BRPI0716261A2

BRPI0716261A2 - composiÇÕes farmacÊuticas compreendendo hch para distribuiÇço oral

Info

Publication number: BRPI0716261A2
Application number: BRPI0716261-8A
Authority: BR
Inventors: Moise Azria; Yatindra Joshi; Rosario Lobrutto; Linda Mindeholm; Ashish Bipin Patel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-28
Publication date: 2013-08-06
Also published as: US8323688B2; JP2010502639A; WO2008027854A3; RU2493868C2; PT2059260E; CA2661521C; JP5042312B2; AU2007289344A1; KR101524880B1; KR20090045416A; ES2426485T3; CA2661521A1; RU2009111391A; PL2059260T3; MX2009002314A; WO2008027854A2; AU2007289344B2; EP2059260B1; EP2059260A2; US20100247608A1

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO HCH PARA DISTRIBUIÇçO ORAL A presente invenção refere-se a formas de dosagem de hormônio de crescimento humano, o uso de um intensificador de absorção para permitir a absorção do hormônio de crescimento humano em uma circulação sistêmica em uma forma biologicamente ativa, em particular depois da administração oral, como também o uso de formas de dosagem oral compreendendo hormônio de crescimento humano e um intensificador de absorção para o tratamento de deficiências de hormônio de crescimento humano e distúrbios associados com isso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO HCH PARA DISTRIBUI- ÇÃO ORAL"

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a um hormônio de crescimento

(HC) que é um hormônio de polipeptídeo normalmente sintetizado e secreta- do pelas células somatotróficas do lobo anterior da glândula pituitária. A se- creção de HC é fortemente regulada por um sistema integrado de fatores neurais, metabólicos e fatores hormonais. Embora o HC esteja presente du- rante a vida inteira, sua secreção depende de ambos, sexo e idade.

O HC se liga à receptores específicos em hepatócitos, fibroblás- tos e células linfóides. Os papéis fisiológicos conhecidos do HC são prova- velmente devidos às ações diretas e ações indiretas que são mediadas por fatores do crescimento do tipo insulina, IGFs. Os IGFs são eles próprios hormônios de peptídeos, cuja secreção é estimulada predominantemente pela ação de HC1 e incluem IGF-I e IGF II. O principal sítio de produção de IGF é o fígado, mas eles podem também ser sínteses de sítios periféricos.

O HC tem efeitos profundos não só no crescimento, mas tam- bém na composição e metabolismo do corpo. Através de IGFs, o HC aumen- ta a síntese de proteína intensificando a ingestão de aminoácidos e direta- mente acelerando a transcrição e transação de mRNA. Além disso, o HC tende a diminuir o catabolismo da proteína mobilizando gordura como uma fonte de combustível mais eficiente. Esse efeito de poupar a proteína pode ser o mecanismo mais importante através do qual o HC promove crescimen- to e desenvolvimento. O HC também afeta o metabolismo de carboidrato. Existem sugestões de que a infusão constante de HC a curto prazo tem efei- tos do tipo insulina, muito embora o HC em excesso diminua a utilização do carboidrato e comprometa a ingestão de glicose dentro das células, mos- trando um efeito anti-insulina. Essa resistência à insulina induzida por HC parece ser devida a um comprometimento do pós receptor na ação da insu- lina e resulta em intolerância à glicose que por sua vez estimula a secreção de insulina. No desenvolvimento normal, HC e IGFs são responsáveis por muitas das manifestações de crescimento normal. A deficiência de hormônio de crescimento (HCD) é manifestada por uma estatura pequena marcada.

O tratamento da DHC começou em 1958. Devido à especificida- de das espécies de HC1 o tratamento só pode ser realizado usando hormô- nio de crescimento humano (CHh)1 que naquela época só podia ser obtido através da purificação das glândulas pituitárias colhidas em necrópsia. Por causa do número limitado de glândulas pituitárias disponíveis, uma escassez mundial de HCh ocorreu e seu uso ficou restrito a crianças de crescimento gravemente retardado com HCD. A tecnologia de DNA recombinante tornou possível produzir um HC biossintético idêntico ao HCh. Estudos clínicos de HCh recombinante (r-HCh) começaram em 1981 e a resposta de crianças com HCD para terapia de r-HCh tem sido bem documentada. Além do mais, a produção de r-HCh tem permitido investigação adicional do potencial ana- bólico desse composto. Estudos recentes com r-HCh têm mostrado que do- ses suprafisiológicas promovem equilíbrio positivo de nitrogênio, melhoram a homeostase da proteína do corpo sob condições catabólicas, e podem ace- lerar a recuperação durante a doença crítica em muitos grupos de sujeitos.

