KR20170090476A - 야누스 키나제 저해제로서의 4,6-치환된-피라졸로[1,5-a]피라진 - Google Patents

야누스 키나제 저해제로서의 4,6-치환된-피라졸로[1,5-a]피라진 Download PDF

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마크 로렌스 보이즈
마크 제이. 치카렐리
제이 브래드퍼드 펠
존 피. 피셔
존 가우디노
에릭 제임스 히켄
로널드 제이 힌클린
크리스토퍼 에프. 크레이저
엘런 레어드
존 이. 로빈슨
토니 피. 탕
로렌스 이. 버지스
로버트 앤드류 리거
제드 페네거
요시타카 사토
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브라이든 엘. 베넷
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00258

및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 기재된 의미를 가짐)은 하나 이상의 JAK 키나제의 저해제이고, JAK 키나제 연관 질환 및 장애, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양, 및 이들의 공존이환의 치료에 유용하다.

Description

야누스 키나제 저해제로서의 4,6-치환된-피라졸로[1,5-a]피라진{4,6-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINES AS JANUS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 화합물, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이 화합물의 제조 방법, 및 치료에서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 JAK 키나제의 저해제인 4,6-치환된-피라졸로[1,5-a]피라진 화합물에 관한 것이다. 특히, 이 화합물은 Tyk2, JAK1, JAK2 및/또는 JAK3의 저해제이고, JAK 키나제 연관 질환, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기, 조직 및 세포 이식 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양의 치료에 유용하다.
비수용체, 세포내 타이로신 키나제의 야누스 키나제(Janus kinase; JAK) 패밀리의 구성원은 사이토카인 신호 전달의 성분이다. JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2의 4개의 패밀리 구성원이 확인되었다. JAK는 I형 및 II형 사이토카인 수용체를 통해 매개된 세포내 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 특이적 사이토카인 수용체 사슬은 특정한 JAK 키나제와 연관된다(문헌[O'Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623]에 검토됨). 수용체에 대한 사이토카인의 결합 시, JAK는 활성화되고 수용체를 인산화하여서, 다른 신호전달 분자의 도킹 부위, 특히 신호 전달 및 전사 활성화 인자(signal transducer and activator of transcription; STAT) 패밀리의 구성원을 생성한다. 인산화 시, STAT는 이합체화하고, 핵에 전위하고, 다양한 세포 유형의 발생, 성장, 분화 및 유지에 관여되는 유전자의 발현을 활성화한다. JAK 키나제에 의해 매개된 사이토카인 유도 반응은 숙주 방어에 중요하고, 이상조절될 때, 면역 또는 염증성 질환, 면역 결핍 및 악성종양의 발병에서 역할을 한다(O'Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497). JAK/STAT 이용 사이토카인의 수치의 증가 또는 감소는 다수의 질환 상태에서 연루된다. 또한, 1형 및 II형 사이토카인 수용체, JAK 키나제, STAT 단백질, 및 JAK/STAT 조절 단백질, 예컨대 포스포타이로신 포스파타제, SOCS 단백질, PIAS 단백질에서의 돌연변이 또는 다형성은 다양한 질환에 보고되어 있다. 이상조절될 때, JAK 매개 반응은 세포에 양성으로 또는 음성으로 영향을 미칠 수 있어서, 각각 과활성화 및 악성종양 또는 면역 및 조혈 결핍을 발생시키고, JAK 키나제의 저해제의 사용에 대한 이용성을 제안한다. JAK/STAT 신호전달 경로는 세포 주기 진행, 아폽토시스, 신생혈관생성, 침습, 전이 및 면역계의 회피를 포함하는 다양한 과증식성 및 암 관련 과정에 포함된다(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). 또한, JAK/STAT 신호전달 경로는 조혈 세포의 발생 및 분화 및 염증촉진성 및 항염증성 및 면역 반응 둘 다를 조절하는 데 중요하다(O'Sullivan et al., Molecular Immunology 2007, 44:2497). 사이토카인이 JAK 키나제의 상이한 패턴을 이용하므로(O'Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623), 특정한 사이토카인과 연관된 질환 또는 JAK/STAT 경로에서의 돌연변이 또는 다형성과 연관된 질환에서 다른 패밀리 내 선택도 프로필을 가지면서 JAK 키나제의 길항제에 대한 이용성이 존재할 수 있다
JAK3 결핍 마우스는 중증 복합 면역결핍 증후군(severe combined immunodeficiency syndrome; scid)을 나타낸다. 달리 건강한 동물에서의 림프구 발생의 실패는 림프구 활성화와 연관된 질환에 대한 JAK3을 표적화하는 것의 이용성을 지지한다.
JAK3 결핍 마우스의 scid 표현형 이외에, 염증성 및 면역 반응에서 JAK3 연관 감마 공통 사슬을 통해 신호전달하는 사이토카인의 발현의 증대는 JAK3의 저해제가 T 세포 활성화를 지연시키고 이식 수술 후 이식편의 거부를 예방하거나, 자가면역 또는 염증성 장애를 겪는 환자에게 치료학적 이익을 제공할 수 있다는 것을 제안한다(문헌[O'Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623]에 검토됨).
타이로신 키나제 JAK3의 저해제는 면역억제제로서 유용한 것으로 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,313,129호; 문헌[Borie et al., Curr. Opin. Investigational Drugs, 2003, 4:1297] 참조). JAK3은 비만 세포 매개 알레르기 반응 및 염증성 질환에서 역할을 하는 것으로 또한 나타났다.
JAK1 결핍 및/또는 JAK2 결핍 동물은 생존 가능하지 않다. 연구는 척수증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증 및 더 적은 정도로 몇몇 다른 질환에서 획득된 활성화 JAK2 돌연변이(JAK2V617F)의 높은 출현율을 확인하였다. 돌연변이체 JAK2 단백질은 사이토카인 자극의 부재 하에 하류 신호전달을 활성화할 수 있어서, 자율 성장 및/또는 사이토카인에 대한 과민성을 발생시키고, 이 질환을 발생시키는 데 역할을 하는 것으로 생각된다(Percy, M.J. and McMullin, M.F., Hematological Oncology, 2005, 23(3-4), 91-93). 이상조절된 JAK2 기능을 발생시키는 추가적인 돌연변이 또는 전위는 다른 악성종양에 기재되어 있다(Ihle J.N. and Gilliland D.G., Curr. Opin. Genet. Dev., 2007, 17:8; Sayyah J. and Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117). JAK2의 저해제는 척수증식성 질환에서 유용한 것으로 기재되어 있다(Santos et al., Blood, 2010, 115:1131; Barosi G. and Rosti V., Curr. Opin. Hematol., 2009, 16:129, Atallah E. and Versotvsek S., 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9:663). 더욱 드물게, JAK1 및 JAK3에서의 돌연변이는 혈액학적 악성종양에 보고되어 있다(Vainchecker et al., Semin . Cell Dev . Biol ., 2008, Aug. 1; 9(4):385-93). JAK 패밀리 키나제 저해제는 이 환경에서 유용할 수 있다(Sayyah J. and Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117). 또한, 신호전달에 대해 JAK2를 이용하는 사이토카인의 과발현은 질환 상태에 연루된다(JAK2 이용 사이토카인은 문헌[O'Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623]에 검토됨).
JAK1은 사이토카인 유입에 따라 다른 JAK1 분자에 의해 신호전달하거나 JAK2 또는 JAK3과 협력하는 것으로 보고되었다(JAK1 이용 사이토카인은 문헌[O'Sullivan 2007, Murray 2007]에 검토됨). JAK1을 통해 신호전달하는 사이토카인의 수치의 증가는 다수의 면역 및 염증성 질환에 연루된다. JAK1 또는 JAK 패밀리 키나제 길항제는 이러한 질환을 조절하거나 치료하는 데 유용할 수 있다.
Tyk2 결핍 동물은 여러 유형의 병원균에 둔화한 면역 반응을 나타내고, 여러 자가면역 질환에 덜 감수성이다. 이 표현형은 Tyk2, 특히 질환 환경을 저해하는 이용성을 지지한다. 특히, Tyk2의 표적화는 IL-12, IL-23 또는 1형 IFN 매개 질환 또는 질환의 치료를 위한 유망한 전략인 것으로 보인다. 이것은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 포도막염 및 유육종증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다(Shaw, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 11594-11599; Ortmann, R.A., and Shevach, E.M., Clin. Immunol., 2001, 98, 109-118; Watford et al., Immunol. Rev., 2004, 202:139).
국제 공보 제WO 2011/130146호(Array BioPharma Inc.) 및 제WO 2013/055645호(Array BioPharma Inc.)는 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양, 및 이들의 공존이환의 치료에서 유용한 하나 이상의 JAK 키나제의 저해제로서의 5,7-치환된 이미다조[1,2-c]피리미딘을 개시한다.
자가면역 질환, 염증성 질환, 장기, 조직 및 세포 이식 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양의 치료를 위한 화합물 및 방법에 대한 수요가 존재한다.
4,6-치환된-피라졸로[1,5-a]피라진 화합물은 하나 이상의 JAK 키나제의 저해제이고, 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양, 및 이들의 공존이환을 포함하는, JAK 키나제 연관 질환 및 장애를 치료하기에 유용하다는 것이 본 발명에 이르러 발견되었다.
더 구체적으로, 하기 일반식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
식 중, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 하나 이상의 JAK 키나제에 의해 조절된(즉, 이것과 연관된) 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 장기, 조직 또는 세포 이식 거부를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 장기, 조직 및 세포 이식 거부를 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 혈액학적 장애 및 악성종양을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 치료에서 사용하기 위한, 예를 들어 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 장기, 조직 및 세포 이식 거부의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 혈액학적 장애 및 악성종양의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, JAK 키나제 연관 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 장기, 조직 및 세포 이식 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 혈액학적 장애 및 악성종양의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 세포에서 JAK 키나제 활성을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 접촉은 시험관내 또는 생체내이다. 일 실시형태에서, 세포는 포유류 세포이다.
또한, JAK 키나제 연관 장애의 치료를 위해, 동시의, 별개의 또는 순차 사용을 위한, (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가적인 치료제, 및 (c) 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 배합물이 본 명세서에 제공되고, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 추가적인 치료제의 양은 함께 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 또한, 이러한 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한, JAK 키나제 연관 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 이러한 배합물의 용도가 본 명세서에 제공된다. 또한, 동시의, 별개의 또는 순차 사용을 위한, 이러한 배합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품이 본 명세서에 제공된다.
또한, 일반식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체가 본 명세서에 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법이 본 명세서에 제공된다.
JAK 키나제 연관 질환 또는 장애, 예를 들어 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기, 조직 및 세포 이식 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양의 치료에서 유용한 화합물, 및 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태는 하기 일반식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
식 중,
R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C)알킬, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬, hetCyc4, (1-6C)알킬 또는 CH3SO2(1-6C)알킬이고;
Cyc1은 HO, HOCH2-, (1-3C)알킬, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 NH2CH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
hetCyc3a 및 hetCyc3b는 독립적으로 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
hetCyca는 옥소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 아자사이클릭 고리이고;
hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐이고;
Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NC(=O)-, (1-3C)알킬SO2- 또는 (1-3C)알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고;
hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고;
Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이고;
R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고,
R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
화학식 I의 일 실시형태에서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬이다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00003
일 실시형태에서, R1은 하기 구조를 가지는 HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-이다:
Figure pct00004
일 실시형태에서, R1은 (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 즉 본 명세서에 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬이고, 여기서 수소 원자 중 1개는 하이드록시에 의해 대체되고, 수소 원자 중 3개는 불소에 의해 대체된다. 비제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00005
일 실시형태에서, R1은 (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, 즉 본 명세서에 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬이고, 여기서 수소 원자 중 1개는 하이드록시에 의해 대체되고, 수소 원자 중 1개는 (1-4C 알콕시) 기에 의해 대체된다. 비제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00006
일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬, 즉 본 명세서에 정의된 바와 같은 (2-6C)알킬이고, 여기서 수소 원자 중 2개는 OH 기에 의해 대체되고, 단 2개의 OH 기는 동일한 탄소에 있지 않다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00007
일 실시형태에서, R1은 H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬 또는 (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, 즉 본 명세서에 정의된 바와 같은 (3-6C)알킬기이고, 여기서 수소 원자 중 1개는 하이드록시에 의해 대체되고, 또 다른 수소 원자는 각각 H2N-, (1-3C 알킬)NH- 또는 (1-3C 알킬)2N- 기에 의해 대체되고, 단 하이드록시기 및 아민 함유 기는 동일한 탄소에 있지 않다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00008
일 실시형태에서, R1은 H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, 즉 (3-6C)알킬기이고, 여기서 수소 원자 중 1개는 H2N- 기에 의해 대체되고, 또 다른 수소 원자는 (1-4C)알콕시 기에 의해 대체되고, 단 H2N- 기 및 (1-4C)알콕시 기는 동일한 탄소에 있지 않다. 비제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00009
일 실시형태에서, R1은 Cyc1(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1이고, Cyc1은 HO, HOCH2-, (1-3C)알킬, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬임)이다. R1의 비제한적인 예는, Cyc1(CH2)m-으로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00010
일 실시형태에서, R1은 hetCyc1(여기서, hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 NH2CH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨)이다. R1의 비제한적인 예는, hetCyc1로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00011
일 실시형태에서, R1은 hetCyc2CH2-(여기서, hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화됨)이다. R1의 비제한적인 예는, hetCyc2CH2-로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00012
일 실시형태에서, R1은 RaRbNC(=O)CH2-(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성함)이다. R1의 비제한적인 예는, RaRbNC(=O)CH2-로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00013
일 실시형태에서, R1은 hetCyc3a(1-3C)알킬(즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 1-3C 알킬(여기서, 수소 원자 중 1개는 hetCyc3a에 의해 대체됨)) 또는 hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬(즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 2-3C 알킬(여기서, 수소 원자 중 1개는 하이드록시에 의해 대체되고 또 다른 수소 원자는 hetCyc3b에 의해 대체됨))이고, 여기서 hetCyc3a 및 hetCyc3b는 독립적으로 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-(1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. R1의 비제한적인 예는, hetCyc3a(1-3C)알킬 또는 hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00014
일 실시형태에서, R1은 hetCyc3a(1-3C)알킬 또는 hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬(여기서, hetCyc3은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-(1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, hetCyc3b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-(1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이다. R1의 비제한적인 예는, hetCyc3a(1-3C)알킬 또는 hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00015
일 실시형태에서, R1은 RcRdN(2-3C)알킬, 즉 본 명세서에 정의된 바와 같은 (2-3C)알킬(여기서, 수소 원자 중 1개는 RcRdN- 기에 의해 대체되고, Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고; Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca 또는 (3-6C)사이클로알킬이고; hetCyca는 옥소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 아자사이클릭 고리임)이다. R1의 비제한적인 예는, RcRdN(2-3C)알킬로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
일 실시형태에서, R1은 (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬, 즉 본 명세서에 정의된 바와 같은 (2-3C)알킬(여기서, 수소 중 1개는 (1-3C 알킬)2NSO2- 기에 의해 대체됨)이다. 비제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00018
일 실시형태에서, R1은 hetCyc4(여기서, hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)-, Y-C(=O)- 또는 (1-3C)알킬SO2에 의해 치환된 아제티디닐 고리이고; Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 또는 (1-3C)알킬이고; n은 0 또는 1이고; Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고; hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고; Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬임)이다. R1의 비제한적인 예는, hetCyc4로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
일 실시형태에서, R1은 hetCyc4(여기서, hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐 고리이고; Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-이고; n은 1이고; Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고; hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고; Cyc2는 OH에 의해 치환된 (3-6C)사이클로알킬임)이다. R1의 비제한적인 예는, hetCyc4로 표시될 때, 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00021
일 실시형태에서, R1은 (1-6C)알킬이다. 일 실시형태에서, R1은 메틸이다.
일 실시형태에서, R1은 CH3SO2(1-6C)알킬이다. 일 실시형태에서, R1은 CH3SO2CH2CH2- 또는 CH3SO2CH2CH2CH2-이다.
일반식 I의 일 실시형태에서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C)알킬, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬 또는 hetCyc4이고;
Cyc1은 HO, HOCH2-, (1-3C)알킬, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 H2NCH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
hetCyc3a는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc3b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐이고;
Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-이고;
n은 0 또는 1이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고;
hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고;
Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이다.
일반식 I의 일 실시형태에서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C)알킬, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬 또는 hetCyc4이고;
Cyc1은 HO, HOCH2-, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 H2NCH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
hetCyc3a는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc3b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca, 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐이고;
Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-이고;
n은 0 또는 1이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고;
hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고;
Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이다.
일반식 I의 일 실시형태에서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬 또는 H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬이다.
일반식 I의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬 또는 (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬이다.
일반식 I의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이다.
하기 구조를 가지는 화학식 I의 부분을 이제 참조할 것이다:
Figure pct00022
일반식 I의 일 실시형태에서, R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고; R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이고; R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00023
일반식 I의 일 실시형태에서, R2는 (1-6C)알킬이고; R3은 (1-6C)알킬이고; R4는 수소이다.
일반식 I의 일 실시형태에서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하고; R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다. 일 실시형태에서, R4는 수소 또는 메틸이다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00024
일반식 I의 일 실시형태에서, R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고; R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다. 비제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00025
일 실시형태에서, 일반식 I은 화학식 IA의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하고, 여기서,
R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C 알킬)-, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬 또는 hetCyc4이고;
Cyc1은 HO, HOCH2-, (1-3C)알킬, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 H2NCH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
hetCyc3a는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc3b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
hetCyca는 옥소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 아자사이클릭 고리이고;
hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐이고;
Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-이고;
n은 0 또는 1이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고;
hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고;
Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이고;
R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고,
R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
화학식 IA의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이다.
일 실시형태에서, 일반식 I은 화학식 IB의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하고, 여기서
R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬 또는 H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬이고;
R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고,
R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
화학식 IB의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이다.
화학식 IB의 일 실시형태에서, R2는 (1-6C)알킬이고, R3은 (1-6C)알킬이고, R4는 수소이다.
화학식 IB의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이고, R2는 (1-6C)알킬이고, R3은 (1-6C)알킬이고, R4는 수소이다.
일 실시형태에서, 일반식 I은 화학식 IC의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하고, 여기서
R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬 또는 H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬이고;
R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고;
R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
화학식 IC의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이다.
화학식 IC의 일 실시형태에서, R2는 (1-6C)알킬이고, R3은 (1-6C)알킬이고, R4는 수소이다.
화학식 IC의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이고, R2는 (1-6C)알킬이고, R3은 (1-6C)알킬이고, R4는 수소이다.
일 실시형태에서, 일반식 I은 화학식 ID의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물으르 포함하고, 여기서
R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C 알킬)-, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬 또는 hetCyc4이고;
Cyc1은 HO, HOCH2-, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 H2NCH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
hetCyc3a는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
hetCyc3b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
hetCyca는 옥소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 아자사이클릭 고리이고;
hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐이고;
Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-이고;
n은 0 또는 1이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고;
hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고;
Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이고;
R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고,
R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
화학식 ID의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이다.
화학식 ID의 일 실시형태에서, R2는 (1-6C)알킬이고, R3은 (1-6C)알킬이고, R4는 수소이다.
화학식 ID의 일 실시형태에서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬이고, R2는 (1-6C)알킬이고, R3은 (1-6C)알킬이고, R4는 수소이다.
일 실시형태에서, 일반식 I은 화학식 IE의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하고, 여기서
R1은 Cyc1(CH2)m- 또는 (1-6C)알킬이고;
Cyc1은 (1-3C)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고,
R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
본 발명에 따른 소정의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서, 또는 거울상이성질체상 또는 부분입체이성질체상 순수한 형태로 제조되고 단리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애 이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 설명되지 않은, 본 명세서에 도시된 구조에서, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정한 입체배좌를 나타내는 쐐기 실선 또는 파선으로 표시된 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 설명되고 정의된다.
치환기를 기술하도록 단어가 사용될 때, 치환기의 가장 오른쪽에 기재된 성분은 자유 원자가를 가지는 성분이다. 예시하기 위해, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬은 알킬 라디칼(여기서, 라디칼은 표시된 바와 같은 (1-6C) 알킬기의 제1 탄소 원자에 있음)을 의미한다. 예는 하기 구조로 표시될 수 있는 2-메톡시에틸이다:
Figure pct00026
본 명세서에 사용된 바대로, 명사 앞의 단어 "하나"는 하나 이상의 특정한 명사를 나타낸다.
용어 "(1-3C)알킬", "(2-3C)알킬", "(1-4C)알킬", "(1-6C)알킬", "(2-6C)알킬" 및 "(3-6C)알킬"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 각각 1개 내지 3개의 탄소 원자, 2개 내지 3개의 탄소 원자, 1개 내지 4개의 탄소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 3개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 아이소프로필, 1-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "(1-6C)알콕시"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 각각 1개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 알콕시 라디칼을 의미하고, 여기서 라디칼은 산소 원자에 있다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시 및 뷰톡시를 포함한다.
용어 "트라이플루오로(1-6C)알킬", "다이플루오로(1-6C)알킬" 및 "플루오로(1-6C)알킬"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 1개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 3개는 각각 3개, 2개 또는 1개의 불소 원자에 의해 대체된다. 예는 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로필 및 2,2-다이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 상기 용어는 포화 헤테로사이클릭 고리를 의미하도록 의도된다.
소정의 일반식 I의 화합물이 추가의 일반식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 것으로 또한 이해될 것이다.
일반식 I의 화합물은 이의 염을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 또한, 일반식 I의 화합물은 반드시 약제학적으로 허용 가능한 염이 아니고, 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제에 대한 중간체로서 및/또는 일반식 I의 화합물의 거울상이성질체의 분리를 위해 유용할 수 있는 이러한 화합물의 다른 염을 포함한다. 염의 특정한 예는 트라이플루오로아세트산 염 및 염산염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 이에 치료하고자 하는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 맞다는 것을 나타낸다.
용어 "JAK 키나제 연관 질환 또는 장애"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 비정상 JAK 키나제 활성(키나제의 과발현 또는 돌연변이 포함)과 연관된 질환 또는 장애, 및 JAK 키나제 관여 신호전달 경로에 의해 매개된 질환을 의미한다. JAK 키나제 연관 질환 및 장애의 비제한적인 예는 본 명세서에 기재된 임의의 장애를 포함한다.
용어 "JAK 키나제" 및 "JAK 키나제"는 비수용체, 세포내 타이로신 키나제, 즉 Tyk2, JAK1, JAK2 및 JAK3의 야누스 키나제(JAK) 패밀리의 4개의 패밀리 구성원을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "JAK 키나제의 저해제"는, 일반식 I의 화합물과 관련하여 사용될 때, 일반식 I의 화합물이 Tyk2, JAK1, JAK2 및/또는 JAK3 중 하나 이상의 저해제라는 것을 의미한다.
일반식 I의 화합물 및 이의 염이 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 일반식 I의 화합물 및 이의 염은, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께, 비용매화물 형태, 및 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
일반식 I의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 또한 함유할 수 있다. 즉, 원자는, 특히 일반식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 천연 발생 또는 합성으로 제조된, 천연 풍부도를 가지거나 동위원소상 농후한 형태의 그 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 또는 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 또는 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급될 때, 18F, 19F 또는 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 일반식 I의 화합물은 또한, 방사성 화합물을 포함하는, 하나 이상의 원자의 하나 이상의 동위원소를 가지는 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하나 이상의 비방사성 원자는 이의 방사성 농후 동위원소 중 하나에 의해 대체된다. 방사선 표지 화합물은 치료제, 조사 시약, 예를 들어, 검정 시약, 및 진단물질, 예를 들어 생체내 조영제로서 유용하다. 일반식 I의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사능이든 또는 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일반식 I의 화합물은 또한 본 명세서에 기재된 실시예 1 내지 218의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 일 실시형태에서, 일반식 I의 화합물은 실시예 1 내지 218의 화합물의 유리 염기, 실시예 1 내지 218의 화합물의 트라이플루오로아세트산 염 및 실시예 1 내지 218의 화합물의 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 II를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00027
(식 중, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같고, Rt 및 Ru는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, Rt 및 Ru는, 이들이 연결된 원자와 함께, (1-3C 알킬)로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성함)을, 하기 화학식 III을 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00028
(식 중, R1은 일반식 I에 정의된 바와 같고, L1은 할로겐, 알킬 설포네이트기, 아릴 설포네이트기 또는 트리플레이트기임)과, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 및 임의로 리간드의 존재 하에, 반응시키는 단계; 또는
(b) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C 알킬)-, RcRdN(2-3C 알킬)-, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C 알킬)- 또는 CH3SO2(1-6C)알킬임)의 경우, 하기 화학식 IV를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00029
