위한 임상 2상 시험을 수행하였다. 투여 용량은 0.1 mg/kg 주 1회(Group 1), 0.3 mg/kg 2주 1회(Group 2) 또는 0.2 mg/kg 2주 1회(Group 3)로 총 12주간 반복투여 하였다. 또한, 양성 대조약으로서 제노트로핀을 6 μg/kg씩 매일 투약(G: Group 4)하였다.
[표 3]
GX-H9을 주 1회 투여한 그룹은 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주)를 하기 전에 채혈하였고, 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72 및 168시간에 채혈하였다.
GX-H9을 2주 1회 투여한 그룹은 첫 투여(제1주) 및 마지막 투여(제11주)를 하기 전에 채혈하였으며, 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 168, 240 및 336시간에 채혈하였다.
수득된 혈액으로부터 혈중 GX-H9의 농도를 측정하였고 그 결과를 표 4 내지 표 6 및 도 9에 나타내었다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
GH-H9을 0.1 mg/kg으로 12주까지 반복 투여 후, 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주) 시점에 투여 전, 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72 및 168시간에 약동학적 변화를 확인한 결과 투여 전 정량한계이하(BLQ)에서 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주) 후 168시간(7일)까지의 GX-H9 농도는 각각 평균(표준편차) 7.41(2.71), 12.75(4.92)로 나타났다. 또한, GH-H9을 0.3 mg/kg 및 0.2 mg/kg으로 12주까지 반복 투여 후, 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주) 시점에 투여 전, 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 168, 240 및 336시간에 약동학적 변화를 확인한 결과 투여 전 정량한계이하(BLQ)에서 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주) 후 336시간(14일)까지의 GX-H9 농도는 0.3 mg/kg 2주 간격 투여군에서 각각 평균(표준편차) 19.20(31.66), 11.58(4.70)로 0.2 mg/kg 2주 간격 투여군에서 각각 평균(표준편차) 4.57(1.07), 3.70(0.97)로 나타났다.
따라서, GX-H9 0.1 mg/kg 내지 0.3 mg/kg의 농도 범위에서 1주 간격 또는 2주 간격 투여 시 GX-H9이 체내에 축적되지 않으면서도 적절한 수준으로 유지됨을 알 수 있었다.
5-2: 성인 성장호르몬 결핍증 환자에서의 hGH 융합단백질(GX-H9)의 약력학적 특성
GX-H9을 주 1회 투여한 그룹은 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주)를 하기 전에 채혈하였고, 투여 후 12, 24, 48, 72 및 168시간에 채혈하였다. 시간 및 용량에 따른 IGF-1의 정상인 대비 표준편차 점수(standard deviation score, SDS)의 변화를 평가하기 위해 제 3, 5, 7, 9 및 11주의 투여 후 4일의 IGF-1 SDS를 확인하였다. GX-H9을 2주 1회 투여한 그룹은 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(11주)를 하기 전에 채혈하였으며, 투여 후 12, 24, 48, 72, 168, 240 및 336시간에 채혈하였다. 시간 및 용량에 따른 IGF-1 SDS의 변화를 평가하기 위해 제 3, 5, 7 및 9주의 투여 후 4일의 IGF-1 SDS 변화를 확인하였다.
GX-H9의 약력학적 특성을 측정한 결과를 표 7 내지 표 10 및 도 10에 나타내었다.
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
GH-H9을 0.1 mg/kg으로 12주까지 반복 투여 후, 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주) 시점에 투여 전, 투여 후 12, 24, 48, 72 및 168시간에 약력학적 변화를 확인한 결과 투여 전 IGF-1 SDS가 평균(표준편차) -2.48(0.93)인 성장 호르몬 결핍 환자에서 마지막 투여(12주) 후 7일 이내에서 최소 평균(표준편차) 변화량 -0.41(0.97), 최대 평균(표준편차) 변화량 1.01(0.87)로 나타났다. 또한, 0.3 mg/kg 및 0.2 mg/kg을 11주까지 반복 투여 후, 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(11주) 시점에 투여 전, 투여 후 12, 24, 48, 72, 168, 240 및 336시간에 약력학적 변화를 확인한 결과 투여 전 IGF-1 SDS가 평균(표준편차) -2.64(1.25) 및 -2.40(0.82)인 성장 호르몬 결핍 환자에서 마지막 투여(11주) 후 14일 이내 최소 평균(표준편차) 변화량 -1.36(1.59) 및 -2.01(0.88), 최대 평균(표준편차) 변화량 2.12(1.82) 및 1.33(1.83)로 나타났다. 양성 대조약으로서 제노트로핀을 6 μg/kg씩 매일 투여 후, 첫 투여(1주) 및 마지막 투여(12주) 시점에 투여 전, 투여 후 12, 24, 48 및 72시간에 약력학적 변화를 확인한 결과 투여 전 IGF-1 SDS가 평균(표준편차) -2.70(0.88)인 성장 호르몬 결핍 환자에서 마지막 투여(12주) 후 3일 이내 최소 평균(표준편차) 변화량 -0.04(0.91), 최대 평균(표준편차) 변화량 0.42(0.82)로 나타났다.