A administração subcutânea (s.c.) de HCh é ocasionalmente im- pedida pelas dificuldades de administração e irritação local. O uso continuo de HCh subcutaneamente em crianças é particularmente problemático. Uma forma oral de HCh vai melhorar a aceitação do paciente e facilitar uma me- lhor aquiescência do paciente provendo uma via de distribuição mais aceitá- vel para a terapia de peptídeo.

Tem havido muitas tentativas para promover a absorção de poli (aminoácidos) tais como peptídeo e proteínas, por exemplo, hormônios. A- credita-se geralmente que peptídeos e proteínas necessitam ser protegidos do ambiente gástrico e intestinal, em que muitas peptidases existem e de- gradação significativa pode ocorrer. O revestimento entérico e a adição de inibidores de peptidase para composições farmacêuticas têm provado ser eficazes em melhorar os poli(aminoácidos), por exemplo a absorção de pro- teína e peptídeo, através de administração oral. Entretanto, essas aborda- gens sozinhas não oferecem proteção suficiente para alcançar um nível de plasma satisfatório de um peptídeo ou uma proteína, tal como o hormônio de crescimento humano.

Compostos e composições de veículos que são úteis na distribu- ição de agentes ativos têm sido sugeridos, entre outras coisas para distribui- ção de agentes de peptídeo ou proteína ativos. A WO 98/34632 A1 descreve derivados de aminoácidos como compostos de veículo que são apropriados para formar misturas não-covalentes com agentes biologicamente ativos. Entre os compostos está o ácido 8-(N-2 hidróxi-5-clorobenzil)aminocaprílico (composto # 109). Esse composto pode também ser referido como ácido N- (5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico e será aqui a seguir abreviado como 5CNAC.

A WO 98/34632 A1, além disso, descreve soluções contendo um composto de veículo e um hormônio de crescimento humano recombinante (exemplo 4). Diversos veículos são investigados, entre eles o 5-CNAC (isto é o ácido 8-(N-2-hidróxi-5-clorobenzil)aminocaprílico, composto # 109). O composto está contido em uma composição de dose intracolônica em uma proporção de peso de veículo para o hormônio de crescimento de 25:1. A composição de dose intracolônica é administrada para ratos anestesiados por instilação intracolônica (exemplo 5), e o nível de soro de hormônio de crescimento humano depois da administração é determinado.

Para alguns outros veículos, a WO 98/34632 A1 descreve solu- ções orais que têm uma proporção de peso de veículo para o hormônio de crescimento de 200:1 que são também testadas em ratos.

A WO 98/34632 A1 não contém dados relacionados à adminis- tração de hormônio de crescimento para seres humanos e também não con- tém evidência para atividade biológica do hormônio de crescimento adminis- trado. Não há nenhuma descrição de uma forma de dosagem oral sólida, tal como uma cápsula ou um comprimido.

A WO 00/59863 A1 descreve sais de dissódio, monoidratos e solvatos de etanol de certos agentes de distribuição, entre eles o ácido N-(5- clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC).

A WO 00/59863 A1 também sugere composições contendo vá- rios agentes ativos. O hormônio de crescimento humano é mencionado em uma longa lista de agentes ativos, mas não existe nenhuma formulação de hormônio de crescimento exemplificada, e não existem dados a respeito da administração de qualquer formulação de hormônio de crescimento. Para uma composição contendo um agente ativo preferido, de acordo com a WO 00/59863 A1, a saber calcitonina. As proporções de peso de agente ativo para 5-CNAC de cerca de 1:300 para 1:700 são sugeridas (WO 00/59863 A1, página 8).

A WO 2005/004900 A1 descreve composições farmacêuticas dosadas oralmente compreendendo um agente de distribuição em forma micronizada. O 5-CNAC está entre os agentes de distribuição mencionados. A WO 2005/004900 A1 além disso menciona o hormônio de crescimento como um agente ativo, mas não há detalhes descritos para a combinação específica, e também não existem dados relacionados à administração de hormônio de crescimento para pacientes. A única formulação exemplificada compreende calcitonina de salmão e 5-CNAC em uma proporção de peso de 1:228.

Enquanto a técnica anterior sugere, em termos gerais, combinar agentes ativos tais como o HCh com um composto de veículo, tal como 5- CNAC, não existe dados que demonstrem que uma forma de dosagem oral de HCh mostre efeitos biológicos, tais como a estimulação da produção de IGF.

Além disso, a técnica anterior parece indicar que um excesso significativo de composto de veículo relativo ao ingrediente biologicamente ativo, tal como o hormônio de crescimento humano, é necessário para ab- sorção. Mesmo assim, permanece obscuro se o material absorvido mostra atividades biológicas de hormônio de crescimento humano, tais como esti- mulação de uma resposta de IGF-I.

A despeito das sugestões acima com relação a agentes ativos de distribuição de peptídeo e proteína, o HCh é atualmente ainda adminis- trado por injeção. Existe uma necessidade há muito sentida de uma forma de dosagem oral, em particular uma forma de dosagem oral sólida, tal como uma cápsula ou comprimido.