(식 중, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을, (1-6C)알킬-L2, 하이드록시(1-6C)알킬-L2, hetCyc1-L2, hetCyc2CH2-L2, RaRbNC(=O)CH2-L2, hetCyc3a(1-3C 알킬)-L2, RcRdN(2-3C 알킬)-L2, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C 알킬)-L2 또는 CH3SO2(1-6C)알킬-L2(여기서, L2는 할로겐, 알킬 설포네이트기 또는 아릴 설포네이트기임)와, 염기(여기서, hetCyc1, Ra, Rb, hetCyc3a, Rc 및 Rd는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 존재 하에, 반응시키는 단계; 또는
(c) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬임)의 경우, 하기 화학식 IV를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00030
(식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 하기 화학식 V, VI 또는 VII를 가지는 화합물:
Figure pct00031
(식 중, 각각의 R'는 메틸이고, Rv, Rw 및 Rx는 독립적으로 H 또는 메틸이고, L3은 할로겐, 알킬 설포네이트기 또는 아릴 설포네이트기임)과, 염기의 존재 하에, 반응시킨 후, 염산에 의해 처리하는 단계; 또는
(d) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 H2NCH2CH(OH)CH2-임)의 경우, 하기 화학식 VIII를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00032
(식 중, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을, 염기와 반응시키는 단계; 또는
(e) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬 또는 hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬-이고, hetCyc3b는 고리 질소 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 또는 (1-4C)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)의 경우, 하기 화학식 IX를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00033
(식 중, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을, 화학식 (1-3C 알킬)NH2, (1-3C 알킬)2NH 또는
Figure pct00034
(식 중, Ry 및 Rz는 할로겐 또는 (1-4C)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, hetCyc3b는 고리 질소 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 또는 (1-4C)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)을 가지는 시약과 반응시키는 단계; 또는
(f) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬 또는 (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬임)의 경우, 하기 화학식 X를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00035
(식 중, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을, 화학식
Figure pct00036
(식 중, G는 (1-4C)알킬, 트라이플루오로(1-4C)알킬 또는 (1-4C 알콕시)(1-4C)알킬임)을 가지는 시약과 반응시키는 단계; 또는
(g) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은
Figure pct00037
임)의 경우, 각각 하기 화학식 XI를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00038
(식 중, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같고, R1a는
Figure pct00039
임)을, 환원제와 반응시키는 단계; 또는
(h) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬임)의 경우, 상응하는 화합물(여기서, 하이드록시(1-6C)알킬은 알킬 에스터로서 보호됨)을 염기와 반응시키는 단계; 또는
(i) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 RcRdN(CH2CH2)- 또는 hetCyc3a(CH2CH2)-이고, Rc, Rd 및 hetCyc3a는 일반식 I에 정의된 바와 같음)의 경우, 하기 화학식 XII를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00040
(여기서, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같고, L4는 할로겐, 알킬 설포네이트기 또는 아릴 설포네이트기임)을, 화학식 RcRdNH2 또는
Figure pct00041
(식 중, hetCyc3a는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을 가지는 시약과 반응시키는 단계; 또는
(j) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 H2NCH2CH(OCH3)CH2-임)의 경우, 하기 화학식 XIII를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00042
(여기서, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을, 하이드라진과 반응시키는 단계; 또는
(k) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은
Figure pct00043
임)의 경우, 하기 화학식 XIV를 가지는 상응하는 화합물:
Figure pct00044
(여기서, R2, R3 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을, 산화제와 반응시키는 단계; 또는
(l) 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 Cyc1(CH2)m-이고, Cyc1은 H2NHC(=O)- 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고, m은 0임)의 경우, 상응하는 일반식 I의 화합물(여기서, R1은 Cyc1(CH2)m-이고, Cyc1은 CH3C(=O)O-에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고, m은 0임)을, 암모니아 또는 (1-3C 알킬)NH와 반응시키는 단계; 또는
(m) 일반식 I의 화합물(여기서, R2 및 R3은 SO2CF3에 의해 치환된 4원 아자사이클릭 고리를 형성하고, R1 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)의 경우, 하기 화학식 XIV를 가지는 화합물:
Figure pct00045
(식 중, R1 및 R4는 일반식 I에 정의된 바와 같음)을, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과, 염기의 존재 하에, 반응시키는 단계; 및
임의로 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 공정 (a), (b), (c) 및 (i)에서, 알킬 설포네이트의 예는 메틸 설포네이트를 포함하고, 아릴 설포네이트의 예는 4-톨루엔설포네이트기(즉, 토실기)이다.
공정 (a)를 참조하면, 적합한 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, P(Cy)3, CH2Cl2와의 PdCl2(dppf) 복합체 및 Pd(PPh3)4를 포함한다. 적합한 리간드는 XPHOS(다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐), DIPHOS(1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄 또는 rac-BINAP(라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)를 포함한다. 염기는 예를 들어 알칼리 금속 카보네이트, 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 아세테이트, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 tert-뷰톡사이드 또는 아세트산칼륨 등일 수 있다. 편리한 용매는 비양자성 용매, 예컨대 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 p-다이옥산), 톨루엔, DMF 또는 DME를 포함한다. 반응은 주변 온도 내지 120℃, 예를 들어 80 내지 110℃의 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
공정 (b)를 참조하면, 염기는 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드 또는 카보네이트, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 적합한 용매는 비양자성 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드(DMA)를 포함한다.
공정 (c)를 참조하면, 염기는 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드 또는 카보네이트, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 적합한 용매는 비양자성 용매, 예컨대 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 p-다이옥산), DMF 또는 DME를 포함한다.
공정 (d)를 참조하면, 적합한 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 수산화리튬을 포함한다. 적합한 용매는 비양자성 용매, 예컨대 에터(예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 p-다이옥산), 톨루엔 또는 DMF를 포함한다.
공정 (g)를 참조하면, 적합한 환원제는 수소화붕소나트륨, 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 포함한다.
공정 (h)를 참조하면, 염기는 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드 또는 카보네이트, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다.
공정 (k)를 참조하면, 적합한 산화제는 오스뮴 테트라옥사이드와 조합된 N-메틸몰폴린-N-옥사이드를 포함한다.
공정 (m)를 참조하면, 적합한 염기는 아민 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트라이에틸아민을 포함한다. 적합한 용매는 중성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 및 다이클로로에탄을 포함한다. 반응은 0℃ 및 주변 온도의 온도에서 편리하게 수행된다.
임의의 상기 방법에 기재된 화합물에서의 아민기는 임의의 편리한 아민 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아민 보호기의 예는 아실 및 알콕시카보카보닐기, 예컨대 t-뷰톡시카보닐(Boc) 및 [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)을 포함한다. 마찬가지로, 카복실기는 임의의 편리한 카복실 보호기에 의해 보호될 수 있다. 카복실 보호기의 예는 (1-6C)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 및 t-뷰틸을 포함한다. 알콜기는 임의의 편리한 알콜 보호기에 의해 보호될 수 있다. 알콜 보호기의 예는 벤질, 트리틸, 실릴 에터 등을 포함한다.
일반식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한 화학식 III, IV, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물은 또한 본 발명의 추가의 양태에서 제공된다.
일반식 I의 화합물은 하나 이상의 JAK 키나제의 신규한 저해제를 나타낸다. 특히, 이 화합물은 Tyk2, JAK1, JAK2 및/또는 JAK3의 저해제이고, 사이토카인 또는 JAK 키나제 연관 질환 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양, 및 이들의 공존이환의 치료에 유용하다.
Tyk2의 저해제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 A에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다.
JAK1의 저해제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 B에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다.
JAK2의 저해제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 C에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다.
JAK3의 저해제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 D에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 JAK 키나제 연관 질환 및 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 비제한적인 일 실시형태에서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(ⅰ) 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염 및 혈청반응음성 관절증;
(ⅱ) 장 염증, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 셀리악병, 직장염 및 호산구성 위장염;
(ⅲ) 기도 질환, 예컨대 천식 및 다른 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 중증 난치성 천식, 만성 천식, 기도 과민성, 기관지염, 알레르기 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환;
(ⅳ) 알레르기 반응, 예컨대 심각한 알레르기 반응(아나필락시스 포함);
(ⅴ) 눈 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 눈의 자가면역 질환, 포도막염, 예컨대 베체트병과 연관된 포도막염, 수정체 유도 포도막염 및 시신경염;
(ⅵ) 피부 질환, 병태 또는 장애, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 중증 피부염, 습진, 피부경화증, 소양감 및 다른 소양성 병태, 원형 탈모 및 비만세포증;
(ⅶ) 패혈증, 전신 염증성 반응 증후군 및 호중구감소성 발열;
(ⅷ) 섬유증, 예컨대 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 골수섬유증 및 피부경화증;
(ⅸ) 통풍(통풍 결절의 분해능);
(ⅹ) 낭창(또한 전신 홍방성 낭창으로 공지됨), 예컨대 증상발현, 예컨대 피부 낭창, 낭창성 신염, 신경정신병성 낭창 및 다른 증상발현;
(xi) 신경퇴행성 질환, 예컨대 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 운동 뉴런 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 및 뇌졸중에서의 허혈성 재관류 손상;
(xii) 당뇨병, 예컨대 I형 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증, 대사 증후군 및 비만;
(xiii) 축성 척추관절증(축성 SpA); 및
(xiv) 인터페론 1형 활성화 장애, 예컨대 전신 홍방성 낭창, 아이카디-구티에레스(Aicardi-Goutieres) 증후군, 근염 및 치주염.
자가면역 질환 및 염증성 질환의 추가적인 예는 신장병, 유육종증, 췌장염, 자가면역 갑상선염, 섬유근육통, 죽상동맥경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿파스처병, 자가면역 심근염, 자가면역 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증 근무력증, 그레이브병, 원발성 담즙성 간경화증, 만성 공격적 간염, 막 사구체병증, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 전신 경화증, 결절성 다발동맥염, 수포성 유사천포창, 코간 증후군, 베게너 육아종증, 낭포성 섬유증, 혼합 결합 조직 질환, 항인지질항체 증후군, 다발근육염, 피부근육염, 사구체 신염, 원발성 경화 담관염, 중증 만성 두드러기, 거대 세포 동맥염, 호산구성 식도염 및 호산구성 위염을 포함한다.
일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 (ⅰ) 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염 및 혈청반응음성 관절증; (ⅱ) 장 염증, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 셀리악병, 직장염 및 호산구성 위장염; (ⅵ) 피부 질환, 병태 또는 장애, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 중증 피부염, 습진, 피부경화증, 소양감 및 다른 소양성 병태, 원형 탈모 및 비만세포증; 및 (ⅹ) 낭창(또한 전신 홍방성 낭창으로 공지됨), 예컨대 증상발현, 예컨대 피부 낭창, 낭창성 신염, 신경정신병성 낭창 및 다른 증상발현으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 및 장애를 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는
(ⅰ) 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염 및 혈청반응음성 관절증;
(ⅱ) 장 염증, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 셀리악병, 직장염 및 호산구성 위장염;
(ⅵ) 피부 질환, 병태 또는 장애, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 중증 피부염, 습진, 피부경화증, 소양감 및 다른 소양성 병태, 원형 탈모 및 비만세포증; 및
(ⅹ) 낭창(또한 전신 홍방성 낭창으로 공지됨), 예컨대 증상발현, 예컨대 피부 낭창, 낭창성 신염, 신경정신병성 낭창 및 다른 증상발현으로부터 선택된다.
일반식 I의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 장기, 조직 또는 세포 이식 거부, 예컨대 골수 이식의 치료, 및 자가면역 및 염증성 질환 및 이로부터 생긴 합병증의 치료에 또한 유용할 수 있고, 이 치료는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 장기, 조직 또는 세포 이식 거부를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 장기, 조직 또는 세포 이식 거부를 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일반식 I의 화합물은 고형 종양을 가지는 환자에서 소정의 악성종양, 예컨대 고형 종양, 피부암(예를 들어, 흑색종), 및 혈액학적 악성종양, 예컨대 림프종 및 백혈병의 치료에 또한 유용할 수 있고, 추가로 이의 합병증, 예컨대 혈액학적 악성종양의 후유증의 치료(예를 들어, 골수섬유증에서의 비종의 치료), 및 악액질의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 대상체에서 악성종양을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 악성종양은 고형 종양, 피부암 (예를 들어, 흑색종), 및 혈액학적 악성종양으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, JAK 키나제 연관 장애(예를 들어, 본 명세서에 기재된 JAK 키나제 연관 장애)로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 동일한 또는 상이한 작용 기전에 의해 작용하는 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 치료와 조합되어 JAK 연관 질환(예를 들어, 본 명세서에 기재된 JAK 키나제 연관 장애)을 치료하는 데 유용하다.
몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제는 사이클로스포린 A(예를 들어, Sandimmune(등록상표) 또는 Neoral(등록상표)), 라파마이신, FK-506(타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스페르구알린, 마이코페놀레이트(예를 들어, Cellcept(등록상표), 아자티오프린(예를 들어, Imuran(등록상표)), 다클리주맙(예를 들어, Zenapax(등록상표)), OKT3(예를 들어, Orthocolone(등록상표)), AtGam, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 항염증성 스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 메토트렉세이트, 스타틴, 항-TNF 물질(예를 들어, Enbrel(등록상표)(에타네르셉트) 또는 Humira(등록상표)(아달리무맙)), Orencia(등록상표)(아바타셉트), 사이클로포스파마이드, 마이코페놀산, 하이드록시클로로퀸 및 메트폴민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제는 유사분열 저해제, 알킬화제, 항대사물질, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 저해제, 신호 전달 저해제, 세포 주기 저해제, 효소 저해제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아좀 저해제, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 신생혈관생성 저해제, 세포정지제 항안드로겐, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 저해제 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제 또는 치료는 수술 또는 방사선치료, 예컨대 방사선 요오드 치료, 외부 빔 방사 및 라듐 223 치료 등이다.
몇몇 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애(예를 들어, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애)를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 사이클로스포린 A(예를 들어, Sandimmune(등록상표) 또는 Neoral(등록상표)), 라파마이신, FK-506(타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스페르구알린, 마이코페놀레이트(예를 들어, Cellcept(등록상표), 아자티오프린(예를 들어, Imuran(등록상표)), 다클리주맙(예를 들어, Zenapax(등록상표)), OKT3(예를 들어, Orthocolone(등록상표)), AtGam, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 항염증성 스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 메토트렉세이트, 스타틴, 항-TNF 물질(예를 들어, Enbrel(등록상표)(에타네르셉트) 또는 Humira(등록상표)(아달리무맙)), Orencia(등록상표)(아바타셉트), 사이클로포스파마이드, 마이코페놀산, 하이드록시클로로퀸, 메트폴민, 유사분열 저해제, 알킬화제, 항대사물질, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 저해제, 신호 전달 저해제, 세포 주기 저해제, 효소 저해제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아좀 저해제, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 신생혈관생성 저해제, 세포정지제 항안드로겐, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 저해제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제, 방사선 요오드 치료, 외부 빔 방사 및 라듐 223 치료로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 치료 또는 치료제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 추가적인 치료 또는 치료제와 조합된 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 상기 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 일 실시형태에서, JAK 키나제 연관 질환 또는 장애는 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애이다.
추가적인 치료제(들)는, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 의해 당해 분야의 당업자에게 공지된 표준 약제학적 실행에 따라 동일한 또는 상이한 투여 스케줄로, 동일한 또는 별개의 제형의 일부로서, 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 하나 이상의 용량과, 하나 이상의 용량으로서 투여될 수 있다.
또한, (ⅰ) 이를 필요로 하는 대상체에서 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 배합물((예를 들어, JAK 키나제 연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 동시의, 별개의 또는 순차 사용을 위한) (a) 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가적인 치료제, 및 (c) 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 일반식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 추가적인 치료제의 양은 함께 상기 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적임); (ⅱ) 이러한 배합물을 포함하는 약제학적 조성물; (ⅲ) JAK 키나제 연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이러한 배합물의 용도; 및 (ⅳ) 별개의 또는 순차 사용을 위한 이러한 배합물을 포함하는, 상업용 패키지 또는 제품이 본 명세서에 제공된다.
용어 "약제학적 배합물"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 하나 초과의 활성 성분, 예를 들어 (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 또 다른 치료제의 혼합 또는 배합으로부터 생긴 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 배합물 및 비고정 배합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 배합물"은 활성 성분, 예를 들어 (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 또 다른 치료제 둘 다가 단일 집합체 또는 투약량의 형태로 동시에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정 배합물"은 활성 성분, 예를 들어, (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 또 다른 물질 둘 다가 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 별개의 집합체로서 대상체에게 투여된다는 것을 의미하고, 이러한 투여는 대상체의 신체에서 2개의 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 비고정 배합물의 경우, 배합물의 개별 활성 성분은 치료의 과정 동안 상이한 시기에 별개로 또는 분할 또는 단일 배합물 형태로 동반하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "치료한다" 또는 "치료" 또는 "치료하는"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 질환 또는 장애 또는 병태(예를 들어, JAK 키나제 연관 질환 또는 장애, 예컨대 본 명세서에 기재된 임의의 질환 및 장애, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양, 및 이들의 공존이환)와 연관된 증상의 경감, 또는 이 증상의 추가의 진행 또는 악화의 느려짐 또는 중지를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "예방한다" 또는 "예방하는"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 전체적으로 또는 부분적으로, 질환 또는 장애 또는 병태(예를 들어, JAK 키나제 연관 질환 또는 장애, 예컨대 본 명세서에 기재된 임의의 질환 및 장애, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 및 혈액학적 장애 및 악성종양, 및 이들의 공존이환), 또는 이의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때, (ⅰ) 특정한 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나, (ⅱ) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 경감시키거나 제거하거나, (ⅲ) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나, 또는 (ⅳ) 전체적으로 또는 부분적으로, 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태의 발병, 재발 또는 확산의 예방에 충분한, 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응하는 일반식 I의 화합물의 양은 특정한 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 및 치료를 필요로 하는 대상체의 정체성(예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당해 분야의 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 상호교환되어 사용되는, 용어 "대상체", "개인" 또는 "환자"는 포유류를 포함하는 임의의 동물을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 인간이다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 치료하고/하거나 예방하고자 하는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하고/하거나 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 가지는 것으로 확인되거나 진단된다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 소아 환자(즉, 진단 또는 치료의 시기에 21세 미만의 환자)이다. 용어 "소아"는 신생아(출생으로부터 생애 처음 28일); 유아(29일 내지 2세 미만); 어린이(2세 내지 12세 미만); 및 청소년(12세 내지 21세(22번째 생일(이것으로 제한되지 않음)까지))을 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 분류될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "포유류"는 본 명세서에 기재된 질환을 가지거나 이의 발생의 위험에 있는 온혈 동물을 의미하고, 영장류(인간 포함), 기니아 돼지, 개, 고양이, 랫트, 마우스 및 햄스터를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 포유류는 인간이다.
일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 위장관(예를 들어, 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근육계 또는 혈관계로, 또는 국소에 의해(예를 들어, 경피, 피내, 눈 및 비강내, 질내 및 직장 전달을 포함하는 점막에) 투여될 수 있다. 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 산제, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀션, 패치, 연고, 크림 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제 중에 관습적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 벌크화제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 원해지는 경우, 조성물은 무균이고 주사 또는 점저주사에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
통상적인 제제는 본 명세서에 기재된 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 명세서에 제공된 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물은 단위 제형으로 제제화될 수 있고, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 더 보통 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유하다. 용어 "단위 제형"은 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 위한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 공동으로 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 선결정된 활성 성분의 분량을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 당업자는 이것이 약 5㎎ 내지 약 10㎎, 약 10㎎ 내지 약 15㎎, 약 15㎎ 내지 약 20㎎, 약 20㎎ 내지 약 25㎎, 약 25㎎ 내지 약 30㎎, 약 30㎎ 내지 약 35㎎, 약 35㎎ 내지 약 40㎎, 약 40㎎ 내지 약 45㎎, 또는 약 45㎎ 내지 약 50㎎의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 50㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 당업자는 이것이 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 약 150㎎ 내지 약 200㎎, 약 200㎎ 내지 약 250㎎, 약 250㎎ 내지 약 300㎎, 약 350㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 450㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 500㎎ 내지 약 1,000㎎의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 당업자는 이것이 약 500㎎ 내지 약 550㎎, 약 550㎎ 내지 약 600㎎, 약 600㎎ 내지 약 650㎎, 약 650㎎ 내지 약 700㎎, 약 700㎎ 내지 약 750㎎, 약 750㎎ 내지 약 800㎎, 약 800㎎ 내지 약 850㎎, 약 850㎎ 내지 약 900㎎, 약 900㎎ 내지 약 950㎎, 또는 약 950㎎ 내지 약 1,000㎎의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다.
활성 성분은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 약제학적 유효량으로 일반적으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양이, 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라, 의사에 의해 보통 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은, 일반식 I의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된다.
또한, 치료에서 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 대상체에서의 사이토카인 또는 JAK 키나제 연관 질환의 치료에서 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 대상체에서의 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 대상체에서의 자가면역 질환 및 염증성 질환의 예방에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 대상체에서의 이식 거부의 치료에서 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 대상체에서의 이식 거부의 예방에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 대상체에서의 혈액학적 장애 및 악성종양의 치료에서 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
추가의 양태에 따르면, 대상체에서의 사이토카인 또는 JAK 키나제 연관 질환의 치료에서의, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서의 장기, 조직 또는 세포 이식 거부의 치료에서의, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 대상체에서의 악성종양의 치료에서의 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 세포에서 JAK 키나제 활성을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 세포는 포유류 세포이다. 일 실시형태에서, 접촉은 시험관내 발생한다. 일 실시형태에서, 접촉은 생체내 발생한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티가 함께 있게 하는 것을 의미한다. 예를 들어, JAK 키나제와 본 명세서에 제공된 화합물의 "접촉"은 JAK 키나제를 가지는 개인 또는 환자, 예컨대 인간에 대한 본 명세서에 제공된 화합물의 투여, 및 예를 들어 JAK 키나제를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플로의 본 명세서에 제공된 화합물의 도입을 포함한다.
치료학적 유효량의, 본 명세서에 제공된, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애의 치료에 유용한, 약제학적 키트가 본 명세서에 제공된다. 이러한 키트는, 원하는 경우, 당해 분야의 당업자에게 용이하게 명확한 것처럼, 하나 이상의 다양한 종래의 약제학적 키트 성분, 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 가지는 용기 등, 추가적인 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여되는 성분의 분량, 투여 지침 및/또는 성분의 혼합의 지침을 표시하는, 인서트 또는 라벨로서의, 설명서는 키트에 또한 포함될 수 있다.
당해 분야의 당업자는, 적합하고 공지되고 일반적으로 인정된 세포 및/또는 동물 모델을 이용한, 생체내 실험 및 시험관내 실험 둘 다가 소정의 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 일반식 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물의 능력을 예측한다는 것을 인지할 것이다.
당해 분야의 당업자는 건강한 환자 및/또는 소정의 장애를 겪는 사람에서의, 인간 우선, 용량 범위 및 효능 실험을 포함하는, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물에 의한 인간 임상 실험이 임상 및 의학 분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있다는 것을 더 인지할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 기재된 실시예에서, 달리 표시되지 않은 한, 표시된 모든 온도는 섭씨 온도로 기재되어 있다. 시약은 상업 공급자로부터 구입하고, 달리 표시되지 않은 한, 추가의 정제 없이 사용되었다.
일반 효소 저해 검정 방법
Tyk2, JAK1, JAK2 및 JAK3 키나제 활성의 결정을 위해 실시예 A, B, C 및 D에 기재된 검정은 각각 Omnia(등록상표) 키나제 형광 펩타이드 기질 기반 기법(인비트로겐(Invitrogen))을 이용하였다. 검정 혼합물의 특정한 성분은 실시예 A, B, C 및 D에 기재되어 있다. 이 검정에서, Mg2 +는, Omnia 펩타이드의 인산화 시, 키나제에 의해 킬레이트화되어 킬레이트화 증대 형광단 Sox와 포스페이트 사이에 브릿지를 형성하여서, 360nM에서 여기될 때 485nM에서의 형광 방출을 증가시킨다. 따라서, PerkinElmer EnVision Multilabel 플레이트 판독기를 사용하여 반응은 여기 360㎚에서 판독되고, 방출은 45분 동안 50초마다 485㎚에서 측정되었다.
Tyk2, JAK1, JAK2, 및 JAK3 검정에 대한 최종 완충제 조건은 하기와 같다: 25mM HEPES, pH 7.4, 10mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 1mM DTT.
IC 50 결정:
화합물을 500μM 중간 희석으로부터 3배 연속 희석을 수행함으로써 DMSO 중에 최종 농도의 50배로 제조하여, 10μM의 높은 용량을 가지는 10점 투약 곡선을 생성하였다. 이것의 2㎕의 분취량을 검정 완충제에 의한 10배 중간 희석을 위해 새로운 플레이트로 옮겼다. 이후, 희석된 화합물의 5㎕의 분취량을 2%의 DMSO의 최종 농도를 위해 실시예 A, B, C 및 D에 기재된 20㎕의 검정 혼합물로 옮겼다. 표준 또는 기준 화합물은 그 플레이트를 검증하기 위해 각각의 검정 플레이트에 통상적으로 포함되었다. 각각의 플레이트의 경우, 대조군 백분율(percent of control; POC) 값을 하기 식에 따라 각각에 대해 계산하고;
Figure pct00046
(식 중,
Figure pct00047
는 평균 비저해 대조군이고,
Figure pct00048
는 평균 배경임),
IC50을 표준 4-매개변수 논리 모델을 이용하여 POC로부터 예상하였다:
Figure pct00049
(식 중, A는 최소 Y(하부 점근선)이고,
B는 최대 Y(상부 점근선)이고,
C는 EC50이고,
D는 변화 요소이고,
X는 화합물 농도(nM)이고,
Y는 POC임).
IC50은 작도된 곡선에 대해 POC가 50인 저해제의 농도로서 정의된다.
실시예 A
Tyk2 저해 검정
화학식 I의 화합물을 일반 효소 저해 검정 방법을 이용하여 Tyk2를 저해하는 이의 능력에 대해 스크리닝하였고, 이 방법에서 검정 혼합물은 25㎕의 전체 용적으로 1mM ATP, 8μM Omnia(등록상표) Y12 펩타이드(카탈로그 IVGN KPZ3121C호; 인비트로겐 코포레이션(캘리포니아주 칼스바드)) 및 1nM Tyk2를 함유하였다. 카복시 말단에서 10개의 추가적인 히스티딘 잔기(히스티딘 태그)와 함께 886 내지 1187번 아미노산을 포함하는 인간 Tyk2 키나제 도메인은 Array BioPharma Inc.(콜로라도주 볼더)에서 인하우스로 바큘로바이러스로부터 발현되고 정제되었다. 표준 조건을 이용하여 히스티딘 태그를 정제 후 절단하였다.
실시예 B
JAK1 저해 검정
화학식 I의 화합물을 일반 효소 저해 검정 방법을 이용하여 JAK1을 저해하는 이의 능력에 대해 스크리닝하였고, 이 방법에서 검정 혼합물은 25㎕의 전체 용적으로 1mM ATP, 8μM Omnia(등록상표) Y12 펩타이드(카탈로그 IVGN KPZ3121C호; 인비트로겐 코포레이션(캘리포니아주 칼스바드)) 및 12.5nM JAK1을 함유하였다. 인비트로겐 코포레이션(캘리포니아주 칼스바드)(카탈로그 IVGN PV4775호)으로부터 JAK1을 구입하였다.
실시예 C
JAK2 저해 검정
화학식 I의 화합물을 일반 효소 저해 검정 방법을 이용하여 JAK2를 저해하는 이의 능력에 대해 스크리닝하였고, 이 방법에서 검정 혼합물은 25㎕의 전체 용적으로 1mM ATP, 10μM Omnia(등록상표) Y7 펩타이드(카탈로그 IVGN KNZ3071C호; 인비트로겐 코포레이션(캘리포니아주 칼스바드)) 및 4nM JAK2를 함유하였다. 인비트로겐 코포레이션(캘리포니아주 칼스바드)(카탈로그 IVGN PV4288호)으로부터 JAK2를 구입하였다.
실시예 D
JAK3 저해 검정
화학식 I의 화합물을 일반 효소 저해 검정 방법을 이용하여 JAK3을 저해하는 이의 능력에 대해 스크리닝하였고, 이 방법에서 검정 혼합물은 25㎕의 전체 용적으로 1mM ATP, 10μM Omnia(등록상표) Y7 펩타이드(카탈로그 IVGN KNZ3071C호; 인비트로겐 코포레이션(캘리포니아주 칼스바드)) 및 2nM JAK3을 함유하였다. 인비트로겐 코포레이션(캘리포니아주 칼스바드)(카탈로그 IVGN PV4080호)으로부터 JAK3을 구입하였다.
표 1은 실시예 A, B, C 및 D에 기재된 검정에서 시험될 때 실시예에 기재된 화합물에 대해 평균이 된 IC50 범위를 제공한다. 표 1에 기재된 각각의 IC50 값의 경우, "A"는 10nM 미만의 IC50 값을 나타내고, "B"는 10nM 초과 및 100nM 미만의 IC50 값을 나타내고, "C"는 100nM 초과 및 1000nM 미만의 IC50 값을 나타내고, "D"는 1000nM 초과 및 10,000nM 이하의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