GX-H9의 IGF-1 SDS의 최대 평균 변화량은 0.1 mg/kg 1주 간격 또는 0.3 mg/kg 2주 간격 투여 후 48 시간에서 72시간 사이에서 나타났으며 최소 평균 변화량은 투여 후 168시간 내지 336시간에서 나타난 반면 매일 투여하는 양성 대조약인 제노트로핀은 투여 후 12시간 이내 최대 평균 변화량을 보였으며 24시간 이내 최소 평균 변화량에 도달하였다.
성인 성장호르몬 결핍증 환자의 치료 목표는 신진 대사 정상화 및 삶의 질을 개선시키는 것으로 나이와 성별에 따라 차이가 있지만 GX-H9 투여 후 혈중 IGF-1 수치가 정상 범위(-2 SDS ~ 2 SDS) 내에서 중간(50th percentile or 0 SDS) 내지 1 SDS 범위로 투여용량을 적정화해야 한다. 따라서 GX-H9을 주 1회 투여하는 경우, IGF-1 수치에 따라 0.1 mg/kg 내지 0.2 mg/kg 농도 범위에서 치료 용량을 조절함으로서 환자의 IGF-1 SDS의 범위를 정상 수준으로 유지시킬 수 있음을 확인하였다. 또한 GX-H9을 주 2회 투여하는 경우, IGF-1 수치에 따라 0.2 mg/kg 내지 0.4 mg/kg 농도 범위에서 치료 용량을 조절함으로서 환자의 IGF-1 SDS의 범위를 정상 수준으로 유지시킬 수 있음을 확인하였다
5-3: 성장호르몬 결핍증
환자에서의
hGH
융합단백질(GX-H9)의
안전성 결과
시험대상자에서 관찰된 이상 반응을 투여한 약물 및 약물과 이상 반응의 관련성에 따라 분석한 결과를 아래 표 11에 정리하였다.
[표 11]
N=약물에 노출된 사람 수
n=이상반응을 보인 사람 수
E=이상반응이 나타난 횟수
(%)=치료에 따라 이상 반응을 경험 한 환자의 비율 (n/N)*100
중대한 이상 반응 또는 경증 이상반응은 기록되지 않음
GX-H9을 주 1회로 투여한 5명의 환자에서 총 11건의 이상 반응이 보고되었다. 사망 또는 중대 이상반응은 보고되지 않았다. 모든 이상 반응의 중증도는 경증이었다. 가장 빈번하게 보고된 이상 반응은 근골격계 및 결합조직장애 2건과 혈액 및 림프계 장기장애 3건이었다. 그 중 3건이 임상시험시 투여한 약과 인과관계가 있는 것으로 보고되었다. 보고된 모든 이상 반응은 기존 성장호르몬 치료 시 관찰되는 것으로 알려진 반응이었다.
5-4: 성장호르몬 결핍증 환자에서 hGH 융합단백질(GX-H9)의 항체반응(ADA) 결과
지속적인 투여에 의한 약리효과를 확인하기 위하여 GX-H9에 의하여 항체 형성이 유도되는지 검사하였다. 1명의 환자(샘플 1502-001)의 경우 임상시험시작 이전부터 항체를 보유하고 있어 검사결과가 양성으로 나타났다. 또한 투약 후, 1일, 32일 및 106일째에서도 GX-H9에 의한 수치증가는 나타나지 않았다. 또한 이 환자의 약력학을 검토한 결과 IGF-1 수치가 크게 증가하는 것으로 확인되었으므로, 이는 기존에 존재하는 항-hGH 항체가 GX-H9 치료와 상관이 없음을 시사한다. 결론적으로, GX-H9의 투여는 전체 환자에서 항체반응을 유도하지 않았다.