Dessa maneira, é um objetivo da presente invenção prover com- posições farmacêuticas úteis para a administração oral de HCh.

Além do mais, pode ser vantajoso usar quantidades relativamen- te pequenas de veículo ou agente de distribuição em relação ao agente ati- vo, em particular para formas de dosagem contendo hormônio de crescimen- to humano em uma quantidade terapeuticamente eficaz de, por exemplo, na ordem de 100 mg, tal como formas de dosagem que terão vantagens na administração, por exemplo sendo mais fácil para o paciente engolir. Dessa maneira, é um objetivo adicional da invenção prover for-

mas de dosagem oral sólida úteis que contém quantidades terapeuticamente eficazes de hormônio de crescimento humano.

Embora o 5-CNAC seja em geral bem tolerado, existe um desejo de evitar exposição a quantidades excessivas do agente, em particular du- rante administração a longo prazo.

Dessa maneira, é ainda um objetivo adicional da invenção pro- ver formas de dosagem de hormônio de crescimento humano que sejam a- propriadas para distribuição oral do agente ativo, mas que evitam a exposi- ção do paciente a grandes quantidades de agentes de distribuição, tais co- mo 5-CNAC.

Sumário da Invenção

A presente invenção, dessa maneira, provê uma composição farmacêutica que possibilita uma distribuição bem sucedida do hormônio de crescimento humano (HCh), para um sujeito através de administração oral. Em particular, a presente invenção provê composições farma-

cêuticas compreendendo um hormônio de crescimento humano como ingre- diente ativo junto com o agente de distribuição 5-CNAC, em que o produto farmacêutico provê biodisponibilidade oral, por exemplo biodisponibilidade oral satisfatória ou ideal para o ingrediente ativo do hormônio de crescimento humano.

Em um aspecto, a presente invenção ainda provê uma composi- ção farmacêutica compreendendo hormônio de crescimento humano (HCh) e ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em proporção de peso de HCh para 5-CNAC de 1:0,2 a 1:50, calculado na base de 5-CNAC em forma de ácido livre.

O hormônio de crescimento humano que contém composições

farmacêuticas da presente invenção pode ser usado para tratar distúrbios relacionados a uma deficiência de hormônio de crescimento como também condições em que níveis suprafisiológicos de HCh podem ser benéficos. Descrição Detalhada da Invenção Hormônio de Crescimento Humano

O Hormônio de crescimento humano (HCh) (ou hormônio soma- totrópico ou somatotropina) é um hormônio de polipeptídeo secretado pelo lobo anterior da glândula pituitária que promove o crescimento do corpo, es- pecialmente estimulando a liberação de somatomedina, e que influencia o metabolismo de proteínas, carboidratos e lipídeos.

Incluídas sob a definição de HCh podem também estar quais- quer uma de várias substâncias naturais ou sintéticas que regulam o cresci- mento de animais ou plantas, tais como hormônio de crescimento da pituitá- ria em vertebrados e auxinas em plantas. Mais em particular, como usado aqui a seguir, os termos "hormônio de crescimento humano" ou "HCh" deno- tam hormônio de crescimento humano produzido por métodos incluindo fon- te natural de extração e purificação, e por sistemas de cultura de células re- combinantes. A seqüência e as características de HCh são descritas, por exemplo, em Hormônio Drugs, Gueriguian et al., U.S.P. Convention, Rockvil- le, MD (1982).

Os termos "hormônio de crescimento humano" ou "HCh" são destinados para também incluir hormônios do crescimento humano biologi- camente ativos equivalentes, por exemplo, diferindo em um ou mais aminoá- cido(s) na seqüência total. Além disso, os termos são destinados a cobrir substituição, deleção e inserção de variantes de aminoácidos de HCh, ou modificações pós traducionais. Duas espécies bem conhecidas são as espé- cies nativas de aminoácido 191 (somatropina) e as espécies de aminoácido 192 de metionina (met) de terminal N (somatrem) comumente obtidas por métodos recombinantes. A forma de aminoácidos 191 que têm a seqüência nativa (somatropina) é a forma preferida de HCh de acordo com a presente invenção. Isto significa aque para todas as composições descritas aqui a seguir é preferido que elas contenham somatropina.