합성 중간체의 제법
제법 1
4- 클로로 -6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a] 피라진 하이드로클로라이드
Figure pct00064
단계 A: 250㎖의 아세토나이트릴 중에 2-클로로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논(18.3g, 115m㏖) 및 다이에틸 1H-피라졸-3,5-다이카복실레이트(24.5g, 115m㏖)를 용해시킨 후 미세하게 분쇄된 K2CO3(31.9g, 231m㏖)을 일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 케이크를 아세토나이트릴(100㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 진공내 점증 오일로 농축시켰다. 오일을 EtOAc(80㎖) 중에 용해시키고, 헵탄(200㎖)을 교반하면서 천천히 첨가하였다. 생성된 고체를 2시간 동안 교반한 후, 여과시키고 헵탄에 의해 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 다이에틸 1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-다이카복실레이트(26.4g, 77.4m㏖, 67.1% 수율)를 얻었다.
단계 B: 500㎖ 유리 압력 용기에서 320㎖의 아세트산 중에 다이에틸 1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-다이카복실레이트(8.0g, 23.9m㏖) 및 NH4OAc(55.3g, 718m㏖)를 합하였다. 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 밤새 120℃로 가열한 후, 48시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 이후 2ℓ의 플라스크에 부었다. 물(960㎖)을 천천히 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 냉각하면서 교반하였다. 밤새 교반한 후 생긴 미세한 핑크색 현탁액을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 수집하고 진공 오븐에서 건조시켜 에틸 4-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(5.45g, 6.26m㏖, 26.2% 수율) 및 4-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산(5.45g, 13.9m㏖, 58.0% 수율)의 2:1 혼합물을 얻었다.
단계 C: 미정제 에틸 4-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(10.00g, 34.81m㏖)를 기계적 교반기, 열전쌍 및 질소 벌룬이 장착된 환류 응축기가 구비된 500㎖의 플라스크에 충전하였다. 6N HCl(100㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 32시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 냉각시키고 물(100㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이후 여과시켰다. 생성된 고체를 물에 의해 세정하고 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산(8.8g, 33.95m㏖, 97.5% 수율)을 얻었다.
단계 D: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산(10.0g, 38.6m㏖)을 기계적 교반기, 열전쌍, 환류 응축기 및 정적 질소 압력이 구비된 500㎖의 플라스크에 첨가하였다. Cu(OAc)2(3.5g, 19.3m㏖), 1,10-페난트롤린(3.5g, 19.3m㏖) 및 N-메틸피롤리돈(100㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 165℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 3M HCl(200㎖)을 첨가하여 슬러리를 얻고, 이것을 밤새 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세정하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(8.0g, 37.2m㏖, 96.4% 수율)을 얻었다.
단계 E: 자기 교반 막대, 내부 온도 프로브 및 환류 응축기가 구비된 100㎖의 3구 플라스크에 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(5.0g, 23.2m㏖), 이어서 포스포릴 트라이클로라이드(34.6㎖, 371m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 7시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 이후 40㎖의 아세토나이트릴에 의해 충전하고 주변 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, 20㎖의 아세토나이트릴에 의해 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 2.65g의 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드를 얻었다. 여과액을 80㎖의 메틸 tert-뷰틸 에터에 의해 희석시키고 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고 건조시켜 추가적인 2.97g의 생성물을 얻었다. 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드의 전체 수율은 4.55g(16.8m㏖, 72.5% 수율)였다.
제법 2
4- 클로로 -6- (1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드
Figure pct00065
단계 A: 4-요오도-1H-피라졸(5.0g, 25.8m㏖)을 DMF(50㎖) 중에 용해시키고, K2CO3(4.27g, 30.9m㏖), 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(3.86㎖, 28.4m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물에 붓고 Et2O에 의해 추출하고, 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸(8.3g, 26.4m㏖, 103% 수율)을 얻었다.
단계 B: 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸(8.1g, 26m㏖)을 THF(50㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 아이소프로필마그네슘 클로라이드(2.9 M, 8.9㎖, 26m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(15㎖) 중에 용해된 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드(3.5g, 26m㏖)를 주사기에 의해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1N HCl에 분배하고, 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 천천히 고화하는 호박색의 오일로서 미정제 2-클로로-1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)에타논(7.1g, 27m㏖, 104% 수율)을 얻었다.
단계 C: 미정제 2-클로로-1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)에타논(7.1g, 21m㏖)을 아세토나이트릴(100㎖) 중에 용해시켰다. 다이에틸 1H-피라졸-3,5-다이카복실레이트(4.6g, 21m㏖), 이어서 K2CO3(5.9g, 43m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc에 의해 희석시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 위로 정제하여 백색의 고체로서 다이에틸 1-(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-다이카복실레이트(8.7g, 20m㏖, 92% 수율)를 얻었다.
단계 D: 다이에틸 1-(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3,5-다이카복실레이트(8.2g, 18.6m㏖)를 HOAc(100㎖) 중에 용해시키고 NH4OAc(43.1g, 559m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물 밀봉 관에서 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(200㎖)에 붓고, 여과시키고 건조시켜 백색의 고체로서 에틸 4-하이드록시-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(5.65g, 14.4m㏖, 77.1% 수율)를 얻었다.
단계 E: 에틸 4-하이드록시-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(5.4g, 14m㏖)를 THF(60㎖) 중에 현탁시키고, 1M 수산화리튬(30㎖, 30m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반과 함께 1M HCl(35㎖)을 천천히 첨가하여 급냉시켰다. 추가적인 물(10㎖)을 첨가하여 교반을 도왔다. 혼합물을 격렬히 15분 동안 50℃에서 교반한 후, 냉각시키고 여과시켰다. 단리된 고체를 물에 의해 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 백색의 고체로서 4-하이드록시-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산(4.6g, 13m㏖, 92% 수율)을 얻었다.
단계 F: 4-하이드록시-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실산(4.6g, 13m㏖)을 25㎖의 플라스크에 충전하고 1,10-페난트롤린(1.00g, 5.5m㏖) 및 다이아세트옥시쿠퍼(1.0g, 5.5m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N-메틸피롤리돈(12㎖)에 의해 희석시키고 이후 질소 하에 6시간 동안 165℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 냉각시키고, 1N HCl(20㎖)를 가지는 플라스크로 옮기고, 45분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 여과시키고, 단리된 고체를 물에 의해 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 4.7g의 어두운 갈색의 고체를 얻었다. 건조된 고체를 1N HCl(60㎖) 중에 현탁시키고, N-메틸피롤리돈(10㎖)을 첨가하여 습윤을 도왔다. 혼합물을 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 생성된 여과액이 무색일 때까지 단리된 고체를 물에 의해 세척하였다. 단리된 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 갈색의 고체로서 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-올(3.7g, 12m㏖, 91% 수율)을 얻었다.
단계 G: 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-올(3.7g, 11.5m㏖)을 포스포릴 트라이클로라이드(10.6㎖, 115m㏖) 중에 현탁시키고 질소 하에 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 메틸 tert-뷰틸 에터(80㎖)에 부었다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 이후 여과시켰다. 단리된 고체를 메틸 tert-뷰틸 에터에 의해 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 황갈색의 고체로서 2.7g의 원하는 생성물을 얻었다. 2일 동안 교반한 후, 여과액은 또한 고체를 가졌다. 이것을 여과시키고 건조시켜 추가적인 1.2g의 4-클로로-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(전체 수율: 3.9g, 10.4m㏖, 90.0% 수율)를 얻었다.
제법 3
4-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진
150㎖ 유리 폭탄에 4-클로로-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(10.0g, 29.4m㏖), 아니솔(16.0㎖, 147m㏖), 2,2,2-트라이플루오로아세트산(45.3㎖, 589m㏖) 및 트라이플루오로메탄설폰산(5.26㎖, 58.9m㏖)을 첨가하고 합한 후, 실링하고 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH3CN에 의해 희석시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 따뜻한 오일을 포화 중탄산나트륨에 의해 즉시 급냉시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 100㎖의 CH2Cl2 중에 채우고 2시간 동안 음파처리하고, 1시간 동안 교반하고, 음파처리하고 이후 다음 30분에 걸쳐 즉시 교반하여 미세한 현탁액을 생성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(6.99g, 28.6m㏖, 97.3% 수율)을 얻었다.
제법 4
1-(펜탄-3-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
Figure pct00067
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.0g, 20.61m㏖), 3-브로모펜탄(5.121㎖, 41.23m㏖) 및 Cs2CO3(8.060g, 24.74m㏖)을 DMF(8㎖) 중에 현탁시키고 유리 압력 용기에서 실링하고 밤새 100℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 캡을 천천히 제거하고[압력 해제], 물(20㎖)과 EtOAc(100㎖)에 분배하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 15% EtOAc) 위로 정제하여 투명한 무색의 오일로서 1-(펜탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.8g, 14.38m㏖, 69.78% 수율)을 얻었다.
제법 5
(S)-1-(4- 메틸펜탄 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸
Figure pct00068
단계 A: 0℃에서의 무수 CH2Cl2(30㎖) 중의 (R)-4-메틸펜탄-2-올(3.74㎖, 29.4m㏖)의 용액을 다이아이소프로필에틸아민(10.3㎖, 7.59m㏖)에 의해 처리한 후, 메실 클로라이드(2.5㎖, 32.3m㏖)를 적하하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3(50㎖)과 CH2Cl2(50㎖)에 분배하고 수성 층을 CH2Cl2(2 x 30㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 갈색의 오일로서 (R)-4-메틸펜탄-2-일 메탄설포네이트를 얻고, 이것을 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 B: 무수 DMA(10㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.59g, 18.5m㏖)의 용액에 (R)-4-메틸펜탄-2-일 메탄설포네이트(5.0g, 27.7m㏖), 이어서 탄산세슘(12.0g, 37.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 용기에서 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)과 EtOAc(50㎖)에 분배하고 수성 층 EtOAc(2 x 50㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물(5 x 30㎖) 및 염수(30㎖)에 의해 세척한 후, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 갈색의 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔(9:1 헥산:EtOAc) 위로 정제하여 미황색의 오일로서 (S)-1-(4-메틸펜탄-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.21g, 62.4% 수율)을 얻었다.
하기 화합물을 제법 3 또는 4에 기재된 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
제법 37
1-(트랜스-2- 메틸사이클로헥실 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸
Figure pct00075
단계 A: 2-메틸사이클로헥사논(5.41㎖, 44.6m㏖) 및 tert-뷰틸 하이드라진카복실레이트(6.19g, 46.8m㏖)를 EtOH(50㎖) 중에 용해시키고 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 1:1 물:아세트산(30㎖) 중에 현탁시켰다. NaCNBH3(2.94g, 46.8m㏖)을 분획으로 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(120㎖) 및 2M K2CO3(40㎖)에 천천히 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10% EtOAc) 위로 정제하여 tert-뷰틸 2-(시스-2-메틸사이클로헥실)하이드라진카복실레이트(3.0g)(더 높은 Rf를 가짐) 및 tert-뷰틸 2-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)하이드라진카복실레이트(4.1g, 18.0m㏖, 40.3% 수율)(더 낮은 Rf를 가짐)를 얻었다.
단계 B: tert-뷰틸 2-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)하이드라진카복실레이트(4.1g, 18.0m㏖)를 EtOH(25㎖) 중에 용해시켰다. 염화수소(10M, 3.59㎖, 35.9m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 75℃로 가열하였다. 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(2.96㎖, 18.0m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 20% EtOAc) 위로 정제하여 1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸(1.5g, 9.13m㏖, 50.9% 수율)을 얻었다.
단계 C: 1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸(1.5g, 9.1m㏖)을 CH2Cl2(30㎖) 중에 용해시키고 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(2.0g, 11m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물에 분배하고, 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10% EtOAc) 위로 정제하여 투명한 무색의 오일로서 4-브로모-1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸(2.0g, 8.2m㏖, 90% 수율)를 얻었다.
단계 D: 4-브로모-1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸(2.0g, 8.23m㏖)을 다이옥산(80㎖) 중에 용해시키고 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(2.30g, 9.05m㏖) 및 아세트산칼륨(2.42g, 24.7m㏖)에 의해 처리하였다. 아르곤을 1분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. PdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.672g, 0.823m㏖)를 첨가하고 아르곤을 1분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실링하고 밤새 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석시키고, 셀라이트(Celite)(등록상표)를 통해 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 5 내지 10% EtOAc) 위로 정제하여 백색의 고체로서 1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.35g, 4.65m㏖, 56.6% 수율)을 얻었다.
하기 화합물을 제법 37에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00076
제법 42
1-(1- 사이클로프로필프로필 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸
Figure pct00077
단계 A: 에틸마그네슘 클로라이드(8.20㎖, 16.4m㏖)를 50㎖의 THF에 첨가한 후, 0℃로 냉각시켰다. 10㎖의 THF 중의 사이클로프로판카브알데하이드(1.00g, 14.3m㏖)를 10분에 걸쳐 Grignard 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, NH4Cl에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 Et2O에 의해 다시 추출하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 진공내 농축시켜(19℃ 욕 온도), 밝은 황갈색의 오일로서 원하는 부가물 1-사이클로프로필프로판-1-올(0.998g, 9.96m㏖, 69.8% 수율)을 얻었다.
단계 B: 교반 막대 및 질소 입구가 구비된 환저 플라스크에 4-요오도-1H-피라졸(0.50g, 2.58m㏖) 및 25㎖의 건조 CH2Cl2를 충전하였다. 여기에 1-사이클로프로필프로판-1-올(0.31g, 3.09m㏖) 및 수지 결합 트라이페닐포스핀(1.36g, 3.09m㏖, 2.27m㏖/g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 이후 0℃로 차갑게 하였다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.607㎖, 3.09m㏖)를 주사기에 의해 첨가하고 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반되게 한 후, 3시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 재료를 15% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 40g Redi Sep 칼럼을 통해 통과시켜 오일로서 1-(1-사이클로프로필프로필)-4-요오도-1H-피라졸(0.140g, 0.507m㏖)을 얻었다.
단계 C: 교반 막대 및 질소 입구가 구비된 환저 플라스크에 1-(1-사이클로프로필프로필)-4-요오도-1H-피라졸(0.140g, 0.507m㏖), 건조 THF(5㎖) 및 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.283g, 1.52m㏖)을 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 차갑게 하고 아이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드(1.06㎖, 1.01m㏖, 0.96M)를 주사기에 의해 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액에 의해 급냉시키고 실온으로 가온되게 하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일로서 1-(1-사이클로프로필프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.120㎎, 85.7% 수율)을 얻었다.
하기 화합물을 제법 42에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00078
제법 45
1-(1- 사이클로프로필뷰탄 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸
Figure pct00079
단계 A: 교반 막대 및 질소 입구가 구비된 환저 플라스크에 2-사이클로프로필아세트산(3.00g, 30.0m㏖) 및 120㎖의 건조 CH2Cl2를 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 차갑게 하고 여기에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.51g, 36.0m㏖), EDCI(6.89g, 36.0m㏖), HOBt(4.86g, 36.0m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(3.87g, 36.0m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 한 후, CH2Cl2에 의해 희석시키고, 10% 수성 K2CO2에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일로서 3.77g의 2-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드를 얻었다.
단계 B: 2-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드(3.7g, 26m㏖) 및 130㎖의 Et2O를 함유하는 환저 플라스크를 -78℃로 차갑게 하였다. 여기에 에틸마그네슘 브로마이드(78㎖, 78m㏖, THF 중의 1M)를 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온되게 하고, 1M 수성 HCl을 천천히 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 물에 의해 희석시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일로서 1g의 1-사이클로프로필뷰탄-2-온을 얻었다.
단계 C: 1-사이클로프로필뷰탄-2-온(1.0g, 8.92m㏖)을 함유하는 환저 플라스크에 90㎖의 메탄올을 충전하고 0℃로 차갑게 하였다. 여기에 수소화붕소나트륨(0.675g, 17.8m㏖)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 포화 염화암모늄 용액에 의해 급냉시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일로서 543㎎의 -사이클로프로필뷰탄-2-올을 얻었다.
단계 D 및 E: 제법 42, 단계 B 및 C에 기재된 절차에 따라, 1-사이클로프로필뷰탄-2-올을 1-(1-사이클로프로필뷰탄-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 전환시켰다.
하기 화합물을 제법 45에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00080
제법 47
1-(1- 에톡시에틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸
Figure pct00081
단계 A: 4-요오도-1H-피라졸(5.0g, 25.8m㏖)을 톨루엔(50㎖) 중에 현탁시키고 에톡시에텐(3.70㎖, 38.7m㏖)을 첨가하였다. 현탁액에 HCl[다이옥산 중의 4M](0.161㎖, 0.644m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 35℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3에 의해 급냉시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 Kugelrohr 증류에 의해 정제하여 미황색의 오일로서 1-(1-에톡시에틸)-4-요오도-1H-피라졸(7.1g, 26.7m㏖, 104% 수율)을 얻었다.
단계 B: 15㎖의 DMSO 중에 1-(1-에톡시에틸)-4-요오도-1H-피라졸(4.0g, 15m㏖), 비스(피나콜레이토)다이보론(5.7g, 23m㏖), KOAc(4.4g, 45m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.61g, 0.75m㏖)을 합했다. 반응 혼합물을 교반하고 10분 동안 아르곤에 의해 살포하고, 플라스크를 이후 실링하고 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 200㎖의 1:1 포화 중탄산나트륨:물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 150㎖의 염수에 의해 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc(300㎖)에 의해 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 20% EtOAc) 위로 정제하여 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.9g, 11m㏖, 72% 수율)을 얻었다.
제법 48
메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)펜타노에이트
Figure pct00082
CH3CN(30㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4g, 21m㏖)의 용액에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(0.31g, 2.1m㏖) 및 (E)-메틸 펜트-2-엔오에이트(3.3g, 29m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 합한 유기 층을 물, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 20% EtOAc) 위로 정제하여 메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)펜타노에이트를 얻엇다.
하기 화합물을 제법 48에 기재된 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00083
제법 50
tert - 뷰틸 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일)프로파노에이트
Figure pct00084
DMF(25㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.0g, 5.2m㏖)의 용액에 질소의 스트림 하에 적은 분획으로 수소화나트륨(0.33g, 8.2m㏖)을 첨가하였다. tert-뷰틸 2-브로모프로파노에이트(2.2g, 10m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0 내지 30% EtOAc) 위로 정제하여 tert-뷰틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(0.30g, 17.6% 수율)를 얻었다.
제법 51
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00085
30㎖의 THF 중에 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(2.10g, 7.77m㏖), tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(2.74g, 9.33m㏖), XPHOS(0.741g, 1.55m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.356g, 0.389m㏖)을 합했다. 반응 혼합물을 1분 동안 아르곤에 의해 살포한 후, 2M 수성 K2CO3(15.5㎖, 31.1m㏖)을 주사기에 의해 첨가하였다. 살포를 5분 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 실링하고 주말에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 100㎖의 EtOAc 및 20㎖의 물을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 세척하고 합한 유기 추출물을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 의해 희석시키고 5분 동안 교반하고, 여과시키고 건조시켜 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(1.37g, 4.91m㏖, 63.1% 수율)을 얻었다.
하기 화합물을 제법 51에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00086
제법 53
(S)-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00087
단계 A: 메틸 (S)-(-)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복실레이트(4.6㎖, 32m㏖)를 THF(125㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(23㎖, 70m㏖)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 (S)-2-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로판-2-올(4.2g, 26m㏖, 82% 수율)을 얻었다.
단계 B: 무수 4-메틸벤젠설폰산(0.226g, 1.31m㏖)을 CH2Cl2(50㎖) 중에 부분적으로 용해시키고, (S)-2-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로판-2-올(4.2g, 26.2m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 프로프-1-엔-2-일 아세테이트(3.32㎖, 30.1m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3에 의해 급냉시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분배하고, 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔(헥산 중의 10% EtOAc) 위로 정제하여 투명한 무색의 오일로서 (S)-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 아세테이트(4.0g, 19.8m㏖, 75.4% 수율)를 얻었다.
단계 C: (S)-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 아세테이트(4.0g, 20m㏖)를 THF(60㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. LiAlH4(9.9㎖, 9.9m㏖)[THF 중의 1M]를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고 농축시켜 투명한 무색의 오일로서 미정제 (S)-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(3.3g, 21m㏖, 104% 수율)을 얻었다.
단계 D: (S)-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(3.3g, 20.6m㏖)을 CH2Cl2(100㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 트라이에틸아민(4.31㎖, 30.9m㏖), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1.75㎖, 22.7m㏖)를 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 45분 후, 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 30% EtOAc) 위로 정제하여 투명한 무색의 오일로서 (S)-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트(3.6g, 15.1m㏖, 73.3% 수율)를 얻었다.
하기 화합물을 제법 53에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00088
제법 55
((4R,5R)-2,2,5-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00089
단계 A: (4S,5R)-메틸 2,2,5-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복실레이트(5.0g, 29m㏖)를 THF(100㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. LiAlH4(14㎖, 14m㏖)를 천천히 첨가하고 얼음 욕에서 30분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 조심스럽게 첨가하고 20분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고 농축시켜 투명한 무색의 오일로서 ((4R,5R)-2,2,5-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(4.2g, 29m㏖, 100% 수율)을 얻었다.
단계 B: ((4R,5R)-2,2,5-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(4.2g, 28.7m㏖)을 CH2Cl2(100㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 트라이에틸아민(6.01㎖, 43.1m㏖), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(2.45㎖, 31.6m㏖)를 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 45분 후, 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2에 분배하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 30% EtOAc) 위로 정제하여 투명한 무색의 오일로서 ((4R,5R)-2,2,5-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트(4.8g, 21.4m㏖, 74.5% 수율)를 얻었다.
하기 화합물을 제법 55에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00090
제법 57
(2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00091
단계 A: 산화오스뮴(VIII)(2.0㎖, 0.327m㏖)을 4-메틸몰폴린 4-옥사이드(8.44g, 72.1m㏖), 물(10㎖), 아세톤(7.5㎖) 및 tBuOH(6.7㎖)의 용액에 첨가하였다. 아세톤(10㎖) 중의 tert-뷰틸 메타크릴레이트(5.71㎖, 35.2m㏖)를 적하하고 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 희석 수성 NaHSO3에 의해 급냉시켰다. 상을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고 농축시켜 미정제 tert-뷰틸 2,3-다이하이드록시-2-메틸프로파노에이트(6.2g, 35.2m㏖, 100% 수율)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 진행시켰다.
단계 B: 미정제 tert-뷰틸 2,3-다이하이드록시-2-메틸프로파노에이트(6.2g, 35.2m㏖)를 2,2-다이메톡시프로판(43.2㎖, 352m㏖) 중에 용해시키고 4-메틸벤젠설폰산(0.909g, 5.28m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 급냉시키고 EtOAc에 의해 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 투명한 무색의 오일로서 tert-뷰틸 2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복실레이트(5.3g, 24.5m㏖, 69.6% 수율)를 얻었다.
단계 C: Tert-뷰틸 2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복실레이트(5.3g, 25m㏖)를 THF(100㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. LiAlH4(15㎖, 15m㏖)를 천천히 첨가하고 얼음 욕에서 30분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고 농축시켜 투명한 무색의 오일로서 (2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(3.1g, 21m㏖, 87% 수율)을 얻었다.
단계 D: (2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(3.11g, 21.3m㏖)을 CH2Cl2(100㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 트라이에틸아민(3.85㎖, 27.7m㏖), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1.81㎖, 23.4m㏖)를 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물에 분배하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 50% EtOAc) 위로 정제하여 투명한 무색의 오일로서 (2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트(4.0g, 17.8m㏖, 83.8% 수율)를 얻었다.
제법 58
(2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00092
(2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)메탄올(1.0g, 6.84m㏖)을 CH2Cl2(30㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 트라이에틸아민(1.14㎖, 8.21m㏖), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.586㎖, 7.52m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0.1N HCl, 포화 수성 NaHCO3에 의해 세척하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 투명한 무색의 오일로서 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)메틸 메탄설포네이트(1.5g, 6.69m㏖, 97.8% 수율)를 얻었다.
하기 화합물을 제법 58에 기재된 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
제법 69
1-((R)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00095
단계 A: THF(30㎖) 중의 (R)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-카브알데하이드(1.0g, 5.9m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고 메틸마그네슘 브로마이드(4.2㎖, 5.9m㏖)를 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물에 의해 급냉시키고 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공내 농축시켜 1-((R)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에틸 메탄설포네이트를 얻었다. 재료를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: CH2Cl2(30㎖) 중의 1-((R)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에탄올(0.90g, 4.83m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.30㎖, 7.25m㏖)을 첨가하였다. DMAP(1 칩)를 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.420㎖, 5.32m㏖)를 적하하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 급냉시키고 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켜 1-((R)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에틸 메탄설포네이트를 얻었다.
하기 화합물을 제법 69에 기재된 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00096
제법 71
2-(N-메틸메틸설폰아미도)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00097
2-(메틸아미노)에탄올(2.1㎖, 26.6m㏖)을 CH2Cl2(200㎖) 중에 용해시키고 플라스크를 물 욕에 위치시켰다. 트라이에틸아민(9.3㎖, 66.6m㏖)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(4.6㎖, 58.6m㏖)를 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0.1M HCl 및 포화 수성 NaHCO3에 의해 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 오일로서 2-(N-메틸메틸설폰아미도)에틸 메탄설포네이트(5.2g, 22.48m㏖, 84.43% 수율)를 얻었다.
제법 72
(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00098