[표 12]
1) 스크리닝: 결과가 non-reactive로 나올 시 <20으로 표기하고; reactive로 나올 시 특이성을 평가한다.
2) 특이성: % inhibition은 다음과 같이 정의 된다. 100 x (1-(평균 spiked GX-H9 OD 값/ 평균 unspiked OD 값))
3) 타이터: 타이터 샘플은 희석제의 역수를 통해 평균 OD값보다 같거나 더 큰 구분점을 만들어 그 다음의 희석제 시리즈들이 평균 OD값이 구분점보다 낮도록 해준다.
NA: 샘플은 non-reactive로 확인됨, 추가 분석이 필요 없다.
기존 성인 성장호르몬 결핍증 환자의 치료를 위해 권장되는 1세대(매일투여) hGH의 일일 사용량은 6~12 μg/kg으로 알려져 있다. 1세대 hGH의 7일 분량과 동일한 몰수로 환산하면 주 1회 GX-H9 제형의 용량은 0.21~0.42 mg/kg이며 2주 1회 용량은 0.42~0.84 mg/kg이다. 그러나, 임상에서 확인된 효과적인 용량은 단순계산에 의한 예측과 다르게 나타났다. 실제 임상실험의 약동학과 악력학적 결과 및 이를 바탕으로 실시한 시뮬레이션 모델링 결과 성인 성장호르몬 결핍증 환자를 대상으로 하는 적정 용량은 주 1회 투여 시 0.1 mg/kg에서 0.2 mg/kg 사이이며, 2주 1회 투여 시 0.2mg/kg에서 0.4 mg/kg 인 것으로 예측되었다. 즉, 기존 hGH 일일 사용량을 통해 예측된 용량 보다 낮은 용량임을 확인하였다.
또한 성인환자 대상으로 0.1 mg/kg의 투여량을 주 1회씩 12주 투약하였을 때 중대한 이상반응은 나타나지 않았으며 약물 투여에 의한 항체 반응도 없는 것으로 확인되었다. 0.3 mg/kg의 투여량을 2주 1회씩 투여한 결과 또한 이상반응 또는 항체 반응은 없는 것으로 확인되었다. 따라서, GX-H9은 체내에 존재하는 성장호르몬이나 1세대 성장호르몬 제품과 동등한 효능을 가지면서도 증진된 반감기를 가지고 있어 복약의 편의성이 매우 개선되었으며, 또한 안전함을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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<220>
<223> GX-H9
<400> 1
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45
Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60
Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Arg
180 185 190
Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu
195 200 205
Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr
210 215 220
Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
225 230 235 240
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
260 265 270
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
275 280 285
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
290 295 300
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
325 330 335
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
340 345 350
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
355 360 365
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
370 375 380
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
385 390 395 400
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
405 410 415
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
420 425 430
Ser Leu Gly Lys
435
Claims (10)
- hGH 융합단백질인 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질은 환자의 체중 kg 당 0.1 mg 이상의 투여량으로 1주 이상의 간격으로 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
인간 성장호르몬과 하이브리드 Fc의 융합 단백질인 hGH 융합단백질 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
hGH 융합단백질은 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.2 mg의 투여량으로 주 1회 투여되는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
인간 성장호르몬과 하이브리드 Fc의 융합 단백질인 hGH 융합단백질 GX-H9 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 hGH 융합단백질이 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제4항에 있어서,
hGH 융합단백질은 환자의 체중 kg 당 0.15 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여되는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
hGH 융합단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
피하로 투여되는 약학 조성물.
- 성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 mg 이상의 투여량으로 1주 이상의 간격으로 1회 투여되는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법.
- 제8항에 있어서,
성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.3 mg의 투여량으로 주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법.
- 제8항에 있어서,
성장호르몬이 결핍된 환자에게 hGH 융합단백질인 GX-H9를 환자의 체중 kg 당 0.1 내지 0.4 mg의 투여량으로 2주 1회 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬 결핍을 치료하는 방법.
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