Uma forma adicional preferida do hormônio de crescimento hu- mano é um HCh modificado por polímero, por exemplo uma somatropina de polímero modificada. Por "polímero modificado" significa que uma ou mais cadeias de polímeros são covalentemente ligadas à molécula de HCh, por exemplo a molécula de somatropina. Diversos polímeros têm sido sugeridos para modificação de polímeros de proteínas, em particular polímeros solú- veis na água. PEG (polietileno glicol) é um dos polímeros mais freqüente- mente usados para modificação de proteína, e as formas peguiladas de hormônio de crescimento humano, por exemplo, formas peguiladas de so- matropina, são consideradas particularmente úteis. Propriedades como tam- bém métodos de preparação para agentes ativos peguilados incluindo prote- ínas tais como HCh foram revistos por G. Pasut et al. in Expert. Opin. Ther. Patents (2004) 14(6) pp. 859-894. Os conteúdos dessa revisão estão incor- porados aqui a seguir por referência. Para todas as composições descritas aqui a seguir, o uso de

HCh de polímero modificado como discutido acima, em particular de HCh peguilado tal como somatropina peguilada, constitui uma modalidade prefe- rida.

O hormônio de crescimento humano pode ser empregado em forma liofilizada. A liofilisação de HCh é conhecida na técnica. Referência pode ser feita a M. Pikal et al.: Pharmaceutical Research, vol. 8, no. 4, 1991, pp. 427-436 e a M. Pikal et al.: Develop. Biol. Standard, vol. 74, 1991, pp. 21-38. Os conteúdos de ambas as publicações estão incorporados aqui a seguir por referência. Agente de Distribuição

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção contêm 5-CNAC como um agente de distribuição. 5-CNAC é usado aqui a seguir como uma abreviatura para ácido N-(5-clorossaliciloil)- 8aminocaprílico. O composto é também conhecido como ácido 8-(N-2- hidróxi-5clorobenzil) aminocaprílico.

O 5-CNAC é um composto conhecido. O composto é por exem- plo descrito em WO 98/34632 A1 ácido (8-(N-2-hidróxi-5-cloro- benzil)aminocaprílico, composto n° 109).

O 5-CNAC pode ser preparado de acordo com métodos conhe- cidos. Referência é novamente feita em WO 98/34632 A1. Os conteúdos desse pedido estão incorporados aqui por referência em sua inteireza.

Informações adicionais a respeito de agentes de distribuição e preparação dos mesmos são encontradas nas Patentes US N— 5.773.647 e 5.866.536, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua inteireza.

O 5-CNAC usualmente vai ser usado nas composições da pre- sente invenção na forma de um sal e/ solvato farmaceuticamente aceitáveis, isto é um sal, um solvato de ácido livre ou um solvato de um sal. Essas for- mas de 5-CNAC incluem os mono e di-sais, por exemplo sais monossódios e dissódios, solvatos de etanol dos sais e monoidratos dos sais e quaisquer combinações dos mesmos, tais como solvatos de etanol de sais de sódio e monoidratos de sais de sódio. Outros sais com porções catiônicas farmaceu- ticamente aceitáveis, tais como potássio, lítio e cálcio, são também conside- rados. Preferivelmente, o sal de 5CNAC compreende uma porção catiônica divalente e uma porção aniônica divalente de 5-CNAC.

Em modalidades especialmente preferidas, o agente de distribu- ição é o sal de dissódio de 5-CNAC (5CNAC dss), possivelmente na forma de um solvato ou hidrato do mesmo. Isto significa que para todas as compo- sições descritas aqui a seguir é preferível que elas contenham 5-CNAC dss.

A forma do 5-CNAC dss não é limitada e inclui todos os solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em particular, os monoidratos co- mo também hidratos que têm conteúdo de água diferente. Além disso, todas as formas sólidas, por exemplo todas as formas de cristais, e 5-CNAC dss e de seus solvatos ou hidratos podem ser usadas. Com respeito aos sais e/ou solvatos de 5-CNAC, como discutido acima, em particular o sal de dissódio, e a preparação dos mesmos, é feito referência à WO 00/59863 A1, cujos conteúdos são aqui a seguir incorpora- dos por referência em sua inteireza.

O 5-CNAC e as formas particulares de 5-CNAC como discutido

acima, tais como os sais, incluindo o sal de dissódio, podem ser usados em forma micronisada nas composições farmacêuticas de acordo com a presen- te invenção.

Em uma classe particularmente preferida de composições far- macêuticas, o agente de distribuição é 5CNAC. O 5-CNAC pode estar em forma livre ou forma de sal e pode consistir de uma ampla faixa de tamanhos de partículas variando de, por exemplo, 50 a 5 μιη de tamanho de partícula médio. Preferivelmente, o agente de distribuição está na forma micronisada. O tamanho de partícula médio do agente de distibuição micronisado, por e- xemplo 5-CNAC, pode ser medido através de trituração de 5-CNAC grossei- ro e amostragem periodicamente com referência às medições do tamanho de partícula para identificar quando o tamanho de partícula desejado em média é alcançado. Um processo para micronisar o 5-CNAC está descrito em WO 2005/014031, que é incorporado aqui a seguir por referência; veja em particular a página 10 e o exemplo 1, que descrevem os efeitos de partí- culas de 5CNAC de tamanhos diferentes. Composições Farmacêuticas

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser providas como uma cápsula incluindo cápsulas de gelatina mole, comprimi- do, cápsulas ou outras formas de dosagem oral sólida, as quais podem to- das ser preparadas pelos métodos bem conhecidos na técnica. Cápsulas e em particular comprimidos são preferidos.