단계 A: 메틸 테트라하이드로티오피란-4-카복실레이트(1.0g, 6.2m㏖)를 CH2Cl2(50㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 3-클로로벤조퍼옥소산(3.4g, 14m㏖)을 분획으로 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 희석시키고 포화 수성 NaHCO3에 의해 세척하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 백색의 고체로서 메틸 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실레이트 1,1-다이옥사이드(1.1g, 5.7m㏖, 92% 수율)를 얻었다.
단계 B: 메틸 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실레이트 1,1-다이옥사이드(1.1g, 5.7m㏖)를 THF(50㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. LiAlH4(3.4㎖, 3.4m㏖)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 얼음 욕에서 30분 동안 교반되게 하였다. 황산나트륨 10수화물을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 이후 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고 농축시켜 백색의 고체로서 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(.96g, 5.8m㏖, 102% 수율)를 얻었다.
단계 C: 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(0.90g, 5.480m㏖)를 CH2Cl2(25㎖) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 트라이에틸아민(1.146㎖, 8.221m㏖), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.5111㎖, 6.576m㏖)를 첨가하고 얼음 욕 제거하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 희석시키고 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 백색의 고체로서 (1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸 메탄설포네이트(1.04g, 4.292m㏖, 78.32% 수율)를 얻었다.
제법 73
시스 -3-( 토실옥시 ) 사이클로뷰틸 피발레이트
Figure pct00099
단계 A: 0℃에서의 EtOH(7.34㎖, 5.88m㏖) 중의 3-옥소사이클로뷰틸 피발레이트(1.0g, 5.88m㏖)의 용액에 NaBH4(0.333g, 8.81m㏖)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고 이후 포화 수성 NH4Cl 용액(20㎖)에 의해 천천히 급냉시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15㎖)에 의해 추출하였다. 합한 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 밝은 황색의 오일로서 시스-3-하이드록시사이클로뷰틸 피발레이트를 얻었다.
단계 B: 0℃에서의 피리딘(12.0㎖, 4.82m㏖) 중의 시스-3-하이드록시사이클로뷰틸 피발레이트(0.830g, 4.82m㏖)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.84g, 9.64m㏖)를 첨가하였다. 얼음 욕을 2시간에 걸쳐 주변 온도로 가온시키면서, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물에 의해 희석시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류하는 황색의 오일을 최소 EtOAc(5㎖) 중에 용해시키고 혼합물을 헥산(90㎖)에 의해 희석시키고 냉동장치에서 3시간 동안 -2℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 단리하고 고체를 헥산에 의해 세척하고 진공내 건조시켜 미백색의 고체로서 시스-3-(토실옥시)사이클로뷰틸 피발레이트(600㎎, 38% 수율)를 얻었다.
제법 74
4-(1-(펜탄-3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-6- (1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00100
6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.80g, 1.8m㏖)에 TFA(4.1g, 36m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. TFA를 진공내 농축에 의해 제거하였다. 잔류물을 물 중에 슬러리화하고 1M NaOH를 첨가하여 수성 층을 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH) 위로 정제하여 고체로서 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.4g, 1.2m㏖, 69% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 322.1 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 제법 74에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
하기 화합물을 하기 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
하기 화합물을 하기 실시예 31에 따라 제조하였다.
Figure pct00107
합성 실시예
실시예 1
4-(1-(1- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a]피라진
Figure pct00108
4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(0.750g, 2.78m㏖), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.887g, 3.33m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.397g, 0.833m㏖) 및 Pd2dba3(0.127g, 0.139m㏖)을 30㎖의 다이옥산 중에 합했다. 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤에 의해 살포한 후, 탄산칼륨(4.16㎖, 8.33m㏖)을 교반하면서 첨가하였다. 살포를 다시 2분 동안 계속한 후, 반응 용기를 밀봉하고 이후 밤새 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 200㎖의 EtOAc에 의해 희석시키고 20㎖의 염수에 의해 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카(헥산 중의 80% EtOAc) 위로 정제하여 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.340g, 0.957m㏖, 34.5% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 338.1 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 9.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 2
4-(1- 사이클로헵틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a]피라진
Figure pct00109
4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(30㎎, 0.11m㏖) 및 1-사이클로헵틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(64㎎, 0.22m㏖)을 K2CO3(167㎕, 0.33m㏖) 및 THF(1㎖) 중에 용해시킨다. Pd2dba3(2.5㎎, 0.0028m㏖) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(5.3㎎, 0.011m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 실링하고 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc에 의해 희석시키고, 경사여과시키고, 농축시키고 실리카겔(헥산 중의 80% EtOAc) 위로 정제하여 황갈색의 왁스질 고체로서 4-(1-사이클로헵틸-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(33㎎, 0.091m㏖, 82% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 362.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 6H).
실시예 3
4-(2-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)몰폴린
Figure pct00110
1㎖의 DMA 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.042g, 0.131m㏖)의 용액에 4-(2-클로로에틸)몰폴린 하이드로클로라이드(0.0486g, 0.261m㏖) 및 탄산세슘(0.170g, 0.523m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18, 0-50% CH3CN/물)에 의해 정제하여 4-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)몰폴린(0.0222g, 0.0511m㏖, 39.1% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 435.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 22
6-(1-(2-( 메틸설포닐 )에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00116
1㎖의 CH3CN 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.042g, 0.131m㏖)의 용액에 (메틸설포닐)에텐(0.00139g, 0.0131m㏖) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(0.00m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18, 0-50% CH3CN/물)에 의해 정제하여 6-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.0397g, 0.0929m㏖, 71.1% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 428.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1h), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 57에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00117
실시예 25
4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드
Figure pct00118
단계 A: 1㎖의 DMA 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.080g, 0.25m㏖)의 용액에 tert-뷰틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.21g, 0.75m㏖) 및 탄산세슘(0.32g, 1.00m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 20 내지 100% EtOAc) 위로 정제하여 tert-뷰틸 4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.065g, 0.13m㏖, 52% 수율)를 얻었다.
단계 B: 아이소프로필 알콜(1㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.060g, 0.119m㏖)의 용액에 염화수소(0.00434g, 0.119m㏖)(아이소프로필 알콜 중의 1㎖의 5M 용액)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시켜 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(39.8㎎, 83% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 405.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 61에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 31
1-(4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00121
4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드 염(20㎎, 0.04m㏖)을 CH2Cl2(1㎖) 중에 교반하고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 트라이에틸아민(23㎕, 0.16m㏖), 이어서 아세트산 무수물(5.9㎕, 0.06m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕에서 15분 동안 교반하고 이후 물에 의해 급냉시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 위로 정제하여 1-(4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논(9㎎, 48% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 447.3 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 6H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 적절한 무수물, 알킬 설포네이트 또는 아릴 설포네이트를 사용하여 실시예 31에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
실시예 36
2-아미노-1-(4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00124
단계 A: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 다이하이드로클로라이드 염(30㎎, 0.063m㏖)을 CH2Cl2(1㎖) 중에 교반하고 Et3N(52㎕, 0.38m㏖), 이어서 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세테이트(34㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.1㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(물 중의 5-95% CH3CN)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 (2-옥소-2-(4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(25㎎, 71% 수율)를 얻었다.
단계 B: tert-뷰틸 (2-옥소-2-(4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(24㎎, 0.042m㏖)를 CH2Cl2(2㎖) 중에 용해시키고 아이소프로필 알콜 중의 5.5M HCl(155㎕, 0.85m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-아미노-1-(4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논(21.5㎎, 94% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 462.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 9.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.56 (tt, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 37
6-(1-(1-( 메틸설포닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00125
단계 A: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.50g, 1.6m㏖)을 DMF(8㎖) 중에 용해시켰다. tert-뷰틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(0.39g, 1.6m㏖) 및 Cs2CO3(1.01g, 3.1m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10-80% EtOAc) 위로 정제하여 tert-뷰틸 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.55g, 74% 수율)를 얻었다.
단계 B: tert-뷰틸 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.5g, 1.1m㏖)를 CH2Cl2 중에 용해시켰다. TFA(10㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CHCl3 중의 5% 아이소프로필 알콜과 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 황갈색의 고체로서 6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(380㎎, 96% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 377.2 (M+H).
단계 C: 6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(30㎎, 0.0797m㏖)을 THF(0.5㎖) 중에 용해시키고 트라이에틸아민(13.3㎕, 0.0956m㏖), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(6.83㎕, 0.0877m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석시키고 DCM, 이어서 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 90% EtOAc) 위로 정제하여 미황색 고체로서 6-(1-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(25㎎, 0.0550m㏖, 69.0% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 455.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 80에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 44
2-(4-(6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a] 피라진 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)뷰탄산
Figure pct00128
THF(5㎖) 중의 tert-뷰틸 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)뷰타노에이트(0.20g, 0.49m㏖)의 용액에 수산화리튬(2.5㎖, 4.9m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 수성 층을 HCl(1M)에 의해 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켜 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄산(0.140g, 82% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 350.1 (M-H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 13.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 45
2-(4-(6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a] 피라진 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)뷰탄-1-올
Figure pct00129
아이소프로필 알콜(1㎖) 중의 tert-뷰틸 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)뷰타노에이트(0.05g, 0.12m㏖)의 용액에 NaBH4(0.014g, 0.37m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-10% MeOH) 위로 정제하여 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-1-올(0.013g, 0.039m㏖, 31% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 338.1 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 45에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 48
4-(1-(3-에틸-1-(( 트라이플루오로메틸 ) 설포닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00131
단계 A: 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(1.0g, 3.7m㏖), tert-뷰틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(2.01g, 4.6m㏖), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(XPHOS)(353㎎, 0.74m㏖) 및 Pd2(dba)3(170㎎, 0.19m㏖)을 THF(15㎖) 중에 합하고 K2CO3(7.4㎖, 2.0M, 14.8m㏖)에 의해 처리하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 80℃ 오일 욕에 위치시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 가지는 GF/F 종이를 통해 여과시키고 물에 의해 세척하였다. 여과액 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 50㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(20% 아세톤/CH2Cl2) 위로 정제하여 베이지색의 고체로서 tert-뷰틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(1.47g, 78.3% 수율)를 얻었다.
단계 B: CH2Cl2(20㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(1.47g, 2.9m㏖)의 용액을 5-6N HCl/아이소프로필 알콜(10㎖)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공내 건조시켜 황색의 고체로서 에틸 2-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세테이트 다이하이드로클로라이드(1.56g, 112% 수율)를 얻었다.
단계 C: CH2Cl2(50㎖) 중의 에틸 2-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세테이트 다이하이드로클로라이드(1.39g, 2.9m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(2.02㎖, 14.5m㏖)을 첨가하고 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드(340㎕, 3.19m㏖)에 의해 점적하여 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드(200㎕)에 의해 처리하고 추가적인 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50㎖)과 CH2Cl2(50㎖)에 분배하고 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 베이지색의 폼으로서 에틸 2-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-((트라이플루오로메틸)설포닐)아제티딘-3-일)아세테이트(1.54g, 98.6% 수율)를 얻었다.
단계 D: 0℃에서의 THF(50㎖) 중의 에틸 2-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-((트라이플루오로메틸)설포닐)아제티딘-3-일)아세테이트(1.0g, 1.86m㏖)의 용액에 LiAlH4(1.11㎖, 1.0 M, 1.11m㏖)를 3분에 걸쳐 적하하였다. 1시간 후, 0.5㎖의 LiAlH4를 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨 10수화물에 의해 급냉시키고, 30분 동안 실온에서 교반하고 이후 GF/F 종이를 통해 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 2.5% MeOH) 위로 정제하여 백색의 고체로서 2-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-((트라이플루오로메틸)설포닐)아제티딘-3-일)에탄올(394㎎, 42.7% 수율)을 얻었다.
단계 E: 2-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-((트라이플루오로메틸)설포닐)아제티딘-3-일)에탄올(50㎎, 0.10m㏖) 및 퍼브로모메탄(67㎎, 0.20m㏖)을 CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시켰다. 트라이페닐포스핀(53㎎, 0.20m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔(헥산 중의 70% EtOAc) 위로 바로 정제하여 약간의 P(O)Ph3과 미정제 4-(1-(3-(2-브로모에틸)-1-((트라이플루오로메틸)설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(81㎎, 0.14m㏖, 144% 수율)을 얻었다.
단계 F: 4-(1-(3-(2-브로모에틸)-1-((트라이플루오로메틸)설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(56㎎, 0.10m㏖)을 THF(1㎖) 중에 용해시키고 칼륨 2-메틸프로판-2-올에이트(200㎕, 0.20m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4OAc에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 80% EtOAc), 이어서 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 10-95% CH3CN) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1-((트라이플루오로메틸)설포닐)-3-비닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(18㎎, 0.038m㏖, 38% 수율)을 얻었다.
단계 G: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1-((트라이플루오로메틸)설포닐)-3-비닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(18㎎, 0.0376m㏖)을 MeOH/EtOAc(2:1) 중에 용해시키고 10% Pd/C를 첨가하고 수소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고 농축시켜 황갈색의 고체로서 4-(1-(3-에틸-1-((트라이플루오로메틸)설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(14.8㎎, 0.0308m㏖, 81.9% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 481.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.36 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 49
6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4- (1- (1- 메틸사이클로펜틸 )-1H- 피라졸 -4-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00132
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.100g, 0.377m㏖) 및 메틸렌사이클로펜탄(0.992㎖, 9.42m㏖)을 3㎖의 TFA 중에 합했다. 반응 혼합물은 첨가 시 환류되기 시작했다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc(50㎖)와 1M NaOH(20㎖)에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 10% 아세톤) 위로 정제하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.068g, 0.194m㏖, 51.4% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 348.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.68 (s, 3H).
하기 화합물을 실시예 49에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00133
실시예 51
(2-(4-(6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a] 피라진 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)사이클로펜틸)메탄올
Figure pct00134
단계 A: 다이옥산 50㎖ 중의 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(0.565g, 2.09m㏖), 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄카복실레이트(0.670g, 2.09m㏖) 및 K2CO3(4.18㎖, 8.37m㏖)의 용액을 5분 동안 질소에 의해 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.192g, 0.209m㏖) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.200g, 0.418m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시키고 이후 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)과 EtOAc(100㎖)에 분배하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 5 내지 95% CH3CN)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄카복실레이트(0.40g, 48.8% 수율)를 얻었다.
단계 B: 메틸 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄카복실레이트(0.150g, 0.38m㏖) 및 4㎖의 THF를 합하고 -40℃로 냉각시켰다. LiAlH4(0.38㎖, 0.38m㏖)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 차가운 반응 혼합물에 과량의 황산나트륨 10수화물을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 가온되게 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)에 의해 희석시키고, 나일론 막을 통해 여과시키고 농축시켜 (2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)메탄올(0.118g, 0.299m㏖, 78% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 364.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ (부분입체이성질체의 1:1 혼합물) 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 8.2 Hz, 0.5H), 4.10 (m, 0.5H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.14-1.45 (m, 5H).
실시예 52
6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4- (1- (2- 메틸사이클로헵틸 )-1H- 피라졸 -4-일)피라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00135
DMA(2㎖) 중의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(50㎎, 0.19m㏖) 및 2-메틸사이클로헵틸 메탄설포네이트(58㎎, 0.28m㏖)의 용액을 탄산세슘(123㎎, 0.38m㏖)에 의해 처리하고 이후 밀봉 관에서 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)과 EtOAc(20㎖)에 분배하고 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척한 후, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(10% 아세톤/CH2Cl2) 위로 정제하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(2-메틸사이클로헵틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.035g, 49% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 376.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ (부분입체이성질체의 1:1 혼합물) 8.44 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.55 (dt, J = 10.2, 5.3 Hz, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (td, J = 10.0, 3.7 Hz, 0.5H), 2.45-2.20 (m, 3H), 1.95-1.40 (m, 9H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 1.5 H), 0.74 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H).
실시예 53
2-(4-(6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a] 피라진 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)사이클로펜탄올
Figure pct00136
단계 A: 1㎖의 아세토나이트릴 중에 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.025g, 0.0942m㏖), 2-클로로사이클로펜타논(0.0168g, 0.141m㏖) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]undec-7-엔(0.0281㎖, 0.188m㏖)을 실온에서 합했다. 반응 혼합물을 질소 하에 실링하고 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔(CH2Cl2 중의 20% 아세톤) 위로 정제하여 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜타논(14㎎, 38% 수율)을 얻었다.
단계 B: 1㎖의 MeOH 중에 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜타논(0.012g, 0.035m㏖) 및 NaBH4(0.0039g, 0.10m㏖)를 0℃에서 합했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중의 3방울의 50% NaOH에 의해 급냉시켰다. 20분 후, 반응 혼합물을 3방울의 TFA에 의해 급냉시키고 역상 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA과 물 중의 5 내지 95% CH3CN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올(20㎎, 166% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 350.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.49 (m, 0.5 H), 4.92 (m, 1H), 4.45 (m, 0.5H), 3.99 (m, 4H), 2.83 (m, 0.5 H), 2.51-1.85 (m, 4.5 H), 1.40-1.20 (m, 2H).
실시예 54
(R)-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00137
단계 A: DMF(3㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.56g, 1.7m㏖)의 용액에 질소 하에 Cs2CO3(1.1g, 3.5m㏖), 이어서 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(0.52g, 3.5m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석시키고 물, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 생성된 재료를 실리카겔(0-70% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 (R)-6-(1-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻었다.
단계 B: 아이소프로필 알콜(10㎖) 중의 (R)-6-(1-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.4g, 0.92m㏖)에 4방울의 12M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 물 중에 채웠다. 물을 1N NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 (R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(0.25g, 0.63m㏖, 69% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 396.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 9.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 55
(S)-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00138
단계 A: DMF(5㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.5g, 2m㏖)의 용액에 (R)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(0.5g, 3m㏖) 및 Cs2CO3(1g, 3m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 0-70% EtOAc) 위로 정제하여 (S)-6-(1-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.4g, 0.9m㏖, 59% 수율)을 얻었다.
단계 B: 아이소프로필 알콜(10㎖) 중의 (S)-6-(1-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.4g, 0.918m㏖)의 용액에 4방울의 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 1N NaOH에 분배하였다. 합한 유기 상을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 1-10% MeOH) 위로 정제하여 고체를 얻고, 이것을 메틸 tert-뷰틸 에터에 의해 미분쇄하여 (S)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(0.118g, 0.298m㏖, 32.5% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 396.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 9.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 55에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 81
2-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-다이올
Figure pct00147
DMF(2㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(200㎎, 0.62m㏖)의 용액에 Cs2CO3(1.0g, 3.1m㏖) 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일 메탄설포네이트(262㎎, 1.2m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-100% EtOAc) 위로 정제하여 6-(1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.2g, 0.46m㏖, 74% 수율)을 얻었다.
아이소프로필 알콜(10㎖) 중의 6-(1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.18g, 0.41m㏖)의 용액에 2방울의 12M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 진공내 농축시키고 재료를 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-10% MeOH) 위로 정제하여 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-다이올(0.13g, 0.33m㏖, 80% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 396.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (5중항, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 1.99-1.79 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 82
(S)-2-(4-(4- (1-(펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-다이올
Figure pct00148
단계 A: DMF(0.5㎖) 중의 (S)-4-(1-(펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.10g, 0.31m㏖)의 슬러리에 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 메탄설포네이트(0.16g, 0.62m㏖) 및 Cs2CO3(0.20g, 0.62m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 분리하고 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카겔(0-100% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 (S)-4-(1-(펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.10g, 0.21m㏖, 66% 수율)을 얻엇다.
단계 B: 아이소프로필 알콜(10㎖) 중의 (S)-4-(1-(펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.10g, 0.21m㏖)의 용액에 2방울의 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 0.1N NaOH에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카겔(0-10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 (S)-2-(4-(4-(1-(펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-다이올(0.009g, 0.023m㏖, 11% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 396.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37-1.18 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 82에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00149
Figure pct00150
실시예 89
( 2S,3S )-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-1,2-다이올
Figure pct00151
단계 A: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.2g, 0.6m㏖)에 Cs2CO3(0.4g, 1m㏖)을 첨가한 후, 8㎖의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물에 1-((R)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에틸 메탄설포네이트(0.3g, 1m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(750㎖)에 의해 희석시켰다. 수성 층을 메틸 tert-뷰틸 에터에 의해 2회 추출하였다. 합한 메틸 tert-뷰틸 에터 층을 물 및 염수에 의해 다시 추출하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카겔(CH2Cl2 중의 20-70% EtOAc) 위로 정제하여 2개의 생성물을 얻었다. 더 높게 용리하는 스팟(피크 A)은 6-(1-((R)-1-((S)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.040g, 0.082m㏖)이고 더 낮게 용리하는 스팟(피크 B)은 6-(1-(1-((S)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.1g, 0.2m㏖, 33% 수율)였다.