De acordo com um aspecto da invenção, é provida uma compo- sição farmacêutica que compreende hormônio de crescimento humano (H- Ch) e ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em uma pro- porção de peso de HCh para 5-CNAC de 1:0,2 a 1:50, calculada na base de 5-CNAC em forma de ácido livre. Preferivelmente, a proporção de peso co- mo definida está na faixa de 1:0,2 a 1:50, mais em particular na faixa de 1:0,2 para 40. As faixas mais preferidas são 1:0,5 a 1:10, ainda mais preferi- da 1:0,5 a 1:5. A proporção mais preferida é de cerca de 1:2.

A quantidade absoluta (peso) do hormônio de crescimento nas presentes composições depende de um número de fatores bem conhecidos daqueles versados na técnica. A quantidade de agentes farmacologicamente ativos é geralmente uma quantidade eficaz para realizar a finalidade preten- dida, por exemplo uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Tipicamente, a composição farmacêutica de acordo com a pre- sente invenção, como uma forma de dosagem unitária, compreende uma quantidade de HCh que está na faixa de 10 a 300 mg, preferivelmente na faixa de 50 a 200 mg. Uma quantidade de HCh preferida é de cerca de 100 mg.

As composições farmacêuticas da presente invenção, em forma de dosagem unitária, tipicamente compreendem 5-CNAC (opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável) em uma quanti- dade na faixa de 50 a 400 mg, preferivelmente na faixa de 100 a 300 mg, calculada na base de 5-CNAC na forma de ácido livre. Uma quantidade pre- ferida de 5-CNAC é de cerca de 200 mg, calculada na base de 5-CNAC na forma de ácido livre.

Quantidades apropriadas de HCh e/ou 5-CNAC podem por e- xemplo ser determinadas comparando os níveis de plasma obtidos após a administração de composições farmacêuticas da presente invenção com aqueles alcançados depois da administração de formas injetáveis conheci- das, tais como as formulações de uma injeção de HCh comercialmente dis- ponível, levando a dose recomendada em consideração.

O peso total da forma de dosagem unitária, tal como uma cápsu- la ou comprimido, é em geral não mais do que 1600 mg, preferivelmente não mais do que 1200 mg, em particular não mais do que 1000 mg e ainda adi- cionalmente preferível não mais do que 800 mg.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente inven- ção, tipicamente contém um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis em adição a HCh e 5-CNAC. Esses excipientes são convencionais e tipicamente incluem um desintegrante, um diluente, um glidante, e/ou um lubrificante.

As composições podem adicionalmente compreender aditivos

nas quantidades habitualmente empregadas incluindo, mas não-limitadas a um ajustador de pH, um conservante, um flavorizante, um agente de masca- rar o sabor, uma fragrância, um umectante, um tonificante, um corante, um tensoativo, um plastificante, um solubilizante ou qualquer combinação dos mesmos. Outros aditivos podem incluir sais de tampão de fosfato, ácidos cítricos, glicóis, e outros agentes de dispersão.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o diluente é uma celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 101 ® (fornecida por FMC Corporation 1735 Market Street Philadelphia, PA 19103, USA). Também em uma modalidade preferida da presente invenção, o

lubrificante é estearato de magnésio.

O disintegrante pode ser preferivelmente selecionado de qual- quer superdesintegrante, dos quais crospovidonas e povidonas podem ser mencionadas em particular. A crospovidona é um homopolímero tensoativo sintético de N-vinil-2-pirrolidona. Crospovidonas comercialmente disponíveis incluem Polyplasdone XL disponível de ISP.

Em uma modalidade preferida da invenção, a composição far- macêutica compreende celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio, além de HCh, especialmente em forma liofilisada, e 5-CNAC, es- pecialmente na forma de seu sal de dissódio.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção podem ser preparadas de uma maneira convencional.

Composições farmacêuticas sólidas podem ser primeiro prepa- radas pela trituração dos ingredientes da presente composição, se desejado, para um tamanho de partícula micronizado. Os ingredientes podem depois ser ainda processados por métodos convencionais, por exemplo, combinan- do uma mistura do agente ativo, o agente de distribuição e outros ingredien- tes, amassando e despejando nas cápsulas ou, em vez de despejar nas cápsulas, moldar em seguida por formação de comprimido ou moldagem por compressão para dar os comprimidos.

De acordo com a presente invenção, formas de dosagem oral sólida podem também ser providas na forma de um pó ou granulado. Uma suspensão, que, por exemplo, pode ser uma forma preparada tal como um pó ou granulado, também faz parte da presente invenção.

Formas de doses orais sólidas da presente invenção preferivel- mente têm um revestimento entérico. Revestimentos entéricos são conheci- dos na técnica. Alguns dos revestimentos entéricos conhecidos são basea- dos em resinas acrílicas que estão comercialmente disponíveis na forma de várias marcas Eudragit (marcas comerciais de Rohm Pharma Polymers). Tais revestimentos conhecidos podem ser usados. Existe também testes convencionais disponíveis que permitem determinar se qualquer forma de dosagem é resistente ao suco gástrico mas se dissolvem mediante entrada no intestino. Teste como definido por exemplo na US Pharmacopoeia pode ser empregado. Formulações de liberação sustentada para composições farmacêuticas da invenção são também preferidas, e formulações usando OROS® ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC) são particularmente apropria- das para uso de acordo com a invenção.

De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é provida na forma de um supositório. O supositório con- tém hormônio de crescimento humano e 5-CNAC como discutido acima. A- lém disso, o supositório contém ingredientes de supositórios como são bem conhecidos na técnica. Esses incluem PEGs1 gorduras, tais como gordura animal, neutrais, manteiga de cacau, álcool cetílico, glicerídeos de ácidos graxos, cutina e os similares. Inibidores de protease podem também estar contidos.

Os métodos para preparar supositórios são conhecidos na técni- ca, e esses métodos podem ser empregados para a preparação dos suposi- tórios da presente invenção. Usos e Métodos de Tratamento

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção, podem ser usadas para o tratamento de deficiência de HCh. Dessa ma- neira, a presente invenção inclui um método de tratamento através da admi- nistração para um paciente com necessidade do mesmo uma dose terapeu- ticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definido aqui a se- guir. A administração é em particular uma administração oral de uma forma de dosagem oral de acordo com a invenção. Os pacientes tratados são em particular crianças com crescimento retardado. A invenção é além disso dirigida para o uso de HCh para a pre-

paração de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir para o tratamento de deficiência de HCh1 por exemplo em crianças com cresci- mento retardado.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção, podem também ser usadas para o tratamento de pacientes que sofrem de síndrome de Turner. Dessa maneira, a presente invenção inclui um mé- todo de tratamento através da administração para um paciente com necessi- dade do mesmo, que sofre de síndrome de Turner, uma dose terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir. A administração é em particular uma administração oral de uma forma de dosagem oral de acordo com a invenção.

A invenção é além disso dirigida para o uso de HCh para a pre- paração de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir para o tratamento de síndrome de Turner. Ainda adicionalmente, as composições farmacêuticas de acordo

com a presente invenção podem ser usadas para o tratamento de pacientes nos quais é desejado elucidar uma resposta de IGF-I. Dessa maneira, a pre- sente invenção inclui um método de tratamento através da administração para um paciente com necessidade do mesmo, em particular um paciente no qual é desejado elucidar uma resposta de IGF-I, uma dose terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir. A ad- ministração é em particular uma administração oral de uma forma de dosa- gem oral de acordo com a invenção.

A invenção é, além disso, dirigida para o uso de HCh para a preparação de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir para elucidação de uma resposta de IGF-I pela administração da composi- ção.

Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem também ser usadas para o tratamento de pacientes nos quais é de- sejado alcançar níveis de HCh suprafisiológicos. Dessa maneira, a presente invenção inclui um método de tratamento administrando para um paciente com necessidade do mesmo, em particular um paciente no qual é desejado alcançar níveis de HCh suprafisiológicos, uma dose terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir. A administra- ção é em particular uma administração oral de uma forma de dosagem oral de acordo com a invenção.

A invenção é além disso dirigida para o uso de HCh para a pre- paração de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir para alcançar níveis de HCh suprafisiológicos em um paciente com necessidade de tal tratamento.

Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem além do mais ser usadas para o tratamento de pacientes nos quais é desejado promover equilíbrio de nitrogênio positivo e/ou melhorar a homeos- tase da proteína do corpo sob condições catabólicas, e/ou acelerar a recupe- ração durante uma doença crítica. Dessa maneira, a presente invenção in- clui um método de tratamento através de administrar para um paciente com necessidade do mesmo, em particular um paciente no qual é desejado pro- mover um equilíbrio de nitrogênio positivo e/ou melhorar a homeostase da proteína do corpo sob condições catabólicas, e/ou acelerar a recuperação durante uma doença crítica, uma dose terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir. A administração é em particular uma administração oral de uma forma de dosagem oral acordo com a invenção.

A invenção é além do mais dirigida para o uso de HCh para a preparação de uma composição farmacêutica como definido aqui a seguir para promover equilíbrio de nitrogênio positivo e/ou melhorar a homeostase da proteína do corpo sob condições catabólicas, e/ou acelerar a recuperação durante uma doença crítica.