단계 B: 아이소프로필 알콜(50㎖) 중의 6-(1-((S)-1-((S)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.07g, 0.14m㏖)의 용액에 1방울의 농축 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 생성된 재료를 1N NaOH와 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고 MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-10% MeOH) 위로 정제하여 (2S,3S)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-1,2-다이올(분리된 "피크 A")(0.030g, 0.073m㏖, 51% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 410.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.3, Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.02 (7중항, J = 4.5 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H), 2.05-1.84 (m, 4H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 89에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00152
실시예 93 및 94
(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올 및 (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00153
단계 A: 교반 막대가 구비된 환저 플라스크에 4-(1-(시스-2-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.057g, 0.171m㏖) 및 2㎖의 DMA를 충전하였다. 여기에 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(0.034g, 0.222m㏖) 및 탄산세슘(0.11g, 0.342m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 약 2.5시간 후, 또 다른 0.5당량의 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란을 첨가하였다. 또 다른 5시간 후, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 하고 물에 의해 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 분취용 TLC(2 X 0.5㎜ 플레이트, 1:1 에틸 아세테이트:헥산, 2회 전개)에 의해 정제하여 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-((1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(17㎎, 22% 수율)을 얻었다.
단계 B: 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(시스-2-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.017g, 0.038m㏖)을 함유하는 마이크로파 압력 관에 1㎖의 아이소프로필 알콜 및 몇방울의 농축 HCl을 충전하였다. 관을 밀봉하고 2.5시간 동안 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 미정제 재료를 키랄 크로마토그래피(키랄 테크(Chiral Tech) IA 4.6㎜ x 450㎜, 5마이크론, 헥산 중의 15% EtOH, 1㎖/분)에 의해 정제하여 단리된 부분입체이성질체로서 표제 화합물을 얻었다. 피크 A: 보유 시간 = 11.3분; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 408.2 (M+H). 피크 B: 보유 시간 = 13.7분; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 408.2 (M+H).
실시예 95 및 96
(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-다이메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올 및 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-다이메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00154
단계 A: DMF(1770㎕, 0.354m㏖) 중의 4-(1-(2,2-다이메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(123㎎, 0.354m㏖), (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(53.2㎕, 0.389m㏖), Cs2CO3(231㎎, 0.708m㏖)의 현탁액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(물 중의 5 내지 95% CH3CN)에 의해 정제하여 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(2,2-다이메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(88㎎, 54% 수율)을 얻었다.
단계 B: 메탄올 중의 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(2,2-다이메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(88㎎, 0.19m㏖)의 용액에 3방울의 농축 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 키랄 크로마토그래피(키랄 테크 IA 칼럼, 4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론, 헥산 중의 30% EtOH, 1㎖/분)에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 얻었다. 입체화학을 임의로 배정하였다. 피크 A: 보유 시간 = 24.6분; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.2; (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (m, 3H), 4.17 (br s, 1H), 3.70 (m, 3H), 2.64 (br s, 1H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). 피크 B: 보유 시간 = 27.6분; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.3 (M+H); 1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (m, 3H), 4.17 (br s, 1H), 3.68 (br s, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
실시예 97
N- 아이소프로필 -2-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아마이드
Figure pct00155
단계 A: 0.5㎖의 DMA 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.060g, 0.187m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.243g, 0.747m㏖) 및 메틸 2-브로모아세테이트(0.0344㎖, 0.373m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18; 물 중의 0 내지 50% CH3CN)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(65㎎, 88% 수율)를 얻었다.
단계 B: THF(2㎖) 중의 메틸 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(0.0650g, 0.165m㏖)의 용액에 1M 수산화리튬(0.661㎖, 0.661m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 합한 유기 상을 진공내 농축시키고 수성 층을 (HCl, 1N)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켜 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산(40㎎, 64% 수율)을 얻었다.
단계 C: DMA(0.5㎖) 중의 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산(0.04g, 0.105m㏖)의 용액에 프로판-2-아민(0.0249g, 0.422m㏖) 및 휴니그 염기(Hunig's Base)(0.0184㎖, 0.105m㏖), 이어서 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(0.134g, 0.211m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18, 0-60% CH3CN/물)에 의해 정제하여 N-아이소프로필-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아마이드(0.0198g, 0.0471m㏖, 44.7% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 421.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.13-4.00 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 98
1-아미노-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00156
5-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(0.04g, 0.10m㏖)에 1:1 다이옥산/1M LiOH의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 재료를 역상 크로마토그래피(C18, 5-75% CH3CN/물)에 의해 정제하여 1-아미노-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(0.005g, 0.01m㏖, 13% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 395.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 99
(R)-1-( 다이메틸아미노 )-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00157
단계 A: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(300㎎, 0.933m㏖), (S)-2-(클로로메틸)옥시란(864㎎, 9.3m㏖) 및 Cs2CO3(912㎎, 2.80m㏖)을 DMF(2㎖) 중에 위치시키고 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 미정제 (S)-6-(1-(옥시란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: (R)-6-(1-(옥시란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(30㎎, 0.0795m㏖)을 THF(1㎖) 중에 위치시켰다. 2.0M 다이메틸아민(397㎕, 0.795m㏖)을 첨가하고 반응 용기를 밀봉하고 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 2-20% MeOH) 위로 정제하여 (R)-1-(다이메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(18.1㎎, 0.0428m㏖, 53.9% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 423.3 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s,1 H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.97-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 99에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 107
(R)-1- 메톡시 -3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00161
4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(40㎎, 0.124m㏖)을 DMF(0.5㎖) 중에 용해시키고 60% 수소화나트륨(5.97㎎, 0.149m㏖), 이어서 (R)-2-(메톡시메틸)옥시란(14.5㎕, 0.162m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(3㎖)에 의해 희석시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc 중의 2% MeOH) 위로 정제하여 (R)-1-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(29.5㎎, 0.0720m㏖, 57.9% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 410.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 5H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 107에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
실시예 117
2- 메틸 -1-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00165
DMF(0.5㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.050g, 0.16m㏖)의 슬러리에 Cs2CO3(0.10g, 0.31m㏖) 및 2,2-다이메틸옥시란(0.022g, 0.31m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 분리하고 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 재료를 실리카겔(0-10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 2-메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(0.011g, 0.028m㏖, 18% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 394.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.24 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 118
트랜스-4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산올
Figure pct00166
단계 A: DMF(1.56㎖, 0.311m㏖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.100g, 0.311m㏖) 및 1,4-다이옥사스피로[4.5]dec-8-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.194g, 0.622m㏖)의 용액에 Cs2CO3(0.203g, 0.622m㏖)을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 이후 물(15㎖)에 의해 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(70% EtOAc/헥산) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 6-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(120㎎, 83% 수율)을 얻었다.
단계 B: 아세톤(1.23㎖, 0.247m㏖) 및 HCl(0.823㎖, 2.47m㏖, 3.0M) 중의 6-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.114g, 0.247m㏖)의 용액을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3N NaOH(0.8㎖)에 의해 처리하고 EtOAc(10㎖)에 의해 희석시키고 층을 분리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(70% EtOAc/헥산) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥사논(94㎎, 91% 수율)을 얻었다.
단계 C: 교반 막대 및 질소 입구가 구비된 환저 플라스크에 4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥사논(0.090g, 0.22m㏖) 및 MeOH(2.2㎖, 0.22m㏖)를 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 차갑게 하고 NaBH4(0.016g, 0.43m㏖)를 일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 의해 희석시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 트랜스-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산올(38㎎, 42% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 420.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 118에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00167
실시예 121
시스 -4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산올
Figure pct00168
트랜스-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산올(0.028g, 0.0667m㏖)을 함유하는 바이알에 THF(1㎖)를 첨가하였다. 2-클로로아세트산(0.00946g, 0.100m㏖), 이어서 PPh3(0.0263g, 0.100m㏖)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 다이에틸 아조다이카복실레이트(0.0158㎖, 0.100m㏖)를 THF 용액(0.5㎖)으로서 첨가하였다. 용액을 광으로부터 보호하고 이것을 주변 온도로 천천히 가온시키면서 4시간 동안 교반하였다. THF를 이후 진공내 제거하고 EtOAc에 의해 대체하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 다이옥산(1㎖) 중에 용해시키고 물(1㎖)을 첨가하였다. pH가 10 초과에 도달할 때까지 1N NaOH 용액(0.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 1N KHSO4(1㎖)에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, Na2CO3 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(40% 아세톤/헥산) 위로 정제한 후, 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 제2 정제하여 미백색 고체로서 시스-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산올(10.5㎎, 35% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 420.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.28 (qd, J = 12.9, 3.7 Hz, 2H), 2.09-1.85 (m, 8H), 1.75 (tt, J = 13.7, 3.5 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 122 및 123
(( 1s,3s )-3-((4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로뷰틸)메탄올 및 ((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로뷰틸)메탄올
Figure pct00169
단계 A: DMF(1.56㎖, 0.311m㏖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.100g, 0.311m㏖) 및 벤질 3-((토실옥시)메틸)사이클로뷰탄카복실레이트(0.233g, 0.622m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.203g, 0.622m㏖)을 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)에 의해 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(50% EtOAc/헥산) 위로 정제하여 옅은 오렌지색의오일로서 벤질 3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로뷰탄카복실레이트(138㎎, 84.7% 수율)를 얻었다.
단계 B: 0℃에서의 THF(1.4㎖, 0.14m㏖) 중의 벤질 3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로뷰탄카복실레이트(0.075g, 0.14m㏖)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(0.46㎖, 0.46m㏖)(1.0M 헥산)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이후 포화 수성 Na/K 타르트레이트 용액에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 (1s,3s) 및 (1r, 3r) 부분입체이성질체의 혼합물로서 (3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로뷰틸)메탄올(53㎎, 88% 수율)을 얻었다.
단계 C: 1㎖/분으로 헥산 중에 20% EtOH로 용리하는 키랄 테크 IA 칼럼(4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론)에 의해 단계 B에서 제조된 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다. 피크 A(시스 입체배좌(1s, 3s)): 보유 시간 = 15.5분; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 420.2 (M+H); 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (br s, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (tt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.7 Hz, 6H). 피크 B(트랜스 입체배좌(1r, 3r)); 보유 시간 = 18.1분; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 420.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (tt, J = 9.5, 4.7 9.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.02 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.7 Hz, 6H).
실시예 124
2-메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00170
단계 A: 캡핑된 반응 바이알에서 실온에서의 600㎕의 DMF 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(64㎎, 0.1991m㏖)의 교반된 용액에 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(32.15㎕, 0.2191m㏖), 이어서 Cs2CO3(35.85㎎, 0.5974m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고 100℃로 가열하였다. 18시간 후, 또 다른 3당량의 탄산세슘 및 1.1당량의 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 첨가하고 반응물을 밤새 100℃에서 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)와 물(15㎖)에 분배하였다. 합한 유기 상을 단리하고 물 및 염수에 의해 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10 내지 50% EtOAc) 위로 정제하여 에틸 2-메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(51㎎, 58% 수율)를 얻었다.
단계 B: 질소 하에 실온에서의 500㎕의 무수 메탄올 중의 에틸 2-메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(51㎎, 0.12m㏖)의 교반된 용액에 NaBH4(8.1㎎, 0.35m㏖)를 고체로서 첨가하였다. 1시간 후, 또 다른 3당량의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1㎖의 포화 염화암모늄 용액에 의해 급냉시키고 5분 동안 교반하였다. 투명한 용액을 15㎖의 에틸 아세테이트에 의해 희석시키고 진탕시켰다. 유기 층을 단리하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 20-80% EtOAc) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 2-메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올(28㎎, 55% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 394.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 125
(S)-2-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00171
단계 A: DMF(0.5㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.05g, 0.2m㏖)의 슬러리에 (S)-tert-뷰틸(2-클로로프로폭시)다이메틸실란(0.06g, 0.3m㏖) 및 Cs2CO3(0.1g, 0.3m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 분리하고 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-100% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 (S)-6-(1-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.05g, 0.1m㏖, 65% 수율)을 얻었다.
단계 B: (S)-6-(1-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.05g, 0.1m㏖)에 아이소프로필 알콜 중의 HCl(5M, 2㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시켰다. 생성된 재료를 EtOAc와 1N NaOH에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 (S)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올(0.022g, 0.058m㏖, 69% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 380.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00172
실시예 127
(S)-2-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)몰폴린 트라이플루오로아세트산
Figure pct00173
4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(40㎎, 0.124m㏖), Cs2CO3(122㎎, 0.373m㏖) 및 (S)-tert-뷰틸 2-(브로모메틸)몰폴린-4-카복실레이트(349㎎, 1.24m㏖)를 DMF(1㎖) 중에 위치시키고 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH 중에 채웠다. 4N HCl(2㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 역상 크로마토그래피(0.1% TFA과 함께 0-60% ACN:물)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)몰폴린(10.2㎎, 0.0243m㏖, 19.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 10.5 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (br s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 127에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00174
실시예 129
(S)-2-( 다이메틸아미노 )-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00175
단계 A: DMF(1.56㎖, 0.311m㏖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.100g, 0.311m㏖) 및 (R)-tert-뷰틸 2,2-다이메틸-4-((토실옥시)메틸)옥사졸리딘-3-카복실레이트(0.240g, 0.622m㏖)의 용액에 Cs2CO3(0.203g, 0.622m㏖)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(15㎖)에 의해 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(50% EtOAc/헥산) 위로 정제하여 점증된 무색의 포밍 오일로서 (S)-tert-뷰틸 2,2-다이메틸-4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-3-카복실레이트(158㎎, 95% 수율)를 얻었다.
단계 B: 아세톤(1.38㎖, 0.277m㏖) 및 HCl(1.85㎖, 5.54m㏖, 3.0M) 중의 (S)-tert-뷰틸 2,2-다이메틸-4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-3-카복실레이트(0.148g, 0.277m㏖)의 용액을 5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3N NaOH(1.8㎖) 및 포화 수성 NaHCO3에 의해 처리하고 이후 EtOAc(10㎖)에 의해 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올(91㎎, 83% 수율)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 C: 다이클로로에탄(1.5㎖) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올(0.043g, 0.1090m㏖)의 용액에 폼알데하이드(0.041㎖, 0.55m㏖)(37% 수성)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaBH(OAc)3(0.115g, 0.545m㏖)에 의해 처리하고 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석시키고 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 (S)-2-(다이메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올(22㎎, 47% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 423.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.07-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 129에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 132 및 133
( 1R,2S,4s )-4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올 및 ( 1R,2S,4r )-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올
Figure pct00177
단계 A: 질소 하에 실온에서의 1.5㎖의 DMF 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(139㎎, 0.433m㏖)의 교반된 용액에 Cs2CO3(51.9㎎, 0.865m㏖), 이어서 사이클로펜트-3-엔-1-일 메탄설포네이트(140㎎, 0.865m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 추가적인 2당량의 탄산세슘 및 사이클로펜트-3-엔-1-일 메탄설포네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 의해 30㎖로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 20-80% EtOAc) 위로 정제하여 6-(1-(사이클로펜트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(42㎎, 25% 수율)을 얻었다.
단계 B: 질소 하에 실온에서의 1㎖의 8:1 아세톤:물 중의 6-(1-(사이클로펜트-3-엔-1-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(42㎎, 0.108m㏖)의 교반된 용액에 고체로서 N-메틸몰폴린-N-옥사이드(22.9㎎, 0.195m㏖) 니트를 첨가한 후, 주사기에 의해 OsO4(42.5㎕, 0.00542m㏖)(4% 물 용액)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2M 수성 Na2S2O3(1㎖)에 의해 급냉시키고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15㎖의 다이클로로메탄에 의해 희석시키고 0.2M 나트륨 티오설페이트에 의해 세척하였다. 합한 유기 상을 단리하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 갈색의 오일로 농축시키고, 이것을 실리카겔(다이클로로메탄 중의 0-10% MeOH) 위로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 얻었다. 더 빨리 용리하는 분획(피크 A)은 (1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올(부이성질체)였다: 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.79 (tt, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4Hz, 6H). 더 느리게 용리하는 분획(피크 B)은 (1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올(주이성질체)였다: 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 6H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 134
N-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)사이클로프로판아민 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00178
단계 A: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(450㎎, 1.40m㏖), Cs2CO3(1369㎎, 4.20m㏖) 및 (2-브로모에톡시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(670㎎, 2.80m㏖)을 DMF(8㎖) 중에 위치시키고 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 농축시키고 미정제 6-(1-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(672㎎, 100% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 6-(1-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(672㎎, 1.40m㏖)을 CH2Cl2 중의 10% MeOH(20㎖) 중에 위치시키고 다이옥산 중의 4N HCl(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 pH 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하고, 합하고 농축시켰다. 미정제 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C: 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(512㎎, 1.40m㏖) 및 Et3N(391㎕, 2.80m㏖)을 THF(15㎖) 중에 위치시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(136㎕, 1.75m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 1-10% MeOH) 위로 정제하여 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄설포네이트(481㎎, 1.08m㏖, 77.4% 수율)를 얻었다.
단계 D: 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄설포네이트(40㎎, 0.0902m㏖), Cs2CO3(88.2㎎, 0.271m㏖) 및 사이클로프로판아민(15.4㎎, 0.271m㏖)을 DMF(1㎖) 중에 위치시키고 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 미정제 재료를 역상 크로마토그래피(0.1% TFA와 함께 0-50% CH3CN/물)에 의해 정제하여 N-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)사이클로프로판아민 트라이플루오로아세테이트(20.7㎎, 0.0512m㏖, 56.7% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 405.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 134에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
실시예 147
1-(2-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-2-온
Figure pct00183
tert-뷰틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트(0.135g, 0.676m㏖)를 DMF(2.25㎖, 0.225m㏖) 중의 수소화나트륨(0.0271g, 0.676m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄설포네이트(0.100g, 0.225m㏖)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 23시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15㎖)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-10% MeOH) 위로 정제하였다. 농축된 재료를 CH2Cl2 중의 10% MeOH 중에 용해시키고 아이소프로필 알콜 중의 6N HCl(3㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카겔(NH4OH와 함께 CH2Cl2 중의 0-10% MeOH) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 1-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-2-온(16.1㎎, 0.0360m㏖, 16.0% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 448.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 148
(R)-2- 메톡시 -3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민
Figure pct00184
단계 A: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(125㎎, 0.389m㏖), 2-(3-브로모-2-메톡시프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(145㎎, 0.49m㏖) 및 Cs2CO3(380㎎, 1.17m㏖)을 DMF(8㎖) 중에 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 농축시키고 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-5% MeOH) 위로 정제하여 라세미 혼합물로서 2-(2-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(60㎎, 0.111m㏖, 28.6% 수율)를 얻었다. 라세미 재료를 키랄 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 피크를 얻고, 이것을 절대 입체배좌로 임의로 배정하였다. 피크 A: R 입체배좌로 임의로 배정됨. 피크 B: S 입체배좌로 임의로 배정됨.
단계 B: (R)-2-(2-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(26㎎, 0.048m㏖)[이전의 단계로부터의 피크 A]을 THF(2㎖) 중에 위치시켰다. 하이드라진 1수화물(6.0㎎, 0.12m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(NH4OH와 함께 CH2Cl2 중의 0.5-18% MeOH) 위로 정제하여 (R)-2-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민(분리된 "피크 A")(6.7㎎, 0.016m㏖, 34% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 409.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (5중항, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 2.09-1.85 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 148에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00185
실시예 150
2-(4-(4- (1-((1R,2R)-2-메틸사이클로헥실) -1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-다이올
Figure pct00186
단계 A: 4-클로로-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(1.2g, 3.2m㏖), 1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.1g, 3.8m㏖) 및 K2CO3(3.2㎖, 6.3m㏖)을 THF(20㎖) 중에 용해시키고 반응 혼합물을 통해 3분 동안 질소 버블링시켰다. XPHOS(0.15g, 0.32m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.072g, 0.079m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 50-75% EtOAc) 위로 정제하여 오일로서 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(1.3g, 2.8m㏖, 88% 수율)을 얻었다.
단계 B: 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(1.3g, 2.78m㏖)을 TFA(25㎖) 중에 용해시키고 2.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 1M NaOH에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 90% EtOAc) 위로 정제하여 미황색 고체로서 4-(1-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(630㎎, 1.81m㏖, 65.2% 수율)의 라세미 혼합물을 얻었다.
단계 C: 단계 B에서 제조된 라세미 재료(630㎎)를 키랄 크로마토그래피(키랄 테크 OJ-H, 22㎜ x 250㎜, 5마이크론, 헥산 중의 25% EtOH, 23㎖/분)에 의해 정제하여 2개의 피크를 얻고, 이것을 절대 키랄성으로 임의로 배정하였다: 피크 A(보유 시간 = 8.9분): 4-(1-((1S,2S)-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(287㎎, 0.826m㏖, 29.7% 수율) 및 피크 B(보유 시간 = 11.3분): 4-(1-((1R,2R)-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(263㎎, 0.757m㏖, 27.2% 수율).
단계 D: 4-(1-((1R,2R)-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(80㎎, 0.23m㏖)을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고 시스-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 메탄설포네이트(119㎎, 0.46m㏖) 및 Cs2CO3(225㎎, 0.69m㏖)을 첨가하고 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3㎖)에 의해 희석시키고 물과 EtOAc에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 위로 정제하여 4-(1-((1R,2R)-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(시스-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(68㎎, 0.13m㏖, 58% 수율)을 얻었다.