A dosagem apropriada irá, naturalmente, variar dependendo, por

exemplo, do hospedeiro e da natureza e gravidade da condição que está sendo tratada. A dosagem particular administrada, que é eficaz e bem tole- rada, isto é, segura para um paciente tomar, será determinada pelo médico. A dose total diária, que pode ser administrada na forma de doses divididas, será em geral na faixa de 10 a 2000 mg de HCh quando as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são administradas oral- mente. Exemplos

Os exemplos a seguir servem para adicionalmente ilustrar a in- venção e serão prontamente compreendidos pela pessoa de conhecimento comum na técnica. Os exemplos não se destinam a limitar a presente inven- ção de maneira alguma. EXEMPLO 1: Composição farmacêutica

O exemplo refere-se a um comprimido de liberação imediata contendo um HCh liofilisado. O Iiofilisado contém HCh(Soma- tropina):manitol:glicina:hidrogeno fosfato dissódio:fosfato de diidrogeno de sódio em uma proporção de peso de 1:2:1:0.3:0.1.

Para a preparação da composição farmacêutica, os ingredientes a seguir foram usados nas quantidades estabelecidas:

Ingrediente Quantidade(mg)

HCh Iyo 440

5-CNAC dss 228

Celulose Microcristalina 80 (Avicel PH 101)

Crospovidona XL 40

Estearato de Magnésio 12

Total 800 10

15

20

25

30

Os ingredientes foram processados de acordo com um método convencional. A blenda final foi comprimida em um comprimido de 800mg. EXEMPLO 2: Estudo Clínico

Esse foi um estudo de ramificação único da fase I realizado em homens adultos deficientes de hormônio de crescimento que estavam em tratamento de HCh. O tratamento HCh padrão foi temporariamente interrom- pido durante as 2 semanas de duração da prova. Houve um período de puri- ficação de uma semana seguido por uma semana de tratamento. Todos os pacientes receberam quatro comprimidos por dia de Somatropina 100 mg durante 7 dias (um comprimido de manhã, um comprimido de tarde e dois comprimidos na hora de dormir). O pacientes compareceram no centro em 3 ocasiões, durante as quais eles ficaram uma vez por 48 horas e uma vez por 24 horas. Foi permitido aos pacientes dividirem as Visitas 2 e 3 (48 horas) em 2 visitas separadas cada uma de 24 horas. Foi solicitado aos pacientes que parassem seu tratamento com HCh-r para a duração da prova, come- çando 7 dias antes da visita 2. Se as Visitas 2 e 3 foram divididas, os pacien- tes continuaram sem o tratamento normal de HCh-r. Não houve mais de 3 dias entre as Visitas 2 e 3.

As características do paciente estão resumidas na tabela abaixo.

Pacientes N=8

Idade (anos)

Média (SD) Meio (Faixa)

Sexo

Masculino

Raça

Caucasiano Peso (kg)

Média (SD) Meio (Faixa) SD=desvio padrão

48,8 (8,41) 50,5 (36 a 59)

8 (100%)

96,43 (17,68) 92,70 (74,4 a 133,5) 10

15

20

25

30

As definições incluíram a avaliação de uma resposta farmacoci- nética e farmacodinâmica para a Somatropina como medida pelo soro HCh e soro IGF-I.

Os resultados obtidos para os farmacocinéticos de HCh de soro (soro HCh AUCo-t e valores de Cmax) são apresentados como uma média geométrica dos valores obtidos para 8 pacientes individuais.

Media Geométrica 7 Dias de 1 Dia de 7 Dias de Purificação Tratamento Tratamento AUCm Cmax AUCo-t Cmax AUCo-t Cmax Manhã 0,01 0,55 1,38 2,17 0,75 1,32 Tarde 0,00 0,28 0,04 0,64 0,01 0,49 Hora de Dormir 0,03 0,43 2,00 2,80 0,51 1,09 AUC0-, está em mcgs χ h/L e Cmax em microgramas/L.

Cinco pacientes tiveram valores de AUC0-12 mais altos e quatro tiveram valores de Cmax mais altos para HCh do soro medido depois da úl- tima dose tomada à tarde do dia 7 do período de tratamento comparado ao dia 7 do período de purificação. A partir dos perfis de concentração de HCh do paciente individual está claro que a Somatropina foi rapidamente absorvi- da e excretada, em geral dentro de 2 horas, na maioria dos pacientes. Níveis sistêmicos de HCh foram geralmente mais altos no dia 1 do período de tra- tamento comparado ao dia 7 do período de tratamento. Os níveis sistêmicos de HCh foram geralmente mais baixos depois da dose da tarde comparados com as doses da manhã e da hora de dormir.