단계 E: 4-(1-((1R,2R)-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-((2R,5r)-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(68㎎, 0.13m㏖)을 EtOH(1㎖) 중에 현탁시키고 염화수소(56㎕, 0.67m㏖)를 첨가하고 반응물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH와 CH2Cl2에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 6% MeOH) 위로 정제하여 백색의 고체로서 2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-다이올(피크 A)(19㎎, 0.045m㏖, 34% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.15 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.92 (td, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.10-1.67 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 150에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00187
실시예 153
( 1R,2R )-2-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올
Figure pct00188
단계 A: 질소 하에 실온에서의 1㎖의 DMF 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(105㎎, 0.327m㏖)의 교반된 용액에 NaH(14.4㎎, 0.359m㏖)(60% 오일 분산액)를 첨가하였다. 10분 후, 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(31.1㎕, 0.359m㏖)을 주사기에 의해 첨가하였다. 3시간 후, 추가적인 1당량의 각각의 수소화나트륨 및 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액(1㎖)에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)와 물(15㎖)에 분배하였다. 합한 유기 상을 단리하고 물 및 염수에 의해 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 트랜스-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 질소 하에 실온에서의 2.1㎖의 다이클로로메탄 중의 미정제 트랜스-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올(87㎎, 0.21m㏖)의 교반된 용액에 이미다졸(15㎎, 0.21m㏖), 이어서 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(32㎎, 0.21m㏖)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 다이클로로메탄에 의해 15㎖로 희석시키고 10% 시트르산 용액, 이어서 포화 중탄산나트륨에 의해 세척하였다. 합한 유기 상을 단리하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10-50% EtOAc) 위로 정제하였다. 정제된 라세미 재료를 키랄 크로마토그래피(Phenomenex Lux-2, 4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론, 헥산 중의 20% EtOH, 1㎖/분)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체, 피크 A(4.8분)(6-(1-((1R,2R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진으로 임의로 배정됨) 및 피크 B(5.5분)(6-(1-((1S,2S)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진으로 임의로 배정됨)를 얻었다.
단계 C: 질소 하에 실온에서의 1㎖의 THF 중의 6-(1-((1R,2R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(19㎎, 0.037m㏖)[피크 A]의 교반된 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(73㎕, 0.073m㏖)(THF 중의 1M)를 주사기에 의해 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 완료시키고 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-5% MeOH) 위로 정제하여 (1R,2R)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올(피크 A)(14㎎, 94% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 406.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (qd, 7.6 1.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 153에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 161
트랜스-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올
Figure pct00192
0℃에서의 THF(1.1㎖, 0.17m㏖) 중의 트랜스-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 피발레이트(0.079g, 0.17m㏖)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(0.53㎖, 0.53m㏖)(1.0M 헥산)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이후 포화 수성 Na/K 타르트레이트 용액에 의해 조심스럽게 급냉시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 트랜스-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 392.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 162
( 1s,3s )-1- 메틸 -3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올
Figure pct00193
3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰타논(25㎎, 0.0642m㏖)을 THF 중에 위치시키고 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(60.2㎕, 0.0963m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 물을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-8% MeOH), 이어서 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 5-95% CH3CN) 위로 정제하여 (1s,3s)-1-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올(23.8㎎, 0.0587m㏖, 91.4% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 406.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 163 및 164
( 1s,3s )-1-( 하이드록시메틸 )-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올 및 ( 1r,3r )-1-( 하이 드록시메틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올
Figure pct00194
단계 A: 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(0.411g, 1.15m㏖) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올에이트(0.129g, 1.15m㏖)를 THF(7.34㎖, 1.03m㏖) 중에 위치시키고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰타논(0.400g, 1.03m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 계속해서 2시간 동안 교반되게 하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-8% MeOH), 이어서 역상 크로마토그래피(C18, 5-95% CH3CN/물) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 6-(1-(3-메틸렌사이클로뷰틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.070g, 0.181m㏖, 17.6% 수율)을 얻었다.
단계 B: 질소 하에 실온에서의 1㎖의 8:1 아세톤:물 중의 6-(1-(3-메틸렌사이클로뷰틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(58㎎, 0.150m㏖)의 교반된 용액에 N-메틸몰폴린-N-옥사이드(31.6㎎, 0.269m㏖), 이어서 OsO4(58.7㎕, 0.00748m㏖)(4% 물 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0.2M 수성 Na2S2O3(1㎖)에 의해 급냉시키고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15㎖의 다이클로로메탄에 의해 희석시키고 0.2M 나트륨 티오설페이트에 의해 세척하였다. 합한 유기 상을 단리하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시키고 실리카겔(CH2Cl2 중의 0% 내지 10% MeOH) 위로 정제하여 2개의 이성질체를 얻었다. 더 빠르게 용리하는 피크 = 피크 A: (1s,3s)-1-(하이드록시메틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올(7.2㎎, 0.0171m㏖, 11.4% 수율) 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 및 더 느리게 용리하는 피크 = 피크 B: (1r,3r)-1-(하이드록시메틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올(17.6㎎, 0.0418m㏖, 27.9% 수율). 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 (5중항, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (m, H), 3.77 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.12 (br s, 1H), 2.05-1.86 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 165
(트랜스-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸)메탄올
Figure pct00195
단계 A: DMF(1.56㎖, 0.311m㏖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.100g, 0.311m㏖) 및 메틸 3-클로로사이클로뷰탄카복실레이트(0.0925g, 0.622m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.203g, 0.622m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(15㎖)에 의해 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(50% EtOAc/헥산) 위로 정제하여 2개의 이성질체를 얻었다. 더 빠르게 용리하는 피크: 미백색 폼으로서의 트랜스-메틸 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복실레이트(28㎎, 21% 수율). 더 느리게 용리하는 피크: 점증 오일로서의 시스-메틸 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복실레이트(58㎎, 43% 수율).
단계 B: 0℃에서의 THF(0.58㎖, 0.058m㏖) 중의 트랜스-메틸 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복실레이트(0.025g, 0.058m㏖)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(0.18㎖, 0.18m㏖)(1.0M 헥산)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이후 포화 수성 Na/K 타르트레이트 용액에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 미백색의 폼으로서 ((1r,3r)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸)메탄올(20㎎, 85% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 406.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.95 (5중항, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 165에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00196
실시예 167
( 1r,3r )-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복스아마이드
Figure pct00197
바이알에 (1r,3r)-메틸 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복실레이트(0.049g, 0.11m㏖) 및 메탄올 중의 7N NH3(0.81㎖, 5.7m㏖)을 첨가하고 바이알을 테플론(Teflon) 내부 캡에 의해 실링하였다. 혼합물을 60℃로 가온시키고 40시간 동안 교반한다. 추가적인 메탄올 중의 7N NH3(0.81㎖, 5.7m㏖)을 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 EtOAc에 의해 희석시켰다. 혼합물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 미백색 고체로서 (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복스아마이드(21㎎, 44% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 449.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.15 (5중항, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 167에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00198
실시예 171
( 1r,3r )-N-(2-하이드록시에틸)-3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복스아마이드
Figure pct00199
단계 A: 바이알에 (1r,3r)-메틸 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복실레이트(0.049g, 0.113m㏖) 및 2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸아민(0.0328g, 0.226m㏖), 이어서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액(0.170㎖, 0.170m㏖, 1.0M 톨루엔)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가적인 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액(0.170㎖, 0.170m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하고 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 10회 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% MeOH/EtOAc) 위로 정제하여 무색의 오일로서 (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)사이클로뷰탄카복스아마이드(26㎎, 42% 수율)를 얻었다.
단계 B: (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)사이클로뷰탄카복스아마이드(0.024g, 0.044m㏖)를 MeOH(1.1㎖, 0.044m㏖) 중에 용해시키고 생성된 황색의 용액을 염산(2-프로판올 중의 5 내지 6N 용액; 0.18㎖, 0.88m㏖)에 의해 처리하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성까지 3N NaOH(0.150㎖) 및 포화 수성 NaHCO3에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖)에 의해 희석시키고 층을 분리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(6% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 미백색의 폼으로서 (1r,3r)-N-(2-하이드록시에틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄카복스아마이드(15㎎, 66% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 449.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.17 (5중항, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99-2.77 (m, 5H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 171에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00200
실시예 173
(S)-2- 하이드록시 -1-(3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00201
단계 A: 6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(30㎎, 0.080m㏖)을 CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시키고 피리딘(25.7㎕, 0.32m㏖), 이어서 (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(20.2㎕, 0.16m㏖)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(0.1㎖)에 의해 급냉시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 10-95% CH3CN)에 의해 정제하여 (S)-1-옥소-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-2-일 아세테이트(25㎎, 64% 수율)를 얻었다.
단계 B: (S)-1-옥소-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-2-일 아세테이트(27㎎, 0.055m㏖)를 MeOH(2㎖) 중에 용해시켰다. K2CO3(2㎎, 0.014m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(20㎖)에 의해 희석시키고, 여과시키고 농축시켜 무색의 유리로서 (S)-2-하이드록시-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온(21㎎, 85% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 449.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75-4.51 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.32 (br s, 1H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 173에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00202
실시예 175
(R)-2- 하이드록시 -1-(3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00203
6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.05g, 0.133m㏖) 및 D-락트산(0.0150g, 0.166m㏖)을 DMF(1.90㎖, 0.133m㏖)에 첨가하였다. (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(0.0657g, 0.173m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 교반되게 하였다. 물(10㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 NH4OH와 함께 0-6% MeOH) 위로 정제하여 백색의 고체로서 (R)-2-하이드록시-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온(0.0092g, 0.0205m㏖, 15.4% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 449.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75-4.51 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.40 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 175에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 180
2-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일)-1-(3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논
Figure pct00206
6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.050g, 0.1328m㏖) 및 트라이에틸아민(0.2036㎖, 1.461m㏖)을 DMF(1㎖)에 첨가하고 2-클로로아세틸 클로라이드(0.01321㎖, 0.1660m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(0.1164g, 1.063m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔(NH4OH와 함께 CH2Cl2 중의 0-10% MeOH) 위로 정제하여 백색의 고체로서 2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논(0.0027g, 0.005515m㏖, 4.152% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 490.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.58-4.45 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 180에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 182
N,N - 다이메틸 -2-옥소-2-(3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)아세트아마이드
Figure pct00208
6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(48㎎, 0.13m㏖)을 CH2Cl2(2㎖) 중에 교반하고 2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트산(45㎎, 0.38m㏖), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(49㎎, 0.15m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(26.7㎕, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 급냉시키고 염수에 의해 CH2Cl2 중의 5% 아이소프로필 알콜과 0.1M NaOH에 분배하였다. 유기 층을 시트르산/염수 혼합물에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에(C18, 물 중의 10 내지 95% CH3CN) 의해 정제하여 무색의 유리로서 N,N-다이메틸-2-옥소-2-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)아세트아마이드(17㎎, 28% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 476.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.89 (ddd, J = 11.0, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 11.0, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 183
(S)-3-아미노-2- 메틸 -4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-2-올
Figure pct00209
단계 A: DMF(1.6㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.100g, 0.311m㏖) 및 N-(tert-뷰톡시카보닐)-3-요오도-L-알라닌 메틸 에스터(0.205g, 0.622m㏖)의 용액에 Cs2CO3(0.203g, 0.622m㏖)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(15㎖)에 의해 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(70% EtOAc/헥산) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 (S)-메틸 2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(100㎎, 62% 수율)를 얻었다.
단계 B: 0℃에서의 THF(0.91㎖, 0.18m㏖) 중의 (S)-메틸 2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(0.095g, 0.18m㏖)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.30㎖, 0.91m㏖)(3.0M Et2O)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 0℃에서, 이어서 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(5㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 EtOAc(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc) 위로 정제하여 밝은 황색의 고체로서 (S)-tert-뷰틸 (3-하이드록시-3-메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-2-일)카바메이트(70㎎, 74% 수율)를 얻었다.
단계 C: EtOH(1.3㎖, 0.13m㏖) 및 THF(1.3㎖, 0.13m㏖) 중의 (S)-tert-뷰틸 (3-하이드록시-3-메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-2-일)카바메이트(0.066g, 0.13m㏖)의 용액에 염산, 2-프로판올 중의 5 내지 6N 용액(0.51㎖, 2.5m㏖)을 첨가하고 혼합물을 7시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3N NaOH(1㎖)에 의해 처리하고 이후 반응 혼합물이 염기성일 때까지 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖)에 의해 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(NH4OH/CH2Cl2와 함께 5-8% MeOH) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 (S)-3-아미노-2-메틸-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-2-올(44㎎, 82% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 423.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 184
4-((4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-4-올
Figure pct00210
단계 A: 질소 하에 실온에서의 1㎖의 DMF 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(80㎎, 0.249m㏖)의 교반된 용액에 NaH(11.9㎎, 0.299m㏖)(60% 오일 분산액)를 첨가하였다. 10분 후, tert-뷰틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(69.0㎎, 0.324m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(1㎖)에 의해 급냉시키고 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 단리하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 20-80% 에틸 아세테이트) 위로 정제하여 황색의 고체로서 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(66㎎, 50% 수율)를 얻었다.
단계 B: 개방 플라스크에서 0℃에서의 1㎖의 다이클로로메탄 중의 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(66㎎, 0.12m㏖)의 교반된 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축 건조시키고 잔류물을 5분 동안 다이클로로메탄(15㎖) 및 20% 탄산나트륨 용액(15㎖)의 혼합물 중에 교반하였다. 유기 상을 단리하고 수성 상을 다이클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리제 - 2% NH4OH와 함께 CH2Cl2 중의 0%-20%-50% MeOH의 구배) 위로 정제하고 생성물을 단리하고 농축 건조시켰다. 실리카겔을 이 고 메탄올 크로마토그래피 용매 중에 용해시켰다. 미정제 생성물을 처음에 다이클로로메탄을 가지는 종이를 통해, 이후 막 필터를 통해 여과시켰다. 농축 후, 4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-4-올(39㎎, 69% 수율)을 황갈색의 고체로서 단리하였다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 435.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.93 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 185
1-(4- 하이드록시 -4-((4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00211
0℃에서의 460㎕의 다이옥산 및 460㎕의 20% 탄산나트륨 중의 4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-4-올(20㎎, 0.046m㏖)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(4.9㎕, 0.069m㏖)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가적인 3당량의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 또 다른 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-10% 메탄올) 위로 정제하여 1-(4-하이드록시-4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논(5㎎, 21% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 477.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 186
2-아미노-1-(3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논
Figure pct00212
6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(75㎎, 0.20m㏖), Et3N(83.3㎕, 0.60m㏖) 및 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세테이트(81.4㎎, 0.30m㏖)를 CH2Cl2(5㎖) 중에 위치시키고 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH 중에 채우고 다이옥산 중의 4N HCl(2㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-14% MeOH), 이어서 역상(0.1% TFA와 함께 5-60% CH3CN:물) 위로 정제하여 TFA 염으로서 생성물을 얻었다. TFA 염을 CH2Cl2 중의 10% MeOH 중에 채우고 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 2-아미노-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논(20.8㎎, 24% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 434.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 3.35 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.07-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 187
2-( 메틸아미노 )-1-(3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논 비스 (2,2,2- 트라이플루 오로아세테이트)
Figure pct00213
단계 A: 6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(60㎎, 0.16m㏖), Et3N(66㎕, 0.48m㏖) 및 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세테이트(65㎎, 0.24m㏖)를 CH2Cl2(3㎖) 중에 위치시키고 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 10-95% CH3CN)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 (2-옥소-2-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에틸)카바메이트(65㎎, 76% 수율)를 얻었다.
단계 B: tert-뷰틸 (2-옥소-2-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에틸)카바메이트(46㎎, 0.086m㏖)를 DMF(2㎖) 중에 용해시키고 60% NaH(6.9㎎, 0.17m㏖)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. MeI(5.9㎕, 0.095m㏖)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 급냉시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 10-95% CH3CN)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 메틸(2-옥소-2-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에틸)카바메이트(23㎎, 48.7% 수율)를 얻었다.
단계 C: tert-뷰틸 메틸(2-옥소-2-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에틸)카바메이트(22㎎, 0.040m㏖)를 CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시키고 TFA(0.6㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 고진공 하에 위치시켜 황색의 폼으로서 2-(메틸아미노)-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(27㎎, 99% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 448.2 (M+H).
실시예 188
( 3R,4R )-4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-3-올
Figure pct00214
단계 A: DMF(0.5㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.10g, 0.31m㏖)의 슬러리에 Cs2CO3(0.20g, 0.62m㏖) 및 (1R,6S)-tert-뷰틸 7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(0.12g, 0.62m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-100% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 2개의 스팟을 얻었다. 상부 스팟은 (3R,4R)-tert-뷰틸 3-하이드록시-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(50㎎, 31% 수율)일 것으로 결정되었다.
단계 B: CH2Cl2 중의 (3R,4R)-tert-뷰틸 3-하이드록시-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.050g, 0.096m㏖)의 용액에 (1:1의 최종 농도로) TFA를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 고체가 형성될 때까지 EtOAc에 의해 공비증발시켰다. 고체를 수집하여 (3R,4R)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-3-올(0.034g, 0.081m㏖, 84% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 421.2 (M+H). 1H NMR (CD2Cl2) δ 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.81 (td, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 12.1, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.67 (td, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.1, 10.0, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 189
( 1S,2R )-2-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올
Figure pct00215
단계 A: 질소 하에 실온에서의 2.2㎖ THF 중의 트랜스-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올(90㎎, 0.22m㏖)의 교반된 용액에 4-나이트로벤조산(37㎎, 0.22m㏖) 및 PPh3(58㎎, 0.22m㏖)을 첨가하였다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(43㎕, 0.22m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 미정제 재료를 실리카겔(헥산 중의 0-50% EtOAc) 위로 정제하여 라세미 혼합물로서 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸 4-나이트로벤조에이트를 얻었다. 라세미체를 키랄 테크 OJ-H 칼럼(4.6㎜ x 250㎜, 1:1 EtOH/헥산, 1㎖/분)에서 분리하였다: 피크 A: 10.1분((1S,2R)로 임의로 배정됨) 및 피크 B: 14.5분((1R,2S)로 임의로 배정됨).
단계 B: 질소 하에 실온에서의 1㎖의 메탄올 중의 (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸 4-나이트로벤조에이트(26㎎, 0.0469m㏖)[이전의 반응으로부터의 피크 A]의 교반된 용액에 2M 수성 K2CO3(70.3㎕, 0.141m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 교반하면서 에틸 아세테이트과 물에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수에 의해 추출하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 투명한 오일로서 (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올(피크 A)(17㎎, 85% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 406.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.53 (br s, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 6H), 1.77 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 189에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00216
실시예 191
2,2- 다이메틸 -3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00217
단계 A: DMA(2㎖) 중의 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(50㎎, 0.16m㏖) 및 메틸 2,2-다이메틸-3-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트(65㎎, 0.31m㏖)의 용액에 탄산세슘(101㎎, 0.31m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 스크류 캡 바이알에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 백색의 폼으로서 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(42㎎, 62% 수율)를 얻었다.
단계 B: 0℃에서의 메탄올(1㎖) 중의 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(42㎎, 0.10m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(100㎎, 2.65m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 천천히 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)에 의해 처리하고 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(20% 아세톤/CH2Cl2) 위로 정제하여 무색의 유리로서 2,2-다이메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올(25.5㎎, 65% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 408.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.00 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 191에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00218
실시예 193
(2R)-3-(4-(4- (1- (1,1,1- 트라이플루오로뷰탄 -2-일)-1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00219
단계 A: DMA(5㎖) 중의 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(250㎎, 0.67m㏖) 및 1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일 메탄설포네이트(208㎎, 1.0m㏖)의 용액을 탄산세슘(439㎎, 1.35m㏖)에 의해 처리한 후, 밀봉 관에서 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가적인 200㎎의 1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일 메탄설포네이트에 의해 처리하고 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(10% 아세톤/CH2Cl2) 위로 정제하여 미황색의 검으로서 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻었다.
단계 B: 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(29㎎, 0.06m㏖)을 TFA(1㎖)에 의해 처리하고 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 이후 CH2Cl2와 1N NaOH에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2에 의해 추출하고 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(2.5% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 백색의 고체로서 6-(1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(12㎎, 55% 수율)을 얻었다.
단계 C: DMA(1㎖) 중의 6-(1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(12㎎, 0.03m㏖)의 용액에 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(9㎕, 0.07m㏖), 이어서 탄산세슘(22㎎, 0.07m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 추가적인 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(50㎕)을 첨가하고 반응 혼합물 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고 수성 층 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(10% 아세톤/CH2Cl2) 위로 정제하여 무색의 유리로서 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(8㎎, 50.6% 수율)을 얻었다.
단계 D: 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(8㎎, 0.02m㏖)을 아이소프로필 알콜(1㎖) 중에 용해시키고 농축 HCl(1방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 2N NaOH와 CH2Cl2에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하고 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켜 백색의 고체로서 (2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(4.7㎎, 64% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 436.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.41-2.18 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 194 및 195
(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올 하이드로클로라이드 및 (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올 하이드로클로라이드
Figure pct00220
단계 A: 2M K2CO3(239㎕, 0.478m㏖) 및 다이옥산(797㎕, 0.159m㏖) 중의 4-클로로-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(60㎎, 0.159m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸(55.8㎎, 0.183m㏖), Pd2dba3(14.6㎎, 0.0159m㏖), XPHOS(15.2㎎, 0.0319m㏖)의 혼합물을 질소에 의해 탈기시키고 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 10-50% EtOAc) 위로 정제하여 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(60㎎, 78.1% 수율)을 얻었다.
단계 B: TFA(1246㎕, 0.12m㏖). 트리플산(11㎕, 0.12m㏖) 중의 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(60㎎, 0.12m㏖)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 C: 6-(1H-피라졸-4-일)-4-(1-(4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(60㎎, 0.166m㏖)을 DMF(0.8㎖) 중에 용해시키고 Cs2CO3(108㎎, 0.332m㏖) 및 (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(27.5㎎, 0.183m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 위로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻었다.
단계 D: 단계 C에서 제조된 혼합물의 부분입체이성질체 분리를 헥산 중의 30% EtOH에 의해 용리하는 키랄 테크 IA 칼럼에 의해 달성하여, 2개의 피크를 얻었다: 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-((R)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(첫번째로 용리하는 피크) 및 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-((S)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(두번째로 용리하는 피크). 절대 입체화학을 임의로 배정하였다.
단계 E: 단계 D에서 단리된 정제된 부분입체이성질체를 별개로 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고 4시간 동안 20㎕의 농축 HCl에 의해 처리하였다. 용액을 농축시켜 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올 염산염(피크 A)(6.2㎎, 65% 수율); 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 436.1 (M+H); 및 (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올 염산염(피크 B)(5.5㎎, 72% 수율); 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 436.1 (M+H)을 별개로 얻었다.
하기 화합물을 실시예 194 및 195에 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00221
실시예 198 및 199
(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-다이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올 및 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-다이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00222
단계 A: 2M K2CO3(1993㎕, 3.99m㏖) 및 다이옥산(6645㎕, 1.33m㏖) 중의 4-클로로-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(500㎎, 1.33m㏖), 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온(481㎎, 1.73m㏖), Pd2dba3(122㎎, 0.133m㏖), XPHOS(127㎎, 0.266m㏖)의 혼합물을 질소에 의해 탈기시키고 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-100% EtOAc) 위로 정제하여 3-(4-(6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온을 얻었다.
단계 B: 테플론 병(50㎖)에서 0℃에서의 CH2Cl2(3842㎕, 0.768m㏖) 중의 3-(4-(6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온(350㎎, 0.768m㏖)의 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)(305㎕, 2.31m㏖)를 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 유리 환저 플라스크로 옮기고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-5% MeOH) 위로 정제하여 4-(1-(2,2-다이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(300㎎, 82% 수율)을 얻었다.
단계 C: 4-(1-(2,2-다이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(60㎎, 0.125m㏖)을 트라이플루오로메탄설폰산(100㎕)과 함께 TFA(2㎖) 중에 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 D: DMF(0.7㎖) 중의 4-(1-(2,2-다이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(50㎎, 0.140m㏖), (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(28.7㎕, 0.210m㏖), Cs2CO3(137㎎, 0.420m㏖)의 현탁액을 3일 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 위로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서 (2R)-3-(4-(4-(1-(2,2-다이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(22㎎, 36% 수율)을 얻었다.
단계 E: 단계 D에서 제조된 부분입체이성질체를 키랄 크로마토그래피(키랄 테크 IA 칼럼, 4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론, 헥산 중의 25% EtOH, 1㎖/분)에 의해 분리하였다. 단리된 화합물의 절대 키랄성을 임의로 배정하였다. 피크 A: 7㎎; 보유 시간 = 16.7분; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 432.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (5중항, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 피크 B: 6㎎; 보유 시간 = 18.1분 보유 시간; 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 432.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.17 (5중항, J = 4.7 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 200
(S)-4-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-1,3-다이올
Figure pct00223
단계 A: 고체 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.40g, 1.2m㏖) 및 Cs2CO3(0.81g, 2.5m㏖)에 DMF(5㎖), 이어서 4-(클로로메틸)-1,3-다이옥산(0.34g, 2.5m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-100% EtOAc) 위로 정제하여 6-(1-((1,3-다이옥산-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.4g, 0.95m㏖, 76% 수율)을 얻었다.
단계 B: 6-(1-((1,3-다이옥산-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.4g, 0.9m㏖)에 아이소프로필 알콜 중의 5M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 1N NaOH에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 재료를 실리카겔(0-10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하고 CH3CN으로부터 침전시켜 4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-1,3-다이올(0.2g, 0.5m㏖, 51% 수율)을 얻었다.
단계 C: CH2Cl2(5㎖) 중의 4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-1,3-다이올(0.187g, 0.457m㏖)의 용액에 1H-이미다졸(0.124g, 1.83m㏖) 및 tert-뷰틸클로로다이메틸실란(0.206g, 1.37m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 재료를 실리카겔(0-50% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 거울상이성질체 혼합물로서 6-(1-(2,4-비스((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)뷰틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.10g, 0.157m㏖, 34.3% 수율)을 얻었다.
단계 D: 단계 C에서 제조된 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피(키랄 테크 AS-H 칼럼, 4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론, 헥산 중의 15% EtOH, 1㎖/분)에 의해 분리하였다. 피크 A, 5.6분 보유 시간. 피크 B, 6.9분 보유 시간. 피크 A는 (S)-6-(1-(2,4-비스((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)뷰틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진으로 임의로 배정되었다.
단계 E: (S)-6-(1-(2,4-비스((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)뷰틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.010g, 0.016m㏖)에 아이소프로필 알콜 중의 5M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 염기성 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 (S)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)뷰탄-1,3-다이올(피크 A)(0.0041g, 0.010m㏖, 64% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 410.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H).7.98 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.31 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 200에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 202
(R)-2- 메틸 -3-(4-(4- (1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00225
단계 A: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(250㎎, 0.778m㏖), Cs2CO3(760㎎, 2.33m㏖) 및 (2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트(174㎎, 0.778m㏖)를 DMF(8㎖) 중에 위치시키고 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 농축시키고 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 0-60 EtOAc) 위로 정제하여 이성질체 혼합물로서 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-((2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(325㎎, 0.723m㏖, 92.9% 수율)을 얻었다.
단계 B: 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-((2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(325㎎, 0.723m㏖)을 키랄 크로마토그래피에 의해 1㎖/분으로 20% EtOH:80% 헥산에 의해 용리하는 키랄 테크 IA 칼럼(4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론)에서 정제하였다. R 이성질체로서 임의로 배정된 피크 A(14.9분); 및 S 이성질체로서 임의로 배정된 피크 B(20.9분).
단계 C: 5㎖의 아이소프로필 알콜 중의 (R)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-((2,2,4-트라이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(107㎎, 0.238m㏖)[이전의 단계로부터의 피크 A]의 용액에 6방울의 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2 중에 채웠다. 포화 중탄산염을 첨가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-9% MeOH) 위로 정제하여 (R)-2-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(피크 A)(73.9㎎, 0.180m㏖, 75.8% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 410.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
하기 화합물을 실시예 202에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 204
(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00227
단계 A: 교반 막대가 구비된 압력 관에 4-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.100g, 0.455m㏖) 및 3㎖의 다이옥산을 충전하였다. 여기에 1-(1-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.284g, 0.911m㏖, 다이옥산 중의 2㎖), Pd2dba3(0.0417g, 0.0455m㏖), XPhos(0.0868g, 0.182m㏖) 및 K2CO3(0.911㎖, 1.82m㏖, 2M)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고 16시간 동안 100℃로 가온시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하고 GF/F 필터 종이를 통해 여과시켰다. 여과액을 EtOAc에 의해 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc) 위로 정제하여 황갈색의 고체로서 4-(1-(1-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(52㎎, 31% 수율)을 얻었다.
단계 B: 교반 막대 및 질소 입구가 구비된 환저 플라스크에 4-(1-(1-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.052g, 0.141m㏖), 2㎖의 DMA 및 탄산세슘(0.138g, 0.422m㏖)을 충전하였다. 여기에 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(0.042g, 0.282m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 70℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석시키고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc) 위로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서 35㎎의 생성물을 얻었다.
단계 C: 단계 B에서 제조된 부분입체이성질체를 키랄 크로마토그래피(키랄 테크 OJ-H, 2.1㎝ x 250㎜, 헥산 중의 20% EtOH, 24㎖/분)에 분리하여 2개의 피크를 얻고, 이것을 키랄성으로 임의로 배정하였다. 4-(1-((1R)-1-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진으로 임의로 배정된 피크 A(보유 시간 = 16분); 및 4-(1-((1R)-1-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진으로 임의로 배정된 피크 B(보유 시간 = 20분).
단계 X: 마이크로파 반응 관에 4-(1-((1R)-1-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.012㎎, 0.025m㏖)[이전의 단계로부터의 피크 A] 및 아이소프로필 알콜(1㎖)을 충전하였다. 여기에 몇방울의 농축 HCl을 첨가하였다. 관을 밀봉하고 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 미정제 재료를 25% 아이소프로필 알콜/CH2Cl2 및 10% 수성 K2CO3 중에 채웠다. 혼합물을 25% 아이소프로필 알콜/CH2Cl2에 의해 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 고체로서 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(피크 A")(7㎎, 64% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 444.2 (M+H). 1H NMR (CD3OD) δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 204에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 207
(R)-3-(4-(4- (1-((1S,2R)-2-에틸사이클로펜틸) -1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00229
단계 A: 8㎖의 DMF 중에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.72g, 8.84m㏖), 1-사이클로뷰틸프로필 메탄설포네이트(1.7g, 8.84m㏖) 및 Cs2CO3(3.02g, 9.28m㏖)을 합하고 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤에 의해 살포한 후, 용기를 밀봉하고 주말에 걸쳐 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 바이카보네이트:물 및 염수에 의해 세척하고, 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 CH2Cl2 중의 3% 아세톤을 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1-사이클로뷰틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 1-(트랜스-2-에틸사이클로펜틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.353g, 14% 수율)의 분리 불가 혼합물을 얻었다.
단계 B: 5㎖의 THF 중에 1-(1-사이클로뷰틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 1-(트랜스-2-에틸사이클로펜틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.353g, 1.22m㏖)의 혼합물을 합했다. 4-클로로-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(0.458g, 1.22m㏖), Pd2(dba)3(0.0557g, 0.0608m㏖) 및 XPhos(0.116g, 0.243m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 2분 동안 아르곤에 의해 살포하였다. K2CO3(2.43㎖, 4.87m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 또 다른 3분 동안 살포한 후, 용기를 밀봉하고 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖) 및 10㎖의 물에 의해 희석시키고, 유기 층을 수집하고 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 20% 아세톤), 이어서 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 5 내지 95% CH3CN) 위로 정제하여 4-(1-(2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.150g, 0.321m㏖, 26.4% 수율)을 얻었다.
단계 C: 4-(1-(2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.150g, 0.321m㏖)을 1㎖의 TFA 중에 용해시키고 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하고 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1M NaOH 중에 채우고 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 제거하여 라세미 혼합물로서 4-(1-(2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻었다.
단계 D: 단계 C에서 제조된 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(키랄 테크 OD-H, 4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론, 헥산 중의 10% EtOH, 1㎖/분)에 의해 정제하여 2개의 피크를 얻고, 이것을 임의로 배정하였다. 피크 A(보유 시간 = 14.4분): 4-(1-((1S,2R)-2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 및 피크 B(보유 시간 = 17.1분): 4-(1-((1R,2S)-2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진
단계 E: DMA(0.5㎖) 중의 4-(1-((1S,2R)-2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(7㎎, 0.02m㏖)의 용액에 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(14㎕, 0.10m㏖), 이어서 탄산세슘(13㎎, 0.04m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 스크류-캡 바이알에서 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(5㎖)과 EtOAc(5㎖)에 분배하고 수성 층 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척한 후, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 무색의 유리로서 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-((1S,2R)-2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻었다.
단계 F: 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-((1S,2R)-2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(9㎎, 0.02m㏖)을 아이소프로필 알콜(1㎖) 중에 용해시키고 농축 HCl(1방울)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 농축시키고 잔류물을 2N NaOH와 CH2Cl2에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하고 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(2-5% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 백색의 고체로서 (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-에틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(피크 A)(3.8㎎, 46% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 422.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 1H), 0.94-0.82 (m, 4H).
하기 화합물을 실시예 207에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00230
실시예 209
(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00231
단계 A: 2M K2CO3(1.28㎖, 2.56m㏖) 및 다이옥산(4.27㎖, 0.855m㏖) 중의 4-클로로-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드(0.322g, 0.855m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸(0.272g, 0.855m㏖), Pd2dba3(0.0783g, 0.0855m㏖), XPhos(0.0815g, 0.171m㏖)의 혼합물을 질소에 의해 탈기시키고 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10-80% EtOAc) 위로 정제하여 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(339㎎, 80% 수율)을 얻었다.
단계 B: TFA(6842㎕, 0.684m㏖) 중의 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(339㎎, 0.684m㏖)의 용액을 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 트리플산(60.8㎕, 0.684m㏖)을 첨가하고 반응물을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 6-(1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 C: DMF(3996㎕, 0.799m㏖) 중의 6-(1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(300㎎, 0.799m㏖), (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(120㎕, 0.879m㏖), Cs2CO3(521㎎, 1.60m㏖)의 현탁액을 1일 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석시키고 이후 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 6-(1-((-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻었다. 부분입체이성질체를 키랄 크로마토그래피(키랄 테크 IA 칼럼, 4.6㎜ x 250㎜, 5마이크론, 헥산 중의 15% EtOH, 1㎖/분)에 의해 분리하여 R 입체화학으로 임의로 배정된 피크 A(보유 시간 = 21.5분); 및 S 입체화학으로 임의로 배정된 피크 B(보유 시간 = 24.3분)를 얻었다.
단계 D: 메탄올 중의 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(42㎎, 0.086m㏖)[이전의 단계로부터의 피크 A] 및 농축 HCl(3방울)의 용액을 1시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 크로마토그래피(C18, 물 중의 5 내지 95% CH3CN)에 의해 정제하여 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-트라이플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(피크 A)(33㎎, 86% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 450.2 (M+H). 1H NMR (CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 209에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00232
실시예 213
(R)-3-(4-(4- (1-((R)-1-사이클로프로필프로필) -1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00233
단계 A: 80㎖의 THF 중에 4-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(6.5g, 30m㏖), 1-(1-사이클로프로필프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(12g, 44m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(2.8g, 5.9m㏖) 및 Pd2(dba)3(1.4g, 1.5m㏖)를 합하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 아르곤에 의해 살포하였다. 반응 혼합물에 주사기에 의해 탄산칼륨(44㎖, 89m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 또 다른 5분 동안 살포한 후, 용기를 밀봉하고 5시간 동안 75℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 층을 1:1 셀라이트(등록상표):MgSO4의 플러그 위로 통과시키고 감압 하에 농축시켜 점증 오일을 생성시켰다. 이 오일을 10용적의 CH2Cl2(65㎖)에 의해 미분쇄하고 생성된 고체를 CH2Cl2(30㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시키고 실리카겔(CH2Cl2 중의 15-30% 아세톤) 위로 정제하여 밝은 황색의 폼으로서 4-(1-(1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(4.9g, 13m㏖, 45% 수율)의 라세미 혼합물을 얻었다.
단계 B: 단계 A에서 제조된 라세미 혼합물을 키랄 SFC 크로마토그래피(IA 칼럼, 2.0 x 25㎝, CO2 중에 20% MeOH(0.1% DEA), 100bar, 70㎖/분)에 의해 분리하여 2개의 화합물을 얻었다. 피크 A: (S)-4-(1-(1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진: 5.2분 보유 시간. 피크 B: (R)-4-(1-(1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진, 6.1분 보유 시간. 절대 입체화학을 임의로 배정하였다.
단계 C: DMF(20㎖) 중의 (R)-4-(1-(1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(1.1g, 3.3m㏖)의 용액에 Cs2CO3(2.2g, 6.6m㏖) 및 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(0.90㎖, 6.6m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석시키고 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리제로서의 0-50% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(1.1g, 2.5m㏖, 74% 수율)을 얻었다.
단계 D: 아이소프로필 알콜(20㎖) 중의 4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(1.1g, 2.5m㏖)의 용액에 5방울의 농축 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 염기성 물과 EtOAc에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-10% MeOH/ETOAc) 위로 정제하여 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(피크 B)(0.79g, 1.9m㏖, 79% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 408.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.51 (td, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (m, 1H), 0.46-0.30 (m, 3H).
하기 화합물을 실시예 213에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 216
(R)-3-(4-(4- (1- ( 다이사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00235
단계 A: THF(40㎖) 중의 1-(다이사이클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.3g, 4.6m㏖)의 용액에 탄산수소나트륨(7.6㎖, 11m㏖) 및 4-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.5g, 2.3m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 N2에 의해 퍼징하였다. 반응 혼합물에 100㎎의 각각의 Pd2(dba)3 및 XPhos를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 83℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 20-100% EtOAc) 위로 정제하여 4-(1-(다이사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진을 얻었다.
단계 B: DMF(4㎖) 중의 4-(1-(다이사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.10g, 0.29m㏖)의 용액에 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(0.087g, 0.58m㏖) 및 Cs2CO3(0.19g, 0.58m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-100% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 (R)-4-(1-(다이사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.05g, 0.11m㏖, 38% 수율)을 얻었다.
단계 C: 아이소프로필 알콜(10㎖) 중의 (R)-4-(1-(다이사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.050g, 0.109m㏖)의 용액에 농축 HCl(3방울)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 1N NaOH에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-10% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 (R)-3-(4-(4-(1-(다이사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(0.0193g, 0.0460m㏖, 42.3% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 420.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7l98 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.16 (5중항, J = 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 4H).
실시예 217
(R)-3-(4-(4- (1-(시스-2-메틸사이클로뷰틸) -1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올
Figure pct00236
단계 A: 캡핑된 반응 바이알에서 1㎖의 다이옥산 중의 1-(시스-2-메틸사이클로뷰틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(91㎎, 0.35m㏖)의 교반된 용액에 4-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(76㎎, 0.35m㏖), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(17㎎, 0.035m㏖) 및 2M 수성 K2CO3(347㎕, 0.69m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤에 의해 살포하고 이후 Pd2(dba)3(16㎎, 0.017m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메탄(15㎖)과 물(15㎖)에 분배하였다. 합한 유기 상을 단리하고 수성 상을 다이클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10-75% EtOAc) 위로 정제하여 황색의 고체로서 4-(1-(시스-2-메틸사이클로뷰틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(17㎎, 15% 수율)을 얻었다.
단계 B: 캡핑된 반응 바이알에서 실온에서의 400㎕의 DMF 중의 4-(1-(시스-2-메틸사이클로뷰틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(17㎎, 0.05323m㏖)의 교반된 용액에 고체로서 니트 Cs2CO3(34.69㎎, 0.1065m㏖), 이어서 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(14.54㎕, 0.1065m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 15㎖의 에틸 아세테이트에 의해 희석시켰다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하였다. 합한 유기 상을 단리하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중의 10-60% EtOAc) 위로 정제하여 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(시스-2-메틸사이클로뷰틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(11㎎, 47% 수율)을 얻었다.
단계 C: 캡핑된 플라스크에서 실온에서의 500㎕의 아이소프로필 알콜 중의 6-(1-(((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(시스-2-메틸사이클로뷰틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(11㎎, 0.025m㏖)의 교반된 현탁액에 HCl(10㎕, 0.051m㏖, 아이소프로필 알콜 중의 5M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소의 스트림 하에 건조시키고 이후 다이클로로메탄(10㎖) 및 20% 탄산나트륨 용액(10㎖)의 혼합물로 교반하였다. 5분 후, 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-10% 메탄올) 위로 정제하여 백색의 폼으로서 (R)-3-(4-(4-(1-(시스-2-메틸사이클로뷰틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-다이올(4㎎, 37% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 394.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (5중항, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.49 (br s, 1H), 2.18 (dq, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 218
(S)-1-(4-(4- (1-((R)-1-사이클로프로필프로필) -1H- 피라졸 -4-일) 피라졸로[1,5-a]피라진 -6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00237
단계 A: THF(4㎖) 중의 (R)-4-(1-(1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.15g, 0.45m㏖)[실시예 285에서의 키랄 크로마토그래피로부터의 피크 B; 임의로 배정된 키랄성]의 용액에 60% 수소화나트륨(0.036g, 0.90m㏖), 이어서 (S)-2-메틸옥시란(0.052g, 0.90m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0→100% EtOAc) 위로 정제하여 미정제 (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(0.1g, 55% 수율)을 얻었다.
단계 B: CH2Cl2 중의 (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(0.1g, 0.3m㏖)의 용액에 1H-이미다졸(0.03g, 0.5m㏖) 및 tert-뷰틸클로로다이메틸실란(0.08g, 0.5m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1N), 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-50% EtOAc/CH2Cl2) 위로 정제하여 6-(1-((S)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.50g, 39% 수율)을 얻었다.
단계 C: 아이소프로필 알콜(10㎖) 중의 6-(1-((S)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진(0.050g, 0.099m㏖)의 용액에 4방울의 농축 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 0.1M NaOH에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0-5% MeOH/CH2Cl2) 위로 정제하여 (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-사이클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(0.015g, 0.038m㏖, 39% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (apci) m/z = 392.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 1H), 0.46-0.34 (m, 2H).