No dia 7 do tratamento os níveis de IGF-I tinham aumentado de um valor de 135.8 pg/L da pré-dose da manhã no dia 1 do tratamento pra 146,3 pg/L, aumentado para um valor de 160,8 pg/L antes da dose da tarde e para 150 pg/L antes da dose da hora de dormir. Houve uma variação con- siderável entre pacientes nos níveis de IGF-I. Os sujeitos 1, 3, 4, 5 e 6 tive- ram um aumento de purificação para a maioria das medições no dia 7. Os sujeitos 2 e 8 tiveram principalmente diminuições nos níveis de IGF-I durante o período de medição. O sujeito 7 teve um aumento nos valores de IGF-I em aproximadamente metade dos pontos de tempo e diminuições em IGF-I para os pontos de tempo restantes. Todos esses 3 pacientes tiveram picos de HCh endógeno relevantes.

O estudo mostrou que a Somatropina foi rapidamente absorvida e rapidamente excretada, normalmente dentro de 2 horas, na maioria dos pacientes. No nível sistêmico geral de Somatropina foi maior no dia 1 do pe- ríodo de tratamento comparado ao dia 7 do período de tratamento. Na maio- ria dos pacientes, os níveis sistêmicos de Somatropina foram mais baixos depois da dose da tarde em comparação às doses da manhã e da hora de dormir. Em seguida ao tratamento com Somatropina houve um aumento es- tatisticamente significativo nos níveis de IGF-I no dia 7 do tratamento compa- rado com os valores no fim de um período de 7 dias de purificação. Os paci- entes que tiveram respostas de IGF-I foram aqueles que não tinham secre- ção de HC endógena e/ou tinham os níveis sistêmicos mais altos. A soma- tropina foi bem tolerada e o estudo não levantou quaisquer preocupações de segurança específica embora ele tenha incluído somente 8 pacientes.

Claims

1. Composição farmacêutica compreendendo hormônio de cres- cimento humano (HCh) e ácido N(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5- CNAC), opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, em uma proporção de peso de HCh para 5CNAC de 1:0,2 a 1:50, calculada na base de 5-CNAC na forma de ácido livre.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo HCh e 5CNAC, opcionalmente na forma de um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitável, em uma proporção de peso de HCh para 5-CNAC de 1:0,5 a 1:10, preferivelmente de 1:0,5 a 1:5, calculada na base de 5-CNAC na forma de ácido livre.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, compreendendo HCh e 5CNAC, opcionalmente na forma de um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitável, em uma proporção de peso de cerca de 1:2, calculada na base de 5-CNAC na forma de ácido livre.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o HCh presente compreende 191 aminoácidos e tem a seqüência de aminoácidos de hormônio de crescimento humano nativo.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o HCh está presente na forma liofilisada.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que 5-CNAC está presente na forma de um sal.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o sal de 5-CNAC compreende uma porção catiônica divalente e uma porção aniônica de 5-CNAC divalente.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o sal de 5CNAC é um sal de dissódio (5-CNAC dss).

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que 5-CNAC está presente em forma micronizada.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, como uma forma de dosagem unitária compreendendo -5-CNAC (opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável) e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente acei- táveis, em que a quantidade de HCh está na faixa de 10 a 300 mg, preferi- velmente na faixa de 50 a 200 mg.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a quantidade de HCh é de cerca de 100 mg.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, como uma forma de dosagem unitária compreenden- do 5-CNAC (opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável) e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamen- te aceitáveis, em que a quantidade de 5-CNAC está na faixa de 50 a 400 mg, preferivelmente na faixa de 100 a 300 mg, calculada na base de 5- CNAC na forma de ácido livre.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a quantidade de 5CNAC é cerca de 200 mg, calculada na base de 5- CNAC na forma de ácido livre.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, que é uma forma de dosagem oral.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral sólida.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a forma de dosagem é uma cápsula.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a forma de dosagem é um comprimido.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, em que a forma de dosagem é provida com um re- vestimento entérico.

19. Forma de dosagem farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, que é um supositório.

20. Uso de HCh para a preparação de uma composição farma- cêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para o tratamento de deficiência de HCh.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, para o tratamento de crianças com crescimento retardado.

22. Uso de HCh para a preparação de uma composição farma- cêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para o tratamento de síndrome de Turner.

23. Uso de HCh para a preparação de uma composição farma- cêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para elu- cidação de uma resposta de IGF-I através da administração da composição.

24. Uso de HCh para a preparação de uma composição farma- cêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para al- cançar níveis de HCh suprafisiológicos em um paciente com necessidade de tal tratamento através da administração da composição.

25. Uso de acordo com a reivindicação 24, para promover equi- líbrio de nitrogênio positivo e/ou melhorar a homeostase da proteína do cor- po sob condições catabólicas, e/ou acelerar a recuperação durante doença crítica.