Claims (31)

  1. 하기 일반식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00238

    식 중,
    R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C)알킬, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬, hetCyc4, (1-6C)알킬 또는 CH3SO2(1-6C)알킬이고;
    Cyc1은 HO, HOCH2-, (1-3C)알킬, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 NH2CH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나,
    Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
    hetCyc3a 및 hetCyc3b는 독립적으로 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
    Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
    hetCyca는 옥소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 아자사이클릭 고리이고;
    hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐이고;
    Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NC(=O)-, (1-3C)알킬SO2- 또는 (1-3C)알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고;
    hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고;
    Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이고;
    R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고,
    R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이거나,
    R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하거나,
    R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고;
    R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C 알킬)-, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C)알킬, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C)알킬 또는 hetCyc4이고;
    Cyc1은 HO, HOCH2-, (1-3C)알킬, H2NHC(=O)-, (1-3C 알킬)2NC(=O)- 및 HOCH2CH2NHC(=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    hetCyc1은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 임의로 산화되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 OH, (1-3C 알킬)C(=O)-, (1-3C 알킬)SO2-, (1-3C 알킬)NHC(=O)- 및 H2NCH2C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고;
    hetCyc2는 고리 S 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, S는 SO2로 산화되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이거나,
    Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 고리 산소 원자를 가지는 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
    hetCyc3a는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
    hetCyc3b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, (1-4C)알콕시, HOCH2-, (1-3C 알킬)C(=O)- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
    Rd는 HOCH2-에 의해 임의로 치환된 (1-3C)알킬, (1-3C 알킬)SO2-, hetCyca 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
    hetCyca는 옥소 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 아자사이클릭 고리이고;
    hetCyc4는 ((CH3)2N)2P(=O)- 또는 Y-C(=O)-에 의해 치환된 아제티디닐이고;
    Y는 ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, 하이드록시(1-3C)알킬 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (1-3C)알킬이고;
    hetCycb는 OH에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 아자사이클릭 고리이고;
    Cyc2는 OH에 의해 임의로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이고;
    R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬, H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C)알킬, hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬, RcRdN(2-3C 알킬)-, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C 알킬)- 또는 hetCyc4인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬, HOCH2(사이클로프로필리딘)CH2-, (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬 또는 H2N(1-4C 알콕시)(3-6C)알킬인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬, H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬 또는 (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 H2N(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬 또는 (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 (1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬(1개 또는 2개의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬CH2-, HOC(=O)- 또는 페닐이고;
    R3은 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
    R4는 수소 또는 (1-6C)알킬인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R2는 (1-6C)알킬이고;
    R3은 (1-6C)알킬이고;
    R4는 수소인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, OH, (1-6C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R4는 수소 또는 (1-6C)알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, SO2CF3에 의해 치환된 4원 포화 아자사이클릭 고리를 형성하고;
    R4는 수소 또는 (1-6C)알킬인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 218 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 화합물은 트라이플루오로아세트산 염 또는 염산염인, 화합물.
  14. 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. JAK 키나제 연관 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 JAK 키나제 연관 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 제14항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 제14항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는
    (ⅰ) 관절염;
    (ⅱ) 장 염증;
    (ⅲ) 기도 질환;
    (ⅳ) 알레르기 반응;
    (ⅴ) 눈 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅵ) 피부 질환, 병태 또는 장애;
    (ⅶ) 패혈증, 전신 염증성 반응 증후군 및 호중구감소성 발열;
    (ⅷ) 섬유증;
    (ⅸ) 통풍;
    (ⅹ) 낭창 및 낭창의 증상발현;
    (xi) 신경퇴행성 질환;
    (xii) 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증, 대사 증후군 및 비만;
    (xiii) 축성 척추관절증(축성 SpA); 및
    (xiv) 인터페론 1형 활성화 장애로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는
    (ⅰ) 관절염;
    (ⅱ) 장 염증;
    (ⅵ) 피부 질환; 및
    (ⅹ) 낭창 및 증상발현 또는 낭창으로부터 선택되는, 방법.
  19. 장기, 조직 또는 세포 이식 거부의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장기, 조직 또는 세포 이식 거부를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 제14항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 악성종양을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 제14항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 경구 투여를 위해 제제화된, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된, 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 치료 또는 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 사이클로스포린 A, 라파마이신, 타크롤리무스, 레플루노마이드, 데옥시스페르구알린, 마이코페놀레이트, 다클리주맙, OKT3, AtGam, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 항염증성 스테로이드, 메토트렉세이트, 스타틴, 항-TNF 물질, 아바타셉트, 사이클로포스파마이드, 마이코페놀산, 하이드록시클로로퀸 및 메트폴민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 유사분열 저해제, 알킬화제, 항대사물질, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 저해제, 신호 전달 저해제, 세포 주기 저해제, 효소 저해제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아좀 저해제, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 신생혈관생성 저해제, 세포정지제 항안드로겐, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 저해제 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. JAK 키나제 연관 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 제14항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
  27. 세포에서 JAK 키나제 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 제14항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 접촉은 시험관내인, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 접촉은 생체내인, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 포유류 세포인, 방법.
  31. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은
    (a) 하기 화학식 II를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00239

    (식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Rt 및 Ru는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, Rt 및 Ru는, 이들이 연결된 원자와 함께, (1-3C 알킬)로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성함)을, 하기 화학식 III을 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00240

    (식 중, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고, L1은 할로겐, 알킬 설포네이트기, 아릴 설포네이트기 또는 트리플레이트기임)과, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 및 임의로 리간드의 존재 하에, 반응시키는 단계; 또는
    (b) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C 알킬)-, RcRdN(2-3C 알킬)-, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C 알킬)- 또는 CH3SO2(1-6C)알킬임)의 경우, 하기 화학식 IV를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00241

    (식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, (1-6C)알킬-L2, 하이드록시(1-6C)알킬-L2, hetCyc1-L2, hetCyc2CH2-L2, RaRbNC(=O)CH2-L2, hetCyc3a(1-3C 알킬)-L2, RcRdN(2-3C 알킬)-L2, (1-3C 알킬)2NSO2(2-3C 알킬)-L2 또는 CH3SO2(1-6C)알킬-L2(여기서, L2는 할로겐, 알킬 설포네이트기 또는 아릴 설포네이트기임)와, 염기(여기서, hetCyc1, Ra, Rb, hetCyc3a, Rc 및 Rd는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 존재 하에, 반응시키는 단계; 또는
    (c) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 다이하이드록시(2-6C)알킬임)의 경우, 하기 화학식 IV를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00242

    (식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 하기 화학식 V, VI 또는 VII를 가지는 화합물:
    Figure pct00243

    (식 중, 각각의 R'는 메틸이고, Rv, Rw 및 Rx는 독립적으로 H 또는 메틸이고, L3은 할로겐 원자, 알킬 설포네이트기 또는 아릴 설포네이트기임)과, 염기의 존재 하에, 반응시킨 후, 염산에 의해 처리하는 단계; 또는
    (d) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 H2NCH2CH(OH)CH2-임)의 경우, 하기 화학식 VIII를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00244

    (식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 염기와 반응시키는 단계; 또는
    (e) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 (1-3C 알킬)NH(3-6C)하이드록시알킬, (1-3C 알킬)2N(3-6C)하이드록시알킬 또는 hetCyc3b(2-3C)하이드록시알킬-이고, hetCyc3b는 고리 질소 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 또는 (1-4C)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)의 경우, 하기 화학식 IX를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00245

    (식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 화학식 (1-3C 알킬)NH2, (1-3C 알킬)2NH 또는
    Figure pct00246
    (식 중, Ry 및 Rz는 할로겐 또는 (1-4C)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, hetCyc3b는 고리 질소 원자를 가지는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 또는 (1-4C)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)을 가지는 시약과 반응시키는 단계; 또는
    (f) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬, (하이드록시)트라이플루오로(1-6C)알킬 또는 (1-4C 알콕시)(1-6C)하이드록시알킬임)의 경우, 하기 화학식 X를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00247

    (식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 화학식
    Figure pct00248
    (식 중, G는 (1-4C)알킬, 트라이플루오로(1-4C)알킬 또는 (1-4C 알콕시)(1-4C)알킬임)을 가지는 시약과 반응시키는 단계; 또는
    (g) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은
    Figure pct00249
    임)의 경우, 각각 하기 화학식 XI를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00250

    (식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R1a는
    Figure pct00251
    임)을, 환원제와 반응시키는 단계;
    (h) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬임)의 경우, 상응하는 화합물(여기서, 하이드록시(1-6C)알킬은 알킬 에스터로서 보호됨)을 염기와 반응시키는 단계; 또는
    (i) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 RcRdN(CH2CH2)- 또는 hetCyc3a(CH2CH2)-이고, Rc, Rd 및 hetCyc3a는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 경우, 하기 화학식 XII를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00252

    (여기서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, L4는 할로겐, 알킬 설포네이트기 또는 아릴 설포네이트기임)을, 화학식 RcRdNH2 또는
    Figure pct00253
    (식 중, hetCyc3a는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 가지는 시약과 반응시키는 단계; 또는
    (j) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 H2NCH2CH(OCH3)CH2-임)의 경우, 하기 화학식 XIII를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00254

    (여기서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 하이드라진과 반응시키는 단계; 또는
    (k) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은
    Figure pct00255
    임)의 경우, 하기 화학식 XIV를 가지는 상응하는 화합물:
    Figure pct00256

    (여기서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 산화제와 반응시키는 단계; 또는
    (l) 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 Cyc1(CH2)m-이고, Cyc1은 H2NHC(=O)- 또는 (1-3C 알킬)2NC(=O)-에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고, m은 0임)의 경우, 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 Cyc1(CH2)m-이고, Cyc1은 CH3C(=O)O-에 의해 치환된 4원 내지 6원 사이클로알킬이고, m은 0임)을, 암모니아 또는 (1-3C 알킬)NH-와 반응시키는 단계; 또는
    (m) 화학식 I의 화합물(여기서, R2 및 R3은 SO2CF3에 의해 치환된 4원 아자사이클릭 고리를 형성하고, R1 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 경우, 하기 화학식 XIV를 가지는 화합물:
    Figure pct00257

    (식 중, R1 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과, 염기의 존재 하에, 반응시키는 단계; 및
    임의로 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3227297T (pt) 2014-12-05 2021-04-09 Array Biopharma Inc Pirazol[1,5-a]pirazinas, substituídas nas posições 4 e 6, como inibidores de cinases janus
NZ744349A (en) 2016-02-24 2023-06-30 Pfizer Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives as jak-inhibitors
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
CR20220182A (es) 2016-06-16 2022-06-15 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos (divisional 2018-592)
GB201617758D0 (en) * 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
JP6888101B2 (ja) * 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
US20200157081A1 (en) * 2017-05-24 2020-05-21 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2019034973A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Pfizer Inc. PYRAZOLO [1,5-A] PYRAZIN-4-YL AND RELATED DERIVATIVES
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
WO2020207476A1 (zh) * 2019-04-12 2020-10-15 北京普祺医药科技有限公司 一种吡唑并吡嗪衍生的化合物、药物组合物以及其用途
JP7137696B2 (ja) 2019-05-14 2022-09-14 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を予防するための方法および組成物
CN113150012B (zh) * 2020-01-22 2023-03-24 浙江海正药业股份有限公司 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
WO2023083200A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 南京明德新药研发有限公司 吡唑并环化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2342503A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
DE102007032349A1 (de) * 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Imidazo-, Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine und ihre Verwendung
SI2516434T1 (sl) 2009-12-23 2015-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zliti heteroaromatski pirolidinoni kot inhibitorji SYK
EP2526102B1 (en) * 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
UY33213A (es) * 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
US20110241987A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Smart Technologies Ulc Interactive input system and information input method therefor
NZ603446A (en) * 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
WO2013055645A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
CN104169284B (zh) * 2012-03-28 2017-03-29 默克专利股份公司 双环吡嗪酮衍生物
PT3227297T (pt) 2014-12-05 2021-04-09 Array Biopharma Inc Pirazol[1,5-a]pirazinas, substituídas nas posições 4 e 6, como inibidores de cinases janus

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